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Catabolismo de ácidos grasos

Objetivos: Conocer

Cómo se digieren las grasas en animales

Cómo se movilizan y transportan en los tejidos

Cómo se oxidan las grasas

Cómo se producen los “cuerpos cetónicos”

La oxidación de ácidos grasos es una fuente principal de energía en muchos organismos

• Cerca de un tercio de nuestra energía requerida viene de los triacilglicéridos dietarios.

• Cerca del 80% del requerimiento energético del corazón e hígado de mamíferos se consigue por oxidación de los ácidos grasos.

• Muchos animales que hibernan, como los osos pardos, dependen casi en forma exclusiva de las grasas como su fuente de energía.

Las grasas proveen suficiente almacenamiento de combustible

• Ventajas de las grasas sobre los polisacáridos:

Los ácidos grasos llevan más energía por carbono porque están más reducidos.

Los ácidos grasos complejan o transportan menos agua porque son no polares.

• Glucosa y glucógeno son para requerimientos energéticos a corto plazo y de rápida distribución.

Las grasas son para requerimientos energéticos a largo plazo (meses), buen almacenamiento y entrega lenta.

Almacenamiento de grasa en el tejido adiposo blanco

Almacenamiento de grasa en el tejido adiposo blanco

Los ácidos grasos de la dieta se absorben en el intestino delgado de los vertebrados

Los ácidos grasos de la dieta se absorben en el intestino delgado de los vertebrados

Los lípidos son transportados en la sangre como quilomicrones

Los lípidos son transportados en la sangre como quilomicrones

Hormonas disparan la movilización de los triglicéridos almacenados

Lipasas son activadas por hormonas: glucagon y adrenalina.

disparan la movilización de los triglicéridos almacenados Lipasas son activadas por hormonas: glucagon y adrenalina.

Lipasas cortan los ácidos grasos del esqueleto de glicerol de los triglicéridos

Lipasas cortan los ácidos grasos del esqueleto de glicerol de los triglicéridos
Lipasas cortan los ácidos grasos del esqueleto de glicerol de los triglicéridos

Glicerol de las grasas entra en glucólisis

• Glicerol quinasa activa glicerol a expensas de ATP.

• Reacciones subsecuentes recuperan más ATP para cubrir el costo.

• Permite un catabolismo anaeróbico limitado de las grasas

subsecuentes recuperan más ATP para cubrir el costo. • Permite un catabolismo anaeróbico limitado de las

Glicerol se activa por fosforilación

Glicerol se activa por fosforilación

Glicerol se oxida al intermediario glucolítico dihidroxiacetonafosfato

Glicerol se oxida al intermediario glucolítico dihidroxiacetonafosfato

DHAP continúa a través de glucólisis

DHAP continúa a través de glucólisis

El transporte o unión a fosfolípidos requiere conversión a acil-CoA

El transporte o unión a fosfolípidos requiere conversión a acil-CoA

Transporte de ácidos grasos a mitocondria

Las grasas son degradadas a ácidos grasos y glicerol en el citoplasma de adipocitos.

• Los ácidos grasos son transportados a los tejidos para combustible a través de la sangre.

• La oxidación de ácidos grasos ocurre en la mitocondria.

• Los ácidos grasos pequeños (< 12 carbonos) difunden libremente a través de las membranas mitocondriales.

• Los ácidos grasos más largos (la mayoría de los ácidos grasos libres) son transportados vía transportador acil- carnitina/carnitina.

más largos (la mayoría de los ácidos grasos libres) son transportados vía transportador acil- carnitina/carnitina .

Transporte acil-carnitina/carnitina

Transporte acil-carnitina/carnitina

La oxidación de ácidos grasos ocurre en la mitocondria en tres etapas

Etapa 1 consiste en la conversión oxidativa de unidades de dos carbonos a acetil-CoA vía oxidación con generación concomitante de NADH y FADH 2 .

– involucra oxidación de carbono a tioéster de acil-CoA

Etapa 2 involucra oxidación de acetil-CoA a CO 2 vía ciclo de Krebs con generación concomitante de NADH y FADH 2 .

Etapa 3 genera ATP de NADH y FADH 2 vía la cadena respiratoria.

Etapas de la oxidación de ácidos grasos

Etapas de la oxidación de ácidos grasos

El camino de la -oxidación

Cada pasaje saca una entidad acetilo en la forma de acetil-CoA.

El camino de la  -oxidación Cada pasaje saca una entidad acetilo en la forma de

Paso 1:

Deshidrogenación de alcano a alqueno

• Catalizada por isoformas de acil-CoA deshidrogenasa (AD) en la membrana interna mitocondrial

– AD para cadenas muy largas (12–18 carbonos)

– AD para cadenas medianas (4–14 carbonos)

– AD para cadenas cortas (4–8 carbonos)

• Resulta en doble enlace en trans, diferente de los ácidos grasos insaturados naturales (cis)

• Análogo a la reacción de la succinato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs

– electrones del FAD unido, se transfieren directamente a la cadena de transporte de electrones vía la flavoproteína transferente de electrones (ETF)

Cofactor FAD (prostético)

Cofactor FAD (prostético)

Pasos 1 y 2

Pasos 1 y 2

Paso 2:

Hidratación del alqueno

• Catalizada por dos isoformas de enoíl-CoA hidratasa:

– Hidratasa soluble para cadena corta (crotonasa)

– Hidratasa unida a membrana para cadena larga, parte de un complejo trifuncional

Agua se adiciona a la doble ligadura dando un alcohol en el carbono .

• Análogo a la reacción de la fumarasa en el ciclo de Krebs

– Igual estereospecificidad

Paso 3:

Deshidrogenación del alcohol

• Catalizada por la -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa

• La enzima usa cofactor NAD como el aceptor de hidruros.

Solamente los isómeros L de la hidroxiacil CoA actúan como sustratos.

• Análoga a la reacción de la malato deshidrogenasa en el ciclo de Krebs

Pasos 3 y 4

Pasos 3 y 4

Paso 4:

Transferencia de la cadena de ácido graso y liberación de acetil-CoA

• Catalizada por la acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa) vía un mecanismo covalente

• El carbono carbonílico en la -cetoacil-CoA es

electrofílico.

– El tiolato del sitio activo actúa como nucleófilo y libera acetil-CoA.

– El sulfuro terminal en CoA-SH actúa como nucleófilo y toma la cadena del ácido graso de la enzima.

La reacción neta es la tiolisis del enlace carbono- carbono.

La oxidación del ácido graso se lleva a cabo con una única proteína trifuncional

• Hétero-octámero

Cuatro subunidades

• Actividad de enoíl-CoA hidratasa

• Actividad de -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa

• Responsables de la unión a membrana

Cuatro subunidades

• Actividad de tiolasa de cadenas largas

• Permite la canalización de sustratos entre las enzimas

Asociada a la membrana interna mitocondrial

• Procesa cadenas de ácidos grasos de 12 o más carbonos

• Las cadenas más cortas son procesadas por enzimas solubles en la matriz

La oxidación de los ácidos grasos se lleva a cabo con una única proteína trifuncional

La oxidación de los ácidos grasos se lleva a cabo con una única proteína trifuncional

Cada vuelta produce una acetil-CoA y acorta la cadena en dos carbonos

Cada vuelta produce una acetil-CoA y acorta la cadena en dos carbonos

Catabolismo de ácidos grasos para energía

• Para ácido palmítico (C 16 ) – Repitiendo el proceso de los cuatro pasos previos, seis veces más (siete total) resulta en ocho moléculas de acetil-CoA.

• FADH 2 se forma en cada ciclo (siete total).

• NADH se forma en cada ciclo (siete total).

• Acetil-CoA entra al ciclo de Krebs y se oxida a CO 2 .

– Esto produce más GTP, NADH, y FADH 2 .

• Electrones de todos los FADH 2 y NADH entran en ETF.

NADH y FADH 2 sirven como fuentes de ATP

TABLE 17-1

Yield of ATP during Oxidation of One Molecule of Palmitoyl-CoA to CO 2 and H 2 O

Enzyme catalyzing the oxidation step

Number of NADH or FADH 2 formed

Number of ATP ultimately formed a

β Oxidation

Acyl-CoA dehydrogenase

7 FADH 2

10.5

β-Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase

7 NADH

17.5

Citric acid cycle

Isocitrate dehydrogenase

8 NADH

20

α-Ketoglutarate dehydrogenase

8 NADH

20

Succinyl-CoA synthetase

8 b

Succinate dehydrogenase

8 FADH 2

12

Malate dehydrogenase

8 NADH

20

Total

108

a These calculations assume that mitochondrial oxidative phosphorylation produces 1.5 ATP per FADH 2 oxidized and 2.5 ATP per NADH oxidized. b GTP produced directly in this step yields ATP in the reaction catalyzed by nucleoside diphosphate kinase (p. 516).

Mecanismos similares introducen carbonilos en otros caminos metabólicos

Mecanismos similares introducen carbonilos en otros caminos metabólicos

Oxidación de ácidos grasos insaturados

• Los ácidos grasos insaturados naturales, contienen doble enlaces cis.

– NO son sustrato para la enoíl-CoA hidratasa

• Se requieren dos enzimas adicionales.

– isomerasa: convierte los doble enlaces cis comenzando en el carbono 3 a doble enlaces trans

– reductasa: reduce los doble enlaces cis no en carbono 3

• Los ácidos grasos monoinsaturados requieren la isomerasa.

• Los ácidos grasos poliinsaturados requieren ambas enzimas.

Oxidación de ácidos grasos monoinsaturados

Oxidación de ácidos grasos monoinsaturados Durante el primero de los remanentes cinco ciclos, se saltea el

Durante el primero de los remanentes cinco ciclos, se saltea el paso de la acil-CoA deshidrogenasa resultando en un FADH 2 menos.

Oxidación de ácidos grasos poliinsaturados Resulta en un FADH 2 menos luego de isomerización, pero

Oxidación de ácidos grasos poliinsaturados

Resulta en un FADH 2 menos luego de isomerización, pero se produce 1 FADH 2 durante el primer paso del próximo ciclo.

1 FADH 2 durante el primer paso del próximo ciclo. NADPH reduce el enlace insaturado remanente,

NADPH reduce el enlace insaturado remanente, resultando en no más pérdidas de FADH 2 .

El primer doble enlace requiere isomerización

El primer doble enlace requiere isomerización

El segundo requiere reducción/isomerización

El segundo requiere reducción/isomerización

Oxidación de ácidos grasos impares

• La mayoría de los ácidos grasos de la dieta son pares.

• Muchas plantas y algunos organismos marinos también sintetizan ácidos grasos impares.

Propionil-CoA (compuesto de 3-carbonos) se forma durante el ciclo final de oxidación de ácidos grasos de cadena impar.

• El metabolismo bacteriano en el rumen de los rumiantes también produce propionil-CoA.

Oxidación de propionil-CoA

Oxidación de propionil-CoA

Carboxilación de propionil-CoA

Carboxilación de propionil-CoA
Carboxilación de propionil-CoA

Isomerización a succinil-CoA CdK

Isomerización a succinil-CoA  CdK

Isomerización en la oxidación de propionato requiere coenzima B 12

Isomerización en la oxidación de propionato requiere coenzima B 1 2

Compuesto complejo conteniendo cobalto: Coenzima B 12

Compuesto complejo conteniendo cobalto: Coenzima B 1 2

Coenzima B 12 facilita el intercambio de grupos funcionales

Coenzima B 1 2 facilita el intercambio de grupos funcionales

Oxidación en plantas ocurre principalmente en peroxisomas

• La acil-CoA deshidrogenasa mitocondrial pasa electrones a la cadena respiratoria vía una flavoproteína transferente de electrones.

– La energía se captura como ATP

• La acil-CoA deshidrogenasa peroxisomal/glioxisomal

pasa electrones directamente al oxígeno molecular.

– Se libera energía como calor

– Se elimina peróxido de hidrógeno por la catalasa

Oxidación en mitocondria versus peroxisomas o glioxisomas

Un peroxisoma es también un glioxisoma cuando están presentes las enzimas del ciclo del glioxilato.

Acetil-CoA liberada de la oxidación peroxisomal puede utilizarse en el ciclo del glioxilato o exportarse al citosol y luego importarse en mitocondria.

peroxisomal puede utilizarse en el ciclo del glioxilato o exportarse al citosol y luego importarse en

Cuerpos cetónicos

• El ingreso de acetil-CoA al ciclo de Krebs require oxalacetato.

• Cuando hay depleción de oxalacetato, acetil-CoA se convierte a cuerpos cetónicos.

– Libera coenzima A para continuar con oxidación

• Tres formas de cuerpos cetónicos pueden salir del hígado: acetona, acetoacetato, y -hidroxibutirato.

oxidación • Tres formas de cuerpos cetónicos pueden salir del hígado: acetona, acetoacetato, y  -hidroxibutirato.

Formación de cuerpos cetónicos:

generando CoA libre

Formación de cuerpos cetónicos: generando CoA libre • El primer paso es la inversa del último

• El primer paso es la inversa del último paso en la oxidación:

tiolasa une dos unidades de acetato.

• Una tercera acetil-CoA se incorpora en el segundo paso.

• En conjunto, se liberan dos CoA de tres acetil- CoA.

Formación de cuerpos cetónicos:

degradación de HMG-CoA

Formación de cuerpos cetónicos: degradación de HMG-CoA • Para enviarla a otros tejidos, la CoA debe

• Para enviarla a otros tejidos, la CoA debe ser removida.

• La acetona, el acetoacetato y el -hidroxibutirato pueden luego viajar en sangre.

• Acetona es removida como gas y exhalada, pero acetoacetato y -hidroxibutirato pueden ir al cerebro para utilizarse en producción de energía.

El hígado es la fuente de cuerpos cetónicos

El hígado es la fuente de cuerpos cetónicos

Cuerpos cetónicos como combustible

Cuerpos cetónicos como combustible

Resumen:

Aprendimos que:

• Las grasas son una importante fuente de energía en animales

• Unidades de dos carbonos en los ácidos grasos se oxidan en un proceso de cuatro pasos (oxidación) a acetil-CoA

• En el proceso, se forma una gran cantidad de NADH y FADH 2 ; éstas resultan en una gran cantidad de ATP en la cadena respiratoria

• Durante la oxidación peroxisomal, las grasas pueden oxidarse para generar calor

• La acetil-CoA formada en el hígado puede ser oxidada vía el ciclo de Krebs o convertida a cuerpos cetónicos que sirven como combustible en otros tejidos