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Em 2004, inúmeras mortes passaram a acontecer no Zoológico de SP. Os
animais, apresentavam um quadro comum de congestão pulmonar ou
cerebral. Investigações provaram que a morte fora causada por intoxicação
por monoflúoracetato de sódio. Dez funcionários estavam envolvidos no
crime. Importante ressaltar que tal substância é ilegal no Brasil e o controle
da população de roedores no zoo era feita por meio de substancias lícitas e
seguras para os animais.

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O fluoracetato de sódio é um raticida desenvolvido nos EUA por volta dos anos 40,
mais exatamente em 1945.
Algumas plantas, em especial alguns arbustos e algumas árvores, podem produzir
substâncias quimicamente análogas ao fluoracetato de sódio sendo que algumas
destas substâncias químicas chegam a ser 10 a 15 vezes mais potentes que o
próprio fluoracetato de sódio.
O quadro toxicológico é quase sempre fatal devido à potência desta substância.
A alta toxicidade aguda acarretou quadros de intoxicação graves em seres humanos
e em animais domésticos, devido ao seu uso incorreto ou também em acidentes com
o manuseio do mesmo, sendo estes últimos razoavelmente freqüentes.
Chegou a ser utilizado como inseticida sistêmico, mas seu alto potencial tóxico
agudo inviabilizou sua utilização com esta finalidade. O produto formulado com
raticida entrou em desuso e acabou sendo proibido pelos mesmos motivos. Seu
poder raticida também foi e é muito questionado, pois os ratos, animais sociais,
aprendem rapidamente que não devem ingerir uma isca ou um líquido que cause a
morte rápida de seus pares.
Hoje tem seu uso proibido no Brasil devido ao alto índice de acidentes fatais na
época em que era legalizado.

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É uma substância altamente solúvel em água e em lipídeos (apontar cadeia
polar e apolar da molécula) o que facilita a sua rápida absorção e passagem
por membranas biológicas. Essa pequena molécula interfere no metabolismo
por meio da inibição da continuidade do ciclo do ácido cítrico, diminuindo a
energia produzida responsável por um colapso metabólico. O quadro do
intoxicado geralmente é agravado e comumente ocasiona a morte. Não há
antídotos ou antagonistas à ação do monoflúoracetato de sódio no organismo;
assim o tratamento deve ser de suporte esperando com que o indivíduo
elimine o principio ativo tóxico de maneira mais rápida possível.

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Os principais sintomas são neurológicos. Os animais podem apresentar, em
um primeiro momento, apatia, incoordenação motora discreta e fraqueza
muscular decorrente da falta generalizada de energia. Em um segundo
momento, este quadro evolui para um quadro de excitação, irritabilidade,
incoordenação motora generalizada, chegando a episódios convulsivos.
Assim, é esperada uma elevação significativa da glicose e também de citrato.
A lesão da musculatura estriada esquelética e também da musculatura
cardíaca (miocardite) podem ocorrer. Em geral, os órgãos mais afetados são
o cérebro, os rins e o coração (pesquisar justificativa).

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Em um organismo com ótimo metabolismo, os metabólitos como
aminoácidos, lipídeos e carboidratos, devem ser transformados em Acetil CoA
para que possam entrar no Ciclo de Krebs (fonte de muitos ATP em condições
aeróbicas). No caso das hexoses, formam 2 moléculas de piruvato por meio
da glicólise, e este último composto é oxidado em um conjunto de reações
catalisadas pelo complexo piruvato desidrogenase, formado por 3 enzimas e
5 coenzimas obtidas a partir de vitaminas como a niacina (NAD), riboflavina
(FAD), pantetonato (CoA) e tiamina (tiamina pirofosfato). Nessas reações de
descarboxilação oxidativa, o piruvato perde seu primeiro carbono sob a forma
de CO2 e o restante da molécula (acetato) reage com a CoA originando acetil-
CoA e a produção de NADH. Esse mesmo acetil produzido entra no ciclo de
krebs onde haverá a produção de 1ATP e de 3NADH por molécula de
piruvato.

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O grupo acetil do acetil CoA reage é transferido ao oxaloacetato (4 carbonos)
com participação da enzima citrato sintase formando uma molécula de citrato.
Esse mesmo citrato sofre uma reação catalisada pela enzima aconitase e é
revertido em isocitrato que, por sua vez, sofre oxidação e transforma-se no
alfa cetoglutarato (3 carbonos – liberação de CO2). O alfa-cetoglutarato
também é oxidado a succinil CoA o qual é transformado em succinato. A partir
de então ocorrem reações para reestabelecer o oxaloacetato e reiniciar o
ciclo. (FALAR SIMPLIFICADAMENTE AS REAÇÕES SEGUINTES: o
succinato é oxidado a fumarato por meio da produção de um FADH2 ; o
fumarato é hidratado e produz a molécula de malato o qual pode ser
transformado em oxaloacetato via oxidação).
RESSALTAR QUE NESTE CICLO NORMAL, foram obtidos 36 ou 38 ATP por
molécula de glicose (dependendo do tipo de lançadeira malato ou glicerol-3-
fostato utilizada para lançar na cadeia respiratória os elétrons produzidos no
citosol).

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Marcando radioativamente os 2 únicos átomos de carbono do acetil-CoA,
todos os intermediários terão, conseqüentemente, 2 carbonos marcados. Esta
marcação indica que a aconitase reage com o citrato de maneira assimétrica,
de modo que a aconitase sempre atua na parte da molécula do citrato
derivado do oxaloacetato e que na primeira volta do ciclo de Krebs não são
esses átomos de carbono que se despreendem na forma de CO2, mas sim da
porção da molécula de citrato proveniente do oxaloacetato.
Portanto, o Acetil CoA que entrou na primeira volta do ciclo de Krebs, se
tranformará em oxaloacetato para a segunda volta do ciclo, sendo que os
carbonos marcados, serão liberados na forma de CO2.

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Dada a importancia do oxaloacetato, é fundamental a sua recupeção no ciclo
de krebs.Além disso, há outras vias capazes de produzi-lo. Em caso de
excesso de acetil Coa, por exemplo, a glicólise é inibida e a gliconeogênese
ocorre. Assim, o piruvato é convertido em oxaloacetato por meio da enzima
piruvato carboxilase (acetil Coa = modulador positivo). Esse oxaloacetato é
reduzido a malato o qual pode abandonar a mitocondria. Já no citosol, esse
malato pode ser reoxidado em oxaloacetato e , por fim, transformar-se em
fosfoenolpiruvato o qual segue a direção inversa determinada nas reações da
glicólise, objetivando, dessa forma, a produção de glicose.
Outra forma de recuperação do oxaloacetato é a partir do lactato, o qual é
transformado em piruvato e então convertido em oxaloacetato (outra reação
de gliconeogenese)
O OXALOACETATO É RECUPERADO DE VÁRIAS FORMAS, POIS TEM
PARTICIPAÇÃO EM VÁRIOS CICLOS.
NO CICLO DE KREBS, O OXALOACETATO É FORMADO A PARTIR DO
MALATO, COM A FORMAÇÃO TAMBÉM DE NADH E H, QUE COMO JÁ FOI
DITO, PARTICIPARÃO DA CADEIA RESPIRATÓRIA, CONTRIBUINDO NA
GERAÇÃO DE ENERGIA E CONSEQUENTE FORMAÇÃO DE ATP.
NA GLICONEOGÊNESE O OXALOACETATO SE FORMA A PARTIR DO
PIRUVATO, EM UM PROCESSO QUE OCORRE COM O GASTO DE ATP,
OU SEJA, ENERGIA.
NO CICLO DA URÉIA, A DEGRADAÇÃO DO AMINOÁCIDO ASPARTATO
ORIGINA OXALOACETATO.
E O FOSFOENOLPIRUVATO, POR MEIO DOS PROCESSOS DE FIXAÇÃO 10
DE CARBONO E GÁS CARBÔNICO, TEM COMO RESULTADO A
FORMAÇÃO DE OXALOACETATO.
OS OUTROS CICLOS ESTÃO ILUSTRADOS APENAS PARA MAIOR
EXEMPLIFICAÇÃO.
MONOFLÚORACETATO + CoA-SH  FLÚORACETIL CoA

citar mecanismos(hidratou, oxidou...)

FLÚORACETIL CoA + oxaloacetato  fluorcitrato (enzima citrato sintase)
A partir da formação do flúoracetil CoA, este reage com o oxaloacetato e
origina o fluorcitrato com a participação da enzima citrato sintase.
O referido fluorcitrato liga-se à enzima aconitase e inibe a formação do
isocitrato a partir do citrato, interrompendo o ciclo de krebs.
Vale a pena ressaltar que o ciclo é ainda mais retardado pela concentração de
citrato já que sua regulação está associada à concentração de seus produtos
(obtenção de seus intermediários).

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Ressaltar que na glicólise foram gastos 2 atp mas a produção de 4 gerou um
saldo de 2ATP (mencionar que uma glicólise origina 2 moléculas de
gliceraldeído 3 fosfato e, daí a justificativa para os números pares. O mesmo
raciocínio se mantêm para a descarboxilação oxidativa já que 2 moléculas de
piruvato reagem simultaneamente). A produção de 2 NADH origina 6 ou 4
ATPs (depende do tipo de lançadeira – malato ou glicerol-3-fosfato)
No caso da descarboxilação oxidativa, a produção de 2 NADH por molécula
de glicose (lembrar que uma glicose 6 fosfato gera 2 moléculas de piruvato).
Cada uma dessas moléculas de NADH produzida forma 3 ATP, portanto
temos um total de 6 ATP nessa etapa.
Para o ciclo de krebs não forma atp devido à inibição da enzima que
transforma o citrato em isocitrato (aconitase).
Em um ciclo normal, teria-se a formação de 2 ATP e de 6 NADH. Cada NADH
gera 3 ATP resultanto em um total de 20 ATP no ciclo do ácido cítrico POR
MOLÉCULA DE GLICOSE!!!

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Explicar a fosforilação ao nível do substrato (produção de ATP a partir de um
substrato) : ocorre na reação 1,3 bifosfoglicerato 3 fosfoglicerato e, também
na reação fosfoenolpiruvato  piruvato (enzima piruvato quinase– reguladora
da glicólise)

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Os efeitos clínicos e patológicos presentes na intoxicação pelo FAS, são divididos
entre sinais cardiovasculares e neurológicos que variam de acordo com a espécie
animal, com intensidade dose-dependente e variações individuais.
Por exemplo, nos cães, as alterações no SNC são predominantes, havendo
predominância dos efeitos cardíacos em gatos.

O citrato circulante acumula-se em todos os tecidos, principalmente no miocárdio e

no sistema nervoso central (SNC) e em menor quantidade no fígado.

A inibição do ciclo de Krebs pelo FAS provoca diminuição da produção de ATP em

até 50% pela redução do metabolismo da energia oxidativa, havendo também
diminuição da oxidação do acetato e da síntese hepática do acetoacetato.

Os sinais clínicos podem aparecer de trinta minutos até duas horas após a ingestão.
O período latente variável é resultado do tempo de conversão do fluoracetato e seu
acúmulo a níveis tóxicos.

Os primeiros efeitos são manifestados pelo sistema nervoso e coração pela falta de
energia e acúmulo de amônia na circulação, o que caracteriza uma acidose
metabólica.

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Os sinais mais evidentes são excitação,
irritabilidade, náuseas, vômito, diarréia, micção freqüente, corrida frenética em
linha reta, convulsões que com a progressão do quadro tornam-se mais
fracas, devido à exaustão energética muscular.

Prognóstico desfavorável.

A morte resulta tipicamente da depressão do centro respiratório mas

ocasionalmente como resultado de uma fibrilação ventricular.
A manutenção da temperatura corpórea em situações metabólicas
desfavoráveis é bastante limitada. Os intoxicados apresentam um
desequilíbrio na termorregulação, secundário ao bloqueio do suprimento
energético e diminuição do metabolismo corpóreo.

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No diagnóstico devem ser considerados histórico e sintomatologia do paciente,
sendo importante incluir na chave diferencial: estricnina, hipocalcemia,
organoclorados, encefalopatias hepáticas e outras encefalites graves em cães e
gatos.

O modo de ação e a evolução clínica da intoxicação destes compostos

diferem, mas os sinais clínicos, principalmente no estágio convulsivo, são bastante
similares.

Alterações na patologia clínica incluem hiperglicemia, aumento dos níveis séricos de

citrato, hipocalcemia e acidose o aumento significativo dos níveis de citrato nos rins
diferenciam a intoxicação pelo fluoracetato com outras substâncias.

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A análise clínica se faz pesquisando a presença do agente nas iscas, no vômito ou
no conteúdo estomacal.
As lesões encontradas em necropsia incluem: repleção de estômago, cólon e bexiga
urinária, cianose, rápido rigor mortis, congestão de fígado e rins, entre outros.

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A maioria das tentativas de reversão dos efeitos tóxicos do FAS tem falhado.
A terapia deve tentar impedir a ação do fluoricitrato no bloqueio do ciclo de
Krebs ou bloquear a rápida metabolização do fluoracetato em fluoricitrato.
O tratamento inicial é sintomático, com assistência respiratória, infusão rápida
de cristalóides, lavagem gástrica com carvão ativado, diazepínicos e
barbitúricos para o controle das convulsões.
Estudos sugerem a administração de monoacetato de glicerol na dose de 0,1
a 0,5 mg/kg, via intramuscular a cada hora, para possibilitar a entrada do
citrato novamente no ciclo.
Gatos tratados com o monoacetato de glicerol apresentavam um
agravamento no quadro de acidose metabólica.

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Se vocês quiserem podem adicionar os sites:
http://www.ufrrj.br/posgrad/cpmv/teses/michelhelayel.pdf
http://blogdoveterinario.blogspot.com/
http://www.anclivepa-sp.org.br/rev-33-01.htm
http://www.saude.pr.gov.br/arquivos/File/zoonoses_intoxicacoes/
Intoxicacoes_por_Raticidas.pdf

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