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Em 2004, inúmeras mortes passaram a acontecer no Zoológico de SP. Os animais, apresentavam um

Em 2004, inúmeras mortes passaram a acontecer no Zoológico de SP. Os animais, apresentavam um quadro comum de congestão pulmonar ou cerebral. Investigações provaram que a morte fora causada por intoxicação por monoflúoracetato de sódio. Dez funcionários estavam envolvidos no crime. Importante ressaltar que tal substância é ilegal no Brasil e o controle da população de roedores no zoo era feita por meio de substancias lícitas e seguras para os animais.

O fluoracetato de sódio é um raticida desenvolvido nos EUA por volta dos anos 40,

O fluoracetato de sódio é um raticida desenvolvido nos EUA por volta dos anos 40,

mais exatamente em 1945.

Algumas plantas, em especial alguns arbustos e algumas árvores, podem produzir substâncias quimicamente análogas ao fluoracetato de sódio sendo que algumas destas substâncias químicas chegam a ser 10 a 15 vezes mais potentes que o próprio fluoracetato de sódio.

O quadro toxicológico é quase sempre fatal devido à potência desta substância.

A alta toxicidade aguda acarretou quadros de intoxicação graves em seres humanos

e em animais domésticos, devido ao seu uso incorreto ou também em acidentes com

o manuseio do mesmo, sendo estes últimos razoavelmente freqüentes.

Chegou a ser utilizado como inseticida sistêmico, mas seu alto potencial tóxico agudo inviabilizou sua utilização com esta finalidade. O produto formulado com raticida entrou em desuso e acabou sendo proibido pelos mesmos motivos. Seu poder raticida também foi e é muito questionado, pois os ratos, animais sociais, aprendem rapidamente que não devem ingerir uma isca ou um líquido que cause a morte rápida de seus pares.

Hoje tem seu uso proibido no Brasil devido ao alto índice de acidentes fatais na época em que era legalizado.

É uma substância altamente solúvel em água e em lipídeos (apontar cadeia polar e apolar

É uma substância altamente solúvel em água e em lipídeos (apontar cadeia polar e apolar da molécula) o que facilita a sua rápida absorção e passagem por membranas biológicas. Essa pequena molécula interfere no metabolismo por meio da inibição da continuidade do ciclo do ácido cítrico, diminuindo a energia produzida responsável por um colapso metabólico. O quadro do intoxicado geralmente é agravado e comumente ocasiona a morte. Não há antídotos ou antagonistas à ação do monoflúoracetato de sódio no organismo; assim o tratamento deve ser de suporte esperando com que o indivíduo elimine o principio ativo tóxico de maneira mais rápida possível.

Os principais sintomas são neurológicos. Os animais podem apresentar, em um primeiro momento, apatia, incoordenação

Os principais sintomas são neurológicos. Os animais podem apresentar, em um primeiro momento, apatia, incoordenação motora discreta e fraqueza muscular decorrente da falta generalizada de energia. Em um segundo momento, este quadro evolui para um quadro de excitação, irritabilidade, incoordenação motora generalizada, chegando a episódios convulsivos. Assim, é esperada uma elevação significativa da glicose e também de citrato. A lesão da musculatura estriada esquelética e também da musculatura cardíaca (miocardite) podem ocorrer. Em geral, os órgãos mais afetados são o cérebro, os rins e o coração (pesquisar justificativa).

Em um organismo com ótimo metabolismo, os metabólitos como aminoácidos, lipídeos e carboidratos, devem ser

Em um organismo com ótimo metabolismo, os metabólitos como aminoácidos, lipídeos e carboidratos, devem ser transformados em Acetil CoA para que possam entrar no Ciclo de Krebs (fonte de muitos ATP em condições aeróbicas). No caso das hexoses, formam 2 moléculas de piruvato por meio da glicólise, e este último composto é oxidado em um conjunto de reações catalisadas pelo complexo piruvato desidrogenase, formado por 3 enzimas e 5 coenzimas obtidas a partir de vitaminas como a niacina (NAD), riboflavina (FAD), pantetonato (CoA) e tiamina (tiamina pirofosfato). Nessas reações de descarboxilação oxidativa, o piruvato perde seu primeiro carbono sob a forma de CO2 e o restante da molécula (acetato) reage com a CoA originando acetil- CoA e a produção de NADH. Esse mesmo acetil produzido entra no ciclo de krebs onde haverá a produção de 1ATP e de 3NADH por molécula de piruvato.

O grupo acetil do acetil CoA reage é transferido ao oxaloacetato (4 carbonos) com participação

O grupo acetil do acetil CoA reage é transferido ao oxaloacetato (4 carbonos) com participação da enzima citrato sintase formando uma molécula de citrato. Esse mesmo citrato sofre uma reação catalisada pela enzima aconitase e é revertido em isocitrato que, por sua vez, sofre oxidação e transforma-se no alfa cetoglutarato (3 carbonos – liberação de CO2). O alfa-cetoglutarato também é oxidado a succinil CoA o qual é transformado em succinato. A partir de então ocorrem reações para reestabelecer o oxaloacetato e reiniciar o ciclo. (FALAR SIMPLIFICADAMENTE AS REAÇÕES SEGUINTES: o succinato é oxidado a fumarato por meio da produção de um FADH2 ; o fumarato é hidratado e produz a molécula de malato o qual pode ser transformado em oxaloacetato via oxidação).

RESSALTAR QUE NESTE CICLO NORMAL, foram obtidos 36 ou 38 ATP por molécula de glicose (dependendo do tipo de lançadeira malato ou glicerol-3- fostato utilizada para lançar na cadeia respiratória os elétrons produzidos no citosol).

Marcando radioativamente os 2 únicos átomos de carbono do acetil-CoA, todos os intermediários terão,

Marcando radioativamente os 2 únicos átomos de carbono do acetil-CoA, todos os intermediários terão, conseqüentemente, 2 carbonos marcados. Esta marcação indica que a aconitase reage com o citrato de maneira assimétrica, de modo que a aconitase sempre atua na parte da molécula do citrato derivado do oxaloacetato e que na primeira volta do ciclo de Krebs não são esses átomos de carbono que se despreendem na forma de CO 2 , mas sim da porção da molécula de citrato proveniente do oxaloacetato. Portanto, o Acetil CoA que entrou na primeira volta do ciclo de Krebs, se tranformará em oxaloacetato para a segunda volta do ciclo, sendo que os carbonos marcados, serão liberados na forma de CO 2 .

Dada a importancia do oxaloacetato, é fundamental a sua recupeção no ciclo de krebs.Além disso,

Dada a importancia do oxaloacetato, é fundamental a sua recupeção no ciclo de krebs.Além disso, há outras vias capazes de produzi-lo. Em caso de excesso de acetil Coa, por exemplo, a glicólise é inibida e a gliconeogênese ocorre. Assim, o piruvato é convertido em oxaloacetato por meio da enzima piruvato carboxilase (acetil Coa = modulador positivo). Esse oxaloacetato é reduzido a malato o qual pode abandonar a mitocondria. Já no citosol, esse malato pode ser reoxidado em oxaloacetato e , por fim, transformar-se em fosfoenolpiruvato o qual segue a direção inversa determinada nas reações da glicólise, objetivando, dessa forma, a produção de glicose.

Outra forma de recuperação do oxaloacetato é a partir do lactato, o qual é transformado em piruvato e então convertido em oxaloacetato (outra reação de gliconeogenese)

O OXALOACETATO É RECUPERADO DE VÁRIAS FORMAS, POIS TEM

PARTICIPAÇÃO EM VÁRIOS CICLOS.

NO CICLO DE KREBS, O OXALOACETATO É FORMADO A PARTIR DO MALATO, COM A FORMAÇÃO TAMBÉM DE NADH E H, QUE COMO JÁ FOI DITO, PARTICIPARÃO DA CADEIA RESPIRATÓRIA, CONTRIBUINDO NA GERAÇÃO DE ENERGIA E CONSEQUENTE FORMAÇÃO DE ATP.

NA GLICONEOGÊNESE O OXALOACETATO SE FORMA A PARTIR DO PIRUVATO, EM UM PROCESSO QUE OCORRE COM O GASTO DE ATP, OU SEJA, ENERGIA.

NO CICLO DA URÉIA, A DEGRADAÇÃO DO AMINOÁCIDO ASPARTATO ORIGINA OXALOACETATO.

E O FOSFOENOLPIRUVATO, POR MEIO DOS PROCESSOS DE FIXAÇÃO

DE CARBONO E GÁS CARBÔNICO, TEM COMO RESULTADO A FORMAÇÃO DE OXALOACETATO.

OS OUTROS CICLOS ESTÃO ILUSTRADOS APENAS PARA MAIOR EXEMPLIFICAÇÃO.

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MONOFLÚORACETATO + CoA-SH  FLÚORACETIL CoA citar mecanismos(hidratou, oxidou FLÚORACETIL CoA + oxaloacetato 

MONOFLÚORACETATO + CoA-SH FLÚORACETIL CoA

citar mecanismos(hidratou, oxidou

FLÚORACETIL CoA + oxaloacetato fluorcitrato (enzima citrato sintase)

A partir da formação do flúoracetil CoA, este reage com o oxaloacetato e

origina o fluorcitrato com a participação da enzima citrato sintase.

O referido fluorcitrato liga-se à enzima aconitase e inibe a formação do

isocitrato a partir do citrato, interrompendo o ciclo de krebs.

Vale a pena ressaltar que o ciclo é ainda mais retardado pela concentração de citrato já que sua regulação está associada à concentração de seus produtos (obtenção de seus intermediários).

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Ressaltar que na glicólise foram gastos 2 atp mas a produção de 4 gerou um

Ressaltar que na glicólise foram gastos 2 atp mas a produção de 4 gerou um saldo de 2ATP (mencionar que uma glicólise origina 2 moléculas de gliceraldeído 3 fosfato e, daí a justificativa para os números pares. O mesmo raciocínio se mantêm para a descarboxilação oxidativa já que 2 moléculas de piruvato reagem simultaneamente). A produção de 2 NADH origina 6 ou 4 ATPs (depende do tipo de lançadeira – malato ou glicerol-3-fosfato)

No caso da descarboxilação oxidativa, a produção de 2 NADH por molécula de glicose (lembrar que uma glicose 6 fosfato gera 2 moléculas de piruvato). Cada uma dessas moléculas de NADH produzida forma 3 ATP, portanto temos um total de 6 ATP nessa etapa.

Para o ciclo de krebs não forma atp devido à inibição da enzima que transforma o citrato em isocitrato (aconitase).

Em um ciclo normal, teria-se a formação de 2 ATP e de 6 NADH. Cada NADH gera 3 ATP resultanto em um total de 20 ATP no ciclo do ácido cítrico POR MOLÉCULA DE GLICOSE!!!

Explicar a fosforilação ao nível do substrato (produção de ATP a partir de um substrato)

Explicar a fosforilação ao nível do substrato (produção de ATP a partir de um substrato) : ocorre na reação 1,3 bifosfoglicerato 3 fosfoglicerato e, também na reação fosfoenolpiruvato piruvato (enzima piruvato quinase– reguladora da glicólise)

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Os efeitos clínicos e patológicos presentes na intoxicação pelo FAS, são divididos entre sinais cardiovasculares

Os efeitos clínicos e patológicos presentes na intoxicação pelo FAS, são divididos entre sinais cardiovasculares e neurológicos que variam de acordo com a espécie animal, com intensidade dose-dependente e variações individuais.

Por exemplo, nos cães, as alterações no SNC são predominantes, havendo predominância dos efeitos cardíacos em gatos.

O citrato circulante acumula-se em todos os tecidos, principalmente no miocárdio e

no sistema nervoso central (SNC) e em menor quantidade no fígado.

A inibição do ciclo de Krebs pelo FAS provoca diminuição da produção de ATP em

até 50% pela redução do metabolismo da energia oxidativa, havendo também diminuição da oxidação do acetato e da síntese hepática do acetoacetato.

Os sinais clínicos podem aparecer de trinta minutos até duas horas após a ingestão.

O período latente variável é resultado do tempo de conversão do fluoracetato e seu

acúmulo a níveis tóxicos.

Os primeiros efeitos são manifestados pelo sistema nervoso e coração pela falta de energia e acúmulo de amônia na circulação, o que caracteriza uma acidose metabólica.

Os sinais mais evidentes são excitação, irritabilidade, náuseas, vômito, diarréia, micção freqüente, corrida

Os sinais mais evidentes são excitação,

irritabilidade, náuseas, vômito, diarréia, micção freqüente, corrida frenética em linha reta, convulsões que com a progressão do quadro tornam-se mais fracas, devido à exaustão energética muscular.

Prognóstico desfavorável.

A morte resulta tipicamente da depressão do centro respiratório mas ocasionalmente como resultado de uma fibrilação ventricular.

A manutenção da temperatura corpórea em situações metabólicas desfavoráveis é bastante limitada. Os intoxicados apresentam um desequilíbrio na termorregulação, secundário ao bloqueio do suprimento energético e diminuição do metabolismo corpóreo.

No diagnóstico devem ser considerados histórico e sintomatologia do paciente, sendo importante incluir na chave

No diagnóstico devem ser considerados histórico e sintomatologia do paciente, sendo importante incluir na chave diferencial: estricnina, hipocalcemia, organoclorados, encefalopatias hepáticas e outras encefalites graves em cães e gatos.

O modo de ação e a evolução clínica da intoxicação destes compostos

diferem, mas os sinais clínicos, principalmente no estágio convulsivo, são bastante similares.

Alterações na patologia clínica incluem hiperglicemia, aumento dos níveis séricos de citrato, hipocalcemia e acidose o aumento significativo dos níveis de citrato nos rins diferenciam a intoxicação pelo fluoracetato com outras substâncias.

A análise clínica se faz pesquisando a presença do agente nas iscas, no vômito ou

A análise clínica se faz pesquisando a presença do agente nas iscas, no vômito ou no conteúdo estomacal.

As lesões encontradas em necropsia incluem: repleção de estômago, cólon e bexiga urinária, cianose, rápido rigor mortis, congestão de fígado e rins, entre outros.

A maioria das tentativas de reversão dos efeitos tóxicos do FAS tem falhado. A terapia

A maioria das tentativas de reversão dos efeitos tóxicos do FAS tem falhado.

A terapia deve tentar impedir a ação do fluoricitrato no bloqueio do ciclo de

Krebs ou bloquear a rápida metabolização do fluoracetato em fluoricitrato.

O tratamento inicial é sintomático, com assistência respiratória, infusão rápida

de cristalóides, lavagem gástrica com carvão ativado, diazepínicos e barbitúricos para o controle das convulsões.

Estudos sugerem a administração de monoacetato de glicerol na dose de 0,1

a 0,5 mg/kg, via intramuscular a cada hora, para possibilitar a entrada do citrato novamente no ciclo.

Gatos tratados com o monoacetato de glicerol apresentavam um agravamento no quadro de acidose metabólica.

Se vocês quiserem podem adicionar os sites: http://www.ufrrj.br/posgrad/cpmv/teses/michelhelayel.pdf

Se vocês quiserem podem adicionar os sites:

http://www.ufrrj.br/posgrad/cpmv/teses/michelhelayel.pdf http://blogdoveterinario.blogspot.com/

http://www.anclivepa-sp.org.br/rev-33-01.htm

http://www.saude.pr.gov.br/arquivos/File/zoonoses_intoxicacoes/

Intoxicacoes_por_Raticidas.pdf