ARTRITIS REUMATOIDE

1. DEFINICIÓN

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria crónica de origen desconocido que se caracteriza
por poliartritis simétrica y erosiva. Constituye la modalidad más frecuente entre las artritis inflamatorias
crónicas y suele ocasionar daño articular y discapacidad física. Se trata de un trastorno de orden general
(sistémico) y por ello la RA puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares, como fatiga,
nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neuropatía periférica, vasculitis y anomalías
hematológicas.
2. EPIDEMIOLOGÍA

La artritis reumatoide es considerada una enfermedad de distribución universal, salvo puntuales

excepciones. No se ha podido demostrar que los factores que determinan su aparición sean los mismos en
todos los grupos estudiados y existe, además, evidencia de que la expresión clínica de la enfermedad difiere
entre poblaciones. Afecta del 0.5 al 1 % de la población mundial adulta, y una incidencia anual de 25/100 000
habitantes aunque también se puede presentar en niños por la forma de artritis idiopática juvenil (AIJ), la
estadística indican que en las últimas décadas la incidencia ha decaído, sin embargo la prevalencia aún se
mantiene debido a un aumento en la esperanza de vida de los pacientes con AR. Las estimaciones más altas
elevadas corresponden a las de tribus indias americanas como los Yakima, los Pima, los Chippewa y
esquimales, por encima del 7%, y las más bajas se han encontrado en África y Asia, por debajo del 0,2 al 0.4%.
Los estudios epidemiológicos realizados en Europa han proporcionado cifras intermedias, más altas en países
nórdicos y más bajas en el entorno mediterráneo. En España la prevalencia actual es del 0.5% y en los demás
países europeos oscilan en valores similares. Otros factores de prevalencia corresponde al sexo siendo mayor
en mujeres que en hombres en proporción de 2-3: 1, aunque en países de África y Latino América pueden
llegar a 6-8: 1, las teorías que se manejan respecto a la mayor prevalencia en las mujeres afirman la
participación de los estrógenos en la estimulación de la producción de factor de necrosis tumoral α (TNF-α),
que es una citosina importante en la patogenia de la artritis reumatoide.
También se ha demostrado la mayor prevalencia de esta enfermedad en personas de la zona urbana que en
las zonas rurales por lo que también se investigan los factores ambientales así como la edad ya que a pesar de
que afecta a la población de cualquier edad, son más frecuente sus inicios entre los 40 – 60 años.
2.1. CONSIDERACIONES GENÉTICAS

Las investigaciones en este campo aún son recientes debido a las técnicas empleadas, pero
estadísticamente se ha determinado que la proximidad parental con una persona enferma aumenta
probabilidades de desarrollar esta enfermedad, en los parientes de primer grado las probabilidades son
de 2 a 10 veces mayores que en la población general. Por lo que la genética determina de un 10-25% de
influencia en el desarrollo de la enfermedad llegando hasta 60% en estudios con gemelos.
Los alelos que confieren el máximo riesgo pertenecen son del gen HLA – DRB1 del locus del MHC que
determina un 33% del riesgo. Este gen codifica la cadena β del MHC II y sus alelos de riesgo codifican una
secuencia de aminoácidos en las regiones hipervariables conocidas como “epítopo compartido” que
genera anticuerpos contra cuerpos cetónicos plasmáticos (CCP) que se encuentran en un análisis
serológico de pacientes con artritis reumatoide y que determina un peor pronóstico. La distribución
mundial de los alelos de riesgo concuerdan con la prevalencia en los grupos étnicos, siendo localizados en
poblaciones de Grecia, el norte de Europa, en Asia, sobre todo en Japón, Corea, y China, y en tribus
indígenas norteamericanas como los Pima, y Tlingit. Mientras que la el riesgo es menor en poblaciones
afroamericanas e hispanoamericanas. El estudio de los loci codificadores de MHC han sido estudiados por
medio de GWAS (genomic wide association studies) y arrojan solo un efecto del 5% del riesgo. También
se han encontrado loci de riesgo diferente al HLA en pacientes positivos a anticuerpos contra CCP, así
como locus peculiares en la enfermedad que no presentan anticuerpos contra CCP.
Otro gen de riesgo es el que codifica la proteína tirosina fosfatasa (PTP) presente en Europa y ausente en
regiones del lejano oriente. Este gen PTPNSS codifica tirosina fosfatasa linfoide que regula la función de
los linfocitos B y T. Los alelos de riesgo de este gen permiten a la proteína una ganancia de función,
seleccionando así de manera anormal a los linfocitos tanto B como T, resultando en una enfermedad
positiva para anticuerpos contra CCP.
Recientemente se ha descrito un nuevo anticuerpo específico para la artritis reumatoide y que se
encuentra en los estudios séricos de estos pacientes. La citrulina -una forma modificada de arginina-
constituye la parte esencial del antígeno e interviene en la aparición y evolución de anticuerpos contra
antígenos de citrulina. La conversión de citrulina a arginina es llevada a cabo por la enzima peptidil arginina
desaminasa que es codificada por el gen de la arginina desaminasa tipo IV (PADI4). Este hecho se convierte
en una nueva posibilidad para el diagnóstico y estudio etiológico de la artritis reumatoide, sobre todo en
Asia que es donde se ha encontrado este gen de riesgo.
 2.2. FACTORES AMBIENTALES

Existen distintos factores ambientales implicados en la patogenia de la artritis reumatoide, aunque es el

tabaco el factor más ampliamente estudiado y reconocido. El tabaquismo está asociado a un incremento
del riesgo de artritis reumatoide. Además estudios recientes ponen de manifiesto que el consumo de
tabaco puede influir en la expresión clínica de la enfermedad, determinar un curso evolutivo más grave y
una mayor destrucción articular, aunque no todos los estudios son concordantes. El tabaquismo se
menciona en la literatura como un factor de riesgo a la positividad de anticuerpos contra CCP aumenten
ando la tendencia de 1.5 a 3.5 veces siendo en mujeres fumadoras 2.5 veces mayor el riesgo.
Así también es estudiado el virus de Epstein Barr, debido a sus repetidas apariciones en los casos de artritis
reumatoide, y su vinculación frecuente con manifestaciones artríticas, sumadas a un elevado título de
anticuerpos IgG tanto en sangre periférica como en saliva contra este virus abundantes en pacientes con
artritis reumatoide, además del hallazgo repetitivo de su ADN en el líquido sinovial y las células sinoviales
de los pacientes con artritis reumatoide.

3. HISTOPATOLOGÍA

La artritis reumatoide afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La membrana sinovial que
cubre gran parte de las superficies articulares, vainas tendinosas y bolsas, consiste en una capa fina de tejido
conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartílago, “une” las superficies óseas
contrarias y se inserta en las regiones periósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos
celulares que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos tipo B (derivado de
fibroblastos). El líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el tejido subsinovial, a
través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la cavidad articular; sus compuestos constitutivos
principales son hialuronano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a la naturaleza
viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la superficie del cartílago articular.
Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la proliferación sinovial, las erosiones focales
de hueso y el adelgazamiento del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la membrana
sinovial y la formación de pannus, una membrana celular engrosada que contiene sinoviocitos del tipo de los
fibroblastos y tejido fibrovascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subyacente. El
infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células
dendríticas, mastocitos y en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de la
infiltración; la organización topográfica de éstos es compleja y varía de un paciente a otro con RA. Los factores
de crecimiento secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen la formación de vasos sanguíneos
nuevos en la capa sinovial inferior y se encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de
oxígeno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial en expansión.
El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es mediado por el osteoclasto, célula
gigante multinucleada que se identifica por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato,
por la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de pannus y hueso y al final forma
lagunas de resorción. Tales lesiones se localizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se
inserta en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde de cartílago articular y en
los sitios de fijación de ligamentos y vainas tendinosas. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia
periarticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Las lesiones de médula ósea suelen ser el
fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.
La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es relativamente delgada y sensible de
penetración por parte de la membrana sinovial inflamada. Por último, la osteoporosis generalizada que es
consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecular en todo el cuerpo es una tercera modalidad de
osteopenia observada en pacientes de RA.
El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especializada de colágenas, proteoglicanos y
otras proteínas; está organizado en cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio,
profundo y calcificado y los condrocitos constituyen la única célula que compone dichas capas. En los estudios
originales, se consideraba que el cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que
reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a su vez, alteran el equilibrio entre la
anabolia y la catabolia del cartílago. En la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas
al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida generalizada de proteoglicano, que es
más identificable en las zonas superficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también se
manifiesta en la zona pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso subcondral.

4. PATOGENIA

En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones o soluciones de continuidad de la

autotolerancia. Dicha idea se ha reforzado por el hallazgo de que autoanticuerpos como los de RF y contra
CCP se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de que se manifieste y detecte la
enfermedad clínica. Los anticuerpos contra CCP se dirigen contra péptidos desaminados, que son
consecuencia de la modificación después de la traducción, por parte de la enzima PADI4. Reconocen
reacciones que contienen citrulina en diversas proteínas de matriz como filagrina, queratina, fibrinógeno y
vimentina y aparecen en mayores niveles en el líquido sinovial, que en el suero. Las personas que fuman tienen
mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoalveolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha
planteado que la exposición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de proteínas
celulares en los pulmones y estimular la excreción de un neoepítopo capaz de inducir autorreactividad,
situación que a su vez ocasionaría la formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. Cabría
plantearse la forma en que los microorganismos o sus productos participan en los fenómenos
desencadenantes de la RA. El sistema inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones
microbianas, por medio de los receptores tipo Toll. Se conocen unas 10 variantes de TLR en seres humanos
que reconocen diversos productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la superficie de las
bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas (TLR2), virus bicatenarios de RNA (TLR3) y
DNA de CpG no metilado, de bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fibroblastos
sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus ligandos que incrementan la producción de
citocinas proinflamatorias. Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no se ha
dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de la enfermedad. La patogenia de RA se basa
en el concepto de que los linfocitos T autorreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. Estos podrían
surgir en la artritis reumatoide, de una selección anormal (tímica) por defectos de la reparación de DNA, que
originan un desequilibrio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el aparato de señales
celulares que disminuyen el umbral de activación de linfocitos T. La selección alterada del repertorio de
linfocitos T en la periferia podría causar pérdida de la tolerancia de los linfocitos T.
Los linfocitos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran un signo característico (huella)
de envejecimiento prematuro que afecta de modo predominante a los linfocitos T “vírgenes”. Hay pruebas
importantes que refuerzan la participación de los linfocitos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el
correceptor CD4 en la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas de MHC de clase
II y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos T/ péptido/MHC durante la activación de linfocitos T. El
epítopo constituye un factor de riesgo de RA, y se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera
intervenir en la patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin memoria podrían
intervenir por un mecanismo de “complejo de culpa”. En tercer lugar, se ha demostrado que los linfocitos T
CD4+ son importantes en el comienzo de la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los
tratamientos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la enfermedad.
En la articulación reumatoide, los linfocitos T activados estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares
a fibroblastos, para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la respuesta inflamatoria
sinoviales y destruyen el cartílago y el hueso. La activación de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la
unión del receptor del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y 2) la unión de CD28
a CD80/86 en las células presentadoras de antígeno. Los linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B que a su
vez generan anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación.
El descubrimiento reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17 ha revolucionado los conceptos
respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para
diferenciarse en linfocitos TH17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento β (TGF-β), a IL-1, IL-6 e
IL-23. Con la activación los linfocitos TH17 secretan diversos mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21,
IL-22, TNF-α, IL-26, IL-6 y el factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF). La IL-17
interviene de forma importante en la inflamación y en la destrucción de cartílago y hueso subcondral.
Los linfocitos T reguladores (Treg) inducidos en la periferia para suprimir la inflamación, provocan tolerancia
por medio de la secreción de citocinas inhibidoras como TGF-B, IL-10 e IL-35. Algunos datos de
experimentación sugieren que la actividad supresora de Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional
del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4).
Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante en la respuesta inflamatoria crónica.
Ellos dan origen a los plasmacitos, los cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los anti-
CCP. Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios dentro de la articulación que
contribuyen al proceso patológico al fijar complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias
y quimoatrayentes. A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por macrófagos porque
dicho tipo de célula es la productora predominante de citocinas proinflamatoria. Las citocinas proinflamatorias
básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden TNF-α y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los
fibroblastos sinoviales, generan las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-α; este último es una citocina
indispensable en la inflamación sinovial, aumenta el número de moléculas de adherencia en las células
endoteliales, lo cual estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial. También activa los
fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las vías de sensibilización de receptores de dolor e
impulsa la osteoclastogénesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, matrix metallo
proteinases) y otras proteasas encargadas de la degradación del cartílago articular. La activación de
osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso.
El receptor activador del ligado kB del factor nuclear (RANKL) es expresador por los fibroblastos sinoviales y
linfocitos T. Luego de unirse a su receptor RANK, en los progenitores de osteoclastos, estimula la diferenciación
de estas células y la resorción del hueso. RANKL es regulada por la osteoprotegerina (OPG) un receptor que
bloquea la formación de osteoclastos mientras que TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-17 intensifican su expresión. Los
osteoclastos también secretan catepsina K, que es una cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por
separación de colágena. La estimulación de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea generalizada
y la osteoporosis.
Datos recientes indican que la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF-α
interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de hueso al intensificar la excreción de
dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la
diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso.
Imagen 4-1: Mecanismo fisiopatológicos de la inflamación y destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno puede
inducir la aparición de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por
intervención de células presentadoras de antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo
de histocompatibilidad de clase II (MHC) (señal 1) con estimulación conjunta a través de la vía de CD28-CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría,
los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T
CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos TH1 y TH17 y cada uno tiene características propias de citocinas. A su vez, los linfocitos TH CD4+ activan los
linfocitos B y, de ellos, algunos están destinados a diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos, complejos inmunitarios, posiblemente
compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de la articulación y
activar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sinoviales (M) y los fibroblastos (SF)
para secretar mediadores proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y este último factor incrementa el número de
moléculas de adherencia en las células endoteliales y así induce la penetración de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de otros
mediadores inflamatorios, como la interleucina 1 (IL-1), IL-6 y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). El TNF-α también
tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis; incrementa la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después
internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteoblastogénesis y la formación de hueso.
En la artritis reumatoide, queda inhibida la formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores concentraciones de DKK-
1. El TNF-α, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación
de precursores de osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a
contar con el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el activador de receptor del factor nuclear κB (RANKL) que se une a RANK en la
superficie de Pre-OC. El activador de receptor de ligando del factor nuclear κB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma,
fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG) actúa como un receptor “simulado” de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y
la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor transformador de crecimiento; Ab, anticuerpos.
5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

5.1. MANIFESTACIONES ARTICULARES

El cuadro clínico de artritis reumatoide es muy complejo comenzando con diversos síntomas y signos en
diversos órganos, pero principalmente se ven las afecciones articulares que sugiere un compromiso
articular simétrico e inflamatorio (artralgias matutinas) principalmente en las articulaciones
metacarpofalángicas (2da y 3ra) cabe recalcar que no existe factor desencadenante la artritis reumatoide,
algunas veces, se instaura coincidiendo con anginas, procesos respiratorios banales ,traumatismos tensión
psíquica, sobreesfuerzos o exposición prolongada o inhabitual al frío o a la humedad.
Las lesiones articulares de la AR se producen a consecuencia de la artritis, es decir, la inflamación articular.
El tejido que protagoniza las alteraciones iniciales es la membrana sinovial que tapiza el interior de la
cápsula articular. La inflamación de la membrana sinovial se denomina «sinovitis». La sinovitis aguda se
caracteriza por la proliferación y acumulación de diversos tipos de células inmunitarias y la producción
excesiva de líquido sinovial. La sinovitis aguda es la causante de los síntomas y manifestaciones típicos de
las fases iniciales de la AR. Con el paso del tiempo, la sinovitis se hace crónica. Como consecuencia de ello,
la membrana sinovial se engrosa y en su espesor se va formando un nuevo tejido, parecido a una cicatriz
e invasor, conocido como pannus. El pannus va creciendo poco a poco hacia el interior de la articulación
hasta afectar al cartílago articular.
Si la enfermedad no se detiene, al cabo de un tiempo el pannus acaba infiltrándose en el cartílago articular,
e incluso puede lesionar los extremos óseos de la articulación provocando erosiones y osteoporosis (es
decir, pérdida de densidad del tejido óseo). En estas fases avanzadas de la enfermedad, las lesiones
articulares originan rigidez y deformaciones articulares.
El «quiste de Baker», una manifestación relativamente habitual de la AR en la rodilla, es un bulto blando
que se forma en la región interna de la parte posterior de esta articulación debido a la acumulación de
líquido articular. Al inicio, el bulto no suele apreciarse, pero puede advertirse su presencia porque genera
molestias, dolor y dificultad de movimiento, y también porque se puede palpar. Sin embargo, más
adelante, conforme crece, puede resultar visible a simple vista. Cuando el quiste es voluminoso puede
llegar a romperse, lo que provoca un dolor intenso y repentino, una notoria hinchazón de la rodilla y la
acumulación de líquido alrededor del tobillo y en el pie. Las bolsas serosas son unos pequeños sacos de
tejido sinovial que se encuentran estratégicamente distribuidos sobre prominencias óseas en zonas de
apoyo y de roce, a fin de amortiguar las fricciones. La «bursitis olecraniana», como se llama la inflamación
de una bolsa serosa situada junto al codo, es una manifestación bastante frecuente de la AR que se puede
notar por la aparición de un bulto duro y rugoso, del tamaño de una nuez, en la parte interna de esta
articulación. Suele resultar dolorosa, en particular al flexionar o mover el codo afectado, y a menudo
requiere la aplicación de tratamientos específicos, como fisioterapia, infiltraciones con corticosteroides o,
en última instancia, cirugía. Cabe recalcar que en etapas avanzadas de la enfermedad puede presentarse
enfermedades acompañantes como síndrome del túnel carpiano, que sucede debido a la inflamación de
la muñeca, se comprime el nervio mediano. Este hecho suele manifestarse por pérdida de sensibilidad o
sensación de ardor y hormigueo en la cara anterior de los tres primeros dedos (pulgar, índice y corazón),
con entumecimiento y debilidad en la mano afectada. En raras ocasiones, el síndrome del túnel carpiano
aparece en las fases iniciales o incluso constituye la primera manifestación de la enfermedad.

5.2. MANIFESTACIONES EXTRA-ARTICULARES

En el 30-40% de los pacientes se presentan nódulos subcutáneos en diversas partes del cuerpo
(generalmente en el codo). También se observa la presencia de síntomas secos como la xeroftalmia,
xerostomía y xerodermia los cuales se observan debido al efecto anti muscarínico de medicamentos o a
una endocrinopatía asociada a un hipotiroidismo o a un Síndrome de Sjögren que es un trastorno
autoinmune que se caracteriza por la inflamación persistente de algunas glándulas del cuerpo, en
particular las de los ojos y la boca, que van perdiendo la capacidad de secretar lágrimas y saliva,
respectivamente. Este síndrome puede presentarse en personas sanas, pero a menudo se asocia a otras
enfermedades autoinmunes; así, afecta al 20-25% de las personas con AR, sobre todo en las fases
avanzadas. Las manifestaciones más frecuentes son sequedad e irritación ocular (que generan la sensación
de tener arenilla o tierra en los ojos), sequedad en la boca y, a menudo, sequedad en la piel, la nariz y la
vagina, así como, a veces, disminución de la producción de jugos digestivos. Aunque el síndrome de
Sjögren no reviste gravedad, la sequedad en los órganos y tejidos afectados suele provocar molestias que
dificultan algunas funciones y favorecen la aparición de nuevas complicaciones, como por ejemplo
infecciones locales, que se pueden aliviar y prevenir, hasta cierto punto, mediante un aseo meticuloso y
el uso de líquidos, lociones o cremas especiales.
Es importante que las personas con AR que noten una sequedad persistente en los ojos o en la boca
comuniquen este hecho a su médico y eviten, en lo posible, permanecer en ambientes muy secos (como
los ambientes con aire acondicionado o con calefacción central), así como los espacios con mucho viento,
cargados de polvo o de humo de tabaco. El empleo de humificadores puede ayudar a contrarrestar la
sequedad ambiental que generan el aire acondicionado y las estufas.
Además, puede existir compromiso pulmonar y cardiaco presentando hipertensión arterial que indica una
relación de causalidad (se desarrolla un 70% en el transcurso de la enfermedad), también se puede
observar vasculitis en vasos de mediano y pequeño calibre y ligarse incluso a neuropatías por daño en la
vasa nervorum. La pleura, que es el manto que reviste los pulmones, está formada por dos membranas
que delimitan un espacio virtual, apenas ocupado por un líquido lubricante que facilita sus
desplazamientos durante la respiración. Estas membranas contienen abundante tejido conectivo, por lo
que constituyen una diana de los autoanticuerpos presentes en la AR. Cuando estas membranas se
 inflaman, se produce un trasvase de líquido desdelos vasos sanguíneos hacia el interior del espacio
comprendido entre ellas, lo cual se conoce como «derrame pleural», trastorno que se manifiesta
básicamente por dolor torácico, dificultad para respirar y tos.
Uno de las manifestaciones más graves ligadas a artritis reumatoide es “El síndrome de Felty”, de causa
desconocida y antaño más frecuente, afecta en la actualidad a menos del 1% de las personas con AR.
Consiste en la asociación de neutropenia o disminución de la concentración de cierto tipo de glóbulos
blancos (los neutrófilos) con esplenomegalia o aumento del tamaño del bazo, el órgano abdominal que se
encarga de destruir los glóbulos rojos envejecidos y que, además, forma parte del sistema inmunitario.
Además de la neutropenia y la esplenomegalia, el síndrome de Felty se manifiesta por infecciones
repetidas, úlceras y pigmentación oscura en la piel de las extremidades inferiores, aumento del tamaño
de los ganglios linfáticos, hepatomegalia o aumento del tamaño del hígado y formación de nódulos
reumatoides.

6. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y síntomas de la artritis inflamatoria crónica
y los resultados de análisis de laboratorio y estudios radiográficos aportan información complementaria
importante. La aplicación de los criterios recién revisados (cuadro 6-1), genera una calificación de 0 a 10 y la
puntuación ≥6 cumple con las exigencias o normas para definir la RA. Los nuevos criterios incluyen una prueba
positiva de anticuerpos contra péptidos citrulinados cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor
especificidad para el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la prueba positiva de factor
reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en consideración si el paciente muestra
nódulos reumatoides o daño articular en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen
en la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios del ACR-EULAR de 2010 son
criterios de clasificación a diferencia de los criterios diagnósticos y permiten diferenciar a pacientes en la etapa
inicial de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la modalidad crónica de ella, con
sinovitis y daño articular persistente.

6.1. DATOS DE LABORATORIO

Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a menudo muestran inicialmente
incremento de marcadores inflamatorios inespecíficos como la velocidad de eritrosedimentacion o de la
proteína C reactiva. Es importante detectar (factor reumatoide) RF y anticuerpos anti-CCP en suero para
diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reumática carece de especificidad
diagnostica y puede surgir junto con otros cuadros inflamatorios crónicos en la cual la artritis se destaca
entre las manifestaciones clínicas.
 CUADRO 6-1 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
PUNTUACIÓN
AFECTACIÓN DE Una articulación grande (hombro, codo, cadera, rodilla o 0
ARTICULACIONES tobillo)
2-10 articulaciones grandes 1
1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pulgar, MTP, 2
carpos)
4-10 articulaciones pequeñas 3
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación pequeña) 5
ANÁLISIS Negatividad de RF y de ACPA 0
SEROLÓGICOS Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra CCP (< 3 veces 2
el ULN)
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra CCP (> 3 veces 3
el ULN)
REACTIVOS DE FASE CRP y ESR normales 0
AGUDA CRP o ESR anormales 1
DURACIÓN DE LOS <6 semanas 0
SÍNTOMAS >6 semanas 1
Abreviaturas: ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP, proteína C reactiva; ESR,
velocidad de eritrosedimentación; IP, articulación interfalángicos; MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación
metatarsofalángica; PIP, articulación interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN, límite normal alto.
Fuente: D Aletaha et al: Arthritis Rheum 62:2569,2010.

En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA del factor reumatoide, aunque el
isotipo IgM es el que miden más a menudo los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en
suero se ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA y aunque no se le detecte, no descarta la
presencia de la enfermedad. También se le identifica en otras conjuntivopatias como el síndrome primario
de Sjogren, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial mixta tipo II y también en
infecciones crónicas, como la endocarditis bacteriana subaguda y las hepatitis B y C. Asimismo, el RF sérico
puede detectarse en 1 a 5% de la población sana. La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene
casi la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide sin embargo, su especificidad diagnostica
se acerca a 95%, de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de la artritis
inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades de artritis.
6.1.1. Análisis de líquido sinovial
Es más útil para confirmar la presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en
tanto que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cristales, como en la gota o
la pseudogota. El recuento de leucocitos en dicho liquido puede variar de 5 000 a 50 000 células/uL,
en comparación con el recuento de leucocitos <2 000 células/uL en un cuadro no inflamatorio como
la osteoartritis.
 6.2. ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES

Recurso útil para el diagnóstico de RA y también

para seguir el daño articular. La modalidad más
común es la radiografía simple, la MRI y las
técnicas ecográficas tienen la utilidad adicional
de detectar cambios en partes blandas, como
sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo,
poseen mayor sensibilidad para identificar
anomalías óseas. La angiografía musculo
esquelética con Doppler de potencia se utiliza
Imagen 6-1: Radiografías en que se advierte la progresión de
cada vez más en la práctica reumatológica para erosiones en la articulación interfalángica proximal.
Fuente: American College of Rheumatology
detectar sinovitis y erosión ósea.

6.2.1. Radiografías Simples

El signo radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo tal signo es difícil de identificar
en las radiografías simples. Otros datos incluyen edema de partes blandas, disminución simétrica del
espacio articular y erosiones subcondrales en las manos y pies. En fase avanzada se puede detectar
signos de destrucción intensa que incluyen subluxación y colapso articular.
6.2.2. MRI
Posee mayor sensibilidad para encontrar sinovitis y derrames articulares, así como cambios en el
hueso y médula ósea. Se ha identificado como signo incipiente de la artropatía inflamatoria la
presencia de edema en médula ósea, la cual permite la aparición de erosiones en las radiografías
simples.
6.2.3. Ecografía
Incluye la variante Doppler de color, detecta más erosiones en articulaciones y detecta con bastante
certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticulares que denota inflamación.

7. TRATAMIENTO
La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA es la variable que más influye en las
decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento inductor del daño articular y la causa más
importante de discapacidad funcional en las fases incipientes del trastorno.
Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panorama terapéutico en la RA e incluyen:
 Metotrexato como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD), y de primera
elección para tratar RA incipiente.
  Obtención de productos biológicos nuevos muy eficaces que se pueden utilizar solos o en
combinación con el metotrexato.
 Regímenes combinados con DMARD en comparación con el metotrexato solo.
Los fármacos utilizados para tratar RA se dividen en categorías generales.
 Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID).
 Glucocorticoides, como la prednisona y la metilprednisolona.
 Fármacos habituales como los DMARD y DMARD biológicos.
En algunos pacientes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el metotrexato, pero en
muchos casos es necesario utilizar un régimen combinado con DMARD que pueden variar en sus componentes
durante el transcurso del tratamiento, según las fluctuaciones en la actividad de la enfermedad y la aparición
de efectos tóxicos y trastornos concomitantes.

7.1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumático, pero hoy día se les considera
como complementos para tratar los síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen
propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de estos fármacos provienen
de su capacidad de inhibir de forma no selectiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2.

7.2. GLUCOCORTICOIDES
Su dosis de administración puede ser baja o moderada para obtener un control rápido de la enfermedad
antes de comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que suele durar semanas o meses
para obtener efectos. A veces se emprende un ciclo de una a dos semanas con glucocorticoides para tratar
exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de la intensidad de la exacerbación. Se debe
administrar de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona para controlar la actividad
patológica en pacientes con una respuesta inadecuada a DMARD. Se necesitan a veces grandes dosis de
glucocorticoides para tratar las manifestaciones extraarticulares intensas de RA, como la enfermedad
intersticial pulmonar. Si el paciente tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, se considera
la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia, como el acetonido de
triamcinolona. Se recomienda la prevención primaria de la osteoporosis que es inducida por
glucocorticoides, con la administración de un bisfosfonato en todo sujeto que reciba 5 mg de prednisona
al día o más, por más de tres meses.

7.3. ANTIRREUMATICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

Los DMARD son capaces de lentificar o evitar la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes
incluyen hidrocloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción inicia casi después de seis a
12 semanas. El metotrexato es el DMARD más indicado para tratar RA y es el fármaco de base en casi
todas las combinaciones terapéuticas. El metotrexato estimula la liberación de adenosina de las células y
produce un efecto antiinflamatorio. La leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina, también es eficaz
para tratar RA como fármaco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD. La
hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que su acción comienza lentamente, pero no se
ha demostrado que retrase la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le considera un
verdadero DMARD. Por lo común se utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna
incipiente o como complemento en combinación con otros DMARD. También se ha señalado que la
sulfasalazina disminuye la progresión radiográfica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la
penicilamina, la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la RA con grados diversos
en los resultados; sin embargo, hoy en día se utilizan poco, por su eficacia inconstante o por características
desfavorables en cuanto a los efectos tóxicos.

7.3.1. Productos biológicos

Los DMARD biológicos son productos proteínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y
moléculas de superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral fueron los primeros
productos de esta categoría aprobados para tratar la RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra,
un antagonista del receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente pequeños en
comparación con otros productos de esta categoría y rara vez se usan en el tratamiento de la RA, ya
que se dispone de otros productos más eficaces. Los miembros más nuevos de esta clase son
abatacept, rituximab y tocilizumab.
7.3.1.1. Fármacos anti-TNF
Debido a que el TNF es un mediador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular, se ha
aprobado el uso de cinco compuestos que inhiben el TNF-α para tratar la RA. Se conocen tres
anticuerpos monoclonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo monoclonal
quimérico (en parte murino y en parte humano) en tanto que el adalimumab y el golimumab son
anticuerpos monoclonales humanizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fc libre pegilado
de un anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su unión por TNF-α. Por
último, el etanercept es una proteína soluble de fusión que comprende el receptor 2 de TNF en
una unión covalente con la fracción Fc de IgG1. Todos los inhibidores del TNF han demostrado
disminución de signos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del daño
articular y mejoría de la función física y la calidad de vida. De forma típica, los fármacos contra
TNF se utilizan en combinación con metotrexato como fármaco base. Se evitan los anti-TNF en
sujetos con infección activa o con antecedente de hipersensibilidad a ellos, y están
contraindicados en pacientes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases
III/IV.
 7.3.1.2. Anakinra
Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natural, ha tenido uso limitado en el
tratamiento de RA, pero se ha reavivado el interés por este últimamente, como recurso eficaz en
algunos síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1, que comprenden
enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, síndrome de Muckle-Wells y criourticaria
familiar, así como artritis inflamatoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still de la vida
adulta. No se debe combinar la anakinra con cualquier fármaco contra TNF, ante la gran tasa de
infecciones graves observadas con dicho régimen en un estudio en seres humanos.
7.3.1.3. Abatacept
Es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 de
linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4) unido a la fracción modificada de IgG humana. Este
fármaco inhibe la coestimulacion de linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y
también puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por señales inversas a través
de CD80 y CD86. El abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolución
radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional.
7.3.1.4. Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20, molécula de superficie celular expresada
por muchos linfocitos B maduros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que
disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconocido. Los mecanismos
mencionados pueden incluir disminución de los autoanticuerpos, inhibición de la activación de
linfocitos T y alteración de la producción de citocinas. Se ha aprobado el uso del rituximab para
tratar RA resistente, en combinación con el metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz en
sujetos con enfermedad seropositiva que en aquellos con la modalidad seronegativa.
7.3.1.5. Tocilizumab
Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la membrana y las formas solubles del
factor de IL-6. La citocina proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos
nocivos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su receptor y activa las vías de
señales intracelulares que alteran la respuesta de fase aguda, la producción de citocina y la
activación de osteoclastos. Puede administrarse como fármaco único y en combinación con
metotrexato y otros DMARD.

7.4. INHIBIDORES MICROMOLECULARES

En fecha reciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías de señalización
intracelulares que transducen las señales positivas de las citocinas y otros mediadores inflamatorios que
crean asas de retroalimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que con tales DMARD
sintéticos se obtenga la misma eficacia que los productos biológicos en una presentación ingerible.

7.4.1. Tofacitinib
Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera predominante JAK1 y JAK3 que median las
señales de los receptores que vienen de las citocinas vinculadas con la cadena-γ común, IL-2, -4, -7, -
9, -15 y -21 y también IFN-γ e IL-6. Todas las citocinas mencionadas intervienen en la inducción de la
activación de linfocitos T y B y también en la inflamación. Se demostró que el tofacitinib VO, mejoró
los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en comparación con el placebo. Las principales
acciones adversas incluyen incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan danos del
hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la creatinina sérica. Su uso se ha vinculado
también con un mayor riesgo de infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en
combinación con el metotrexato.