Curs Nr.

19

AMINOGLICOZIDE
(AMINOZIDE, AMINOCICLITOLI )

Primul antibiotic aminoglicozidic utilizat in chimioterapie a fost Streptomicina. Aminoglicozidele au

fost izolate in special din actinomicete din genul Streptomyces si au toate structura asemanatoare
streptomicinei. Dintre acestea cu importanta terapeutica sunt: kanamicina, neomicina, gentamicina,
tobramicina.
Amikacina un alt antibiotic aminoglicozidic, este un derivat de kanamicina.
Din punct de vedere structural sunt aminooze legate glicozidic de un aglicon aminociclitol (de ex.
Streptomicina= streptobiozamina + agliconul streptidina).
Au efect bactericid, actionand prin inhibarea sintezei proteice.
Toate aminoglicozidele au o absorbtie redusa dupa administrare orala, motiv pentru care sunt putin
utilizate sub aceasta forma (orala) doar in tratamentul unor infectii gastro-intestinale – pentru actiunea
locala.
Spectrul larg de actiune antimicrobiana le recomanda in infectiile sistemice, cand sunt administrate
parenteral.
Efectele secundare cele mai importante sunt ototoxicitatea si nefrotoxicitatea, motiv pentru care
utilizarea lor este redusa, ea limitandu-se numai la situatiile in care infectiile sistemice sunt datorate unor
tulpini bacteriene rezistente la alte chimioterapice.
Aminoglicozidele sunt compusi cu bazicitate puternica, formand cu acizii anorganici saruri foarte
solubile in apa si stabile la temperaturi inalte, ceea ce permite sterilizarea solutiilor prin autoclavare.
Dupa administrare parenterala se distribuie bine in majoritatea fluidelor corpului, dar nu si in SNC,
tesutul osos, conjuctiv si lipidic. Se pot concentra in rinichi si sunt excretate prin filtrare glomerulara.
Indicatii terapeutice ale aminoglicozidelor: infectii sistemice cauzate de bacili aerobi gram-negativi.
Streptomicina este antibioticul cel mai activ din aceasta clasa in tratamentul tuberculozei si
brucelozei.
Ca si alte tipuri de antibiotice, aminoglicozidele pot induce fenomenul de rezistenta bacteriana, ca
urmare a utilizarii lor exagerate.

Clasificare
Cu aglicon streptidinic:
STREPTOMICINE
STREPTOMICINA
DIHIDROSTREPTOMICINA
Cu aglicon dezoxistreptaminic
NEOMICINE (Negamicine)
GENTAMICINE
KANAMICINE
TOBRAMICINE (Brulamicina)
PAROMOMICINA
AMIKACINA
NETILMICINA

1
STREPTOMICINE

NH 2
C NH
NH OH

NH C NH 2
O O
NH
OH
CH=O
CH3 OH Streptidina
-L
OH O
----------------

HO CH 2 O NH CH 3 Streptobiozamina
HO
OH
N-metilglucozamina

FORMULA GENERALA

Reprezinta un grup de antibiotice aminoglicozidice active pe coci gram -pozitivi, gram-negativi si

bacili gram-negativi (bacilul tuberculozei).
Izolata de Waksman, in 1949 din culturile unor actinomicete –Streptomices griseus, streptomicina a
fost primul antibiotic eficace in meningita tuberculoasa.

Reactii de degradare a streptomicinelor

Faza I de degradare a streptomicinelor
Prin hidroliza acida, streptomicina se scindeaza in doi compusi bazici: streptidina si streptobiozamina.
In aceasta prima faza are loc degradarea streptidinei.
Streptidina contine in structura sa doua grupari guanidinice care, prin hidroliza alcalina, se transforma
intr-un derivat de uree, apoi prin eliminarea de dioxid de carbon si amoniac se formeaza streptamina (1,3-
diamino-2,4,5,6-tetrahidroxiciclohexan). Aceasta prin acetilare se transforma intr-un derivat hexaacetilat
care, prin incalzire la 230ºC (piroliza) se degradeaza in 2,4 –diacetilaminofenol.
NH2
NH2 NHCOCH3
C NH OH OCOCH3
H2O(HO)
NH OH - CO2;- NH3 HO
acetilare

NH2 CH3OCO NHCOCH3

HO NH C NH2 OH CH3OCO
HO
NH CH3OCO
OH
OH Streptidina Streptamina Hexaacetilderivat

NHCOCH3
O
230 C
NHCOCH3
-4 CH3COOH

OH
2,4-diacetilaminofenol

2
Faza II de degradare a streptomicinelor

Prin tratarea streptomicinei cu etilmercaptan in prezenta de acid clorhidric se obtin streptidina si

trietilmercaptoderivatul streptobiozaminei, care in continuare va suferi o serie de descompuneri dupa cum
urmeaza:
- prin acetilare se formeaza un derivat tetraacilat (tetraacetil –trietil-mercapto-streptobiozamina);
- prin hidroliza tetraacetil –trietil-mercapto –streptobiozaminei in prezenta clorurii mercurice, rezulta
tetraacetil–streptobiozamina care, prin oxidare cu apa de brom urmata de hidroliza in mediu acid, pune in
libertate, monolactona acidului streptozonic;
- monolactona acidului streptozonic, reactioneaza cu doua molecule de acid periodic formand acid glioxalic,
acid oxalic si acetaldehida.
COOH
acid glioxalic
CH=O
O
COOH
O 2HIO COOH
4 acid oxalic
H3C COOH
OH OH
CH=O
aldehida acetica
CH3
Obtinerea acestor compusi de degradare demonstreaza formula de structura a streptozei care corespunde cu
3-formil-5-dezoxi-L-lixoza.
CH=O
O OH H C OH
CH=O O=CH C OH
H3C HO CH
OH OH CH3
Streptoza
3-formil-5-dezoxi-L-lixoza

3
Faza III de degradare a streptomicinelor

Prin hidroliza in mediu alcalin are loc scindarea legaturilor glicozidice din molecula streptomicinei,
rezultand streptidina, N-metilglucozamina si un compus nou numit maltol care corespunde la 2-metil -3-
hidroxi-γ-pirona, cu proprietati slab acide.

NH
NH C NH2
O OH NH
O
CH=O HO NH C NH2
OH
H3C
-L Streptidina
OH

O
HOCH2 Streptobiozina
O -L
HO
NHCH3
HO
N-metilglucozamina

NaOH dil
(HOH)

NH
OH
NH C NH2 HOCH2 H3C O
OH NH O
O + HO NHCH3 +
HO NH C NH2
OH HO HO
O
Streptidina N-metilglucozamina Maltol

Faza IV de degradare a streptomicinelor

Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, gruparea aldehidica din restul streptozei este transformata in
grupare carboxilica obtinandu-se acidul streptomicinic.

O O
COOH
H3C
OH O

Acidul streptomicinic

4
Faza V de degradare a streptomicinelor
O O
CH2OH
H3C
OH O

Dihidrostreptomicina

Prin hidrogenarea catalitica (oxid de platina), streptomicina trece in dihidrostreptomicina datorita

fixarii a doi atomi de hidrogen la gruparea aldehidica, care trece in alcool primar.
Termenul de streptomicina A a fost utilizat pentru streptomicina utilizata in mod obisnuit.
Administrarea nerationala a streptomicinei poate duce la aparitia de efecte secundare dintre cele mai
grave precum, reactii alergice puternice, efecte neurotoxice prin lezarea perechii aVII-a de nervi cranieni,
determinand aparitia de tulburari auditive ce pot merge pana la surditate totala, ireversibila.
Efecte adverse mai usoare pot apare chiar si la administrare rationala, dar pot fi diminuate prin
asocierea cu acid pantotenic si vitamina B6. Din pacate ototoxicitatea nu este redusa nici prin aceasta
asociere.

2-dezoxistreptamina
NEOMICINA
(NEGAMICINA) H2NH2C H2N NH2
D-neozamina O
HO OH O OH

NH2 O

HOH2C O
R1 riboza
O
R2 O OH
HO OH

neozamina NH2

Cercetarile efectuate in scopul gasirii unor aminoglicozide mai putin toxice decat streptomicina au condus la
izolarea din actinomiceta Streptomyces fradiae a unui nou produs care a primit denumirea de Neomicina.
Neomicina este un produs format dintr-un amestec de substante cu structura apropiata, denumite
neomicina A, B si C.
Neomicina este considerata a fi antibioticul cel mai folosit in tratamentul infectiilor gastro-intestinale,
dermatologice, peritonitelor bacteriene acute.
Are un spectru larg de actiune fiind activa fata de numerosi germeni gram-pozitivi, gram-negativi,
asupra bacilului Koch, rezistent la streptomicina.

5
 Este foarte usor absorbita din tractul gastro-intestinal dupa administrare orala, fara a produce efecte
secundare nedorite, de aceea se administreaza numai oral. Nu se administreaza mai mult de 5-7 zile, deoarece
poate favoriza dezvoltarea Candidei albicans.
Are activitate antibiotica mai intensa în mediu alcalin.
Se administreaza:
p.o.: infectii digestive cu germeni sensibili (1-2g/zi)
pregatirea interventiilor pe colon (4 g/zi 2-3 zile).
Se administreaza si extern sub forma de solutii si unguente, dar intra si in compozitia unor preparate de uz
ginecologic.
Extern: neomicina+ bacitracina + polimixina B sulfat + corticosteroizi
(ung, pulb, sol, spray): inf. dermatologice, oculare, ale urechii interne
BANEOCIN (Sandoz) – pulb cutanata; ung = Neomicina (5 mg; 5000 UI) + Zn-bacitracina (5 mg; 250 UI)
Neomicina + corticosteroizi
NEOPREOL – ung (+prednisolon+untura de peste)
NIDOFLOR – ung (+ nistatin+triamcinolon acetonid)
PANDERM ung (nistatin+triamcinolon+gramicidin)
FLUMETAZON PIVALAT N – ung, crema
FLUOCINOLON N – ung, crema
LOCACORTEN cu NEOMICIN
MAXITROL – suspensie si ung oftalmice ( + Dexametazona)
OPHTAMETASONE N = solutie oculara, otica, nazala
ANTIBIOPTAL – colir (+Cloramfenicol)
NEOSPORIN - ung oftalmic ( + polimixin B sulfat + bacitracin zinc)
PIMAFUCORT ung, crema (+ hidrocortizon+ natamicina)
DERMESONE N, SYNALAR N

KANAMICINA

Izolata in 1957 din culturile de Streptomyces kanamyceticus. Se prezinta sub forma unui amestec de
trei antibiotice cu structuri foarte apropiate si care se diferentiaza intre ele numai prin natura zaharului atasat
de gruparea glicozidica in pozitia 4 de la desoxistreptamina. Aceste tipuri de kanamicine au fost denumite cu
A, B si C.
Spre deosebire de Neomicina, din structura Kanamicinei lipseste molecula de D-riboza. Pe acest fapt
este posibil se se bazeze explicatia toxicitatii reduse a kanamicinei comparativ cu a Neomicinei.
CH2R1
O
R1 H2N NH2 CH2OH
HO H2N
HO O
R2 O NH2 Desoxistreptamina O
D-glucoza
substituita HO HO OH O O H2N OH
O
HOH2C
OH
O R2 HO
HO OH
NH2
Kanosamina

6
 R1 R2
------------------------------------------------
Kanamicina A -NH2 -OH
Kanamicina B -NH2 -NH2
Kanamicina C -OH -NH2
Kanozamina este prezenta la toate cele trei tipuri de Kanamicina si este 3-amino-3-dezoxi-D-glucoza
(3-D-glucozamina).
D-glucoza substituita este pentru:
Kanamicina A: 6-amino -6-dezoxi-α-d-glucoza
Kanamicina B : 2,6-diamino-2,6-didezoxi-α-D-glucoza
Kanamicina C : 2-amino-2dezoxi-α-D-glucoza.
Dintre cele trei Kanamicine, Kanamicina A este mai putin toxica, este bazica, cu acizii anorganici
formeaza saruri solubile in apa. In terapeutica se foloseste sub forma de sulfat de kanamicina, foarte stabila la
temperaturi inalte si la pH cuprins intre 2-11.
Absorbtie gastro- intestinala redusa, de aceea administrarea parenterala reprezinta principala cale de
administrare (i.m, i.v).
Spectrul bacterian cuprinde: germeni gram pozitivi si gramnegativi, bacilul Koch.
Utilizare terapeutica: infectii sistemice grave, infectii stafilococice, infectii respiratorii, urinare, intestinale,
extern sub forma de unguente in infectii lucalizate ale pielii.
Dupa tratamente prelungite si cu doze mari pot apare fenomene secundare grave si ireversibile, ototoxice si
nefrotoxice.
Produse farmaceutice
KANAMICINA SULFAT unguent oftalmic 1%
KANAMICINA SULFAT H – unguent oftalmic (+hidrocortizon)
PAN KANAMICINE- flac. inj. 1g

AMIKACINA

Antibiotic aminoglicozidic, obtinut prin semisinteza, in Japonia, prin acilarea gruparii amino de la
dezoxistreptamina, din molecula kanamicinei, cu acid L- γ-amino-α-hidroxibutiric.
CH2NH2 OH
O
O NH2
HO H2N O OH
HO
O NH C C CH2 CH2 NH2 H2N N CH2OH
H2NH2C
O H O O
NH2
HO OH O O H2N OH
HOH2C
O
OH
HO NH2 HO
NH2

Amikacina

7
 Amikacina prezinta rezistenta la actiunea majoritatii enzimelor bacteriene, care produc inactivarea
unor antibiotice, fiind astfel eficace impotriva bacteriilor rezistente la alte aminoglicozidie. Are 50% din
activitatea kanamicinei A, asupra tulpinilor bacililor gram negativi.
Amikacina este utilizata in tratamentul infectiilor bacteriene grave cauzate de bacterii rezistente la
alte aminoglicozide.
Amikacina prezinta rezistenta la actiunea majoritatii enzimelor bacteriene, care produc inactivarea
unor antibiotice, ea fiind eficace impotriva bacteriilor rezistente la alte aminoglicozide.
Efectele secundare produse de amikacina sunt mai putin intense decat cele produse de kanamicina sau
gentamicina.
Parenteral– sol.inj; 7-10 zile, sub controlul functiei renale si al audiogramei.
Produse farmaceutice
AMIKOZIT (Zentiva) – sol inj 50 mg/ml; 250 mg/ml fiole 2 ml
BIODACYNA – sol inj 1g/ 4 ml.

GENTAMICINE

R1 CH NH R2
O
NHR1
H2N H2N NH2
NH2 NH
R
O 2 Dezoxostreptamina O O OH
HO O
O O H3CHN
CH3
O OH
HO OH Parosamina NH2 HO
NHCH3 garosamina
CH3

Gentamicina

Gentamicina este un aminoglicozid izolat in 1959 din mediile de cultura ale ciupercii Microspora
purpurea si introdusa in terapeutica in 1963 de Weisten. Este un amestec de antibiotice cu structura
glicozidica (gentamicinele A, B, C, D).
Structura a fost demonstrata prin hidroliza acida, cand se pune in libertate parosamina si o
gentosamina ( o metilaminopentoza)legata glicozidic la C4 al dezoxistreptaminei.
Gentamicinele A si B nu sunt utilizate in terapeutica.
In terapeutica se utilizeaza gentamicina sulfat, foarte solubila in apa cand formeaza solutii stabile la
pH alcalin si poate suporta sterilizarea prin autoclavare (temperaturi si presiuni ridicate).
Spectrul de activitate: bacterii gram-pozitive, gram-negative-in special Pseudomonas aeruginosa, dar si
bacili enterici gram-negativi: Enterobacter si Serratia.
Utilizari terapeutice: infectii grave ale cailor respiratorii, septicemii, infectii ale aparatului genito-urinar,
pielii si tesuturilor.
Se administreaza parenteral (i.m.sau i.v) sub forma de solutii, in concentratie de 40mg/ml.
Utilizare in infectiile intraspitalicesti cu tulpini rezistente la alte antibiotice.
Se recomanda prudenta in administrare (7-10 zile max.) din cauza efectelor nefrotoxice si ototoxice.
8
Produse farmaceutice
Sol.inj. 40 mg/ml, fiole 1 ml si 2ml
GENTAMICIN KRKA; LYRAMYCIN
Sol/ ung. oftalmice
GENTAMICIN SULPHATE (Eipico Med) – colir 0.3%
GARASONE – colir, ottoguttae (+Betametasone)
Prep. dermatologice (ung., crema) + corticosteroizi
FLUOCINOLON G crema (+ fluocinolon acetonid)
DIPROGENTA (betametazon dipropionat)
BELOGENT ung crema (+betametazona)
TRIDERM ung crema (+betametazon + clotrimazol).

TOBRAMICINA (Nebcin)

Introdusa in terapeutica in 1976, fiind considerat cel mai activ dintre antibioticele aminoglicozidice.
A fost izolat din culturi de Streptomyces tenebrarius, cunoscuta si sub denumirea de Nebramicina.
Asemanatoare chimic cu kanamicina.
Puternic activa asupra majoritatii tulpinilor de Pseudomonas aeruginosa, actiunea sa depasind-o pe
cea a gentamicinei de 2-4 ori.

CH2NH2
O
H2NH2C H2N NH2 CH2OH
H2N
HO NH2 O NH O O
2 Dezoxostreptamina
HO O HO O O H2N OH

HOH2C OH
O NH2 HO
HO OH
NH2 Tobramicina
Tobramicina

Produse farmaceutice
BRULAMICIN, NEBCIN – pulb sterila inj
TOBRADEX – unguent si suspensie oftalmica (+Dexametazona)
TOBREX – sol oftalmica 0.3 %; ung oftalmic 0.3%
Tobrom, tobisol – colir 0.3%

SPECTINOMICINA (Trobicina)

Antibiotic aminoglicozidic izolat din Streptomyces spectabilis.

Se foloseste sub forma de clorhidrat de spectinomicina cristalizat cu 5 molecule de apa, foarte solubil in apa.
Solutiile apoase se hidrolizeaza usor, motiv pentru care trebuie preparat in momentul utilizarii ( solutia nu se
pastreaza mai mult de 24 ore). Administrarea se face numai parenteral.
Antibiotic cu spectru larg de activitate, avand o activitate medie asupra multor bacterii gram-pozitive
si gram-negative. Are o actiune bacteriostatica inferioara altor aminoglicozide in tratamentul infectiilor
sistemice.
Se recomanda in asociere cu sarurile de penicilina G in tratamentul gonoreei necomplicate (vindecare
90%). Este eficace si in tratamentul sifilisului.
9