Procesul inflamator

Inflamaţia* este o reacţie de apărare locală, nespecifică, a cărei activare este independentă de
sistemul imunitar.
*
Etimologic, denumirea vine din lb. latină: inflamare = a arde. In reacţia inflamatorie se
activează o diversitate de sisteme moleculare şi celulare, care produc efecte vasculare marcate şi
determină principalele manifestări: rubor, tumor, calor, dolor (eritem, edem, căldură, durere),
descrise de Aulus Cornelius Celsus, încă din secolul 1 al erei creştine.

Sub aspect funcţional, inflamaţia este procesul prin care leucocitele şi anumite categorii de
macromolecule ale sângelui sunt eliberate în ariile tisulare avariate.
Suportul anatomic al reacţiei inflamatorii este teritoriul microcirculaţiei: arteriole, capilare,
venule postcapilare, şunturi arterio-venoase.
Reacţia inflamatorie este declanşată de o multitudine de factori de agresiune: traume mecanice,
agenţi infecţioşi, complexe imune persistente, procese neoplazice, sindromul de ischemie-
reperfuzie, temperatura scăzută sau crescută, corpuri străine inerte, cristale de urat monosodic
(UMS), radiaţii, pulberi de SiO2, de azbest, metale grele inhalate.
Focarul inflamator se caracterizează prin următoarele modificări anatomo-funcţionale:
relaxarea muşchilor netezi ai arteriolelor, asociată cu vasodilataţie şi eritem (hiperemie), în aria
tisulară lezată;
creşterea permeabilităţii vasculare locale, datorită constricţiei celulelor endoteliale ale
capilarelor lezate, sub acţiunea histaminei şi a chininelor. In condiţii normale, endoteliul este
relativ impermeabil pentru proteine, iar schimbul limitat între compartimentul vascular şi cel
extravascular se face prin celulele endoteliale şi prin joncţiunile dintre celulele endoteliale. In
reacţia inflamatorie, celulele endoteliale din venulele mici se retractă şi se desprind din joncţiuni,
ceea ce creează pori mari. Astfel, compuşii plasmei trec în spaţiile extravasculare;
unii mediatori moleculari ai inflamaţiei dilată capilarele şi contractă venulele, mărind presiunea
hidrostatică locală şi favorizând astfel extravazarea componentelor sanguine. Consecinţa
permeabilizării vasculare este edemul, însoţit de durere. Pe măsură ce extravazarea progresează,
sângele intravenos se concentrează, iar curgerea sa în noile condiţii hemodinamice locale,
încetineşte;
activarea celulelor endoteliale ale vaselor mici: în mod normal, celulele endoteliale sunt în
repaus. Rata lor de turn-over se măsoară în luni sau ani. Activarea semnifică exprimarea pe
suprafaţa membranară, a moleculelor de aderenţă pentru celulele inflamatorii circulante şi
eliberarea citokinelor proinflamatorii şi a factorilor vasoactivi.
Odată declanşate, modificările vasculare funcţionale în focarul inflamator se dezvoltă rapid:
vasodilataţia în secunde, edemul şi extravazarea leucocitelor în minute sau ore. Rezultatul este
eliberarea rapidă a mijloacelor de apărare înnăscută în teritoriul lezat: C şi celule (granulocite şi
monocite).
La locul leziunii vasculare se iniţiază cascada coagulării extrinsece.
Coagularea pe calea extrinsecă
La locul leziunii vasculare, hemostaza primară parcurge 3 faze:
factorul von Willebrand, o proteină plasmatică multimeră, se fixează ireversibil pe colagenul
subendotelial la locul leziunii vasculare;
aderenţa plachetelor la factorul von Willebrand;
activarea plachetelor aderate, proces dependent de E, caracterizat prin schimbarea morfologiei şi
secreţia conţinutului granulelor dense şi expresia membranară glicoproteinelor IIb-IIIa;
agregarea altor plachete mediată de glpr IIb-IIIa şi formarea dopului plachetar.
Masa de plachete agregate şi aderente pe endoteliul unui vas constituie trombusul alb, care
se formează numai în patul vascular şi creşte prin aderenţa altor plachete. Plachetele aderate
fuzionează şi eliberează o substanţă ce declanşează eliberarea tromboplastinei din endoteliul
lezat. Tromboplastina, factorul tisular (FT) extrinsec al coagulării, iniţiază cascada coagulării,
ce constă în aderenţa eritrocitelor şi leucocitelor.
În plasmă se găseşte protrombina, precursorul inactiv al trombinei.
Tromboplastina, în contact cu sângele activează FVII (rezultă FVIIa), care se leagă specific.
Complexul FT-FVIIa clivează specific şi activează cele 2 proteine plasmatice dependente de
K: FIX şi FX. FIXa activează FX la FXa.
Factorul Xa activează protrombina la trombină, un factor pro-coagulant, care converteşte
fibrinogenul plasmatic solubil, în filamente insolubile de fibrină.
FIXa şi FXa sunt enzime slabe şi pentru expresia activităţii biologice necesită cofactori
proteici, Ca2+ şi suprafaţa fosfolipidică cu sarcină negativă.
Cofactorii proteici pentru FIXa şi FXa sunt formele activate ale lui VIII (FVIIIa) şi respectiv, al
lui V (FVa).
În ochiurile reţelei de fibrină sunt reţinute eritrocitele şi leucocitele. Astfel se formează
cheagul (trombul) roşu. Trombii roşii sunt adeseori asociaţi cu trombii albi.
Iniţierea coagulării pe calea extrinsecă a FT este cel mai important mecanism fiziologic al
hemostazei (B. Dahlbach, A. Hilarp, 2005 – Molec Haematology).
Diapedeza

Diapedeza este procesul transvazării leucocitelor din lumenul vascular în focarul inflamator.
Situsul anatomic al procesului de diapedeză este reprezentat de venulele post-capilare. La acest
nivel, mediatorii vasculari (histamina, serotonina, bradikinina, anafilatoxinele, LT) induc
contracţia celulelor endoteliale, iar leucocitele marginează ca răspuns la chimioatractanţi şi
părăsesc patul vascular.
Migrarea leucocitelor în aria tisulară avariată este consecinţa activării celulelor endoteliale
vasculare şi creşterii permeabilităţii vasculare. Primele leucocite care migrează în focarul
inflamator sunt PMNN.
Populaţia totală de neutrofile circulante în sângele periferic este alcătuită din două
subpopulaţii:
cele care circulă în curentul axial (circa jumătate din numărul total al N circulante);
cele care circulă în zona marginală a torentului sanguin şi se deplasează încet, în contact cu
endoteliul vascular.
Mecanismul diapedezei. In condiţii normale, PMNN aderă foarte rar la endoteliul vascular,
dar consecutiv unei leziuni, marginaţia se intensifică. Celulele tisulare din focarul inflamator
secretă citokine (IL-1, TNF). Citokinele stimulează celulele endoteliale capilare să expună pe
suprafaţa lor, molecule speciale denumite selectine.
Selectinele sunt o familie de lectine din categoria adezinelor, distribuite în primul rând pe
suprafaţa celulelor sanguine şi pe celulele endoteliale ale vaselor, cu rolul de a media contactul
selectiv dintre celule. Familia cuprinde selectinele L (leucocit), P (plachete) şi E (endoteliu).
Adezinele L sunt constitutive, iar cele din clasele P şi E sunt adaptative, adică se exprimă intens
pe suprafaţa luminală a celulelor endoteliale, a leucocitelor sau a plachetelor, ori de câte ori
ţesutul este expus unei agresiuni. Celulele endoteliale au o rezervă internă de selectine, pe care
o mobilizează şi o expun la suprafaţă, în decurs de câteva minute după acţiunea stimulului
inflamator.
Procesul migrării leucocitelor din lumenul vascular se numeşte diapedeză (fig. 105). Migrarea
este uşurată de proteazele pe care leucocitul le secretă (elastază, colagenază), enzime care
hidrolizează substanţa cimentantă dintre celulele endoteliale şi lizează membrana bazală.

Fig. Migrarea leucocitelor prin endoteliu. Leucocitele circulante în patul vascular pot
interacţiona cu endoteliul venulelor printr-un set de molecule de aderenţă. În venule, presiunea
sângelui este mică, sarcina electrică a suprafeţei endoteliului este redusă şi se exprimă selectiv
moleculele de aderenţă (după Roitt, 1997).

Factori chimiotactici (chemotaksis, lb. greacă = aranjare în ordine)

Mediatorii moleculari ai reacţiei inflamatorii sunt produşi în cascada de activare a C, sunt

sintetizaţi de limfocite, monocite, granulocite, mastocite, plachete, hepatocite şi determină
manifestările reacţiei inflamatorii. Principala manifestare este alterarea fluxului sanguin şi a
permeabilităţii capilare. Odată ajunse în spaţiul extravascular, deplasarea leucocitelor spre
celulele lezate, spre agentul infecţios sau iritant, este controlată de factori chimiotactici.
Capacitatea unui fagocit de a recunoaşte şi de a răspunde la un gradient chimic printr-o
mişcare orientată se numeşte chimiotaxie şi este indusă de moleculele chimiotactice.
Migrarea direcţionată a leucocitelor este indusă de moleculele chimiotactice. Chimiotaxia
trebuie deosebită de chimiochineză, care semnifică intensificarea mişcărilor întâmplătoare,
neorientate. Unii mediatori ai inflamaţiei (histamina) sunt chimiochinetici, dar nu sunt
chimiotactici.
Cei mai importanţi factori chimiotactici sunt C3a, C5a şi C3b eliberaţi în cascada de activare
a complementului, sub acţiunea hidrolazelor tisulare sau a proteazelor bacteriene din focar. C3a
şi C5a sunt chimiotactice (atractante) pentru neutrofile şi macrofage şi determină contracţia
muşchilor netezi din pereţii vaselor. Cele două anafilatoxine induc degranularea mastocitelor,
care eliberează factorii ce modifică condiţiile de vascularizaţie locală şi factorii chimiotactici
pentru macrofage.

Histamina, principala componentă a granulelor mastocitelor, induce constricţia celulelor

endoteliale şi are efect vasoconstrictor. După activare, în mastocite se produce un influx de Ca2+
şi creşterea nivelului AMPc. Concomitent cu degranularea, se eliberează fosfolipaza A2, care
scindează acidul arachidonic (AA) din fosfolipidele membranare. AA este convertit în compuşi
icozanoidici (cu 20 de atomi de C): prostaglandine (PG) şi leucotriene (LT). PG produc
vasodilataţia arteriolelor şi creşterea fluxului sanguin.

Efectorii celulari ai inflamaţiei

Neutrofilele, primele celule care migrează în ţesutul lezat, sunt efectorii esenţiali ai
procesului inflamator. Ele fagocitează bacteriile, celulele tisulare lezate din focar şi generează
mediatorii reacţiei inflamatorii: peptide chimiotactice, leucotriene. Neutrofilele secretă
lactoferina care, dacă nu este saturată cu Fe, îl leagă cu mare afinitate şi astfel inhibă creşterea
bacteriilor. Inflamaţia este însoţită de creşterea numărului de neutrofile circulante. Iniţial,
creşterea reflectă eliberarea lor din depozitul măduvei osoase, iar ulterior semnifică producţia
crescută.
Neutrofilele sunt, totodată, efectorii leziunilor tisulare, deoarece conţinutul enzimatic se
eliberează în spaţiul extracelular.
Macrofagele sunt cea de a II-a categorie de celulele esenţiale ale focarului inflamator. In
focarul de inflamaţie sunt atrase monocitele.
În condiţii obişnuite, monocitul circulant, în absenţa stimulilor chimiotactici, intră în
ţesuturi pentru a deveni macrofag tisular rezident. Sub acţiunea stimulilor chimiotactici, trecerea
monocitelor circulante în ţesuturi se amplifică.
Majoritatea mononuclearelor dintr-un focar inflamator provin din monocitele circulante,
originare în măduva oaselor.
A doua sursă de monocite sunt mononuclearele rezidente în ţesuturi, cu viaţă lungă, care sub
acţiunea factorilor chimiotactici se mobilizează şi se deplasează în focarul inflamator.
Macrofagele se găsesc în special în focarele inflamatoare cronice.
In focarul inflamator, ele secretă următoarele categorii de mediatori:
enzime lizosomale (colagenază, elastază, hialuronidază) care fluidizează substanţa fundamentală
a ţesutului conjunctiv şi uşurează deplasarea celulelor;
compuşi cu rol de apărare antibacteriană (lizozim, β-lizină, arginază) şi antivirală (IFN),
componente ale complementului. β-lizina este o proteină cationică, termostabilă (gr. mol. = 6000
D). Se găseşte în plachete şi în umorile organismului şi omoară celulele bacteriene în câteva
minute. Arginaza are efect litic asupra unor celule maligne;
factori reglatori ai reactivităţii tisulare (IL-1, mediator al interacţiunii macrofag-limfocit);
factori cu efect la distanţă asupra SNC şi asupra măduvei osoase, stimulând diferenţierea
neutrofilelor;
- H2O2, care produce leziuni tisulare.

Mastocitele sunt celule din ţesutul conjunctiv, mai numeroase în ţesutul conjunctiv
perivascular. Ele au receptori membranari pentru cele două polipeptide (C3a şi C5a), fiind
activate direct de anafilatoxine şi de anticorpii citofili (în special IgE). Activarea semnifică, în
primul rând, eliberarea conţinutului granulaţiilor. Granulaţiile lor conţin histamină, enzime
proteolitice, heparină, factori chimiotactici pentru monocitele sanguine, macrofagele tisulare,
pentru neutrofile şi eozinofile.

Tipuri de reacţii inflamatorii

 Tipul de reacţie inflamatorie variază mult, în funcţie de natura stimulului antigenic. Se
disting două tipuri de reacţii inflamatorii: acută sau cronică, caracterizate printr-o dinamică şi
prin populaţii celulare efectoare dominante specifice.

Reacţia inflamatorie acută

Reacţiile inflamatorii acute se caracterizează printr-o evoluţie rapidă într-o perioadă scurtă de
timp, deoarece forţele de apărare ale organismului neutralizează agentul invadator şi curăţă rapid
focarul reacţiei. Focarele acute conţin exsudat vascular, leucocite (în special PMNN). În stadiul
timpuriu al inflamaţiei, neutrofilele sintetizează, din acidul arachidonic, mediatori lipidici
proinflamatori: PG şi LT - atractanţi ai neutrofilelor şi monocitelor. Mediatorii lipidici au,
indirect, un rol important în asanarea focarului inflamator. Focarul are o cavitate centrală plină
cu PMNN vii şi moarte, celule invadante şi resturi celulare. Centrul focarului este purulent. La
periferia focarului se găsesc celule fagocitare mononucleare şi fibrină. In final, focarul inflamator
acut este sterilizat, iar regenerarea tisulară (cicatrizarea) ca rezultat al proliferării fibroblastelor şi
a sintezei colagenului, progresează până la vindecare. Dacă antigenul este inert, zona focarului
este delimitată de un inel fibros. In timpul proliferării, fibroblastele produc mucopolizaharide
acide, ce neutralizează efectele unor mediatori chimici eliberaţi de mastocite şi de bazofile.
După ce focarul inflamator a fost sterilizat, neutrofilele eliberează semnale ce limitează
recrutarea altor neutrofile. În stadiul tardiv, neutrofilele interacţionează cu celulele din vecinătate
(epiteliale, endoteliale, fibroblaste, leucocite, plachete) şi participă la biosinteza transcelulară a
mediatorilor lipidici anti-inflamatori (lipoxine, protectine), care inhibă funcţiile neutrofilelor
(Amulic, 2012).
Incapacitatea fagocitelor de a îndepărta resturile celulelor din focar duce la cronicizarea
inflamaţiei.

Reactanţii de fază acută

Răspunsul organismului la procesul inflamator sistemic constă dintr-o serie de evenimente

coordonate metabolic şi endocrin, care se materializează în modificări fiziologice, induse de
citokinele proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF): starea febrilă şi leucocitoză, creşterea
permeabilităţii vasculare, creşterea amplă a sintezei şi secreţiei de către ficat, a unui set de
proteine plasmatice, denumite proteine de fază acută (PFA) sau reactanţi de fază acută.
Răspunsul de fază acută este asociat cu alterarea concentraţiei metalelor plasmatice şi a
steroizilor, împreună cu nivelul crescut al PFA. Creşterea nivelului PFA este coordonată cu
evenimentele celulare ale inflamaţiei: chimiotaxia neutrofilelor şi monocitelor.
Reacţia de fază acută este parte integrantă a apărării înnăscute, faţă de microorganismele
infecţioase şi este mediată de o serie de proteine, a căror sinteză se amplifică brusc sub acţiunea
citokinelor proinflamatorii.
Proteinele de fază acută sunt proteine adaptative care favorizează supravieţuirea în perioada
imediat următoare activării procesului inflamator. Ele se sintetizează după infecţii, intervenţii
chirurgicale, arsuri, infarct miocardic. Unele cresc în timpul sarcinii şi în stările neoplazice.
Denumirea lor derivă din aceea că, una dintre ele (proteina C reactivă) s-a descoperit în serul
pacienţilor în faza acută a pneumoniei cu Str. pneumoniae. Termenul de “proteine de fază acută”
s-a păstrat pentru un grup mare de proteine plasmatice, a căror concentraţie plasmatică creşte
după stimulul inflamator. Concentraţia unor proteine plasmatice are o dinamică inversă, adică
nivelul lor scade în timpul răspunsului de fază acută (de exemplu, albumina).
Proteinele de fază acută sunt grupate pe baza schimbărilor pozitive sau negative în sânge, dar şi
în funcţie de creşterea concentraţiei lor în 24 de ore după declanşarea procesului inflamator.
Proteinele de fază acută sunt sintetizate, în cea mai mare parte, în ficat. Sinteza hepatică
condiţionează întreaga creştere a nivelului lor sanguin. Sinteza locală a unor PFA în macrofagele
infiltrate (de exemplu, C3, C4) poate influenţa semnificativ evoluţia inflamaţiei, dar nu le
modifică concentraţia sanguină.
Cea mai activă citokină, inductoare a sintezei celor mai multe PFA, este IL-6, sintetizată de
fibroblastele şi celulele endoteliale din focarul inflamator, ca răspuns la IL-1 sintetizată de
macrofagele din focar. IL-1 activează hematopoeza, iar împreună cu IL-6 stimulează în cascadă
hepatocitele şi acţionează asupra SNC, inducând starea febrilă şi eliberarea ACTH.
Sub acţiunea citokinelor proinflamatorii, concentraţia unor PFA creşte de 1000 de ori sau
chiar mai mult (CRP, amiloidul seric A, MBP – proteina care leagă manoza) şi au rolul de a lega
nespecific antigenele bacteriene (opsonine), iar altele înregistrează o creştere uşoară, de până la
două ori şi inhibă efectele anti-tisulare ale efectorilor inflamatori (sunt inhibitoare ale proteazelor
eliberate de macrofagele activate). Există mari variaţii interspecifice ale tabloului RFA.
Proteine tipice de fază acută sunt proteina C reactivă, 1-glicoproteina acidă, haptoglobina,
ceruloplasmina, 1-antitripsina.
CRP este astfel denumită, deoarece precipită polizaharidul C (un acid teichoic cu ribitol,
care conţine fosforil-colină) al celulelor de Str. pneumoniae. Se sintetizează în ficat sub acţiunea
stimulatoare a IL-1 şi este alcătuită din 5 subunităţi polipeptidice identice, de 206 aminoacizi
fiecare, asociate necovalent într-un disc cu simetrie pentamerică. Fiecare subunitate leagă un
grup fosfat şi doi ioni de Ca. Timpul de ½ este de 19 ore. CRP face parte din mijloacele de
apărare nespecifică a organismului şi este cel mai semnificativ reactant de fază acută. Nivelul
seric normal al CRP este foarte scăzut (1,5 mg/L la bărbaţi şi 2,5 mg/L la femei) sau sub 1 µg%,
dar concentraţia sa creşte cu vârsta, ca o reflectare a proceselor inflamatorii subclinice şi creşte
foarte mult în infecţiile bacteriene, în febra reumatică, în infecţiile virale, neoplazii, tuberculoză,
infarct miocardic, atac cerebral.
CRP are funcţie de anticorp nespecific: este opsonină, aglutinează, precipită Ag şi activează
C. Legarea de substrat este nespecifică şi dependentă de Ca. Substratul principal este fosforil-
colina, un component comun al membranei bacteriene. Funcţia sa principală este de a forma
complexe cu unele antigene exogene de origine bacteriană (fosfolipide, peptidoglican), fungică şi
ai paraziţilor, favorizând astfel epurarea lor prin fagocitoză. De aceea este considerat un Ac
primar cu funcţie de apărare nespecifică faţă de agenţii infecţioşi, înainte de sinteza Ac specifici.
Activitatea opsonică a CRP se amplifică datorită capacităţii de a activa calea clasică şi alternativă
a complementului, efectul fiind opsonizarea, citoliza, fagocitoza, eliberarea anafilatoxinelor C3a,
C5a etc. Prezenţa CRP sau a complexelor CRP în membrana sinovială a pacienţilor cu maladii
autoimune, a evidenţiat că CRP leagă cromatina cu o afinitate chiar mai mare decât leagă
fosforil-colina, într-o reacţie dependentă de Ca2+. Fiecare subunitate CRP leagă echivalentul a 60
pb de ADN dublu catenar. Interacţiunea este mediată de histonele H1, H2A şi H2B. Complexele
CRP-cromatină sunt uşor fagocitate şi de aceea, rolul fiziologic unic al CRP este de a epura
fragmentele de cromatină, prevenind reacţia autoimună.
CRP ar putea avea rol în supravegherea antitumorală.
CRP este cel mai fidel indicator al inflamaţiei acute, deoarece nivelul ei creşte şi scade rapid:
creşte brusc, de până la 1000 de ori în primele 3-4 ore şi de circa 3000 de ori în 12-24 de ore, în
diferite stări patologice (infecţia bacteriană, traumatism, necroză tisulară), atât în ser cât şi în
umori (lichid pleural, articular, LCR). Infecţiile virale severe sunt asociate cu un răspuns
semnificativ de fază acută, dar cele localizate sunt mai puţin stimulatoare. Nivelul maxim al
concentraţiei sanguine este atins la 24-48 de ore după producerea leziunii tisulare.
CRP este un indicator nespecific, dar monitorizarea nivelului său este utilă pentru a urmări
evoluţia procesului patologic şi răspunsul la tratament. Este o modalitate neinvazivă de a urmări
evoluţia malignităţii şi a grefei: nivelul crescut semnifică recidiva neoplaziei şi respectiv,
începutul respingerii grefei. Ateroscleroza este rezultatul unui proces inflamator cronic: nivelul
mai mare de 2 mg/L al CRP este un factor de risc semnificativ pentru infarctul miocardic şi
atacul cerebral la persoanele care nu au un trecut patologic cardio-vascular.
Alfa 1-glicoproteina acidă (AGA) sau orosomucoidul, alături de -1 antitripsină, haptoglobină
şi ceruloplasmină formează cel de al doilea set al reactanţilor de fază acută, a căror concentraţie
începe să crească la 12-24 de ore de la declanşarea procesului inflamator, fiind unul dintre
indicatorii esenţiali pentru diagnosticul şi monitorizarea infecţiilor. Concentraţia maximă este
atinsă la 72-86 de ore.
AGA este o glicoproteină de 41 kDa, cu o proporţie peptidică de numai 58%. Concentraţia
serică normală este de 50-100 mg%. Rolul său fiziologic nu este clarificat.
Determinarea cantitativă a AGA şi CRP, simultană şi secvenţială prezintă o importanţă
deosebită pentru diagnosticul şi monitorizarea infecţiilor. Cele două proteine oferă informaţii
complementare. Scăderea CRP este markerul biochimic al însănătoşirii:
concentraţia crescută a CRP şi AGA normală semnifică faza de început a infecţiei;
nivelul crescut al ambelor proteine semnifică faza de mijloc a procesului infecţios;
CRP la nivel normal şi AGA crescută, semnifică faza finală a procesului infecţios, dar
însănătoşirea nu este completă;
nivelul normal al concentraţiei celor două proteine denotă restabilirea situaţiei normale.
Amiloidul seric A (SAA) este o apolipoproteină sintetizată de ficat, cu gr. mol. de 11,6 kDa,
cu o concentraţie normală de 30 ng/ml. Proteina are mai multe situsuri de fixare a Cu şi reduce
Cu2+ la Cu+. Are funcţii multiple şi complexe, ce se corelează cu starea fizică a peptidului: în
formă monomeră, α-helicală, solubilă, este esenţială pentru supravieţuirea neuronilor, stimulează
creşterea neuronilor şi a prelungirilor neuronale. Nivelul său creşte de circa 1000 de ori în timpul
inflamaţiei. Este asociată cu HDL. Prin îndepărtarea colesterolului din macrofagele pline cu
lipide de la locul leziunii tisulare, SAA curăţă teritoriul leziunii vasculare. Concentraţia sa creşte
mai mult în infecţiile bacteriene decât în cele virale. În formă monomeră are rol în creşterea
neuronilor şi a prelungirilor.
MBL este o proteină serică sintetizată de hepatocite, dar concentraţia sa creşte în faza acută a
răspunsului inflamator, activat de o infecţie sau de leziuni traumatice. Este o lectină de tip C
(necesită Ca2+) pentru a se asocia cu liganzii. MBL are un rol important în apărarea nespecifică la
copil, în intervalul dintre pierderea Ac materni şi dobândirea capacităţii de răspuns imun la
agenţii patogeni.
Haptoglobina (HG), o α2-globulină de 100 kDa are rolul de a îndepărta hemoglobina liberă,
rezultată prin hemoliza intravasculară. Se formează un complex stabil, ireversibil, care este
epurat rapid de celulele Kupffer şi de hepatocite, împiedicând pierderea Hbg. Concentraţia serică
normală este de 40-290 mg/dL şi creşte de 2-10 ori în timpul inflamaţiei, stresului, necrozei
tisulare şi se găseşte în exsudatul inflamator. Timpuriu în răspunsul inflamator, nivelul HG poate
să scadă datorită hemolizei intravasculare şi maschează rolul ei de PFA.
 HG protejează ficatul şi împiedică pierderea Fe prin excreţie urinară. Cea mai importantă
funcţie este protecţia faţă de Hbg liberă, un agent oxidant puternic, ce poate genera peroxizi şi
radicali OH.
Nivelul scăzut de haptoglobină are semnificaţie clinică după vârsta de un an şi se poate
datora insuficienţei hepatice, dar la majoritatea pacienţilor, cauza este hemoliza intravasculară şi
clearance-ul rapid al complexelor haptoglobină-hemoglobină. Nu există o corelare cantitativă
între nivelul haptoglobinei plasmatice şi amploarea hemolizei, pentru că o hemoliză minoră
diminuează masiv cantitatea de haptoglobină. Dacă pacientul este în faza acută a unui proces
infecţios sau inflamator de altă natură, nivelul “normal” al haptoglobinei nu exclude diagnosticul
de hemoliză.
α1-antitripsina (AAT) este componenta majoră a benzii electroforetice α. Este un inhibitor
al serin-proteazelor. Deşi se numeşte antitripsină, ţintele sale fiziologice sunt proteazele
(elastaza, colagenaza), eliberate din leucocite (şi nu tripsina).
În reacţia inflamatorie pulmonară cronică, leucocitele eliberează proteazele în timpul
fagocitozei, iar ţesutul pulmonar este lezat.
In condiţii normale, AAT inhibă activitatea oricărei serin-proteaze, inclusiv a celor generate
în cascada C şi a fibrinolizei. Sinteza hepatică a AAT creşte de 4 ori în reacţia inflamatorie,
creştere corelată cu activarea leucocitelor şi cu eliberarea proteazelor (elastaza, colagenaza).
Deficienţa sintezei acestei proteine are consecinţe patologice.
Pierderea elasticităţii ţesutului pulmonar este rezultatul procesului de îmbătrânire
fiziologică, dar deficitul AAT accelerează procesul şi produce emfizem pulmonar, în special la
fumători. Când se întrunesc cele două condiţii, atacul de emfizem începe la 30 de ani, cu sfârşit
letal la 50. De asemenea, aerul poluat sau infecţiile respiratorii au efecte defavorabile la pacienţii
cu deficit al sintezei AAT, pentru că în absenţa acestei proteine inhibitoare, proteazele eliberate
din macrofagele şi din neutrofilele activate, atacă ţesutul înconjurător şi produc leziuni care
iniţiază procesul inflamator.
α2-macroglobulina este al II-lea inhibitor al proteazelor plasmatice, după AAT. Inhibă
acţiunea proteazelor în exces. Are rol în hemostază, coagulare, fibrinoliză, activarea
complementului.
Ceruloplasmina este glicoproteină monomeră, principalul transportor al cuprului în plasmă,
la citocrom-oxidază, vitală pentru producerea energiei. 80-90% din cantitatea de Cu circulant
este legată de ceruloplasmină, restul fiind legat mai lax de albumină şi aminoacizi. Acţionează ca
feroxidază (oxidează Fe2+ la Fe3+). În mod normal, Cu circulant absorbit de ficat, este combinat
cu ceruloplasmina şi se reîntoarce în plasmă sau este excretat în ductul biliar. Absenţa sau
diminuarea cantitativă a ceruloplasminei, produce un proces degenerativ – maladia lui Wilson.
Cuprul este absorbit în cantităţi excesive, dar se depune în ţesuturi: creier, cornee, rinichi, oase.
Fibronectina este o moleculă multifuncţională, prezentă atât în matricea extracelulară cât şi în
plasmă. Rolul principal este acela de a media aderenţa intercelulară, dar are şi funcţie opsonică,
stimulând ingestia particulelor nonself. Particulele tapetate cu fibronectină sunt recunoscute de
receptorii de fibronectină ai fagocitelor, dar legarea nu este urmată de ingestie şi de aceea
fibronectina nu este considerată ca opsonină propriu-zisă. Fibronectina stimulează legarea
particulelor opsonizate cu IgG şi cu C3b, de receptorii fagocitelor şi implicit, ingestia lor.
Fibrinogenul este cea mai abundentă proteină dintre factorii plasmatici de coagulare şi
formează cheagul de fibrină. Este un dimer de 340 kDa. Nivelul normal este de 100-400 mg/dL.
O secvenţă scurtă este clivată de trombină şi fibrinogenul polimerizează formând fibrile ale
cheagului sanguin. Fibrina stimulează proliferarea celulelor endoteliale şi a fibroblastelor,
esenţială pentru vindecare. Formarea cheagului creează o barieră în calea diseminării
microorganismelor. Fibrinogenul se acumulează în focarul leziunii tisulare, în primele 7-14 zile
după incizia chirurgicală.
Valorile crescute ale fibrinogenului favorizează agregarea eritrocitelor şi măresc riscul bolii
coronariene, mai ales la femei.
Alte manifestări ale fazei acute a procesului infecţios sunt:
starea febrilă - un răspuns de fază acută, care poate să apară după multe tipuri de stimuli
inflamatori, inclusiv în stările infecţioase. Febra este produsă de acţiunea IL-1 şi PG asupra
centrilor hipotalamici ai termoreglării;
creşterea numărului de granulocite circulante. Iniţial, creşterea reflectă eliberarea granulocitelor
din măduva osoasă, iar ulterior, este rezultatul producţiei medulare.

Semnificaţia clinică a reacţiei inflamatorii

Interferenţa cu procesele inflamatorii are consecinţe grave asupra capacităţii de apărare a

organismului.
Procesele inflamatorii declanşate de antigene endogene au totdeauna efecte defavorabile
asupra organismului, deoarece produc distrugere tisulară sau chiar necroză:
inflamaţia consecutivă leziunilor tisulare provocate de infarctul de miocard, de atacul cerebral
sau de transplantul de organe, prezintă un interes clinic special;
sindromul răspunsului inflamator sistemic, activat de infecţia sistemică, de arsurile extensive, de
traumatisme.
Deşi factorii celulari şi moleculari care participă la răspunsul inflamator sunt numeroşi,
activitatea biologică esenţială care se desfăşoară într-un focar inflamator acut este fagocitoza. O
bună parte a moleculelor din focarul inflamator, prin efectul lor opsonizant, uşurează fagocitoza.

Manifestări clinice ale reacţiei inflamatorii acute

Septicemia (prezenţa bacteriilor în sânge) a fost considerată iniţial, singura condiţie clinică
în care se activează un răspuns inflamator generalizat, dar aceleaşi manifestări apar, uneori, la
pacienţi fără bacteriemie, cu patologie diversă: sindromul acut respirator, artrita reumatoidă,
glomerulonefrita, scleroza multiplă, sindromul de ischemie-reperfuzie.

Sindromul inflamator acut de şoc septic

Procesele infecţioase sistemice sunt produse de bacteriile Gram negative şi există tendinţa de
creştere a proceselor patologice induse de bacteriile Gram pozitive. Expresia clinică este variată:
dereglare termică (hipo- sau hipertermie – mai puţin de 36o sau mai mult de 38o), tahipnee (mai
mult de 20 respiraţii/min), tahicardie (mai mult de 90 de bătăi/min), presiunea parţială a CO2 în
sânge mai mare de 32 mm Hg, redistribuirea leucocitelor cu leucopenie (mai puţin de 4 x 109
celule/L) sau leucocitoză (mai mult de 12 x 109 celule/L).
In situaţii grave, procesul infecţios sever şi şocul septic se poate manifesta prin extravazare
capilară, insuficienţă circulatorie şi perfuzia neadecvată a organelor, cu dezechilibru între
necesarul şi aportul de O2, dereglare metabolică, ce se poate complica prin coagulare
intravasculară difuză şi sindromul disfuncţiei sistemelor de organe.
 Septicemia activează răspunsul inflamator sistemic ce se manifestă prin două sau mai multe
simptome enumerate mai sus. Sistemul inflamator devine hiperreactiv şi mobilizează
mecanismele celulare şi humorale de apărare: celulele endoteliale, epiteliale, Nt, macrofagele şi
limfocitele eliberează mediatori proinflamatori puternici (IL-1β, IL-6, IL-8 şi TNFα).
Simultan se activează mecanismele moleculare de apărare: din cascada de activare a C se
eliberează C3a, C4a şi C5a, mediatori puternici ai inflamaţiei. În sindromul septic inflamator
acut se pierde echilibrul între mediatorii pro- şi anti-inflamatori.

Sindromul de ischemie-reperfuzie

Ţesuturile şi organele private de O2 sunt adeseori sever lezate prin revascularizare.

Fenomenul este cunoscut sub denumirea leziuni de ischemie-reperfuzie. Ischemia se instalează în
infarctul miocardic, în atacul cerebral, precum şi în organele transplantate.
Din punct de vedere citologic, sindromul se caracterizează prin influxul masiv de neutrofile în
ţesuturile care suferă o astfel de variaţie amplă a presiunii parţiale a O2. În timpul ischemiei,
celulele tisulare suferă leziuni, care constau în modificări ample ale tabloului moleculelor de
suprafaţă şi implicit ale semnalelor de comunicare intercelulară. Datorită scăderii presiunii
parţiale a O2, creşte aderenţa Nt la endoteliul vaselor şi, sub acţiunea metaboliţilor toxici, cu rol
chemoatractant, infiltrează ţesutul. Neutrofilele activate eliberează ROI, precum şi conţinutul
enzimatic lizosomal şi produc leziuni tisulare severe. Celulele tisulare mor prin apoptoză sau prin
necroză şi eliberează factori chemoatractanţi ai Nt.
După restabilirea conexiunilor vasculare, celulele viabile îşi activează mecanismele de
reparare, în cursul cărora metaboliţii toxici acumulaţi în timpul ischemiei sunt eliminaţi. Dacă
sunt în cantitate mare, pot să inducă disfuncţii în alte organe, dar local blochează sau întârzie
regenerarea organului ischemic.
Creşterea bruscă a concentraţiei O2 duce la formarea ROI, ceea ce explică parţial, distrugerea
ţesuturilor.
Pe de altă parte, producerea leziunilor ischemie-reperfuzie pare a fi rezultatul activării
cascadei C, din care se eliberează anafilatoxinele, care, ca şi citokinele proinflamatorii,
recrutează PMNN în ţesutul reperfuzat (Vermerein, 2000).

Reacţia inflamatorie cronică

Inflamaţiile cronice sunt determinate de persistenţa stimulului antigenic. Ele prezintă

aceleaşi 4 semne cardinale, dar participanţii celulari şi moleculari sunt parţial diferiţi.
Focarele inflamatorii cronice se caracterizează totdeauna prin infiltrarea limfocitelor T şi a
macrofagelor.
Cele mai importante şi mai numeroase celule ale focarului inflamator cronic sunt
macrofagele. Ele curăţă teritoriul, ingerând resturile de celule avariate, ingeră agentul patogen
invadator, produc diferiţi mediatori ai inflamaţiei (radicalii O2, enzime lizosomale, proteaze,
citokine) şi stimulează răspunsul imun, pentru că au rolul de a prezenta antigenul, limfocitelor
din focar.

Manifestări clinice ale procesului inflamator cronic

 Formele extreme de inflamaţie cronică produc granuloame. Exemplul clasic este granulomul
tuberculos. Intr-un astfel de granulom, macrofagele şi limfocitele sunt celulele cele mai
numeroase. Macrofagele au forme particulare, de celule gigante provenite prin fuziune şi de
celule epitelioide aplatizate, dar nu fagocitează. Ele predomină în zona centrală a granulomului,
iar limfocitele sunt periferice.
In stările patologice cu substrat autoimun, generarea focarelor de inflamaţie este
inevitabilă, pentru că organismul nu poate să elimine în totalitate, propriile antigene.
Autoantigenele, dar şi complexele imune, devin stimulii reacţiilor inflamatorii cronice, iar la
rândul lor determină eliberarea unor noi cantităţi de autoantigene.
Adjuvanţii folosiţi pentru imunizările experimentale (uleiul mineral din adjuvantul Freund
complet sau incomplet, fosfatul de Ca, de Al) persistă îndelung şi induc formarea granuloamelor.

Patologia procesului inflamator steril

De cele mai multe ori, stimulul declanşator al inflamaţiei este un proces infecţios. Sub
acţiunea agentului infecţios, celulele tisulare eliberează moleculele proinflamatorii.
Dar inflamaţia este indusă de numeroşi stimuli sterili (traume, ischemie, diferiţi agenţi
chimici) cu efect lezional, iritant sau antigenic. În focarele inflamatorii sterile, leziunile tisulare
sunt factorii declanşatori dominanţi.
Guta este maladie inflamatorie intensă şi acută, activată de cristalele de acid uric. Acidul
uric este produsul final de metabolism celular al purinelor. Se găseşte în fluidele organismului şi
în concentraţie mult mai mare în citosolul celulelor sănătoase. Se presupune că acidul uric, când
vine în contact cu nivele crescute de Na, în mediul intern, formează nuclee de condensare de
UMS cristalin.
Hiperuricemia sanguină este asociată cu maladii inflamatorii cardiovasculare, cu artropatii
generate de reacţia inflamatorie la UMS în articulaţii şi în ţesutul periarticular. Episoadele acute
de intensităţi diferite lezează articulaţia şi produc artrita cronică. Macrofagele dizolvă UMS, dar
se activează şi eliberează IL-1, care întreţine procesul inflamator articular.
Silicoza şi azbestoza sunt inflamaţii pulmonare datorate inhalării în timp, a pulberilor fine
de Si sau azbest (silicaţi de Ca şi Mg) în macrofagele alveolare. Siliciul şi azbestul sunt activatori
ai macrofagelor şi inductori foarte puternici ai reacţiei inflamatorii. Macrofagele nu elimină
microparticulele de Si sau de azbest. Pe măsură ce pulberea se depune în plămân, macrofagele
sunt activate cronic, eliberează IL-1, activatoare a inflamaţiei cronice, care favorizează neoplazia
de mezoteliom (malignizarea celulelor foiţelor pleurale sau ale membranei peritoneale) (Rock şi
colab., 2010).
De aceea, reacţia inflamatorie este o lamă cu două tăişuri: pe de o parte mobilizează
efectorii imunităţii înnăscute care omoară sau neutralizează agenţii infecţioşi, iar pe de altă parte,
dacă este prea intensă, produce efecte colaterale, adică lezează sau chiar omoară celulele tisulare.

Patologia procesului inflamator indus de fumat

Un factor important al iniţierii reacţiilor inflamatorii cronice este fumatul, prin radicalii
liberi pe care îi generează. Fumul de ţigară induce stresul oxidativ, deoarece conţine milioane de
radicali liberi ai O2 şi ai N2. NO (oxidul nitric) se formează din compuşii guanidinici.
Nitrozamine: N-nitrozo-dimetilamina şi N-nitrozo-dietanolamina.

Prin arderea tutunului, din resturile de guanină se formează hidrocarburi policiclice

aromatice (PAH) şi nitrozamine, ultimele având efect bioalchilant* asupra ADN, prin reacţia cu
atomii de N, O şi P.
*
Termenul de “bioalchilare” semnifică procesul prin care o grupare alchil (metil, etil, propil)
se leagă direct de un atom de C, O, N, S ai compuşilor organici. Aceştia funcţionează frecvent ca
acceptori ai grupării –CH3 în procese metabolice primare şi secundare. Procesul poartă
denumirea de “biometilare” şi are importanţă metabolică majoră.

PAH sunt oxidate şi în reacţie se generează centre electrofile de epoxid* cu sarcină pozitivă,
foarte reactive, care se leagă cu macromoleculele încărcate negativ: ADN, proteine, glutation.
Legarea metaboliţilor PAH cu ADN are efecte mutagene, induse prin împerecherea greşită a nt.

Epoxidul este format din 2 atomi de C şi unul de O.

*

Prin efectul mutagen, PAH şi nitrozaminele sunt factori importanţi ai carcinogenezei

pulmonare.
In vivo, rata producerii radicalilor liberi ai O şi N se amplifică cu o scară geometrică:
radicalii liberi din fum şi gudroanele rezultate din ardere activează plachetele, neutrofilele şi
macrofagele, care produc radicalii O2. In vivo, NO se formează prin deiminarea oxidativă
enzimatică a L-argininei sub acţiunea PAD (peptidil-arginin-deiminază) şi rezultă citrulina, iar
nitric-oxid-sintaza (NOS) oxidează gruparea imino la NO. NO este o moleculă cu un e-
nepereche (.N=O) şi tinde să reacţioneze repede cu alţi atomi sau cu molecule care conţin un e-
nepereche (cu O2, O2-, cu metalele de tranziţie, Fe şi S). Este moleculă nepolară şi difuzează liber
prin membranele celulare.
Reacţia O2- cu NO formează un oxidant puternic - peroxinitritul ONOO-, ce poate oxida o
varietate de molecule biologice, fiind un mediator al toxicităţii NO.
La fumători, macrofagele pulmonare, inclusiv cele alveolare, sunt activate de efectul iritant
al gudroanelor şi secretă IL proinflamatorii (IL-1, TNF, IL-6), cu acţiune chimiotactic pozitivă
pentru neutrofile, care se infiltrează în parenchimul pulmonar. Răspunsul imun local este
represat, datorită excesului de radicali liberi. Fumătorii au nevoie de 4 ori mai multă vitamină
C/zi, pentru a contracara efectele oxidante ale radicalilor liberi. Odată cu activarea macrofagelor,
procesul inflamator se amplifică şi se cronicizează.
Fumatul este cauza principală a BPOC (boala pulmonară obstructivă cronică), caracterizată
prin infiltrarea cronică a Nt în parenchimul pulmonar şi distrugerea ţesutului.
Focarul de inflamaţie cronică este produs de microorganismele patogene, rezistente la
acţiunea efectorilor sistemelor celulare şi moleculare de apărare: M. tuberculosis, M. leprae, L.
monocytogenes, Brucella, Salmonella, Legionella, Chlamydia.
 Artrita reumatoidă

Artrita reumatoidă este o maladie inflamatorie articulară cronică, cu caracter sistemic, ale
cărei manifestări implică predominant membrele superioare şi inferioare. Debutul este, de regulă,
după 40 de ani, dar poate să apară la orice vârstă. Este una dintre cele mai comune maladii (1%
din populaţia occidentală), de 2-3 ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi. Artrita reumatoidă
se caracterizează, clinic, prin inflamaţia şi distrugerea cartilajului articular, producând
deformarea degetelor.
Deşi AR este considerată ca o maladie autoimună, tabloul patologic distinctiv este dominat
net de o reacţie inflamatorie intensă, severă şi cronică, stimulată de antigene infecţioase sau de
superantigene.
Serul pacienţilor AR conţine un factor nespecific, factorul reumatoid (FR). FR este IgM
anti-regiunea Fc a IgG denaturat, cu care precipită in vitro.
FR este nespecific: se sintetizează la 5% dintre indivizii tineri sănătoşi şi la 10-20% dintre cei
trecuţi de 65 de ani, fără manifestări clinice ale AR, precum şi în alte maladii cu substrat
imunitar.
FR aglutinează hematiile altor specii, tapetate cu IgG anti-hematii. In vitro, FR precipită cu
IgG denaturat chimic sau termic, al oricărei specii. De aceea nu este un auto-Ac propriu-zis.
Pacienţii cu AR sunt distribuiţi în 2 grupe: un grup majoritar (70%) cu maladie mai
agresivă, pozitivi pentru FR. FR nu are acţiune distructivă asupra articulaţiilor; cei cu evoluţie
mai puţin severă, negativi pentru FR.
Factorul reumatoid se sintetizează specific faţă de molecula IgG a cărei conformaţie a fost
modificată. In vivo, conformaţia IgG se modifică după ce reacţionează cu Ag specific şi
formează CI. IgG din CI expune determinanţi antigenici inaccesibili recunoaşterii imunitare pe
molecula intactă. In vitro, conformaţia se modifică după ce IgG se fixează nespecific pe un
suport inert sau după denaturare termică.
Factorii reumatoizi reacţionează cu IgG modificat de la specii diferite: cel care reacţionează
cu IgG de iepure este diferit de cel care reacţionează cu IgG umană.
Factorul reumatoid este considerat ca autoanticorp, dar din punct de vedere funcţional nu
întruneşte criteriile autoreactivitaţii, din următoarele motive:
nu precipită cu IgG nativă a propriului organism, ci numai cu IgG legat în complexe imune,
denaturat sau agregat prin tratament termic
Un marker cu specificitate serologică înaltă pentru AR, îl reprezintă Ac anti-polipeptide cu
citrulină (ACPA). Prezenţa lor este indiciul unei evoluţii severe a AR.
Peptidele citrulinate rezultă prin reacţia de deiminare, o modificare post-traducere în care
gruparea imino a resturilor de Arg este îndepărtată de peptidil-arginin-deiminază (PAD),
formând citrulină. Enzima se eliberează după liza granulocitelor, monocitelor, macrofagelor, în
focarul inflamator.
Citrulinarea este un proces fiziologic comun, asociat în special cu procesele inflamatorii, dar şi
cu apoptoza. Proteinele citrulinate s-au identificat în membrana sinovială inflamată a articulaţiei
artritice, în plămânul fumătorilor, în creier, muşchi sau în organe limfoide. Proteina citrulinată
îşi modifică conformaţia şi expune epitopi noi, care în molecula nativă sunt criptici. ACPA se
sintetizează numai la indivizii ale căror limfocite reacţionează la epitopii noi ai polipeptidelor cu
citrulină. Seroconversia de la ACPA- la ACPA+ este un eveniment important, care poate duce la
AR.
 ACPA sunt prezenţi la circa 60% dintre pacienţii cu AR în stadiul timpuriu. Sunt markeri
cu specificitate înaltă pentru AR, pentru că numai 2% dintre indivizii clinic sănătoşi sunt pozitivi
pentru ACPA.
Sinteza ACPA precede cu câţiva ani declanşarea simptomelor AR. RI la peptidele citrulinate
cu sinteza ACPA se activează numai la persoanele cu gene predispozante pentru AR. Foarte
puţini pacienţi cu AR devin pozitivi pentru ACPA după apariţia simptomelor. Seroconversia la
ACPA+ este evenimentul ce poate determina evoluţia spre AR. Sinteza ACPA este strâns
asociată cu prezenţa unor alele CMH II predispozante: HLA-DRB1, care lipseşte la pacienţii cu
AR ACPA negativi. Pentru un individ sănătos, testul ACPA pozitiv cu CCP semnifică un risc, în
viitor, de 100 de ori mai mare decât pentru populaţia generală. Riscul creşte de alte 100 de ori în
condiţiile genelor HLA-DRB1, predispozante.
ACPA plasmatici au acţiune proartritogenă, ajung în articulaţia inflamată sub acţiunea unui
alt factor nespecific, formează CI cu proteinele citrulinate local, activează C şi se eliberează C3a
şi C5a, factori atractanţi ai leucocitelor în situsul articular inflamat şi cresc severitatea AR.
ACPA se detectează într-o reacţie folosind ca antigene, peptide ciclice citrulinate (CCP).
Pacienţii ACPA+ şi ACPA- sunt două categorii distincte. La pacienţii ACPA+, AR este mai
severă, indiferent de tratament, cu evoluţie spre eroziunea cartilajului articular.

Natura factorilor de risc major pentru AR ACPA+ este incertă:

fumatul;
pulberea de Si, expunerea la uleiuri minerale;
infecţiile, ca factor de citrulinare: Porphyromonas gingivalis, agentul periodontitei, maladie
gingivală cu acelaşi determinism genetic predispozant, ca şi AR. P. gingivalis este singura
bacterie cunoscută cu enzima PAD. Infecţia induce citrulinarea locală, peptidele trec în mediul
intern şi activează RI la cei cu reactivitate imunitară.

În modelul ipotetic al AR indusă de ACPA, pentru iniţierea inflamaţiei articulare şi

progresia la AR, este necesar un al II-lea stimul (traumatic, infecţios, complexe imune depuse în
articulaţie sau un Ag al ţesutului articular), care să inducă afluxul de leucocite circulante
(neutrofile, monocite, limfocite B, TCD4), în membrana sinovială*.
Neutrofilele sunt cele mai numeroase leucocite în lichidul sinovial.
*
Membrana sinovială este o foiţă epitelio-conjunctivă subţire formată dintr-un singur strat de
celule care tapetează numai faţa internă a capsulei articulare, nu şi suprafaţa cartilajelor
articulare. Membrana acoperă o stromă conjunctivă bine vascularizată. Celulele membranei
sinoviale formează un epiteliu şi sunt de două feluri: unele se aseamănă cu macrofagele (au rolul
de a fagocita şi de a elimina componentele nonself), iar altele se aseamănă cu fibroblastele, cu
reticul endoplasmic granular bogat. Celulele F sintetizează proteine şi glucozaminoglicani (în
special acid hialuronic) pe care le secretă în lichidul sinovial, cu rol lubrifiant. Sub epiteliu
(mezoteliu) nu există membrană bazală care să separe celulele sinoviale de ţesutul conjunctiv
subiacent.
Spre deosebire de alte suprafeţe cavitare, prin membrana sinovială se produce pasajul liber al
fluidului intercelular, ceea ce poate să explice tranzitul antigenelor sau al complexelor imune în
articulaţie.

Patologia AR

Leziunea timpurie a patologiei AR este hipertrofia sinovială, datorată proliferării

fibroblastelor şi infiltratului leucocitar. Ulterior, membrana sinovială se pliază şi formează
microvili ce proemină în cavitatea articulară. Microvilii se vascularizează şi la nivelul venulelor
cu endoteliu înalt (HEV), limfocitele migrează în spaţiul extravascular. Limfocitele infiltrate se
organizează uneori, în foliculi secundari cu centri germinativi. Funcţional, membrana sinovială
devine un ganglion limfatic activat de antigene, în care se sintetizează Ig. Limfocitele,
macrofagele şi CD infiltrate eliberează IL care stimulează creşterea membranei sinoviale ca un
ţesut de granulaţie (panus) ce se extinde şi acoperă cartilajul articular şi osul subiacent. Ţesutul
de granulaţie este un ţesut conjunctiv reparator care se formează în focarul reacţiei inflamatorii.
PAD eliberată din macrofage induce citrulinarea locală. ACPA circulanţi formează CI cu
peptidele citrulinate local. Plasmocitele din ţesutul de granulaţie al membranei sinoviale, dar şi
cele din ganglionii limfatici regionali, sintetizează FR. La periferia ţesutului de granulaţie se
găseşte zona de degradare a cartilajului articular.

Diagnosticul AR se bazează pe tabloul manifestărilor clinice, teste de laborator, radiografie.

Serologic, FR se evidenţiază prin aglutinarea eritrocitelor sau particulelor de latex tapetate cu
IgG. Testul aglutinării detectează numai IgM, prezent la circa 75% dintre pacienţi. Rezultatul
negativ nu exclude AR. Testul pozitiv nu este specific, deoarece FR este pozitiv şi la pacienţii cu
sifilis, LES, hepatită cronică activă, tuberculoză, leproză, mononucleoză infecţioasă, malarie,
sindromul Sjogren. FR este un indicator mai bun pentru prognostic, decât pentru diagnostic,
pentru că la unii pacienţi FR lipseşte.
Testul EIA pentru evidenţierea Ac anti-CCP (polipeptide circulare citrulinate) este mult mai
fidel decât FR. Circa 35-40% dintre pacienţii AR negativi pentru FR, sunt pozitivi pentru
anticorpii anti-CCP.
Citologic, AR adeseori se corelează cu monocitoza în sângele circulant.
AR se remite în stadiul final al sarcinii, dar se exacerbează postpartum.

Mecanisme inflamatorii în ateroscleroză

Peretele arterial este format din 4 straturi:

celulele endoteliale
intima – alcătuită din ţesut conjunctiv şi celule musculare netede (CMN)
media – alcătuită din CMN
stratul conjunctiv extern (adventicea).
Leziunile aterosclerotice se produc în intimă.
 Ateroscleroza (AS) este o maladie inflamatorie a arterelor mari şi medii, favorizată de
nivelul crescut al LDL-colesterolului.
În procesul de AS sunt implicate componente vasculare, metabolice şi imunitare. Cel mai
important factor de risc este nivelul crescut al LDL.
Termenul de arterioscleroză acoperă toate formele lezionale, inclusiv ateroscleroza. Din
punct de vedere patologic, arterioscleroza se distinge de ateroscleroză.
arterioscleroza semnifică îngroşarea şi întărirea (scleroza) peretelui arterial, asociată cu
pierderea elasticităţii, datorită infiltrării intimei cu celulele mononucleare, CMN şi depozite de
substanţă matriceală extracelulară, fiind un proces fiziologic de îmbătrânire tisulară;
- ateroscleroza este o formă specială de arterioscleroză, ce se caracterizează în plus, prin
apariţia aşa numitelor ‘celule spumoase’ (foamy cells), adică macrofage şi CMN încărcate cu
lipide, ce se pot rupe şi pot elibera conţinutul în aria leziunii, astfel încât se pot forma chiar
cristale de colesterol.
Plăcile se formează acolo unde curgerea sângelui este turbionară şi rareori în zonele cu
curgere laminară. Procesul de ateroscleroză este precedat de activarea celulelor endoteliale,
datorată microleziunilor endoteliale produse de HTA în special în zonele cu curgere turbionară
(la punctele de bifurcaţie arterială) sau datorită permeabilităţii crescute a endoteliului vascular, o
predispoziţie familială, dar totdeauna mai mare la bărbaţi. Activarea endoteliului semnifică
expresia moleculelor de aderenţă (selectine), eliberarea chemokinelor care accelerează recrutarea
şi aderenţa monocitelor, precum şi creşterea permeabilităţii vasculare faţă de lipidele circulante.
LDL din sângele circulant pătrund în spaţiul subendotelial al arterelor şi sunt oxidate local
de celulele peretelui vascular. LDL oxidate cronicizează starea de activare a celulelor
endoteliale, care eliberează factori atractanţi pentru monocitele circulante şi stimulatori ai
diferenţierii lor în macrofage. Ateroscleroza este un proces dinamic şi parcurge mai multe stadii.
Afluxul de monocite în intimă este indus de o chemokină eliberată de celulele endoteliale
lezate şi de LDL oxidate în peretele vascular. Monocitele endocitează cantităţi mari de colesterol
din LDL oxidate (au sarcină negativă) prin receptorii de epurare şi se maturează în macrofage.
Concomitent, macrofagele se activează, eliberează radicalii reactivi ai O2, citokine
proinflamatorii (IFNγ, IL-6) şi iniţiază inflamaţia. În macrofage, colesterolul este esterificat cu
acizi graşi. Celulele se încarcă excesiv cu picături lipidice de colesteril-ester şi devin celule
spumoase, indiciul atacului gras aterosclerotic, primul stadiu al dezvoltării bolii cardiovasculare.
Pe măsură ce macrofagele spumoase se acumulează în peretele arterial, depozitele de lipide apar
ca zone galbene decolorate pe suprafaţa arterei, iar uneori proemină în lumen. Depozitele lipidice
se găsesc şi la indivizii tineri, nu determină manifestări clinice şi pot să regreseze până la
dispariţie sau rămân toată viaţa ca depozite de lipide, ori pot evolua în leziuni avansate.
Depunerea lipidelor sanguine în celulele peretelui vascular este favorizată de receptorii
celulari pentru lipide. Toate celulele nucleate din organism au receptori de suprafaţă pentru
particulele ce transportă colesterolul (LDL), dar sunt foarte bine exprimaţi pe macrofag şi pe
CMN. Sunt receptori de epurare, ce leagă LDL alterate (oxidate).
În contrast cu receptorul clasic pentru LDL, receptorul de epurare nu se saturează, adică
activitatea sa nu este represată de excesul de LDL oxidate şi duce la supraîncărcarea
macrofagelor şi a CMN cu LDL alterate biochimic. Acumularea colesterolului din LDL este
determinată de efluxul HDL.
LDL oxidate au efecte toxice directe asupra celulelor endoteliului vascular şi ale muşchilor
netezi, producând eliberarea enzimelor oxidative lizosomale în spaţiul înconjurător, ceea ce
amplifică progresia aterosclerotică, inhibând vasodilataţia compensatoare normală a vaselor
coronare. Există dovezi că vitaminele E şi C păstrează vasodilataţia arterelor în prezenţa stresului
oxidativ.
Această treaptă poate fi prevenită, in vitro, de vitamina E.
O parte a acestui proces poate fi mediat de SI, deoarece s-au identificat Ac anti LDL oxidate.
În absenţa vitaminei E, leziunea arterială progresează la stadiul de placă aterosclerotică
(Wick, 2004), marcat de acumularea celulelor spumoase, proliferarea CMN şi migrarea lor din
media în intimă. Celulele musculare secretă matrice extracelulară, unele înglobează lipoproteine
cu colesterol şi devin ele însele celule spumoase. Placa nu este vascularizată. În centrul ei
celulele mor, iar regiunea necrotică bogată în colesterol este acoperită de o capsulă fibroasă,
alcătuită din colagen şi CMN.
Histologic, placa aterosclerotică are următoarele tipuri de celule:
- celule spumoase, adică macrofage pline cu lipide (sub forma esterilor colesterolului) şi
limfocite T (limfocitele T se găsesc în adventicea arterelor normale, dar predispoziţia la AS
accelerează recrutarea celulelor T, majoritatea fiind CD4+ cu RCTαβ şi puţine TCD8 sau celule cu
RCTγδ). Depozitul creşte prin ataşarea succesivă a monocitelor şi transformarea lor în
macrofage;
CMN migrează din media în intimă, acumulează lipide şi iau aspect de celule spumoase;
- celule dendritice, foarte numeroase în intima arterelor, unde formează o reţea asemănătoare
celei formate de celulele Langerhans în tegument. Ele se pot transforma, de asemenea, în celule
spumoase, pentru că pot să exprime receptori de epurare.
Placa aterosclerotică parcurge 2 faze de evoluţie:
placa fibroasă simplă, localizată în intimă, acoperită pe faţa luminală cu ţesut colagenic dens, în
care se găsesc numeroase macrofage spumoase şi un număr variabil de limfocite T, CMN
aplatizate, care au secretat matricea colagenică densă. Unele CMN sunt pline cu depozite grase.
În placă se produc procese de calcifiere;
placa fibroasă complicată a suferit o degenerare amplă: poate fi ulcerativă (deschisă) şi
calcifiată.
Ulceraţia este consecinţa desprinderii plăcii de peretele vascular, în zonele marginale, astfel
că zona centrală înaltă proemină în lumen. Placa ulcerativă este suportul aderenţei plachetelor.
Se formează trombi, cu ocluzia bruscă a arterei, ducând la complicaţii ca infarctul miocardic sau
atacul cerebral.
Cercetările in vitro, au demonstrat reducerea aderenţei şi agregării plachetare, atribuită
vitaminei E. Mecanismul acţiunii este diferit de al aspirinei: vitamina E reduce formarea
pseudopodelor lungi şi subţiri, care se emit când plachetele aderă de o suprafaţă. Plachetele
îmbogăţite cu vitamina E produc numai pseudopode scurte, care par să ancoreze slab plachetele
de suprafeţele adezive.

Lipoproteine şi apolipoproteine

Interesul pentru aceste componente plasmatice este justificat de importanţa lor deosebită
pentru starea funcţională a aparatului cardiovascular, ale cărui afecţiuni ocupă primul loc printre
maladiile care determină mortalitatea umană.
Lipoproteinele plasmatice sunt macromolecule constituite dintr-o componentă lipidică şi o alta
proteică nespecifică. Deşi au caractere structurale comune, lipoproteinele sunt foarte diferite în
ceea ce priveşte sinteza şi rolul lor biologic. Proteinele specifice din diversele macromolecule
lipoproteice sunt cunoscute sub denumirea de apolipoproteine (apo = detaşate, separate =
proteina în formă liberă, fără lipide). Rolul lor este de a transporta trigliceridele, fosfolipidele,
colesterolul şi colesteril-esterii, între organe.
Majoritatea lipoproteinelor circulante au o formă sferică, în care se distinge un centru mai
mult sau mai puţin voluminos şi o zonă periferică concentrică. Centrul este format din lipide
apolare: trigliceride şi esteri de colesterol, iar zona periferică este alcătuită din fosfolipide,
colesterol şi uneori digliceride. In zona periferică, apolipoproteinele ocupă un volum mai mult
sau mai puţin important. Prin intermediul feţei lor interne, proteinele stabilesc interacţiuni
hidrofobe cu lipide neutre şi legături ionice prin regiunile helicoidale, cu grupările polare ale
fosfolipidelor adiacente.

Fig. Modelul structural al lipoproteinelor. Zona centrală este formată din lipide apolare (trigliceride
şi esteri ai colesterolului), iar cea periferică, din fosfolipide, colesterol, digliceride. În zona periferică,
apolipoproteinele stabilesc interacţiuni hidrofobe cu lipidele neutre.
Variatele combinaţii ale lipidelor şi proteinelor generează particule de densităţi diferite:
chilomicroni (densitatea mai mică de 1,006g/ml) şi VLDL (densitatea între 0,95-1,006g/ml),
până la VHDL, care pot fi separate prin ultracentrifugare.
Fiind într-o perpetuă schimbare în organism, constituind un adevărat sistem dinamic,
lipoproteinele schimbă atât între ele, cât şi între ele şi ţesuturi, molecule lipidice şi
apolipoproteine. Componentele proteice (apolipoproteinele) condiţionează în totalitate
metabolismul normal al lipoproteinelor: proteinele sunt indispensabile pentru formarea
macromoleculelor lipoproteice solubile (lipidele devin solubile şi transportabile numai prin
legarea de proteine), intervin în transportul şi distribuirea lipidelor în organism, în realizarea
interacţiunilor lipoproteine-receptori, ca şi în reglarea activităţii enzimelor implicate în
metabolismul lipoproteinelor. Se poate spune că apolipoproteinele reprezintă partea “inteligentă”
a lipoproteinelor: componentele proteice ale lipoproteinelor sunt recunoscute de receptorii de
suprafaţă ai celulelor.

Clasificarea şi nomenclatura lipoproteinelor

Clasificarea lipoproteinelor se face în funcţie de criterii fizico-chimice şi de compoziţia în
apolipoproteine (componenta proteică a moleculei).
A. Criterii fizico-chimice:
Pe baza mobilităţii electroforetice la pH 8,0-8,3 se disting: chilomicroni (la origine), pre-β, β, α.
Pe baza densităţii la ultracentrifugare se disting: chilomicroni, VLDL (very low density
lipoproteins), LDL (low density lipoproteins), HDL (high density lipoproteins), VHDL (very
high density lipoproteins).
Clasele de lipoproteine au fost divizate în subclase: LDL1 (IDL), LDL2; HDL1, HDL2,
HDL3.
LDL şi HDL sunt implicate în sens contrar, în transportul şi utilizarea celulară a
colesterolului şi a fosfolipidelor, motiv pentru care determinarea cantitativă a apo B şi apo A
prezintă o importanţă deosebită pentru evaluarea riscului de ateroscleroză.
Apo B este constituientul proteic principal al LDL, care la rândul lor sunt principalii
transportori ai colesterolului din plasma umană, la ţesuturi. Apo B se găseşte în plasmă, în
concentraţie de 0,7-1,0 mg/ml. Studiile epidemiologice au stabilit în mod clar o corelaţie pozitivă
între cantitatea de apo B din plasmă şi ateroscleroză. Apo B este o glicoproteină care se găseşte
în două forme: B-100 sintetizată în ficat şi B-48, sintetizată în intestinul subţire, înrudite
antigenic. Apo-B 100 este componenta proteică esenţială atât pentru asamblarea şi secreţia
lipoproteinelor hepatice, cât şi pentru recunoaşterea celulară, legarea şi catabolismul LDL via
receptorii LDL (pentru apo-B şi apo-E).
Apo A-I este constituientul proteic principal din HDL (70%). Este abundentă în plasmă (1,0-
1,2 mg/ml). Nivelele HDL (şi mai recent ale apo A-I) sunt invers corelate cu susceptibilitatea la
ateroscleroză. Se consideră că apo A-I participă prin două mecanisme la transportul invers al
colesterolului de la ţesuturi spre ficat, pentru excreţie. Apo A-I poate produce efluxul
colesterolului de la ţesuturi şi îndeplineşte rolul de cofactor al LCAT, enzimă care determină
esterificarea aproape în totalitate, a colesterolului plasmatic.
HDL reprezintă un sistem foarte dinamic, capabil să se încarce cu colesterol la nivelul
membranelor celulare (în special la periferia vaselor sanguine) şi de a-l transporta către ficat,
unde producerea bilei oferă organismului singura posibilitate de a elimina colesterolul.
Rolul HDL constă nu numai în înlăturarea colesterolului din celulele ţesuturilor, ci şi în
inhibarea înglobării colesterolului din LDL de aceleaşi celule, probabil printr-o inhibiţie
competitivă a situsurilor celulare de legare. Toate aceste constatări au condus la recunoaşterea
recentă a apolipoproteinei A-I din HDL ca fiind cel mai important factor în aprecierea riscului
potenţial de ateroscleroză.
Nivelele înalte ale HDL (apo A-I) oferă protecţie faţă de infarctul de miocard. De exemplu, în
populaţia eschimoşilor din Groenlanda, bolile cardiovasculare sunt virtual necunoscute, în ciuda
consumului preponderent de grăsimi animale. Nurca, pisica, câinele sunt rezistente la
ateroscleroză, în timp ce omul, porcul şi iepurele sunt specii susceptibile de modificări
aterosclerotice.
Menţinerea nivelului normal al lipoproteinelor este dependentă de numeroşi parametri:
determinism genetic, aparat enzimatic, receptori specifici, aport exogen. Dereglarea la orice nivel
poate provoca anomalii clinice. Apolipoproteinele B şi A, dar în special raportul lor, prezintă o
importanţă deosebită din punct de vedere clinic.
O proporţie mare dintre pacienţii cu infarct de miocard, cu angină pectorală şi cu afecţiuni
vasculare periferice sunt normolipemici, iar dintre indivizii hiperlipemici, un număr semnificativ
nu manifestă nici un semn de ateroscleroză. De aceea se poate conchide că determinarea
trigliceridelor serice, a colesterolului total, a HDL-colesterolului, raportului HDL-
colesterol/colesterol total, nu oferă totdeauna indicii utile pentru un diagnostic corect şi nu au
semnificaţie clinică pentru diagnosticarea riscului crescut pentru ateroscleroză.
 Cele mai semnificative, pentru evaluarea riscului aterosclerozei, sunt determinările cantitative
ale apo A şi apo B, precum şi a raportului lor.
Medicamentele ce diminuează cantitatea de lipide din familia statinei, au efecte
antiinflamatorii şi imunosupresoare. Baza moleculară a acţiunii lor poate fi modificarea
vâscozităţii membranei plasmatice, alterându-i funcţia receptoare.
In concluzie, ateroscleroza, ca şi alte maladii, începe cu un singur eveniment patologic, dar nu
în mod necesar totdeauna acelaşi. Dacă stadiul timpuriu ar putea fi diagnosticat – prin test
sanguin – s-ar putea lua măsurile preventive şi terapeutice pentru stoparea procesului.
Leziunile aterosclerotice sunt localizate în artera femurală, poplitee, tibială, arterele
coronare, carotida internă şi externă, artere cerebrale, artera abdominală, toracică. Leziunile apar
mai ales la bifurcaţiile arteriale. Ateroscleroza arterelor mici ale piciorului şi arterelor coronare
este mai frecventă la fumători şi la cei cu intoleranţă la glucoză. Situsul perianastomotic al
bypasului este sediul unor noi leziuni aterosclerotice.
Statinele au efecte benefice prin modularea metabolismului lipidelor: inhibă 3-hidroxil-3-
metilglutaril Coenzima A-reductaza (3-HMGC), enzimă esenţială pentru sinteza colesterolului;
determină scăderea colesterolului total, a LDL-colesterol şi a trigliceridelor; cresc uşor HDL-
colesterol şi reduc riscul bolilor cardio-vasculare şi atacului cerebral.
Efectele benefice constau în modificarea funcţiei endoteliului vascular, creşterea stabilităţii
plăcii aterosclerotice, reducerea riscului de formare a trombilor şi inhibă căile inflamatorii.