Aterotromboza și tratamentul antiplachetar în prevenția secundară a

evenimentelor cardiovasculare și a bolii arteriale periferice

Profesor dr. Ioan Tiberiu Nanea, UMF “Carol Davila”

Fellow of European Society of Cardiology

Organizator:

Parteneri:

1
Introducere

Aterotromboza poate fi definită clinico-fiziopatologic ca fiind o relație dintre

ateroscleroză și tromboză.

Ateroscleroza afectează variate regiuni vasculare: arterele coronare, cerebrale,

mezenterice, renale și arterele membrelor superioare și inferioare. Leziunile
aterosclerotice sunt focale, distribuite în special în zone arteriale cu flux sanguin
accelerat (bifurcațiile arteriale). Expresia clinică a aterosclerozei poate fi
simptomatică acută sau cronică.

Structura peretelui arterial

Fiecare structură a peretelui arterial cuprinde intima, media și adventicea,

fiecare din aceste straturi având o componentă histologică adiacentă numită
matricea extracelulară.

Intima (tunica internă) - este în contact direct cu sângele. Ea este

constituită dintr-un endoteliu ce conține celule, care participă activ la variate
funcții endocrinohemodinamice, sintetizând diverși mediatori chimici. Endoteliul
se sprijină pe membrana bazală (matricea extracelulară) constituită din fibre de
colagen, fibre elastice, proteoglicani, având și rol de ghidaj al diverselor celule
care participă la agresiunea endoteliului.

Tunica medie - prezintă o matrice extracelulară formată din celule

musculare netede, fibre de colagen sau elastice.

Tunica externă (adventicea) - conține în principal vasa vasorum și nervi.

2
Capitolul 1

Patogenia plăcii de aterom

Disfuncția endotelială (îngroșarea intimei) permite LDL-colesterolului

pătrunderea în matricea extracelulară a intimei, legându-se de proteoglicani.
Acest compus favorizează activarea stresului oxidativ cu formarea produșilor de
oxidare. LDL-colesterolul oxidat induce inflamație locală. Inflamația locală se
asociază cu migrarea monocitelor, limfocitelor, pe suprafața acestor celule se
dezvoltă molecule de adeziune (receptori) pentru recrutarea altor celule
inflamatorii. Celulele spumoase (foam-cell) sunt formate din macrofage (derivate
din monocite), care înglobează LDL-colesterol oxidat, acestea găsindu-se în
matricea extracelulară a intimei. Celulele spumoase se maturează, se dezvoltă,
înglobând în continuare LDL și LDL-colesterol oxidat. Acumularea (agregarea) de
mai multe celule spumoase la nivel subintimal (matricea extracelulară) determină
apariția striurilor lipidice. Striurile lipidice preced dezvoltarea plăcii
aterosclerotice, conținând pe lângă celulele spumoase plachete, celule musculare
netede și limfocite T.

Dezvoltarea plăcii de aterom constă în migrarea celulelor musculare netede

din tunica medie și dezvoltarea ulterioară la nivelul acestei plăci a unor microvase.
Evoluția plăcii de aterom constă dintr-o multitudine de fenomene fiziopatologice
de la pătrunderea LDL-colesterol prin endoteliul vascular în matricea
extracelulară, migrarea limfocitelor, celulelor muscular netede, macrofagelor,
apoptoza și moarte celulară, neovascularizație și calcificare. Toate aceste
fenomene conduc la proliferarea matricei extracelulare. În concluzie, aceste
evenimente reprezintă procese complexe ce presupun activare celulară,

3
recrutare, migrare și creștere celulară care se realizează prin sinteză de factori de
creștere, receptori celulari, factori chemotactici sau de adeziune pentru monocite,
limfocite, celule muscular netede, fibroblaști, trombocite.

Placa de aterom prezintă spre polul endotelial o capsulă fibroasă compusă

din fibre muscular netede și colagen, care o separă de endoteliu. Creșterea plăcii
de aterom se realizează prin acumulare progresivă de lipide, celule migrate din
matricea extracelulară a intimei sau a tunicii medii. Macrofagele conțin
metaloproteinaze, care lizează capsula fibroasă, determinând fisura sau ruptura
plăcii de aterom și dezorganizarea celulelor endoteliale. În momentul ruperii plăcii
de aterom, leziunea ateromatoasă se transformă în ceea ce se numește
aterotromboză. Ruptura capsulei fibroase are ca rezultat expunerea la
constituenți trombogenici sanguini sau subendoteliali care duc la tromboză și
embolie, având drept rezultat complicații arteriale coronariene, cerebrale, ale
membrelor, renale sau mezenterice.

Tromboza intravasculară se realizează astfel prin adezivitate și

agregabilitate plachetară, urmată de coagularea propriu-zisă. Agregarea
trombocitelor la placa de aterom fisurată se asociază cu eliberarea de factori de
creștere celulari și substanțe vasoactive. Trombusul plachetar evoluează în tromb
propriu-zis prin intervenția factorilor coagulării protrombină, fibrinogen.
Tromboza obstrucționează lumenul vaselor, dar în același timp accelerează
procesul de ateroscleroză (cascada coagulării și medicația specifică antiplachetară
(figura 1, vezi și mai departe).

4
 Figura 1. Schema proceselor de coagulare și intervenția tratamentului
antiplachetar (ESC Guidelines)

Placa stabilă este formată din celule musculare și matrice extracelulară cu

celule foarte puține, iar placa aterosclerotică instabilă conține macrofage și celule
spumoase. În consecință, ateroscleroza este o boală inflamatorie
fibroproliferativă, asociată cu fisura sau ruptura plăcii de aterom și tromboză.

5
Capitolul 2

Tratamentul antiplachetar în prevenția secundară a evenimentelor

cardiovasculare

Medicația antiplachetară este considerată “piatra de temelie” pentru

pacienții cu boală coronariană, accidente vasculare cerebrale sau alte arteriopatii
periferice în profilaxia recidivelor. Prevenția secundară a evenimentelor
cardiovasculare se realizează la pacienții cu boală coronariană stabilă sau
sindroame coronariene instabile care au suferit sau nu terapie de revascularizație
coronariană (implantare de stenturi sau by-pass aortocoronarian). Pentru
profilaxia secundară, agenții antiplachetari cei mai utilizați sunt: inhibitori de
ciclooxigenază (aspirina) sau inhibitori de P2Y ₁₂ (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor,
vezi figura 1).

Subcapitolul 1

Aspirina

Aspirina este utilizată la toți pacienții (care nu au contraindicații) după stabilirea

diagnosticului de boală coronariană, durata tratamentului fiind indefinită. Studiile
de prevenție secundară au demonstrat reducerea cu aproximativ 50% a
mortalității sau a infarctului miocardic la pacienții cu sindroame coronariene
acute fără supradenivelare de segment ST.

Problematica științifică privind aspirina se referă la doza optimă și la

rezistența la tratament. Studiile efectuate de Antiplatelet Trials Collaboration au

6
specificat că nu există un beneficiu la doze mai mari de aspirină (efecte
profilactice similare la doze cuprinse între 75 și 1.500 mg/zi), dar riscul de
sângerare gastrointestinală crește la doze de peste 300 mg/zi. Rezistența la
aspirină se asociază cu agravarea simptomatologiei coronariene sau a altei
localizări a procesului aterosclerotic, inclusiv a producerii unui infarct cerebral sau
accident ischemic tranzitor. Cauzele care ar explica rezistența la tratamentul cu
aspirină ar fi: tulburări de absorbție, creșterea activității plachetare, asocierea cu
alte droguri inhibitoare ale ciclooxigenazei sau polimorfismul genetic enzimatic.
Creșterea dozelor de aspirină poate fi benefică la acești pacienți, dar poate
augmenta riscul de sângerare.

Dozele de aspirină sunt recomandate pentru timp nelimitat 75-100 mg/zi

(ghidul european) sau 81-162 mg/zi (ghidul american). Dacă există intoleranță la
aspirină (atenție! nu sângerare, ci intoleranță gastrointestinală sau
hipersensibilitate), se înlocuiește cu clopidogrel sau alte tienopiridine. Se
recomandă tratament antiplachetar dual la pacienții cu stenturi: aspirină plus
clopidogrel sau prasugrel, sau ticagrelor.

Subcapitolul 2

Tienopiridine

Tienopiridinele sunt blocanți ireversibili ai receptorului plachetar P2Y₁₂ care

inhibă activarea și agregarea trombocitelor. Tratamentul cu tienopiridine, în
special cu clopidogrel în prevenția secundară, este, de asemenea, o problemă
controversată. Aceasta se referă la durata tratamentului, tipul de stent implantat
sau rezistența la tratament. În general, ghidurile de tratament recomandă
utilizarea inhibitorilor de P2Y₁₂ asociat cu aspirină un an de zile, după un sindrom
7
coronarian acut cu implantare de stent. Întreruperea tratamentului cu
tienopiridină sau prelungirea acestuia peste 1 an trebuie descurajată dacă nu sunt
alte indicații clinice. Terapia duală tienopiridine plus aspirina trebuie continuată
mai mult de 1 an la cei cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment
ST cărora nu li s-a implantat stent. Cea mai utilizată combinație este aspirină 75
mg/zi și clopidogrel 75 mg/zi. Alți inhibitori de P2Y₁₂ sunt: tienopiridine de
generație superioară, prasugrel și ticagrelor. Prasugrel se administrează în doză
de 10 mg/zi, dacă greutatea corporală este peste 60 kg și 5 mg/zi la o greutate sub
60 kg, iar ticagrelorul în doză de 90 mg de 2 ori pe zi.

În unele studii clinice, prasugrelul și ticagrelorul sunt superioare față de

clopidogrel în reducerea ratei mortalității din sindroamele coronariene acute, iar
prasugrelul poate fi util în rezistența tratamentului la clopidogrel.

În insuficiența renală cronică nu sunt informații pentru tratamentul cu

clopidogrel, iar pentru prasugrel sau ticagrelor nu este necesară ajustarea
dozelor. Inhibitori ai pompei de protoni (nu se preferă omeprazol) se
administrează la cei care folosesc tratamentul antiplachetar, în special la cei cu
istoric de hemoragie gastrointestinală sau ulcer peptic, utilizare concomitentă de
anticoagulante sau steroizi și la cei peste 65 de ani (figura 2 – tratamentul
antiagregant plachetar în sindroamele coronariene acute și în perioada post-
accident).

8
 Figura 2. Tratamentul antiagregant plachetar în sindroamele coronariene
acute și în perioada post-accident

ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in

patients presenting with ST-segment elevation, 2012

9
 Capitolul 3

Prevenția secundară a bolii arteriale periferice

Termenul de boală arterială periferică se referă la leziuni aterosclerotice de

la nivelul arterelor: carotide, vertebrale, mezenterice, renale sau de la nivelul
membrelor superioare sau inferioare. Tratamentul antiplachetar este indicat în
principiu la toți pacienții cu boală arterială periferică diagnosticată în mod
deosebit la cei simptomatici (figura 3 – tratament general în bolile arteriale
periferice și locul tratamentului antiagregant plachetar).

20% dintre accidentele vasculare cerebrale se produc în prezența stenozei

arterei carotide interne. Acești pacienți vor primi aspirină sau clopidogrel (când
există intoleranță la aspirină), chiar dacă boala este asimptomatică. De asemenea,
tot 20% dintre accidentele vasculare cerebrale sunt determinate de ateroscleroza
arterelor vertebrale. Tratamentul antiplachetar cu aspirină sau clopidogrel este
indicat, de asemenea. Pacienții care au implantare de stent (în special pentru
stenoză carotidiană) sau procedee de revascularizație (pentru alte localizări ale
aterosclerozei): by-pass sau grefe, vor urma un tratament combinat - aspirină plus
tienopiridine, în special clopidogrel.

Prevenția secundară este de o importanță majoră în conduita terapeutică

(vezi tabelul 1), deoarece evenimentele cardiovasculare ischemice vor continua să
evolueze și după faza acută. Toate măsurile terapeutice care și-au dovedit
eficacitatea în profilaxia secundară trebuie implementate.

10
Figura 3.
Tratamentul
general în bolile
arteriale periferice
și locul
tratamentului
antiagregant
plachetar

ESC GUIDELINES
ESC Guidelines on
the diagnosis and
treatment of
peripheral artery
diseases, 2011

11
Tabel 1. Tratamentul antiplachetar în prevenția secundară a evenimentelor
cardiovasculare

Medicament Doze

Aspirină 75-100 mg/zi (ghidul european)

81-162 mg/zi (ghidul american)

Tienopiridine

Clopidogrel 75 mg/zi

Prasugrel 10 mg/zi (greutate >60 kg)

5 mg/zi (greutate <60 kg)

Ticagrelor 90 mg de 2 ori pe zi

12
Bibliografie

1. ESC Guidelines on the management of acute myocardial infarction in

patients presenting with persistent ST segment elevation version 2012.

2. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in

patients presenting without persistent ST segment elevation version 2011.

3. ESC Guidelines on the managements of stabile coronary artery disease

version 2013.

4. ESC Guidelines on the diagnosis and treatement of peripheral artery

disease version2011.

13