Alcance e implicaciones de

la ingeniería genómica
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14/07/20151 comentario
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Las técnicas actuales de edición genética

conocidas como CRISPR-Cas9 están haciendo
posible que se pueda modificar de forma barata,
rápida, específica y efectiva cualquier genoma.
Ello abre un amplio potencial para modificar
tanto genomas humanos como no humanos y
hace cada vez más realistas expectativas sin
precedente como curar enfermedades genéticas
y explotar la biosfera. Estas oportunidades no
están exentas de riesgo para la salud y el
bienestar de la humanidad y por tanto requieren
de una discusión a fondo de los aspectos
científicos, médicos, legales y éticos de estas
nuevas perspectivas tal y como sugieren los
líderes mundiales en este campo en sendas
publicaciones recientes en Nature y Science.
La transición de la medicina actual, marcadamente
estadística, a la que llamamos medicina personalizada o de
precisión está propiciada principalmente por la combinación
de dos tecnologías tan potentes como la secuenciación de
ADN y la ingeniería genómica. En pocos años hemos
asistido al desarrollo de métodos de secuenciación de gran
rapidez y bajo coste que están permitiendo estudios de
asociación de cambios genéticos al desarrollo de muchas
enfermedades. En la actualidad hay más de 30 empresas en
Estados Unidos que ofrecen análisis del ADN completo por
el precio de un ordenador personal. La información así
adquirida no es de gran utilidad terapéutica y está
limitada por la disposición de métodos específicos y
eficaces de modificar el genoma humano. Esta
limitación se está haciendo cada vez menor gracias a los
rápidos desarrollos y amplia aceptación de métodos
simples, baratos y muy efectivos de ingeniería genómica
como los conocidos como "clustered regularly interspaced
short palindromic repeats" o tecnologías CRISPR-Cas9de
cuyas aplicaciones se han publicado más de 325 trabajos en
los dos últimos años.

Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna

La primera publicación donde se describe este sistema es
de agosto de 2012 y se debe a las investigadoras
Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna. El trabajo ha
tenido un impacto tal que en estos tres años ya se ha citado
más de 900 veces y las investigadoras han recibido por
ello el premio Princesa de Asturias a la Investigación del presente
año. Según el MIT esta es una de las 10 tecnologías más
disruptivas entre las seleccionadas en el año 2014. El furor
despertado por el sistema CRISPR-Cas9 no se debe
precisamente a que permita hacer cosas nuevas que no se
pudieran hacer con otras tecnologías, lo que hace único a este
sistema es que es mucho más accesible y fácilmente aplicable.
Otras tecnologías previas de edición genómica basadas en
nucleasas como las nucleasas con dedos de zinc y las
TALENs implican métodos experimentales mucho más
complejos. Los únicos requerimientos de las técnicas
CRISPR-Cas9 son disponer de la enzima Cas9, que es
comercial, y de una guía corta de ARN que sea
complementaria a la secuencia de ADN que se pretende
modificar. Del poco material que hay en YouTube en
castellano de como funciona el sistema este es un ejemplo.

En este corto espacio de tiempo estas técnicas se

han demostrado viables en una gran variedad de
células y organismos. Un ejemplo muy significativo y que
supone un gran avance ha sido la demostración que
mediante CRISPR-Cas9 se pueden introducir cambios en la
secuencia del ADN que corrigen defectos genéticos en
animales vivos. Ello se ha realizado en ratones que tenían
una enfermedad metabólica del hígado. Esta técnica
también permite introducir cambios en el ADN de células
madre embrionarias pluripotentes que luego pueden ser
cultivadas para producir células específicas que presentan
dicha modificación genética como pueden ser cardiomiocitos
o neuronas. Todo ello abre, sin duda, nuevas
aproximaciones para el tratamiento de enfermedades
humanas. Otra faceta de estas técnicas es la posibilidad de
crear modelos animales que repliquen con mayor exactitud
las enfermedades genéticas humanas facilitando así el
estudio de trastornos genéticos todavía inexplorados.

Esta técnica no solo permite modificar células somáticas

diferenciadas de animales y plantas sino que
permite efectuar cambios en el ADN del núcleo de
células reproductoras o germinales que son las que
transmiten información genética de una generación a la
siguiente. Así, es posible modificar el genoma de embriones
y óvulos fecundados y por tanto introducir estos cambios en
el resto de las células diferenciadas del organismo en
cuestión y, a la vez, asegurar que estos cambios los
heredará la descendencia. Esta posibilidad ya se ha
demostrado viable en ratones y monos.

Sin duda los seres humanos no son una excepción a

estas posibles manipulaciones en las células
germinalescomo lo demuestra el trabajo publicado a
medianos de abril por el equipo de investigadores chinos
dirigidos por Junjiu Huang de la Universidad de Sun Yat-sen
en Guangzhou. El trabajo ha usado óvulos humanos que
habían sido fecundados por dos espermatozoides en lugar
de solo uno. Estos óvulos polisémicos viven y se desarrollan
durante solo unos días y por tanto son rechazados en los
tratamientos de fecundación in vitro.

Portada del trabajo

El objetivo del trabajo ha consistido en modificar uno de los
genes que codifica la hemoglobina, la proteína responsable
de suministrar oxígeno a las células a fin de acorregir
mutaciones que causan la enfermedad conocida como
beta-talasemia. Para ello los investigadores inyectaron los
reactivos CRISPR-Cas9 correspondientes en 86 óvulos
polisémicos consiguiendo modificar el gen de la
hemoglobina en solo 4 de ellos. El resto no sobrevivió o no
se modificaron. Aparte de esta baja efectividad del
tratamiento, lo que ha sido más preocupante es el hecho
de que se han observado modificaciones simultáneas en
otros genes distintos de la hemoglobina lo que podría
causar daños importantes en el ser que se hubiera podido
desarrollar a partir de estos óvulos. Peor todavía, ha sido la
observación de que los embriones que se han desarrollado
a partir de estos óvulos son embriones conocidos como
"mosaicos genéticos", es decir, mezclas de células con y
sin modificaciones en el gen.

A la luz de estos primeros resultados las expectativas de

poder modificar a voluntad mutaciones genéticas
responsables de enfermedades hereditarias en humanos
mediante las técnicas de edición de genes CRISPR-Cas9 no
son, por el momento, muy brillantes.

George Church uno de los expertos en este campo

Sin embargo, es muy temprano para un veredicto final. La
baja efectividad de la técnica así como el problema de los
mosaicos genéticos podría ser el resultado de usar óvulos
polisémicos. Los problemas detectados también podrían ser
debidos a los protocolos de trabajo utilizados que no fueron
revisados ni criticados por otros investigadores dado que el
trabajo se publicó al día siguiente de su recepción por
la revista. También, es evidente que las técnicas CRISPR-
Cas9 son muy recientes y serán mejoradas y optimizadas
con el paso del tiempo.

El principal problema que se plantea con estas

investigaciones con material embrionario humano no es
solo de naturaleza técnica sino ética ya que la enorme
facilidad de aplicación de esta tecnología permite que
casi cualquier persona pueda usarla para fines que no
se consideran éticos o realizar experimentos de forma
compulsiva que pudieran tener consecuencias indeseadas
para la humanidad. Una primera respuesta a estas
inquietudes ha sido una reunión de 18 expertos entre los
que se encontraban biólogos moleculares, médicos,
especialistas en ética y abogados que se realizó el pasado
febrero en Napa (California). El principal tema de discusión
fue la posibilidad de que las técnicas CRISPR-Cas9 puedan
ser usadas para modificar el genoma de embriones
humanos y células germinales produciendo cambios en la
herencia genética. El documento consensuado que salió de
esta reunión se ha publicado en la revista Science el 19 de
marzo. En él la comunidad científica recomienda
ardientemente no realizar modificaciones genómicas
en la línea germinal humana. Por otro lado y de forma
independiente un grupo de científicos que trabajan en la
industria biotecnológica recomiendan, de forma más
categórica y a través de un comentario publicado en la
revista Nature del 12 de marzo, una moratoria en la
experimentación en edición genómica en la línea
germinal humana. Como hemos visto, en poco menos de
un mes el trabajo publicado por Huang ha desacreditado
estas recomendaciones y se sabe que otros laboratorios
tanto chinos como americanos están trabajando en esta
dirección. En otras palabras, el genio ya ha escapado de su
botella y anda haciendo de las suyas.
Estas connotaciones éticas no son nuevas en nuestra
sociedad actual. En los años 1970 se produjo una situación
parecida en torno a las técnicas de reproducción
humana mediante fecundación in vitro. En aquellos
momentos, al igual que ahora, los investigadores y expertos
en ética discutieron sobre los posibles peligros de los
nuevos avances y se preguntaron si el resultado
compensaría los riesgos que las parejas infértiles debían
tomar.

Louise Brown, el superbebé

El nacimiento de Louise Brown, el primer bebé
probeta, zanjó de golpe y le dio la vuelta a aquella
discusión. Ahora consideramos que no solo es ético
realizar experimentos de fecundación in vitro sino que no es
ético privar a las parejas infértiles el acceso a las técnicas
avanzadas de reproducción. ¿Llegará el momento en que se
considerará ético, sin discusión, realizar procedimientos de
edición genómica en la línea germinal humana para ciertas
finalidades? Esta es una pregunta difícil de responder pero
no cabe duda de que para responderla habrá que realizar
experimentos en embriones humanos para asegurar que las
técnicas CRISPR-Cas9 u otras que puedan surgir son
seguras y efectivas, ya que, por lo que se conoce
actualmente, la eficacia de dichas técnicas varía
considerablemente de una especie a otra y de un tipo de
célula a otro.