Sunteți pe pagina 1din 29

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

norepinefrină (noradrenalină). Funcţia centrală a norepinefrinei, recent descoperită, se pare a fi reglarea 'stării de vigilenţă şi ciclul somn-veghe, având rol în menţinerea atenţiei, stimularea memoriei, procesul de învăţare şi chiar efecte neuroprotectoare.

£ Modafinil nu influenţează durata somnului în timpul nopţii, nu dă insomnie, influenţează numai starea

fde vigilenţă (atenţie) şi nu produce fenomenul de dependenţă. Se administrează oral în doze de 200 mg pe zi.

Nu prezintă efecte secundare importante, decât după utilizare îndelungată pot apărea dureri de cap, ■ameţeli, hipersalivaţie, tahicardie moderată. St |h

f

XII.10. ANALGEZICE NARCOTICE

Analgezicele sunt substanţe a căror acţiune principală constă în diminuarea sau suprimarea durerii prin acţiunea deprimantă la nivelul SNC.

indusă de stimuli nocivi, semnalând

* „

Durerea,

după

cum se ştie,

este o senzaţie de suferinţă,

işiructii tisulare.

' Durerea poate fi:

- acută şi reprezintă reacţia generală de apărare, simpato-adrenergică, manifestată prin tahicardie,

'pază, hipertensiune, transpiraţie, etc. ţ- cronică şi are o durată de cel puţin trei luni, întâlnită în diferite afecţiuni, ca de exemplu cancer, ţdiopatii, nevralgii de cauze diferite, care nu răspund favorabil la tratamentul analgetic obişnuit.

V Durerea este produsă iniţial prin stimularea receptorilor senzitivi, nociceptori specializaţi, influxul e/yos fiind transmis către măduva spinării prin fibre eferente, subţiri, mielinizate de tip A şi nemielinizate eStîp C.

Informaţia -

dureroasă poate fi modulată la nivelul măduvei de către neuronii intercalari inhibitori.

■>’ La nivelul nociceptorilor intervin stimulator serotonina, histamina, bradichinina, acetilcolina, ionii de jăsiurcu proprietăţi algogene, care determină inflamaţia dure.c-.iă. Is .„odularea centrală a senzaţiei dureroase este efectuată de neuropeptide ca: endorfine (sau peptide [oide), dar şi de substanţa „P”, sau aminele biogene (serotonina, noradrenalina).

•H,Peptidele opioide, sau endogene, sunt:

encefaline

^endorfine

,||*t

-fdinorfine

ţrătamentul durerii acute necesită măsuri medicale şi chirurgicale, iar în durerea cronică se recurge talentul afecţiunilor de bază.

(sau să suprime)

'iiejcele mai intense, fără pierderea cunoştinţei. ‘.|p.niştii morfinici pot altera percepţia durerii prin:

=^|ihibarea transmiterii impulsurilor pe căile senzitive în măduva spinării; ^ducerea răspunsurilor corticale la stimulii dureroşi în trunchiul cerebral, talamus, sistemul

fgiajgezicele opioide acţionează

la nivel central, fiind capabile să diminueze

"Jţlterarea răspunsurilor comportamentale la durere după cum sunt mediate în lobul frontal. Baf-urmare durerea este diminuată, iar pacientul poate deveni mai liniştit şi mai puţin tensionat. iSfefectelor narcotice asupra sistemului limbic, pacientul poate deveni euforic. Aceste medicamente, “^ţnari, produc narcoză, iar administrarea repetată produce obişnuită, care este urmată de instalarea a'niei.

557

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Utilizarea repetată poate determina la pacient fenomenul de toleranţă, care poate apărea chiar în

absenţa dependenţei fizice sau psihice şi se manifestă prin durata mai scăzută a analgeziei. Din acest motiv pacientul necesită doze crescânde de medicament pentru a produce efectul analgetic dorit. Un alt tip de toleranţă apare datorită utilizării continue a preparatelor, deoarece organismul se adaptează la efecte fiziologice ca depresia respiratorie şi sedarea. La nivelul musculaturii netede, toleranţa se dezvoltă mai încet, cauzând constipaţia în cazul folosirii continue a preparatelor. Agoniştii morfinici acţionează ca analgezice, pentru a îndepărta durerea prin mecanismul de ataşare pe situsurile receptorilor opioizi. Antagonista morfinici blochează efectele produse de agonişti, chiar şi efectul de îndepărtare a durerii şi reacţiile adverse, în special depresia respiratorie. Există analgezice morfinice denumite agonişti-antagonişti, care posedă atât proprietăţi agoniste, cal şi antagoniste. Componenta agonistă înlătură durerea, iar cea antagonistă scade riscul toxicităţii |p |t dependenţei medicamentoase. Preparatele mixte au în compoziţia lor mai puţin componenta agonistă, cari poate determina depresiunia'fesVifatorie^fi abuzul de drog.

Analgezicele

narcotice

se

mai

numesc

şi

analgezice

morfinomimetice

sau

analgezice

opiacee'

reprezentantul tipic al acestei clase fiind morfina, care a servit ca model pentru obţinerea prin siritefeăfl

numeroase substanţe cu proprietăţi analgezice superioare produsului natural.

M ORFINA SI DERIVAŢI

Morfina se obţine din opiu,

care este constituit din latexul uscat obţinut prin incizarea ~fr06ţ||

imature (necoapte)1 de mac (Papaver somniferumj. Opiul conţine numeroşi alcaloizi, care după struj chimică se împart în alcaloizi fenantrenici (morfină, codeină, tebaină) şi izochinolinici (papaverina^S

şi narcotină).

■■filo®!

Tip "fenantren"

R = R1 = H (Morfina)

irurai ►

Acţiunea farmacologică a celor două tipuri de alcaloizi este diferită, cei fenantrenici, şva

asupra sistemului

netede şi efect foarte slab asupra SNC.

Alcaloizii din opiu cu acţiune asupra sistemului nervos central, având în structura lor fgjl piperidina, au servit ca model pentru obţinerea unor produşi de semisinteză cu proprietăţi farw superioare. Din punct de vedere terapeutic, cea mai utilă proprietate a grupei din care face pafţg^jjj acţiunea depresivă a SNC, manifestată prin creşterea toleranţei la durere datorită depreŞK durerii; în acelaşi timp diminuă perceperea senzaţiilor şi activitatea centrilor psihici, provocân© Scheletul de bază al morfinei este morfinanul (nucleu ciclo p e n ta n o p e rh id ro fe n a n tre n ie jr

o punte etileniminică între atomii de

care conţine un atom de azot, lipsit de oxigen; ciclurile A, B, C alcătuiesc structura fenar

nervos

central,

<••>r

iar cei

izochinolinici

având

acţiune

spasmolitică

asupra,

| Jig

,

carbon C u

şi C 13). Morfinanul este un

compus te tra cifjig f

Morfinan

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

CH3

H\ t^N-CH,

Morfina

OH

1

în structura morfinei se deosebesc următoarele elemente structurale implicate în manifestarea însu- irilor fizico-chimice şi proprietăţilor farmacologice:

-

dubla legătură între C 7-C 8, care poate fi hidrogenată, determinând creşterea acţiunii;

-

grupa fenolică liberă din poziţia 3, care permite solubilizarea morfinei în soluţii diluate de hidroxizi

Icalini;

-g ru p a prurare;

alcool secundar din poziţia 6 , putând participa la reacţii de esterificare, eterificare, oxidare, .

 

puntea

de oxigen între C4-C5 foarte importantă pentru însuşirile farmacologice ale morfinei;

o

amină terţiară metilată; caracterul bazic al atomului de azot din poziţia 17 permite obţinerea de

Iuţii apoase injectabile.

Morfina are cinci atomi de carbon asimetrici (C5, C6, C9, C13, C14). Modificările din structura morfinei ost efectuate în trei direcţii:

is J a

nivelul grupării fenolice din poziţia 3;

- la nivelul ciclului C;

- la atomul de azot din poziţia 17.

Morfina

a fost izolată

în

1804 de Seguin

e pură,

cât şi

sub formă de săruri.

şi studiată

în

1817 de

Serturner, care a obţinut-o atât în

în terapie, morfina bază este rar întrebuinţată, dar sunt utilizate sărurile sale, dintre can- _Je mai

prtante sunt clorhidratul cristalizat r-

trei molecule de apă şi sulfatul. Bazicitatea morfinei este datorată

mului de azot terţiar. Morfina este o bază monovalentă de tărie medie. Soluţiile apoase ale clorhidratului e.morfină au reacţie neutră. Clorhidratul de morfină se prezintă sub formă de cristale aciculare lungi, olore, onctuase, gust foarte amar, solubile în apa şi alcool 90°. Datorită hidroxilului fenolic, morfina este solubilă în soluţii de hidroxizi alcalini, dar nu şi în amoniac, stă proprietate stă la baza purificării morfinei. HidroxiluJ şllnolic poate fi esterificat, iar cel alcoolic (cat, obţinându-se, în urma acetilării lor, diacetilmorfina (heroina), care este mai activă decât morfina, janism heroina este dezacetilată la nivelul grupării fenolice, rezultând 6-acetilmorfina, care poate ,fca cu uşurinţă bariera hemato-encefalică.

La tratare cu FeCh apare o coloraţie albastră, culoare care dispare prin încălzire sau la tratare cu

atorită caracterului

reducător,

morfina

reduce sărurile de argint (azotatul de argint amoniacal),

Jie de fer (fericianura de potasiu la ferocianură cu formarea albastrului de Prusia), acidul iodhidric la

asemenea, morfina dă o serie de reacţii de culoare prin tratare cu acid azotic, (apare o coloraţie

‘ill'et, care trece în albastru-violet), reactiv Marquis, peroxid de hidrogen. determinarea cantitativă a morfinei se face acido-bazic în mediu neapos, prin titrare cu acid percloric în acid acetic, în prezenţa acetatului mercuric, folosind ca indicator cristal violet în acid acetic, in ceea ce priveşte acţiunea farmacologică, morfina este un medicament depresiv asupra sistemului entral, care la doze mici are efect stimulant, prin excitarea centrilor nervoşi, iar la doze mari pro- primarea SNC. Aceste efecte sunt datorate acţiunii la diferitele niveluri ale SNC; deprimă con-

ie

559

CHIMIE FARMACEUTICĂ

ducerea în axul cerebro-spinal, determinând analgezie urmată de instalarea somnului (prototip pentru hipnoanalgezie), deprimă centrul respirator bulbar (deprimarea respiraţiei), deprimă centrul tusei (acţiune antitusivă), stimulează (chiar la doze terapeutice poate induce greaţa sau voma) sau deprimă (la doze mari) centrul vomei în funcţie de doză. Asupra aparatului digestiv determină diminuarea peristaltismului intestinal (produce constipaţie după administrare orală). La doze mici stimulează motilitatea gastrică provocând greaţă şi vomă. Inhibă activi­ tatea tuturor glandelor cu secreţie externă, cu excepţia glandelor sudoripare. Administrată parenteral, acţiunea excitantă este mult mai netă şi este urmată de o deprimare accentuată a celulelor nervoase ce-' rebrale. Morfina este indicată în hipnoanalgezie în durerile intense, mai ales cele care induc insomnie efecte mai bune în durerile cronice decât în cele acute intermitente. Este, de asemenea, indicată durerile postoperatorii, durerile din infarctul miocardic, edemul pulmonar acut şi cancer. Clorhidratul de morfină este folosit sub formă de soluţie injectabilă 1%, administrată, cePftflj frecvent subcutanat, în doze de 10 mg la interval de 6 ore. Pe cale peridurală se administrează 5-10 mgja 12 sau 18 ore. Această cale de administrare prezintă avantajul obţinerii unei analgezii mult mai profunde';! mai prelungite cu reducerea dozelor, efectul fiind puternic şi prelungit datorită concentraţiilor din dura ml

ter. Clorhidratul de morfină ajunge în lichidul cefalorahidian şi, implicit, la nivelul receptorilor morfinici? medulari prin difuziune pasivă. Liposolubilitatea scăzută a clorhidratului morfinei face ca acesta să şîraM® cu greutate bariera hemato-encefalică şi să treacă lent în compartimentul sanguin. Ca urrgfl metabolizarea sa este redusă, iar durata de acţiune este prelungită. Sulfatul de morfină este folosit în durerile cronice şi/sau rebele la alte antialgice, în special la i rerile cauzate de câncer. Se administrează pe cale orală în doze de 20-200 mg pe zi, în funcţie de jntf tatea durerii.

Inconvenientul căii de administrare peridurală constă în

riscul deprimării respiratorii mai accentua

miros

gând

decât în cazul administrării subcutanate. Morfina utilizată în terapeutică prezintă o serie de efecte secundare nedorite ca: deprimareâjre |l ţiei, diminuarea secreţiilor bronşice, bronhoconstricţie, retenţie urinară, constipaţie, hipotensiune oHo'sţâ’ creşterea presiunii lichidului cefalorahidian, reacţii alergice. La administrare repetată produce obişnt J „Kendentă fizică si psihică, fenomen cunoscut sub numele de morfinomanie sau, mai general; toxicoma Morfinomania duce la decăderea totală, fizică şi mor^.„ a persoanei, mergând până la aşpew demenţă. Tratamentul morfinomaniei se face numai de către persoane specializate în acest domenii control permanent, rezultatele nefiind întotdeauna cele dorite.

Codeina (DCI), 6-Hidroxi-3-metoxi-N-metil-4,5-epoximorfinan Codeina este un alcaloid care se găseşte în opiu alăturij^e morfină, în proporţii variabile. J se poate obţine prin extracţie din opiu, dar şi prin semisintezâf prin metilarea morfinei la hidroxilul!

folosind ca agenţi de metilare diazometan, trimetilamoniu.

sulfat de

dimetil,

iodură

de

metil

sau

hidroÂijjg

Metodele mai recente pentru obţinerea codeinei se bazează pe utilizarea tebainei ca materie

- j u

i

r

CH3

::« ip

H

I

,n - c h 2

Codeina

Ţebaina

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului

Codeina se prezintă sub forma unor cristale incolore, eflorescente, sau pulbere albă cristalină, fără miros, cu gust amar, puţin solubilă în apă ( 1 : 120 ), solubilă în alcool ( 1 :2 ), cloroform ( 1 :0 ,5 ), eter (1:50). Este o baza monoacidă, care formează cu acizii săruri cristalizate, cele mai importante fiind clorhi- drâtul, fosfatul şi sulfatul de codeină. Acţiunea farmacologică a codeinei este similară cu cea a morfinei, însă s-a constatat că prin blo­ carea hidroxilului fenolic din molecula morfinei este diminuată acţiunea analgezică, scade toxicitatea, dispare starea de euforie, fenomenul de „obişnuinţă” înregistrându-se mai rar. Se foloseste ca sedativ al tusei şi modificator al secreţiilor bronhice, administrându-se oral în doze de 0,02-0,06 g pe zi, sub formă de sirop, pulbere sau poţiuni, dozele maxime fiind 0,10 g pentru o dată şi 0,30 g pentru 24 ore.

Clorhidrat de codeină Se obţine prin neutralizarea unei soluţii calde de acid clorhidric cu codeină bază, prin răcire cris- nd clorhidartul de codeină sub formă de cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu t amar, solubil în apă, puţin solubil în alcool, puţin solubil în eter şi cloroform.

2H20

Are aceleaşi

WaM,

24 ore.

întrebuinţări ca Şi

OCH3

OH

codeina bază, dozele maxime fiind 0,15 g pentru

o dată

şi

0,40

g

Fosfat de codeină —

----- -----

-

\ceastă sare poate fi preparată prin neutralizarea codeinei bază

lin solul';

poasă

cu alcool.

.tcid fosforic diluat şi precipitarea

Se prezintă sub formă de cristale albe fine sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, fără miros, cu

Imar, sensibilă la lumină,

insolubilă în eter şi cloroform. Are aceleaşi

uşor

solubilă

în

alcool,

|&7nţări. ca şi codeina bază, dozele maxime fiind: 0,15 g pentru o dată şi 0,40 g pentru 24 ore.

Sulfat de codeină obţine prin neutralizarea unei suspensii apoase de codeină bază cu acid sulfuric diluat, urmată

irezintă sub forma unor cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, sensibilă la

|.ubilă

în

apă

(1:30),

mai puţin solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform

^ceaşţă sare a codeine' esie

(DO).

ă

ca şi codeina bază.

;-ă:e e

~ ,ce decât fosfatul de codeină.

j-orom rarai 'xrsipu,

,5-epoxi-3-etoxi-17-meti/morfinan-6-ol

nhtinut orinţi/?

codeinei, însă în loc de eter metiUe.

orin tratarea

^uîniOrâT. prin neutralizare cu acid

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Codeina se prezintă sub forma unor cristale incolore, eflorescente, sau pulbere albă cristalină, fără miros, cu gust amar, puţin solubilă în apă (1:120), solubilă în alcool (1:2), cloroform (1:0,5), eter (1:50). Este o baza monoacidă, care formează cu acizii săruri cristalizate, cele mai importante fiind clorhi­ dratul, fosfatul şi sulfatul de codeină. Acţiunea farmacologică a codeinei este similară cu cea a morfinei, însă s-a constatat că prin blo­ carea hidroxilului fenolic din molecula morfinei este diminuată acţiunea analgezică, scade toxicitatea, dispare starea de euforie, fenomenul de „obişnuinţă” înregistrându-se mai rar. Se foloseşte ca sedativ al tusei şi modificator al secreţiilor bronhice, administrându-se oral în doze de 0,02-0,06 g pe zi, sub formă de sirop, pulbere sau poţiuni, dozele maxime fiind 0,10 g pentru o dată şi 0,30 g pentru 24 ore.

Clorhidrat de codeină Se obţine prin neutralizarea unei soluţii calde de acid clorhidric cu codeină bază, prin răcire cris- ISând clorhidartul de codeină sub formă de cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu jşt ămar, solubil în apă, puţin solubil în alcool, puţin solubil în eter şi cloroform.

te-

2H,0

Are aceleaşi întrebuinţări ca şi codeina bază, dozele maxime fiind 0,15 g pentru o dată şi 0,40 g ws 24 ore.

iru

Fosfat de codeină ■fAceastă sare poate fi preparată prin neutralizarea codeinei bază lip solul'.: .,poasă cu alcool.

cirid fosforic diluat şi precipitarea

?Se prezintă sub formă de cristale albe fine sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, fără miros, cu

insolubilă în eter şi cloroform. Are aceleaşi

|arhăr,

sensibilă

la

lumină,

uşor

solubilă

în

alcool,

|§;ui'nţări ca si codeina bază, dozele maxime fiind: 0,15 g pentru

o dată

si 0,40 g pentru

24 ore.

"

ţ

f

'

f

i t

Sulfat de codeină se obţine prin neutralizarea unei suspensii apoase de codeină bază cu acid sulfuric diluat, urmată Istalizare.

I^prezinţă sub forma unor cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, sensibilă la

solubilă în

apă (1:30),

mai puţin solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform,

eşişţă sare a codeinei este mai puţin indicată pentru preparatele lichide decât fosfatul de codeină. |re aceleaşi întrebuinţări ca şi codeina bază.

BpSf

jtilmorfină

(DCI), (clorhidrat),

Codetilină®, Dionina®, Clorhidrat de etilmorfină,

Clorhidrat de (5a,

fŞidehidro-4,5-epoxi-3-etoxi-17-metilmorfinan-6-ol

şest compus, obţinut prin semisinteză, este analog codeinei, însă în loc de eter metilic este vorba ■tilic. Se prepară prin tratarea unei soluţii alcoolice de morfină, având prl-ul alcalin, cu sulfat de se obţine etilmorfină bază, care poate fi transformată în clorhidrat prin neutralizare cu acid diluat.

3 :;

561

CHIMIE FARMACEUTICĂ

-

31„i-

i'

CHl :):;

^

 

,(05irVi#S: ic.G>;h) frnofoicfc .,•:i-.' i ■

 
 

,îâdo^jri£?^i/r?I

 

efea

otr

S

3 £ 85J 3

-

•©Id

m q

&o

îs m im :-

 

^

fe n î

is-r*

;selsrioixo! ob&oe

 

£v»n.i

 

<g

vifS &O i;:

HO

S j ^ c O

r

"•/•■;'

'.TOT ÎC'TÎ

Sb 61-H0n. CjU.V? :^-’^G p CiUP-i- ^ l .U 3:> -J

•ii iîC i

ii!

9

Tî ■ )1

Blld!-lae r-a -;

:;

^<pu, >

S'

SC

.ilniaL’O'j -sb Ivi^h— uk -:

jfiBbor? :•> b'DCi-r-B'MV^ :.

2H20

i r.:

:

i;,.;r

•:i';(.:îi^: t-:?he-,;*■> -rli'.- r

Se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust solubilă în apă (1:10), alcool (1:25), puţin solubilă în cloroform, insolubilă în eter. Acţiunea farmacologică este intermediară între codeină şi morfină, având proprietăţile analgezit slabe, dar este un puternic sedativ al tusei. Are şi acţiune vasodilatatoare, stimulând astfel circuli

vasculară si limfatică la nivelul ochiului, acţiune benefică în cazul edemelor excesive ale conjunctivei.

'

'

i

'

J

11ii

Se administrează sub formă de soluţii, siropuri, pulberi, supozitoare în doze cuprinse între 10-2®.f de 3-4 ori pe zi în diferite afecţiuni acute şi cronice ale aparatului respirator.

Dozele maxime sunt 0,06 g pentru

Diamorfina

(DCI),

3,6-dioldiacetatester

Heroină®,

o dată

şi 0,15 g pentru

24

ore.

Diacetilmorfină®,

7,8-Didehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinâni

OCOCH3

OCOCH3

Se obţine prin acetilarea morfinei recristalizarea se face din acetonă.

cu

anhidridă

acetică

sau

clorură

de

acetil

Substanţa este insolubilă în apă, ' solubilă în eter, cloroform, mai puţin solubilă în alcool, ins|

I#

----

'

------

---TfM

prezenţa aerului, când se colorează roz şi emite miros de acid? poetic; la încălzire se dezacetileazgpM

la hidroxilul fenolic, rezultând derivatul monoacetilat. Se foloseste sub formă de clorhidraţ cristalin, fără miros, cu gust amar, solubil în apă (50%), alcool (1:11), insolubil în eter. Acţiunea analgezică a diamorfinei este 2-3 ori mai puternică decât morfina, iar dura este mâi lungă, dăr şi toxicitatea este mai mare, dependenţa instalându-se mult mai repede deci De aceea, Diamorfina are utilizare limitată ca sedativ al tusei şi foarte rar ca analgezic la pacie1 de cancer în fază avansată. Este un narcotic care produce mari probleme în societate dat; grave de eufomanie pe care le produce.

O

.

DERIVAT! HIDROGENAŢI Al MORFINEI SI CODEINI

Prin hidrogenarea dublei legături C7-C 3 se obţin compuşi cu însuşiri analgezice m puţin toxici.

562

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos^central

Hidromorfona (DCI), DilaudidJ Dihidromorfinonă, 4,5-Epoxi-3-hidroxi± 17-metilmorfinan-6+onă

} i S

fî ' 1fi ■; 9 b

£.#flfc \

1H: :!*t'*■!

■'f;f;

A fost Introdusă 1h terapeutică în 1926, ca;5înlocuitdr al morfinei. Acest derivat se poate obţine din morfină prin hidrogenare catalitică, folosind drept catalizator

aiina, când se obţine dihidromorfina. Aceasta, prin oxidâre cu acid cromic, conducSMa hidromorfonă (în

urma oxidării are loc transformarea funcţiei alcoolice în funcţie cetonică).

i:

Se măi poate obţine şi prin încălzirea morfinei în prezenţa unei mări bantităţi de catalizator (Paladiu).

:30«*

BliO :

eter

?-r-

;

do

I

OH

MiuoaBv.)îş

;/

€H 3

y

.

; ne

,

i.jj»

CH 3

,

vjb

.» ~

'*■ii.4;.vJ: „v.

,

? oh

;

. CH 3

ii/-

,jhcînh

s

aer

'O "

Morfina

^310

?HOtaq!!l

OH

u2m

:'00p.

OH

OH

Dihidromorfina

IT

:

"

ISO

.sisolisoqud jjf p 1

rCr0 3

p .n b l r -0

[iSl

î«Ş ’;>* '-MUfi- t-'G

:t>oO

o'-.oo:

OH

O

Hidromorfona

Baza liberă este puţin solubilă în apă. solubilă în alcool, foarte solubilă în cloroform. Se foloseşte

frtiidratul, pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar, sensibilă la lumină, solubilă în apă (1 :3 ), greu

jubilă în alcool,

insolubilă în eter.

Hidromorfona are acţiune analgezică de cindi ori mai puternică decât morfina, cu durată de acţiune ai'mică, dar în aceeaşi măsură şi toxicitate crescută. Este un antitusiv puternic, dar utilizarea sa este limitată dâţfîrită toxicităţii sale.

4‘Se administrează oral, parenteral (s.c.) sau rectal, sub fqHnă de supozitoare, dozele maxime fiind

se între 5-1 5

Hidromorfona poate fi asociată cu alţi alcaioizi ca: atropina şi scopolamina.

mg

pe zi.

ximorfona

(DCI),

şti(morfinan-6-onă

Numorphan,

(-)-14-Hidroxidihidromorfinonă;

(5a)-4,5-Epoxi-3,14-dihidroxi-

ii)

iriiCi

?S

(

Î

,

!e

ifed

;

563

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Introdusă în terapeutică în 1959, oximorfona se poate obţine fie prin hidrogenarea 14-hidroximorfi- nonei în prezenţă de catalizator (Platina), fie prin fierberea dihidroxicodeinonei, conform reacţiilor următoare:

CH3

HBr

-CH,Br

OCH3

O

OH

Dihidrohidroxicodeinona

Este un agonist morfinic care se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere albă, cristalină, sen.

la lumină,

Acţiunea farmacologică este asemănătoare morfinei, este de zece ori mai puternică decât aceas datorită hidroxilului de la C14, dar şi toxicitatea este mai crescută. Este folosită ca analgezic în dureri postoperatorii şi alte dureri, de orice natură; nu se folosfft sedativ al tusei. Se administrează parenteral (s.c., i.m., i.v.) în doze de 1-1,5 mg/mL, oral, 10 mg la 4-6 ore, sub'! de tablete şi rectal 2-5 mg în supozitoare. La doze mari provoacă hipotensiune şi depresie respi^ătp;; Oximorfona produce eufomanie, din acest motiv utilizarea sa este limitată. -

solubilă în

apă

(1:4),

greu solubilă în alcool.

î

!j

•«*-*

-■■■

'[

'

il

Hidrocodona (DCI), Dicodid, Codone, Dihidrocodeinonă, 4,5-Epoxi-3-metoxi-17-metilmorfihaWM

"X,. I

,

^

•>■

Se poate obţine prin mai multe metode.

Pornind de la morfină, prin încălzire pe catalizator (Paladiu), se obţine dihidrocodei

i f

T:

tratare cu paladiu în exces conduce la dihidrocodeinonă.

Morfina

H2/Pt

Pd (exces)

-H ,

OH

Dihidrocodeina

O

Dihidrocodeinonă

Hidrocodona mai poate fi obţinută direct din codeină prin tratare cu exces de cataliza sau prin hidroliza tebainei.

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Se prezintă sub formă de cristale albe, fine, sau pulbere cristalină, insolubilă în apă, solubilă în alcool şi acizi diluaţi, insolubilă în eter, sensibilă la acţiunea luminii. Se foloseşte sub formă de clorhidrat sau bitartrat, ambele săruri fiind foarte solubile în apă. Acţiunea analgezică este intermediară între codeină şi morfină, 15 mg hidrocodonă fiind echivalente cu |i0 mg morfină. De asemenea, are şi acţiune sedativă a tusei, de aceea este utilizată mai mult ca antitusiv.

şi 0,06

Dozele maxime sunt 0,02 g pentru

o dată

g pentru

24 ore.

Oxicodona

(DCI),

Eucodal,

Dihidroxicodeinonă

(HCI),

|Şj 5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmoriinan-6-ona

CH3

i

Clorhidrat

de

14-hidroxidihidrocodeinonă;

HCI

Oxicodona se prepară prin reducerea catalitică a hidroxicodeinei, care la rândul ei se obţine prin fStidarea tebainei cu peroxid de hidrogen.

CH3

c h 3

c h 3

Tebaina

14-Hidroxicodeinona

Oxicodona

Şe prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, insolubilă în apă, solubilă in alcool şi cloroform. Se seşte clorhidratul oxicodonei deoarece este solubil în apă ( 1 :10 ), puţin solubil în alcool. Prezenţa hidroxilului la C 14 măreşte acţiunea analgezică şiAşpdativă, toxicitatea fiind mai redusă. Se întrebuinţează ca sedativ (antitusiv) 3-5 mg pe zi, analgezic 5-10 mg pe zi şi ca narcotic. Dozele sunt 0,03 g pentru o dată şi 0,10 g pentru 24 ore. Acest medicament produce eufomanie, ca şi

Hina, de aceea are utilizări limitate. Uneori, oxicodona se foloseşte extern, sub formă de colir, în tratamentul glaucomului şi altor afec- 5’culare înrudite cu acesta, deoarece se pare că ar avea acţiune terapeutică asemănătoare fizostigminei.

^

jH

g T

/letopon (DCI), 5~Metildihidromorfinonă; 4,5-Epoxi-3-hidroxi-5,17-dimetilmorfinan-6-onă (clorhidrat)

CHIMIE FARMACEUTICĂ '

Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă în apă, puţin solubilă în alcool, insolubilă în cloroform, eter. benzen. Se utilizează ca analgezic, fiind de trei ori maMputemic decât morfina datorită prezenţei radicalului

metil la C5, cu durata de acţiune de 4-6 ore. Are şi acţiune narcotică. Este mai bine suportat de organism decât morfina, pe care 0 înlocuieşte pentru ameliorarea durerilor produse de afecţiunile neoplazice. Se

administrează oral 3-9 mg pe zi. o ££ Jiînaq ■} d o ■'

în 1990, Schmidhammer şi colaboratorii au obţinut prin sinteză doi compuşi dintre care 5,14-0- dimetiloximorfinonă (14-metoximetbpon), a cărei acţiune analgezică este de 20 000 ori mai intensă decât acţiunea morfinei, şi 14-etoximetopon, având însuşirile analgezice mult diitiinuâte.

jjfcb y uiî-sq

o ini

?,■ ■; ,<~rn

■■

V,-

•:

;p

OC2H5

IQ

OH

'O

14-Metoximetopon

r-

OH

' O

14-Ktoximetopon

eoc

DERIVAŢI DE SINTEZA

HO Pornind de la nucleul' de. bază al morfineiţ au fost obţinuţi compuşi cu structuri mai sim plei, uşor de sintetizat, fceşti compuşi pot fi grupaţi în trei serii: morfinani, benzomorfani şi e to rfin e.^^

.i9ni!“ 3!îr

-

' ^

rl

aia-

^ryrn

 

/

< f#ţ BfPV

Benzomorfan

Cercetările

efectuate

pentru

*ni «iii.-; cav?-,

Morfina

W\

--M \

jzn 'Ttfcr

Etomorfine

■'

k. -

«icca»

DERIVAŢI DE MORFINAN

stabilirea

importantei elementelor care

intră

în structur

derivaţilor săi au stabilit că lipsa punţii eterice 4,5a a nucleului E conduce la obţinerea

morfinanici cu importante proprietăti analgezice opioide.

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Grewe, în 1946, a studiat modul de obţinere prin sinteză a derivaţilor morfinei şi a reuşit să obţină

un compus tetraciclic pe care l-a denumit morfan, apoi N-metilmorfan, a cărui asemănare cu morfina este

evidentă.

,

<-

16

10

k-,

ioî '‘S3S.H

■■■i '.- .w :

in;'"-'

/

\

^

3

V

/

4

' 2

n\

14

5

6

>i

V•’

S-a constatat că acest compus are acţiune analgezică destul de intensă, chiar în lipsa punţii eterice, ţâ re s-a dovedit că nu influenţează acţiunea farmacologică a acestor compuşi. Morfmanii se obţin prin condensarea, sub acţiunea acidului sulfuric, unei 2-benzil-octahidroizo- ® n oline convenabil substituite.

RV \ N -

CHo

H

H,S04

H

H.-C‘°

RO

2-BenziloctahidroizochinoIina

RO

Aceşti derivaţi se obţin prin sinteză sub formă de amestecuri de enantiomeri, dintre care izomerul gjzogir al 3-hidroxi-N-morfinanului (Levorfanol) interacţionează cu receptorii opioizi, iar izomerul dextrogir Oextrorfanol) nu interacţionează cu receptorii opioizi, însă îşi păstrează activitatea antitusivă.

ceea ce priveşte substituenţii de la atomul de azot, s-a constatat că prin înlocuirea radicalului

'l-metil cu radicali alil, ciclopropilmetil, ciclobutil apare ar;: ,ea antagonistă faţă de receptorii p, păstrând

in

ctivitatea agonistă faţă de receptorii K, aceşti derivaţi funcţionând astfel ca agonişti-antagonişti micşti.

Levorfanol (DCI), Dromoran, Levo-Dromoran, 17-N-Metilmorfinan-3-ol; (-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan

s

m

E£~

foloseşte sub formă de tartrat, care se prezintă sub forma unor cristale incolore, cu p.t. 113- •fără miros, cu gust amar, solubil în apă 1:60, alcool 1 :12 0 , insolubile în eter şi cloroform. *evorfanolul, având acţiune farmacologică similară morfinei, dar mai puternică de 6-8 ori decât asta, este utilizat pentru calmarea durerii severe provenite dintr-o multitudine de cauze (tumori râbile, traumatisme, colici renale şi biliare, etc.). .evorfanolul este considerat a fi un înlocuitor excelent al morfinei, însă disponiblitatea sa spre fg§ţă este la fel de mare ca şi a morfinei, de aceea trebuie utilizat cu precauţie.

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Acest medicament poate fi administrat oral în doze de 1,5-4,5 mg pentru o dată şi parenteral doze de 2-4 mg pe zi, efectul analgezic instalându-se după 10-30 minute de la administrare, durata acţiune fiind de aproximativ 8 ore. în caz de supradozare se foloseşte ca antidot Naloxona.

Racemorfanol (DCI), (±) Dromorart, (±)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan Acest produs este mai puţin acţiv decât levorfanul, însă mai activ decât morfina. Se foloseşte formă de bromhidrat, care este solubil în apă, greu solubil în alcool, insolubil în eter. Se administrează parenteral (s.c.) în doze de 2,5-5 mg pe zi.

Levallorfan (DCI), Lorfan, 17-Alilmorfinan-3-ol (tartrat); (-) N -A lil-3 - hidroximorfinan

Este o pulbere cristalină, incoloră, solubilă în apă (1:20), greu solubilă în alcool (1:

insolubilă în eter şi cloroform. Acţiunea farmacologică a Levallorfanului este asemănătoare Nalorfinei, fiind de aproxi mai eficient ca antagonist narcotic. Este utilizat în combinaţie cu analgezice ca Meperidina, Alfaprodina şi Levorfanol pen depresiei respiratorii asociată de obicei cu aceste medicamente. Are şi efect agonist, ca cel Nalorfină.

Dextrometorfan (DCI), Nodex, 3-Metoxi-17-metil-9a,

13a, 14a-morfinan

Gruparea eter fenolică determină reducerea efectelor deprimante centrale cu dativ al tusei. Este folosit ca antitusiv şi se administrează oral în doze de 60-120 mg pe kgc pe zi.

Buprenorfina (DCI), Sebutex, Buprenex,

Temgesic, Clorhidrat de [5a, 7a (S)]-1

a(1,1-dimetiletil)- 4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-6-m etoxi-a-m etil-6,1

CH2-

CH3 CH3

- HCl

■C— C—CI-I3

I

OH

I

CH3

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pentru sinteza buprenorfinei se foloseşte ca materie primă Tebaina, care printr-o reacţie Diels-Adler cu butenonă, este transformată într-un endoderivat. Acesta este hidrogenat catalitic la dubla legătură C7-C 8. Grupa ceto este transformată în alcool terţiar prin tratare cu o halogenură de 1-butilmagneziu, urmată de hidroliză. în continuare, amina tertiară este transformată in amină secundară printr-o reacţie von Braun (tratare cu bromocian, urmată de hidroliză), iar aceasta este acilată cu clorură de ciclopropancarbonil. în fi­ nal, gruparea ceto a restului ciclopropilcarbonil este redusă prin tratare cu hidrură de litiu-aluminiu.

1. II2/Pd

2. (CH})jMgI

3. H20

Tebaina

CH-COCH

CH3

I

lC—C(CH3)3

OH

1. BrCN

2. H20, t°C

3.

C1CO—<

'COCH

9 -C(CH3)3

OH

cit 3

»-

1. LiAIH,

2. KOH

u

OCH3

Buprenorfina

'C-C(CH3)3

OH

| Buprenorfina este un analgezic central foarte puternic, având o durată de acţiune de 7-8 ore. Este

Ragonist al morfinei, mai puternic decât nalorfina, fără a aveş^efect disforic. Prezintă avantajul că pro-

Ipce o deprimare respiratorie moderată şi este puţin toxic. ;||

. Este utilizat pentru calmarea durerilor intense. Se administrează parenteral (i.m.) doze de 0,3-0,6 mg

ÎL

llpQDip; şi perlingual 0,3 mg la 8 ore. Efectele secundare se manifestă prin greaţă, vomă şi o stare de somnolenţă.

flp'D iprenorfina

h'^f,G.iŢietil-6,14-etenomorfinan-7-metanol

(DCI),

(5a,

7a)-17-(Ciclopropilmetil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-&-metoxi-

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este

un

antagonist

narcotic

cu

acţiune

asemănătoare

Naloxonei,

fiind

utilizat ca

antagonist al

etorfinei, cât şi pentru revenirea din neuroleptanalgezia determinată de etorfine.

 

,

U3

^p«m4-.aii5©aDiâai!iijjî±^r. ab.ifiunstpolBji &■&-'. eKiaii

Butorfanol (DCI), MopadpJ, S.tadol, butilmetil-3,14-dihidroximorfinan (tartrat)

Verstadol,

Tmaln-uim

u;

'nrbir* no -aibîBiî o

JoLuiş

ol

--

;->!3

17-(Cidobutilmetil)-morfinan-3,14-diol; (-) N-Ciclop

Este analogul ciclobutilic al Levorfanolului şi Levalorfanului. Se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă, greu solubilă în alcool, cloroform;, eter. Este solubilă în acizi diluaţi.

(i.m.Jter

după 30-60 minute de la administrare se instalează analgezia, care durează 3-4 ore. Instalarea şi durata de acţiune a Butorfanolului sunt comparabile cu ale morfinei, dar prejf avantajul că apariţia deprimării centrului respirator este limitată şi are o disponibilitate mult mai reC| pentru abuz. Butorfanolul are efecte adverse hemodinamice specifice pentazocinei, provocând creş£e presiunii la nivelul inimii si în arteriolele specifice. Trebuie administrat cu prudenţă şi numai la pacienţii hipersensibili la morfină, în tratamentul i tului miocardic sau altor afecţiuni cardiace. Este parţial agonist morfinic. Ca efecte secundare pot apărea, mai rar, greaţă, vomă, dureri de cap, ameţeli.

Are acţiune analgezică şi utilizări asemănătoare morfinei.

Se administrează

parenteral

Ciclorfanol (DCI), Derivatul N-ciclopropilmetilat al 3-hidroxi morfinanului

Acest compus s-a dovedit a fi un antagonist puternic al morfinei, capabil să precipite smjjijp abstinenţă la morfină în cazul experimentelor efectuate pe maimuţele dependente, ceea ce indică nu dă dependenţă. Studiile clinice au arătat că este de aproximativ de 20 de ori mai puternic de ca analgezic, dar manifestă unele efecte secundare nedorite, în primul rând de natură halucinp.

DERIVAŢI AI BENZOMORFANULUI

Analizând formula

de structură

a morfinei s-a constatat că

prin

eliminarea ciclului C?

benzomorfan, cunoscut si sub denumirea de benzazocină. Metazocina este analogul morfinei, având ca substituent la atomul de azot radicalul me

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nersos central

8

2'

4L

ij6

H 2

5

j

Benzomorfan

1.2.3.4.5.6-Hexahidro-

2.6-metano-3-benzazocina

3-Benzazocina

Natura radicalului de la atomul de azot influenţează acţiunea farmacologică mai mult decât în cazul •derivaţilor morfinei sau morfinanilor, datorită substituenţilor benzomorfanului, în special cei din poziţiile 5 şi Jf-fUneori, radicalul de la atomul de azot imprimă aceeaşi acţiune ca şi la morfinani. în cele ce urmează, vom prezenta câţiva compuşi din această clasă înzestraţi cu importantă acţiune analgezică.

Pentazocina (DCI),

Fortral,

Talurin,

1,2,3,4,5,6-Hexahidro-cis-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-

■,6-metano-3-benzazocin-8-ol; cis-2N-Dimetilalil -5,9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfan

s

CH7-CH=C— c h 3

I

.N

CH,

X II;

I

CH3

HO'

H3C

Ii

N

C

l !2

CI!

C

CU,

C CH3 .

Ni

=

c h 2-ch=c—c h 3

®«S-

01E ‘

n-

i

z -j z

v;!$£

■it

yot

Se prezintă ca o pulbere albă, cristalină, insolubilă în apă, greu solubilă în alcool (1:15), cloroform '

Se foloseşte sub formă de lactat, clorhidrat sau tartrat, aceste săruri fiind solubile în apă. Sinteza Pentazocinei presupune trei etape şi se realizează pornind de la 3,4—dimetilpiridină, care e substituită în poziţia 2 , prin tratare cu o clorură organomercurică. după ce a fost în prealabil •Iţjţuită la azot folosind iodură de metil. Apoi, prin reducere cu borohidrură de sodiu, se obţine \ziltGtrahidropiridina. Aceasta este ciclizată prin tratare cu acid bromhidric, formându-se Metazocina, sste demetilată la atomul de azot prin tratare cu bromocian, urmată de hidroliză (reacţia J. von Braun) ®ifji prin tratarea metazocinei demetilate cu bromură de 2-m etil-2 -butenă, în prezenţa carbonatului ? Sodiu, rezultă Pentazocina.

Saţorită atomului de azot terţiar, Pentazocina formează săruri hidrosolubile şi dă reacţii de ţare cu reactivii generali ai alcaloizilor. părea fenolică este răspunzătoare de solubilizarea sa în soluţii de hidroxizi alcalini şi de reacţiile I|ăre care permit diferenţierea sa de morfină şi derivaţi. Nu dă reacţia cu clorura ferică şi cu acidul feffîediu de acid sulfuric.

si în eter (1:33).

,:v-

CHIMIE FARMACEUTICĂ

3,4-Dimetilpiridina

ciclizare

2. NaBILt

Metazocina

CH2CH=C(CH3)3

N

Pentazocina

CH2HgCl

2-Benziltctrahidropii'idina

1.BrCN

2. H20, t°C

3. BrCH2CH=C(CH3)2

>-

(NaHC03)

,ch 2ch=c^

l i

doze

|

| ;

reped<

2,6-m

Determinarea cantitativă se face acido-bazic, în mediu anhidru, folosind acid percloric în acid a g p g Pentazocina este parţial agonist morfinic, având acţiune şi utilizări similare morfinei, izomerul4||

fiind cel care are această

Timpul de înjumătăţire în plasmă ai Pentazocinei este de aproximativ 30 minute. La aoze mai rnigij mai bine tolerat. Incidenţa apariţiei unor efecte secundare de tip morfinic este la fel de mare ca j aceasta şi la alte analgezice narcotice. Produce deprimarea centrului respirator, ca şi morfina, dar riid duce dependenţă fizică sau psihică, decât foarte rar. Ca antidot, în caz de supradozare, se folpJ||

.şire, 25 mg substanţă fiind echivalente cu

10

mg

de

sulfat de

r

Metilfenidat sau Naloxon. Se administrează

oral

sub formă

de

clorhidrat şi

lactat

^

doze

de

25-100

mg,

la

3 | | jf

parenteral (i.v. şi s.c.) 30-60

mg

la 3-4 ore,

fără

a depăşi doza zilnică de 360

mg.

jj,

Substituentul dimetilalil îi conferă acţiune apropiată de cea a Nalorfinei.

Este antagonist

morfinei.

obişnuinţă după administrare orală. Are efect hipnotic slab.

Poate

provoca

un

sindrom

de

sevraj

la

cei

care

au

folosit

morfinomimetice.

pfe

Fenazocina

(DCI),

Narphen,

3-benzazocin-8-ot (bromhidrat)

1,2,3,4,5,6-Hexahidro-6,11-dimetil-3-(2-fenetil)-2^

CH2CH2C6H5

§§§

J

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Substanţa sub formă de bromhidrat este solubilă în apă şi alcool, insolubilă în eter.

Acţiunea analgezică a fenozacinei este mai puternică decât a morfinei. Se administrează oral în

Efectul apare destul de

doze de 20

mg

pe

zi

repartizate în 4-6 prize şi parenteral (i.v.) 2-10 mg pe zi.

repede şi este de durată mai lungă.

Tonazocina

mesitilat

(DCI),

(±)-1-[(2R,

6Ş,

11S)-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-8-hidroxi-3,6,11-trimetil-

2,6-metano-3-benzazocin-11-il]-3-octanon metanpsulfonat

,CH3

-(CH 2)2-C O -(C H 2)4-C H 3 • CH3SO3H

h 3c

Este un analgezic opioid de tip agonist-antagonist, fiind folosit pentru calmarea durerilor moderate şi '.severe postoperatorii. Se administrează 3,2 mg, doză echivalentă cu 10 mg sulfat de morfină.

Eptazocina (DCI), Sedapin, 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1,4-dimetil-1,6-metano-1 H-4~benzazocin-10-ol

^ C H 3

compus cu structură chimică apropiată Pentazocinei, acţiunea analgezică fiind asemănă-

Ciclazocina (DCI),

3-(Ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-6,11-dimetil-2,&-metano-3-benzazocin-

r8- 0I; cis-2-Ciclopropilmetil-5,9-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfan

.V .

TBfc-

H

f â -

,

/C H iG H

N

r Este un antagonist narcotic puternic, având aceleaşi proprietăţi cu ale Pentazocinei, dar de durată îMungă. Pentru a obţine efect analgezic se administrează o doză de 1 mg. La doze mari apar efectele IgPndare halucinogene, ceea ce recomandă limitarea utilizării sale ca analgezic. Doza uzuală de ^.fţinere, de 4 mg, se obţine prin creşterea gradată a dozelor. Se pare că este folosit la fel ea şi Naloxona, în tratamentul dependenţei la narcotice.

CHIMIE FARMACEUTICĂ

I.D.-1229, 2-[3-(p-Fluorobenzoil)-1-propil]-5a,9(i-dimetil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfan

c h 2c h 2c h 2- c o

Acest compus are acţiune analgezică de 3-4 ori mai puternică decât cea manifestată de Pentazocină

DERIVAŢI Al PIPERIDINEI

. •>.- ;i9 bom -i'olf oiub seismlso uitneq fisolof bniif .fcjnoe^ns-fcinop» qil 9 t >k qo yisnb nu il i 3 '«g Studiile efectuate cu privire la structura benzomorfanului au arătat că, prin eliminarea nucleului & || formează fenilpiperidine, compuşi cu acţiune analgezică asemănătoare morfinei. Reprezentantul acestei clase este Petidina. Modificările chimice efectuate în structura petidinei .ăl condus la obţinerea unor noi derivaţi de piperidină cu efecte analgezice, dintre care: Loperami|| Sufentanil, Alfentanil, etc.

A) FENILPIPERIDINE

Petidină

(DCI),

Demeral,

Dolantin,

1-Meti!-4-feniipiperidin-4---carboxilic

Dolosal,

Mialgin,

.

.

.

Meperidină,

:

-

Esterul

OCO-CH

CH2OH

Morfina

Petidina.-,

m

Originea cercetărilor asupra moleculei petidinei a fost molecula atropinei. De asemenea, o gj structura Petidinei se regăseşte şi în molecula morfinei. Petidina este un derivat piperidines» acţiune analgezică, folosită la început ca antispasmodic.

miros, sub formă de.clorhidrat, este foarte s.oJub,^

solubilă în alcool., greu solubilă în eter.: Petidina .este stabilă la temperatură obişnuită, iar sQlutiya

nu se descompun prin încălzire la fierbere, timp scurt.

Iniţial, Petidina (Meperidină). a fost sintetizată pentru a i se studia caracterul ,spaşmoJjtict| descoperit că posedă proprietăţi analgezice mult mai importante. Se obţine prin condensarea cianurii de benzii cu azotiperită, în prezenţa amidurii de s0^ILI:.|i loc hidroliza grupării nitril, iar acidul rezultat este esterificat cu alcool etilic, în prezenţa acidului JO.J

.Este. o pulbere cristalină albă, fină,

,fără

J J |l

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nen/os central

NaNH?

CN

. 2©

'• ■

C V H /"

2N a''

fi'j

.

Cl

-H 2C -H 2C

, n

C1-H2C-H2C

&

:

cu,

:

'

31 ;.:

-2NaCl -eno r.o

e<:

iL’IU.^UbO'ÎM b

1 . h2o

C6H5

2. C2II 5OH

----- --------►

c o o c y ij

Petidina

Această metodă prezintă dezavantajul că azotiperite este puternic vezicantă, de aceea s-a încercat înlocuirea ei cu altă substanţă şi anume N-benzil-bis-(2-cloroetilen)-amină.

COOC2H5

CHo “ c 6h 5

I

N

aN H i

------- *

.

H,/Pd

QHs

C00C0H5

I

'

2 P>

20

c 6h5

2N a®

CI-H2C-H2C

^ n - c h , c 6h5

C 1-H 2C -H 2C/

----------------------------- ►

-2NaCI

C O O C 2II5

(CH3)2S04

—-TT-r------ ►

c 6h 5

Norpetidina

Fciiuina

CH2C6H5

Petidina are acţiune analgezică mai puţin intensă decât morfina, dar este mai bine tolerată decât |ceasta. Are şi acţiune spasmolitică musculotropă, fiind activă pe bronhii, uter, intestin, vase. Este şi un slab. 'Se. administrează în durerile spastice intense din colicile nefrilce şi hepatice, dureri postoperatorii şi ( determinate de cancere, în doze cuprinse între 50-100 rri|l pe zi oral sau rectal, sub formă de ppzitoare. Dacă este folosită frecvent produce obişnuinţă. Petidina a constituit un punct de plecare pentru obţinerea de noi substanţe cu acţiune comparabilă a a morfinei. i 1938, Eisleb şi Schaumann au efectuat cerectări asupra substanţelor cu structură asemănătoare si, stabilind că:

'înlocuirea grupei 4-fenil cu azot, alchil. arii, aralchil, heterociclu, reduce acţiunea analgezică;

KjH' V' -

- aşezarea

grupelor fenil

şi

ester în

poziţia 4

a compusului

1-metilpiperidînă

imprimă Cj*î■■'

acţiune

optimă; Fin,traducerea unei grupări hidroxil în poziţia meta pe ciclul aromatic în aceeaşi, poziţie ca la morfină, nină apariţia unui efect analgezic mai pronunţat la compusul cetonic decât la petidină. Ca acţiune, ?§midona este echivalentă cu morfina si întrebuiiitată" frecvent' s Mai târziu, Jensen şi colaboratorii au descoperit că înlocuirea grupei carbetoxi din structura petidinei, determină o acţiune analgezică mai bună, iar Janssen şi Eddy au concluzionat că, în funcţie de grefat la atomul de azot, compuşii propionoxi, sunt aproximativ de 2 ori mai activi decât petidina.

575

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Lee a subliniat faptul că derivatul propionoxi are o configuraţie asemănătoare morfinei, în care lanţul „ester” este într-o poziţie similară cu cea ocupată de atomii de carbon din poziţiile 6-7 ale morfinei. în ultimii ani s-a menţionat că un substituent mic, cum este radicalul metil, ataşat la atomul de azot,

este optim pentru acţiunea analgezică, iar înlocuirea grupării metil cu diferite grupe aralchil intensifică mult acţiunea farmacologică a produsului. Se pare că derivatul fenetil este de 3 ori mai activ decât Petidina, Anileridina de 4 ori mai activă, Piminodina (derivatul fenilaminopropilic) de 5 ori mai activă, şi alţii.

O modificare neobişnuită a structurii Petidinei se poate observa la Fentanil, unde grupele fenil şi acil

sunt separate de inel printr-un atom de azot. Este un analgezic mai puternic decât morfina, având efecte ,

secundare minime.

Hidroxipetidina (DCI)

Această substanţă este mai puţin toxică datorită prezenţei OH fenolic pe nucleul aromatic.

Fenoperidina (DCI), Operidine, Esterul etilic al acidului 1-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-4-fenilpipeM jj 4-carboxilic (clorhidrat)

Sinteza

acestui

compus

porneşte

COOC2H5

I

CHj-CH2-CH

de

la

norpetidină,

care

este

condensată

cu

formalde^

acetofenonă (reacţie Mannich), intermediarul rezultat, prin hidrogenare catalitică, va forma Fenoper lJ

COOC2H5

+ HCHO+

Norpetidină

H 3C— C=0

i

CO;():C:I I5

h 2

C6I-[5

f

ch 2ch 2c o c 6h 5

^CO OQHs

l

CIK'il.-ClI <

OII

Fenoperidina'

•:«

Fenoperidina este un analgezic central puternic. Potenţează acţiunea neurolepticelor şi aji generale. Deprimă respiraţia, efect contracarat prin administrare de Naloxon, Este folosit în neuroleptanalgezie şi în anestezia potenţată. Se administrează i.v. 2-|| obţinerea anesteziei generale, apoi 0,5 mg la 30 minute, doză de întreţinere. Dintre derivaţii înrudiţi ai Petidinei menţionăm:

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Anileridina

(DCI),

Leritine,

Esterul

etilic

al

acidului

1-[2-(4-aminofenil)-etil]~4-fenilpiperidin-

4-carboxilic

 

c 6h 5.

.COOC2H5

 

c h 2c h 2

Anileridina a fost introdusă în terapeutică în 1959. Se obţine în urma reacţiei dintre p—(p—amino- fenil)—etilclorură şi 4-fenil-4-carboetoxipiperidină, în mediu de etanol în prezenţă de carbonat acid de sodiu, care apoi se poate transforma în diclorhidrat sau fosfat:

H5C6^

X O O C 2H5

H5C6^

CH2CH2

XO O C 2H5

Clorhidratul se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă (1:5), în alcool (1:80), insolubilă în eter şi cloroform.

|.;

Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei.

P

Se administrează parenteral (i.m. sau s.c.) în doze care să nu depăşească 200 mg pe zi şi oral câte

llV s b mg

I

la 6

ore.

Alfaprodina (DCI), Nisentil, Propanoat de (±)-1,3-dimetil-4-fenil-4-piperidinol (clorhidrat)

h 5c 6'

CH3

o c :o c 2h5

i

k ■Pulbere cristalină albă, solubilă în apă (1:2), în alcool (1:7), cloroform (1:3), acetonă (1:47). f- Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei, efectul se instalează mult mai repede |||a , de acţiune este mai scurtă. Se administrează parenteral (s.c.) în doze de 20-40 mg pe zi.

Ketobemidone (DCI), Clorhidrat de 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-propionilpiperidină

COCH2CH3

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este o pulbere albă, cristalină, solubilă în apă. Are acţiune analgezică asemănătoare morfinei. Se administrează pe cale orală, parenterală sau rectală, în doze de 5-10 mg.

Morferidina (DCI), Esterul etilic al acidului 1-(2-morfolinoetil)-4-fenilpiperidin-4-carboxilic

Are acţiune analgezică asemănătoare Petidinei, dar de

scurtă durată.

B)

ANILIDE (ANILINOPIPERIDINE)

Fentanil (DCI), Sublimaze, Thalamonal, N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)-4~piperidinil]-propanamidă

c h 2ch 2

o

s

~

\

 

-

CH7-CQOH

I

. HO—C—COOH

 

i

CH9-COOH

X

l! 3

Este o pulbere albă, cristalină. Se foloseşte sarea Fentanilului cu acidul citric, solubilă în apă 1

şi în alcool. Prezintă caracter bazic datorită azotului piperidine. A fost introdus în terapeutică în

19721

Fentanilul se obţine prin condensarea anilinei cu N-metilpiperidona, cu formarea unei azometine

Schiff), care este redusă cu hidrură de litiu-aluminiu. Amina secundară rezultată este acilată cu

propionil. Azotul piperidinic este demetilat folosind reacţia von Braun (tratare cu bromocian, iM jl hidroliză la cald). în final, prin alchilarea azotului piperidinic cu tplorură de 2 —feniletil rezultă Fentarîjj;

cloruri

N - C 6H5

i*'-

UN -Q,lk

--- N ' ,COC->H 5

C5H5NH2

h2o

LiAlH*

CICOC2H5

------------ ►

- HC1

578

1. BrCN

H5C6^

2. H20, t°C

^ c o c 2h 5

N

C1CH2CH2C 6H5

-HC1

CH 3CH 2-C0-N-

Fentanil

n - c h 2c h 2-

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Acţiunea analgezică a Fentanilului se instalează rapid, este de 50 de ori mai puternică "decât cea produsă de morfină, însă durata de acţiune este scurtă (45 minute). Produce depresie respiratorie foarte accentuată, care poate fi anulată cu Naloxon. Nu are acţiune hipnotică. Se administrează parenteral (i.v. sau i.m.) Acest medicament este folosit ca adjuvant în anestezia generală (asociat cu anestezice generale) şi în neuroleptanalgezie (asociat cu Droperidol) pentru a se obţine o analgezie profundă.

Alphentanil (DCI), Alfenta, Rapifen, N-[1-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il) -etil]-4-metoximetil)- 4-piperidil]-propionanilidă (clorhidrat)

c h 3c h 2

N ----- N

i

I

,

/ N-CH 2CH2-N

X

CH90CH3

co-<

/C O - C H 2CH 3

N • HCI

«H 20

A fost introdus în terapeutică în 1980. Este un analgezic opioid cu acţiune asemănătoare morfinei şi pfetidinei, dar durata de acţiune este asemănătoare Fentanilului.

jHc

'

'.

'

•• '

 

Lofentanil

(DCI),

Esterul

metiiic

al

acidului

3-metil~4-[(1-oxopropil)-fenilamino]-1-[2-feniletil)-

eridin carboxilic

CH 3CH2— C

II

O

CH2CH2C 6H5

^C H 3

OCOCH3

Se foloseste sub formă de oxalat. Este un analgezic opioid, având durată de acţiune lungă. Efectul apare imediat după administrare.

il

(DCI),

(citrat)

Suferita,

Citrat

de

N-[4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinil]-N-fenil-

CH2CH2

N.

CH3CH2— C

II

o

CH7OCH

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este un analgezic opioid a n e s te z ie i

utilizat ca adjuvant în anestezia

generală

şi ca agent pentru

inducţia

C) PIPERIDINE DIVERSE

Piritramida (DCI), Dipidolor, Piridolan,

1’-(3-Ciano-3,3-difenilpropil)-[1,4'-biperidin]-4’-carboxamidă;

4-(4’-Carbamoil-4'-piperidinopiperidil)-2,2-difenilbutironitril

CN

I

ch 2ch 2- c—c 6h5

C6H5.

conh 2

j

Este un analgezic cu efect asemănător morfinei; analgezia se instalează imediat după administra?^ parenterală (i m. sau i.v.) în doze de 15 mg, durata de acţiune fiind de 6 ore. Se foloseşte -pen;ţr| atenuarea sau calmarea durerilor intense postoperatorii, colicilor renale, cancer şi alte dureri acute. E s || mai puţin toxic decât morfina, uneori produce depresie respiratorie; dozele mari au efect deprimant al SIM]!! determină apariţia de tulburări digestive, uscăciunea gurii, hipotensiune, vertij, tulburări de vedere. Produo|| dependenţă de tip morfinic.

Bezitramida

midazolină

(DCI),

Burgodin,

1-[1-(3-Ciano-3,3-difenilpropil)-4-piperidil]-3-propioni I-2- bc'^z

CN

I

c h 2c h 2-c—c 6h 5

N

C6H5

y?s.

Este o pulbere albă sau slab gălbuie, cristalină sau amorfă, solubilă 1: 100 în acetat de m benzen şi cloroform, insolubilă în apă şi acizi diluaţi. Are acţiune analgezică asemănătoare cu cea a morfinei, fiind utilizată în calmarea durerilor.^

doze de

15 mg

Dipipanona

pe zi.

(DCI),

Diconal,

Fenpidon,

Pamedon,

Fenilpiperidonă,

Clorhidrat de

d!-[4

6-piperidinoheptan-3-onă

c h 3

c h - ch 2- c - c o - c 2h5

c 6Hj

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Este un analgezic

opioid, având acţiune asemănătoare Metadonei, folosit în calmarea durerilor moderate şi severe. Se administrează oral în doze de 10 mg sau parenteral (s.c. sau i.v.).

Este o pulbere cristalină,

solubilă în

apă

(1:40),

alcool

(1:1,5), acetonă (1:6).

Propiram (DCI), Algeril, Fumarat de N-[1-metil-2-(1-piperidinil)-etil]-N-2-piridinilpropanamidă

CH3

I

CH2-C H -N -C O C H 2CH3

'N

A fost introdus în terapeutică în 1974. Se obţine pornind de la 2-(1-piperidinoizopropil)-aminopiridină, prin tratare cu anhidridă propionică şi încălzire la temperatura de 120°C timp de 8 ore, în final rezultând N—propionil—2—(1 —piperidino- izopropil)—aminopiridină, care este apoi transformată în sarea acidului fumărie.

CH3

!

c h 2- c h -

I

N v

n h

+ (CH3CH2C0)20

c h 3

I

c h -.-c h -

I

'

n - - c o c h , c h 3

"N

Are însuşiri analgezice şi se administrează oral, în doze de 75-100 mg, sau rectal, sub formă de supozitoare, 50 mg.

DERIVAŢI DE HEPTAN-3-ONA

J

Metadona (DCI), Amidonă,

3-onă

llSIIfc'

jfe :

A* ttl:

Dolophine,

HsC<;

/

h 5c 6/

Sintatgon,

Clorhidrat de 6-dimetilamino-4,4~difenilheptan-

CH2CH3

 

0

/C = 0

 

h

c i

C\

CH3

c h 2-

c h

-

n

;

'CHi

Pulbere albă, cristalină, cu gust amar, solubilă în apă (5:100). Datorită atomului de carbon asimetric, Smpusul se poate scinda în izomeri optic activi, dar se întrebuinţează numai produsul racemic.

Se obţine prin condensarea difenilacetonitrilului cu 2-dimetilamino-1-cloropropan, în prezenţa J|u rii de sodiu, când rezultă doi izomeri, produsul principal al reacţiei fiind 2,2-difenil-4-dimetilamino-

Sitţniţrilul.

^Ş'tilaminovaleronitril este supus unei reacţii organo-magneziene, în prezenţa bromurii de etilmag-

fiu, în final rezultând metadonă în amestec cu izometadonă. Izometadona are valoare terapeutică a?.ută, iar îndepărtarea sa este anevoioasă.

Cei doi

izomeri

pot fi separaţi

prin recristalizări din eter de petrol.

Izomerul 2 ,2—difenil—

581

CHIMIE FARMACEUTICĂ

H5C6,

■c,-.

d

l

+

Difenilacetonitril

/C H 3

 

/C H 3

Y ^C H 3

NaNH2

H 5C6W

CriL- CH3

C II2

CM

-. >e - »

I

CI

H5C6/c n

/C H 3

^ e ! H

3

c h 2-

H 5C 6 H5c 6^

c h

-Q

!

CN

-

c h 3

2-Dimetilamino-

1-cloropropan

2,2-Difenrl-4-dimetilainino-

Nitrilul acidului

valeronitril

izovalerianic

+ C 2H5MgBr

Dacă

X H i

C H 2-C H -C H 3

H5C 6\^

h 5c §<

j

.

c -

c 2h 5

I!

O

,

Metadona

n

CHî

-

t *c h 3'

 

c h 2-

c h -

c h 3

H20

h

5C 6

 
 

X

 

h 5c

6

i

 

C

-C 2H 5

!!

N

-M g B r

cei

doi

izomeri

nu

se separă înaintea

reacţiei organo-magneziane,

în final

va rezulta?

amestec format din metadonă si izometadonă, produs secundar cu valoare terapeutică scăzută, după c ^

s-a mai amintit.

CH,

|

C H -C H 3

y

C

- C

o

21I5

J

Cei doi izomeri, menţionaţi mai sus,, se formează datorită tautomeriei pe care o suferă amino-1-cIoropropanul sub influenţa arriidurii de sodiu, acesta transformându-se în 1—dimeţijâg 2-cloropropan prin intermediul unui ion de etilenimoniu:

/C H 3

© > C

H

3

N C

©

 

'.

I

c

h

3

CI

CH2-G H -C H 3

CI

I

. «gnfvq i £ ■■? o,

?f: ■■

C H -C II3

2-Dimetilamino- Ion de etilenimoniu

1-cloropropan

1-DimetîlamiriŞ;

2 -cloropropan

XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Datorită izomerului 1-dimetilamino-2-cloropropan, rezultă izometadona. Metadona este un analgezic central mai puternic decât morfina, dar mai toxic. Efectul analgezic apare la 15 minute după administrarea parenterală (s.c.) şi la 45 minute după administrarea orală şi durează 4 ore. Dozele sunt cuprinse între 5-15 mg pentru o dată. Efectele secundare (deprimare

respiratorie, greaţă, vomă) sunt mai intense decât ale morfinei, dar mai puţin intense decât ale Petidinei. Nu este hipnotic. Metadona se întrebuinţează pentru calmarea durerilor postoperatorii şi, în general, a durerilor severe de orice natură. Analizând formula structurală a Metadonei şi acţiunea sa farmacologică, s-a constatat că:

- derivaţii demetilaţi ai metadonei nu sunt stabili şi în urma ciclizării, prin intermediul unor baze Schiff, devin inactivi;

- înlocuirea celor doi radicali metil de la atomul de azot cu radicali aciclici mai voluminoşi conduc la dispariţia efectului analgezic; prin introducerea unor radicali ciclici (ex. pirolidina, piperidina, morfolina) în­ suşirile analgezice se menţin;

- îndepărtarea radicalului metil de pe catena alchilică conduce la normetadonă, cu acţiune analge­ zică mai slabă;

- deplasarea grupării metil de la atomul de carbon, vecin atomului de azot, la următorul atom de

carbon conduce la formarea izometadonei, care manifestă 65% la din activitatea analgezică a metadonei;

IK'V

1 WV‘-

h 3c .

:n

h 3ct

H5C6

c

H5C6- I

/ -

c

I

c

h 2 h - c h 3

CO-CH2CH3

Izometadona

reducerea grupării eetonice diminua mult acţiunea analgezică;

- cei doi radicali fenil sunt necesari activităţii analgezice, iar prin îndepărtarea unuia dintre ei în­

suşirile farmacologie sunt diminuate. Se pare că cel de-al doilea radical fenil are rolul de a fixa metadona "pe receptorul opioid;

- înlocuirea unui radical fenil cu un radical benzii conduce la formarea unui al doilea centru asimetric

|p moleculă. Acţiunea analgezică se datorează numai unuia din cei patru izomeri şi anume izomerului a (+).

4 $

Fenadoxona (DCI), Heptazonă, Clorhidrat de 6-morfolino^4,4-difenilheptan-3-onă (clorhidrat)

fife'.-

I

Se

.0 .

N

I

h 2c - c h - c h 3

H5C5.

h 5c 6-

■HCl

C O -C 2H5

prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă, alcool, cloroform, obţine prin condensarea 2,2-difenil-4-bromovaleronitrilului (intermediar în sinteza Metadonei) cu urmată de o reacţie organo-magneziană, prin tratare cu bromură de etilmagneziu:

583

CHIMIE FARMACEUTICĂ

Br

I O.

h 2c —c h —c h 3

H5C6 , c

h 5c 6<

I

CN

N '

H

2,2-Difenil-4-bromo- Morfolina

valeronitril

b no

r!VT’

y

O

N

I-

1

H2C—C H -C H 3

H5c6.

H5Q r

c

c

II

N -M gBr

- c

2h5

.O .

'N '

H2C— C H —CH3

H5c6.

h 5c y

:c

1

CN

C2H5MgBr

1) + H20 2) + HCI

V

,0 ,

I

,

/

H2C—C H -C H 3

H3C6

c o - c 2h 5

Fenadoxona

'A4BU

Are acţiune analgezică mult mai puternică decât morfina, toxicitatea fiind mult mai redusă. Este utilizată pentru atenuarea sau calmarea durerilor acute, severe, de diferite cauze. Se adr

trează

oral, în

doze de 5-15

mg.

Levometadil

acetat

(DCI),

Levacetilmetadol,

Clorhidrat

de

(-)-6-(Dimetilamino)-4,