Sunteți pe pagina 1din 29

XII.

Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

norepinefrină (noradrenalină). Funcţia centrală a norepinefrinei, recent descoperită, se pare a fi reglarea


'stării de vigilenţă şi ciclul somn-veghe, având rol în menţinerea atenţiei, stimularea memoriei, procesul de
învăţare şi chiar efecte neuroprotectoare.
£ Modafinil nu influenţează durata somnului în timpul nopţii, nu dă insomnie, influenţează numai starea
fde vigilenţă (atenţie) şi nu produce fenomenul de dependenţă. Se administrează oral în doze de 200 mg
pe zi.
f Nu prezintă efecte secundare importante, decât după utilizare îndelungată pot apărea dureri de cap,
■ameţeli, hipersalivaţie, tahicardie moderată.
St •
|h .

XII.10. ANALGEZICE NARCOTICE

Analgezicele sunt substanţe a căror acţiune principală constă în diminuarea sau suprimarea durerii
prin acţiunea deprimantă la nivelul SNC.
* „ Durerea, după cum se ştie, este o senzaţie de suferinţă, indusă de stimuli nocivi, semnalând
işiructii tisulare.
' Durerea poate fi:
- acută şi reprezintă reacţia generală de apărare, simpato-adrenergică, manifestată prin tahicardie,
'pază, hipertensiune, transpiraţie, etc.
ţ - cronică şi are o durată de cel puţin trei luni, întâlnită în diferite afecţiuni, ca de exemplu cancer,
ţdiopatii, nevralgii de cauze diferite, care nu răspund favorabil la tratamentul analgetic obişnuit.
V Durerea este produsă iniţial prin stimularea receptorilor senzitivi, nociceptori specializaţi, influxul
e/yos fiind transmis către măduva spinării prin fibre eferente, subţiri, mielinizate de tip A şi nemielinizate
eStîp C.
-...Informaţia dureroasă poate fi modulată la nivelul măduvei de către neuronii intercalari inhibitori.
■>’ La nivelul nociceptorilor intervin stimulator serotonina, histamina, bradichinina, acetilcolina, ionii de
jăsiurcu proprietăţi algogene, care determină inflamaţia dure.c-.iă.
I s .„odularea centrală a senzaţiei dureroase este efectuată de neuropeptide ca: endorfine (sau peptide
[oide), dar şi de substanţa „P”, sau aminele biogene (serotonina, noradrenalina).
•H,Peptidele opioide, sau endogene, sunt:
encefaline
^endorfine ,||*t
-fdinorfine
ţrătamentul durerii acute necesită măsuri medicale şi chirurgicale, iar în durerea cronică se recurge
talentul afecţiunilor de bază.
fgiajgezicele opioide acţionează la nivel central, fiind capabile să diminueze (sau să suprime)
'iiejcele mai intense, fără pierderea cunoştinţei.
‘.|p.niştii morfinici pot altera percepţia durerii prin:
=^|ihibarea transmiterii impulsurilor pe căile senzitive în măduva spinării;
^ducerea răspunsurilor corticale la stimulii dureroşi în trunchiul cerebral, talamus, sistemul

"Jţlterarea răspunsurilor comportamentale la durere după cum sunt mediate în lobul frontal.
Baf-urmare durerea este diminuată, iar pacientul poate deveni mai liniştit şi mai puţin tensionat.
iSfefectelor narcotice asupra sistemului limbic, pacientul poate deveni euforic. Aceste medicamente,
“^ţnari, produc narcoză, iar administrarea repetată produce obişnuită, care este urmată de instalarea
a'niei.

557
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Utilizarea repetată poate determina la pacient fenomenul de toleranţă, care poate apărea chiar în
absenţa dependenţei fizice sau psihice şi se manifestă prin durata mai scăzută a analgeziei. Din acest
motiv pacientul necesită doze crescânde de medicament pentru a produce efectul analgetic dorit.
Un alt tip de toleranţă apare datorită utilizării continue a preparatelor, deoarece organismul se
adaptează la efecte fiziologice ca depresia respiratorie şi sedarea. La nivelul musculaturii netede, toleranţa
se dezvoltă mai încet, cauzând constipaţia în cazul folosirii continue a preparatelor.
Agoniştii morfinici acţionează ca analgezice, pentru a îndepărta durerea prin mecanismul de ataşare
pe situsurile receptorilor opioizi. Antagonista morfinici blochează efectele produse de agonişti, chiar şi
efectul de îndepărtare a durerii şi reacţiile adverse, în special depresia respiratorie.
Există analgezice morfinice denumite agonişti-antagonişti, care posedă atât proprietăţi agoniste, cal
şi antagoniste. Componenta agonistă înlătură durerea, iar cea antagonistă scade riscul toxicităţii |p |t
dependenţei medicamentoase. Preparatele mixte au în compoziţia lor mai puţin componenta agonistă, cari
poate determina depresiunia'fesVifatorie^fi abuzul de drog.
Analgezicele narcotice se mai numesc şi analgezice morfinomimetice sau analgezice opiacee'
reprezentantul tipic al acestei clase fiind morfina, care a servit ca model pentru obţinerea prin siritefeăfl
numeroase substanţe cu proprietăţi analgezice superioare produsului natural.

iru ra i

....
M O R F IN A SI DERIVAŢI

Morfina se obţine din opiu, care este constituit din latexul uscat obţinut prin incizarea ~fr06ţ | |
imature (necoapte)1 de mac (Papaver somniferumj. Opiul conţine numeroşi alcaloizi, care după struj
chimică se împart în alcaloizi fenantrenici (morfină, codeină, tebaină) şi izochinolinici (p a p a ve rin a ^S
şi narcotină). ■■filo®!

Tip "fenantren"

R = R 1 = H (Morfina)

Acţiunea farmacologică a celor două tipuri de alcaloizi este diferită, cei fe n a n tre n ic i, şva
asupra sistemului nervos central, iar cei izochinolinici având acţiune spasmolitică asupra,
netede şi efect foarte slab asupra SNC. | Jig
Alcaloizii din opiu cu acţiune asupra sistemului nervos central, având în structura lor fgjl
piperidina, au servit ca model pentru obţinerea unor produşi de semisinteză cu proprietăţi farw
, ....... <••>r •
superioare.
Din punct de vedere terapeutic, cea mai utilă proprietate a grupei din care face pafţg^jjj
acţiunea depresivă a SNC, manifestată prin creşterea toleranţei la durere datorită depreŞK
durerii; în acelaşi timp diminuă perceperea senzaţiilor şi activitatea centrilor p sih ici, provocân©
Scheletul de bază al morfinei este morfinanul (nucleu c ic lo p e n ta n o p e rh id ro fe n a n tre n ie jr
o punte etileniminică între atomii de carbon C u şi C 13). Morfinanul este un compus te tra c ifjig f
care conţine un atom de azot, lipsit de oxigen; ciclurile A, B, C alcătuiesc structura fenar
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

CH 3
H\ t^N -C H , 1

OH

Morfinan Morfina

în structura morfinei se deosebesc următoarele elemente structurale implicate în manifestarea însu-


irilor fizico-chimice şi proprietăţilor farmacologice:
- dubla legătură între C7-C 8, care poate fi hidrogenată, determinând creşterea acţiunii;
- grupa fenolică liberă din poziţia 3, care permite solubilizarea morfinei în soluţii diluate de hidroxizi
Icalini;
-g ru p a alcool secundar din poziţia 6 , putând participa la reacţii de esterificare, eterificare, oxidare,
prurare; .
puntea de oxigen între C 4-C 5 foarte importantă pentru însuşirile farmacologice ale morfinei;
o amină terţiară metilată; caracterul bazic al atomului de azot din poziţia 17 permite obţinerea de
Iuţii apoase injectabile.
Morfina are cinci atomi de carbon asimetrici (C5, C6, C9, C13, C14). Modificările din structura morfinei
ost efectuate în trei direcţii:
is J a nivelul grupării fenolice din poziţia 3;
- la nivelul ciclului C;
- la atomul de azot din poziţia 17.
Morfina a fost izolată în 1804 de Seguin şi studiată în 1817 de Serturner, care a obţinut-o atât în
e pură, cât şi sub formă de săruri.
în terapie, morfina bază este rar întrebuinţată, dar sunt utilizate sărurile sale, dintre can- _Je mai
prtante sunt clorhidratul cristalizat r- trei molecule de apă şi sulfatul. Bazicitatea morfinei este datorată
mului de azot terţiar. Morfina este o bază monovalentă de tărie medie. Soluţiile apoase ale clorhidratului
e.morfină au reacţie neutră. Clorhidratul de morfină se prezintă sub formă de cristale aciculare lungi,
olore, onctuase, gust foarte amar, solubile în apa şi alcool 90°.
Datorită hidroxilului fenolic, morfina este solubilă în soluţii de hidroxizi alcalini, dar nu şi în amoniac,
stă proprietate stă la baza purificării morfinei. HidroxiluJ şllnolic poate fi esterificat, iar cel alcoolic
(cat, obţinându-se, în urma acetilării lor, diacetilmorfina (heroina), care este mai activă decât morfina,
janism heroina este dezacetilată la nivelul grupării fenolice, rezultând 6-acetilmorfina, care poate
,fca cu uşurinţă bariera hemato-encefalică.
La tratare cu FeCh apare o coloraţie albastră, culoare care dispare prin încălzire sau la tratare cu

atorită caracterului reducător, morfina reduce sărurile de argint (azotatul de argint amoniacal),
Jie de fer (fericianura de potasiu la ferocianură cu formarea albastrului de Prusia), acidul iodhidric la

i e asemenea, morfina dă o serie de reacţii de culoare prin tratare cu acid azotic, (apare o coloraţie
‘ill'et, care trece în albastru-violet), reactiv Marquis, peroxid de hidrogen.
determinarea cantitativă a morfinei se face acido-bazic în mediu neapos, prin titrare cu acid percloric
în acid acetic, în prezenţa acetatului mercuric, folosind ca indicator cristal violet în acid acetic,
in ceea ce priveşte acţiunea farmacologică, morfina este un medicament depresiv asupra sistemului
entral, care la doze mici are efect stimulant, prin excitarea centrilor nervoşi, iar la doze mari pro-
primarea SNC. Aceste efecte sunt datorate acţiunii la diferitele niveluri ale SNC; deprimă con-

559
CHIMIE FARMACEUTICĂ

ducerea în axul cerebro-spinal, determinând analgezie urmată de instalarea somnului (prototip pentru
hipnoanalgezie), deprimă centrul respirator bulbar (deprimarea respiraţiei), deprimă centrul tusei (acţiune miros
antitusivă), stimulează (chiar la doze terapeutice poate induce greaţa sau voma) sau deprimă (la doze
mari) centrul vomei în funcţie de doză.
Asupra aparatului digestiv determină diminuarea peristaltismului intestinal (produce constipaţie după
administrare orală). La doze mici stimulează motilitatea gastrică provocând greaţă şi vomă. Inhibă activi­
tatea tuturor glandelor cu secreţie externă, cu excepţia glandelor sudoripare. Administrată parenteral,
acţiunea excitantă este mult mai netă şi este urmată de o deprimare accentuată a celulelor nervoase ce-'
rebrale.
Morfina este indicată în hipnoanalgezie în durerile intense, mai ales cele care induc insomnie
efecte mai bune în durerile cronice decât în cele acute intermitente. Este, de asemenea, indicată
durerile postoperatorii, durerile din infarctul miocardic, edemul pulmonar acut şi cancer.
Clorhidratul de morfină este folosit sub formă de soluţie injectabilă 1%, administrată, ce P ftflj gând
frecvent subcutanat, în doze de 10 mg la interval de 6 ore. Pe cale peridurală se administrează 5-10 mgja
12 sau 18 ore. Această cale de administrare prezintă avantajul obţinerii unei analgezii mult mai profunde';!
mai prelungite cu reducerea dozelor, efectul fiind puternic şi prelungit datorită concentraţiilor din dura ml
ter. Clorhidratul de morfină ajunge în lichidul cefalorahidian şi, implicit, la nivelul receptorilor morfinici?
medulari prin difuziune pasivă. Liposolubilitatea scăzută a clorhidratului morfinei face ca acesta să şîraM®
cu greutate bariera hemato-encefalică şi să treacă lent în compartimentul sanguin. Ca urrgfl
metabolizarea sa este redusă, iar durata de acţiune este prelungită.
Sulfatul de morfină este folosit în durerile cronice şi/sau rebele la alte antialgice, în special la i
rerile cauzate de câncer. Se administrează pe cale orală în doze de 20-200 mg pe zi, în funcţie de jntf
tatea durerii.
Inconvenientul căii de administrare peridurală constă în riscul deprimării respiratorii mai accentua
decât în cazul administrării subcutanate.
Morfina utilizată în terapeutică prezintă o serie de efecte secundare nedorite ca: deprimareâjr e |l
ţiei, diminuarea secreţiilor bronşice, bronhoconstricţie, retenţie urinară, constipaţie, hipotensiune oHo'sţâ’
creşterea presiunii lichidului cefalorahidian, reacţii alergice. La administrare repetată produce obişnt
J „ Kendentă fizică si psihică, fenomen cunoscut sub numele de morfinomanie sau, mai general; toxicoma
Morfinomania duce la decăderea totală, fizică şi mor^.„ a persoanei, mergând până la aşpew
demenţă. Tratamentul morfinomaniei se face numai de către persoane specializate în acest dom enii
control permanent, rezultatele nefiind întotdeauna cele dorite.

Codeina (DCI), 6-Hidroxi-3-m etoxi-N-m etil-4,5-epoxim orfinan


Codeina este un alcaloid care se găseşte în opiu alăturij^e morfină, în proporţii variabile. J
se poate obţine prin extracţie din opiu, dar şi prin semisintezâf prin metilarea morfinei la hidroxilul!
folosind ca agenţi de metilare diazometan, sulfat de dimetil, iodură de metil sau hidroÂijj g
trimetilamoniu.
Metodele mai recente pentru obţinerea codeinei se bazează pe utilizarea tebainei ca materie
■ -j u ir
CH3 ::« ip
H I
,n - c h 2

Codeina Ţebaina
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului

Codeina se prezintă sub forma unor cristale incolore, eflorescente, sau pulbere albă cristalină, fără
miros, cu gust amar, puţin solubilă în apă (1 :12 0 ), solubilă în alcool (1 :2 ), cloroform (1 :0,5 ), eter (1:50).
Este o baza monoacidă, care formează cu acizii săruri cristalizate, cele mai importante fiind clorhi-
drâtul, fosfatul şi sulfatul de codeină.
Acţiunea farmacologică a codeinei este similară cu cea a morfinei, însă s-a constatat că prin blo­
carea hidroxilului fenolic din molecula morfinei este diminuată acţiunea analgezică, scade toxicitatea,
dispare starea de euforie, fenomenul de „obişnuinţă” înregistrându-se mai rar. Se foloseste ca sedativ al
tusei şi modificator al secreţiilor bronhice, administrându-se oral în doze de 0,02-0,06 g pe zi, sub formă de
sirop, pulbere sau poţiuni, dozele maxime fiind 0,10 g pentru o dată şi 0,30 g pentru 24 ore.

Clorhidrat de codeină
Se obţine prin neutralizarea unei soluţii calde de acid clorhidric cu codeină bază, prin răcire cris-
nd clorhidartul de codeină sub formă de cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu
t amar, solubil în apă, puţin solubil în alcool, puţin solubil în eter şi cloroform.

2H20

OCH3 OH

Are aceleaşi întrebuinţări ca Şi codeina bază, dozele maxime fiind 0,15 g pentru o dată şi 0,40 g
WaM,
24 ore.

Fosfat de-----codeină
----- — — -
\ceastă sare poate fi preparată prin neutralizarea codeinei bază .tcid fosforic diluat şi precipitarea
lin solul'; ..poasă cu alcool.
Se prezintă sub formă de cristale albe fine sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, fără miros, cu
Imar, sensibilă la lumină, uşor solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform. Are aceleaşi
|&7nţări. ca şi codeina bază, dozele maxime fiind: 0,15 g pentru o dată şi 0,40 g pentru 24 ore.

Sulfat de codeină
obţine prin neutralizarea unei suspensii apoase de codeină bază cu acid sulfuric diluat, urmată

irezintă sub forma unor cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, sensibilă la
|.ubilă în apă (1:30), mai puţin solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform
^ceaşţă sare a codeine' esie

ca şi codeina bază. ;-ă:e e ~ ,c e decât fosfatul de codeină.

j-o ro m ra ra i 'x rs ip u ,
ă (DO).
, 5 -e p o xi-3 -e to xi-17-meti/morfinan-6-ol
nhtinut orinţi/?
codeinei, însă în loc de eter metiUe.
orin tratarea ^uîniOrâT. prin neutralizare cu acid
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Codeina se prezintă sub forma unor cristale incolore, eflorescente, sau pulbere albă cristalină, fără
miros, cu gust amar, puţin solubilă în apă (1:120), solubilă în alcool (1:2), cloroform (1:0,5), eter (1:50).
Este o baza monoacidă, care formează cu acizii săruri cristalizate, cele mai importante fiind clorhi­
dratul, fosfatul şi sulfatul de codeină.
Acţiunea farmacologică a codeinei este similară cu cea a morfinei, însă s-a constatat că prin blo­
carea hidroxilului fenolic din molecula morfinei este diminuată acţiunea analgezică, scade toxicitatea,
dispare starea de euforie, fenomenul de „obişnuinţă” înregistrându-se mai rar. Se foloseşte ca sedativ al
tusei şi modificator al secreţiilor bronhice, administrându-se oral în doze de 0,02-0,06 g pe zi, sub formă de
sirop, pulbere sau poţiuni, dozele maxime fiind 0,10 g pentru o dată şi 0,30 g pentru 24 ore.

Clorhidrat de codeină
Se obţine prin neutralizarea unei soluţii calde de acid clorhidric cu codeină bază, prin răcire cris-
ISând clorhidartul de codeină sub formă de cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, fără miros, cu
jşt ămar, solubil în apă, puţin solubil în alcool, puţin solubil în eter şi cloroform.

te -

2H ,0

Are aceleaşi întrebuinţări ca şi codeina bază, dozele maxime fiind 0,15 g pentru o dată şi 0,40 g
iru 24 ore.
ws

Fosfat de codeină
■fAceastă sare poate fi preparată prin neutralizarea codeinei bază cirid fosforic diluat şi precipitarea
lip solul'.: .,poasă cu alcool.
?Se prezintă sub formă de cristale albe fine sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, fără miros, cu
|arhăr, sensibilă la lumină, uşor solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform. Are aceleaşi
|§;ui'nţări ca si codeina bază, dozele maxime fiind: 0,15 g pentru o dată si 0,40 g pentru 24 ore.
" ţ f ' fit
Sulfat de codeină
...
se obţine prin neutralizarea unei suspensii apoase de codeină bază cu acid sulfuric diluat, urmată
Ista liza re.
I^prezinţă sub forma unor cristale aciculare sau pulbere cristalină albă, eflorescentă, sensibilă la
solubilă în apă (1:30), mai puţin solubilă în alcool, insolubilă în eter şi cloroform,
eşişţă sare a codeinei este mai puţin indicată pentru preparatele lichide decât fosfatul de codeină.
|re aceleaşi întrebuinţări ca şi codeina bază.
BpSf
jtilmorfină (DCI), (clorhidrat), Codetilină®, Dionina®, Clorhidrat de etilmorfină, Clorhidrat de (5 a ,
fŞidehidro-4,5-epoxi-3-etoxi-17-metilmorfinan-6-ol
şest compus, obţinut prin semisinteză, este analog codeinei, însă în loc de eter metilic este vorba
■tilic. Se prepară prin tratarea unei soluţii alcoolice de morfină, având prl-ul alcalin, cu sulfat de
se obţine etilmorfină bază, care poate fi transformată în clorhidrat prin neutralizare cu acid
diluat.

561
3 :;
CHIMIE FARMACEUTICĂ

- 31
„i- i' CHl :):; ^
,(05irVi#S: ic.G>;h) frnofoicfc .,•:i-.' i ■ •ii iîC i ii! Blld! -lae r - a - ; ^<pu, >
,îâdo^jri£?^i/r?I efea otr.. S 3 £ 85J3 - 9 Tî ■ )1 • :; S' SC
.ilniaL’O'j -sb I v i ^ h — uk -:
•©Id m q &o î s m im : - ^ fe n î is-r* jfiBbor? :•> b'DCi-r-B'MV^ :.
;selsrioixo! ob&oe £v»n.i i r.: : vî i;,.;r
• 2H20
<g v ifS & O i;: HO S j ^ c O r ’ "•/•■;' '.TOT ÎC'TÎ •:i';(.:îi^: t-:?he-,;*■> -rli'.- r
Sb 61-H0n. CjU.V? :^-’^G p CiUP-i- ^ l .U 3:> -J

Se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, albă sau slab gălbuie, fără miros, cu gust
solubilă în apă (1:10), alcool (1:25), puţin solubilă în cloroform, insolubilă în eter.
Acţiunea farmacologică este intermediară între codeină şi morfină, având proprietăţile analgezit
slabe, dar este un puternic sedativ al tusei. Are şi acţiune vasodilatatoare, stimulând astfel circuli
vasculară si limfatică la nivelul ochiului, acţiune benefică în cazul edemelor excesive ale conjunctivei.
' ’ . 'i' J 11ii
Se administrează sub formă de soluţii, siropuri, pulberi, supozitoare în doze cuprinse între 10-2®.f
de 3-4 ori pe zi în diferite afecţiuni acute şi cronice ale aparatului respirator.
Dozele maxime sunt 0,06 g pentru o dată şi 0,15 g pentru 24 ore.

Diamorfina (DCI), Heroină®, Diacetilmorfină®, 7,8-D idehidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinâni


3,6-dioldiacetatester

OCOCH3 OCOCH3

Se obţine prin acetilarea morfinei cu anhidridă acetică sau clorură de acetil


recristalizarea se face din acetonă.
Substanţa este insolubilă în apă, solubilă în eter, cloroform, mai puţin solubilă în alcool, ins|
• ' I# ---- ' ------ ---TfM
prezenţa aerului, când se colorează roz şi emite miros de acid? poetic; la încălzire se dezacetileazgpM
la hidroxilul fenolic, rezultând derivatul monoacetilat. Se foloseste sub formă de clorhidraţ
cristalin, fără miros, cu gust amar, solubil în apă (50%), alcool (1:11), insolubil în eter.
Acţiunea analgezică a diamorfinei este 2-3 ori mai puternică decât morfina, iar dura
este mâi lungă, dăr şi toxicitatea este mai mare, dependenţa instalându-se mult mai repede deci
De aceea, Diamorfina are utilizare limitată ca sedativ al tusei şi foarte rar ca analgezic la pacie1
de cancer în fază avansată. Este un narcotic care produce mari probleme în societate dat;
grave de eufomanie pe care le produce.

O • .. .
DERIVAT! HIDROGENAŢI Al MORFINEI SI CODEINI

Prin hidrogenarea dublei legături C7- C 3 se obţin compuşi cu însuşiri analgezice m


puţin toxici.

562
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos^central

Hidromorfona (DCI), DilaudidJ Dihidromorfinonă, 4,5-Epoxi-3-hidroxi± 17-metilmorfinan-6+onă


} i S fî ' 1fi ■; 9 b £.#flfc \ 1H: :!*t'*■! ■'f;f;

A fost Introdusă 1h terapeutică în 1926, ca;5înlocuitdr al morfinei.


Acest derivat se poate obţine din morfină prin hidrogenare catalitică, folosind drept catalizator
aiina, când se obţine dihidromorfina. Aceasta, prin oxidâre cu acid cromic, conducSMa hidromorfonă (în
urma oxidării are loc transformarea funcţiei alcoolice în funcţie cetonică). i:
Se măi poate obţine şi prin încălzirea morfinei în prezenţa unei mări bantităţi de catalizator (Paladiu).
MiuoaBv . ) î ş vjb .» ~ ? oh ; ii/- ,jhcînh
:30«* ;/ € H 3 y . ; ne , i.jj» CH 3 , '*■ii.4;. vJ:..„v., . CH 3

?-r- do s ^310 IT : " ISO p . n b l r-0


BliO : ; I aer ?HOtaq!!l .sisolisoqud j j f p 1 [iSl î«Ş ’;>* '-MUfi- t-'G
u 2m rCr0 3


eter 'O " :'00p. :t>oO o'-.oo:
OH OH OH OH OH O

Morfina Dihidromorfina Hidromorfona

Baza liberă este puţin solubilă în apă. solubilă în alcool, foarte solubilă în cloroform. Se foloseşte
frtiidratul, pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar, sensibilă la lumină, solubilă în apă (1 :3 ), greu
jubilă în alcool, insolubilă în eter.
Hidromorfona are acţiune analgezică de cindi ori mai puternică decât morfina, cu durată de acţiune
ai'mică, dar în aceeaşi măsură şi toxicitate crescută.
Este un antitusiv puternic, dar utilizarea sa este limitată dâţfîrită toxicităţii sale.
4‘Se administrează oral, parenteral (s.c.) sau rectal, sub fqHnă de supozitoare, dozele maxime fiind
se între 5-15 mg pe zi.
Hidromorfona poate fi asociată cu alţi alcaioizi ca: atropina şi scopolamina.

ximorfona (DCI), Numorphan, (-)-14-Hidroxidihidromorfinonă; (5a)-4,5-Epoxi-3,14-dihidroxi-


şti(morfinan-6-onă

iriiCi

ii) ?S ( Î ,

!e ifed ;

563
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Introdusă în terapeutică în 1959, oximorfona se poate obţine fie prin hidrogenarea 14-hidroximorfi-
nonei în prezenţă de catalizator (Platina), fie prin fierberea dihidroxicodeinonei, conform reacţiilor următoare:

CH 3

OH

HBr

- CH,Br

OCH 3 O

Dihidrohidroxicodeinona

Este un agonist morfinic care se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere albă, cristalină, sen.
la lumină, solubilă în apă (1:4), greu solubilă în alcool.
Acţiunea farmacologică este asemănătoare morfinei, este de zece ori mai puternică decât aceas
datorită hidroxilului de la C14, dar şi toxicitatea este mai crescută.
Este folosită ca analgezic în dureri postoperatorii şi alte dureri, de orice natură; nu se fo lo sfft
sedativ al tusei.
Se administrează parenteral (s.c., i.m., i.v.) în doze de 1-1,5 mg/mL, oral, 10 mg la 4-6 ore, sub'!
de tablete şi rectal 2-5 mg în supozitoare. La doze mari provoacă hipotensiune şi depresie respi^ătp;;
Oximorfona produce eufomanie, din acest motiv utilizarea sa este limitată.
î !j •«*-* -■■■ '[ ' ’ - il
Hidrocodona (DCI), Dicodid, Codone, Dihidrocodeinonă, 4,5-Epoxi-3-m etoxi-17-metilmorfihaWM
"X,. I T:

_............. , ^ •>

Se poate obţine prin mai multe metode. if
Pornind de la morfină, prin încălzire pe catalizator (Paladiu), se obţine dihidrocodei
tratare cu paladiu în exces conduce la dihidrocodeinonă.

H2/Pt Pd (exces)

-H ,

OH O
Dihidrocodeina Dihidrocodeinonă
Morfina

Hidrocodona mai poate fi obţinută direct din codeină prin tratare cu exces de cataliza
sau prin hidroliza tebainei.
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Se prezintă sub formă de cristale albe, fine, sau pulbere cristalină, insolubilă în apă, solubilă în
alcool şi acizi diluaţi, insolubilă în eter, sensibilă la acţiunea luminii. Se foloseşte sub formă de clorhidrat
sau bitartrat, ambele săruri fiind foarte solubile în apă.
Acţiunea analgezică este intermediară între codeină şi morfină, 15 mg hidrocodonă fiind echivalente cu
|i0 mg morfină. De asemenea, are şi acţiune sedativă a tusei, de aceea este utilizată mai mult ca antitusiv.
Dozele maxime sunt 0,02 g pentru o dată şi 0,06 g pentru 24 ore.

Oxicodona (DCI), Eucodal, Dihidroxicodeinonă (HCI), Clorhidrat de 14-hidroxidihidrocodeinonă;


|Şj 5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmoriinan-6-ona

CH3
i

HCI

Oxicodona se prepară prin reducerea catalitică a hidroxicodeinei, care la rândul ei se obţine prin
fStidarea tebainei cu peroxid de hidrogen.
CH3 ch3 ch3

Tebaina 14-H idroxicodeinona Oxicodona

Şe prezintă sub formă de pulbere cristalină albă, insolubilă în apă, solubilă in alcool şi cloroform. Se
seşte clorhidratul oxicodonei deoarece este solubil în apă (1 :10 ), puţin solubil în alcool.
Prezenţa hidroxilului la C14 măreşte acţiunea analgezică şiAşpdativă, toxicitatea fiind mai redusă.
Se întrebuinţează ca sedativ (antitusiv) 3-5 mg pe zi, analgezic 5-10 mg pe zi şi ca narcotic. Dozele
^ sunt 0,03 g pentru o dată şi 0,10 g pentru 24 ore. Acest medicament produce eufomanie, ca şi
Hina, de aceea are utilizări limitate.
Uneori, oxicodona se foloseşte extern, sub formă de colir, în tratamentul glaucomului şi altor afec-
5’culare înrudite cu acesta, deoarece se pare că ar avea acţiune terapeutică asemănătoare fizostigminei.
jH g T
/letopon (DCI), 5~Metildihidromorfinonă; 4,5-Epoxi-3-hidroxi-5,17-dimetilmorfinan-6-onă (clorhidrat)
CHIMIE FARMACEUTICĂ '

Se foloseşte sub formă de clorhidrat, pulbere cristalină, solubilă în apă, puţin solubilă în alcool,
insolubilă în cloroform, eter. benzen.
Se utilizează ca analgezic, fiind de trei ori maMputemic decât morfina datorită prezenţei radicalului
metil la C5, cu durata de acţiune de 4-6 ore. Are şi acţiune narcotică. Este mai bine suportat de organism
decât morfina, pe care 0 înlocuieşte pentru ameliorarea durerilor produse de afecţiunile neoplazice. Se ■■
administrează oral 3-9 mg pe zi. o ££ Jiînaq ■} d o ■' jjfcb y uiî-sq •: o ini ?,■ ■; ,<~rn ;p
V,-
în 1990, Schmidhammer şi colaboratorii au obţinut prin sinteză doi compuşi dintre care 5 ,1 4 -0 -
dimetiloximorfinonă (14-metoximetbpon), a cărei acţiune analgezică este de 20 000 ori mai intensă decât
acţiunea morfinei, şi 14-etoximetopon, având însuşirile analgezice mult diitiinuâte.

OC 2H 5

OH 'O r- OH 'O

IQ 14-Metoximetopon 14-Ktoximetopon
eoc

D E R IVA ŢI DE S IN TE ZA
HO
Pornind de la nucleul' de. bază al morfineiţ au fost obţinuţi compuşi cu structuri mai sim p le i,
uşor de sintetizat, fc e ş ti compuşi pot fi grupaţi în trei serii: morfinani, benzomorfani şi e to rfin e .^ ^

.i9ni!“ 3!îr aia- ^ryrn *ni «iii.-; cav?-, jzn 'Ttfcr Etomorfine
Morfina
- .. ' ^ rl / • < f#ţ BfPV . W\ ■' k. - «icca»
--M \
Benzomorfan

DERIVAŢI DE MORFINAN

Cercetările efectuate pentru stabilirea importantei elementelor care intră în structur


derivaţilor săi au stabilit că lipsa punţii eterice 4,5a a nucleului E conduce la obţinerea
morfinanici cu importante proprietăti analgezice opioide.
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Grewe, în 1946, a studiat modul de obţinere prin sinteză a derivaţilor morfinei şi a reuşit să obţină
un compus tetraciclic pe care l-a denumit morfan, apoi N-metilmorfan, a cărui asemănare cu morfina este
evidentă. , <-
16
k-, ioî ' ‘S3S.H
10 ■■■i ' . - . w : in;'"-'

/ ^ V 14
n\
\ / '2
>i ‘ V •’
3 4 5 6

S-a constatat că acest compus are acţiune analgezică destul de intensă, chiar în lipsa punţii eterice,
ţâ r e s-a dovedit că nu influenţează acţiunea farmacologică a acestor compuşi.
Morfmanii se obţin prin condensarea, sub acţiunea acidului sulfuric, unei 2-benzil-octahidroizo-
® n o lin e convenabil substituite.

RV\
N- H H
CHo
H ,S0 4

H.-C‘° RO RO
2-BenziloctahidroizochinoIina

Aceşti derivaţi se obţin prin sinteză sub formă de amestecuri de enantiomeri, dintre care izomerul
gjzogir al 3-hidroxi-N-morfinanului (Levorfanol) interacţionează cu receptorii opioizi, iar izomerul dextrogir
Oextrorfanol) nu interacţionează cu receptorii opioizi, însă îşi păstrează activitatea antitusivă.
in ceea ce priveşte substituenţii de la atomul de azot, s-a constatat că prin înlocuirea radicalului
'l-metil cu radicali alil, ciclopropilmetil, ciclobutil apare a r;: ,ea antagonistă faţă de receptorii p, păstrând
ctivitatea agonistă faţă de receptorii K, aceşti derivaţi funcţionând astfel ca agonişti-antagonişti micşti.

Levorfanol (DCI), Dromoran, Levo-Dromoran, 17-N-Metilmorfinan-3-ol; (-)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan


s m

E£~

foloseşte sub formă de tartrat, care se prezintă sub forma unor cristale incolore, cu p.t. 113-
•fără miros, cu gust amar, solubil în apă 1:60, alcool 1 :12 0 , insolubile în eter şi cloroform.
*evorfanolul, având acţiune farmacologică similară morfinei, dar mai puternică de 6-8 ori decât
asta, este utilizat pentru calmarea durerii severe provenite dintr-o multitudine de cauze (tumori
râbile, traumatisme, colici renale şi biliare, etc.).
.evorfanolul este considerat a fi un înlocuitor excelent al morfinei, însă disponiblitatea sa spre
fg§ţă este la fel de mare ca şi a morfinei, de aceea trebuie utilizat cu precauţie.
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Acest medicament poate fi administrat oral în doze de 1,5-4,5 mg pentru o dată şi parenteral
doze de 2-4 mg pe zi, efectul analgezic instalându-se după 10-30 minute de la administrare, durata
acţiune fiind de aproximativ 8 ore. în caz de supradozare se foloseşte ca antidot Naloxona.

Racemorfanol (DCI), (±) Dromorart, (±)-3-Hidroxi-N-metilmorfinan


Acest produs este mai puţin acţiv decât levorfanul, însă mai activ decât morfina. Se foloseşte
formă de bromhidrat, care este solubil în apă, greu solubil în alcool, insolubil în eter.
Se administrează parenteral (s.c.) în doze de 2,5-5 mg pe zi.

Levallorfan (DCI), Lorfan, 17-Alilm orfinan-3-ol (tartrat); (-) N -A lil-3 - hidroximorfinan

Este o pulbere cristalină, incoloră, solubilă în apă (1:20), greu solubilă în alcool (1:
insolubilă în eter şi cloroform.
Acţiunea farmacologică a Levallorfanului este asemănătoare Nalorfinei, fiind de aproxi
mai eficient ca antagonist narcotic.
Este utilizat în combinaţie cu analgezice ca Meperidina, Alfaprodina şi Levorfanol pen
depresiei respiratorii asociată de obicei cu aceste medicamente. Are şi efect agonist, ca cel
Nalorfină.

Dextrometorfan (DCI), Nodex, 3-M etoxi-17-m etil-9a, 13a, 14a-morfinan

Gruparea eter fenolică determină reducerea efectelor deprimante centrale cu


dativ al tusei. Este folosit ca antitusiv şi se administrează oral în doze de 60-120 mg pe
kgc pe zi.

Buprenorfina (DCI), Sebutex, Buprenex, Temgesic, Clorhidrat de [5a, 7a (S)]-1


a(1,1-dimetiletil)- 4,5 -e p o x i-18,19 -d ihidro-3-hid ro xi-6 -m eto xi-a -m etil-6,1

CH2-

CH 3 CH 3 - HCl

■C— C— CI-I3
I....... I
OH CH 3
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pentru sinteza buprenorfinei se foloseşte ca materie primă Tebaina, care printr-o reacţie Diels-Adler
cu butenonă, este transformată într-un endoderivat. Acesta este hidrogenat catalitic la dubla legătură
C7-C 8. Grupa ceto este transformată în alcool terţiar prin tratare cu o halogenură de 1-butilmagneziu, urmată
de hidroliză. în continuare, amina tertiară este transformată in amină secundară printr-o reacţie von Braun
(tratare cu bromocian, urmată de hidroliză), iar aceasta este acilată cu clorură de ciclopropancarbonil. în fi­
nal, gruparea ceto a restului ciclopropilcarbonil este redusă prin tratare cu hidrură de litiu-aluminiu.

CH-COCH

'COCH

Tebaina

1. I I2/Pd 1. BrCN
2. (CH})jMgI 2. H20, t°C
3. H20 CH3 3. C1CO— < cit 3 — »-
I
lC — C(CH3)3 9 -C(CH3)3

OH OH

1. LiAIH,
2. KOH

'C-C (CH 3)3


OH
u OCH3
Buprenorfina

| Buprenorfina este un analgezic central foarte puternic, având o durată de acţiune de 7-8 ore. Este
R agonist al morfinei, mai puternic decât nalorfina, fără a aveş^efect disforic. Prezintă avantajul că pro-
Ipce o deprimare respiratorie moderată şi este puţin toxic. ; | |
ÎL . Este utilizat pentru calmarea durerilor intense. Se administrează parenteral (i.m.) doze de 0,3-0,6 mg
llpQDip; şi perlingual 0,3 mg la 8 ore.
|Ţ Efectele secundare se manifestă prin greaţă, vomă şi o stare de somnolenţă.

flp 'D ip re n o rfin a (DCI), (5a, 7a)-17-(Ciclopropilm etil)-4,5-epoxi-18,19-dihidro-3-hidroxi-&-m etoxi-


h'^f,G.iŢietil-6,14-etenomorfinan-7-metanol
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este un antagonist narcotic cu acţiune asemănătoare Naloxonei, fiind utilizat ca antagonist al


etorfinei, cât şi pentru revenirea din neuroleptanalgezia determinată de etorfine. , U3
^p«m4-.aii5©aDiâai!iijjî±^r. ab.ifiunstpolBji &■&-'. eK iaii JoLuiş ol -- ■ ;->!3
Butorfanol (DCI), MopadpJ, S.tadol, Verstadol, 17-(Cidobutilmetil)-morfinan-3,14-diol; (-) N-Ciclop
butilmetil-3,14-dihidroximorfinan (tartrat)
Tm aln-uim u; 'n rb ir* no -aibîBiî o

Este analogul ciclobutilic al Levorfanolului şi Levalorfanului.


Se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă, greu solubilă în alcool, cloroform;,
eter. Este solubilă în acizi diluaţi.
Are acţiune analgezică şi utilizări asemănătoare morfinei. Se administrează parenteral (i.m .Jter
după 30-60 minute de la administrare se instalează analgezia, care durează 3-4 ore.
Instalarea şi durata de acţiune a Butorfanolului sunt comparabile cu ale morfinei, dar prejf
avantajul că apariţia deprimării centrului respirator este limitată şi are o disponibilitate mult mai reC|
pentru abuz. Butorfanolul are efecte adverse hemodinamice specifice pentazocinei, provocând creş£e
presiunii la nivelul inimii si în arteriolele specifice.
Trebuie administrat cu prudenţă şi numai la pacienţii hipersensibili la morfină, în tratamentul i
tului miocardic sau altor afecţiuni cardiace. Este parţial agonist morfinic.
Ca efecte secundare pot apărea, mai rar, greaţă, vomă, dureri de cap, ameţeli.

Ciclorfanol (DCI), Derivatul N-ciclopropilmetilat al 3-hidroxi morfinanului

Acest compus s-a dovedit a fi un antagonist puternic al morfinei, capabil să precipite sm jjijp
abstinenţă la morfină în cazul experimentelor efectuate pe maimuţele dependente, ceea ce indică
nu dă dependenţă. Studiile clinice au arătat că este de aproximativ de 20 de ori mai puternic de
ca analgezic, dar manifestă unele efecte secundare nedorite, în primul rând de natură halucinp.

DERIVAŢI AI BENZOMORFANULUI

Analizând formula de structură a morfinei s-a constatat că prin eliminarea ciclului C?


benzomorfan, cunoscut si sub denumirea de benzazocină.
Metazocina este analogul morfinei, având ca substituent la atomul de azot radicalul me
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nersos central

H2
8
4L j

ij6 5

2'
Benzomorfan
1.2.3.4.5.6-Hexahidro-
2.6-metano-3-benzazocina

3-Benzazocina

Natura radicalului de la atomul de azot influenţează acţiunea farmacologică mai mult decât în cazul
•derivaţilor morfinei sau morfinanilor, datorită substituenţilor benzomorfanului, în special cei din poziţiile 5 şi
Jf-fUneori, radicalul de la atomul de azot imprimă aceeaşi acţiune ca şi la morfinani.
în cele ce urmează, vom prezenta câţiva compuşi din această clasă înzestraţi cu importantă acţiune
analgezică.

Pentazocina (DCI), Fortral, Talurin, 1,2,3,4,5,6-H exahidro-cis-6,11-dim etil-3-(3-m etil-2-butenil)-


■,6-metano-3-benzazocin-8-ol; cis-2N-Dimetilalil -5, 9-dimetil-2'-hidroxi-6,7-benzomorfan
s
CH 7-CH=C— c h 3
I ■ I c h 2- c h = c — c h 3
.N CH 3
__ Ii
C l !2 CI! C CU,
X II; N
C C H3 . =
CH, Ni
HO'
H3C

®«S- 01E ‘ n- i z -
jz
v;!$£ yot
■it
Se prezintă ca o pulbere albă, cristalină, insolubilă în apă, greu solubilă în alcool (1:15), cloroform
si în eter (1:33). ,:v- '
Se foloseşte sub formă de lactat, clorhidrat sau tartrat, aceste săruri fiind solubile în apă.
Sinteza Pentazocinei presupune trei etape şi se realizează pornind de la 3,4—dimetilpiridină, care
e substituită în poziţia 2 , prin tratare cu o clorură organomercurică. după ce a fost în prealabil
•Iţjţuită la azot folosind iodură de metil. Apoi, prin reducere cu borohidrură de sodiu, se obţine
\ziltGtrahidropiridina. Aceasta este ciclizată prin tratare cu acid bromhidric, formându-se Metazocina,
sste demetilată la atomul de azot prin tratare cu bromocian, urmată de hidroliză (reacţia J. von Braun)
® ifji prin tratarea metazocinei demetilate cu bromură de 2-m e til-2-butenă, în prezenţa carbonatului
? Sodiu, rezultă Pentazocina.
Saţorită atomului de azot terţiar, Pentazocina formează săruri hidrosolubile şi dă reacţii de
ţare cu reactivii generali ai alcaloizilor.
părea fenolică este răspunzătoare de solubilizarea sa în soluţii de hidroxizi alcalini şi de reacţiile
I|ăre care permit diferenţierea sa de morfină şi derivaţi. Nu dă reacţia cu clorura ferică şi cu acidul
feffîediu de acid sulfuric.
CHIMIE FARMACEUTICĂ

CH2HgCl li doze
2. NaBILt ||; reped<

2 ,6-m
2-Benziltctrahidropii'idina
3,4-Dimetilpiridina

1.B rC N
2. H20 , t°C
3 . BrCH2CH=C(CH3)2
>-
ciclizare (NaHC03)

Metazocina

CH2CH=C(CH3)3
N
, c h 2c h = c ^

Pentazocina

Determinarea cantitativă se face acido-bazic, în mediu anhidru, folosind acid percloric în acid a g p g
Pentazocina este parţial agonist morfinic, având acţiune şi utilizări similare morfinei, izomerul4||
fiind cel care are această .şire, 25 mg substanţă fiind echivalente cu 10 mg de sulfat de r
Timpul de înjumătăţire în plasmă ai Pentazocinei este de aproximativ 30 minute. La aoze mai rnigij
mai bine tolerat. Incidenţa apariţiei unor efecte secundare de tip morfinic este la fel de mare ca j
aceasta şi la alte analgezice narcotice. Produce deprimarea centrului respirator, ca şi morfina, dar riid
duce dependenţă fizică sau psihică, decât foarte rar. Ca antidot, în caz de supradozare, se folpJ||
Metilfenidat sau Naloxon. ^
Se administrează oral sub formă de clorhidrat şi lactat doze de 25-100 mg, la 3 | | j f
parenteral (i.v. şi s.c.) 30-60 mg la 3-4 ore, fără a depăşi doza zilnică de 360 mg. jj,
Substituentul dimetilalil îi conferă acţiune apropiată de cea a Nalorfinei. Este antagonist
morfinei. Poate provoca un sindrom de sevraj la cei care au folosit morfinomimetice. pfe
obişnuinţă după administrare orală. Are efect hipnotic slab.

Fenazocina (DCI), Narphen, 1,2,3,4,5,6-H exahidro- 6, 11-dim etil-3-(2-fenetil)-2^


3-benzazocin-8-ot (bromhidrat)
CH 2CH 2C 6H 5

§§§
J
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Substanţa sub formă de bromhidrat este solubilă în apă şi alcool, insolubilă în eter.
Acţiunea analgezică a fenozacinei este mai puternică decât a morfinei. Se administrează oral în
doze de 20 mg pe zi repartizate în 4-6 prize şi parenteral (i.v.) 2-10 mg pe zi. Efectul apare destul de
repede şi este de durată mai lungă.

Tonazocina mesitilat (DCI), (±)-1-[(2R, 6Ş, 11S)-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-8-hidroxi-3,6,11-trimetil-


2,6-metano-3-benzazocin-11-il]-3-octanon metanpsulfonat

,CH3

-(CH 2)2- C O - ( C H 2)4- C H 3 • CH3SO3H

h 3c

Este un analgezic opioid de tip agonist-antagonist, fiind folosit pentru calmarea durerilor moderate şi
'.severe postoperatorii. Se administrează 3,2 mg, doză echivalentă cu 10 mg sulfat de morfină.

Eptazocina (DCI), Sedapin, 2,3,4,5,6,7-Hexahidro-1,4-dimetil-1,6-metano-1 H-4~benzazocin-10-ol

^CH3

compus cu structură chimică apropiată Pentazocinei, acţiunea analgezică fiind asemănă-

Ciclazocina (DCI), 3-(Ciclopropilmetil)-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-6,11-dimetil-2,&-metano-3-benzazocin-


r8- 0I; cis-2-Ciclopropilm etil-5,9-dim etil-2’-hidroxi-6,7-benzomorfan

.V . H
TBfc-
fâ - ,
/C H iG H
N

r Este un antagonist narcotic puternic, având aceleaşi proprietăţi cu ale Pentazocinei, dar de durată
îMungă. Pentru a obţine efect analgezic se administrează o doză de 1 mg. La doze mari apar efectele
IgPndare halucinogene, ceea ce recomandă limitarea utilizării sale ca analgezic. Doza uzuală de
^.fţinere, de 4 mg, se obţine prin creşterea gradată a dozelor.
Se pare că este folosit la fel ea şi Naloxona, în tratamentul dependenţei la narcotice.
CHIMIE FA R M A C EU T IC Ă

I.D.-1229, 2-[3-(p-Fluorobenzoil)-1-propil]-5a,9(i-dim etil-2’-hidroxi-6,7-benzom orfan

c h 2c h 2c h 2- c o

Acest compus are acţiune analgezică de 3-4 ori mai puternică decât cea manifestată de Pentazocină

DERIVAŢI Al PIPERIDINEI
. •>.- ;i9bom -i'olf oiub seismlso uitneq fisolof bniif .fcjnoe^ns-fcinop» qil 9t >k qo yisnb nu il i 3 '«g
Studiile efectuate cu privire la structura benzomorfanului au arătat că, prin eliminarea nucleului & | |
formează fenilpiperidine, compuşi cu acţiune analgezică asemănătoare morfinei.
Reprezentantul acestei clase este Petidina. Modificările chimice efectuate în structura petidinei .ăl
condus la obţinerea unor noi derivaţi de piperidină cu efecte analgezice, dintre care: Loperami||
Sufentanil, Alfentanil, etc.

A) FENILPIPERIDINE

Petidină (DCI), Demeral, Dolantin, Dolosal, Mialgin, Meperidină, Esterul


1-Meti!-4-feniipiperidin-4---carboxilic . . . - ...... . . :

OCO-CH
CH2OH

P etid in a.-,
Morfina m

Originea cercetărilor asupra moleculei petidinei a fost molecula atropinei. De asemenea, o gj


structura Petidinei se regăseşte şi în molecula morfinei. Petidina este un derivat p ip eridine s»
acţiune analgezică, folosită la început ca antispasmodic.
.Este. o pulbere cristalină albă, fină,..,fără miros, sub formă de.clorhidrat, este foarte s.oJub,^
solubilă în alcool., greu solubilă în eter.: Petidina .este stabilă la temperatură obişnuită, iar sQlutiya
nu se descompun prin încălzire la fierbere, timp scurt. J J |l
Iniţial, Petidina (Meperidină). a fost sintetizată pentru a i se studia caracterul ,spaşm oJjtict|
descoperit că posedă proprietăţi analgezice mult mai importante.
Se obţine prin condensarea cianurii de benzii cu azotiperită, în prezenţa amidurii de s0^ILI:.|i
loc hidroliza grupării nitril, iar acidul rezultat este esterificat cu alcool etilic, în prezenţa acidului JO.J
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nen/os central

. Cl - H 2 C - H 2 C & : :
CN , n cu,
NaNH? C 1-H 2C -H 2C
. 2© '• ■
C V H /" 2 N a '' '
-2NaCl -eno r.o
fi'j 31;.: e<: iL’IU.^UbO'ÎM b

C6H5 c o o c y ij
1 . h 2o
2. C2II 5OH
----- --------►

Petidina

Această metodă prezintă dezavantajul că azotiperite este puternic vezicantă, de aceea s-a încercat
înlocuirea ei cu altă substanţă şi anume N-benzil-bis-(2-cloroetilen)-amină.

CI-H2C-H2C c 6h 5
CO OC 2H5 C00C0H5 ^ n - c h , c 6h 5
N aN H i I'..20
2 P> C 1- H 2C - H 2C/
CHo
I “ ------- * 2N a ® ----------------------------- ►
-2NaCI
c 6h 5 c 6h 5
CH 2C 6H5

. QHs C O O C 2I I 5

H,/Pd (CH3)2S04
—-TT-r------ ►

Norpetidina Fciiuina

Petidina are acţiune analgezică mai puţin intensă decât morfina, dar este mai bine tolerată decât
|ceasta. Are şi acţiune spasmolitică musculotropă, fiind activă pe bronhii, uter, intestin, vase. Este şi un
slab.
'Se. administrează în durerile spastice intense din colicile nefrilce şi hepatice, dureri postoperatorii şi
( determinate de cancere, în doze cuprinse între 50-100 rri|l pe zi oral sau rectal, sub formă de
ppzitoare. Dacă este folosită frecvent produce obişnuinţă.
Petidina a constituit un punct de plecare pentru obţinerea de noi substanţe cu acţiune comparabilă
a a morfinei.
i 1938, Eisleb şi Schaumann au efectuat cerectări asupra substanţelor cu structură asemănătoare
si, stabilind că:
'înlocuirea grupei 4-fenil cu azot, alchil. arii, aralchil, heterociclu, reduce acţiunea analgezică;
KjH' V'- Cj*î■■'
- aşezarea grupelor fenil şi ester în poziţia 4 a compusului 1-metilpiperidînă imprimă acţiune
optimă;
Fin,traducerea unei grupări hidroxil în poziţia meta pe ciclul aromatic în aceeaşi, poziţie ca la morfină,
nină apariţia unui efect analgezic mai pronunţat la compusul cetonic decât la petidină. Ca acţiune,
?§midona este echivalentă cu morfina si întrebuiiitată" frecvent'
s Mai târziu, Jensen şi colaboratorii au descoperit că înlocuirea grupei carbetoxi din structura petidinei,
determină o acţiune analgezică mai bună, iar Janssen şi Eddy au concluzionat că, în funcţie de
grefat la atomul de azot, compuşii propionoxi, sunt aproximativ de 2 ori mai activi decât petidina.

575
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Lee a subliniat faptul că derivatul propionoxi are o configuraţie asemănătoare morfinei, în care lanţul
„ester” este într-o poziţie similară cu cea ocupată de atomii de carbon din poziţiile 6-7 ale morfinei.
în ultimii ani s-a menţionat că un substituent mic, cum este radicalul metil, ataşat la atomul de azot,
este optim pentru acţiunea analgezică, iar înlocuirea grupării metil cu diferite grupe aralchil intensifică mult
acţiunea farmacologică a produsului. Se pare că derivatul fenetil este de 3 ori mai activ decât Petidina,
Anileridina de 4 ori mai activă, Piminodina (derivatul fenilaminopropilic) de 5 ori mai activă, şi alţii.
O modificare neobişnuită a structurii Petidinei se poate observa la Fentanil, unde grupele fenil şi acil
sunt separate de inel printr-un atom de azot. Este un analgezic mai puternic decât morfina, având efecte ,
secundare minime.

Hidroxipetidina (DCI)

Această substanţă este mai puţin toxică datorită prezenţei OH fenolic pe nucleul aromatic.

Fenoperidina (DCI), Operidine, Esterul etilic al acidului 1-(3-hidroxi-3-fenilpropil)-4-fenilpipeM jj


4-carboxilic (clorhidrat)

C O O C 2H5

I
CH j -CH2-C H

Sinteza acestui compus porneşte de la norpetidină, care este condensată cu formalde^


acetofenonă (reacţie Mannich), intermediarul rezultat, prin hidrogenare catalitică, va forma Fenoper lJ

COOC 2H5 CO;():C :I I5 C 6I-[5 ^CO O Q H s

h2 f l •:«
+ HCHO+ H3C— C=0

i
c h 2c h 2c o c 6h 5 C IK 'il.- C lI <
Norpetidină OII
Fenoperidina'

Fenoperidina este un analgezic central puternic. Potenţează acţiunea neurolepticelor şi aji


generale. Deprimă respiraţia, efect contracarat prin administrare de Naloxon,
Este folosit în neuroleptanalgezie şi în anestezia potenţată. Se administrează i.v. 2 -||
obţinerea anesteziei generale, apoi 0,5 mg la 30 minute, doză de întreţinere.
Dintre derivaţii înrudiţi ai Petidinei menţionăm:
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Anileridina (DCI), Leritine, Esterul etilic al acidului 1-[2-(4-aminofenil)-etil]~4-fenilpiperidin-


4-carboxilic

c 6h 5. .COOC2H5

c h 2c h 2

Anileridina a fost introdusă în terapeutică în 1959. Se obţine în urma reacţiei dintre p—(p—amino-
fenil)—etilclorură şi 4-fenil-4-carboetoxipiperidină, în mediu de etanol în prezenţă de carbonat acid de
sodiu, care apoi se poate transforma în diclorhidrat sau fosfat:

CH2CH2

H5C6^ X O O C 2H5 H5C6^ X O O C 2H5

Clorhidratul se prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă (1:5), în alcool (1:80),
insolubilă în eter şi cloroform.
|.; Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei.
P Se administrează parenteral (i.m. sau s.c.) în doze care să nu depăşească 200 mg pe zi şi oral câte
llV s b mg la 6 ore.
I
Alfaprodina (DCI), Nisentil, Propanoat de (±)-1,3-dim etil-4-fenil-4-piperidinol (clorhidrat)

— CH3
h 5c 6' o c :o c 2h 5 i

k ■Pulbere cristalină albă, solubilă în apă (1:2), în alcool (1:7), cloroform (1:3), acetonă (1:47).
f- Este un analgezic cu acţiune asemănătoare Petidinei, efectul se instalează mult mai repede
|||a , de acţiune este mai scurtă. Se administrează parenteral (s.c.) în doze de 20-40 mg pe zi.

Ketobemidone (DCI), Clorhidrat de 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-propionilpiperidină

COCH2CH3
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este o pulbere albă, cristalină, solubilă în apă. Are acţiune analgezică asemănătoare morfinei.
Se administrează pe cale orală, parenterală sau rectală, în doze de 5-10 mg.

Morferidina (DCI), Esterul etilic al acidului 1-(2-morfolinoetil)-4-fenilpiperidin-4-carboxilic

Are acţiune analgezică asemănătoare Petidinei, dar de scurtă durată.

B) ANILIDE (ANILINOPIPERIDINE)

Fentanil (DCI), Sublimaze, Thalamonal, N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)-4~piperidinil]-propanamidă

c h 2c h 2 s ~ \

CH7-CQOH
- I ......
. HO—C— COOH
i
CH9-COOH
X l!3
o

Este o pulbere albă, cristalină. Se foloseşte sarea Fentanilului cu acidul citric, solubilă în apă 1
şi în alcool. Prezintă caracter bazic datorită azotului piperidine. A fost introdus în terapeutică în 19721
Fentanilul se obţine prin condensarea anilinei cu N-metilpiperidona, cu formarea unei azometine
Schiff), care este redusă cu hidrură de litiu-aluminiu. Amina secundară rezultată este acilată cu cloruri
propionil. Azotul piperidinic este demetilat folosind reacţia von Braun (tratare cu bromocian, iM jl
hidroliză la cald). în final, prin alchilarea azotului piperidinic cu tplorură de 2—feniletil rezultă Fentarîjj;
i* '-
,COC->H5
N - C 6H5 UN -Q ,lk --- N '

C5H5NH2 LiAlH* CICOC 2H5


------------ ►
h 2o
- HC1

H 5C6^ ^ c o c 2h 5
N
1. BrCN
2. H20 , t°C C1CH2CH 2C 6H 5
CH 3CH 2-C 0-N - n - c h 2c h 2-
- HC1

Fentanil

578
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Acţiunea analgezică a Fentanilului se instalează rapid, este de 50 de ori mai puternică "decât cea
produsă de morfină, însă durata de acţiune este scurtă (45 minute). Produce depresie respiratorie foarte
accentuată, care poate fi anulată cu Naloxon. Nu are acţiune hipnotică. Se administrează parenteral (i.v.
sau i.m.)
Acest medicament este folosit ca adjuvant în anestezia generală (asociat cu anestezice generale) şi
în neuroleptanalgezie (asociat cu Droperidol) pentru a se obţine o analgezie profundă.

Alphentanil (DCI), Alfenta, Rapifen, N -[1 -[2 -(4 -e til-5 -o xo -2 -te tra zo lin -1 -il) -etil]-4-m etoxim etil)-
4-piperidil]-propionanilidă (clorhidrat)

N ----- N
i I , CH 9 0 CH 3
c h 3c h 2— / N - C H 2CH2-N X co-<
/ C O - C H 2C H 3
N • HCI « H 20

A fost introdus în terapeutică în 1980. Este un analgezic opioid cu acţiune asemănătoare morfinei şi
pfetidinei, dar durata de acţiune este asemănătoare Fentanilului.
jHc ' '. ' ■ •• '
Lofentanil (DCI), Esterul metiiic al acidului 3-m etil~4-[(1-oxopropil)-fenilam ino]-1-[2-feniletil)-
eridin carboxilic

C H 2C H 2C 6H 5

^CH3
O CO CH3
C H 3C H 2— C
II
O

Se foloseste sub formă de oxalat.


Este un analgezic opioid, având durată de acţiune lungă. Efectul apare imediat după administrare.

il (DCI), Suferita, Citrat de N -[4-m etoxim etil)-1-[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinil]-N -fenil-


(citrat)

CH 2CH 2

N.

C H 7O C H
CH 3 CH2— C
II
o
CHIMIE FARMACEUTICĂ

Este un analgezic opioid utilizat ca adjuvant în anestezia generală şi ca agent pentru inducţia j
a n e s t e z ie i.. .........

C) PIPERIDINE DIVERSE

Piritramida (DCI), Dipidolor, Piridolan, 1’- (3-Ciano-3,3-difenilpropil)-[1,4'-biperidin]-4’-carboxamidă;


4 -(4 ’- Carbamoil-4'-piperidinopiperidil)-2,2-difenilbutironitril
CN
I
c h 2c h 2- c —c 6h 5
C6H5.

conh2

Este un analgezic cu efect asemănător morfinei; analgezia se instalează imediat după administra?^
parenterală (i m. sau i.v.) în doze de 15 mg, durata de acţiune fiind de 6 ore. Se foloseşte -pen;ţr|
atenuarea sau calmarea durerilor intense postoperatorii, colicilor renale, cancer şi alte dureri acute. E s ||
mai puţin toxic decât morfina, uneori produce depresie respiratorie; dozele mari au efect deprimant al SIM]!!
determină apariţia de tulburări digestive, uscăciunea gurii, hipotensiune, vertij, tulburări de vedere. Produo||
dependenţă de tip morfinic.

Bezitramida (DCI), Burgodin, 1-[1-(3-Ciano-3,3-difenilpropil)-4-piperidil]-3-propioni I-2 - bc'^z


midazolină y? s.

CN
I
c h 2c h 2- c — c 6h 5
N C 6H 5

Este o pulbere albă sau slab gălbuie, cristalină sau amorfă, solubilă 1: 100 în acetat de m
benzen şi cloroform, insolubilă în apă şi acizi diluaţi.
Are acţiune analgezică asemănătoare cu cea a morfinei, fiind utilizată în calmarea durerilor.^
doze de 15 mg pe zi.
Dipipanona (DCI), Diconal, Fenpidon, Pamedon, Fenilpiperidonă, Clorhidrat de d!-[4
6-piperidinoheptan-3-onă
ch3 c 6Hj
c h - c h 2- c - c o - c 2h 5
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Este o pulbere cristalină, solubilă în apă (1:40), alcool (1:1,5), acetonă (1:6). Este un analgezic
opioid, având acţiune asemănătoare Metadonei, folosit în calmarea durerilor moderate şi severe. Se
administrează oral în doze de 10 mg sau parenteral (s.c. sau i.v.).

Propiram (DCI), Algeril, Fumarat de N-[1-m etil-2-(1-piperidinil)-etil]-N-2-piridinilpropanam idă

CH3
I
CH2-C H -N -C O C H 2CH3

'N

A fost introdus în terapeutică în 1974.


Se obţine pornind de la 2-(1-piperidinoizopropil)-aminopiridină, prin tratare cu anhidridă propionică
şi încălzire la temperatura de 120°C timp de 8 ore, în final rezultând N—propionil—2—(1 —piperidino-
izopropil)—aminopiridină, care este apoi transformată în sarea acidului fumărie.

ch3
CH3
! I
c h 2- c h - n h c h -.- c h - n --c o c h ,c h 3
I I
Nv
' "N
+ (CH3CH2C0)20

Are însuşiri analgezice şi se administrează oral, în doze de 75-100 mg, sau rectal, sub formă de
supozitoare, 50 mg.

DERIVAŢI
J DE HEPTAN-3-ONA

Metadona (DCI), Amidonă, Dolophine, Sintatgon, Clorhidrat de 6-dimetilamino-4,4~difenilheptan-


3-onă
llSIIfc'
jfe :
CH2CH3 0
HsC<; /C = 0
hci
/ C\ CH3
A* ttl: h 5c 6/ ch 2- c h - n ;
'C H i

Pulbere albă, cristalină, cu gust amar, solubilă în apă (5:100). Datorită atomului de carbon asimetric,
Smpusul se poate scinda în izomeri optic activi, dar se întrebuinţează numai produsul racemic.
Se obţine prin condensarea difenilacetonitrilului cu 2-dimetilamino-1-cloropropan, în prezenţa
J |u rii de sodiu, când rezultă doi izomeri, produsul principal al reacţiei fiind 2,2-difenil-4-dimetilamino-
Sitţniţrilul. Cei doi izomeri pot fi separaţi prin recristalizări din eter de petrol. Izomerul 2 ,2—difenil—
^Ş'tilaminovaleronitril este supus unei reacţii organo-magneziene, în prezenţa bromurii de etilmag-
fiu, în final rezultând metadonă în amestec cu izometadonă. Izometadona are valoare terapeutică
a?.ută, iar îndepărtarea sa este anevoioasă.

581
CHIMIE FARMACEUTICĂ

/C H 3 /C H 3
^ e !H 3
/C H 3
ch 2- c h - c h 3
H5C6, Y ^C H 3 NaNH2 H 5C6W CriL- CH3 H5C6 -Q
■c,-. d l + C II2 CM -. >e - »
I H5c 6^ !
CI H5C6/c n CN

Difenilacetonitril 2-Dimetilamino- 2,2-Difenrl-4-dimetilainino- Nitrilul acidului


1-cloropropan valeronitril izovalerianic

+ C 2H5MgBr

XHi
n - CH î
t *c h 3'

C H 2 -C H -C H 3 ch 2- c h - c h 3
H20 h 5C 6
H5 C 6 \^
X
h 5c §< j . h 5c 6 i
c - c 2h 5 C -C 2H 5
I! !!
O , N -M g B r
Metadona

Dacă cei doi izomeri nu se separă înaintea reacţiei organo-magneziane, în final va rezulta?
amestec format din metadonă si izometadonă, produs secundar cu valoare terapeutică scăzută, după c ^
s-a mai amintit.

CH ,
|

y
C H -C H 3

C - C 21I5 J
o

Cei doi izomeri, menţionaţi mai sus,, se formează datorită tautomeriei pe care o suferă
amino-1-cIoropropanul sub influenţa arriidurii de sodiu, acesta transformându-se în 1—dimeţijâg
2-cloropropan prin intermediul unui ion de etilenimoniu:

/C H 3
©>C H 3
NC ©
'. I c h 3 CI
CH2- G H - C H 3
C H -C II3
CI
I . «gnfvqi£ ■

? o, ?f:■
1-DimetîlamiriŞ;
2-Dim etilamino- Ion de etilenimoniu
2 -cloropropan
1-cloropropan
XII. Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Datorită izomerului 1-dimetilamino-2-cloropropan, rezultă izometadona.


Metadona este un analgezic central mai puternic decât morfina, dar mai toxic. Efectul analgezic
apare la 15 minute după administrarea parenterală (s.c.) şi la 45 minute după administrarea orală şi
durează 4 ore. Dozele sunt cuprinse între 5-15 mg pentru o dată. Efectele secundare (deprimare
respiratorie, greaţă, vomă) sunt mai intense decât ale morfinei, dar mai puţin intense decât ale Petidinei.
Nu este hipnotic.
Metadona se întrebuinţează pentru calmarea durerilor postoperatorii şi, în general, a durerilor severe
de orice natură.
Analizând formula structurală a Metadonei şi acţiunea sa farmacologică, s-a constatat că:
- derivaţii demetilaţi ai metadonei nu sunt stabili şi în urma ciclizării, prin intermediul unor baze
Schiff, devin inactivi;
- înlocuirea celor doi radicali metil de la atomul de azot cu radicali aciclici mai voluminoşi conduc la
dispariţia efectului analgezic; prin introducerea unor radicali ciclici (ex. pirolidina, piperidina, morfolina) în­
suşirile analgezice se menţin;
- îndepărtarea radicalului metil de pe catena alchilică conduce la normetadonă, cu acţiune analge­
zică mai slabă;
- deplasarea grupării metil de la atomul de carbon, vecin atomului de azot, la următorul atom de
carbon conduce la formarea izometadonei, care manifestă 65% la din activitatea analgezică a metadonei;

h 3c .
:n
h 3ct ch2
I
H 5C6 / -c h - c h 3
c
H 5C6- I
IK'V C O -CH2CH3
1 WV‘-
Izometadona

reducerea grupării eetonice diminua mult acţiunea analgezică;


- cei doi radicali fenil sunt necesari activităţii analgezice, iar prin îndepărtarea unuia dintre ei în­
suşirile farm acologie sunt diminuate. Se pare că cel de-al doilea radical fenil are rolul de a fixa metadona
"pe receptorul opioid;
- înlocuirea unui radical fenil cu un radical benzii conduce la formarea unui al doilea centru asimetric
|p moleculă. Acţiunea analgezică se datorează numai unuia din cei patru izomeri şi anume izomerului a (+).
4$
Fenadoxona (DCI), Heptazonă, Clorhidrat de 6-morfolino^4,4-difenilheptan-3-onă (clorhidrat)

.0 .

N
I
h 2c - c h - c h 3
H5C5.
■HCl
fife'.- h 5c 6-
I C O -C 2H5

prezintă sub formă de pulbere albă, cristalină, solubilă în apă, alcool, cloroform,
Se obţine prin condensarea 2,2-difenil-4-bromovaleronitrilului (intermediar în sinteza Metadonei) cu
urmată de o reacţie organo-magneziană, prin tratare cu bromură de etilmagneziu:

583
CHIMIE FARMACEUTICĂ

.O .
Br
I O.
h 2c —c h —c h 3 'N ' C2H5MgBr
H5C6 , c H2C— C H —CH3
h 5c 6< I N' H5c6.
CN H
:c
h 5c y 1
2,2-Difenil-4-bromo- Morfolina CN
valeronitril

,0 ,
O
y 1
1) + H20
2) + HCI V , / 'A4BU
N I
I- H2C—C H -C H 3
H2C— C H -C H 3
r!VT’
H5c 6.
■b no
H5Q r
c
H3C6 c o - c 2h 5
c - c 2h 5
II Fenadoxona
N -M g B r

Are acţiune analgezică mult mai puternică decât morfina, toxicitatea fiind mult mai redusă.
Este utilizată pentru atenuarea sau calmarea durerilor acute, severe, de diferite cauze. Se adr
trează oral, în doze de 5-15 mg.

Levometadil acetat (DCI), Levacetilmetadol, Clorhidrat de (-)-6-(Dimetilamino)-4,