UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenierías

INMUNODIAGNÓSTICO
INMUNOLOGÍA DE TUMORES
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

HOMEOSTASIS

Vida media de las células

 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos

• Neoplasia (tumor) Clonas de células sin

control
• Benigna
• Maligna
• Carcinoma
• Linfoma
• Leucemia
• sarcoma
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos

No invade tejido
• Neoplasia (tumor) Clonas de células sin circundante
control
• Benigna sano.
Crecimiento
• Maligna definido

• Carcinoma
• Linfoma
• Leucemia
• sarcoma
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos

No invade tejido
• Neoplasia (tumor) Clonas de células sin circundante
control
• Benigna sano.
Crecimiento
• Maligna definido

• Carcinoma
• Linfoma
• Leucemia Crecimiento
• sarcoma progresivo e
invasor
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos

• Neoplasia (tumor)
• Benigna
• Maligna
• Carcinoma
• Linfoma
• Leucemia
• sarcoma Tumoraciones que se originan en tejidos endodérmicos
o ectodérmicos (piel, revestimiento epitelial de órganos
y glándulas internas).
>80% de incidencia
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos
Tumores malignos de
las células
• Neoplasia (tumor) hematopoyéticas de
• Benigna la médula ósea.
9% incidencia
• Maligna
• Carcinoma Masa tumoral
• Linfoma
• Leucemia
• sarcoma
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos
Tumores malignos de
las células
• Neoplasia (tumor) hematopoyéticas de
• Benigna la médula ósea.
9% incidencia
• Maligna
• Carcinoma Masa tumoral
• Linfoma
• Leucemia
• sarcoma Proliferación
independiente
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Conceptos

• Neoplasia (tumor) Malformaciones

derivadas de
• Benigna tejidos conjuntivos
mesodérmicos,
• Maligna
como hueso, grasa
• Carcinoma y cartílago.

• Linfoma 1% incidencia en
• Leucemia EU.

• Sarcoma
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Factores cancerígenos

• FÍSICOS

• QUÍMICOS

• BIOLÓGICOS

• MUTACIONES
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Oncogenes e inducción del cáncer
 Proto-oncogen. Gen que participa en el crecimiento normal de las células.
 Oncogén. Gen promotor del crecimiento celular. Promueva la
transformación maligna de la célula infectada.

Gen
Oncogén
promotor
EXPRESIÓN
Infección

Gen
Oncogén
promotor

Genoma celular sin Ogs Genoma celular con

activos proto-oncogenes
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 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Crecimiento tumoral y metástasis
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Desarrollo tumoral
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Sitio 5q 12p 18q 17p

cromosómico

Alteración Pérdida Activación Pérdida Pérdida

Gen APC K-ras DCC p53

Metástasis
Epitelio
normal
Otras
alteraciones
Epitelio
hieperproliferativo

Adenoma Adenoma Adenoma

temprano intermedio tardío

Carcinoma

Hipometilación
del DNA
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 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
VIGILANCIA INMUNOLÓGICA

• Los tumores expresan antígenos

• Las respuestas inmunitarias no pueden evitar el

Generalidades crecimiento de los tumores

• El SI puede activarse a estímulos externos para

eliminar células tumorales

 1950 Concepto fue propuesto por Macfarlane Burnet

 1957 Burnet y Thomas → Linfocitos centinelas → homeostasis celular
 Inmunoedición (eliminación, equilibrio y escape)
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Inmunidad tumoral

Demostración
experimental
Los ratones que han sido
curados rechazan los
trasplantes posteriores del
mismo tumor,

El tumor es rechazado por

ratones normales que
reciben la transferencia
adoptiva de linfocitos T
del animal original
portador del tumor.
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Respuesta inmunitaria frente a tumores
Mecanismo de respuesta inmune

In vitro in vivo específicas / potente

INNATA ADAPTATIVA
Destrucción de células tumorales por:

 Linfocitos NK
Destruyen células que expresan ligandos
para los receptores activadores de los
linfocitos NK.
 Macrófagos
Posible mecanismo es que sintetizan TNF e IFN
 Linfocitos T
Reconocen y destruyen células
potencialmente malignas que expresan
péptidos derivados de proteínas celulares
mutantes o de proteínas de virus oncogénicos
asociadas a moléculas de CMH I.
 Anticuerpos
Síntesis de anticuerpos contra diversos
antígenos tumorales. Linfoma asociado a VEB
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Inducción de respuesta de linfocitos T
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Evolución oncogénica
INMUNOEDICIÓN

Eliminación

Equilibrio

Escape
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INMUNOEDICIÓN
EQUILIBRIO: el SI
puede seleccionar ESCAPE: el tumor a través
variantes de células del desarrollo de
tumorales que mecanismos de
sobrevivan al resistencia, puede evadir
control la respuesta inmunitaria
Inflamación
inmunológico.

ELIMINACIÓN:
el SI reconoce y se
deshace de las
células tumorales
reciente mente
originadas.
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Evasión de las respuestas inmunitarias
por los tumores
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Factores que influyen en los mecanismos
de evasión

INTRÍNSECOS EXTRÍNSECOS
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INTRÍNSECOS
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EXTRÍNSECOS
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Genes relacionados con cáncer
Proliferación Factores de Sis
Célula normal celular crecimiento
↓ Receptores de FC erbB
Transductor Src
Protooncogenes
Ras
↓ Factores de Jun
transcripción Fos
Transformación
Inhibición de la Rb
proliferación DCC
↓
celular
p53
Genes relacionados con
cáncer Regulación de Bcl-2
apoptosis Bim/Bax
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Genes supresores de tumores: p53

• Controlan proliferación de ciclo celular

• Mutaciones: pérdida del control e incapacidad para

detenerlo.

Daño

p53
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CICLINA D
DEFECTOS EN LA REGULACION DE Rb
CICLINAS D CONTRIBUYE A LA PERDIDA
DE LA REGULACION DEL CRECIMIENTO
CARACTERISTICO DEL CANCER
CONTROL DESARROLLO

Rb

CANCER
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Los tumores expresan antígenos
La mayoría de los antígenos tumorales
son reconocidos por el sistema inmune,
presentados en el contexto del CMH,
activando a los linfocitos T.

Antígenos Antígenos
específicos de asociados a
tumor (TSA’s) tumor (TAAT’s)

• Están presentes en
• No están presentes células normales
en células normales • No generan
• Generan respuesta respuesta inmune
inmune
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Antígenos tumorales
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Antígenos tumorales
 TSA: Antígenos específicos del tumor

Ag. Codificados por genes con expresión

excesiva

Ag. Codificados por mutaciones de genes

Ag. Expresados en ciertas etapas de

diferenciación

Ag. Sobre-expresados en tumores específicos

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Antígenos tumorales
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Antígenos tumorales
Productos de genes mutados

Proteínas celulares con expresión

anormal

Antígenos de los virus oncógenos

Antígenos oncofetales

Antígenos glucolipídicos y
glucoproteínicos alterados
Antígenos de diferenciación
específicos
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Productos de genes mutados

 ANEUPLIODÍA → Afecta
al número de alguno de
los cromosomas.

 EUPLOIDÍA → Afecta al
número normal de
dotaciones
cromosómicas.
Aborto
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PAPEL DE P53
EN EL CICLO CELULAR

Alteración
Punto de control

p53

CÁNCER
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Proteínas celulares con expresión
anormal
Gen HER2 proteínas HER2.
HER2: receptores en las células mamarias que,
normalmente, controlan la manera en que una célula
mamaria sana crece, se divide y se repara a sí misma.
Her / Neu
En el 25% de los casos de cáncer de mama,
el gen HER2 no funciona correctamente y hace muchas
copias de sí mismo.

Todos estos genes HER2 extra les indican a las células

mamarias que produzcan demasiados receptores HER2
(sobreexpresión de la proteína HER2).

Las células mamarias crecen y se dividen de manera

incontrolable.
Ca. mama
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Antígenos de los virus oncógenos

Los virus generan mutaciones E16.E18 (VPH) →

aleatoriamente sino en forma 70% de todos los casos
muy específica, por ello todos
los tumores de un mismo virus
expresan el mismo Ag tumoral. Ca de cuello uterino

EBNA-I (VEB) →

Linfoma Ca nasofaríngeo
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Cáncer vinculado a infección vírica
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Antígenos oncofetales
En el feto se expresan ciertos Ag que, luego con el
crecimiento dichos son reprimidos, pero se pueden
reactivar en tumores
 CEA (CD66)
Proteína que adhesión
intercelular, se expresa
 AFP (alfafetoproteína) normal en células de
CaGlucoproteína
Hepatocelularde tubo digestivo
plasma sintetizada en
saco vitelino e hígado
fetal . Se sustituye por
albúmina
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Antígenos glucolipídicos y
glucoproteínicos alterados
La mayoría de tumores humanos expresan cantidades mayores o anómalas de
glucolípidos y glucoproteínas de superficie (gangliósidos y mucinas)
Pueden ser marcadores y dianas de tratamiento antitumoral

 GM2.D2  Ca-125  Muc-1

Melanoma Ca. ovario Ca. mama

 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Antígenos de diferenciación
específicos
 CD20 / CD10 Los tumores expresan Ag que son
específicos de células donde se
originan los Ag de diferenciación

Son posibles dianas para inmunoterapia

Identifican sitio de origen
Al ser propio y no mutado no induce
gran inmunidad

CD10 Antígeno Común de la

Leucemia Linfoblástica Aguda
Linfoma de linfocitos B (CALLA)
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Identificación de Ags tumorales
 Los Ag tumorales reconocidos por TCD8, se clonan y se utilizan como
sondas para identificarlos específicamente o sus genes.

 Marcadores tumorales (alfafetoproteína (AFP), Antígeno prostático

específico (PSA)

 SEREX (análisis serológico de la expresión de ADN recombinante)

 Imagenología

 Biopsia (extracción de células del tumor para analizarse bajo el

microscopio)
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES
Inmunoterapia Antitumoral

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO ANTITUMORAL

Inactivación
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Inmunoterapia Antitumoral

LAK
Citocinas Vacunas TIL

Inespecífica Específica Celular Anticuerpos

Activa del
Pasiva
huésped
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Vacunas
antitumorales

Activación
de Linfocitos
T específicos
de tumores
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Vacunas
antitumorales
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Factor estimulador
de colonias de
granulocitos y
macrófagos
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Inmunoterapia
con células
tumorales
transfectadas
con genes de
citocinas
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Tratamiento
sistémico de
los tumores
con
citocinas
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Activación y
IL-2 Th1 división de LT

• Importante en la respuesta
inmune Activación de NK
• Producida por Th1 y NK
• Activa Th y NK
NK IL-2 Activación de
monocitos

B
LTC
Activación y
diferenciación de
Activación de LTc LB
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Anticuerpos monoclonales
antitumorales autorizados para uso
clínico
 INMUNOLOGÍA DE TUMORES

Anticuerpos
monoclonales
antitumorales
autorizados para uso
clínico
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA:

Otras terapias VIROTERAPIA ONCOLÍTICA

Terapia dirigida

Un virus que infecta y

descompone las células
cancerosas, pero no las
células normales

Facilita la destrucción de las células

tumorales cuando se administra
quimioterapia y radioterapia.
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA:
Otras terapias VIROTERAPIA

HERPES VIRUS:
ONCOVEX-GMCSF
(Biovex)
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA:
Otras terapias VIROTERAPIA

POXVIRUS
(Vaccinia):
JX594
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ESTRATEGIAS DE TERAPIA GÉNICA:
Otras terapias VIROTERAPIA

REOVIRUS:
REOLYSIN
(oncolytics Inc.)