Sunteți pe pagina 1din 88

22.04.

2018

Diabetul zaharat

Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi


fiziologie

Insulele Langerhans

• 800.000 – 1.500.000
• 1 – 2 % din masa pancreatică totală
• Celule: A, B, C, D

Secreţia insulinei
• bazală  insulinemia plasmatică = 10-12 μU/ml
• stimulată  insulinemia plasmatică  50-75 μU/ml

1
22.04.2018

Hormonii secretaţi în celulele insulelor


Langerhans

Tipul Hormonul Efect pe metabolismul glucidic


celular produs
A Glucagon Hiperglicemiant prin glicogenoliză

B Insulină Hipoglicemiant prin mec. multiple


Peptidul C Efecte metab. incomplet cunoscute
Amilină Hiperglicemiant
C(PP) Polipeptid Influenţă pe motilitatea gastrică şi
pancreatic absorbţia principiilor nutritive
D Somatostatin Hiperglicemiant, inhibă secreţia
insulinei

Controlul hormonal al glicemiei


Insulina Hormoni de contrareglare
Efect net: scăderea glicemiei Efect net: creşterea glicemiei

 înlăturării glucozei din sânge  înlăturării glucozei din sânge


- intrării glucozei în celule - intrării glucozei în celule
- glicogenezei - glicogenezei
 eliberării glucozei din  eliberării glucozei din
depozite depozite
- glicogenolizei - glicogenolizei
- gluconeogenezei - gluconeogenezei
- lipolizei şi cetogenezei - lipolizei şi cetogenezei
- catabolismului proteic - catabolismului proteic

2
22.04.2018

Valori normale ale glicemiei

• Glicemia bazală (à jeun, fasting): 70-110 mg/dl


(în SUA: 70-100 mg/dl)

• Glicemia recoltată la 2 ore în cursul TTGO cu 75 g


glucoză: < 140 mg/dl

• Nu există v.n. universal acceptate pentru glicemia


postprandială

Glucoza plasmatică versus glucoza din


sângele total

Glucoza din plasmă Glucoza din sângele total

126 mg/dl (7 mmol/l) 110 mg/dl (6,1 mmol/l)

200 mg/dl (11,1 mmol/l) 171 mg/dl (9,5 mmol/l)

3
22.04.2018

Diabetul zaharat

Definiţie

• Sindrom heterogen caracterizat printr-o tulburare


complexă în reglarea metabolismului energetic al
organismului, care afectează deopotrivă utilizarea
glucidelor, lipidelor şi proteinelor, precum şi celelalte
metabolisme; aceste alterări sunt datorate insuficienţei
absolute sau relative de insulină. Modificările biochimice pe
care aceste tulburări le antrenează conduc la modificări
celulare funcţionale urmate de leziuni anatomice ireversibile
în numeroase ţesuturi şi organe.

4
22.04.2018

Definiţie

• Nu este o “boală” în sensul tradiţional al termenului

• “Sindrom”
- alcătuit dintr-un grup heterogen de tulburări cu
etiologie şi patogenie diferite
- componentele sindromului au ca element comun
hiperglicemia

Tendinţe epidemiologice ale diabetului în lume

• Prevalenţa DZ a crescut peste tot în lume:


- 1990 – 127 milioane diabetici
- 2000 – 151 milioane diabetici
- 2010 – 285 milioane diabetici (6,6% dintre adulţi)
- 2013 – 382 milioane diabetici (8,3% din populaţia adultă a
planetei)
- 2017 – 425 milioane diabetici (1 din 11 persoane adulte)

5
22.04.2018

6
22.04.2018

Diagnosticul clinic al DZ

• Poliurie
• Polidipsie
• Polifagie
• Scădere ponderală
• Astenie

Criterii de diagnosticare a DZ
(diagnosticul paraclinic)
• Cel puţin două glicemii a jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
sau
• Prezenţa simptomelor şi o glicemie întâmplătoare (în orice
moment al zilei) ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
sau
• O glicemie ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore după
administrarea a 75 g glucoză (TTGO)

• Criteriu nou – HbA1c ≥ 6,5%

• N.B. - glicozuria NU este un criteriu de dg.


- NU se recomandă ca dg. de DZ să se bazeze pe
glicemii efectuate pe glucometre
- HbA1c trebuie determinată printr-o metodă standardizată

7
22.04.2018

Prediabetul

• Glicemia bazală: 110-125,9 mg/dl – glicemie


bazală modificată

• Glicemia recoltată la 2 ore în cursul TTGO cu 75 g


glucoză: 140-199,9 mg/dl – scăderea toleranței la
glucoză

• Risc metabolic și cardiovascular crescut

Criterii de interpretare a TTGO


Glicemie în plasma venoasă
Diabet zaharat
- bazal ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h după glucoză ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Scăderea toleranţei la
glucoză
< 126 mg/dl (7 mmol/l)
- bazal
≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi
- la 2 h după glucoză
< 200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Normal
- bazal < 110 mg/dl (7 mmol/l)
- la 2 h după glucoză < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

8
22.04.2018

Clasificarea DZ (OMS,1998)
• DZ tip 1 - autoimun
- idiopatic

• DZ tip 2

• Alte tipuri specifice - defecte genetice ale celulelor β


- defecte genetice ale acţiunii insulinei
- boli ale pancreasului exocrin
- endocrinopatii
- medicamente şi substanţe chimice
- infecţii
- forme rare de diabet imun
- sindroame genetice rare

• Diabetul gestaţional

Diabetul zaharat tip 1

• Poate apare la orice vârstă, dar mai frecvent sub 30 ani


• Deşi există o predispoziţie genetică, majoritatea
pacienţilor nu au antecedente familiale de DZ
• Debut relativ abrupt, cu simptome evidente şi tendinţă la
cetoacidoză
• De obicei, pacienţii sunt slabi
• Rezultă în urma distrugerii celulelor -pancreatice
• Insulina plasmatică este foarte redusă sau absentă
• Anticorpi circulanţi: antiinsulină, anticelule , anti-GAD
• Pacienţii sunt “dependenţi” de insulină

9
22.04.2018

Etiopatogenia DZ 1 autoimun

• Predispoziţie genetică
• Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)
• Activare autoimună  insulită
• Scăderea parțială a capacităţii β-secretoare, dar cu o valoare
încă normală a insulinemiei plasmatice
• Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,
hiperglicemie, apar simptomele
• Apariţia complicaţiilor

Diabetul zaharat tip 2

• Apare, de obicei, după vârsta de 40 ani


• 80% din cazuri: obezi
• Perioadă prediagnostică lungă
• Simptomatologie de debut ştearsă sau absentă, fără
tendinţă la cetoacidoză
• Asocierea a două defecte celulare: rezistenţa la insulină şi
deficienţa funcţiei -celulare
• Cel puţin iniţial, capacitatea secretorie -pancreatică este
relativ păstrată, răspunzând bine la dietă şi ADO; ulterior,
unii vor necesita insulinoterapie

10
22.04.2018

Fiziopatologia DZ 2

Rezistenţă Disfuncţie
la insulină DZ 2 β-celulară

Scăderea funcţiei
Concentraţia β-celulare
insulinei
Rezistenţă
la insulină

Euglicemie
Normal STG ± obezitate Diagnosticul Progresia DZ 2
de DZ 2

Etiopatogenia DZ 2

• Factori genetici – transmitere poligenică


• Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei
• Hiperinsulinism funcţional
• Deficienţă în secreţia insulinică  hiperglicemie persistentă
• Tulburări insulinosecretorii
• Scăderea absolută a secreţiei insulinice 
 DZ 2 insulinonecesitant

11
22.04.2018

Clasificarea DZ (OMS,1998)
• DZ tip 1 – autoimun (1A)
- idiopatic (1B)

• DZ tip 2

• Alte tipuri specifice - defecte genetice ale celulelor β


- defecte genetice ale acţiunii insulinei
- boli ale pancreasului exocrin
- endocrinopatii
- medicamente şi substanţe chimice
- infecţii
- forme rare de diabet imun
- sindroame genetice rare

• Diabetul gestaţional

Caracteristicile generale ale DZ 1 şi 2


Particularitate Tipul 1 Tipul 2
Ereditate Concordanţă 30-50% Concordanţă 90%

Baza genetică Defect în programarea IR şi/sau insulino-


imunităţii deficienţă
Semne de Prezente Absente
autoimunitate
Debut Sub 40 de ani Peste 40 de ani
IMC Scăzut Crescut (80%)
Insulinemia Scăzută Crescută
plasmatică
Tendinţa la Marcată Absentă
cetoză
Tratament oral Ineficient Eficient

12
22.04.2018

Modalităţi de debut şi de diagnostic ale DZ

• Pacient simptomatic
- simptomele clasice de diabet
- simptome ale complicaţiilor - acute
- cronice

• Pacient asimptomatic
- bilanţ al stării de sănătate
- depistare activă la subiecţi cu risc

Indicaţiile screening-ului pentru DZ 2 la subiecţii


asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale (1)

• Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani

• Glicemia à jeun se va repeta la intervale de minimum 3 ani

• Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la


intervale mai scurte la toți subiecții cu IMC ≥ 25 kg/m 2 (IMC
≥ 25 kg/m2 la asiatici) care mai prezintă și alți factori de risc

13
22.04.2018

Indicaţiile screening-ului pentru DZ 2 la subiecţii


asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale (2)

Subiecți cu factori de risc:


- sedentarii
- persoanele cu rude de gradul I cu DZ
- grupurile etnice cu risc crescut
- hipertensivii (≥ 140/90 mmHg sau sub trat. antihipertensiv)
- dislipidemicii (HDL  35 mg/dl şi/sau TG ≥ 250 mg/dl)
- femeile care au avut diabet gestaţional
- femeile cu ovar polichistic
- persoanele cu HbA1c ≥ 5,7%, GBM sau STG la testări ant.
- alte condiții clinice asociate cu insulinorezistență (obezitate
severă, acanthosis nigricans)
- antecedente de BCV

Complicaţiile DZ

• Acute
- infecţiile
- comele - hiperglicemice - cetoacidozică
- hiperosmolară
- lactacidemică
- hipoglicemică
• Cronice
- microangiopatice
- macroangiopatice
- neuropatice

14
22.04.2018

Hipoglicemiile

• Definiţie – scăderea valorilor glicemiei sub 70 mg/dl în


plasma venoasă (sub 60 mg/dl în sângele venos total)

• Cauze - exces de insulină sau de ADO secretagoge


- scăderea aportului glucidic
- efort fizic excesiv
- consumul de alcool

Hipoglicemiile - fiziopatologie

• Mecanismele de apărare împotriva hipoglicemiei


- scăderea secreţiei de insulină
- creşterea secreţiei pancreatice de glucagon
- stimulare simpatică   secreţiei de catecolamine
- creşterea secreţiei de cortizol şi h. de creştere

• La pacientul diabetic
- scăderea secreției de insulină nu e un mecanism activ
- afectarea secreției de glucagon la DZ 1 cu o perioadă
lungă de evoluție
- diminuarea secreției de catecolamine prin neuropatie
vegetativă

15
22.04.2018

Hipoglicemiile – manifestări clinice

• Semne periferice (de „alarmă adrenergică”)


- tremurături ale extremităților, transpirații, paloare,
tahicardie, palpitații, anxietate, foame, parestezii distale
• Semne centrale (de neuroglicopenie)
- tulburări de atenție, concentrare, memorie, coordonare,
comportament; oboseală, somnolență; tulburări de vorbire;
tulburări de vedere; parestezii peribucale; cefalee; contracturi
musculare localizate/generalizate; comă profundă, agitată
• Atenție:
- idiosincrazia manifestărilor hipoglicemice
- alterarea contrareglării adrenergice prin neuropatie
vegetativă

Hipoglicemiile

• Clasificare – uşoare: recunoscute și corectate de către


pacient, nu afectează capacitatea de muncă și inserția în
mediu
– medii (moderate): necesită intervenția
anturajului pentru corectare, afectează capacitatea de muncă
și inserția în mediu
– severe: totalitatea hipoglicemiilor care necesită
intervenția în urgență a personalului medical (tratament
injectabil); includ, dar nu se limitează la comele hipoglicemice

• Cazuri particulare
- hipoglicemiile neconştientizate
- hipoglicemiile nocturne

16
22.04.2018

Complicaţiile hipoglicemiilor

• Accident vascular cerebral

• Infarct de miocard

• Tulburări funcţionale cerebrale minore

• Encefalopatia posthipoglicemică

• Hemoragii retiniene masive

• Decerebrare

Tratamentul hipoglicemiilor

• Tratament preventiv – educaţia pacientului diabetic

• Tratament curativ
- hipoglicemiile uşoare şi medii
- glucide rapid + lent absorbabile („regula lui 15”)

- hipoglicemiile severe
- glucoză i.v.
- glucagon
- glucide rapid + lent absorbabile

17
22.04.2018

Cetoacidoza diabetică - date generale

• Definiţie – triada - hiperglicemie


- cetoză
- acidoză

• F>B
• Vârsta medie 43 ani
• 20 % episoade multiple
• 20 % apar la diabetici nou diagnosticaţi

Triada cetoacidozei diabetice

Acidoză
metabolică
Hiperglicemie
• acidoza lactică
• diabet zaharat
• acidoza uremică
• coma hiperosmolară
• acidoza hipercloremică
• STG
• acidoza drog-indusă
• hiperglicemia de stress
Cetoacidoza
diabetică

Cetoză
• cetoza alcoolică
• cetoza de foame

18
22.04.2018

Cauzele cetoacidozei diabetice

• Insulinodeficienţa absolută
- întreruperea insulinoterapiei
- cetoacidoză inaugurală (20%)

• Insulinodeficienţa relativă
- afecţiuni intercurente
- endocrinopatii: tireotoxicoza, sdr. Cushing, acromegalia
- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)
- sarcină
- stress

Fiziopatologia cetoacidozei diabetice


Insuficienţă absolută sau relativă
Lipoliză de insulină

Hiperproducţie de Proteoliză
corpi cetonici Accelerarea glicogenolizei şi
neoglucogenezei
Eliberarea de alanină
şi alţi aminoacizi
Acidoză metabolică
Hiperglicemie şi
glicozurie
Pierdere de apă, K+ PO-4, Creşterea ureei
baze tampon

Poliurie osmotică Hiperosmolaritate

Deshidratare Sete

Colaps Aritmie Polidipsie

Cetoacidoză
diabetică

19
22.04.2018

Tablou clinic

• Facies – vultuos
• Temp. cutanată 
• Semne neuromusculare – hipotonie moderată, diminuarea ROT
• Semne de deshidratare cutaneo-mucoasă
• Semne cardiovasculare – tahicardie; TA e de obicei normală
• Semne respiratorii – halenă acetonemică, dispnee Küssmaul
• Semne digestive – grețuri, vărsături, dureri abdominale
• Starea de conştienţă – de obicei păstrată

Diagnostic paraclinic
• Hiperglicemie: 350 – 1200 mg%

• Hipercetonurie: > 30 mEq/l

• Acidoză metabolică:
- cetoza incipientă
- cetoacidoza ușoară / moderată /
severă

• Tulburări electrolitice

• Retenție azotată funcțională


• Leucocitoză cu neutrofilie
• Manifestările factorului cauzal

20
22.04.2018

Tratamentul cetozei incipiente

• Creşterea dozelor de insulină


• Hidratare corespunzătoare
• Băuturi reci îndulcite cu zahăr sau glucoză,
în cantităţi mici şi la intervale scurte
• Sucuri de fructe, supe de legume, ceai cu zahăr, compot
• Scăderea grăsimilor din alimentaţie

Tratamentul cetoacidozei avansate şi severe

• Combaterea tulburărilor hidroelectrolitice


• Combaterea tulburărilor metabolice (hiperglicemia)
• Combaterea tulburărilor acido-bazice
• Combaterea tulburărilor hemodinamice
• Combaterea factorului infecţios
• Măsuri nespecifice
- oxigenoterapie
- sondaj vezical
- sondă de aspiraţie gastrică
- heparină 5000 u/8h
- tratament etiologic

21
22.04.2018

Combaterea tulburărilor hidroelectrolitice


• SF: 0–1 h: 1000-1500 ml
1–4 h: 1000 ml/oră

• SG 5%, 10% când glicemia scade sub 250-300mg%;


tamponare cu insulină rapidă 1:2 sau 1:3

• KCl 7,45%
- doar dacă diureza este prezentă
- 1 mmol KCl = 1 ml sol KCl 7,45%
- K > 5 mEq/l: nu se administrează
- K 4-5 mEq/l: 20 mEq/oră
- K 3-4 mEq/l: 30-40 mEq/oră
- K< 3 mEq/l: 40-60 mEq/oră

Combaterea tulburărilor metabolice

• Insulină rapidă – i.v. 5-10 ui/oră (0,1 ui/kgcorp/oră)

• Ideal glicemia  cu 70-100 mg/dl/oră (10% din valoarea


inițială)

• Riscurile dozelor mari de insulină!

22
22.04.2018

Combaterea tulburărilor acido-bazice

• De obicei nu este necesară!


• pH < 7,1
• Bicarbonat de Na 14 g ‰
• Alcalinizare lentă
-pH < 6,9: 84 mEq/l (500 ml NaHCO3 14 ‰)
-pH 6,9-7: 42 mEq/l (250 ml NaHCO3 14 ‰)
-pH > 7-7,1: se întrerupe administrarea
• Riscurile alcalinizării rapide!

Combaterea tulburărilor hemodinamice

• HHC 100-200 mg

• Sol. macromoleculare

• Plasmă

23
22.04.2018

Combaterea factorului infecţios

• Ab cu spectru larg

Ulterior

Alimentaţie orală
Adm. s.c. a insulinei
Săruri de K, Mg, vitamine grup B 1-2 săptămâni

Mortalitatea în CAD severă

• < 0,5% în comele “simple”

• 5 – 15% în comele “complicate”

• 45% când este abolită starea de conştienţă

24
22.04.2018

Coma hiperosmolară

• Definiţie
Absenţa cetoacidozei la un diabetic care are o
osmolaritate plasmatică hiperglicemică sau mixtă
(hiperglicemică şi hipernatremică) > 350 mOsm/l

• Osmolaritatea = (Na+ + 10) x 2 + glicemia /18 + ureea /6


(mosm/l)

• Frecvenţă
- 10% din comele diabetice hiperglicemice

Criterii de diagnostic

• Osmolaritate plasmatică > 350 mOsm/l


• Glicemie > 600 mg/dl
• pH > 7,25
• HCO3 > 15 mEq/l
• Semne de deshidratare masivă

25
22.04.2018

Tablou clinic

• Teren: DZ tip 2 vârstnic


• Factor predispozant
- ASC  alterare sistem osmoreglare
• Debut
• Etapa premonitorie
• Factor declanşant
- deshidratare hipertonă - pierderi cutanate şi pulmonare
- pierderi digestive
- pierderi renale
- hiperglicemie marcată

• Etapa de comă hiperosmolară manifestă

- deshidratare intensă
- starea de conştienţă: sever alterată
- semne neurologice
- semne cardiovasculare: hTA este mai frecvent întâlnită
- semne renale: poliurie  oligurie + hematurie + albuminurie
- temperatură 

26
22.04.2018

Complicaţii

• Complicaţii legate de deshidratare


- tromboze venoase
arteriale
- CID
- hTA severă  colaps
- necroză tubulară  IRA
• Complicaţii legate de tulburările electrolitice
- hipopotasemia
- hipernatremia
• Complicaţii nervoase
- hemoragii cerebrale
- edemul cerebral

Tratament

• Reechilibrare hidroelectrolitică
• Dacă TA : SF, HHC, sol. macromoleculare, sânge, plasmă
• Insulinoterapia
• Soluţii de potasiu
• Heparina
• Antibiotice
• Tratamentul factorilor precipitanţi
• Dializa extrarenală

8 – 10 l

27
22.04.2018

Acidoza lactică
Cauze

• Administrarea de metformin (atunci când nu sunt respectate


contraindicaţiile); pentru a dovedi implicarea metforminului se
va doza metforminemia
• În afară de administrarea de metformin:
– Situaţii în care oxigenarea tisulară este insuficientă (stări
de şoc, anemie severă, intoxicaţie cu oxid de carbon, tumori
maligne)
– Cauze hepatice (insuficienţa hepatică severă în cursul unei
hepatite acute, ciroză în stadiul terminal, ficat de şoc)

Acidoza lactică la pacienţii cu DZ

Tablou clinic

• Semne premonitorii: astenie marcată, crampe musculare,


dureri difuze
• Alterarea stării de conştienţă (obnubilare  comă
profundă), agitaţie, polipnee
• Semnele de deshidratare lipsesc sau sunt minore
• Respiraţie acidotică (Kussmaul)
• Miros de acetonă absent

28
22.04.2018

Complicaţiile cronice ale DZ

• Microangiopatice
• Macroangiopatice
• Neuropatice
• Gangrena diabetică
• Alte complicaţii - hepatopatia dismetabolică
- cardiomiopatia diabetică
- parodontopatia
- complicaţii osteo-tendino-articulare
- osteoartropatia diabetică (piciorul Charcot)
- afectarea cutanată

Nefropatia diabetică

29
22.04.2018

Nefropatia diabetică – date epidemiologice

• 50 % dintre pacienţii aflaţi în programele de supleere


renală au drept cauză a insuficienţei renale diabetul

• După 20 de ani  30 % dintre pacienţii cu DZ 2 dezvoltă


nefropatie

• 20% dintre cei cu nefropatie ajung la insuficienţă renală


terminală

Eliminarea urinară de proteine

Prin consens:

• Normoalbuminurie < 30 mg/24 ore

• Microalbuminurie – 30-300 mg/24 ore

• Macroalbuminurie > 300 mg/24 ore

30
22.04.2018

Eliminarea urinară de proteine

normoalbuminurie microalbuminurie macroalbuminurie

Rata de excreţie
a albuminei < 30 30-300  300
(mg/24 ore)

Raportul
albumină/creati-
nină (mg/g)
Bărbaţi < 20 20-200  200

Femei < 30 30-300  300

Evoluţia în timp a filtratului glomerular şi a


eliminării urinare de albumină

31
22.04.2018

Stadializarea nefropatiei diabetice

• Stadiul I – Hiperfuncţie şi hipertrofie renală

• Stadiul II – Silenţios, normoalbuminuric

• Stadiul III – Nefropatia diabetică incipientă (~ microalbuminurie)

• Stadiul IV – Nefropatia diabetică patentă (clinic manifestă)


(~ macroalbuminurie)

• Stadiul V – Insuficienţa renală cronică terminală


(RFG < 10 ml/min/1,73m2)

Diagnostic clinic

• Semne de HTA
• Semne de sindrom nefrotic, IRC
• Prezenţa altor complicaţii ale diabetului: retinopatie,
macroangiopatie, neuropatie
•  numărului de hipoglicemii nejustificate şi 
necesarului de insulină

32
22.04.2018

Screening pentru nefropatia diabetică

• DZ tip 1: microalbuminuria se evaluează anual, începând de


la 5 ani după momentul diagnosticului sau de la pubertate

• DZ tip 2: microalbuminuria se evaluează la diagnosticarea


DZ şi apoi anual

• Creatinina serică trebuie dozată anual

Factori de risc pentru progresia


nefropatiei diabetice

• HTA

• Albuminuria

• Controlul glicemic insuficient

• Fumatul

• Consumul crescut de proteine

• Dislipidemia

33
22.04.2018

Metode terapeutice

• Menţinerea unui control glicemic optim pe termen lung


• Tratamentul precoce al hipertensiunii arteriale
• Tratamentul dietetic
• Reducerea lipidelor serice
• Prevenirea şi tratamentul comorbidităţilor existente
• Tratamentul anemiei renale
• Profilaxia şi tratamentul bolii osoase renale

Retinopatia diabetică

34
22.04.2018

Retinopatia diabetică – date generale

• RD – unul din primele semne de afectare vasculară

• Prima cauză de cecitate – 20-74 ani

• Prevalenţa – corelată cu durata de evoluţie a DZ

• > 20 ani de DZ – toţi pac.cu DZ 1


> 60% pac. cu DZ 2

Leziunile din RD

• Dilataţia capilarelor

• Microanevrismele

• Hemoragiile intraretiniene

• Exsudatele dure

• Exsudatele moi

• Anomalii intravasculare intraretiniene

• Anomalii venoase

• Neovascularizaţia retiniană

35
22.04.2018

• Exsudatele moi
• Anomalii intravasculare intraretiniene
• Anomalii venoase
• Neovascularizaţia retiniană
• Hemoragiile preretiniene
• Hemoragiile vitreene
• Dezlipirea de retină
• Rubeoza iriană. Glaucomul neovascular
• Maculopatia diabetică

Clasificarea retinopatiei diabetice

• Retinopatie diabetică neproliferativă


- uşoară

- severă (preproliferativă)

• Retinopatie diabetică proliferativă: include prezența


vaselor de neoformație

36
22.04.2018

Screening-ul retinopatiei diabetice

• Acuitatea vizuală poate fi normală chiar în prezenţa unor


leziuni avansate ale retinei  necesar screening
periodic pentru toate persoanele cu diabet

• Examenul oftalmologic se va face la depistarea


diabetului şi apoi anual

• Pacienţii cu retinopatie diabetică vor fi evaluaţi mai des


în funcţie de indicaţiile medicului oftalmolog

Frecvenţa examinărilor în funcţie de stadiul RD

Anomalii retiniene Urmărire la

Normal + rare microanevrisme Anual


RDNP uşoară 9 luni
RDNP moderată 6 luni
RDNP severă 4 luni
EMCS 2-4 luni
RDP 2-3 luni

37
22.04.2018

Tratamentul medicamentos al RD

• Echilibrarea metabolică a DZ
• Evitarea hipoglicemiilor
• Tratamentul HTA
• Medicație antiproliferativă (anti-VEGF): aflibercept,
bevacizumab, ranibizumab

De valoare redusă:
• Vitamine A, E
• Sorbinil
• Extractul de ginkgo biloba
• Dobesilat de calciu
• Aspirina
• IECA, Sartani, Sandostatin

Tratamentul chirurgical al RD

• Tratamentul laser
- panfotocoagularea laser
- tratamentul laser focal

• Vitrectomia posterioară

• Crioterapia

38
22.04.2018

Alte afectări oculare în diabetul zaharat

• Cataractă
• Glaucom
• Infecţii
• Neuropatii de nervi oculomotori
•  adaptării la întuneric
•  discriminării cromatice

Macroangiopatia diabetică

39
22.04.2018

Diagnosticul clinic al aterosclerozei

• Faza preclinică, asimptomatică


- diagnostic de suspiciune
- modificări metabolice (hipercolesterolemia)
- factori de risc (fumat, HTA, DZ etc.)

• Faza clinică
- obstrucţie > 60-70% din lumenul arterial
- ischemie în diverse teritorii - coronarian
- cerebral
- membrele inferioare
- renal
- mezenteric
- particularităţile ATS la diabetici

Particularitățile aterosclerozei la pacientul diabetic

• Apariție precoce
• Evoluție mai rapidă, inclusiv spre stadii avansate
• Risc egal de apariție la cele două sexe
• Frecvent multicentrică
• Frecvent cu localizare mai distală
• Simptomatologia dureroasă: uneori atipică sau absentă
• Complicații clinice mai frecvente
• Complicațiile și prognosticul post-IMA, AVC, AOMI etc.: mai
frecvente, extensie mai mare, risc crescut de morbiditate și
mortalitate

40
22.04.2018

Diabetul şi riscul cardiovascular

• BCV - principala cauză de morbiditate şi mortalitate a


pacienţilor cu DZ 2
• Complicaţiile macrovasculare  80% din decese
- 75% prin boli coronariene ischemice
- 25% prin boli vasculare cerebrale sau periferice
• Riscul pentru BCI de 2-4 ori mai mare la diabeticii tip 2
• Peste 50% din pacienţii nou diagnosticaţi au BCI
preexistentă

Diabetul şi riscul cardiovascular

• DZ 2 - echivalent al RCV

• Pacienţii cu DZ 2 fără BCV cunoscută au acelaşi risc CV


ca indivizii fără diabet dar care au un eveniment CV în
antecedente (IM sau AVC)

• Evoluţia după evenimente CV la pacienţii cu DZ este


semnificativ mai gravă

41
22.04.2018

HTA şi diabetul

• HTA este mai frecventă la pacienţii cu DZ decât în


populaţia generală

• ~ 20-60% dintre pacienţii cu DZ 2 au TA ≥ 140/90 mmHg

• HTA creşte riscul de: - AVC


- boală coronariană ischemică
- boală vasculară periferică
- nefropatie

Managementul HTA la pacienţii cu DZ tip 2


- recomandări -

• TA trebuie măsurată la toţi


pacienţii în momentul
diagnosticului diabetului şi apoi
la fiecare consultaţie

• Nivelul ţintă al TA este < 140/90 mmHg, doar selectiv 130/80


mmHg (< 120/75 dacă există şi afectare renală)

42
22.04.2018

Tratamentul nefarmacologic al HTA


la pacienţii cu DZ tip 2

• Activitatea fizică

• Scăderea ponderală

• Dieta hiposodată

• Evitarea excesului de alcool şi cafea

• Renunţarea la fumat

Tratamentul medicamentos al HTA


la pacienţii cu DZ tip 2

• Inhibitorii ECA
• Blocantele de receptor de AT II
• Diureticele
• Blocantele canalelor de calciu
• Betablocantele
• Blocantele -adrenergice

43
22.04.2018

Dislipidemia şi DZ tip 2

Dislipidemia tipică din DZ 2 este caracterizată de:


- creşterea nivelului TG
- scăderea nivelului HDL-colesterol
- particule LDL mici si dense (tip B) intens aterogene

Neuropatia diabetică

44
22.04.2018

Clasificarea neuropatiei diabetice

• Neuropatia subclinică

• Neuropatia clinică

• Periferică
• Vegetativă (autonomă)

Neuropatia subclinică

• Teste de electrodiagnostic anormale


- viteză de conducere nervoasă scăzută

• Testare cantitativă senzorială anormală


- vibratorie, tactilă, termică

45
22.04.2018

Neuropatia periferică

• Polineuropatia distală simetrică


• Neuropatia diabetică acută
• Neuropatia diabetică hiposenzitivă
• Neuropatia motorie proximală a membrelor inferioare
• Mononeuropatiile
• Neuropatiile truncale

Polineuropatia distală simetrică

• Cea mai frecventă


• Membrele inferioare, apoi cele superioare
• Evoluţie centripetă
• Tulburări de sensibilitate (hiperestezie sau hiposensibilitate)
• Sensibilitatea vibratorie / proprioceptivă - modificate
• Disestezie
• “Anestezie dureroasă”
• Agravare nocturnă
• Semne de disfuncţie vegetativă
• Piele uscată / aspect pseudo-inflamator / vene dilatate pe
fața dorsală a piciorului
• Atrofie şi hipotonie musculară

46
22.04.2018

Neuropatia diabetică hiposenzitivă

• Lipsesc acuzele subiective


• Scădere / dispariţie a sensibilităţii dureroasă, termică,
vibratorie
• Alterare variabilă a funcţiilor vegetative
• VCN 
• Risc  de leziuni cutanate
• Evaluare cantitativă: determinarea pragului de electropercepţie

Neuropatia diabetică acută

• Rară, dar caracteristică DZ


• Instalare acută
• Dureri intense în membrele inferioare
• “Caşexie neuropată”
• Insomnie
• Depresie
• TDS

47
22.04.2018

Neuropatia motorie proximală a membrelor


inferioare

• Rară

• Amiotrofii

• “Poliradiculopatia diabetică”

• Instalare acută / subacută

• “Topirea muşchilor”

Mononeuropatiile

• Cel mai frecvent: nervii cranieni

• Nervul cubital

• Nervul sciatic popliteu extern

48
22.04.2018

Neuropatiile truncale

• Rare

• Instalare acută sau progresivă

• Durere abdominală sau truncală unilaterală

• T3 - T12

Tratamentul neuropatiei periferice

• Echilibrare metabolică riguroasă

• Controlul durerii (în forma hiperalgică)


- AINS, analgezice opioide cu acţiune centrală
- Tranchilizante minore
- Carbamazepina, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin
- Antidepresive triciclice
- Capsaicina
- TENS, electroacupunctura

49
22.04.2018

Tratamentul neuropatiei periferice

• Tratamentul neuropatiei hiposenzitive


- Vitaminoterapie de grup B (forma hidrosolubilă)
- Benfotiamina (forma liposolubilă)
- Acidul alfa-lipoic
- Ionizări ale membrelor inferioare cu Xilină 1% şi vit. B1
- Balneofizioterapia (mofete, băi carbogazoase, ionizări)

Neuropatia vegetativă

• Neuropatia cardiovasculară
• Neuropatia digestivă
• Neuropatia vezicală
• Tulburările sexuale
• Neuropatia pupilară
• Tulburările cutanate
• Hipoglicemiile neconştientizate

50
22.04.2018

Neuropatia cardiovasculară
Manifestările cardiovasculare ale neuropatiei

Cardiace Vasculare
Tahicardie cu ritm stabil Hipotensiune ortostatică
Infarct miocardic nedureros Tulburări circulatorii cerebrale

 intervalului QTc (>400 ms) Tulburări circulatorii ale


extremităţilor
Tulburări de ritm Edeme ale membrelor
inferioare
Moarte subită Fenomenul non-dipping
Accidente anestezice

Neuropatia digestivă

• Disfuncţia esofagiană (tulburări de motilitate)

• Disfuncţia gastrică: control glicemic dificil, plenitudine post-


prandială, sațietate precoce, anorexie, intoleranță digestivă
totală în formele severe (gastropareza diabetică)

• Disfuncţia intestinală: constipație neuropată, diaree neuropată


(accentuată nocturn, episoade de remisie/agravare, scaune
apoase, fără fenomene de malabsorbție), rar incontinență fecală

• Disfuncţia veziculei biliare (hipomotilitate, litiază biliară)

51
22.04.2018

Neuropatia vezicală
• Hipotonie ureterală
• Cistopatia diabetică asimptomatică
• Pareza vezicală (“vezica neurogenă”): micțiuni rare și cu
volum crescut, act micțional dificil sau întrerupt, reziduu
vezical crescut, risc crescut de ITU, incontinență urinară prin
mecanism de prea-plin în formele severe

Tulburările sexuale
B – TDS - tulburări de erecţie, ejaculare retrogradă
F – tulburări menstruale și de libido

Neuropatia pupilară
• Asimptomatică
• Măsurarea reflexului pupilar la lumină

Tulburările cutanate
• Anhidroză distală
• Hipersudoraţie compensatorie în ½ superioară a corpului

Hipoglicemiile neconştientizate
• Absenţa semnelor de “avertizare” a hipoglicemiilor

52
22.04.2018

Piciorul diabetic

Piciorul diabetic - date epidemiologice

• 25% dintre bolnavii cu DZ internaţi sunt spitalizaţi pentru


complicaţii la nivelul piciorului

• 50-70% dintre amputaţiile netraumatice sunt la pacienţii


cu DZ

• Neuropatia diabetică este a doua cauză, pe plan


mondial, de durere neuropată, după lumbago

53
22.04.2018

Etiopatogeneza leziunilor în piciorul diabetic (1)

• Factori predispozanți

• Factori precipitanți

• Factori de perpetuare

Etiopatogeneza leziunilor în piciorul diabetic (2)

• Factori predispozanți
a. Factori care reduc rezistența țesuturilor la agresiune
- macroangiopatia
- microangiopatia
- neuropatia autonomă

b. Factori care cresc probabilitatea agresiunii


- neuropatia motorie
- neuropatia senzitivă
- reducerea mobilității articulare
- alte complicații ale diabetului zaharat

54
22.04.2018

Etiopatogeneza leziunilor în piciorul diabetic (3)

• Factori precipitanți
- leziunile tegumentare
- traumatismele

• Factori de perpetuare
- cicatrizarea întârziată
- infecția
- întârzierea diagnosticului și tratamentului

Factori de risc pentru ulcerațiile piciorului

• Amputații în antecedente
• Ulcerații ale piciorului în antecedente
• Neuropatia periferică
• Deformări ale piciorului
• Boala arterială periferică
• Tulburări ale acuității vizuale
• Nefropatia diabetică (mai ales în stadiul de dializă)
• Control glicemic precar
• Fumatul

55
22.04.2018

Forme clinice

În funcție de etiologia predominantă:


•Piciorul arteriopat
•Piciorul neuropat
•Piciorul mixt (neuro-ischemic)

Gangrenele diabetice:
•Gangrena umedă
•Gangrena uscată

Piciorul diabetic

Piciorul neuropat Piciorul neuroischemic


Cald
Rece
Puls prezent
Puls absent
Clinic Reţea venoasă vizibilă
Tegumente atrofice
pe faţa dorsală
Paloare în poziţie elevată,
Tegumente normal
colorate eritroză în poziţie declivă

Calozităţi Claudicaţie
Ulceraţii nedureroase, Ulceraţii dureroase
Complicaţii în punctele de presiune Gangrene digitale
Picior Charcot Durere în repaus
Edem neuropat Gangrenă extinsă

56
22.04.2018

Localizarea ulceraţiilor neuropate

Prevenţia piciorului diabetic

Educaţia pacientului pentru îngrijirea piciorului


– Examinarea piciorului zilnic
– Îngrijirea pielii şi unghiilor
– Încălţăminte adecvată

Renunţarea la fumat

Identificarea deformărilor osoase

Evaluarea / ameliorarea controlului:


– Glicemiei
– TA
– Factorilor de risc cardiovascular

57
22.04.2018

Tratamentul curativ al piciorului diabetic

• Echilibrarea corespunzătoare a diabetului


• Pentoxifilin
• Sulodexid
• Alprostadil (PGE1)
• Descărcarea de presiune (inclusiv dispozitive ortopedice)
• Radioterapie antiinflamatorie
• Tratament chirurgical
- debridări, excizii
- amputaţii
- chirurgie vasculară
- repermeabilizare vasculară
- by-pass cu grefă venoasă autologă

Piciorul diabetic - concluzii

Inspecţia piciorului se va efectua la fiecare vizită iar examinarea


completă anual

Testarea sensibilităţii periferice la bolnavul cu diabet se face


anual

Se recomandă un control agresiv al glicemiei pentru a reduce


riscul apariţiei piciorului diabetic

Pacientul trebuie învăţat să-şi examineze piciorul si să-l


îngrijească

Se va trimite pacientul la chirurg, ortoped, dermatolog la


apariţia unei răni, infecţii, onicomicoze

58
22.04.2018

Tratamentul diabetului zaharat

Tratamentul diabetului zaharat

• DZ este o boală cronică

• Obiectivul principal: menţinerea parametrilor clinici şi


biochimici specifici cât mai aproape de normal

• Tratamentul trebuie privit în perspectiva speranţei de


viaţă

59
22.04.2018

Criteriile unui bun control metabolic

• Glicemia preprandială: 80-110 (130) mg/dl


• Glicemia postprandială: 100-145 (180) mg/dl
• HbA1c: < 7% (selectiv 6,5 %, chiar 8% la pacienții cu risc)
• Colesterol total: < 200 (180) mg/dl
• LDL-colesterol: < 100 (70) mg/dl
• HDL-colesterol > 40 mg/dl (B), 50 mg/dl (F)
• Trigliceride a jeun: < 150 mg/dl
• TA < 140/90 mmHg (selectiv 130/80 mmHg)
• IMC < 25 kg/m2 (B), < 24 kg/m2 (F)

Metode de tratament

• Tratamentul dietetic

• Exerciţiul fizic

• Tratamentul medicamentos (insulină şi/sau preparate


non-insulinice)

• Educaţia specifică

60
22.04.2018

Scăderea în timp a funcţiei beta-celulare la pacienţii


cu DZ 2
100

Diagnostic
Funcţia beta-celulară (%)

75

50

STG/GBM DZ 2
25

-10 -6 -2 0 2 6 10 14
Ani de la diagnostic
Adaptat după Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)
UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258

Terapia în trepte a DZ tip 2

Insulină +/- preparate


non-insulinice

Terapie non-insulinică combinată

Monoterapie non-insulinică

Dietă+exerciţiu fizic

61
22.04.2018

Tratamentul dietetic

• Locul dietoterapiei în tratamentul DZ

• Obiectivele tratamentului nutriţional:


- menţinerea glicemiei la un nivel cât mai aproape de
valorile normale
- normalizarea profilului lipidic
- asigurarea unui aport caloric adecvat
- prevenirea şi tratarea complicaţiilor acute şi cronice
- creşterea calităţii vieţii printr-o alimentaţie adecvată

Recomandările nutriţionale generale pentru


pacientul diabetic

• Calorii
• Glucide: 55-60 % din aportul caloric
• Fibre alimentare: 30-40 g/zi
• Lipide: sub 30 % din calorii
• Colesterol: < 300 mg/zi
• Proteine: 12-15 % din aportul caloric
• Sodiu: < 6 g NaCl / zi; la hipertensivi < 3
g NaCl / zi
• Alcoolul
• Edulcorantele
• Vitamine şi minerale

62
22.04.2018

Etapele alcătuirii unei diete

• Precizarea caracteristicilor generale ale dietei


• Calculul aportului caloric
• Distribuţia caloriilor pe cele 3 principii energetice
- 55-60 % glucide
- 25-30 % lipide (1/3 animale, 2/3 vegetale)
- 12-15 % proteine (1/2 animale, 1/2 vegetale)
• Distribuirea glucidelor pe numărul de mese precizat
- 20% - 10% - 30% - 10% - 20% - 10%
• Alegerea alimentelor
• Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)

Factori care influenţează indexul glicemic

• Concentraţia în glucide a alimentelor


• Conţinutul de proteine şi lipide al alimentelor
• Conţinutul în fibre alimentare
• Prezenţa de amidon greu digerabil
• Mărimea particulelor de amidon
• Forma fizică a hranei
• Conţinutul hidric al alimentelor
• Temperatura alimentelor
• Prezenţa inhibitorilor enzimatici naturali, a fitaţilor şi taninelor
• Gradul de prelucrare mecanică prin masticaţie

63
22.04.2018

Exemple de index glicemic


138% Glucoză
126% Miere
100% Glucoză 100% Pâine albă
90-99% Pâine integrală, piure de
cartofi, biscuiţi
80-89% Piure de cartofi, morcovi 80-89% Cartofi, banane
70-79% Pâine integrală, orez, cartofi 70-79% Chips-uri
60-69% Pâine albă, banane 60-69% Macaroane, spaghete fierte
15 minute
50-59% Spaghete fierte 5 minute, 50-59% Mere, portocale, mazăre
chips-uri
40-49% Mazăre, portocale 40-49% Spaghete fierte 5 minute,
lapte
30-39% Lapte, mere 30-39% Fructoză
20-29% Fasole păstăi, fructoză
10-19% Arahide, soia 10-19% Arahide, soia

Efortul fizic terapeutic - beneficii

• Scade glicemia şi HbA1c


• Ameliorează profilul lipidic
-  TG
-  LDL-colesterolul
-  HDL-colesterolul
• Ameliorează HTA uşoară şi moderată
• Adjuvant al dietei pentru scăderea ponderală
• Ameliorează factorii de risc cardio-vascular
• Creşte tonusul psihic şi calitatea vieţii

64
22.04.2018

Efortul fizic terapeutic - riscuri

• Hipoglicemie
• Hiperglicemie şi cetoză la pacienţii insulino-deficienţi
• Precipitarea şi exacerbarea bolilor cardio-vasculare (angină
pectorală, infarct de miocard, aritmii, moarte subită)
• Agravarea complicaţiilor cronice ale DZ
- retinopatie proliferativă: hemoragii vitreene, deslipiri de retină
- nefropatie:  proteinuria
- neuropatie periferică: leziuni ale articulaţiilor şi ale ţes. moi
- neuropatie vegetativă: scade răspunsul cardio-vascular la
efort, hipotensiune ortostatică

Tratamentul cu insulină

65
22.04.2018

Clasificarea insulinelor

• După provenienţă - animale


- de tip uman

• După durata de acţiune


- cu acţiune ultrarapidă (analogi)
- cu durată scurtă de acţiune
- cu acţiune intermediară
- cu durată lungă de acţiune
- insuline premixate

Preparate de insulină

• Cu acţiune ultrarapidă (analogi de insulină):


- aspart (NovoRapid)
- lispro (Humalog)
- lispro 200 (Humalog 200)
- glulisine (Apidra)
• Cu acţiune scurtă (insuline umane regular):
- Actrapid HM
- Humulin R
- Insuman Rapid
• Cu acţiune intermediară (insuline umane NPH):
- Humulin N (NPH)
- Insuman Bazal

66
22.04.2018

• Cu acţiune lungă
• Analogi de insulină cu acţiune lungă:
- glargine (Lantus)
- biosimilar glargine (Abasaglar)
- glargine 300 U/ml (Toujeo)
- detemir (Levemir)
• Insuline umane premixate:
- Mixtard 10 – 50 HM (Mixtard 30 HM)
- Humulin M1 – 5 (Humulin M3)
- Insuman Comb 25; Insuman Comb 50
• Analogi premixaţi:
- NovoMix 30
- Humalog Mix 25, Humalog Mix 50

Profil de acţiune

140
120
Acţiune ultrarapidă (lispro, aspart, glulisine)
Nivelul insulinei (U/ml)

100
80 Durată scurtă (Regular)
60 Intermediare (NPH)
40 Acţiune lungă
(glargine, levemir)
20
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Ore

67
22.04.2018

Analogii de insulină

Definiție:
•Insuline cu structură schimbată față de insulina umană, în
scopul de a-i menține acțiunile metabolice, dar conferindu-le
proprietăți farmacologice noi

Clasificare:
•Cu acțiune ultrarapidă (analogi prandiali)
•Cu acțiune lentă (analogi bazali)
•Analogi premixați

Scheme de insulinoterapie

• Convenţională

• Intensificată

68
22.04.2018

Scheme de insulinoterapie

• Convenţională
- număr redus de injecții
- automonitorizare minimă sau absentă
- regim de viață cu flexibilitate minimă
- doze ”fixe” de insulină
• Intensivă
- regim insulinic bazal-bolus (injecții multiple)
- automonitorizare intensivă
- regim flexibil de viață
- adaptarea permanentă a dozelor de insulină la nece-
sitățile zilnice

Insulinoterapia intensificată

• Insuline prandiale
- analogi ultrarapizi
- insuline regular

• Insuline bazale
- insuline NPH
- analogi bazali

69
22.04.2018

Administrarea insulinei

• Căile de administrare

• Dispozitivele de administrare

• Autocontrolul şi ajustarea dozelor

• Pompa de insulină

• Indicaţiile insulinoterapiei

Pompa de insulină

70
22.04.2018

Indicaţiile insulinoterapiei
în diabetul zaharat tip 2

• Menţinerea dezechilibrului glicemic în ciuda dozelor maxime


de agenţi orali combinaţi
• Hiperglicemie cu cetonemie şi cetonurie
• Decompensarea generată de evenimente intercurente
• Managementul perioperator
• Sarcina şi lactaţia
• Hepatopatii şi/sau nefropatii
• Alergia sau alte reacţii adverse serioase la preparatele non-
insulinice
• Hiperglicemii importante în momentul prezentării

Efectele secundare ale insulinoterapiei

• Hipoglicemia
• Creşterea în greutate
• Lipodistrofia
• Abcesele la locul injecţiei
• Alergia la insulină
• Producţia de anticorpi la preparatele insulinice
• Edemul insulinic
• Neuropatia dureroasă
• Scăderea acuităţii vizuale

71
22.04.2018

Hiperglicemiile matinale

• Subinsulinizarea
(hiperglicemie nocturnă + hiperglicemie matinală)

• Fenomenul Somogyi
(hipoglicemie nocturnă + hiperglicemie matinală)

• Fenomenul de zori (Dawn phenomenon)


(normoglicemie nocturnă + hiperglicemie matinală)

Evaluarea corectă: prin testarea glicemiei nocturne

Tratamentul non-insulinic al
diabetului zaharat

72
22.04.2018

Tratamentul cu preparate non-insulinice

• Medicamente care cresc secreţia pancreatică de insulină


- sulfonilureice
- reglatori prandiali ai glicemiei
• Medicamente care scad rezistenţa la insulină
- biguanide
- tiazolidindione
• Medicamente care scad absorbţia intestinală de glucoză
- inhibitori de alfa-glucozidază
• Incretinele
• Medicamente care scad reabsorbția renală a glucozei
- inhibitori de SGLT-2

Medicamente care cresc secreţia pancreatică


de insulină (secretagoge)

Stimularea secreției de insulină prin mecanism gluco-independent

73
22.04.2018

Preparatele sulfonilureice

Agentul sulfonilureic Preparate comerciale Doza maximă


Generaţia I
- tolbutamid Tolbutamid; 500 mg 3000 mg
- clorpropamid Diabinese; 250 mg 500 mg
Generaţia a II-a
- glibenclamid Glibenclamid; 5 mg 15 mg
Maninil; 1,75; 3,5 mg 10,5 mg

- glipizid Glucotrol; 5 şi 10 mg 10 mg
- gliclazid Diaprel MR; 60 mg 120 mg
- gliquidona Glurenorm; 30 mg 90 mg
Generaţia a III-a
- glimepiride Amaryl; 1, 2, 3 şi 4 mg 6 mg

Sulfonilureicele

• Efecte secundare:
- Hipoglicemia
- Creșterea în greutate
- Reacții alergice
- Împiedică precondiționarea ischemică → creșterea riscului de
IMA?
• Alte contraindicații:
- DZ tip 1 sau alte forme de DZ cu cetoacidoză
- Sarcina și alăptarea
- Dezechilibrul glicemic marcat
- Insuficiență hepatică, renală (RFG < 30 ml/min)
- Intervenții chirurgicale majore

74
22.04.2018

Reglatorii prandiali ai glicemiei

• Acelaşi mecanism de acţiune ca al sulfonilureicelor

• Durată scurtă de acţiune

• Risc hipoglicemiant redus

• “O masă o doză, nici o masă nici o doză”

• Preparate: repaglinida (Reneos; 0,5 – 1 – 2 mg)

Medicamente care scad rezistenţa la insulină


Biguanidele
• Mecanism de acţiune
- Reduc insulinorezistența (mai ales prin reducerea PHG)
- Ameliorează captarea periferică a glucozei
- Favorizează glicoliza anaerobă, inhibă statusul proinflamator și
protrombotic, reduc lipoliza etc.
- Posibilă ameliorare a RCV și a riscului neoplazic

• Preparate:
- fenformin
- metformin: Glucophage, Metfogamma, Meguan, Siofor (1 cp
= 500 mg, 850 mg, 1000 mg; doza max. = 3000 mg)
- buformin: Silubin Retard (1 cp = 100 mg; doza max. = 300 mg)

75
22.04.2018

Biguanidele

• Efecte secundare:
- Efecte digestive (grețuri, vărsături, dureri abdominale, tulburări
de tranzit, balonări, anorexie)
- Acidoza lactică (doar când nu sunt respectate contraindicațiile)
• Contraindicații:
- Insuficiență hepatică
- Insuficiență renală (RFG < 45 ml/min)
- Insuficiență cardiacă (FE < 45%)
- Insuficiență respiratorie
- Investigații cu substanțe de contrast iodate (temporar)
- Anestezia generală (temporar)
- Altele: deficitul de Vitamina B12, hipersensibilitatea, hipoxia etc.

Tiazolidindionele (glitazonele)

• Mecanism de acţiune: PPAR  (peroxisome proliferator


activated receptors)
• Reduc IR (mai ales cea periferică)
• Determină redistribuția adipozității centrale, cu adipogeneză
periferică (adipocite mici, insulinosensibile)

• Preparate:
- troglitazona
- pioglitazona (1 cp = 15; 30; 45 mg)
- rosiglitazona

76
22.04.2018

Tiazolidindionele
• Efecte secundare:
- Creștere ponderală
- Retenție hidro-salină
- Agravarea ICC
- Hepatotoxicitate (efect discutabil la TZD noi)
- Creșterea riscului de fractură de șold
- Edem macular
- Cancer de vezică urinară ? (pioglitazona 45 mg/zi)
• Contraindicații:
- DZ tip 1
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni hepatice active (transaminaze peste 2-3 x v.n.)
- APP de ICC, SCA
- RCV peste 15% la calculul prin soft-ul UKPDS

Medicamente care scad absorbţia intestinală


de glucoză

Inhibitorii de alfa-glucozidază

• Mecanism de acţiune: inhibarea α-glucozidazei intestinale


(dizaharidază) → reducerea și întârzierea absorbției intestinale
a glucozei → ameliorarea hiperglicemiei postprandiale

• Preparate
- acarboza (Glucobay, 1 cp = 50; 100 mg; doza maximă = 300
mg)
- miglitolul

77
22.04.2018

Inhibitorii de α-glucozidază

• Efecte secundare:
- Diaree
- Dureri abdominale
- Flatulență

• Contraindicații:
- Sarcină și lactație
- Afecțiuni gastrointestinale (boala Crohn, RCUH)
- BCR avansată

Incretinele

78
22.04.2018

Efectul incretinic

“Ingestia de glucoză determină un răspuns insulinic mai


pronunţat decât glucoza administrată intravenos, indicând
prezenţa unor substanţe secretate de tractul
gastrointestinal care stimulează eliberarea de insulină
printr-un mecanism glucodependent.”

Creutzfeldt. Diabetologia 1985; 28: 565

Definiţia incretinelor

“Gut-derived factors that increase


glucose-stimulated insulin secretion”

In cret in
● ●

Intestine Secretion Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia 1985; 28: 565

79
22.04.2018

Incretinele
GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A
A
K V L W A I F E K
G R G
GIP: Gastric Inhibitory Polypeptide
Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide
A
Y E G T F I S D Y S I A M D K I H
Q
K A N F Q
W D N K G K Q L L W V D
K T
H N I Q

Acțiunea incretinelor

Alimente… • stimulează secreţia insulinică


indusă de glucoză

• inhibă secreţia de glucagon

• inhibă golirea gastrică

Celulele L → GLP-1 • inhibă apetitul

• ameliorează insulinosensibilitatea

În studii experimentale…

• creşte masa β-celulară

Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

80
22.04.2018

GLP-1

Masă
Meal

Eliberare
Intestinal de
GLP-1
GLP -1
intestinal
release

Active
GLP-1 activ
GLP-1

DPP-4

GLP-1
inactiv
inactive

.
Rothenberg P et al. Diabetes 2000; 49 (suppl.1): A39

Soluţii farmacologice

• Agonişti de receptor GLP-1

- Exenatida (Byetta)
- Exenatida LAR (Bydureon)
- Lixisenatida
- Liraglutida

• Inhibitori de DPP-4

Drucker. Diabetes Care 2003; 26: 2929


Dungan. Clin Diabetes 2005; 23: 56

81
22.04.2018

Exenatida (Byetta, Bydureon)

• Gila monster (Heloderma suspectum)


• Aprobat de FDA (2005) şi de EMEA (2006) pt. trat. DZ 2
• Acţiune de 10 ori mai intensă decât a GLP-1 nativ
• T1/2 mai lung

Exenatida (Byetta, Bydureon)

• Indicată în tratamentul DZ tip 2 necontrolat prin:


- monoterapie cu metformin, sulfonilureice sau TZD
- terapie orală combinată: metformin + sulfonilureice
metformin + TZD
- insulinoterapie bazală
• Byetta
– Doza iniţială: 5 g x 2/zi
– Adm. sc cu (până la) 60 min. înaintea meselor principale
– După o lună, doza se poate creşte la 10 g x 2/zi

• Bydureon – administrare o dată pe săptămână

82
22.04.2018

Inhibitori de DPP-4

• Sitagliptina (Januvia)
- aprobată de FDA (2006) şi de ANM (2007) pt. trat. DZ 2
- 1 cp = 100 mg; doza = 1 cp/zi

• Saxagliptina (Onglyza)
- 1 cp = 5 mg; doza = 1 cp/zi

Efecte non-glicemice ale incretinelor

• Analogii de GLP-1
- scădere în greutate progresivă şi dependentă de doză
- uşoară reducere a LDL-colesterolului
- ameliorare a funcţiei ventriculare la pacienţii post-IM
- studii clinice de siguranță CV: reducerea RCV sub liraglutide;
efect neutru pe RCV sub exenatide și lixisenatide

• Inhibitorii de DPP-4
- efecte neutre asupra greutăţii
- uşoară reducere a TG şi o creştere a HDL-colesterolului
- studii clinice de siguranță CV: efect neutru pe RCV

83
22.04.2018

Efecte adverse ale incretinelor

• Analogii de GLP-1
- greţuri şi vărsături (50% dintre pacienţi)
- dependente de doză
- se ameliorează pe parcursul tratamentului
- diaree
- hipoglicemii uşoare şi moderate (când se asociază cu SU)
→ se va reduce doza de SU

• Inhibitorii de DPP-4
- cefalee
- susceptibilitate  pentru infecţii de căi aeriene superioare

Inhibitorii SGLT-2

84
22.04.2018

Reabsorbția renală a glucozei

Majoritatea glucozei
este reabsorbită de
către SGLT2 (90%)

Tub contort proximal


SGLT2
Glucoza
Glucoză restantă este Excreție a
reabsorbită de glucozei
către SGLT1 minimă până
(10%) la absentă
Filtrarea glucozei

Inhibitorii SGLT-2 – dapagliflozina


Reabsorbție
Reduced glucose SGLT2
scăzută a glucozei
reabsorption

FORXIGA

Proximal
Tub tubule
contort
proximal

Inhibitor
Excreție urinară
Increased urinary
SGLT2 crescută
excretiona of
glucozei
excess
SGLT2 în
glucose ( 70g/day,
exces (~70 g/zi,
corespunzător
corresponding280to
Filtrarea kcal/zi*)
Glucose glucozei 280 kcal/day*)

≈ 70g/zi
glucoza

85
22.04.2018

Dapagliflozina (Forxiga)

• Beneficii
- scăderea HbA1c
- scădere ponderală
- scăderea TA

• Efecte adverse
- risc crescut pentru infecții urinare și genitale?
- risc de deshidratare și hipovolemie?
- risc de agravare a BCR / inducere a IRA prin deshidratare
- risc de cetoacidoză diabetică

Preparate combinate
• Preparate combinate glibenclamid + metformin
Glibomet 2,5 mg/400 mg
Glucovance 2,5 mg/500 mg, 5 mg/500 mg
• Preparate combinate pioglitazonă + metformin
Competact 15 mg/850 mg
• Preparate combinate inhibitori DPP-4 + metformin
Janumet (sitagliptină + metformin) 50 mg/1000 mg
Komboglyze (saxagliptină + metformin) 2,5 mg/1000 mg
• Preparate combinate saxagliptină + dapagliflozină
Qtern 5 mg/10 mg
• Preparate injectabile în combinație fixă titrabilă
Suliqua (insulină glargine + lixisenatidă)

86
22.04.2018

Algoritmul de tratament în DZ 2

• Dieta şi exerciţiul fizic

• Antidiabetice orale

• Asocieri de antidiabetice orale

• Insulină ± antidiabetice orale

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Mono-
therapy Metformin
Efficacy* high
Hypo risk low risk
Weight neutral/loss
Side effects GI / lactic acidosis
Costs low
If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
+ + + + + +
Dual Sulfonylurea Thiazolidine- DPP-4 SGLT2 GLP-1 receptor Insulin (basal)
therapy† dione inhibitor inhibitor agonist
Efficacy* high high intermediate intermediate high highest
Hypo risk moderate risk low risk low risk low risk low risk high risk
Weight gain gain neutral loss loss gain
Side effects hypoglycemia edema, HF, fxs rare GU, dehydration GI hypoglycemia
Costs low low high high high variable

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
+ + + + + +
Triple Sulfonylurea Thiazolidine-
dione
DPP-4
Inhibitor
SGLT-2
Inhibitor
GLP-1 receptor
agonist
Insulin (basal)
therapy + + + + + +
TZD SU SU SU SU TZD

or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i

or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin§ or SGLT2-i

or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin§ or Insulin§ or GLP-1-RA


or Insulin§ or Insulin§

If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:
Metformin
+
Combination
injectable Basal Insulin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA
therapy‡ Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

87
22.04.2018

Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education
Mono-
therapy Metformin
Efficacy* high
Hypo risk low risk
Weight neutral/loss
Side effects GI / lactic acidosis
Metformin
Costs low

intolerance or If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
contraindicati Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
on + + + + + +
Dual Sulfonylurea Thiazolidine- DPP-4 SGLT2 GLP-1 receptor Insulin (basal)
therapy† dione inhibitor inhibitor agonist
Efficacy* high high intermediate intermediate high highest
Hypo risk moderate risk low risk low risk low risk low risk high risk
HbA1c Weight gain gain neutral loss loss gain
≥9% Side effects hypoglycemia edema, HF, fxs rare GU, dehydration GI hypoglycemia
Costs low low high high high variable

If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote
any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors):
Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin Metformin
+ + + + + +
Triple Sulfonylurea Thiazolidine-
dione
DPP-4
Inhibitor
SGLT-2
Inhibitor
GLP-1 receptor
agonist
Insulin (basal)
therapy + + + + + +
TZD SU SU SU SU TZD

or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i

or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin§ or SGLT2-i

Uncontrolled or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin §


or Insulin §
or GLP-1-RA
hyperglycemia or Insulin§ or Insulin§
(catabolic
features, If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add
BG ≥300-350 mg/dl, basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i:

HbA1c ≥10-12%) Metformin


+
Combination
injectable Basal Insulin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA
therapy‡ Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442

88