INMUNODEFICIENCIAS

Las inmunodeficiencias pueden estar causadas por defectos hereditarios que afectan
al desarrollo del sistema inmunitario, o pueden ser consecuencia de efectos secundarios
de otras enfermedades (p. ej., infección, malnutrición, envejecimiento, inmunosupresión,
autoinmunidad o quimioterapia). Clínicamente, los pacientes con inmunodeficiencia
manifiestan una mayor susceptibilidad a las infecciones, así como a ciertas formas de
cáncer. El tipo de infecciones en un paciente dado depende, en gran medida, del
componente del sistema inmunitario afectado. Los pacientes con defectos de Ig,
complemento o células fagocíticas padecen habitualmente infecciones recurrentes con
bacterias piógenas, mientras que los que tienen defectos en la inmunidad celular son
propensos a infecciones causadas por virus, hongos y bacterias intracelulares. Describimos
a continuación algunas de las inmunodeficiencias primarias más importantes, seguido de
una descripción detallada del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), el ejemplo
más devastador de inmunodeficiencia secundaria.

Se dividen en primarias y secundarias.

Inmunodeficiencias primarias: Suelen ser de carácter hereditario y se manifiestan

entre los 6 meses y 2 años de vida, en la medida en que desaparece la protección
inmunitaria por anticuerpos maternos.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL SEXO (XLA-ENFERMEDAD DE BRUTON)

Fue la primera inmunodeficiencia primaria en ser descripta en la literatura médica

(Bruton, 1952). Esta enfermedad recesiva ligada al X se caracteriza por una ausencia casi
absoluta de linfocitos B, lo que determina la agammaglobulinemia y la predispoción a la
adquisición de infecciones bacterianas y virales. Además de las infecciones, que afectan
principalmente el tracto respiratorio y digestivo, estos niños pueden presentar
manifestaciones de autoinmunidad de compromiso articular (tipo artritis reumatoidea) o
hemático (citopenias). Las manifestaciones clínicas, al igual que en otras
inmunodeficiencias predominantemente de anticuerpos, comienzan después del sexto
mes de vida: esto se debe a la declinación de los anticuerpos maternos de pasaje
transplacentario que los mantuvieron protegidos durante ese lapso de tiempo. El
tratamiento de la XLA se apoya principalmente en la sustitución mensual de
gammaglobulina por vía endovenosa. La dosis, entre 400 y 600 mg por kg de peso, debe
ser suficiente como para mantener las concentraciones séricas de IgG por encima de los
niveles de protección (400 mg/dl).

Defecto genético-etiopatogenia

La causa de la ausencia de linfocitos B en la XLA está determinada por mutaciones en

la BTK (Bruton tyrosine kinase), proteína perteneciente a la familia a las
proteintirosinkinasas citoplasmáticas. Este grupo de proteínas, en especial las de la
subfamilia “src”, a la que pertenece la BTK, se encuentran libres en el citosol o unidas a
receptores de la membrana plasmática celular cumpliendo un rol de “transductores de
señales” hacia el interior de la célula.

La BTK se expresa todo a lo largo de la ontogenia B (con excepción de las células

plasmáticas) y su función estaría relacionada tanto con la maduración como con la
expansión clonal posestímulo antigénico de la células del linaje B. Es por esto que las
mutaciones en esta proteína determinan frenos madurativos en distintos puntos de la
ontogenia B, el más importante entre pre-B y B, además de las limitaciones en la
expansión clonal de la serie, en especial a nivel de pre-B (Gráfico 2).

La información de la BTK –37 Kb– mapea en el brazo largo del cromosoma X,

localización Xq22, dando lugar a una proteína de 659 aminoácidos dividida desde el punto
de vista funcional en cinco dominios: PH, TH, SH3, SH2 y SH1. Se han descripto mutaciones
en el gen de la BTK afectando los cinco dominios de la proteína, mientras que algunas
mutaciones se relacionaron con formas más benignas de la enfermedad (por ejemplo, las
mutaciones a nivel del SH2). Este último punto se encuentra actualmente en revisión, no
siendo aún definitiva la relación “genotipo-fenotipo”. El patrón “no al azar” de
inactivación del cromosoma X en los linfocitos B de las mujeres transmisoras contribuye a
distinguir a la XLA de otras formas no ligadas al sexo y poco frecuentes de
agammaglobulinemia con ausencia de linfocitos B: la inmunodeficiencia variable común
sin linfocitos B o las recientemente descriptas mutaciones en la cadena Mu de las
inmunoglobulinas.

Agamaglobulinemia de Bruton ligada al cromosoma X: Ligada al sexo, afecta solo al

sexo masculino, se manifiesta a partir de los 8 meses de edad, con infecciones recurrentes
por gérmenes piógenos. Los ganglios linfáticos carecen de centros germinales, las
plasmocélulas están ausentes. Tienen gran tendencia a hacer enfermedades
autoinmunitarias.

Posibles complicaciones

Los problemas de salud que pueden resultar incluyen: Artritis, Enfermedad

pulmonar o sinusal crónica, Eccema, Síndromes de malabsorción intestinal, Los
organismos causales son habitualmente los patógenos bacterianos eliminados por la
opsonización mediada por anticuerpos y la fagocitosis (p. ej., Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae o Staphylococcus aureus). Dado que los anticuerpos son
importantes para neutralizar virus, estos pacientes tienden a padecer ciertas infecciones
víricas, especialmente las causadas por enterovirus. De modo similar, Giardia lamblia,
protozoo intestinal neutralizado generalmente por la IgA secretada, no puede ser
eliminado de modo eficiente y causa infecciones persistentes. Afortunadamente, el
tratamiento de reemplazamiento con Ig intravenosa procedente de suero humano
permite que la mayoría de los pacientes combatan de modo adecuado las infecciones
bacterianas. Los pacientes con XLA eliminan la mayoría de las infecciones víricas, fúngicas
y protozoarias porque su inmunidad mediada por las células T está intacta. Por razones
poco claras, las enfermedades autoinmunitarias (como AR y dermatomiositis) se dan en
hasta el 20% de los pacientes con esta enfermedad.
SÍNDROME DE DIGEORGE O HIPOPLASIA TÍMICA

Síndrome congénito caracterizado por un espectro de malformaciones, incluyendo la

ausencia del timo, y las glándulas paratiroides, lo que da lugar a inmunodeficiencia de
células T e hipocalcemia. Otros aspectos son defectos en el tracto eferente del corazón y
anomalías craneofaciales (sindrome velocardiofacial). La mayoría de los casos resultan de
una deleción del cromosoma 21q11.2 o una mutación en el gen TBX1.

ETIOPATOGENIA

El 90 por ciento de los pacientes con las características de este síndrome carecen de
una pequeña parte del cromosoma 22 en la región q11. Esta región abarca cerca de 30
genes individuales y es responsable de defectos del desarrollo en estructuras específicas
de todo el cuerpo.
 No se sabe por qué esta región del cromosoma 22 es más propensa a ser eliminada,
pero se trata de uno de los defectos cromosómicos más frecuentes en los recién nacidos.

Se estima que la deleción 22q11 se produce en uno de cada 3000 a 4000 recién
nacidos vivos. La mayoría de los casos de deleción 22q11 son episodios nuevos o
esporádicos (aparecen por casualidad). Sin embargo, en un 10 por ciento de las familias, la
deleción es hereditaria y afecta o podría afectar a otros miembros de la familia que corren
el riesgo de transmitir esta enfermedad a sus hijos. Éste es un gen autosómico dominante,
por lo que cualquier persona que sufra esta deleción tiene un 50 por ciento de
probabilidades de transmitirla a alguno de sus hijos.

Por esta razón, siempre que se diagnostica una deleción, se ofrece a ambos padres la
oportunidad de realizarse un análisis de sangre para buscar y detectar dicha deleción.
Aproximadamente un 10 por ciento de las personas que tienen las características del
síndrome velocardiofacial (VCFS) no sufren una deleción en la región q11 del cromosoma
22. Se han asociado otros defectos cromosómicos a estas características, como la diabetes
gestacional, el síndrome de alcoholismo fetal y la exposición prenatal al Accutane (un
medicamento para el acné quístico).

Características

Dentro de las características más comunes del síndrome de DiGeorge, se pueden incluir:

Un 69 por ciento de niños con anormalidades en el paladar (como labio leporino y/o paladar
hendido).

Un 30 por ciento con dificultades de alimentación.

Un 80 por ciento con defectos cardiacos conotroncales (es decir, tetralogía de Fallot, cayado
aórtico interrumpido, comunicación interventricular, anillos vasculares).

Un 40 por ciento con pérdida de la audición o exámenes de oído anormales.

Un 30 por ciento con anomalías genitourinarias (ausencia o malformación renal).

Un 60 por ciento con hipocalcemia

 Un 40 por ciento con retardo mental (generalmente de mínimo a leve).

Cocientes de inteligencia (IQ) que generalmente se encuentran en un rango de 70 a 90.

Un 70 por ciento con disfunciones inmunológicas graves (el sistema inmunológico no

funciona correctamente debido a linfocitos T anormales, provocando frecuentes infecciones).

Es una deficiencia de linfocitos T, secundaria a una falla del desarrollo de las bolsas
faríngeas 3a y 4a, las que dan origen al timo, paratiroides, células C del tiroides y cuerpo
ultimobranquial. Ocurre antes de la 8a semana del desarrollo intrauterino. Por lo tanto
tienen ausencia de respuesta inmunitaria celular, hay aplasia o hipoplasia tímica, con
tetania y malformaciones cardiovasculares. Si el niño sobrevive sobre 5 años, la función
de los linfocitos T tiende a normalizarse, incluso en casos de aplasia tímica completa.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE

Grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias ligadas al cromosoma X o

autosómicas recesivas. Se caracteriza por linfopenia, y alteraciones de la función de
linfocitos T y B. Hay virtual ausencia de tejido linfático en el timo, ganglios, bazo,
amígdalas, apéndice cecal, etc. Estos niños mueren dentro del primer año de vida por
infecciones oportunistas. Es el caso del “niño de la burbuja”. El transplante medular es el
tratamiento de elección.

La inmunodeficiencia combinada grave (llamada en inglés SCID, severe combined

immunodeficiency) es un tipo de inmunodeficiencia. Se caracteriza por una deficiencia
grave del sistema inmune que afecta tanto a la inmunidad humoral, mediada
por linfocitos B, como a la inmunidad celular mediada por linfocitos T.

SÍNTOMAS

La inmunodeficiencia combinada grave puede estar provocada por varios defectos

del sistema inmune, cada uno de ellos presenta unas características específicas. En
general los primeros síntomas son infecciones respiratorias frecuentes y graves
como neumonía y episodios recurrentes de diarrea de causa infecciosa.
TIPOS

Existen diversas variantes de la enfermedad, cada una de ellas presenta

características específicas:

Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X. Es la forma más

frecuente. Síndrome de Omenn. Disgenesia reticular. Inmunodeficiencia combinada grave
por déficit de adenosina desaminasa. Deficiencia de la enzima purina nucleósido
fosforilasa (PNP).

TRATAMIENTO

El mejor tratamiento es un trasplante de médula ósea o de sangre de cordón

umbilical. La inmunodeficiencia combinada grave fue una de las primeras enfermedades
para las que se utilizó terapia génica. Se seleccionó esta enfermedad por tratarse de una
causa importante de los síndromes de inmunodeficiencia, por producir la muerte antes de
los 2 años de edad (enfermedad letal) y por tener hasta ese momento un tratamiento
ineficaz (los pacientes se trataban con ADA-PEG, moléculas de adenosina desaminasa con
polietilenglicol, para aumentar su vida media) o mediante el ya citado trasplante de
médula. Además era un buen candidato para terapia génica puesto que el gen se
encuentra clonado y caracterizado. Hasta 1993, unos 15 niños han sido tratados por
terapia génica. Aunque se detectaron células transfecadas hasta 3 años después de la
terapia, no se puede asegurar que el remedio haya sido un éxito. De hecho ningún niño
dejó de tomar ADA-PEG.

SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH (WAS)

El síndrome de Wiskott-Aldrich fue reconocido como una inmunodeficiencia primaria

en 1959, veintidós años después de la descripción clínica original del síndrome (Wiskott,
1937) y cinco años después de que se reconociera su patrón de herencia recesivo ligado al
sexo (Aldrich, 1954).
 Esta enfermedad se define clínicamente por una tríada diagnóstica: trombocitopenia
con microplaquetas, eczema e inmunodeficiencia, aunque estadísticamente, menos de un
tercio de los pacientes reúnen las tres manifestaciones al momento del diagnóstico. Los
primeros signos clínicos generalmente están relacionados con episodios hemorrágicos del
cordón umbilical o del tracto digestivo; el eczema, rebelde al tratamiento, también suele
aparecer en forma temprana, mientras que la inmunodeficiencia es de aparición más
tardía y de instauración gradual y progresiva. Esta última se caracteriza por presentar una
IgM baja, IgA e IgE elevadas, IgG disfuncionante y un grado variable de compromiso T.
Desde el punto de vista infectológico, estos niños manifiestan una susceptibilidad especial
a las infecciones por gérmenes capsulados y virus del grupo herpes.

Existe una forma atenuada de la enfermedad llamada trombocitopenia ligada al sexo

(XLT), en donde la única manifestación es la plaquetopenia.

Actualmente, el tratamiento curativo del WAS se relaciona con el trasplante de

médula ósea, habiéndose encontrado los mejores resultados en receptores menores de
cinco años trasplantados con donantes histoidénticos relacionados.

DEFECTO GENÉTICO-ETIOPATOGENIA

A mediados de 1994 se describió la proteína que se encuentra alterada en los

portadores de WAS y de XLT: la WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), rica en prolina
y de 501 aminoácidos, mapea a través de 9 Kb en el brazo corto del cromosoma X
(localización Xp 11.22-p11.23). Esta proteína, que se expresa en todas las células de
estirpe hematopoyética, está relacionada en forma directa o indirecta con la regulación de
la organización del citoesqueleto celular. Esto justifica, por lo menos en parte, algunas de
las características de la enfermedad, como la presencia de microplaquetas o de
alteraciones morfológico-funcionales en los linfocitos de los individuos afectados. Se han
descripto mutaciones en la mayoría de los 12 exones que codifican para la WASP, no
existiendo, por lo tanto, un único tipo o sitio de mutación para la enfermedad. Mientras
las mutaciones que conllevan a una virtual ausencia de esta proteína se relacionan con
fenotipos más agresivos de la enfermedad, aquéllas que presentan cambios aminoacídicos
puntuales en la WASP se asocian con cuadros clínicos más benévolos. Estos datos deben
ser corroborados en un mayor número de pacientes para determinar una relación
“genotipo-fenotipo”.

Respecto de las mujeres portadoras, éstas presentan un patrón “no al azar” de

inactivación del X en todas sus células de estirpe hematopoyética. Este dato, al igual que
en la XLA o en la XSCID, permite la detección de portadoras asintomáticas de esta
patología.

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS

Se deben a una alteración adquirida de la función inmunitaria, debida a infecciones,

desnutrición, envejecimiento, tratamiento inmunosupresor, radiación, quimioterapia o
enfermedades de autoinmunidad.

SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)

Es una forma de inmunodeficiencia secundaria causada por infección con el virus de

la inmunodeficiencia humana VIH. Se caracteriza por supresión severa de la inmunidad
mediada por linfocitos T, aparición de infecciones oportunistas, tumores secundarios y
enfermedad neurológica.

Se transmite por contacto sexual, inoculación paraenteral, o por contagio de fetos o

recién nacidos de madres infectadas. Los 5 grupos de mayor riesgo son: homosexuales,
drogadictos endovenosos, hemofílicos, receptores de transfusiones de sangre y
hemoderivados, y heterosexuales promiscuos. La transmisión varón-mujer es más
frecuente que la vía mujer-varón. Se estima que el 1% de los adultos sexualmente activos
está contagiado en el mundo, si bien la mayor parte de los casos se concentra en Africa.
La contagiosidad del VIH en el ambiente hospitalario es muy baja, ya que después de un
pinchazo accidental con una aguja contaminada, la seroconversión ocurre en no más del
0,5% de los casos. El virus ha sido aislado de linfocitos, suero, líquido cefalorraquídeo, y
cualquier secreción de pacientes infectados. En un 6% de los casos no se ha establecido
la vía de contagio.
 Biología del VIH-1:

Es un ARN retrovirus humano del tipo C. Está relacionado con el VIH-2, que causa una
enfermedad similar, más atenuada, en Africa occidental.

El VIH-1 es un retrovirus citopático que induce

inmunodeficiencia por destrucción de los linfocitos T CD4
(ver imagen Nº22). (Microscopía electrónica. Partículas
virales HIV tipo 1)

Posee una cubierta lipídica con 2 tipos de glicoproteinas producidas por el virus, la
gp120 y la gp41 (ver imagen Nº23). El antígeno CD4, característico de linfocitos T
cooperadores y también presente en menor medida en
monocitos y macrófagos, es el receptor de más alta afinidad
para la proteina gp120 del VIH. Al fijarse, el virus se introduce
en la célula huésped, hay transcripción inversa del genoma
viral, el que posteriormente se incorpora al genoma de la
célula huésped (ver imagen Nº24). (Microscopía electrónica. Los
VIH-1 se fijan a la superficie de la membrana citoplasmática de un
linfocito T CD4+).

Posteriormente, el virus se replica sin control hasta

agotar y destruir al linfocito (ver imagen Nº25) (Microscopía
electrónica. Destrucción de un linfocito T CD4+ y liberación de
virus replicados).
 En consecuencia hay disminución en el número de linfocitos T CD4 circulantes, hasta
su completa depleción. También hay defectos de la función de estas células y pérdida
selectiva de linfocitos T de memoria.

Los monocitos y macrófagos son resistentes al efecto citopático del VIH, pero actúan
como reservorio y como transporte, especialmente hacia el SNC. También actúan como
reservorio las células foliculares dendríticas de los ganglios linfáticos, e infectan en forma
continua a los linfocitos T que transitan por ellos.

La afección del SNC es un objetivo principal del VIH, hasta donde llega transportado
por monocitos. Estos monocitos infectados serían activados al llegar al cerebro, para
liberar citoquinas tóxicas que dañan a las neuronas.

HISTORIA NATURAL:

Hay 3 fases de acuerdo a la interacción del VIH con el sistema inmunitario:

1. Fase inicial aguda: 3 a 6 semanas, recuento de linfocitos T CD4 > 500m/l. Hay
viremia transitoria, colonización del tejido linfático, y disminución temporal de linfocitos
CD4, con seroconversión y control de la replicación viral por linfocitos T supresores
CD8. Clínicamente hay enfermedad aguda autolimitada, con irritación faríngea, mialgias
inespecíficas y meningitis aséptica. En 6 a 12 semanas se produce recuperación clínica
casi completa con niveles casi normales de linfocitos T CD4.

2. Fase media crónica: 10 a 12 años, recuento de linfocitos TCD4 200-499m/l. Latencia

clínica, replicación viral solapada de escasa intensidad, especialmente en el tejido
linfático. Hay disminución lenta y gradual de linfocitos T CD4. No hay síntomas, aparece
linfadenopatía generalizada. Al final aparece fiebre, fatiga, exantemas y viremia.

3. Fase de crisis final: Transcurridos aproximadamente 10 años sin tratamiento de la

infección, se inicia la fase final con inmunodepresión severa que conduce a la
muerte. Recuento de linfocitos T CD4 < 200 m/l. Hay deterioro rápido de las defensas,
con disminución del recuento de linfocitos T CD4, e incremento de la carga
viral. Clínicamente hay pérdida de peso, diarrea, infecciones oportunistas y tumores
malignos secundarios. Esta fase corresponde al SIDA florido. Las características de esta
fase son:

- Infecciones oportunistas: Es la
agresión por microorganismos
saprofitos. El 50% tiene neumonia por
pneumocystis jiroveci (ver imagen
Nº26 y Nº27). (Neumonia por
Pneumocystis Jiroveci y Neumonia por

Pneumocystis Jiroveci. Tinción Grocott)

Otras neumonias ocurren por toxoplasmas, citomegalovirus (ver imagen Nº28), y

micobacterium avium. Además hay, micosis sistémicas por aspergilosis (ver imagen
Nº29 y Nº 30 ) (Neumonia por Aspergillus, Hepatitis por Micobacterium Avium, Hepatitis por

Micobacterium Avium. Tinción Ziehl-Neelsen)

 y candidiasis ( ver compromiso esofágico en imagen
Nº31). El aparato digestivo presenta enteritis por
criptosporidios, enteritis y hepatitis por micobacterium
avium (ver imagen Nº32 y Nº33), y Citomegalovirus,
entre los más frecuentes.

- Infecciones por bacterias piógenas: Hay una amplia

variedad de ellas, especialmente infección sistémica por
salmonellas. Es reflejo de alteraciones en la inmunidad
humoral.
- Tumores malignos secundarios: El sarcoma de Kaposi
aparece en el 25% de los casos, y es más frecuente en
homosexuales que en los otros grupos (ver imagen
Nº34).

Linfomas No Hodgkin de linfocitos B y alto grado de malignidad, especialmente en

localizaciones extraganglionares como en el SNC, la incidencia es 60 veces mayor que en la
población general.

- Lesión neurológica: en el 30 a 50% de los casos hay alguna forma de manifestación

neurológica. La más frecuente es la encefalopatía progresiva, denominada también
complejo Demencia-SIDA. También hay meningitis aséptica aguda, mielopatía vascular, y
neuropatía periférica.

Morfología: Con excepción de las lesiones del SNC, las alteraciones tisulares del SIDA
no son específicas ni diagnósticas. Las lesiones anatomopatológicas son las
correspondientes a las infecciones oportunistas y a los tumores malignos secundarios.
 Lesiones en ganglios linfáticos: en la fase inicial hay
proliferación policlonal de linfocitos B, hiperplasia
folicular con centros germinales, atenuación de la zona
del manto e intensa plasmocitosis medular. El VIH puede
demostrase en los centros germinales mediante
hibridación in situ. En el SIDA florido, los folículos
linfáticos involucionan, con reducción numérica y
desorganización de los linfocitos (ver imagen Nº35 ). Las respuestas inflamatorias son
escasas y atípicas, los microorganismos infectantes pueden demostrarse por tinciones
especiales.

En el timo y el bazo hay una reducción de linfocitos similar.

Diagnóstico:
La pesquisa de casos se realiza con test ELISA, los casos positivos son confirmados por test
de Western Blot. También es posible hacer diagnóstico por detección directa del virus
mediante PCR. Por citometría de flujo se realiza monitoreo del recuento de linfocitos T
CD4 y CD8.

Actualmente, el uso adecuado de terapia antiretroviral ha demostrado ser eficaz en

contener la progresión de la enfermedad, y modificar el curso natural de la enfermedad,
confiriéndole el estatus de enfermedad crónica.