Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CURS 1 – 07.10.2013
Calitatea medicamentului
ANM – infiintata in 1998, functioneaza ca insitutie de sine statatoare incepand din 1 ianurie 1999;
- Este subordonata MS si constituie domeniul politicii statului in privinta controlului medicamentului si a altor
produse de tip uman;
- Productia, importul, distributia si utilizarea medicamentelor in Romania sunt admise numai dupa ce au fost
autorizate si inregistrate de ANM;
- Autorizarea = eliberarea certificatelor de autorizare (APP) – autorizatia de punere pe piata;
- Elaboreaza FR si o armonizeaza la cea europeana (RO a aderat la conventia privind EP, ceea ce o inseamna ca
prevederile EP privind standardele de calitate sunt olbigatorii pt toate medicamentele de uz uman sau veterinar,
de import de fabricatie...
1
Specificatii tehnice:
Generalitati – carui tip de forma farmaceutica apartine calea de administrat, grupa terapeutica, compozitia unui
comprimat;
Conditii tehnice – proprietati fizico-chimice (aspect, diametru, culoare, gust, uniformitatea masei, testul de
dizolvare, dozare etc.)
2. Produsele solide (moi, vascoase) se preleveaza o proba din stratul inferior, mijlociu, superior.
- Aceste 3 probe prelevate se amesteca intre ele si reprezinta proba medie pe recipient;
- Din aceasta proba medie pe recipient se retine o cantitate de 4 ori mai mare decat cantitatea necesara
efectuarii tuturor analizelor (identificare, puritate, dozare, analiza formei farmaceutice conf FRX);
- Aceasta cantitate se imparte in 2: ½ este destinata efectuarii analizelor mentionate si ½ reprezinta contraproba
(se pastreaza pe toata perioada de valabilitate a produsului respectiv;
- In procesul de prelevare a probelor se evita interactiunea intre produsul analizat si ustensilele necesare analizei;
- Probele si contraprobele se introduc in flacoane (perfect uscate, etanse si daca este cazul pentru cele
fotosensibile in flacoane inchise la culoare).
2
- Conditiile sunt stabilite de producator conform legislatiei in vigoare din aceste probe prelevate se retine o
cantitate de 3 ori mai mare decat cea necesara efectuarii analizelor conform FRX;
- 2/3 din aceasta cantitate reprezinta proba si 1/3 contraproba care se pastreaza pe toata durata de valabilitate a
produsului respectiv.
Medicamentul
- Orice substanta sau combinatie de substanta prezentata ca avand proprietati pentru tratarea bolilor la om;
- Orice substanta sau combinatie de substante folosita sau administrate la om pentru corectarea, restabilirea sau
modificarea functiilor fiziologice sau pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Substanta – orice materie indiferent de origine (umana, animala, vegetala, chimica) si care este utilizata in vederea
obtinerii de medicamente.
Substante de uz farmaceutic (de origine organica sau anorganica)
- Definite in suplimentele FRX – sa sau excipienti folosite in scopul obtinerii de medicamente de uz uman sau
veterinar;
- Se obtin prin sinteza, extractie, fermentatie sau natural.
3
Sunt definite :
- Preparatele chmice;
- Modul in care se efectueaza testele clinice sau nonclinice etc
- In Romania – autoritatea e ANM
CURS 2 – 14.10.2013
Stabilitatea medicamentului
Principii generale
- „Niciodata nu a existat ceva facut de mana omului, care sa fie atat de bine elaborat sau atat de bine stabilit incat
sa fie nedegradabil odata cu trecerea timpului...” Thomas Cranmer
- Tot ce este facut de mainile omului – de la sublimul Parthenon la uzualul milkshake este supus degradarii.
Produsele farmaceutice nu fac exceptie de la aceasta afirmatie generala. Daca exista un atribut relevant al
calitatii unui produs medicamentos care sufera modificari odata cu timpul, evaluarea acestei modificari face
obiectul oamenilor de stiinta si a celor ce impun normele in industria medicamentului, cuantificand stabilitatea.
- Timpul in care produsele medicamentoase se degradeaza variaza puternic. Unele produse farmaceutice
radioactive trebuie folosite in interval de 1-2 zile. Alte produse farmaceutice, pe de alta parte, daca sunt
depozitate si conditionate corespunzator isi mentin stabilitatea pentru un deceniu sau chiar mai mult, desi, in
multe state, durata maxima de viata pe care o va aproba o agentie de reglementare a normelor este de 5 ani.
(Aceasta restrictie nu cauzeaza in general probleme, avand in vedere ca si pentru produsele cu durata de viata
de 5 ani este probabil ca peste 95% din produs sa fie vandut si folost in treizeci de luni de la fabricatie, cu
conditia ca toti cei implicati sa asculte prima regula a depozitarii: primul intrat, primul iesit).
- De vreme ce evaluarea stabilitatii unui produs medicamentos este foarte elaborata, nu se pune accentul pe
testarea organoleptica a produsului de catre pacient. Astfel, guvernele din mai multe parti ale lumii – in special
din Vestul Europei, America de Nord si Japonia – au decis ca este necesara instituirea obligatorie a testarii
stabilitatii datorita grijilor ridicate de siguranta, eficacitatea si calitatea produsului medicamentos. Totusi,
trebuie sa luam in considerare ca diverse companii reputabile acordau atentie stabilitatii medicamentelor si luau
masurile care se cuveneau inainte de implicarea activa a guvernului.
4
adverse ale stabilitatii produsului medicamentos. Acest lucru este in mod evident neadevarat, iar pentru unele
produse inactivarea nu este factorul determinant al perioadei de valabilitate. Totusi, este adevarat ca pentru
multe produse, pierderea potentei este de o importanta majora. In general, privim orice produs care contine
mai putin de 90% din cantitatea de s.m. mentionata pe prospect ca fiind de calitate inacceptabila.
Stabilitatea in vivo
- Ultimul aspect al stabilitatii care ne preocupa este degradarea medicamentului in-vivo. Mai exact, hidroliza
medicamentului in conditiile scazute de pH din stomac pot fi foarte serioase. Raspunsul traditional la aceasta
problema particulara este sa acoperim tabletele cu pelicule gastrorezistente. In trecut, materialele folosite ca
pelicule gastrorezistente nu erau totdeauna eficiente. Polimerii disponibili la ora actuala pentru pelicelel
gastrorezistente sunt mult mai de incredere.
Crearea unei baze de date care poate fi de folos in formularea altor produse
- Datele obtinute in evaluarea stabilitatii produsului X in anul 1999 se pot dovedi a fi de folos cand vom incepe
dezvoltarea produsului Y, in anul 2003. Pot exista situatii, desi probabil sunt rare, cand se va merita sa
continuam testarea stabilitatii in perioada de cercetare si dezvoltare a formularii unui produs medicamentos,
desi stim ca acesta nu va fi comercializat, doar pentru ca suntem interesati de stabilitatea unui nou excipient pe
care l-am introdus in formulare.
Tipuri de degradare
- Degradarea chimica (reducere, oxidare, hidroliza etc.) este des intalnita. Cunostintele de cinetica ne pot fi de
folos cand avem de-a face cu degradarea chimica.
5
- Degradarea fizica poate fi cauzata de o varietate de factori (de exemplu: impact, vibratie, abraziune, fluctuatii de
temperatura precum inghetarea sau topirea si fragmentarea).
- Degradarea biologica (si, mai ales, microbiologica) – In America de Nord, Japonia si Europa de Vest, cei mai
intalniti factori biologici care sunt implicati in problemele de stabilitate sunt cei microbiologici. Totusi, in unele
parti ale lumii, sobolanii, viermii, mustele si alte organisme non-microbiologice pot fi responsabile pentru
problemele de stabilitate.
Cunostinte la zi cu toate normele relevante ale institutiilor care reglementeaza piata farmaceutica si cu
standardele aplicate ale Farmacopeei:
- Reglementarile oficiale si metodele standard de testare continua sa evolueze. Astfel, este important ca cel putin
o persoana din fiecare companie sa fie insarcinata cu responsabilitatea de a pastra documente la zi asupra
datelor de la FDA si Conventia Farmacopeei USA sau de la alte astfel de entitati, pentru ca ar putea avea un
efect semnficativ asupra designului, executiei, sau interpretarii testelor de stabilitate. Folosirea forumului
farmacopeei, jurnalul in care conventia Farmacopeei SUA publica informatii esentiale despre metode sau
monografii noi de testare, ar trebui sa fie obligatorie in toate companiile in care standardele sunt importante.
Comunicarea eficienta intra statia pilor, productie, controlul calitatii/evaluarea calitatii, reclamatii si diferite
reglementari:
- Pentru a avea un program de succes de testare a stabilitatii, este important sa existe o comunicare clara, eficare
si rapida intre toate entitatile organizatorice dintr-o companie, care pot furniza date folositoare in programul de
stabilitate.
6
- Data de expirare plasata pe eticheta oricarui lot indica data la care ia sfarsit perioada de viata pentru fiecare lot.
Astfel, daca produsul este depozitat conform instructiunilor de pe eticheta, se asteapta ca produsul in cauza sa
isi pastreze valabilitatea pana la acea data.
Oxidarea in solutie
- Reactiile de oxidare sunt relativ rare in formele farmaceutice, ca reactii principale. De cele mai multe ori
oxidarea duce la canitati mici de compusi de degradare neidentificate. Cand o reactie de oxidare este una dintre
reactiile principale, atunci avem de-a face cu o problema serioasa, iar formularea poate deveni destul de dificila
in acest caz. Exemple notabile sunt constituite de produsele lichide cu vitamina A.
Mecanisme de oxidare
- Oxidarea, dupa cum sugereaza si numele, este o interactiune intre s.m., A si oxigenul, iar reactia ar fi de tipul:
A + O2 -> produsi;
- In practica, complexarea metalelor grele (de ex, prin folosirea EDTA), este adesea folosita de vreme ce, dupa
cum am vazut si mai devreme, ionii metalici actioneaza in detrimentul stabilitatii medicamentului, in ceea ce
priveste situatiile oxidative.
Antioxidanti
- Functioneaza prin consumptia de oxigen la o viteza mai mare decat viteza la care s.m. reactioneaza cu oxigenul;
in astfel de cazuri acestia vor proteja s.m. pana ce sunt epuizati complet.
Complexarea – este evident ca, in multe cazuri, medicamentele pot contribui la reactii de complexare cu una
sau mai multe din substantele unei forme farmaceutice. Uneori aceste lucruri sunt intentionate –
biodisponibilitatea in anumite cazuri poate fi imbunatatita. In alte cazuri, stabilitatea unui medicament este
afectat favorabil de complexare, desi in multe cazuri este afectata nefavorabil.
Agentii de complexare – cafeina si pilivinilpirolidona erau cei mai intalniti agenti de complexare folositi in
farmaceutica pentru o mare perioada de timp. Recent, ciclodextrinele au devenit foarte importante.
Ciclodextrinele sunt agenti puternici de complexare, studii numeroase fiind efectuate pe tema folosirii acestora
in solubilizarea si stabilizarea medicamentelor.
Fotoliza – un mare accent in Codul de Buna Practica din 1993 este pus pe stabilitatea in prezenta luminii, desi la
acest moment, metodele de testare nu sunt finalizate.
7
Stabilitatea pentru starea de agregare solida – stabilitatea medicamentelor din formele farmaceutice solide este
cea mai importanta, de vreme ce formele farmaceutice solide sunt mai intalnite decat alte forme si pentru ca
primele probe clinice sunt de obicei efectuate asupra acestui tip.
8
Polimorfismul
- Solidele anorganice (in special ionice) sunt asociate uzual cu un (unul si doar unul) sistem cristalin. Se stie, in
general, ca sarea de bucatarie este cubica;
- Solidele organice, totusi, depinzand de faptul cum sunt recristalizate pot aparea in mai multe forme cristaline
diferite (polimorfism). Exista 2 tipuri de polimorfism: enantiotrop si monotrop.
Preformularea
- De-a lungul timpului, preformularile au evoluat – in special in anii 1950 si 1960 ca rezultatul unei schimbari in
accentul pus pe dezvoltarea produselor farmaceutice industriale. Pana la mijlocul anilor 1950, accentul principal
in dezvoltarea produselor era pus pe dezvoltarea armonioasa a formelor farmaceutice, consideratiile
organoleptice dominand grijile (care erau practic inexistente la acea vreme) conform carora un colorant folosit
in formulare ar putea afecta stabilitatea sau biodisponibilitatea.
- De fapt, farmacocinetica si biofarmacia erau in stadiile lor incipiente si, in pofida faptului ca stabilitatea era o
grija principala, majoritatea metodologiilor analitice erau de asa natura incat chiar si descumpunerea primara
avea loc fara a fi identificata.
Dizolvarea – importanta dizolvarii este a.i. (din consideratii biofarmaceutice) sunt folosite Farm. SUA si e
necesara pentru aplicarea pentru Noile Medicamente ale formelor farmaceutice soide. Potrivit cercetarilor
efectuate de Noyes si Whitney :
dm/dt= VdC/dt = - kA(S-C)
- Unde m este masa nedizolvata, V este volumul de lichid, t este timpul, k este asa n umita viteza constanta de
dizolvare intrinseca (cm/s) si A este aria suprafetei solidului dizolvat.
Higroscopicitatea
- Este, desigur, o caracteristica importanta a unei pulberi. Poate fi demonstrat pentru un compus relativ solubil ca
higroscopicitatea este corelata cu solubilitatea (Carstense, 1977, VanCampen si colab 1980), desi s-a demonstrat
9
ca entalpia solutiei joaca un rol important in ceea ce este cunoscut drept higroscopicitate (VanCampen si colab,
1983 a,b,c).
Teste de compatibilitate
- Inainte de a testa prima formulare a unui nou medicament, cele mai multe grupuri de cercetare desfasoara
teste de compatibilitate (Carstensen si colab, 1964). Principiul este de a descoperi rapoarte rezonabile pentru
amestecul s.m./excipient, pentru a vedea care excipienti sunt cei potriviti pentru medicament.
CURS 3 – 21.10.2013
Introducere
- Cromatografia este una dintre ramurile mari ale analizei instrumentale cu aplicatii largi in separarea, detectia si
determinarea substantelor chimice in general si in analiza si controlul medicamentelor in particular;
- Tehnicile cromatografice de analiza sunt tehnici de separare selective si eficiente, putand fi folosite inclusiv
pentru urme de substante;
- Tehnicile cromatografice de analiza sunt metode instrumentale performante caracterizate prin urmatoarele
avantaje:
1. Rapiditate;
2. Eficienta;
3. Forta (in ceea ce priveste selectivitatea, sensibilitatea, automatizarea, miniaturizarea senzorilor si a altor
componente, tratarea datelor analitice);
- Tehnicile cromatografice au ca elemente comune o „faza stationara” si o „faza mobila”, iar componentii unui
amestec analizat sunt antrenati in lungul coloanei de un flux de faza mobila (gazoasa sau lichida), cu viteze
diferite, ceea ce constituie procesul fundamental al separarii.
- La baza tuturor proceselor cromatografice de separare stau 4 procese fundamentale:
1. Adsorbtia pe suporturi solide;
2. Repartitia intre faza stationara si cea mobila;
3. Schimbul ionic;
4. Excluderea – difuzia.
- Chiar daca principiul separarii poate fi diferit, etapele analizei cromatografice sunt aceleasi si anume:
1) Pregatirea fazei stationare;
2) Fixarea initiala a analitilor in capul coloanei;
3) Deplasarea selectiva – caracteristica analitilor care sunt antrenati de catre faza mobila in cadrul procesului
de developare sau elutie;
4) Identificarea analitilor separati, pe masura ce acestia ies din coloana separatoare si trec in detector;
5) Inregistrarea cromatogramelor, calcularea ariilor picurilor si a altor parametri si dozarea analitilor
corespunzatori concomitent cu evaluarea statistica a rezultatelor.
10