CIROZA HEPATICA

Se situeaza intre primele 10 cauza de deces in tarile dezvoltate.

Cauze majore : infecti virale, steato-hepatita alcoolica si non alcoolica, bolile autoimmune care
afecteaza hepatocitele si/sau ductile biliare si acumularea hepatica de Fe.

Este un process difuz (afecteaza ficatul in intregime sau in cea mai mare parte) caracterizat prin
leziuni de tip necroza, inflamatie, fibroza, regenerare nodular si anasomoze vasculare, care se
dezvolta in parallel.

SLIDE 1

SEPTURI FIBROASE sub forma de benzi sau cicatrici groase care inconjoara lobii
adiacenti.Fibroza este in general ireversibila, cand boala persista sua daca sunturile vasculare
sunt larg raspandite, daar regresia este posibila daca se indeparteaza cauza subiacenta bolii
hepatice.

NODULI PARENCHIMATOSI(micronoduli sub 3 mm;macronoduli peste 1 cm) inconjurati de benzi

fibroase.Hepatocitele din acesti noduli isi au originea in:

-hepatocite preexistente, cu durata lunga de viata, care la momentul aparitiei ciroza prezinta
semne de senescenta replicativa

-hepatocite nou formate capabile de replicare cu originea in celule stem/progenitoare

adiacente canaleleor Hering si canaliculelor biliare mici-nisa celulelor stem hepato-biliare.

Slide 2

In ficatul normal, MEC alcatuita din collagen interstitial (collagen fibrilar tip I, III, V, XI) este
prezenta doar in capsula hepatica, spatiul porta si in jurulvenelor centrolobulare. Hepatocitele
nu au o membrane bazala propriu-zisa => spatiu dintre celulele endoteliale sinusoidale si
hepatocite (spatiul Disse) este ocupat de o retea fina de collagen IV si alte protein

In ciroza, in sp.Disse se depoziteaza collagen I, III si alte component ale matricei extracelulare.

Slide 3

RLO , factori de crestere, TNF, IL-1 si limfotoxinele care pot fi produse de hepatocitele lezate
sau prin stimularea celulelor Kupffer si endoteliale sinusoidale, activeaza celulele Ito (celule
stelate perisinusoidale din Disse) care: 1- de obicei au rol de a depozita vit A si 2- in timpul
fibrozei se activeaza si se transforma in miofibroblaste produc factori de crestere, citokine, si
chemokine care le amplifica proliferarea si sinteza de collagen—in special factori de crestere si
transformare beta (TGF-beta)

SLIDE 3

in hepatopatiile cronice fibroza este un proces dinamic ce implica sinteza, depozitare si

rezorbtie a componentelor MEC, modulate de modificarea echilibrului intre metaloproteaze si
inhibitori tisulari de metaloproteaze=> chiar in stadiile avansate de boala, daca procesul
patologic este oprit sau eliminat, este posibila remodelarea si chiar recuperarea functiei
hepatice (ciroza).

Slide 4

Leziunile si modificarile vasculare din ciroza hepatica

- Inflamatia si tromboza ramurilor venei porte si ale arterei hepatice si/sau ale venelor
centrolobulare => alternanta dintre zonele de atrofie produse de hipoperfuzie
parenchimatoase si cele de regenerare compensatorie produse de hiperperfuzie
- Leziunile vasculare majore care contribuie la tulburarile functieii hpatice sunt:
o Pierderea fenestratilor celulelor endoteliale sinusoidale
o Sunturile vasculare vena porta-vena hepatica si artera hepatica-vena porta

SLIDE 4

Capilarele sinusoide normale sau celulele epiteliale fenestrate care permit schimbul liber de
substante solibile intre plasma si hepatocite=> pierderea fenestratiilor si cresterea grosimii
membranei bazale transforma sinusoidele cu perete subtire in canale vasculare ce nu mai
permit schimbul de substante solubile=> este afectat schimbul de proteine (albumina, factori
de coagulare, lipoproteine), intre hepatocite si plasma.Aceste modificari functionale sunt
agravate de pierderea microvililor de la suprafata hepatocitelor=>scaderea capacitatii de
transport membranar.

Slide 5

INSUFICIENTA HEPATICA

Este un sindrom clinic, functional si umoral, determinat de alterarea severa a functiolor

hepatice insotita de scaderea capacitati de producer si inmagazinare a energiei la nivel
mitocondrial . Poate si acuta sau cronica, totala sau partial, reversibila sau ireversibila.
Cauzele IHA: intoxicatiile si inflamatiile, de exemplu colangita sau hepatita virala fulminanta
(mai ales tip B si E)

Cauzele IHC : care este insotita de fibroza hepatica sunt:

- Inflamatia , de exemplu hepatita virala cronica persistenta

- Consumul abuziv de alcool, cea mai frecventa cauza

SLIDE 5

-la pacientii susceptibili, efectele adverse ale medicamentelor, de exemplu antagonistii

acidului folic, fenilbutazona

-cauze cardiovasculare care produc anomalii ale intoarcerii venoase(insuficienta

cardiaca dreapta )

-diverse afectiuni ereditare:boli de stocare a glicogenului, boala Wilson , galactozemia

,hemocromatoza, deficitul de alfa 1-antitripsina

-colestaza intrahepatica sau posthepatica timp indelungat, de exemplu in fibroza

chistica, prezenta unui calcul in ductul biliar comun sau a unei tumori.

Slide 6

Este necesara pierderea a 80-90% din functia hepatica pt ca IH sa apara. Leziuni care determina
IH sunt:

IHA cu necroza hepatocitara masiva

- Cel mai frecvant determinata de medicamente sau virusuri hepatice

- Defineste incapacitatea functiolor ficatului
- Progreseaza de la debutul simptomatologiei pana la IH in 2-3 saptamani (daca progresia
dureaza pana la 3 luni, se numeste insuf. subacuta)

Boala hepatica cronica

- Este cea mai frecventa cale de instalare a IH si este stadiul terminal al afectiuni hepaice
cronice persisente
- Toate componentele………………
SLIDE 6

-toate componentele structurale hepatice sunt afectate, iar procesele ce initiaza si

determina leziuni cronice ale ficatului: primare hepatocitare (sau paremchimatoase) , biliare
sau vasculare

-indiferent de factorii initiatori leziunile cronice hepatice duc adesea la ciroza

DISFUNCTIA HEPATICA FARA NECROZA EVIDENTA

Se caracterizeaza prin faptul ca hepatocitele pot fi viabile, incapabile sa-si indeplineasca

functiile metabolice normale

-apare in leziunile mitocondriale ale sindromului Reye, in steatoza acuta de sarcina si in unele
leziuni induse de medicamente sau toxine.

Slide 7

Consecintele IH
1-Colestaza : obstructia fluxului biliar

Este cauzata fie de afectiuni intrahepatice , exmp. fibroza chistica, granulomatoza, efecte
adverse ale medicamentelor ( alopurinol, sulfonamide) hiperestrogenism (sarcina,
contraceptice orale) reactii grefa vs gazda post-transplant, fie secundar de ocluzia canalelor
biliare hepatice.

SLIDE 7

-determina absenta sarurilor biliare

=>scade formarea miceliilor si implicit absorbtia vitaminei K din intestin

=>scade gama-carboxilarea factorilor (II ,VII, IX, X) dependenti de vitamina K

=>agraveaza si tendinta la sangerare

Slide 8

2-Hipertensiunea portala : sangele venos din stomac, intestine, splina, pancreas si vezica biliara
ajunge prin vena porta la ficat, unde dupa amestecul cu sangele oxigenat di artera hepatica,
ajunge in contact cu hepatocitele => aproximativ 15% din debitul cardiac trece prin ficat,
rezistenta la flux scade => hipertensiune portal care determina:

- Afectarea organelor in amonte => malabsorbtie, splenomegalie

SLIDE 8

-tulburari ale fluxului sanguin al organelor abdominale pe calea vaselor ce scurtcircuiteaza

ficatul-circuite portale de bypass cu vase colaterale cu peretii subtiri si dilatati(formarea de
varice "hemoroizi" ai plexului venos rectal,"capul de meduza" in cazul venelor
paraombilicale)

=>scade fluxul limfatic=>agraveaza ascita

=>splenomegalie=>induce trombocitopenie si anemie

=>formarea varicelor esofagiene

=>deficienta de factori activi ai coagularii,trombocitopenia si varicele pot cauza hemoragii

grave

=>hipertensiunea portala poate sta la baza enteropatiei exudative care agraveaza ascita prin
pierderi ale albumineidin plasma si favorizeaza hranirea bacteriilordin intestinul gros cu
proteine ce au patruns in lumenul intestinal,ceea ce creste eliberarea de NH4+cu efecte
toxice la nivel cerebral.

Slide 9

3-Tulburarile metabolice

- Metabolismul glucidic => hipoglicemie datorita:

o Scaderii numarului de hepatocite functionale
o Gluconeogenezei deficitare
o Captari hepatice inadecvate a insulinei
o Creste nivelul periferic de insulin

SLIDE 9

-metabolismul lipidic=>alterarea digestiei si absorbtiei lipidelor cu aparitia sindromului

de malabsorbtie si a modificarilor de avitaminoza A,D,E,K

=>accentuarea catabolismului acizilor grasi si cresterea nivelului corpilor cetonici cu

efect inhibant asupra hexokinazelor din neuroni,impiedicand accesul glucozei in celule.

=>scade esterificarea colesterolului,raportul colesterol esterificat-colesterol total,iar

in fazele avansate si colesterolul total prin deficitul de sinteza hepatica
 =>scade sinteza fosfolipidelor,prin ineficienta transmiterii si depunerea grasimilor
neutre,nefosforilate la nivel hepatic.

Slide 10

- Metabolismul proteic
o Deficit de sinteza a factorilor de coagulare (II,V, VII,IX,X) enzimelor
(colesterolesteraza, fosforilazele, fermenti vitamnici etc) glutationului.
o Cresterea turnoverului roteinelor proprii=> eliberari crescute de aminoacizi
necetogeni care se acumuleaza in plasma sau determina formarea de derivati
toxici.
o Creste transdezaminarea oxidative => agraveaza lipsa de ATP, cresc cetoacizii si
NH3
o Hipoalbuminemie => ascita si edem
o Scaderea volumului plasmatic=> declanseaza un hiperaldosteronism secundar
care produce hipopotasemie , iar asta favorizeaza alcaloza

SLIDE 10

-EAB si EHE=>alcaloza metabolica/mixta cu cresterea paradoxala de acid lactic si

piruvic=>amoniu(NH4+) este in cantitati crescute=>NH3+ ,H+

=>H+ se elimina prin urina

=>NH3 iese din celula,strabate bariera hematoenefalica si ajunge la celulele

nervoase=>manifestari neuropsihice din encefalopatie

=>scaderea K+=>NH4 ocupa locul deficitului de K+->aminogeneza crescuta

=>scade K+ intracelular=> intra Na in celula care perturba raportul repolarizare/depolarizare

celulara=>hiperexcitabilitate membranara

=>la nivel celular scade extractia tisulara de O2 in conditiile in care hipoperfuzia tisulara scade
aportul de O2.

Slide 11

4-Tulburari de coagulare si hemoragiile de origina hepatica

Coagulopatia este rezultat al scaderi factorilor coagularii apartinand complexului

protrombinic(II,V VII, IX,X)

Sindromul hemoragic este produs de :

 - Coagulopatie
- Cresterea eliberari din hepatocite a unor factori procoagulanti, precipitanti ai CID
- Instalarea fibrinolizei secundare
- Scaderea nivelului antitrombinei III
- Cresterea complexului trombina-antitrombina
- Trombocitopenie
- Alterarea functiei plachetare

5-perturbarea mechanismelor de aparare

SLIDE11

-hemoragiile sunt localizate la nivelul nazofaringelui,tubului digestiv,spatiul

retrosternal,tractului traheobronsic si intracerebral.

PERTURBAREA MECANISMELOR DE APARARE:

-alterarea functiilor granulocitelor neutrofile si celulelor Kupffer

-scaderea fibronectinei si chemotactismului

-scaderea complementului seric=>opsonizarea bacteriana deficitara=>favorizarea aparitiei

infectiilor bacteriene cu germeni gram pozitivi(in special streptococi si Staphylococcus
aiurcus)sau fungice(Aspergillius)

Slide 12

6- encefalopatia hepatica (EH)

- Determinate de perturbarea difuza a metabolismului cerebral pt ca produsi azotati toxici

de origine intestinala sunt insuficint metabolizati hepatic
- Apare rapid in IHA sau poate evolua insidios in IHC din ciroza
- Pacienti manifesta disfuncti cerebrale , de la anomaly comportamentale minore pana la
confuzie marcata stupor, coma profunda si moarte
- Semnele neurologice includ riigiditate, hiperreflexie, modificari electroencefalografice
nespecifice si rar convulsii.
- Anomali motori: flapping tremor (=asterixul= miscari rapide neritmice de flexie/extensie
ale capului si extremitatilor observate cel mai bine cand pacientul isi tine bratele in
extensie cu palmele in flexie dorsal) tremuraturi, hiperreflexie

SLIDE 12:
-in IHA , creste NH3 seric=>afecteaza functia neuronala si favorizeaza edemul cerebral general
alterarea integritatii membranelor celulelor si a permeabilitatii barierei hemato-
encefalice=>edemul cerebral =>creste presiunea intracraniana , hipoperfuzie cerebrala , HTA ,
bradicardie , creste tonusul muscular, miscari neconjugate ale globilor oculari,disparitia
refluxului pupilar fotomotor, insuficienta circulatorie si respiratorie in stadii avansate.

-in IHC , disfunctia neuronla este produsa de afectarea productiei de neurotransmitator, in

special in sistemele monoaminergic ,opioid, GABA-ergic (acid gama-aminobutiric) si canabinoid
endogen

Slide 13

FACTORI PRECIPITANTI AI ENCEFALOPATIEI HEPATICE

- Depletia hidroelectrolitica, tratament cu diuretice

- Infectii
- Hemoragi digestive superioare => productie crescuta endogena de NH3
- Constipatie => favorizeaza dezvoltarea florei intestinale
- Aport alimentar excesiv de protein => creste productia endogena de NH3
- Toxice hepatice si cerebrale (alcool, paracetamol, barbturice, benzodiazepine)

SLIDE 13

Factori determinanti ai EH:

-scade mobilizarea hepatica

-ocolirea ficatului prin sunturile porto-cave (sangele trece din circulatia portala in cea sistemica)

-alterarea permeabilitatii barierei hemato-encefalice

Acesti factori determina patrunderea in SNC a substantelor toxice de origine proteica

intestinala:amoniacul, metionina si produsii ei de metabolism, mercaptanii=>alterari
metabolice difuze, in special neuroinhibitie cerebrala

Slide 14

NH3 provine din:

 - Descompunerea intestinala a ureei sub actiunea unei ureaza bacteriene
- Dezaminarea aminoacizilor din proteinele alimentare sau sangvine ( in hemoragi
gastrointestinale)

Fiziologic metabolizarea-detoxifierea NH3 se realizeaza in:

- Ficat : prin transformarea NH3 in uree

- Musculature scheletica, SNC : unde NH3 + acid glutamic= glutamina, printr-o reactie cu
energie furnizata de arderea glucozei in ciclul Krebs
- Rinichi: NH3 este eliminate prin procesul de amoniogeneza urinara

SLIDE 14

-in encefalopatia hepatica detoxifierea se face doar la nivelul SNC pentru ca:
-ficatul este ocolit prin circulatia colaterala si scade ureogeneza
-musculatura scheletica este atrofita la cirotici
-la nivel renal alcaloza determina scaderea amoniogenezei urinare
-la nivel cerebral cu cat creste NH3 , cu atat creste consumul de glucoza
-energia furnizata de arderea glucozei scade insa odata cu cresterea NH3 ,deoarece prin
tamponarea NH3 cu acidul alfa-cetoglutaric pentru formarea de glutamina ciclul Krebs
este blocat=> arderea glucozei se face anaerob si furnizeaza putina energie, privand
celula nervoasa de energia necesara=>manifestari neuropsihice

Slide 15

FIZIOLOGIC fenilalanina si tiroxina sunt decarboxilate => dopamine si noradrenalina

In EH apar pseudotransmitatori care :

- Se formeaza in intestine din beta-feniletilamina , sub actiunea monoaminooxidazei =>

beta-feniletanolamina si octopamina care ajung prin circulatia portal in ficat unde nu
sunt degradate si ulterior prin circulatia sistemica in SNC
- Alterneaza transmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor central, deoarece:
………………………….

SLIDE 15

-se substituie mediatorilor normali

-blocheaza sinteza de mediatori normali in celula nervoasa
 -perturba si functia PGE 1, PGE 2, PGF 1, PGF 2 de modulatori ai transmisiei nervoase si
de factori reglatori ai eliberarii mediatorilor chimici precum si circulatia sistemica >
creste DC , scade RVP , SHUNT-area unor teritorii vasculare cum ar fi corticala renala,
implicata in aparitia sindromului hepatorenal.
Alte toxine implicate in patogenia EH sunt:
-mercaptanii
-metionina, indolul ,fenolii

Slide 16

7-Simdromul hepatorenal

Este o insuf.renala functional, fara anomali renale primitive, ce este determinata din tulburarile
hemodinamice din IH severa si HTportala

Este rezultatul dezechilibrului intre mecanismele:

- Vasodilatatoare sistemice (cresterea vasodilatatoarelor sistemice de tipul NO, scaderea

vasodilatatoarelor renale PGE2 , kalikreina)
- Vasoconstrictoare renale (sistemul nervos simpatico, SRAA, endotelina 1 si 2 ,
adenozina)

=> vasoconstrictiie renala marcata in conditile vasodilatatiei arteriale periferice

SLIDE 16

-in ciroza hepatica:

=>ingustarea patului vascular intrahepatic=>congestia sistemului venos portar=>presiune

hidrostatica capilara crescuta=>cantitati masive de lichid sunt filtrate in cavitatea abdominala
(ascita)

=>permeabilitatea creste pentru proteinele A , sinusoidelor hepatice

=>in spatiul extravascular extravazeaza si proteinele plasmatice

=>sinteza hepatica a proteinelor plasmatice=>hipoproteinemie care determina cresterea filtrarii

apei plasmatice=>edemele periferice

-formarea ascitei si edemelor periferice se realizeaza prin scaderea volumului plasmatic

circulant, presiunii venoase centrale, a umplerii Vdr si a volumului bataie
Slide 17

Debitul cardiac normal sau crescut este distribuit in teritoriul cerebral, cutanat si splahnic, in
detrimental rinichiului, unde fluxul sangvin si filtrarea glomerulara sunt scazute, iar intrarenal
fluxul sangvin cortical este redistribuit spre medulara => hipoperfuzie renala care acriveaza
sistemul nervos simpatic => …………………

SLIDE 17

=>

-stimuleaza secretia de renina

-creste rezolbtia tubulara proximala

-scade fluxul sanguin renal si rata filtrarii glomerurale care initial este mai crescuta decat fluxul
sanguin renal datorita fractiei de filtrare crescute

-ulterior, datorita vasoconstrictiei arteriolei aferente, fractia de filtrare scade si odata cu ea si

filtrarea glomerurala

=>

retentia hidrosalina, ascita, oligurie, densitate urinara crescuta , eliminare de sodiu urinar
scazuta,azotemie

Slide 18

Tulburarile hemodinamice renale din sind.hepatorenal sunt generate de:

- Activarea simpatic intense determinata de scaderea presiuni sangvine prin:

o Vasodilatatia periferica produsa de:
 Substanta P –sintetizata in intestine
 Endotoxinele bacteriene- care in mod normal sunt detoxifiate de ficat,
ajung in circulatia sistemica datorita shunturilor porto-cave si distrugerii
parenchimului hepatic unde exercita un effect vasodilatator intens direct
sau indirect (endotoxinele bacteriene care stimuleaza expresia sintetazei
inductibile nitric)
o Scaderea volumului arterial efectiv datorita formarii ascitei si edemelor.

SLIDE 18

-inactivarea hepatica incompleta a mediatorilor cu efect vasoconstrictor renal

-scaderea sintezei hepatice de kininogen si implicit a kininei,care este vasodilatatoare
 -scaderea sintezei renale de PG vasodilatatoare(administrare de inhibitori de
ciclooxigenaza pe fondul capacitatii scazute de sinteza a PG, datorita absentei
precursorilor)
-encefalopatia hepatica, in care creste concentratia NH4+ in sange si in lichidul cerebral
=>tumefierea celulelor gliale si alterarea severa a metabolismului transmitatorilor ce stimuleaza
tonusul nervos simpatic =>vasoconstrictie.