"AÑO DEL DIÁLOGO Y LA RECONCILIACIÓN NACIONAL"

UNIVERSIDAD CATÓLICA LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

TEMA

POLIMORFISMO FARMACEUTICO Y SU REPERCUCION

FARMACOCINETICA

INTEGRANTES

 ALCÁNTARA VERGARA, DANYKSA.

 ANA KAREN LÓPEZ, LOZANO.
 CARMEN PALACIOS, CÉSAR.
 COPIA PÉREZ, GLADYZ.
 HERNÁNDEZ PAISIG, NEILITH KEIKO.
 VÁSQUEZ MERCEDES, DEGLANY JORMMAN.

DOCENTE

ESCAJADILLO BELLO HERMES E

CICLO:

VII

TRUJILLO_PERU_2018
I. INTRODUCCIÓN

Se considera al polimorfismo farmacéutico como la capacidad que tiene un

principio activo para presentar distintas estructuras cristalinas, y depende
principalmente de las condiciones de presión y temperatura en la que se realiza la
síntesis (1). En la química aparece por primera vez cuando Mitscherling (1882),
durante el estudio de arseniatos y fosfatos, observó que composiciones idénticas
cristalizaban con diferentes formas. Ello llevó a sospechar en principio y a
demostrar más tarde que algunas especies químicas son capaces de agruparse en el
espacio de forma variada, con lo que originan fases cristalinas con propiedades
diversas en cada caso (2).
Actualmente, el polimorfismo cristalino es la capacidad que tiene un compuesto
para formar estructuras diferentes, el ejemplo más conocido de polimorfismo es el
del carbón, el cual puede existir en forma de grafito o como diamante (3); y se
denomina polimorfo a cada forma en que un compuesto es capaz de cristalizar. En
general, cada polimorfo presenta una simetría característica (grupo espacial), pero
esto no es una condición necesaria (2).
Los diversos polimorfos de una determinada sustancia suelen presentar
comportamientos físico-químicos diferentes en propiedades de interés farmacéutico,
por ejemplo: la densidad, la dureza, su tendencia higroscópica, la velocidad de
solubilización, la estabilidad térmica o el comportamiento en suspensión, hecho que
puede dar lugar a diferencias importantes en la eficacia de un producto farmacéutico
(3)
.
Los polimorfos presentan las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero
se comportan de forma distinta en estado sólido. En estado sólido, los átomos de
una molécula pueden arreglarse en una de siete formas cristalinas fundamentales:
triclínica, monoclínica, ortorrómbica, tetragonal, trigonal, hexagonal o cúbica. El
estado amorfo es característico por “cristalizar” en desorden, en un sistema
aleatorio, relacionado con el estado líquido (3).
El polimorfismo ha contribuído significativamente en el desarrollo de nuevos
productos en la industria farmacéutica, química y alimenticia, y continúa
proponiendo desafíos a los investigadores en el desarrollo de fármacos y
medicamentos, lo que se convierte en una herramienta única en la ingeniería de
sólidos ya que, mediante la manipulación de las estructuras cristalinas y sus
propiedades, se puede diseñar un “traje a la medida”, empleando las oportunidades
que ofrecen al presentar distintas propiedades físicas, químicas y fisicoquímicas y,
de esta manera, resolviendo los desafíos en cuanto al desarrollo del producto, así
como cumpliento de las expectativas regulativas (3).
 II. OBJETIVOS

Objetivo general:
 Comprender a que se refiere un polimorfismo farmacéutico y de qué manera
afecta este a la farmacocinética.
Objetivos específicos:
 Mediante el uso de fuentes bibliográficas definir el polimorfismo
farmacéutico.
 Determinar las consecuencias tanto farmacéuticas como industriales del
polimorfismo.
 Determinar de qué manera los polimorfos pueden imposibilitar la adecuada
preparación de las formas farmacéuticas.

III. JUSTIFICACIÓN

Este trabajo está realizado por las propiedades indeseables causadas por uno o más
polimorfos respecto a sus otras formas posibles, que pueden imposibilitar la
adecuada preparación industrial de los medicamentos. Aspectos como el grado de
solubilidad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad puede imposibilitar
operaciones tecnológicas de compresibilidad, pulverización/molienda, liofilización,
secado, etc. En estos casos, es necesario elaborar fases puras en los procesos
industriales, para evitar la coexistencia de polimorfos con propiedades indeseables.
si un fármaco presenta dos o más polimorfos, se debe a que a pesar de que son
entidades químicamente idénticas pueden dar compuestos físicamente diferentes y
consecuentemente las características que derivan de su estructura en estado sólido
también difieren. Tales propiedades son de tipo físico (dureza, densidad,
conductividad eléctrica o térmica), fisicoquímico (adsorción, estabilidad, punto de
fusión), químico (reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie específica),
tecnológico (piezoelectricidad, magnetismo, refracción,reflexión y absorción de la
luz), farmacológico(biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, contraindicaciones,
efectos secundarios), etc. Algunas de estas propiedades son decisivas a la hora de
seleccionar el compuesto para aplicaciones farmacológicas específicas. Tan sólo de
forma ocasional, diferentes polimorfos de un fármaco presentarán idénticos
comportamientos cuando pasan a solución.
IV. MARCO TEORICO

IV.1. POLIMORFISMO FARMACÉUTICO

El polimorfismo farmacéutico es la capacidad de los principios activos para adoptar
diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del
empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoquímicas
específicas en las que se realiza la síntesis en el laboratorio (2). Por ejemplo, un fármaco
con polimorfismo es el Manitol que se usa en la industria de alimentos como
edulcorante especialmente en la dieta de diabéticos, y también en medicina como
diurético osmótico o como un vasodilatador renal leve. El Manitol presenta tres formas
polimórficas (α, β y δ), cada una de las cuales adopta una estructura cristalina distinta
(Fig. 1) (1).

Fig.1. Estructuras de las tres formas polimórficas de Manitol vistas a lo largo del eje c.
Fuente: difracción de rayos X. Aplicaciones en la industria farmacéutica.
https://nucleus.usal.es/es/rayos/servicios/aplicaciones-farmacia

La difracción de rayos X en polvo policristalino es la técnica más útil para el estudio del
polimorfismo de una muestra cristalina, ya que los patrones de difracción de los
diversos polimorfos siempre presentan notables diferencias. Las formas polimórficas
originan distintos difractogramas de rayos X (varían las posiciones de los máximos de
difracción, sus intensidades relativas, etc.), lo que permite distinguirlas de manera
inequívoca (Fig. 2) (1).

Fig.2. Difractogramas de
las tres formas polimórficas
de Manitol. Fuente:
difracción de rayos X.
Aplicaciones en la industria
farmacéutica.
https://nucleus.usal.es/es/ray
os/servicios/aplicaciones-
farmacia
IV.2. CONSECUENCIAS FARMACOLÓGICAS E INDUSTRIALES

Las diferentes formas cristalinas de un mismo compuesto presentan propiedades

fisicoquímicas y farmacotécnicas variables, que pueden afectar el desarrollo de un
producto, pero que a su vez representan una alternativa para mejorar la
biodisponibilidad de un fármaco, ya que las formas amorfas, los polimorfos
metaestables y los solvatos presentan una solubilidad significativamente mayor, por lo
que representan una alternativa viable para mejorar la velocidad de disolución para
fármacos de baja solubilidad que pertenecen a las clases II y IV del Sistema de
Clasificación Biofarmacéutica (3).

Si un fármaco presenta dos o más polimorfos a pesar de que son entidades

químicamente idénticas pueden dar compuestos físicamente diferentes y
consecuentemente las características que derivan de su estructura en estado sólido
también difieren.
Algunas propiedades como las propiedades físicas (dureza, densidad, conductividad
eléctrica o térmica), fisicoquímico (adsorción, estabilidad, punto de fusión), químico
(reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie específica), tecnológico
(piezoelectricidad, magnetismo, refracción, reflexión y absorción de la luz),
farmacológico (biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, contraindicaciones, efectos
secundarios), son decisivas a la hora de seleccionar el compuesto para aplicaciones
farmacológicas específicas. Conseguir una adecuada formulación supone controlar y
caracterizar el polimorfo que presente el adecuado comportamiento farmacocinético y
farmacológico. Ello depende principalmente de tres circunstancias: de la dificultad de
elaboración de formas farmacéuticas a partir de polimorfos específicos, de las
transformaciones polimórficas y de las alteraciones de la biodisponibilidad del fármaco
en función del polimorfo incluido en la forma farmacéutica (2).

Dificultad de elaboración de formas farmacéuticas: a partir de polimorfos

específicos, es necesario elaborar fases puras en los procesos industriales, para evitar la
coexistencia de polimorfos con propiedades indeseables. Pues un polimorfo puede
presentar algunas propiedades indeseables respecto a sus otras formas posibles, que
pueden imposibilitar la adecuada preparación industrial de los medicamentos.
Transformaciones polimórficas: un polimorfo puede transformarse en otro que sea
más estable termodinámicamente en un rango de temperatura y presión específica,
mediante simples cambios ambientales de presión y temperatura durante la producción,
distribución o almacenaje. Así, es frecuente la transformación de polimorfos durante
tratamientos de molienda y secado. Sin embargo la sola existencia o ausencia de
algunos excipientes, como los frecuentes microcristales de celulosa, pueden catalizar o
inhibir estas transformaciones. Además pueden ocurrir fenómenos de recristalizaciones
durante la distribución y almacenamiento de medicamentos (fenómeno de caking); para
el caso de polimorfos altamente higroscópicos, es indispensable asegurar la
hermeticidad del medicamento, ya que podría disolverse y más tarde cristalizar en un
polimorfo diferente, o incluso incorporar moléculas de agua en su estructura (solvatos).
En algunos polimorfos obtenidos por disolución, el disolvente puede quedar adsorbido
en la superficie de los cristales y, por tanto, permanecer ligado débilmente al fármaco.
Este fenómeno se llama pseudopolimorfismo. En otras ocasiones, las moléculas de
disolvente pueden quedar ligadas fuertemente a las del sólido con proporciones
estequiométricas y en todo el volumen cristalino (solvatos). la industria farmacéutica
considera que los pseudopolimorfos y los solvatos son «verdaderos» polimorfos.
Alteraciones de la biodisponibilidad del fármaco en función del polimorfo incluido
en la forma farmacéutica: La concentración plasmática en sangre depende de la
velocidad de liberación de las moléculas desde su forma farmacéutica, de la velocidad
de disolución y de la velocidad de absorción. Cada polimorfo presenta propiedades
fisicoquímicas características (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad), y por lo tanto
se comporta de forma diferente durante el proceso LADME; produciendo alteraciones
importantes en la eficacia del tratamiento. Así la velocidad de disolución de cada
polimorfo será el factor limitante de la absorción y su solubilidad dependerá en cada
caso de las energías reticulares del edificio cristalino por la distinta entalpía y punto de
fusión que presentan (2).

IV.3. DIFICULTAD DE ELABORACIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS A

PARTIR DE POLIMORFOS ESPÉCIFICOS

Los estudios acerca de polimorfismo permiten concluir que tanto compuestos orgánicos
como inorgánicos pueden cristalizar en diferentes formas sólidas. Las diferentes formas
cristalinas de un mismo compuesto presentan propiedades fisicoquímicas y
farmacotécnicas variables, que pueden afectar el desarrollo de un producto.
Los procesos de fabricación se pueden afectar por la presencia de polimorfos. En el
caso de las suspensiones, si se usan formas metaestables pueden disolverse y, con el
tiempo, cambiar a la forma más estable, generando cristales de otro tamaño afectando la
estabilidad y, para el caso de las soluciones, si se usan formas menos estables, que
generalmente son la más solubles y la concentración de la solución se encuentra cercana
a la concentración de saturación, puede cristalizar con el tiempo la forma más estable.
Para los supositorios, si se usan formas metaestables, estas pueden cristalizar con el
tiempo, además las bases de tipo oleoso usadas en la producción de supositorios tienden
a presentar también problemas de polimorfismo.
Durante los procesos de granulación húmeda y secado, es frecuente la obtención de
otras formas cristalinas (figura 2). En algunos procesos de fabricación de medicamentos
se emplean métodos que involucran granulación en húmedo, este proceso puede generar
las condiciones adecuadas para inducir el cambio en la estructura cristalina.
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Difracción de rayos X, Aplicaciones en la industria farmacéutica. [Material en

internet]. [fecha de acceso junio 05, 2018]. Disponible en:

https://nucleus.usal.es/es/rayos/servicios/aplicaciones-farmacia

2. MARTÍN A. MOLINA E. Polimorfismo farmacéutico, Repercusiones

industriales y farmacocinéticas. [Material en internet]. VOL 25, NÚM 8.
SEPTIEMBRE, 2006 [fecha de acceso junio 05, 2018]. Disponible en:
3.
https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=http%3A%2F%2Fw
ww.elsevier.es%2Fes-revista-offarm-4-pdf-13094132-
S300&ved=2ahUKEwjYnJz4gb7bAhWSrFkKHZWsDCYQFjAAegQIBxAB&
usg=AOvVaw1sbVKRXDNkFJSvbPIMnCqW

4. Sánchez G. Jung H. Yépez L. Hernández V. Relevancia del polimorfismo en el

área farmacéutica. [Material en internet]. vol. 38, núm. 2, abril-junio, 2007.
[fecha de acceso junio 05, 2018]. Disponible en:

http://www.redalyc.org/pdf/579/57938208.pdf