BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
Clasificación de los síndromes clínicos asociados
M.A. Nieto Barbero, M. Calle Rubio, J.L. Rodríguez Hermosa, J. de Miguel Díez
y J.L. Álvarez-Sala Walther
Servicio de Neumología. Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid.
Introducción
La bronquiolitis obliterante fue descrita
por primera vez por Lange en 19011. Es
un término que se utiliza para describir un
proceso inflamatorio pulmonar, que afec-
ta primariamente a los pequeños conduc-
tos aéreos, sin alterar, al menos de forma
importante, el intersticio pulmonar. La le-
sión inicial es consecuencia de un tras-
torno localizado en el epitelio bronquiolar.
Posteriormente, el proceso de reparación
produce una proliferación excesiva de te-
jido de granulación, lo que da lugar a una
obliteración total o parcial de la luz de las
pequeñas vías aéreas. A partir de 1980
aparecieron numerosas publicaciones re-
feridas a la bronquiolitis obliterante. En
ellas se describía esta lesión asociada a
una gran variedad de enfermedades y si-
tuaciones clínicas. Esta multicausalidad y
la diferente terminología utilizada para de-
signar a este trastorno fueron el origen de
la confusión que se produjo en los años
siguientes2.
El interés por la bronquiolitis obliterante
ha aumentado en los últimos años al com-
probarse su asociación con las enferme-
dades del colágeno, su posible aparición
tras la inhalación de gases tóxicos y su
relación con los trasplantes de médula
ósea, pulmón o corazón. También se des-
criben, cada vez con más frecuencia, for-
mas idiopáticas, que pueden confundirse
con otras enfermedades crónicas del pa-
rénquima pulmonar, como la fibrosis
pulmonar idiopática (FPI) o neumonía in-
tersticial usual.
Clasificación
La bronquiolitis obliterante puede aso-
ciarse a un gran número de enfermeda-
des y trastornos, lo que dificulta, en gran
medida, su clasificación. En el momento
Medicine 2002; 8(77):4127-4137
TABLA 1
a una bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada (BONO)
BONO idiopática
BONO postinfección respiratoria
Adenovirus
Cytomegalovirus
Influenzavirus
Chlamydia
Legionella
Mycoplasma
actual se proponen dos tipos de clasifica- Cryptococcus
Plasmodium
ción, una clínica y otra histopatológica,
BONO asociada a fármacos o drogas
que sirven para definir mejor las caracte- Amiodarona
rísticas de cada caso y facilitar su diag- Sales de oro
Metotrexate
nóstico y orientación terapéutica2. Sulfasalacina
Cefalosporinas
Anfotericina B
Nitrofurantoína
Clasificación clínica Sulfametoxipiridacina
L-triptófano
Es una clasificación que se establece en Fenitoína
Carbamacepina
atención a la causa de la bronquiolitis. De Ticlopidina
acuerdo con su origen se distinguen los si- Minociclina
Bleomicina
guientes tipos: a) bronquiolitis obliterante Cocaína
por alteración pulmonar tras la inhalación
BONO asociada a enfermedades del tejido conectivo
de tóxicos; b) bronquiolitis obliterante re- Artritis reumatoide
Polimiositis-dermatomiositis
lacionada con infecciones, sobre todo ví-
Lupus eritematoso
ricas; c) bronquiolitis obliterante asociada Esclerodermia
a fármacos, y d) bronquiolitis obliterante Síndrome de Sjögren
Síndrome de Sweet
idiopática o de causa desconocida. La ma- Espondilitis anquilosante
yor parte de los casos puede incluirse en Polimialgia reumática
Síndrome de Behçet
alguno de los tres primeros apartados3.
BONO asociada a enfermedades inmunológicas
Síndrome de inmunodeficiencia común variable
Crioglobulinemia mixta esencial
Clasificación histopatológica BONO asociada a trasplantes
Trasplante de médula ósea
Es una clasificación que puede tener ma- Trasplante de pulmón
yor utilidad que la anterior, ya que se Trasplante renal
relaciona bastante bien con las manifes- BONO en otras situaciones
Infección por el virus de la inmunodeficiencia
taciones clínicas de síndromes bien esta- humana
blecidos2,4. En función del patrón histopa- Postradioterapia
tológico subyacente a la bronquiolitis se Síndromes mielodisplásicos
Linfomas y carcinomas
distinguen dos formas bien diferenciados: Leucemia linfática crónica T
a) bronquiolitis obliterante con prolifera- Cistitis intersticial de Horner
Tiroiditis crónica
ción de tejido fibroso en el interior de las Cirrosis alcohólica
vías aéreas o bronquiolitis obliterante Síndrome estacional con colestasis
Enfermedad inflamatoria intestinal
proliferativa; y b) bronquiolitis obliteran- Exposición a tintes textiles
te con oclusión total o parcial de la pe- Exposición a polvo de Penicillium
queña vía aérea o bronquiolitis obliteran- BONO en niños
Idiopática
te constrictiva. Relacionada con la administración de fármacos
Trasplante de médula ósea
Bronquiolitis obliterante proliferativa
Se caracteriza por la presencia de un exu- con neumonía organizada idiopática. La
dado organizado intraluminal. Este tipo de bronquiolitis proliferativa se manifiesta,
lesión histológica puede encontrarse en un desde un punto de vista radiológico, por
gran número de enfermedades pulmona- infiltrados pulmonares parcheados dis-
res o, lo que es más frecuente, de forma persos y, funcionalmente, por un patrón
idiopática (tabla 1). Esta última constitu- ventilatorio restrictivo. El hallazgo histo-
ye la denominada neumonitis organizada lógico más relevante es la existencia de
criptogenética o bronquiolitis obliterante yemas fibróticas o cuerpos de Mason en
4127
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)
los bronquiolos respiratorios, los ductos
alveolares y los alveolos (tabla 2).
Bronquiolitis obliterante constrictiva
La lesión histológica característica se lo-
caliza en la pared de los bronquiolos mem-
branosos y respiratorios, pero sin que se
extienda a los ductos alveolares ni a los
alveolos. Como consecuencia, se produce
un estrechamiento concéntrico de la luz
de la vía aérea, que puede llegar a ser una
obliteración total. La lesión parietal, que
suele variar de unas zonas a otras del pul-
món, puede oscilar entre un sutil infiltra-
do inflamatorio y una obliteración cicatri-
cial total. La bronquiolitis constrictiva es
un proceso poco frecuente, que se asocia
con diferentes síndromes clínicos (tabla
3). La radiografía de tórax puede ser nor-
mal o puede sugerir la existencia de una
hiperinsuflación pulmonar. El patrón fun-
cional ventilatorio es de tipo obstructivo.
Algunas enfermedades se acompañan, si-
multáneamente, de ambos tipos de bron-
quiolitis (proliferativa y constrictiva). Los
factores que determinan el que se desa-
rrolle una u otra forma son desconocidos,
aunque se han puesto en relación con la
intensidad de la agresión inicial que sufre
la pared bronquiolar. A continuación se
describen los dos tipos de bronquiolitis
mencionados.
Bronquiolitis obliterante
con neumonía organizada
idiopática o neumonía
organizada criptogenética
Concepto
La bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada (BONO) fue descrita por pri-
TABLA 2
Características histopatológicas de la
bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada
Característica principal
Yemas de tejido de granulación en el interior
de los bronquiolos terminales, que se extienden
al interior de los ductos alveolares y los alveolos
Características adicionales
Pólipos de tejido conectivo
Exudados fibrinosos
Cúmulo de macrófagos espumosos en el interior
de los alveolos
Inflamación en las paredes alveolares
Conservación de la arquitectura del parénquima
pulmonar
4128
TABLA 3 pecífico. Sin embargo, otros autores7 pre-
Síndromes clínicos asociados con una fieren esta última denominación, mucho
bronquiolitis obliterante constrictiva (BOC)
más genérica, que define a un proceso in-
BOC de los receptores de trasplantes flamatorio no específico que aparece en
Médula ósea
Pulmón-corazón
varias enfermedades, incluida la BONO
Pulmón idiopática. Estos mismos autores conside-
BOC asociada a enfermedades del colágeno ran que el nombre BONO origina cierta
Artritis reumatoide confusión y no permite deslindar bien esta
Fascitis eosinofílica
Lupus eritematoso diseminado enfermedad de otros tipos de bronquioli-
BOC postinfección respiratoria
tis obliterante, como la constrictiva. Por
Pneumovirus ello, para referirse a la BONO, prefieren
Adenovirus la denominación de neumonía organizada
Influenzavirus
Parainfluenza criptogenética.
Mycoplasma En conclusión, es evidente que las discre-
BOC por inhalación de vapores tóxicos pancias terminológicas mencionadas
Dióxido de nitrógeno
Dióxido de azufre
no han contribuido a aclarar las cosas, sino
Amoniaco que por el contrario han sembrado la con-
Cloro
Fosgeno
fusión en la bibliografía de los últimos
años. En todo caso, estas discrepancias
BOC secundaria a la administración de fármacos
Penicilamina deben tenerse en cuenta cuando se inter-
BOC de la colitis ulcerosa
pretan los resultados de investigaciones y
publicaciones.
BOC idiopática
Clasificación
mera vez, en 1985, por Epler et al5. Se
La descripción de nuevos casos de BONO
identificó como una enfermedad con ca-
es constante, desde hace ya algunos años,
racterísticas clínicas, radiológicas y pro-
en todo el mundo8-10. En la mayoría de las
nósticas distintivas, lo que permitía el di-
ocasiones se trata de enfermos con una
ferenciarla de la bronquiolitis obliterante
BONO idiopática, que es la forma etioló-
constrictiva y de las enfermedades pul-
gica más frecuente. Existen, no obstante,
monares intersticiales fibrosas.La BONO
formas de BONO secundarias a otras mu-
se caracteriza por la existencia de masas
chas enfermedades, a veces sistémicas y
polipoides endobronquiales de tejido co-
otras más localizadas en el pulmón. Tam-
nectivo similar al de granulación. Estas
bién es posible que las lesiones histológi-
masas rellenan la luz de los bronquiolos
cas características de una BONO acompa-
terminales y respiratorios y se extienden
ñen a procesos como la fibrosis pulmonar
a los ductos alveolares y a los alveolos,
apareciendo aquí como una neumonía or-
idiopática, la granulomatosis de Wegener,
el absceso pulmonar o a algunos linfomas
ganizada.
o neoplasias. En estos casos es la enfer-
Según la reciente opinión de algunos au-
medad primaria la que da lugar a las ma-
tores6 existen varias razones para utilizar
nifestaciones clínicas y la que determina
el término de BONO al referirse a la enti-
el curso clínico del paciente, mientras que
dad clínica e histopatológica mencionada.
la BONO es sólo una lesión histopatológi-
En primer lugar, los clínicos y los investi-
ca secundaria (tabla 1). En este sentido,
gadores reconocen con facilidad esta de-
son muy frecuentes las comunicaciones
nominación al hablar de esta entidad. En
que se refieren a alteraciones, que se pue-
segundo lugar, la lesión histopatológica
den incluir en un grupo misceláneo, en las
afecta a la vía aérea distal y a los alveo-
que la BONO aparece como una lesión pul-
los simultáneamente. Por el contrario, las
monar asociada.
lesiones inflamatorias que sólo imbrican
a la vía aérea o a los alveolos pueden te-
ner componentes (células y mediadores)
diferentes a los de la BONO. En tercer lu-
Manifestaciones clínicas
gar, la valoración de los resultados tera- La BONO idiopática suele aparecer entre
péuticos siempre es más fácil cuando se los 50 y los 60 años, aunque el intervalo
utiliza una definición específica para in- de edad posible a este respecto es mucho
cluir a los enfermos, en vez del término más amplio y oscila entre los 20 y los 80
neumonía organizada, mucho más ines- años. En la mayoría de las series publi-

cadas 6,7,11 ambos sexos se afectan por
igual. No se han identificado factores etio-
lógicos de riesgo ni se ha podido encon-
trar relación alguna con el hábito tabá-
quico. No obstante, los pacientes suelen
ser exfumadores o no fumadores. En una
serie reciente 12 se ha descrito una inci-
dencia estacional (febrero y marzo) en ca-
sos en los que se asociaba una colestasis,
pero esta observación no ha vuelto a co-
municarse.
El inicio de los síntomas es subagudo y si-
mula un cuadro pseudogripal, con fiebre,
tos no productiva, disnea de esfuerzo, as-
tenia, anorexia y pérdida de peso. Sínto-
mas más raros son la hemoptisis, la bron-
correa, el dolor torácico, las artralgias y la
sudación nocturna. La hemoptisis grave es
extremadamente infrecuente, aunque se
han referido algunos casos con esta for-
ma de presentación13. En la mayoría de
las ocasiones los síntomas aparecen des-
pués de varias semanas de un cuadro clí-
nico que casi siempre se interpreta como
vírico. El diagnóstico de la BONO suele al-
canzarse después de 6 a 10 semanas de
evolución de la enfermedad.
La exploración física es normal en apro-
ximadamente un 25% de los enfermos.
Los crepitantes secos (“en velcro”) en la
auscultación pulmonar, dispersos por am-
bos hemitórax, aunque preferentemente
localizados en las áreas de consolidación,
son el hallazgo más frecuente. La cianosis
es rara y las acropaquias son excepciona-
les. En la exploración no se encuentran
signos físicos extratorácicos.
Hallazgos radiológicos
En la BONO idiopática pueden distinguir-
se tres patrones clínico-radiológicos pre-
dominantes7,14. El más característico son
los infiltrados alveolares parcheados múl-
tiples (fig. 1). Estos infiltrados son típica-
mente bilaterales y migratorios, con imá-
genes en resolución o resueltas en su
totalidad en unas zonas, junto con otras
en las que las lesiones son de nueva apa-
rición. La densidad de los infiltrados en
la tomografía computarizada (TC) toráci-
ca varía desde el vidrio deslustrado has-
ta la consolidación. Este último aspecto
es el que se corresponde con la neumo-
nía organizada (fig. 2). El tamaño de los
infiltrados también es muy variable y os-
cila desde los 3 ó 5 cm hasta afectar a
todo un lóbulo. Los límites no suelen es-
Fig.1. Radiografía posteroanterior de tórax de un enfermo
con una bronquiolitis obliterante con neumonía organizada.
Obsérvense los infiltrados alveolares parcheados de predomi-
nio en los campos medios e inferiores.
tar bien definidos, pero sí permiten indi-
vidualizar bien las diferentes lesiones. En
ocasiones pueden tener una disposición
central, aunque generalmente se distri-
buyen en la periferia y en las zonas sub-
pleurales. Pueden presentarse al comien-
zo como una única opacidad, para
después ir surgiendo otras que se suman
a la primera. El broncograma aéreo es fre-
cuente y los volúmenes pulmonares son
normales o están disminuidos. En el
diagnóstico diferencial de este patrón ra-
diológico debe considerarse a las neumo-
nías infecciosas, el carcinoma bronquio-
loalveolar, los linfomas pulmonares, los
síndromes de hemorragia alveolar, la pro-
teinosis alveolar y, sobre todo, la neu-
monía eosinófila crónica, en la que los in-
filtrados son de predominio periférico y
se localizan más en los lóbulos supe-
riores.
El segundo patrón radiológico caracterís-
tico de la BONO idiopática es el infiltrado
intersticial difuso bilateral, que puede ser
reticular, nodular o retículo-nodular, pero
no en panal de abeja. A veces coexiste con
opacidades alveolares sobreimpuestas en
Fig.2. Tomografía computarizada torácica de un enfermo con
una bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Ob-
sérvense las zonas bilaterales de consolidación alveolar, que
se relacionan con los exudados organizados de la vía aérea.
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
el patrón intersticial. En la TC torácica las
opacidades tienen de 3 a 10 mm y son re-
dondeadas o algo irregulares. Histológica-
mente estas lesiones se corresponden con
bronquiolos afectos rodeados por una
zona de neumonía organizada, que se
separa de otras áreas también afectas por
parénquima pulmonar normal. También
puede encontrarse un patrón miliar. El
diagnóstico diferencial radiológico es muy
amplio. Quizás el más relevante y com-
plicado de realizar es el de (FPI), en la que
sí puede existir un patrón en panal.
El tercer patrón radiológico es la neumo-
nía focal aislada. Puede asociarse con un
síndrome clínico como el descrito previa-
mente o puede aparecer sin síntoma
acompañante alguno. Habitualmente se lo-
caliza en los lóbulos superiores y puede
ser lobar o segmentaria, de límites mal de-
finidos, o nodular, con bordes más nítidos
y claros. Es excepcional que emigre y el
broncograma aéreo es muy común. La
imagen radiológica no suele progresar y
puede mantenerse estable durante meses
o años. En el examen endobronquial no
existe afectación tumoral ni estenosis. El
diagnóstico diferencial más importante se
plantea con el carcinoma broncogénico. A
veces también con la neumonía infeccio-
sa en resolución.
La afectación pleural ocurre ocasional-
mente en la BONO idiopática (5 de 24 pa-
cientes en una serie reciente15). En algu-
nos casos pueden encontrarse pequeños
derrames pleurales16. Como en otras mu-
chas enfermedades inflamatorias pulmo-
nares también en ésta son posibles las ade-
nopatías mediastínicas.
Exploración funcional
respiratoria
El trastorno espirométrico más frecuente es
el patrón ventilatorio restrictivo de grado
moderado o leve. No obstante, la espiro-
metría también puede ser normal o, por el
contrario, estar gravemente alterada. La re-
lación entre el volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (FEV1) y la capacidad
vital forzada (FVC) (cociente FEV1/FVC) pue-
de estar levemente disminuida en los en-
fermos fumadores o exfumadores, pero rara
vez es tan bajo como en las bronquiolitis
obliterantes constrictivas.
La capacidad de difusión alveolo-capilar
para el monóxido de carbono (DLCO) está
disminuida, aunque el coeficiente de trans-
4129
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)
ferencia (KCO) puede ser normal. Es fre-
cuente que exista una moderada hipoxe-
mia en reposo y en ejercicio y el gradiente
alveolo-arterial de oxígeno suele estar au-
mentado.
Pruebas de laboratorio
Los datos de laboratorio son inespecíficos,
aunque proporcionan información sobre
el carácter inflamatorio de la enfermedad
y sirven para excluir otros procesos. Al co-
mienzo suele aparecer un aumento de la
velocidad de sedimentación globular, su-
perior incluso a los 60 mm en la primera
hora en un 30% de los pacientes. Esto se
observa sobre todo en los enfermos que
presentan un patrón radiológico alveolar.
La proteína C reactiva también está ele-
vada y es posible que exista una leucoci-
tosis con neutrofilia y, a veces, con una
leve eosinofilia. Los niveles séricos de las
inmunoglobulinas (Ig) G y M suelen ser
normales o estar muy ligeramente aumen-
tados. La IgE sérica es normal. El estudio
de autoanticuerpos es negativo. En alguna
serie se ha insistido en la posibilidad de un
patrón de colestasis12.
Lavado broncoalveolar
El recuento celular en el líquido del lava-
do broncoalveolar muestra una celularidad
mixta, con disminución del porcentaje de
macrófagos y aumento de linfocitos, neu-
trófilos y eosinófilos. Estos hallazgos son
característicos sobre todo cuando existe
un patrón de infiltrados alveolares múlti-
ples, en el que los linfocitos pueden al-
canzar hasta un 40% del recuento. Los
neutrófilos pueden llegar hasta un 10% y
los eosinófilos hasta un 5%. Alguna vez
es posible observar células plasmáticas y
mastocitos. Los macrófagos adquieren un
aspecto vacuolado o espumoso bastante
típico. En cuanto al perfil inmunocitológi-
co, el cociente entre los linfocitos CD4 po-
sitivos y los CD8 positivos suele estar dis-
minuido.
Patogenia
La BONO es una enfermedad pulmonar in-
flamatoria. Por tanto, se relaciona más con
un trastorno inflamatorio que con un pro-
ceso fibrosante, como el que ocurre en la
FPI. La respuesta inflamatoria que se ob-
4130
serva en enfermedades como el asma, las
granulomatosis, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC) y la BONO es
similar en cuanto a la secuencia de los
fenómenos inflamatorios que se suceden.
Sin embargo, deben existir diferencias
que aún no han sido bien caracterizadas.
Estas diferencias pueden ser muy im-
portantes y explicar porqué el tratamiento
dirigido contra un tipo de inflamación
puede no ser eficaz cuando se aplica a
otro.
Tanto en la BONO como en la FPI se for-
ma un tejido conectivo fibromixoide, que
retrocede y desaparece con la corticote-
rapia en la BONO, pero que en la FPI da
lugar al remodelado y destrucción del in-
tersticio. El origen de esta respuesta dife-
renciada no se conoce. En la BONO pa-
rece existir una importante capilariza-
ción en las lesiones fibromixoides locali-
zadas en el interior de la vía aérea, mien-
tras que en la FPI esta vascularización es
mínima17. Esta circunstancia podría expli-
car porqué la apoptosis es normal en la
BONO, mientras que no lo es en la FPI.
Algunos estudios han demostrado, inclu-
so, que la actividad apoptótica está au-
mentada en las lesiones fibromixoides de
la BONO, en comparación con lo que se
observa en la FPI, lo que podría indicar
que dicha actividad tiene un importante
papel en la tendencia a la resolución que
muestra la BONO.
Las alteraciones que aparecen en la BONO
y la organización del tejido intraalveolar
que se observa en esta enfermedad se han
estudiado en animales, a partir de mode-
los experimentales18, y en seres humanos
en el síndrome del distrés respiratorio del
adulto (SDRA). Dichas alteraciones serían
el resultado de una lesión intraalveolar,
con depósito de fibrina y posterior infil-
tración del tejido por fibroblastos, que pro-
ducirían la matriz conectiva7. El daño de
las células epiteliales alveolares (neumo-
citos) y de las células endoteliales de los
capilares favorecería el escape de las pro-
teínas plasmáticas, especialmente de los
factores de la coagulación. La estimulación
de la rama extrínseca de la cascada coa-
gulativa llevaría al cúmulo de fibrina. El
metabolismo de la fibrina en la luz y en
las paredes alveolares depende del equili-
brio local existente entre la actividad pro-
coagulante y el proceso fibrinolítico. En la
BONO se produciría un aumento de la ac-
tividad procoagulante, que se asociaría con
un descenso de la fibrinólisis. Este dese-
quilibrio daría lugar a la coagulación de
las proteínas ubicadas en el espacio alveo-
lar, con el consiguiente depósito de fibri-
na y daño tisular. La migración y la inva-
sión de los fibroblastos se lleva a cabo
sobre el receptor de la superficie de la ma-
triz conectiva denominado CD44, que se
puede bloquear por el anticuerpo anti-
CD44. La proliferación de los fibroblastos
coloniza la matriz de fibrina y lleva, pos-
teriormente, a que estas células experi-
menten un cambio en su fenotipo, evolu-
cionando hacia miofibroblastos. Estos
últimos se organizan en yemas fibroinfla-
matorias, en una matriz conectiva laxa en
la que abunda la fibronectina y el coláge-
no tipo III. Las yemas se transforman pro-
gresivamente, se hacen más fibróticas y
se estructuran en típicas capas concéntri-
cas de células y tejido conectivo. Apare-
cen así imágenes histológicas de disposi-
ción intraalveolar muy características. La
arquitectura de los alveolos no se modifi-
ca ni se altera pese a la proliferación fi-
brosa. En el momento actual no se sabe
cómo los corticosteroides consiguen la de-
saparición de las bien organizadas yemas
fibróticas. La degradación de la matriz co-
nectiva requiere enzimas específicas, que
pudieran segregarse por linfocitos o fi-
broblastos activados por dichos fármacos.
En conclusión, los datos actualmente dis-
ponibles sugieren que la BONO idiopática
es una alteración que surge como res-
puesta a una agresión inicial de origen no
aclarado. Cursa con una reacción infla-
matoria pulmonar, que se perpetúa en al-
gunos pacientes y genera las típicas ye-
mas intraalveolares. Éstas están formadas
por tejido de granulación, a su vez cons-
tituido por una matriz conectiva rica en
miofibroblastos. Los esteroides logran la
resolución de estas lesiones por un me-
canismo aún desconocido, pero sin duda
intrigante.
Diagnóstico
Hallazgos histopatológicos (tabla 2)
Las lesiones que caracterizan a la BONO
idiopática son las yemas conectivas, que
se localizan en los espacios aéreos dista-
les y se acompañan de un mínimo com-
ponente intersticial 11,19. Sin embargo,
como ya se ha comentado, esta lesión his-
tológica no es específica, ya que puede
aparecer en otras circunstancias y tras di-
versas agresiones pulmonares. Por tan-

to, el diagnóstico de la enfermedad re-
quiere, además de la comprobación his-
tológica, la exclusión de todos los proce-
sos que pueden originar una BONO
secundaria.
La neumonía organizada es, para muchos
autores, la alteración que caracteriza a la
BONO y la que da lugar a los hallazgos clí-
nicos y radiológicos típicos de esta enfer-
medad. Está constituida por yemas in-
traalveolares formadas por tejido de
granulación rico en colágeno laxo, que en-
globa a fibroblastos y a miofibroblastos.
En atención al estado de evolución de la
lesión e incluso en una misma zona pul-
monar las yemas se organizan con exu-
dados de fibrina o con fibrosis colágena.
Las yemas conectivas se extienden desde
un alveolo al adyacente por los poros
de Kohn, lo que produce el típico aspec-
to de “mariposa”. En los espacios aéreos
libres aparecen macrófagos espumosos y
en los estadios tempranos algunas otras
células, como linfocitos, neutrófilos, plas-
mocitos o eosinófilos. El epitelio alveolar
suele desprenderse de la membrana ba-
sal. El intersticio muestra una reacción in-
flamatoria moderada y una fibrosis míni-
ma, que puede ser más extensa cuando
radiológicamente se observa un patrón in-
tersticial. No hay células gigantes o son
muy raras y no se forman granulomas.
Tampoco aparece el denominado “panal
de abeja” ni tejido cicatricial. La arquitec-
tura pulmonar se mantiene y conserva
adecuadamente.
En los bronquiolos se forman tapones in-
traluminales de tejido de granulación, que
definen a este tipo de bronquiolitis obli-
terante, llamada por ello “proliferativa”.
Estos tapones son incluso más llamativos
en los alveolos que en los bronquiolos
(fig. 3). Aunque no se produce una au-
téntica vasculitis, la fibrosis de la adven-
ticia arterial es casi constante y a veces se
asocia a un cierto grado de fibrosis de la
íntima.
El diagnóstico histopatológico debe ba-
sarse, por un lado, en el hallazgo de las
lesiones descritas, que deben ser inten-
sas y afectar a la mayor parte de los al-
veolos y bronquiolos de las zonas altera-
das (no aisladas y dispersas) y, por otra
parte, en la confirmación de que estas le-
siones no son un simple trastorno acom-
pañante de otra enfermedad primaria.
Deben excluirse, por tanto, múltiples pro-
cesos, como infecciones, abscesos, infar-
tos o aspiraciones pulmonares, vasculitis
Fig.3. Biopsia pulmonar de un enfermo con una bronquiolitis
obliterante con neumonía organizada. A. Organización intra-
luminal y pólipo de tejido de granulación en el interior de un
pequeño bronquiolo. B. Tejido de granulación organizado for-
mando pólipos en el interior de bronquiolos, ductos alveolares
y alveolos; las paredes alveolares muestran una metaplasia de
las células tipo II y un leve engrosamiento por inflamación.
como la granulomatosis de Wegener,
neumopatías por hipersensibilidad, eosi-
nofilias pulmonares crónicas y la neumo-
nía intersticial usual. También hay que
considerar que existe un solapamiento
histológico entre la neumonía organizada
y el daño alveolar difuso de cualquier ori-
gen, como por ejemplo el que ocurre en
el SDRA.
En conclusión, la contribución histopato-
lógica al diagnóstico de la BONO se basa
en tres criterios: a) presencia de lesiones
características; b) certeza de que estas le-
siones son el hallazgo principal y no un
dato accesorio; y c) ausencia de lesiones
histológicas de otros procesos primarios.
Para asegurar estos tres aspectos debe dis-
ponerse de una buena muestra de tejido
pulmonar. La biopsia pulmonar abierta es
la técnica más adecuada a este respecto,
ya que permite la inspección y palpación
del pulmón por parte del cirujano, después
de haber revisado la TC torácica. Una bue-
na alternativa es la biopsia pulmonar a tra-
vés de la vídeo-toracoscopia. No obstan-
te, cada vez se comunican más series en
las que el diagnóstico se ha logrado gra-
cias a una biopsia transbronquial, que si
es de buena calidad permite que un pa-
tólogo con experiencia reconozca las ye-
mas intraluminales. Con esto puede ser
suficiente para realizar un diagnóstico de
presunción, siempre que el enfermo pre-
sente un síndrome clínico-radiológico apro-
piado.
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
Bases diagnósticas
El diagnóstico de la BONO idiopática
descansa en el reconocimiento de un
síndrome clínico y radiológico caracte-
rístico, en los hallazgos del lavado bron-
coalveolar y del laboratorio y en los da-
tos histológicos. En la práctica habitual
la biopsia pulmonar abierta y la biopsia
por vídeo-toracoscopia se consideran téc-
nicas bastante agresivas, por lo que mu-
chos clínicos prefieren realizar una biop-
sia transbronquial. Si el cuadro inicial o
el curso posterior del enfermo, tras ins-
taurar el tratamiento, no son los espera-
dos, debe valorarse nuevamente la posi-
bilidad de efectuar una biopsia pulmonar
abierta. En ocasiones, el paciente se en-
cuentra en una situación clínica precaria,
que impide la realización de cualquier
tipo de biopsia. Sólo en estos casos es-
taría justificado el poner en marcha un
ensayo terapéutico con esteroides orales.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la BONO es
amplio y, en ocasiones, muy complejo. De-
ben considerarse las siguientes posibili-
dades6,7,20.
Bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada secundaria a una causa
conocida o asociada a otra enfermedad
Los hallazgos histológicos de la BONO pue-
den detectarse en muchos procesos, que
deben excluirse antes de establecer el
diagnóstico de una forma idiopática. Esta
diferenciación es a veces muy difícil (ta-
bla 1).
La BONO se ha encontrado asociada a neu-
monías, principalmente bacterianas, pero
también de origen vírico, fúngico o para-
sitario. En las neumonías bacterianas se
observa sobre todo en las no resueltas
pese al tratamiento antibiótico, es decir,
en las que persiste la reacción inflamato-
ria pulmonar. En algunos casos puede
apreciarse una elevación en los títulos sé-
ricos de anticuerpos frente a determina-
dos agentes infecciosos, mientras que en
otros el diagnóstico se alcanza al aislar el
microorganismo en muestras de biopsia
pulmonar teñidas específicamente. Las in-
fecciones víricas que se asocian a una
BONO pueden ser agudas (virus de la in-
fluenza) o crónicas (virus de la inmuno-
deficiencia humana). El diagnóstico se
4131
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)
basa en muchos casos en los datos epi-
demiológicos o serológicos. La detección
del ADN de Adenovirus con técnicas de hi-
bridación in situ en tejido pulmonar po-
dría explicar algunos casos de BONO pre-
suntamente idiopáticos.
La BONO secundaria a la administración
de fármacos o al consumo de drogas sue-
le reconocerse al preguntar al enfermo por
sus antecedentes y al comprobar la reso-
lución del cuadro clínico tras eliminar la
sustancia responsable. La organización in-
traalveolar parece tener un papel impor-
tante en la toxicidad pulmonar producida
por la amiodarona. La BONO focal que
aparece en algunas neoplasias tratadas con
bleomicina puede confundirse con la exis-
tencia de metástasis. El reflujo gastroeso-
fágico y la aspiración de cuerpos extraños
producen lesiones de BONO, por lo que,
al realizar una broncoscopia para tomar
una muestra pulmonar debe descartarse
cuidadosamente la presencia de cuerpos
extraños intrabronquiales.
La BONO que se observa en las colage-
nosis suele ser difícil de identificar por la
diversidad de manifestaciones pulmona-
res que pueden encontrarse en estas en-
fermedades y, además, porque es clínica
y radiológicamente similar a la BONO idio-
pática. Es aún mucho más difícil cuando
la colagenosis no está diagnosticada. Por
ejemplo, en las miopatías inflamatorias
idiopáticas la BONO puede preceder en
meses a las primeras manifestaciones de
la miopatía.
Por último, se han descrito casos de BONO
en mujeres sometidas a radioterapia por
un cáncer de mama, en pacientes en los
que se ha efectuado un trasplante de pul-
món o de médula ósea (aunque aquí es
más frecuente la bronquiolitis constricti-
va) y en una miscelánea de enfermedades
y situaciones clínicas.
Procesos idiopáticos que simulan una
bronquiolitis obliterante con neumonía
organizada
La FPI puede confundirse con una BONO,
sobre todo cuando esta última cursa con
un patrón radiológico intersticial. Los en-
fermos que padecen este tipo de BONO
presentan rasgos intermedios entre la for-
ma típica, de patrón parcheado alveolar,
y la FPI. Además, en estos casos suelen
auscultarse estertores crepitantes más di-
fusos y también es habitual que la veloci-
dad de sedimentación sea menor y que no
4132
exista linfocitosis en el lavado broncoal-
veolar. Finalmente, la respuesta a los es-
teroides es más irregular. En ocasiones las
manifestaciones clínicas y radiológicas y
la evolución son indistinguibles de las que
se observan en la FPI.
En la neumonía eosinófila crónica se evi-
dencian a veces algunos datos que re-
cuerdan a los que aparecen en la BONO
típica, especialmente la imagen radiológi-
ca de infiltrados alveolares parcheados y
migratorios. Ambos procesos cursan de
forma subaguda, con pérdida de peso, fie-
bre, astenia y aumento de la velocidad de
sedimentación. Asimismo, ninguno de los
dos ocasiona manifestaciones extratoráci-
cas. Un hallazgo típico de la neumonía eo-
sinófila crónica es la eosinofilia, que se de-
tecta tanto en la sangre periférica como
en el lavado broncoalveolar. En la biopsia
pulmonar se aprecia un infiltrado eosinó-
filo intersticial y endoluminal. En algunas
áreas existen macrófagos que contienen
en su interior gránulos eosinofílicos y cris-
tales de Charcot-Leyden. Pueden obser-
varse células gigantes multinucleadas, mi-
croabscesos de eosinófilos y una leve
vasculitis no necrotizante. También se han
encontrado exudados proteináceos intra-
alveolares y las típicas yemas de tejido co-
nectivo organizado en el interior de los al-
veolos y los bronquiolos. Todas estas
similitudes, repetidamente descritas, han
llevado a algunos autores a sugerir que la
BONO podría ser el resultado evolutivo de
una neumonía eosinófila crónica no tra-
tada21.
Tratamiento
Los corticosteroides son el tratamiento de
elección de la BONO idiopática, aunque la
dosis y el tiempo durante el que deben ad-
ministrarse no se han determinado de for-
ma precisa hasta la fecha. La eficacia de
estos fármacos se ha demostrado en múl-
tiples estudios, en los que se ha compro-
bado que son mucho más útiles que en la
FPI. La respuesta clínica y radiológica al
tratamiento es bastante buena, aunque no
tan espectacular como la que se observa
en la neumonía eosinófila crónica. La nor-
malización completa de la radiografía de
tórax requiere, al menos, varias semanas.
Sin embargo, en las primeras 48 ó 72 ho-
ras ya se consigue una mejoría clínica evi-
dente. La duración de la corticoterapia ha
de ajustarse individualmente, ya que va-
ría mucho de unos enfermos a otros. Es
frecuente que al reducir o suprimir los cor-
ticosteroides se produzca una recidiva, que
puede localizarse en las mismas zonas del
pulmón o en otras completamente distin-
tas. No existen criterios capaces de pre-
decir cuál debe ser la duración del trata-
miento o de establecer la dosis mínima
efectiva del esteroide que se está admi-
nistrando.
El esteroide que debe elegirse, la dosis ini-
cial de partida, la pauta posterior de des-
censo y la duración del tratamiento varían
según los diferentes autores. Epler6 reco-
mienda una dosis inicial de 1 mg/kg/día
de prednisona, que debe mantenerse du-
rante 1 a 3 meses, para seguir luego con
40 mg/día durante 3 meses y después
con 10 a 20 mg/día hasta completar 1 año
de tratamiento. Costabel et al22 aconsejan
comenzar con una dosis de 40 mg/día de
prednisona, para disminuir luego 10
mg/día cada 4 semanas, hasta alcanzar
una dosis de mantenimiento de 10 a 20
mg/día, que debe mantenerse hasta com-
pletar 1 año. King y Mortenson23 utilizan,
en los enfermos graves y con una evolu-
ción rápidamente progresiva, la metil-
prednisolona intravenosa, a una dosis de
250 mg/6 horas durante 3 a 5 días, para
pasar posteriormente a prednisona oral, a
la dosis de 1-1,5 mg/kg/día durante 4 a 8
semanas, que debe reducirse luego a ra-
zón de 0,5 mg/kg/día durante las siguien-
tes 4 a 6 semanas. Una vez completados
3 a 6 meses de tratamiento y siempre que
el paciente haya mejorado y permanezca
estable, es posible disminuir de forma pro-
gresiva la dosis de prednisona hasta sus-
penderla totalmente. Cordier7 también re-
comienda comenzar el tratamiento con
metilprednisolona intravenosa durante 3
a 5 días, para pasar luego a prednisona
oral (0,75 mg/kg/día), que debe mante-
nerse hasta que la mejoría clínica se con-
firme y las lesiones radiológicas se reduz-
can en un 50%, lo que suele tardar unas
3 ó 4 semanas. A partir de ese momento,
es posible disminuir la dosis de predniso-
na a razón de 0,5 mg/kg/día durante los
siguientes 1 a 2 meses hasta suspenderla
definitivamente.
Las recaídas de la enfermedad que ocu-
rren tras suprimir el tratamiento no res-
ponden bien cuando se reintroduce la cor-
ticoterapia, por lo que en estos casos se
recomienda que los corticosteroides
se mantengan al menos durante 3 a 6 me-
ses después de la recidiva. Según Cordier7

en la mayoría de los enfermos el trata-
miento debe prolongarse, como mínimo,
durante 6 meses y en algunos hasta 9 me-
ses. En cuanto a la eficacia de los este-
roides, debe distinguirse entre la BONO
idiopática típica, con infiltrados alveolares
parcheados múltiples, y la BONO idiopá-
tica que se presenta con un patrón radio-
lógico difuso. En el primer caso, la res-
puesta es excelente y se asocia con la
desaparición de los síntomas y la norma-
lización radiológica y funcional respirato-
ria. En el segundo caso, la respuesta no
siempre es tan favorable, por lo que está
justificado que la corticoterapia se man-
tenga más tiempo e, incluso, que se aña-
dan inmunosupresores como la ciclofos-
famida. Este último fármaco también se
ha empleado en las formas más graves de
la enfermedad, cuando el paciente no
muestra mejoría alguna con los corticos-
teroides después de los primeros días de
tratamiento. La pauta recomendada es si-
milar a la utilizada en la granulomatosis
de Wegener.
Pronóstico
El pronóstico de la BONO idiopática es, en
general, bueno. En la serie de Epler et al5
fallecieron 2 de 57 enfermos, aunque se-
gún otros autores la mortalidad puede al-
canzar hasta un 10% o un 15%. El pro-
nóstico es mucho mejor en la BONO
idiopática típica, en la que la mortalidad
es excepcional, que en la BONO que cur-
sa con un patrón infiltrativo difuso. La
muerte suele producirse por una infección
respiratoria, cuya aparición se ve favore-
cida por la inmunosupresión que induce
la corticoterapia. Algunos pacientes con
una BONO idiopática tienen un curso clí-
nico grave y rápidamente progresivo. El
significado de esta variante de la enfer-
medad es incierto, ya que cuando se dis-
pone de estudios necrópsicos se encuen-
tra que el pulmón está afecto a veces de
una lesión “en panal” y, en otras ocasio-
nes, de un SDRA.
Los factores que se asocian con un peor
pronóstico son el infiltrado radiológico
intersticial difuso, la ausencia de linfo-
citosis en el lavado broncoalveolar, la
coexistencia de otras enfermedades y
la presencia en la biopsia pulmonar de
datos sugerentes de lesiones cicatriciales
o de remodelado del parénquima pul-
monar7.
Conclusión
La BONO idiopática es una enfermedad
infrecuente, pero bien caracterizada por
cuanto tiene un patrón clínico-radiológi-
co típico y unos datos histopatológicos
que sirven para su diagnóstico. Debe pen-
sarse en ella ante un paciente febril con
infiltrados alveolares parcheados que no
mejoran con la antibioticoterapia. El tra-
tamiento esteroideo es eficaz, pero en el
momento actual no se han identificado
los factores capaces de predecir qué en-
fermos van a sufrir una recidiva al dis-
minuir o suspender la corticoterapia.
Tampoco se conoce cuál es la pauta te-
rapéutica (tipo de esteroide y dosis) más
adecuada, ni cuánto debe durar el trata-
miento. Es probable que el origen de la
BONO sea múltiple y que exista más de
una causa para una misma enfermedad.
Finalmente, es evidente que se necesitan
más estudios para descifrar los mecanis-
mos patogénicos implicados en la apari-
ción de las lesiones pulmonares, para
comprender cómo una agresión inicial
puede poner en marcha una reacción in-
flamatoria persistente y para descubrir
cómo actúan los corticosteroides en esta
enfermedad.
Bronquiolitis obliterante
constrictiva
Concepto
La bronquiolitis obliterante constrictiva
(BOC) es una enfermedad inflamatoria de
la pequeña vía aérea, que produce una al-
teración pulmonar rápidamente progresi-
va y que cursa con un patrón funcional
obstructivo, si bien alguna vez puede ser
restrictivo2,4. Durante años se consideró
como un trastorno exclusivamente histo-
patológico. Sin embargo, trabajos recien-
tes han llamado la atención sobre las pe-
culiares características clínicas de esta
enfermedad, entre las que cabe destacar
su rápida progresión, la ausencia de rela-
ción con el tabaquismo, la existencia de
una inflamación aguda en la pequeña vía
aérea y la favorable respuesta al trata-
miento antiinflamatorio, por ejemplo, con
corticosteroides. Estos aspectos, cierta-
mente distintivos, permiten diferenciar la
BOC de otras formas de obstrucción cró-
nica al flujo aéreo.
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
Clasificación
La BOC es una alteración difícil de reco-
nocer y sobre la que existen pocas publi-
caciones en la literatura médica. Se ha des-
crito asociada a varias enfermedades, pero
sobre todo como una complicación del
trasplante de médula ósea y del trasplan-
te de pulmón o de corazón-pulmón. En
este último caso afecta hasta a un 34% a
39% de los pacientes y habitualmente apa-
rece en los 2 primeros años del trasplan-
te. La BOC también se asocia a infeccio-
nes, inhalación de gases y vapores tóxicos,
ingestión de fármacos, etc. (tabla 3). Tam-
bién puede aparecer, aunque es mucho
más raro, como una forma idiopática. Se
ha estimado que la BOC supone un 4% de
todas las enfermedades pulmonares obs-
tructivas, aunque su verdadera incidencia
puede ser mayor dado que puede con-
fundirse fácilmente con una EPOC secun-
daria al consumo de tabaco.
Bronquiolitis obliterante
constrictiva idiopática
Manifestaciones clínicas
Los síntomas más frecuentes de la BOC
idiopática son la disnea de esfuerzo y la
tos no productiva 24. Habitualmente no
existe fiebre ni dolor torácico. En la ex-
ploración física el enfermo suele estar ta-
quipneico y en la auscultación pulmonar
la espiración se encuentra alargada. Las
sibilancias, aunque pueden aparecer, son
raras. El dato clínico más importante es la
historia natural de la enfermedad. A dife-
rencia de lo que ocurre en otras neumo-
patías obstructivas, la BOC progresa rápi-
damente, en unos meses o muy pocos
años, y éste puede ser el único hecho pe-
culiar.
Hallazgos radiológicos
La radiografía de tórax puede ser normal,
aunque es característico el que se obser-
ven signos de hiperinsuflación pulmonar
(fig. 4). También son posibles los infiltra-
dos nodulares o retículo-nodulares. Los vo-
lúmenes pulmonares aumentan a medida
que la enfermedad evoluciona14,24,25.
Los hallazgos de la TC torácica de alta re-
solución (TACAR) pueden ser diagnósticos
en un contexto clínico adecuado. Algunos
enfermos, sin embargo, tienen una TACAR
4133
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)
Fig.4. Radiografía posteroanterior de tórax de un enfermo
con una bronquiolitis obliterante constrictiva. Obsérvese la
moderada hiperinsuflación pulmonar, con atenuación perifé-
rica de las marcas vasculares.
normal. Por el contrario, a veces es posi-
ble apreciar una cierta heterogeneidad en
la densidad del parénquima pulmonar, que
adquiere un aspecto en mosaico, más evi-
dente durante la espiración (fig. 5). Las
áreas de menor densidad reflejan la exis-
tencia de zonas con atrapamiento aéreo y
oligohemia pulmonar, mientras que las de
mayor densidad, más difíciles de explicar,
podrían originarse por una redistribución
del flujo sanguíneo, con una hiperperfu-
sión relativa.
El patrón intersticial que produce la BOC
puede tener una intensidad muy distinta
de unos enfermos a otros. Es característi-
co que aparezca acompañando a una hi-
perinsuflación pulmonar. Sin embargo,
esta asociación no es específica, ya que
también puede observarse en la fibrosis
quística, la linfangioleiomiomatosis, la his-
tiocitosis X o las bronquiectasias. Los in-
filtrados alveolares o las densidades no-
dulares, típicas en la BONO, son mucho
Fig.5. Tomografía computarizada torácica de un enfermo con
una bronquiolitis obliterante constrictiva. Obsérvese el patrón
en mosaico, con áreas de atenuación que corresponden a las
zonas de atrapamiento aéreo. Pueden apreciarse opacidades
nodulares centrolobulillares, que corresponden al tejido de
granulación peribronquiolar.
4134
más infrecuentes en la BOC. La afectación
pleural es rara.
El diagnóstico diferencial radiológico debe
hacerse, fundamentalmente, con otras
enfermedades pulmonares obstructivas.
El enfisema centrolobulillar se distingue
en la TC de tórax por la existencia de áre-
as de hiperlucencia atravesadas por un
vaso. Por el contrario, en la BOC las zo-
nas hiperlucentes son lobulares o sub-
segmentarias. El enfisema panlobulillar
debido a un déficit de alfa-1 antitripsina
también puede confundirse por la pre-
sencia de una hiperinsuflación difusa. Si
en la TC torácica se encuentran quistes
de paredes bien definidas conviene pen-
sar en la posibilidad de enfermedades
pulmonares, como la histiocitosis X o la
linfangioleiomiomatosis.
Exploración funcional respiratoria
La BOC suele cursar con un patrón obs-
tructivo grave, aunque en algunos casos
puede apreciarse una restricción pulmo-
nar y en otros un patrón mixto. La obs-
trucción se debe a que las pequeñas vías
aéreas están parcialmente obliteradas. En
esto contrasta con lo que ocurre en la
BONO, en la que la obstrucción tiende a
ser total, por lo que el patrón suele ser
restrictivo. La capacidad de difusión alveo-
lo-capilar, medida por la técnica de la res-
piración única con DLCO, puede ser nor-
mal o estar disminuida. Puede existir
cierto grado de hipoxemia y de hipercap-
nia.
Lavado broncoalveolar
En la BOC el recuento citológico del lava-
do broncoalveolar suele poner de mani-
fiesto una neutrofilia intensa, que puede
alcanzar hasta un 90% del total celular.
Normalmente, sin embargo, oscila entre
un 20% y un 50%. Esta neutrofilia es la
expresión del proceso inflamatorio bron-
quiolar subyacente. En los enfermos fu-
madores que padecen un enfisema tam-
bién aumentan los neutrófilos en el lavado
broncoalveolar, aunque su porcentaje no
suele superar un 10% del total.
Patogenia
Los mecanismos que llevan al proceso in-
flamatorio que caracteriza a la BOC no se
conocen bien. Algunos autores han esta-
blecido paralelismos patogénicos, basados
en estudios morfológicos y del lavado
broncoalveolar, entre esta enfermedad y
la FPI. En ambas existe una reacción in-
flamatoria, pero mientras que en la FPI la
lesión comienza en los alveolos (alveoli-
tis), en la BOC la inflamación se concen-
tra en los bronquiolos. Una vez producida
la agresión se pone en marcha la libera-
ción de mediadores y se inician los fenó-
menos de reparación tisular. Se originan
así las lesiones que caracterizan a esta en-
fermedad.
La inflamación de la vía aérea es, por tan-
to, el primer paso en la patogenia de la
BOC. Los neutrófilos están cargados de
sustancias proteolíticas y oxidativas, que
dañan las células epiteliales. También pro-
ducen proteasas, como la colagenasa y la
elastasa, que atacan al tejido conectivo.
En la vía aérea de los enfermos con una
BOC se detecta una actividad mielopero-
xidásica significativamente superior a la
que se encuentra en los individuos nor-
males o en los pacientes con una EPOC
de origen tabáquico. Estos hallazgos pa-
recen apoyar el papel de la inflamación
neutrofílica en la patogenia de la BOC. La
reparación ulterior de las lesiones infla-
matorias conduce a la fibrosis y a la obli-
teración de la pequeña vía aérea.
Diagnóstico
La clave en el diagnóstico de la BOC está
en mantener un alto grado de sospecha
clínica. Al tratarse de una alteración bron-
quiolar, la biopsia transbronquial no sirve
para identificar la enfermedad. Para al-
canzar un diagnóstico definitivo tiene que
recurrirse a la biopsia pulmonar abierta.
Sin embargo, Kindt et al25 establecieron
unos criterios, basados en datos clínicos,
funcionales respiratorios y del lavado bron-
coalveolar, que podían sugerir la existen-
cia de esta enfermedad. Estos criterios son
los siguientes: a) rápida progresión de los
síntomas (tos seca y disnea); b) obstruc-
ción al flujo aéreo en la espirometría no
atribuible a otras causas (asma, enfisema,
deficiencia de alfa-1 antitripsina o bron-
quiectasias); c) ausencia de mejoría en las
pruebas funcionales después de comple-
tar un tratamiento broncodilatador; y d)
lavado broncoalveolar con un porcentaje
de neutrófilos superior al 25% en el re-
cuento celular. Estos criterios son espe-
cialmente útiles en los enfermos en los
que se sospecha una BOC y en los que,
por su mala situación clínica, no es posi-

ble realizar una biopsia pulmonar abierta.
Sin embargo, conviene recordar que, como
el tratamiento requiere la administración
prolongada de esteroides a altas dosis, la
confirmación histológica parece necesaria
siempre que pueda llevarse a cabo y, es-
pecialmente, en los pacientes en los que
el riesgo asociado a la corticoterapia es
alto.
Desde un punto de vista histopatológico
las lesiones de la BOC se caracterizan por
localizarse preferentemente en las pare-
des de los bronquiolos (tabla 4)19, 24, 26. La
alteración inicial es la inflamación del epi-
telio bronquiolar, con necrosis posterior.
La reacción inflamatoria se extiende a la
mucosa, la submucosa y el parénquima
peribronquiolar. Más adelante aparece un
tejido conectivo fibro-mixoide. Estas le-
siones son progresivas y afectan a los
bronquiolos terminales, respiratorios y
membranosos. El resultado final es la obs-
trucción parcial o total, concéntrica o ex-
céntrica, de la luz de la pequeña vía aé-
rea. Cuando la oclusión es completa los
alveolos distales se vuelven atelectásicos
o fibróticos, pero cuando es parcial se di-
latan, produciéndose un pseudoenfisema
alveolar.
En la BOC el análisis macroscópico del pul-
món permite poner de manifiesto una so-
bredistensión del parénquima y la pre-
sencia de nódulos dispersos a la palpación.
La distribución de las lesiones bronquio-
lares es parcheada y anárquica. En las fa-
ses iniciales la infiltración celular es rica
en neutrófilos y linfocitos. Luego predo-
minan las células mononucleares, espe-
cialmente los monocitos y los plasmoci-
tos, y aparece un tejido fibroso organizado.
La afectación alveolar suele quedar limi-
tada a la región circundante a los bron-
quiolos afectos. Este hallazgo es impor-
tante, ya que ayuda a diferenciar la BOC
de la BONO. Normalmente no se eviden-
cia acumulación de polvo o pigmento al-
guno en las regiones peribronquiales, a
TABLA 4
Características histopatológicas
de la bronquiolitis constrictiva
Bronquiolos obliterados total o parcilamente por
tejido cicatricial concéntrico
Fibrosis irreversible con alteración de los
bronquiolos
Dilatación de la vía aérea con cúmulo de moco
Paredes bronquiolares con inflamación aguda
o crónica
diferencia de lo que ocurre en las neu-
moconiosis o en el tabaquismo.
En algunas ocasiones pueden observarse
lesiones focales similares a las de la BOC
en muestras de biopsias pulmonares
tomadas por cualquier otro motivo, qui-
zás en una zona en la que ha existido
anteriormente una neumonía. Estas le-
siones no se acompañan de los datos clí-
nicos o funcionales respiratorios propios
de la BOC, por lo que conviene conside-
rarlos como un hallazgo histopatológico y
no atribuirlos a la existencia de esta en-
fermedad.
Diagnóstico diferencial
Es importante distinguir la BOC de la
EPOC secundaria al consumo de tabaco.
A este respecto son importantes datos
como la edad (menor de 40 años en la
BOC), el tabaquismo (inexistente o me-
nor de 20 paquetes-año en la BOC), la
gravedad de la obstrucción, que no
guarda proporción con el hábito tabá-
quico, y la rápida progresión de los
síntomas, pese a abandonar dicho hábi-
to. En la EPOC los síntomas y la obs-
trucción al flujo aéreo aparecen después
de los 50 ó 55 años de edad y su pro-
gresión suele ser lenta e insidiosa durante
mucho tiempo. Además, se trata de in-
dividuos cuyo índice tabáquico supera los
20 paquetes-año.
También es importante el diagnóstico di-
ferencial con la BONO (tabla 5), ya que la
BOC puede afectar al intersticio o a los al-
TABLA 5
Diferencias entre la bronquiolitis obliterante constrictiva y la bronquiolitis obliterante
con neumonía organizada
Bronquiolitis obliterante
constrictiva
Inicio de los síntomas Meses, años
Disnea Frecuente
Tos Frecuente
Esputo Muy escaso
Fiebre Rara
Roncus Raro
Radiografía de tórax Hiperinsuflación ± infiltrados
intersticiales
Función pulmonar Habitualmente obstrucción
Recuento celular del lavado Neutrófilos
broncoalveolar
Lesiones histológicas Inflamación bronquiolar con fibrosis
concéntrica progresiva
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
veolos, que suelen quedar inmersos en la
zona bronquiolar inflamada. Clínicamen-
te la BOC se caracteriza por disnea, tos
seca, obstrucción grave al flujo aéreo y evi-
dencia de atrapamiento aéreo en la ra-
diografía de tórax. Por el contrario, la
BONO es una enfermedad bronquiolar y
alveolar, que cursa con fiebre y afectación
marcada del estado general, además de
un patrón funcional restrictivo e infiltra-
dos alveolares parcheados en la radiogra-
fía de tórax.
Tratamiento
Diversos trabajos han demostrado la efi-
cacia de los antiinflamatorios, fundamen-
talmente de los corticosteroides y la ci-
clofosfamida, en el tratamiento de la BOC.
También se han utilizado los broncodila-
tadores por vía inhalatoria y la teofilina
oral, pero los esteroides son los únicos fár-
macos que consiguen frenar la progresión
de las lesiones hacia la fibrosis.
Kindt et al25 recomiendan la prednisona
oral, a la dosis de 1 mg/kg de peso/día,
durante 12 a 16 semanas o hasta que se
logre la máxima mejoría clínica y fun-
cional respiratoria. Después esta dosis
debe disminuirse hasta alcanzar los 20
mg/día, que deben mantenerse, quizás
más adelante a días alternos, durante 2
años. Con esta pauta los referidos auto-
res consiguen mejorar la función pulmo-
nar y disminuir el porcentaje de neutró-
filos en el lavado broncoalveolar en el
73% de sus enfermos. En el 27% restante
Bronquiolitis obliterante
con neumonía organizada
Semanas, meses
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Frecuente
Infiltrados alveolares parcheados
o infiltrados intersticiales o infiltrados
nodulares focales
Restricción
Linfocitos
Yemas intraluminales de tejido conectivo
en los bronquiolos y los ductos
alveolares
4135
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (IV)
no se observó mejoría alguna en la fun-
ción respiratoria, pero tampoco empeo-
ramiento, lo que puede considerarse
como un éxito relativo.
En el momento actual no se dispone de
estudios que hayan analizado la evolución
de los pacientes no tratados ni que hayan
seguido, a largo plazo, el curso clínico de
esta enfermedad, una vez que se ha sus-
pendido el tratamiento esteroideo. En todo
caso, parece que las recidivas son bastante
frecuentes. El lavado broncoalveolar es el
mejor procedimiento para evaluar la per-
sistencia de la reacción inflamatoria y la
respuesta a la corticoterapia.
Conclusión
La BOC idiopática es una enfermedad rara
que origina una obstrucción al flujo aéreo
de rápida evolución. Es el resultado de una
lesión inflamatoria localizada en la pe-
queña vía aérea. Sus características clíni-
cas permiten distinguirla de otras enfer-
medades obstructivas pulmonares y de la
BONO. Mantener un alto grado de sospe-
cha clínica es esencial para llegar al diag-
nóstico.
Bronquiolitis obliterante
constrictiva en el trasplante
de órganos
La BOC es una enfermedad rara en su for-
ma idiopática, pero es mucho más fre-
cuente como variante asociada a los tras-
plantes de pulmón, de corazón-pulmón o
de médula ósea26-28.
Bronquiolitis obliterante constrictiva
postrasplante de pulmón o de corazón-
pulmón
Sus manifestaciones clínicas son similares
a las de la forma idiopática. En la mayo-
ría de los casos los síntomas iniciales son
la disnea, la tos con expectoración, las si-
bilancias y la fiebre no muy alta. Se han
descrito tres patrones de progresión: uno
de inicio rápido con posterior enlenteci-
miento y curso constante, otro de inicio rá-
pido con posterior estabilización y, final-
mente, otro de inicio y curso insidiosos.
En los enfermos trasplantados una caída
progresiva de la función pulmonar debe
alertar sobre la posible existencia de una
BOC, incluso aunque no se demuestren
lesiones histológicas compatibles en la
4136
biopsia pulmonar transbronquial. En es-
tos casos, cuando el diagnóstico asienta
sobre datos clínicos y funcionales respi-
ratorios, se habla de síndrome de bron-
quiolitis obliterante. El fallecimiento de
estos enfermos se produce más por una
complicación infecciosa asociada a la
inmunosupresión (neumonía bacteria-
na) que por la propia progresión de la
BOC. En los enfermos trasplantados que
sobreviven más de 1 año el riesgo de
muerte como consecuencia de una BOC
disminuye sustancialmente. En los pa-
cientes que sobrepasan los 5 años es
mínimo.
El origen de la BOC en el trasplante pul-
monar es desconocido, aunque se ha pues-
to en relación con el rechazo agudo, so-
bre todo si es grave (grados III y IV), con
infecciones víricas, especialmente por Cy-
tomegalovirus, y con la isquemia de la vía
aérea, secundaria a alteraciones en la vas-
cularización bronquial. En el momento
actual no se dispone de un tratamiento
claramente efectivo. Se han utilizado es-
teroides, azatioprina, ciclosporina y me-
totrexate con resultados diversos. Parece
que la profilaxis con ganciclovir de la in-
fección por Cytomegalovirus consigue evi-
tar o retrasar la aparición de esta enfer-
medad.
Bronquiolitis obliterante constrictiva
postrasplante de médula ósea
El síndrome del rechazo crónico (enfer-
medad del injerto contra el huésped) ocu-
rre en un tercio de los supervivientes a lar-
go plazo de un trasplante de médula ósea
heteróloga. De éstos, aproximadamente
una décima parte desarrollan una BOC en
un intervalo que oscila entre 9 meses y 2
años. La incidencia de esta enfermedad
en el trasplante autólogo es mucho me-
nor. Se cree que la obstrucción bronquial
está ocasionada por un mecanismo in-
mune directo o por una mucositis de las
pequeñas vías aéreas, similar a la que ocu-
rre en la cavidad oral o en el esófago. Los
datos clínicos, radiográficos y funcionales
respiratorios son parecidos a los que apa-
recen en la BOC idiopática. El tratamien-
to se basa en aumentar la dosis de los in-
munosupresores, para yugular el rechazo
crónico, y en la administracion de bron-
codilatadores. En la mayoría de los pa-
cientes la enfermedad y la obstrucción pro-
gresan y fallecen por una insuficiencia
respiratoria.
BIBLIOGRAFÍA
1. Lange W. Über eine eigentümliche Erkrankung der klei-
nen Bronchien und Bronchiolen (bronchitis et bronchiolitis
obliterans). Dtsch Arch Klin Med 1901;70:342-52.
2. King TE. Overview of bronchiolitis. Clin Chest Med
1993;14:607-10.
3. Epler GR, Colby TV. The spectrum of bronchiolitis obli-
terans. Chest 1983;83:161-6.
4. Álvarez-Sala JL, Martínez Cruz R, Sánchez-Alarcos JM,
Álvarez-Sala R. Bronquiolitis obliterante y bronquiolitis
obliterante con neumonía organizada. Ann Med Interna
1998;224-5.
5. Epler GR, Colvy TV, Mcloud TC, Carrington CB, Gaens-
les EA. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia. N
Engl J Med 1985;312:152-8.
6. Epler GR. Bronchiolitis obliterans organizing pneumo-
nia. Arch Intern Med 2001;161:158-64.
7. Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000;55:-
318-28.
8. Cazzato S, Zompatori M, Baruzzi G, Schiattone ML, Bur-
zi M, Rossi A, et al. Bronchiolitis obliterans organizing
pneumonia: an Italian experience. Respir Med 2000;94:
702-8.
9. Lamont J, Verbeken E, Verschakelen J, Demedts M.
Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia: a report of
11 cases and review of the literature. Acta Clin Belg
1998;53:328-36.
10. Han SK, Yim JJ, Lee JH, Yoo CG, Chung HS, Shim YS,
Kim YW. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in
Korea. Respirology 1998;3:187-91.
11. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonitis: bron-
chiolitis obliterans organizing pneumonia. Clin Chest Med
1993;14:677-92.
12. Spiteri MA, Klernerman P, Sheppard MN, Padley S,
Clark TJ, Newman-Taylor A. Seasonal cryptogenic organi-
sing pneumonia with biochemical cholestasis: a new clini-
cal entity. Lancet 1992;340:281-4.
13. Mroz BJ, Sexauer WP, Meade A, Balsara G. Hemoptysis
as the presenting symptom in bronchiolitis obliterans orga-
nizing pneumonia. Chest 1992;102:26-31S.
14. Lynch DA. Imaging of small airways diseases. Clin
Chest Med 1993;14:623-34.
15. Chadler P, Shin M, Friedman S, Myers JL, Katzenstein
AL. Radiographic manifestations of bronquiolitis obliterans
with organizing pneumonia vs usual interstitial pneumonia.
Am J Roentgenol 1986;147:899-906.
16. Muller N, Guerry-Force ML, Staples C, Wright JL, Wiggs
B, Coppin C, et al. Differential diagnosis of bronchiolitis
obliterans with organizing pneumonia and usual interstitial
pneumonia: clinical, functional, and radiologic findings.
Radiology 1987;162:151-6.
17. Lappi-Blanco E, Kaarteenaho-Wilk R, Soini Y, Risteli J,
Paakko P. Intraluminal fibromyxoid lesions in bronchiolitis
obliterans organizing pneumonia are higly capillarized.
Hum Pathol 1999;30:1192-6.
18. Bellum SC, Dove D, Harley RA, Greene WB, Judson
MA, London L, London SD. Respiratory reovirus 1/L induc-
tion of intraluminal fibrosis. A model for the study of bron-
chiolitis obliterans organizing pneumonia. Am J Pathol
1997;150:2243-54.
19. Myers JL, Colby TV. Pathologic manifestations of bron-
chiolitis, constrictive bronchiolitis, cryptogenic organizing
pneumonia, and diffuse panbronchiolitis. Clin Chest Med
1993;14:611-22.
20. Epler GR. Heterogenety of bronchiolitis obliterans or-
ganizing pneumonia. Curr Opin Pulm Med 1998;4:93-7.
21. Jederlinic PJ, Sicilian L, Gaensler EA. Chronic eosino-
philic pneumonia. A report of 19 cases and a review of the
literature. Medicine 1988;67:154-62.
22. Costabel U, Teschler H, Schoenfeld B, Hartung W,
Nusch A, Guzman J, et al. BOOP in Europe. Eur Respir J
1992;102 (Suppl 1):14S-20S.

23. King TE, Mortenson RL. Cryptogenic organizing pneu-
monitis. The North American experience. Chest 1992;102
(Suppl):44S-9S.
24. St.John RC, Dorinsky PM. Cryptogenic bronchiolitis.
Clin Chest Med 1993;14:667-75.
25. Kindt CG, Weiland JE, Davis WB, Gadek JE, Dorinsky
PM. Bronchiolitis in adults. Am Rev Respir Dis 1989;140:
483-92.
26. Schlesinger C, Veeraraghavan S, Koss MN. Constrictive
(obliterative) bronchiolitis. Curr Opin Pulm Med 1998;4:288-93.
BRONQUIOLITIS OBLITERANTE
27. Paradis I, Yousem S, Griffith B. Airway obstruction and
bronchiolitis obliterans after lung transplantation. Clin
Chest Med 1993;14:751-63.
28. Romero Candeira S, Hernández Blasco L, Gil Carbonell J.
Bronquiolitis obliterante. Actualizaciones SEPAR 1996;2:27-49.
4137