Povidona Formulario nacional (USP / NF), Farmacopea europea

(Ph. Eur.), Farmacopea japonesa (JP) y Food Chemicals

La povidona, a la que se alude alternativamente como
Codex (FCC). HPC es completamente soluble en agua y
PVP, se reconoce como un excipiente versátil que se
disolventes orgánicos polares como metanol, etanol,
utiliza en aplicaciones de complejación, solubilización y
alcohol isopropílico y acetona. La solubilidad en agua
película, además de ser uno de los aglutinantes de
depende de la temperatura con un punto de
granulación y tabletas más ampliamente utilizados. PVP
enturbiamiento alrededor de 458C. HPC es un
se fabrica mediante polimerización por radicales de N-
verdadero polímero termoplástico y ha demostrado una
vinilpirrolidona. PVP está disponible en múltiples grados
eficacia de aglutinante equivalente y una buena
de MW que van desde 2 hasta * 1500 kDA. Se ha
compactabilidad cuando se agrega como una solución o
informado que los grados de alto MW tienen una alta
en forma de polvo seco, antes de la granulación (3).
eficiencia de aglutinante, sin embargo, los grados de
Varios grados de peso molecular (MW) están
MW medio y bajo se usan con mayor frecuencia como
disponibles en un rango de 60 a 1000 kDa; sin embargo,
aglutinantes de granulación y tabletas ya que los grados
los grados de bajo MW se usan más comúnmente como
de alto MW pueden impedir el comportamiento de
aglutinantes (Tabla 2). Además, para la adición en seco,
disolución (Tabla 2). PVP figura en los documentos USP
se prefieren las calidades de tamaño de partícula fino
/ NF, Ph. Eur. Y JP (4). Gran parte de su versatilidad se
(diámetro medio de 60-80 mm) debido a una
deriva de un comportamiento de solución favorable. La
hidratación más rápida y una mezcla y distribución
povidona es altamente soluble en agua y fácilmente
uniformes. Los grados gruesos son preferidos para la
soluble en muchos disolventes orgánicos polares como
adición de solución ya que se dispersan más fácilmente
etanol, metanol, alcohol isopropílico y butanol. Es
sin formar grumos que los grados secos. Las soluciones
insoluble en solventes orgánicos no polares. La PVP
acuosas sin grumos se preparan mejor dispersando el
generalmente se usa en forma de solución, donde su
polvo en un 30% del volumen final requerido de agua a
baja viscosidad permite concentraciones de sólidos de
658C. Después de 10 minutos de hidratación, el agua
hasta 15% a 20%. La PVP también puede agregarse en
restante puede agregarse en frío mientras continúa la
seco a una mezcla en polvo y luego granularse solo con
agitación. Debido a su alta eficiencia de aglutinante,
el solvente, pero al igual que con MC y HPMC, la eficacia
HPC tiende a ser particularmente adecuado para
del aglutinante es significativamente menor en este
tabletas de alta dosis y difíciles de comprimir, donde
caso (3). Aunque los niveles de uso en la literatura se
solo se pueden agregar pequeñas cantidades de
informan de 2% a 5% (4), pueden ser necesarios niveles
aglutinante. En general, no se recomiendan niveles de
más altos de hasta 10% en formulaciones desafiantes y
uso superiores al 8%, ya que tienden a causar una
poco compactables. La PVP es altamente higroscópica, y
desaceleración excesiva de la desintegración y los
al 50% de HR, el contenido típico de humedad en el
tiempos de disolución. HPC también se utiliza con
equilibrio excede el 15% en peso (figura 2). Por lo tanto,
frecuencia en el recubrimiento de película y la extrusión
es aconsejable tomar precauciones contra la exposición
de fusión.
incontrolada e innecesaria a la humedad atmosférica.

CONSIDERACIONES PRÁCTICAS EN LA SELECCIÓN Y USO

Hidroxipropilcelulosa
HPC se fabrica haciendo reaccionar celulosa alcalina con
óxido de propileno a presión y temperatura elevadas. Es
un éter de celulosa altamente sustituido, con 3,4 a 4,1
moles de sustituyente hidroxipropilo por mol de
unidades principales de anhidroglucosa (2). Los grupos
sustituyentes hidroxipropilo por lo tanto comprenden
hasta 80% del peso de HPC. Este alto nivel de
sustitución hace que el HPC sea más termoplástico y
menos higroscópico que otros éteres de celulosa
solubles en agua. HPC tiene estado compendial en el
DE BINDER
Niveles de uso y eficiencia del encuadernador
Si bien los niveles de uso del aglutinante en la Tabla 1
sirven como guía general, el lector apreciará que los
niveles de uso tienden a ser específicos del medicamento
y la formulación y pueden desviarse significativamente
de los valores típicos citados. En general, la
concentración incrementada de aglutinante conduce a
un aumento en el tamaño medio de los gránulos y la
resistencia, y a la disminución de la friabilidad de los
gránulos. Un aumento en la concentración de
aglutinante fortalece los enlaces entre las partículas de
sustrato ya que hay más aglutinante por enlace (7). La
eficiencia del encuadernador puede definirse como el
nivel mínimo de uso de aglutinante que se requiere para
lograr una cierta resistencia y aplastamiento de
trituración de tableta de referencia. Con respecto a la
eficiencia de la carpeta no existe un estándar absoluto
para estos criterios. Las tabletas y granulaciones más
fuertes pueden no ser siempre las más deseables; más
bien, a menudo se elige la cantidad mínima de
aglutinante necesaria para lograr una resistencia mínima
aceptable o una friabilidad máxima aceptable. Esto
minimizará el costo y el tamaño de la tableta porque los
gránulos y tabletas más fuertes tienden a correlacionarse
con una liberación más lenta del fármaco. En términos de
friabilidad máxima aceptable, como regla general, la
friabilidad necesita ser lo suficientemente baja para
permitir la manipulación y el revestimiento en
recipientes de recubrimiento de tabletas a escala
comercial (por ejemplo, fuentes de 48 y 60 pulgadas de
diámetro). La friabilidad para tabletas más pequeñas
(500 mg o menos) debería ser, por lo tanto, menor que
0.8%. Las tabletas más grandes (1000 mg) deben tener
una friabilidad por debajo del 0.3% para permitir el
manejo sin problemas y sin imperfecciones y el
recubrimiento a escala comercial.
Estabilidad y compatibilidad
Es bien sabido que la incompatibilidad química o física
entre los activos y los excipientes o sus impurezas puede
comprometer la estabilidad y la seguridad del fármaco.
Los aglutinantes se ponen en contacto íntimo con los
activos durante el mezclado, la acumulación en húmedo
y la codificación; por lo tanto, la estabilidad de la
formulación final es una consideración principal en la
selección del aglutinante. Al igual que todos los
excipientes, los aglutinantes generalmente están
diseñados para ser "inertes", por lo tanto, las reacciones
químicas directas entre los grupos funcionales del
aglutinante y las moléculas del fármaco son
relativamente raras. Con mayor frecuencia, la
interacción involucra impurezas que pueden ser
introducidas en el producto farmacéutico final por el
medicamento, los excipientes o los materiales de
empaque (8). La mayoría de tales incompatibilidades
inducidas por impurezas en formas de dosificación
sólidas se pueden atribuir a un grupo selecto de
moléculas pequeñas que incluyen agua, electrófilos tales
como aldehídos, y los ácidos carboxílicos y peróxidos
frecuentemente relacionados.
Higroscopicidad del aglutinante y contenido de agua
El agua es bien conocida como un importante factor de
desestabilización ambiental para los productos
farmacéuticos. La interacción desestabilizadora puede
ser química, como la hidrólisis. Los ejemplos de
interacciones físicas que involucran agua son la
plastificación (reducción de las temperaturas de
transición vítrea), el desencadenamiento de la
recristalización, el endurecimiento o ablandamiento de
las tabletas y el comportamiento de disolución más lenta
(8-11). Se puede encontrar agua en la mayoría de los
medicamentos y excipientes. El agua también es el
disolvente utilizado con mayor frecuencia en el
procesamiento de granulación y el revestimiento de
película. Finalmente, la adsorción de humedad
atmosférica es una vía bien conocida para que el agua
ingrese a las formas de dosificación terminadas.
Los aglutinantes con alto contenido de agua en equilibrio
y alta higroscopicidad (especialmente si se usan en
cantidades superiores al 5%) pueden ser problemáticos.
La higroscopicidad de varios aglutinantes se ilustra en la
Figura 2. Típicamente, los entornos de fabricación están
controlados por humedad para que estén a 50% de
humedad relativa o menos. A estos niveles, los niveles de
humedad de equilibrio de PVC y NaCMC son
aproximadamente de 18 y 15 por ciento en peso,
respectivamente. La copovidona y el PGS tienen niveles
de humedad de equilibrio del 10%, mientras que los
éteres de celulosa restantes, HPMC, MC, HPC y EC tienen
un contenido de humedad del 5% o menos. En particular,
EC es la carpeta menos higroscópica
Los ejemplos de donde los aglutinantes higroscópicos
son un problema incluyen informes de suavizado de
comprimidos y reducción en el tiempo de disgregación
debido a la absorción excesiva de humedad por pastillas
de ranitidina que comprenden PVP como aglutinante de
granulación en húmedo (9). Se ha observado que la PVP
está predominantemente en estado vítreo a
temperatura ambiente y a una humedad relativa inferior
a 558ºC. En humedades más altas, la temperatura de
transición vítrea se reduce significativamente, lo que da
como resultado la conversión al estado gomoso donde se
incrementa la movilidad molecular, dando como
resultado el endurecimiento de las tabletas preparadas a
partir de ballotini de vidrio y PVP (10). En un ejemplo
adicional, Fitzpatrick et al. (11) informaron una
disminución significativa en la velocidad de disolución
para una formulación de tableta de una nueva entidad
química cuando se granuló en húmedo con PVP y se
almacenó en condiciones aceleradas (408ºC y 75% de
humedad relativa). Las tabletas almacenadas a
temperaturas más bajas, por ejemplo, 308ºC, y 60% de
humedad relativa, y las tabletas fabricadas con HPC
como aglutinante en húmedo permanecieron estables y
no mostraron la velocidad de disolución disminuida. El
cambio se correlacionó con una disminución en la
temperatura de transición vítrea con una mayor
absorción de humedad.
Figura 2 Contenido de humedad de equilibrio a 258C para
aglutinantes poliméricos seleccionados.
Aldehídos y Ácidos Carboxílicos
Los aldehídos y ácidos carboxílicos de bajo peso
molecular se encuentran en muchos excipientes que
incluyen azúcares, polímeros y grasas insaturadas (8). La
especie de preocupación reactiva más común en formas
de dosificación sólidas tiende a ser formaldehído y su
ácido correspondiente, ácido fórmico. La Tabla 3
enumera los niveles típicos de estas impurezas para
diversos aglutinantes, adyuvantes de granulación y
excipientes de tableteado. Otros incluyen acetaldehído,
glioxal, furfural, glioxalico y ácido acético. Los ácidos
carboxílicos podrían introducirse debido no solo al
remanente de la fabricación sino también a la
autooxidación de los excipientes, que, por ejemplo,
conduce a la formación de formaldehído, que luego se
oxida adicionalmente para formar ácido fórmico. La
presencia de estas impurezas debe considerarse en
fármacos lábiles a los ácidos, así como en fármacos con
grupos funcionales nucleofílicos, por ejemplo, aminas
primarias y secundarias y grupos hidroxilo (8,12). El
formaldehído y el ácido fórmico se han identificado como
de particular preocupación cuando se usa polisorbato,
povidona y polietilenglicol (13).
Peróxidos
Los peróxidos son materiales oxidantes. Se pueden
encontrar en varios excipientes, incluidos los
aglutinantes. Los peróxidos ocurren como peróxido
ligado "orgánicamente" (ROOH), donde R es un átomo de
carbono, o peróxido de hidrógeno (H2O2), que es la
forma más móvil, de libre disponibilidad y volátil. Los
peróxidos pueden reaccionar directamente con
medicamentos sensibles a la oxidación, así como generar
radicales, que inician reacciones radicales en cadena, o
reaccionan ellos mismos con el ingrediente activo (8, 14).
Los excipientes más frecuentemente asociados con las
impurezas de peróxido se pueden dividir en dos grupos
generales, aunque los peróxidos se pueden encontrar en
muchos otros excipientes, aunque generalmente en
niveles más bajos. El primer grupo comprende éteres
poliméricos, que incluyen polietilenglicoles, óxidos de
polietileno y polisorbatos. En general, solo se usa
ocasionalmente polietilenglicol de alto peso molecular
como aglutinante, aunque los polisorbatos se usan
frecuentemente como agentes humectantes en
soluciones aglutinantes. Estos polímeros
frecuentemente tienen algún contenido de peróxido
como el suministrado, pero también pueden formar
mayores cantidades debido a la autooxidación. Con
frecuencia, estos materiales se suministran con
pequeñas cantidades de antioxidantes agregados como
estabilizadores.
El segundo grupo consiste principalmente en polímeros
PVP y relacionados con PVP, tales como crospovidona y
copovidona. Los excipientes basados en PVP típicamente
contienen niveles relativamente altos de peróxidos. La
Tabla 4 enumera el peróxido total (peróxido de
hidrógeno y peróxido unido orgánicamente) para una
serie de aglutinantes de comprimidos comunes y
excipientes de comprimidos relacionados. La PVP sufre
autooxidación y pueden formarse cantidades mayores
en condiciones de alta cizalladura típicas de la
granulación y formación de comprimidos (8). Se han
publicado varios informes que relacionan las en las etapas posteriores de un proceso de granulación.
incompatibilidades fármaco-excipiente con los niveles de La Figura 3 muestra algunos de estos aspectos clave.
peróxido en PVP (15,16). En el caso del raloxifeno, las
Las consecuencias de la humectación del sustrato buena
impurezas de peróxido asociadas con PVP dieron como
y pobre se destacaron en un estudio seminal de Cutt et
resultado la formación de niveles elevados de un
al. (7) y posteriormente analizados por Rowe (17), y se
derivado de N-óxido de raloxifeno. Hartauer et al. (16)
muestran en la Figura 4A, B. y en la Tabla 5. Las
fueron capaces de identificar los niveles críticos de
soluciones de PVP acuosas fueron capaces de extenderse
desestabilización de peróxido, lo que permite una
fácilmente sobre perlas de vidrio hidrófilas (coeficiente
prueba de límite de peróxido que asegura la estabilidad
de dispersión positivo o alto del aglutinante sobre el
del producto. Además, se pueden formar peróxidos,
sustrato) , lo que da como resultado una película
aunque a niveles más bajos, en éteres de celulosa tales
continua y fuertemente adherente, que conduce a
como HPC.
gránulos fuertes y densos con enlaces de película
aglutinante en todos los puntos de contacto entre las
partículas del sustrato. En estos gránulos con buena
Humectabilidad y energía de superficie
adhesión entre el aglutinante y el sustrato, se produce un
La capacidad de humedecer el sustrato de polvo poroso, fallo dentro de la película o enlace de aglutinante (es
penetrar rápidamente en el lecho de polvo y extenderse decir, fallo cohesivo) (figura 4A).
a través de las superficies de las partículas del
hospedador, y distribuir uniformemente por todo el
lecho de polvo es importante en el control del proceso
de granulación. La mala humectabilidad y capacidad de
extensión del aglutinante se asocian frecuentemente con
gránulos porosos, débiles y de baja densidad con
distribución de aglutinante no uniforme y amplias
distribuciones de tamaño de partícula. Durante la fase
inicial de humectación y nucleación, el fluido aglutinante
se dispersa principalmente por humectación y acción
capilar. Esta etapa crucial de la formación de gránulos es,
por lo tanto, fuertemente dependiente de la formulación
y la selección del aglutinante. Son las características del
fluido aglutinante (tensión superficial, viscosidad) y las
características del sustrato (energía libre superficial) las
que determinan la interacción entre el fluido aglutinante
y el sustrato, que pueden caracterizarse por
humectación superficial del sustrato (ángulos de
contacto), capacidad de dispersión (dispersión
coeficientes) del aglutinante sobre el sustrato y las
características de los gránulos resultantes (17,18). Una
vez que se forman los núcleos, el aglutinante se dispersa
predominantemente por las fuerzas mecánicas de cizalla
del mezclador durante las fases de consolidación y
crecimiento de la granulación. Esta fase depende
principalmente de los parámetros del proceso, la
cantidad de líquido aglutinante agregado y las
características reológicas de la masa húmeda (19,20).
Dependiendo de las fuerzas de cizalla operativas y de la
resistencia y tenacidad de los gránulos húmedos, la
rotura y el desgaste de los gránulos pueden ocurrir
simultáneamente con el crecimiento y la consolidación