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Farmacología clase 11

ANSIOLITICOS
RdeA: Fundamenta la aplicación de los fármacos que actúan sobre el Sistema Nervioso Central, en
todo tipo de pacientes.
 SNC (Sinapsis Química, Neurotransmisores, Receptores a neurotransmisores y vías
de señalización)
 Mecanismos de acción y efectos adversos de fármacos
 Usos clínicos
 Casos clínicos

SNC
10 billones de neuronas 1014 conexiones sinápticas!
• Además farmacología del SNC:
• Relación comportamiento celular/órgano  Más complejo que cualquier otro sistema en el
cuerpo.
Ej. Corazón  si se sabe cómo un fármaco afecta las células  idea del efecto que tendrá en
ritmo cardiaco/fuerza/paciente  En el cerebro esto no se cumple en un 100%.

¿Con qué objeto se interviene farmacológicamente el SNC?

NT: generalidades

Noriepinefrina:

 Exceso  ansiedad, excitabilidad, insomnio.


 Déficit  depresión, trastornos de déficit atencional.
Dopamina:

 Exceso  psicosis, tics.

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 Déficit  párkinson, trastorno de déficit atencional, depresión. (involucrada en los


movimientos finos)
ACh:

 Exceso delirio, confusión, psicosis. (pilocarpina exacerba la función colinérgica)


 Déficit  alzheimer.
Serotonina:

 Exceso  alucinaciones, disminución del apetito, ansiedad, sueño.


 Déficit  depresión, sensibilidad del dolor.
GABA:

 Exceso  depresión del SNC, depresión respiratoria, sedación.


 Déficit  convulsiones, alteraciones del movimiento.
Neurotransmisores

 GABA existe en altas concentraciones en las neuronas y se detecta también en tejidos


sistémicos. 1pal NT inhibitorio del SNC.
 Es utilizado como inhibidor por gran parte de interneuronas de medula espinal.
 Es el principal inhibidor utilizado por interneuronas de gran parte del encéfalo como
hipocampo, cerebelo, bulbo olfatorio.
 Con las benzodiacepinas activa GABA.
 Proviene del glutamato. Una de sus vías es transformarse en GABA el cual se L a través del
botón presinaptico y hace sus efectos sobre un receptor ionotropico (canal de cloruro,
cuya apertura depende de GABA).
- Aumentar los niveles de cloruro en una neurona lo que hace es generar una
hiperpolarización, generando un efecto inhibitorio en el SNC que va desde una
ansiolisis hasta una depresión respiratoria por inhibición completa del SNC, lo que se
modula son las dosis de estos fármacos para obtener el efecto ansiolito o hipnotico sin
tener obtener los efectos depresores respiratorios.

Gráfico: Fenobarbital modula el canal GABAérgico y lo mantiene abierto por lo tanto, su curva en
comparación con GABA. En el caso de los barbitúricos mantienen abierto el canal de Cl, por lo
tanto, la concentración de cloro que generan es mucho más alta que la que genera GABA.
Barbiturico: efecto mucho mas intenso que el que genero con el NT.

Las benzodiacepinas son un modulador alostérico


del receptor, que el GABA se una con mas afinidad
al receptor, pero no hacen que el canal se abra
todo el rato. Por lo tanto, aumentan la afinidad y
gana potencia de GABA, pero es el NT el que
genera el efecto. Obtengo el mismo efecto pero
mas rápido.

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La Ansiedad, es una respuesta fisiológica frente al


miedo, pero es patológica cuando se manifiesta, en
ausencia de estímulos atemorizantes.
En si misma es un conjunto de síntomas (psicológicos
y físicos), que son comunes en una variedad de
diferentes trastornos.

Ansiolíticos.
Un ansiolítico eficaz:
 Debe aminorar la ansiedad y ejercer un efecto calmante.
 El grado de depresión del sistema nervioso central causado debe ser mínimo, en
concordancia con su eficacia terapéutica.
 En algunos casos, los ansiolíticos también pueden recetarse para:
– Paciente que sufre trastornos en el estado de ánimo que son causa de
sufrimiento y dolor.

BENZODIAZEPINAS
• Ansiolíticos más utilizados en la práctica clínica
En chile se venden con receta retenida, excepto el flunitrazepam que se vende con
receta cheque, alto índice de dependencia.
• Acción sobre el sistema límbico y estructuras profundas del SNC
Los ansiolíticos son prescritos principalmente con el objetivo de reducir los efectos de la ansiedad
y la angustia, es decir, producen un efecto tranquilizador.

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Trastorno del sueño

Acompañan los cuadros de ansiedad.


Incapacidad de conciliar el sueño o despertares frecuentes durante la noche.

 Para el tratamiento del insomnio se utilizan fármacos hipnóticos, pero no en todos los
casos siempre es recomendado.
 Medidas no farmacológicas que suelen ser muy efectivas para el manejo de los trastornos
del sueño:
o Hacer ejercicio, eliminar bebidas estimulantes: alcohol, cafeína y la nicotina.
 El insomnio como síntoma de una enfermedad base requiere el tratamiento de aquella
enfermedad, suele ser suficiente para desaparecer el trastorno.

Insomnio e hipnóticos
Los fármacos que se utilizan para combatir el insomnio se denominan hipnóticos (Hipnos= sueño).
 Hipnóticos ( receta retenida con control de stock)
 Debe producir somnolencia, alentar el inicio y mantenimiento de un estado de sueño
 Los efectos hipnóticos involucran una depresión más pronunciada del sistema
nervioso central que la sedación.

 Hipnoticos no benzodiazepinicos ( receta retenida sin control de stock)


 Zopiclona: excelente inductor del sueño gracias a sus características farmacocinéticas
 Zolpidem y eszopiciona

Benzodiacepinas, hipnóticos, barbitúricos, burpirona, etc.


 Ansiolisis
 Sedación
 Sueño
 Inconciencia y cima
 Depresión respiratoria y cardiovascular.
Dependen de la dosis que se administre.

Benzodiacepinas

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 Fármacos con acciones ANSIOLITICAS, HIPNOTICAS, RELAJANTES MUSCULARES Y


ANTIEPILEPTICAS.
 Se emplean tanto para los estados de ansiedad como en el insomnio.
 Lo que determina la elección es principalmente la duración de acción Diferentes
T1/2.
 Varian en su tiempo de latencia lo que determina su uso.
 Sustancias altamente liposolubles con variable y altos VDs.
 Su estructura tiene un anillo bencénico que debe estar acoplado a 2 nitrógeno ( radical
azo), si pierde este radical pierde su afinidad por el receptor GABA.

Tipos de benzodiacepinas

• Alprazolam • Lorazepam • Flunitrazepam


• Clonazepam • Midazolam • Clorazepato dipotásico
• Diazepam • Bromazepam • Clordiazepóxido

MECANISMO DE ACCION
Moduladores alostericos del receptor gaba ( ionotropico que a través de su poro, genera un flujo
de cloruro en las neuronas, al estimularlo disminuye el estímulo nerviosos de las neuronas donde
este ubicado el receptor), esto quiere decir que el fármaco se une al sitio regulador del NT,
favoreciendo su unión, por lo tanto gaba apertura el receptor.

BZD  Aumentan la inhibición mediada por GABA


 BZD: alta afinidad y selectividad por receptores gaba
 BZD son moduladores alostéricos positivos: mejora la afinidad de gaba por su receptor,
favoreciendo la probabilidad de que se abra el canal de cloro.
 Aumentan la afinidad del gaba por su receptor y por lo tanto la probabilidad de
apertura del canal de cl-
 No afectan el tiempo de apertura del canal

CLASIFICACION DE LAS BENZODIACEPINAS

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Clasificación por tipo de acción


principal:
 Principalmente ansioliticas:
o diazepam, clonazepam, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido.
 Actividad anticonvulsivante:
o diazepam, clonazepam, lorazepam.
 Principalmente hipnóticas:
o lorazepam, midazolam.

Clasificación por la vida media:


 Acción prolongada: > 24 hrs.
o diazepam, clonazepam, clordiazepóxido, flurazepam, etc.
 Acción intermedia: 12-24 hrs.
o flunitrazepam, alprazolam, bromazepam, lorazepam.
 Acción corta: 6-12 hrs.
o oxazepam.
 Acción ultracorta: <6hrs
o midazolam.

Todas las benzodiacepinas son dosis dependientes.


No es correcto utilizar diazepam como hipnótico porque su efecto hipnótico es muy prolongado.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 Tratamiento de la ansiedad a medio plazo: la terapia no se debiese prolongar más de


2-4 semanas como monodroga. Si el trastorno perdura se debe intentar el abordaje con otros
fármacos como los antidepresivos. Los trastornos de pánico requieren de la prescripción de
otro grupo farmacológico: antidepresivos.
 Sedación: por ejemplo, el midazolam (i.v) es el fármaco de elección para realizar una
sedación y una anestesia suave en procesos cortos como por ejemplo la gastroscopia
 También es un fármaco de elección para provocar una sedación intensa y prolongada
(pacientes sedados y conectados a ventilación mecánica en UCI).
 Inducción del sueño.
 Relajante muscular: pueden pautarse para ayudar en procesos de contractura muscular como
en bruxismo(diazepam).
 Antiepilépticos: un ejemplo es el diazepam por vía rectal (microenema) como
tratamiento de urgencia en crisis convulsivas en niños.
 En el tratamiento del status epiléptico se utiliza el diazepam por vía intravenosa.
 Para controlar estados de abstinencia aguda al etanol.

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Benzodiacepinas
 Todas se diferencian en cuanto a su
farmacocinética
 Uso terapéutico en general: determinado
por T1/2.
 Otros parámetros como el inicio de la acción.
 El efecto también está determinado por la
dosis administrada.
 Los BZD al ser liposubles, sufren rx de F1 y RX
de F2 pero la gran mayoria de los
metabolitos se elimina por via renal, por lo
tanto hay que ajustar la dosis en pacientes
con I. renal, sobre todo cuando el
metabolito es activo.
 En pacientes obesos podriamos necesitar
mas farmaco para generar el efecto farmacologico, debido a que se distribuye en
grasa.

Distribución
Atraviesan BHE.
• Todas cruzan la placenta durante el embarazo CONTRAINDICADO EN EL EMBARAZO,
evaluando riesgo- beneficio ( dependencia en el neonato, labio leporino o hendidura
palatina)
• Alteración de funciones vitales del neonato.
o Síndrome de abstinencia, hipoactividad, hipotonía, depresión respiratoria, apnea.
• Uso contraindicado en mujeres que amamantan.
• Anticonceptivos orales pueden prolongar el efecto porque inhiben el metabolismo de BZD
( diazepam, clonazepam, alprazolam)
• Fluoxatina ( antidepresivo) también puede prolongar el efecto porque inhiben su
metabolismo BZD
Si no se forma el metabolito activo entonces, como se prolonga la actividad? El diazepam por si
solo tiene efecto farmacológico y su metabolito también. Si yo inhibo el metabolismo el diazepam
no se puede eliminar por lo tanto se prolonga su efecto.

Biotransformación  CYP3A4 y CYP2C19

*para estudiarlo observar el principal efecto farmacologico

BENZODIACEPINAS ( estrella verde)

Diazepam
• Administración vía oral, rectal e IV
• Vía rectal biodisponibilidad 90%
• Inicio de acción IV 1-5min
• Metabolismo hepático  CYP3A4 y CYP2C19 ( contribuyen a su efecto)
• Metabolismo da origen a desmetildiazepam y oxazepam: activos
• Metabolitos son metabolizados en forma de glucurónidos y eliminados por vía renal

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• Similar a clordiazepóxido y clorazepato ya que poseen los mismos metabolitos


• Tratamiento ansiedad (5-10mg)
• En dosis bajas (2,5mg) tratamiento bruxismo, cefalea tensional y espasmos musculares
• IV  agitación, deprivación alcohólica, inducción anestesia, espasmos musculares
• Tratamiento estado epiléptico, via rectal ( supositorio)
• Fluoxetina, anticonceptivos orales y omeprazol pueden prolongar el efecto al bloquear
metabolismo.
• En alrededor de un 10% de los pacientes se puede observar efecto paradojal de las BZD,
en donde en vez de generar una inhibición del SNC genero una estimulación del SNC:
suspender tratamiento.
• RAM somnolencia, ataxia, depresión, temblores, hipotensión, disfunción sexual,
depresión respiratoria

Alprazolam

• Tratamiento ansiedad y ansiedad asociada a depresión( por que el antidepresivo se


demora como 3 semanas para que se observe efecto farmacológico)
• Administración oral.
• Semivida Intermedia (12 -15 h)
• Metabolitos  α-hidroxialprazolam 50% actividad de su EF
• Alprazolam y metabolitos son eliminados por vía renal
• RAM somnolencia, depresión, disfunción sexual, depresión respiratoria
• Melatonina ( hormona controla el ciclo sueño – vigilia) puede aumentar su efecto al
aumentar la fijación a los receptores ( aumentando la somnolencia)
• Precaución en pacientes con miastenia gravis y Parkinson ( ataxia)
• Puede exacerbar porfirias agudas( trastorno sanguíneo, donde se alteran los eritrocitos,
suelen presentarse en un inicio como anemia)
• Receta médica retenida

Clonazepam (Ravotril)

• Tratamiento epilepsia, ansiedad, estado convulsivo, crisis de pánico.


• Gran eficacia como anticonvulsivante
• Alta liposolubilidad por lo tanto tiene muchas vías de administración.
• Administración por vía oral, sublingual e IV
• Inicio de efecto20-60min (depende de la via de administración)
• Metabolitos inactivos eliminados por vía renal
• RAM  somnolencia, depresión, disfunción sexual, depresión respiratoria
• Precaución en pacientes con miastenia gravis y Parkinson
• Algunas Interacciones:
o Anticonceptivos orales pueden prolongar el efecto al bloquear metabolismo.
• Tiene efecto hipnotico a altas dosis.

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Crisis de ansiedad: clonazepam( via sublingual), lorazepam( via sublingual), alprazolam ( via oral)
Como explicarían la prolongación del efecto terapéutico del clonazepam en un paciente que utiliza
anticonceptivos orales:
El anticonceptivo interfiere en el metabolismo del clonazepam, FASE 1: porque es catalizada por
el cit p450 que es inducible e inhibible, porque la fase 2 no es inducible, pero si saturable.

Triazolam

• Hipnótico de efecto de corta duración, se logra que el paciente se quede dormido. (


trastorno del sueño )
• El paciente duerme alrededor de 7-8 hrs sin despertarse
• Prescripción debe ser por 7 a 10 días  no más de 1 mes ( corta vida media, puede
generar trastorno del sueño de rebote)
• Metabolitos inactivos excretados por vía renal.
• Uso continuo: pérdida de eficacia y dependencia.
• RAMS  somnolencia, depresión, mareos.

Midazolam

• Benzodiacepina de acción muy corta.


• Hipnótico e inductor de anestesia.
• Administración por vía oral e IV.
• Metabolismo de primer paso biodisponibilidad 36%
• Efecto máximo  20 a 60min
• Duración de efecto 2 a 6hrs
• Metabolitos eliminados por vía renal.
• Metabolito activo α-hidroximidazolam ( contribuye al efecto pero se elimina más
rápido, no prolonga el efecto como en el clonazepam)
• RAM  depresión, depresión respiratoria, hipotensión, paro cardiaco, dependencia física
y psicológica.
• Puede producir amnesia..
• Tercera edad más susceptible de sufrir depresión respiratoria e hipotensión

Lorazepam

• Tratamiento ansiedad grave y estado convulsivo.


• Mejor que diazepam en estado convulsivo  control más duradero de convulsiones con
menor depresión respiratoria.
• Administración oral, sublingual e IV.
• Metabolitos inactivos excretados por vía renal.
• RAM  depresión, depresión respiratoria, sedación, dependencia y tolerancia ,
hipotensión, bradicardia.

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Para las crisis de ansiedad podemos utilizar: lorazepam, clonazepam o alprazolam sublingual.
Tolerancia y dependencia: midazopam y triazolam y el lorazepam debido a que tienen una menor
vida media, no es la mejor alternativa ocuparlos como hipnóticos porque con el tiempo van a
obtener tolerancia farmacológica.

Flunitrazepam
• Casi nunca es administrado
• Único administrado por receta cheque dado que es sujeto a abuso por que genera
dependencia.
• Benzodiacepina de acción media, utilizada como hipnótico.
• Prescripción  días hasta 4 semanas
• Absorción completa por vía oral biodisponibilidad del 70 a 80% por efecto primer paso.
• Metabolitos inactivos eliminados por vía renal.
• Ajuste de dosis en IH.
• RAM  amnesia, reacciones alérgicas, depresión, depresión respiratoria, sedación,
dependencia, hipotensión, bradicardia.
• Rx adversas: rx alérgicas.

Clotiazepam

• Tratamiento ansiedad generalizada para tratar la ansiedad crónica.


• Administración por vía oral, con dos presentaciones de 5 y 10 mg.
• RAM  amnesia, sedación, dependencia, tolerancia farmacológica, insomnio y ansiedad
rebote, depresión respiratoria.
• Menos efecto adverso que el alprazolam, lo está tendiendo a reemplazar.

Clordiazepóxido

• Como monodroga se prescribe muy poco, porque es un fármaco de vida media muy
prolongada porque de su metabolismo se generan dos metabolismos activos que
prolongan su efecto farmacológico.
• Se asocia a un antiespasmódico ( bromuro de clidinio)
• Tratamiento colon irritable y ansiedad asociada a depresión.
• Contraindicado en IH grave.
• RAM  somnolencia, sedación, amnesia, depresión.

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Flurazepam (no está disponible en farmacia)

• Hipnótico de acción larga T1/2 (74 h), en Chile casi no se prescribe.


• Antes era muy utilizado ya que su frecuencia de administracion era menor, pero el
paciente andaba con ataxia, confusión etc.
• Facilita el inicio y mantención del sueño y aumenta la duración del sueño.
• No causa insomnio de rebote de manera importante.
• Duración del efecto 7 a 10hrs.
• T1/2 y metabolitos activos sedación diurna.

Bromazepam

• Tratamiento ansiolítico de administración oral.


• A altas dosis puede ser hipnotico.
• Biodisponibilidad del 60%.
• Metabolismo hepático y eliminación renal.
• RAM  tolerancia, dependencia, depresión respiratoria, amnesia, depresión, hipotensión.

TODAS las benzodiacepinas pueden generar tolerancia sobre todo las de vida media corta.

BZD usos clínicos generales.

• Ansiolíticos  inhibición sináptica de sistema límbico  comportamiento RGABA

o Diazepam, alprazolam ansiedad severa, crónica, ansiedad asociada a depresión


y esquizofrenia.

• Procedimientos ambulatorios midazolam  acción rápida y duración corta


ansiolítica/sedante/amnésica

• Sedación  previos a anestesia general, pueden reducir el requerimiento de


anestésicos.

• Insomnio flurazepam, midazolam, triazolam facilitan inicio y aumentan


duración del sueño
o En individuos sanos  efectos respiratorios mínimos durante el sueño
pacientes con enfermedad cardiovascular o respiratoria  riesgo de depresión
respiratoria significativa.

Sedación  el efecto sedante de las BZD difiere en inicio de acción, duración de la acción y
tendencia a causar insomnio de rebote o síndrome de abstinencia

Ojo: Triazolam, Lorazepam.

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• Triazolam rápido inicio de acción t1/2 (2 h)


- Disminuye tiempo necesario para dormirse.
- Uso intermitente ya que es frecuente el insomnio de rebote.

RAMS GENERALES.
Somnolencia y confusión, dependiendo del tiempo de vida media ( efecto resaca)
Altas dosis: ataxia, incoordinación motora ( imposibilidad de conducción de vehículos
motorizados)

Precauciones:
 Insuficiencia hepática porque es su via de eliminación
 Se potencia el efecto depresor del SNC con Alcohol y otros fármacos (Hipnóticos y
Ansiolíticos)

Dependencia :
 Física y psicológica, después del uso continuo y prolongado (especialmente en dosis altas
relacionado con el tiempo de vida media )
 Retirada abrupta: “Síntomas de Retirada” ( )
 Uso prolongado lleva a tolerancia farmacológica

Poseen efectos miorrelajantes por lo que pueden ocasionar incontinencia de esfínteres


en pacientes seniles.
Los de acción corta tipo lorazepam, tienen mucha facilidad para producir
farmacodependencia.
Los de acción larga, tipo clorodiazepoxido tienden a acumularse en el organismo
especialmente en pacientes seniles u obesos.
Efectos adversos

BZD presentan efectos adversos como:


1) Efectos residuales al despertar (relacionado con la vida media )
2) Insomnio de rebote con BZD de acción corta (relacionado con la vida media )
3) Dependencia física por consumo crónico ( relacionado con la administracion)
4) Síntomas del síndrome de Abstinencia
5) Tolerancia como una respuesta adaptativa del SNC.
6) Alteración de la memoria reciente: Amnesia anterógrada  endoscopía (midazolam).

Interactúan con el alcohol dando reacciones imprevisibles.


– Interactúan con otros depresores del SNC dando efectos que pueden ser potencialmente
letales especialmente cuando se combinan con alcohol (dosis dependiente, a bajas dosis
es eufórico y a altas dosis es depresor ). Esto ocurre porque en el receptor de GABA
tenemos un lugar para la benzodiacepinas y al lado de este un sitio de unión para el
etanol.

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BZD de acción corta <6hrs


 Midazolam
 Triazolam*  ultra corta
BZD de acción intermedia
 Clorazepam
 Alprazolam
BZD de vida larga
 Clordiazepóxido
 Diazepam
 Clotiazepam
 Clonazepam

Hipnóticos no benzodiazepenicos

 Se unen en forma selectiva a un subgrupo de receptores GABA, actuando como


benzodiacepinas para aumentar la hiperpolarización de la membrana.
 Zolpidem y eszopiciona.
 Tienen unión alosterica al receptor de GABA.
 El efecto más importante que obtenemos es su efecto hipnotico.

Zolpidem y eszopiciona :
Son una mezcla racemica y se aíslan sus enantiomeros.
 Muy recientes, no poseen actividad relajantes muscular ni anticonvulsionante actúan
específicamente en los receptores GABA, que poseen una subunidad alfa-1 no poseen
efectos importantes de tolerancia o insomnio de rebote.
 Se administran en la noche lejos de las comidas ( sobretodo las que tienen alto contenido
de grasas o de proteínas), porque disminuyen su absorción, disminuyendo su BD.

Como experimento:

Mido las concentraciones


plasmáticas en pacientes que se les
administro el fármaco con alimentos
y a otra población el fármaco sin
alimentos, luego de esto construyo
una curva dosis – efecto, para ver la
concentración plasmática que se
alcanza en un tiempo determinado.

Se observa que la concentración


plasmática (intensidad del efecto
farmacológico con alimentos
disminuye. Hay una variación en el
periodo de latencia.

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Zolpidem
 Hipnótico de corta acción ( 4-5 horas) y rápido efecto  administración acostado.
 Administración oral.
 Sin somnolencia residual.
 Efectos máximos a los 90 min.
 Alimentos disminuyen y enlentecen su absorción y efecto.
 Metabolitos inactivos eliminados por via renal.
 Dos presentación 5-10 mg.
 Receta retenida con control de stock.

Zopiclona
 Hipnótico administrado por via oral.
 Biodisponibilidad  75%
 En ancianos si biodisponibilidad aumenta a 94% por efecto del primer paso hepáticos.
 Ajuste de dosis en IH .
 Enantiomenos  eszopiclona.
 RAM  sabor metálico, somnolencia, amnesia, depresión.
 No genera tolerancia ni dependencia.
 Receta retenida sin control de stock.

EFECTOS HIPNOTICOS
Disminuyen la latencia de inicio del sueño (tiempo transcurrido hasta
conciliar el sueño) hasta el sueño persistente.
La eszopiclona aumenta el tiempo total de sueño, sobre todo a través
de aumentos en la etapa del sueño profundo.
El inicio más rápido del sueño y la prolongación de la etapa 2 son
efectos utiles en la clínica.
o No presentan efectos anticonvulsivantes
o No presentan efectos miorrelajantes.
o Ventaja en pacientes seniles.

Precauciones y contraindicaciones

 Puede presentarse insomnio de rebote con zolpidem si se usan en dosis muy altas en
tiempos muy prolongados.
 Niños: hipnóticos no debieran ser indicados en población pediátrica menos de 18 años de
edad.
 Insuficiencia hepática : se debe ajustar las dosis hasta respuesta clínica por que sufre
metabolismo hepático.
 No se recomienda administra zolpidem y zopliconas junto con alimentos ay que estos
retardan la absorción e inicio de acción.
 Embarazo y lactancia : usos solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para
el feto.

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