Farmacologia Cardiovasc. 2012 - Texto

Farmacología
Cardiovascular
Dr. LUIS MENDOZA GÓEZ

Msc
Farmacología Cardiovascular
Autores: Luis Mendoza Góez
Primera edición, segundo semestre 2011
ISBN: 978-958-8736-01-3
Rector: Germán Arturo Sierra Anaya
Vice - Rector Académico: Edgar Parra Chacón
Vice - Rector de Investigación: Alfonso Múnera Cavadía
Vice – Rector Administrativo: Robinson Mena Robles
Secretaria General: Marly Mardini Llamas
615.71 / M523
Mendoza Góez, Luis
Farmacología cardiovascular / Luis Mendoza Góez – Cartagena de Indias: Alpha Editores, c2011
296P.
Incluye lecturas recomendadas
ISBN 978-958-8736-01-3
1. Sistema Cardiovascular – Farmacología 2. Farmacología Cardiovascular 3. Enfermedades

Cardiovasculares – Farmacología
CEP: Universidad de Cartagena. Centro de Información y Documentación José Fernández de

Madrid.
Farmacología Cardiovascular
Autor: Dr. Luis Mendoza Góez
Corrección de Estilo: Osiris Chajín
Diagramación e Impresión: Alpha Editores
Centro, Cl. Estanco del Aguardiente, No. 5-36

Tels.: 57-5 664 3352 - 660 9438
E-mail: editorial@alpha.co
www.alpha.co
Cartagena de Indias, Bolívar, Colombia
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derechos de propiedad intelectual.
Está prohibida su reproducción parcial o total.
Impreso en Colombia
2011
TABLA DE CONTENIDO
PROEMIO....................................................................................................... 9
ANTIHIPERTENSIVOS.............................................................................................. 11
MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y EVALUACIÓN CLÍNICA....................... 13
VARIACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL................................................................ 17
FACTORES DE RIESGO MENORES....................................................................... 18
LESIÓN DE ORGANOS NOBLES Y/O ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR........ 19
ESTRATIFICACIÓN Y TRATAMIENTO..................................................................... 20
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO.................................................................. 25
OBESIDAD................................................................................................................
27
ALCOHOL..................................................................................................................
28
ACTIVIDAD FÍSICA................................................................................................... 28
RESTRICCIÓN DE SAL........................................................................................... 29
TERAPIAS DE RELAJACIÓN................................................................................... 30
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO......................................................................... 30
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA FARMACOLÓGICA........................... 33
HIPERTENSION ANTERIAL EN SITUACIONES ESPECIALES.............................. 34
EMBARAZO...............................................................................................................
36
PERSONAS DE MAYOR EDAD - TERCERA EDAD – ADULTO MAYOR................ 37
DIABETES MELLITUS.............................................................................................. 38
HIPERLIPIDEMIAS.................................................................................................... 39
ENFERMEDAD DEL PARENQUIMA RENAL E HIPERTENSIÓN............................ 39
ASMA BRONQUIAL O EPOC................................................................................... 39
HIPERTENSION PREQUIRURGICA........................................................................ 40
ENFERMEDAD CORONARIA................................................................................... 40
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR................................................................... 40
HIPERURICEMIA ..................................................................................................... 41
AGONISTA DE ACCION CENTRAL.......................................................................... 42
MECANISMO DE ACCIÓN........................................................................................ 43
FARMACOCINÉTICA................................................................................................ 45
INTERACCION FARMACOLOGICA......................................................................... 47
EFECTOS COLATERALES....................................................................................... 50
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.................................................................. 51
PRECAUCIONES – CONTRAINDICACIONES......................................................... 51
GUANABENZ.............................................................................................................
52
GUANFACINA........................................................................................................... 54
FARMACOCINETICA................................................................................................ 54
BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS.......................................................................... 55
BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS................................................................ 55
TERAZOSIN..............................................................................................................
60
LABETALOL...............................................................................................................
61
BETABLOQUEADORES............................................................................................ 64
CARACTERISTICAS DIFERENCIALES ENTRE BETABLOQUADORES................ 65
MECANISMOS DE ACCION..................................................................................... 69
EFECTOS FARMACOLOGICOS............................................................................... 70
SOBREDOSIS........................................................................................................... 76
FENOMENO REBOTE.............................................................................................. 78
BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO................................................ 83
EFECTOS HEMODINAMICOS.................................................................................. 88
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS.................................................................. 91
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA............................................. 93
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA................. 102
LECTURAS RECOMENDADAS............................................................................... 109
DIURÉTICOS.............................................................................................................
117
ANATOMIA Y FISIOLOGIA RENAL........................................................................... 117
FUNCIONES..............................................................................................................
118
FACTORES QUE CONDICIONAN LA FILTRACION RENAL................................... 120
FARMACOS DIURETICOS....................................................................................... 122
MANITOL...................................................................................................................
123
FUROSEMIDA........................................................................................................... 127
TIACIDAS Y AFINES................................................................................................. 130
AHORRADORES DE POTASIO................................................................................ 132
CRISIS HIPERTENSIVA............................................................................................ 135
EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS ESPECÍFICAS.................................................. 143
PRONOSTICO........................................................................................................... 146
FARMACOLOGIA DE LOS ANTIARRITMICOS........................................................ 147
LECTURAS RECOMENDADAS.............................................................................. 163
FALLA CARDIACA....................................................................................................165
BASES MOLECULARES DE LA FISIOPATOLOGIA................................................ 165
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA CARDIACO..................................................... 165
ENDOTELINA............................................................................................................
165
RECEPTOR CARDIACO DE RANIODINA................................................................ 166
USO DE BETABLOQUEADORES............................................................................. 167
XANTINO OXIDASA.................................................................................................. 168
ACIDO URICO...........................................................................................................
168
OXIDO NITRICO EN LA HIPERTROFIA VENTRICULAR........................................ 169
QUIMISA CARDIACA................................................................................................ 169
EFECTOS INOTROPICO.......................................................................................... 170
EFECTOS LUSITRÓPICOS...................................................................................... 170
EFECTOS CRONOTRÓPICOS................................................................................ 171
RESPUESTA A LA ESTIMULACION COLINÉRGICA............................................... 171
OXIDO NITRICO (NO) EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.................................... 173
METALOPROTEINASAS........................................................................................... 173
BENEFICIOS DE LA INHIBICION DE LAS METALOPROTEINASAS...................... 173
ESTRÉS OXIDATIVO................................................................................................ 174
EFECTOS DEL ESTRÉS OXIDATIVO...................................................................... 174
ROL DE LA APELINA................................................................................................ 174
ACTIVIDAD SIMPÁTICA........................................................................................... 175
VASODILATADORES................................................................................................ 176
ACCIONES FARMACODINAMICAS DE LOS NITRATOS ORGANICOS................ 178
NITROPUSIATO DE SODIO...................................................................................... 183
ACCIONES FARMACODINAMICAS DEL NITROPRUSIATO DE DE SODIO.......... 186
ADMINISTRACION Y POSOLOGIA.......................................................................... 187
HIDRALAZINA...........................................................................................................
187
ACCIONES FARMACODINAMICAS DE LA HIDRALAZINA..................................... 189
PRECAUCIONES......................................................................................................190
VASOPRESORES E INOTRÓPICOS...................................................................... 201

VARIABLES FISIOLOGICAS Y MONITOREO HEMODINAMICO............................ 201
DIGOXINA.................................................................................................................
205
DOBUTAMINA...........................................................................................................208
DOPAMINA................................................................................................................
210
DOPEXAMINA...........................................................................................................
212
ENOXIMONE.............................................................................................................
213
ADRENALINA............................................................................................................
214
VASOPRESINA.........................................................................................................
215
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA VASOPRESORA.......................................... 215
MEDICACIONES EN PERFUSION CONTINUA...................................................... 216
FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN............................................................... 223

ANTIPLAQUETARIOS...............................................................................................
224
HEPARINAS DE BASO PESO MOLECULAR (HBPM)............................................ 237
TROMBOLITICOS.....................................................................................................
248
ESTREPTOKINASA..................................................................................................
250
ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINOGENO........................................................ 251
ANTILIPÉMICOS....................................................................................................... 259
ABSORCION DEL COLESTEROL............................................................................ 266
CLASIFICACION....................................................................................................... 266
MANEJO FARMACOLOGICO................................................................................... 268
ESTATINAS...............................................................................................................
269
FARMACOCINÉTICA................................................................................................ 274
FIBRATOS.................................................................................................................
276
PRECAUCIONES...................................................................................................... 279
TERAPIA CONTINUA................................................................................................ 280
COLESTIRAMINA...................................................................................................... 282
COLESTIPOL............................................................................................................
283
POLICONASOL......................................................................................................... 284
EZETIMBE................................................................................................................
285
PROEMIO
El conocimiento de la farmacología, ciencia vital en nuestra formación como

médicos, implica el conocer aspectos como la historia de los medicamentos, sus
orígenes, aspectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción, absorción
y distribución, su biotransformación, excreción, principales usos terapéuticos,
efectos secundarios, efectos adversos, contraindicaciones, interacciones
medicamentosas, entre otras.
Las enfermedades cardiovasculares constituyen a nivel mundial y local, importantes

causas de morbimortalidad y por ello, como profesionales de la medicina, debemos
estar preparados de la mejor forma para prevenirlas, diagnosticarlas y tratarlas
adecuadamente. Con base en la anterior premisa, en las principales Facultades
de Medicina del mundo, sino en todas, estos tópicos son de obligado tratamiento
en los programas académicos y en nuestra Escuela nos esmeramos en ello y
deseamos que nuestros egresados alcancen las mejores competencias en estos
aspectos, entre otros.
El doctor Luis Mendoza Góez, con amplia experiencia en la atención de urgencias

médicas y magister en farmacología, profesor de nuestra Facultad desde hace
varios años, se ha dedicado a la enseñanza de la farmacología en el Departamento
de Ciencias Básicas, donde se ha distinguido por su esfuerzo en lograr que
nuestros estudiantes comprendan la importancia de esta disciplina y aprendan
los aspectos más importantes y de mayor interés para nuestra profesión en aras
de tener mañana un excelente desempeño al servicio de nuestros pacientes. El
doctor Mendoza tiene un amplio dominio de la farmacología clínica en general,
pero ha mostrado cierta particular predilección por la enseñanza de esta materia
en el área cardiovascular, tal vez estimulado por sus experiencias en las salas
de emergencias en las que suele trabajar, cuando a cada momento, en sus
turnos, recibe pacientes con enfermedades cerebrocardiovasculares, muchos
de los cuales se hubieran beneficiado de un diagnóstico y tratamiento oportunos
y adecuados que quizá hubieran impedido que el enfermo llegara hasta las
condiciones en las que él a diario los recibe… y sabedor, además, de lo importante
que es para el médico el tener buenas bases farmacológicas para, conjuntamente
con el conocimiento de las condiciones del paciente (buena historia clínica y
paraclínicos pertinentes) poder seleccionar el mejor medicamento que le ayude a
restablecer la salud del enfermo.
Durante toda su trayectoria docente en el seno de nuestra Universidad, el doctor
Luis Mendoza Góez se ha caracterizado por su vocación como educador y formador,
hoy, como un fruto más de esa vida dedicada a la enseñanza, nos entrega una
magnífica obra que contribuirá grandemente al estudio de la farmacología, como
es este libro “Farmacología cardiovascular”, dedicada a nuestros estudiantes de
medicina en primer lugar, pero también al médico general, a los residentes de
medicina (estudiantes de postgrado) y a los especialistas médicos que deseen
refrescar sus conocimientos en esta importante y apasionante área de la
farmacología.
En su obra, sin pretender abarcarlo todo, el doctor Mendoza trata los principales
grupos de medicamentos cardiovasculares como los antihipertensivos,
antiarrítmicos, vasodilatadores, trombolíticos y antiagregantes, inotrópicos,
vasopresores, diuréticos ehipolipemiantes y dedica además varios párrafos a
algunos temas que merecen una consideración especial como la falla cardíaca y
las urgencias y emergencias hipertensivas.
Es un libro de amena lectura, práctico, en donde encontramos un recuento

fisiopatológico básico, los principales medicamentos que se utilizan en el campo
cardiovascular así como mecanismos de acción, indicaciones y forma de utilizarlos,
además, al final de cada capítulo el lector encontrará una serie de referencias
recomendadas por el autor donde se pueden profundizar algunos conocimientos.
“Farmacología cardiovascular” es un gran aporte que hace el doctor

Luis Mendoza Góez, y que hacemos nuestro también, no sólo a la Facultad de
Medicina de la Universidad de Cartagena sino también a todos los profesionales
de la salud de Iberoamérica en general, el cual, con seguridad, será debidamente
aprovechado por todos.
Nuestra Facultad se complace mucho con este tipo de trabajos y galardona al

doctor Mendoza Góez con el reconocimiento público por su labor y le felicita por
ella, convirtiéndose este esfuerzo hoy cristalizado, en digno ejemplo para toda la
comunidad académica, merecedor de ser emulado.
Ángelo María Alario Bello

Docente del Departamento Médico
Con funciones de Vicedecano Curricular
Facultad de Medicina de la Universidad de Cartagena

ANTIHIPERTENSIVOS
GENERALIDADES
La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para el desarrollo de

enfermedades cardiovasculares y una de las causantes de insuficiencia cardiaca
congestiva, insuficiencia renal, enfermedad cerebrovascular y coronaria; a pesar
de esto, no se le concede aun la debida importancia, resultando difícil detectar
esta afección tensional y por ende un tratamiento adecuado, ya que su curso
suele ser asintomático y porque el paciente muchas veces no se percata de los
beneficios que redundan en seguir un tratamiento correcto, pero sí, de los efectos
secundarios.
La hipertensión arterial es un síndrome de etiología múltiple, en el cual, la presión

arterial está elevada persistentemente por encima de un nivel específico para la
edad y el sexo (percentil 90 o 95) y que se traduce en daño vascular sistémico.
El riesgo cardiovascular aumenta de manera continua, en la medida en que

aumenta la presión arterial, aunque no existe un umbral libre de riesgo; mientras
más joven se presente, este asesino silencioso, más se está en riesgo de padecer
una enfermedad cardiovascular mortal, que puede finalizar tempranamente la
capacidad funcional de la persona.
La hipertensión arterial es más frecuente en individuos de raza negra (3:1),

aunque estos, resisten, teóricamente, los embates de las complicaciones con más
frecuencia que los de raza blanca; se ha descrito una relación genético-ambiental.
Se detecta con más frecuencia después de la cuarta década de la vida, pero puede
estar presente en cualquier época de la vida. La mujer tolera mejor la hipertensión
arterial que el hombre y la mortalidad de acuerdo al grado de hipertensión, es
mayor en el hombre.
La clasificación más utilizada y por lo demás eficiente, desde el punto de vista de

su fisiopatología, se basa en su etiología:
11
PRIMARIA: La presión arterial está elevada, en grado considerable, aunque no
se puede definir el trastorno básico subsecuente con las pruebas paraclínicas
disponibles.
A este grupo pertenece el 85-90% de los hipertensos.
SECUNDARIA: La presión arterial se encuentra elevada como consecuencia de

una entidad determinada que afecta en forma específica uno de los componentes
que regulan la presión arterial.
Es probable que las más frecuentes sean:
-Renovascular.....4%
-Endocrinológicas.....0.5%
-Misceláneas......0.5%.
Para entender mejor, debemos conocer los mecanismos involucrados en la

regulación de la presión arterial, así: El mantenimiento de la presión arterial es
una necesidad primordial para el organismo, sirviendo para llevar los nutrientes a
los tejidos. La regulación es compleja, básicamente:
- Cantidad de sangre circulante: Volemia.
- Acción impulsora del corazón: Gasto cardiaco.
- Vasos sanguíneos por donde circula la sangre: Resistencia periférica.
- Neurotransmisores tales como catecolaminas, acetilcolina, GABA, glicina

y otros formando el coctel sináptico: Sistema Nervioso Central.
Que pueden ser liberados, solos o aislados según sea el caso.
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona: SRAA.
- Péptido natri urético auricular (antagonista de la angiotensina II): PNA.
- Liberación de renina y control del volumen circulante: Riñón.
- Barorreflejos: X par- Nervio de hearing.
12
- Quimiorreceptores: Detectan cambios sanguíneos de oxígeno y gas
carbónico, y por ende permite realizar las modificaciones tensionales
necesarias (Respuesta isquémica del sistema nervioso central)
- Corteza y medula suprarrenal.
Se correlacionan en la Fig. 1.
El concepto actual de hipertensión arterial es que la elevación de la presión arterial

es una consecuencia del trastorno del sistema regulador, existiendo tres categorías
principales sobre la base de activación del mecanismo y efecto posterior sobre la
tensión arterial:
1. MECANISMO DE ACCIÓN RÁPIDA: Tiene la capacidad de modificar la

tensión arterial en cuestión de segundos; actúa a través del sistema nervioso
central, sobre todo presentando cambios en el sistema nervioso eferente.
2. MECANISMO DE ACCIÓN INTERMEDIO: Requiere de minutos a horas para

modificar la presión arterial; se incluyen aquí SRAA y agentes que actúan
sobre la resistencia vascular periférica, específicamente vasos de resistencia.
3. MECANISMOS DE CONTROL A LARGO ALCANCE: Para modificar la

presión arterial requiere de horas a días; los mecanismos aquí señalados
incluyen Volemia, aldosterona.
El desafío para nosotros es identificar qué cambios son primarios y cuáles

secundarios.
MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y EVALUACIÓN CLÍNICA
La Hipertensión Arterial se define cuando la sistólica es mayor de 140 mm Hg y

la diastólica es mayor de 90 mm Hg, en dos o más tomas tensionales sucesivas o
alternas, tomando o no medicación.
13
El objetivo es identificarla y tratarla reduciendo los riesgos cardiovasculares,
procurando una mejor calidad de vida y reduciendo la morbilidad y mortalidad
asociadas.
La tensión arterial debe ser bien evaluada. Tener en cuenta:
1. Hipertensión de “bata blanca”.

2. Ingesta de medicación antihipertensiva.
3. Aceptación y adherencia del paciente.
4. Tomar en ambos brazos y eventualmente en piernas
5. Tamaño y cierre del manguito.
6. Comida y tabaco recientes.
El MAPA está indicado cuando:

- se sospecha una hipertensión de la bata blanca
- se sospecha una hipertensión enmascarada u oculta
- la presión arterial es normal, pero acompaña un alto riesgo total
- es deseable la evaluación del perfil de PA de 24h (dipping, non-dipping, etc.)
- se sospecha una hipertensión refractaria
- se buscan episodios de hipotensión o de hipertensión
- progresa, o no regresa, el daño de órganos blancos a pesar de un aparente buen
control de la PA.
Riesgo de diabetes en hipertensión
La evidencia epidemiológica sugiere que la hipertensión es un factor de riesgo

para el desarrollo de diabetes. Un estudio prospectivo encontró que personas con
hipertensión tenían una incidencia de diabetes 2,4 veces mayor que personas no
hipertensas. Una explicación del riesgo mayor de diabetes en hipertensión es la
activación del sistema renina-angiotensina.
Tanto la vasoconstricción pancreática mediada por la angiotensina II y la

hipokalemia mediada por la aldosterona inhiben la liberación de insulina inducida
por glucosa de la célula beta.
14
Además, la angiotensina II y la insulina comparten vías de transducción de señales.
Así, la insulina activa a la proteinkinasa C (PKC) a través de la fosforilación
de tirosina del sustrato de receptor de insulina tipo 1 y tipo 2 (IRS-1, IRS-2) y
estimula la vía de MAP-kinasa, mientras que la angiotensina II inhibe la señal de
PKC, que altera la señal intracelular de insulina, produciendo una resistencia a
la insulina. El bloqueo del sistema renina-angiotensina disminuye a la hormona
contrarreguladora norepinefrina, mejora la sensibilidad periférica a la insulina, y
previene el desarrollo de diabetes en personas con hipertensión, cardiopatía o
insuficiencia cardiaca, y disminuye los niveles de glicemia.
Por estos motivos las Pautas Europeas para el Manejo de la Hipertensión Arterial
2010 recomiendan que en pacientes hipertensos con síndrome metabólico y
diabetes tipo 2 se deben usar IECA o BRA como primeras drogas antihipertensivas.
En las poblaciones latinoamericanas se debe hacer recomendaciones similares

para esta clase de pacientes, sobre todo porque son más propensos a desarrollar
resistencia a la insulina a menores niveles de obesidad abdominal, una condición
con características epidémicas en Latinoamérica; asociada con cambios en la
función vascular independientemente de otros factores de riesgo cardiovascular.
La prevalencia poblacional de DM en Latinoamérica es de 5 a 9%, siendo menor en

zonas rurales y mayor en áreas con altitud por encima de 3000 m. La prevalencia
de la prediabetes es similar a la de DM.
La prevalencia de hipertensión en la población diabética es 1,5 a 3 veces mayor que

en los no diabéticos de la misma franja etaria. La prevalencia de la hipertensión en
diabetes tipo 1 es cercana al 30%. Se desarrolla muchos años después del inicio
de la diabetes, generalmente como consecuencia de la nefropatía diabética. Por
otra parte, en la diabetes tipo 2 la hipertensión puede estar presente en el momento
del diagnóstico o puede inclusive preceder a la hiperglicemia evidente. En los
diabéticos tipo 2 de diagnóstico reciente, la prevalencia de hipertensión es de
aproximadamente 60%. En la diabetes tipo 2 es difícil determinar si la hipertensión
es secundaria a la diabetes, porque los pacientes generalmente son mayores y
más frecuentemente obesos que los sujetos no diabéticos. Cabría esperar una
mayor frecuencia de hipertensión, porque en las poblaciones occidentales la
prevalencia de diabetes aumenta con la edad y con el grado de obesidad.
15
Prevalencia de factores de riesgo asociados con HTA
Sobrepeso Sedentarismo Tabaquismo Dislipidemia
% % % %
Argentina 19,7 Nd 38,6 18,7
Brasil 13 Nd 20 13
Chile 23,2 90,8 42 35,4
Colombia 47 61 23 61
Ecuador 41 34,9 24,8 -
México 31 30,8 36,6 36,5
Paraguay 54 38 34 -
Perú - - - 10
Uruguay 59,7 64,3 15,7 18
Venezuela 25,1 - 30 5,7
TABLA No 1. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL. (SEC 2010)
Fig. 1. Esquema de muestra de la retroalimentación de la tensión arterial.
16
Países Prevalencia Conciencia Hipertensión Hipertensión % % Mortalidad
Hipertensión Hipertensión Tratad Controlada CV
% % % % %
Argentina 28,1 54 42 18 - - 23,5
Brasil 25 - 35 50,8 40,5 10,2 27,5
Chile 33,7 59,8 36,3 11,8 30,8 36,7 28,4
Colombia 23 41 46 15 28
Ecuador 28,7 41 23 6,7 27,5 30,9 28
México 30,8 56,4 23 19,2 26,3 34,2 -
Paraguay 35 31 27 7 28
Perú 24 39 14,7 14 -
Uruguay 33 68 48 11 56,9 43,1 29,5
Venezuela 33 55 30 12 20,6
TABLA No 2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y MORTALIDAD CARDIOVASCULAR. (SLH 2010)
VARIACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL
En reposo, la tensión arterial es afectada por la respiración y frecuencia cardiaca,

influenciada por el sistema nervioso autónomo. Es determinada por la actividad
física y mental y se modifica por barorreceptores que ajustan la frecuencia
cardiaca y resistencia vascular periférica. En condiciones normales, la tensión
arterial es más alta en la mañana y más baja durante la noche, obedeciendo a
patrones de hipoactividad neuroendocrinología; este último concepto es de gran
importancia cuando se encuentren determinaciones tensionales altas durante la
noche y poder definir plan de tratamiento.
Es importante determinar tres objetivos al detectar un hipertenso:
1. Causa posible.
2. Lesión de órgano noble o enfermedad cardiovascular, extensión de la
enfermedad y respuesta a la terapia.
3. Factores de riesgo cardiovascular u otra afección que incida en la selección
de la terapéutica y pronóstico.
17
Es indispensable definir en:
1. HISTORIA MÉDICA.
- Niveles tensionales y conocimiento de la afección.

- Signos y síntomas de enfermedad coronaria, falla cardiaca, enfermedad
cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal, Ddiabetes
mellitus, dislipidemias, dismetabolias, disfunción sexual.
- Historia familiar de hipertensión, enfermedad coronaria y eventual suceso
fatal prematuro, ACV, dislipidemia o afección renal crónica.
- Síntomas sugestivos de hipertensión.
- Historia de alcoholismo, tabaquismo, grasas saturadas, obesidad,
sedentarismo.
- Historia de uso de drogas recreativas, sustancias herbales o alopáticas.
- Factores ambientales y sicosociales.
2. EXAMEN FÍSICO.
- Dos o más mediciones tensionales en lo posible sentado y acostado con una

breve diferencia en minutos entre una toma y otra con técnica adecuada (8).
- Verificación en brazo contralateral y eventualmente en miembros inferiores
constatando el registro diferencias importantes que pueden en algunos casos
sugerir posibles diagnósticos.
- Somatometría.
- Buscar y detectar anomalías vasculares y endocrinológicas.
- Buscar y detectar signos de lesión de órganos nobles.
- Evaluación neurológica.
3. LABORATORIO CLÍNICO.
FACTORES DE RIESGO MAYORES.
- Tabaquismo
- Dislipidemia
- Diabetes mellitus
- Mayor de 60 años
18
- Menopausia
- Historia familiar de enfermedad cardiovascular en mujeres antes de 65 años.
Y hombres antes de 55 años
LESIÓN DE ORGANOS NOBLES Y/O ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.
- Corazón: a. HVI
b. IAM
c. By Pass o Stents.
d. Falla cardiaca.
- ACV o ICT
- Nefropatía
- Enfermedad arterial periférica
- Retinopatía
Presión Arterial
Óptima <120/80 mmHg
Normal: 120/80 -129/84 mmHg
Normal Alta: 130/85 -139/89 mmHg
Hipertensión Grado 1: 140-159/90-99 mmHg

Hipertensión Grado 2: 160-179/100-109 mmHg
Hipertensión Grado 3: ≥ 180/110 mmHg
Hipertensión Sistólica Aislada ≥ 140/<90 mmHg
TABLA No 3. CLASIFICACION DE LA PRESION ARTERIAL PARA MAYORES DE 18 ANOS.

(JNC VII, WHO, SEC, SOCIEDAD CANADIENSE y LATINOAMERICANA de HIPERTENSION 2010)
19
ESTRATIFICACIÓN Y TRATAMIENTO
TABLA No 4. ESTRATIFICACIÓN y RIESGO CARDIOVASCULAR EN H. ARTERIAL
Modificación del estilo de vida y tratamiento farmacológico
Cuando la medición de la presión arterial detecte solo la elevación de la tensión

arterial sistólica sin alteración de la cifra diastólica se presentará un tipo de
hipertensión denominada Hipertensión Sistólica Aislada, gran problema de salud
pública involucrada en la generación de accidente cerebro-vascular, insuficiencia
renal y cardiaca.
Existen evidencias epidemiológicas que indican que la elevación de la tensión

arterial sistólica, aisladamente, es uno de los mejores predictores de enfermedad
coronaria. La prevalencia se incrementa con la edad.
20
Las causas más frecuentes de hipertensión sistólica son:
- Obesidad
- Actividad sedentaria
- Estrés
- Excesiva ingesta de sal
- Disminución en la ingesta de potasio y calcio
- Incremento en la rigidez vascular
- RVP aumentada
El estudio de Oslo correlacionó las siguientes patologías con la elevación aislada

de la tensión arterial sistólica:
- ACV
- Falla cardiaca congestiva
- Enfermedad arterial coronaria
- HVI
- Cardiomegalia
- Falla renal
- Disminución en tamaño y funcionalidad renal.
Si en la determinación tensional se detecta elevación tanto de la sistólica como de

la diastólica, se clasificará en el estadio que implique más riesgo para el paciente,
por ejemplo: TA=210/80 sería estadio 3.
21
Fig. 1.1 Historia natural de la hipertensión arterial. Las complicaciones pueden ocurrir
sin una edad definida.
La hipertensión arterial comienza con una alteración del factor regulador específico
en asociación con factores de riesgo y trastorno sicosocial asociado que genera
una serie de modificaciones neuro hormonales que se refleja en cambios en la
resistencia vascular periférica y el gasto cardiaco. (Fig. 1.3 y Fig. 1.4)
TABLA No 5. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y RIESGO CARDIOVASCULAR (SEC 2010)
22
El riñón contribuye de varias maneras al control de la tensión arterial. La renina
liberada del aparato yuxtaglomerular activa el eje angiotensina-aldosterona. Las
prostaglandinas y lípidos renomedulares son vasodilatadores, sin embargo, la
función primordial es el control del volumen. Cuando la presión arterial se eleva,
el riñón entra a controlar; elimina sodio y agua, disminuye el volumen circulante,
reduce el gasto cardiaco y la tensión arterial regresa a lo normal. Teóricamente,
la presión arterial regresa a lo normal, mientras exista viabilidad renal. Algunos
autores tienen la hipótesis que la hipertensión arterial está mientras exista
incapacidad renal para excretar sodio apropiadamente. Por alguna razón en la
hipertensión, el riñón tiene menos habilidad para excretar sodio.
El sistema nervioso simpático puede influenciar tanto el gasto cardiaco como

la resistencia vascular periférica. La presión arterial es monitoreada por los
barorreceptores arteriolares que reciben los mensajes transmitidos desde el
sistema nervioso central. Existe una información que es coordinada y procesada
a altos niveles en el cerebro, quien determina el tono simpático eferente. El SNS
desciende a través de la medula espinal y se ramifica en neuronas pregangliónicas
que hacen sinapsis con el ganglio simpático, liberando acetilcolina como
neurotransmisor, que activa neuronas post-gangliónicas. Estas, se distribuyen
a través de toda la superficie corporal, donde liberan noradrenalina, que ejerce
acción específica a través de receptores.(Fig. 1.2 y Fig. 1.3)
Una característica de la hipertensión esencial es la exagerada respuesta

vasoconstrictora a un estímulo prensor no controlada por los mecanismos
controles, sobre todo los barorreflejos, permite perpetuar el fenómeno hipertensivo.
23
Fig.1.2. Relación entre factores de riesgo y génesis de hipertensión arterial.
Fig. 1.3. Control hemodinámico de la presión arterial.
24
Otros mecanismos descritos involucrados en el control de la tensión arterial son:
- Neuroléptico Y.
- Factores que afectan la bomba sodio –potasio ATPasa.
- Péptido natriurético auricular
- Serotonina
- Endotelina
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Cada vez más, existen evidencias, que la hipertensión puede evitarse aplicando el
llamado estilo saludable de vida que incluye entre otros:
Receptores Localización Función

Adrenérgicosα
α1 Arteriolas Constricción
Venas Constricción
Corazón Inotropismo
Esfínter vesical Contracción
Pupila Midriasis.
Pilomotor Contracción
α2 Arteriolas Constricción
SNC Reducción Flujo
Simpático
Corazón Inotropismo
Terminales Reducción de la
adrenérgicas liberación
adrenérgica
Plaquetas Agregación
Adipocitos Reducción
liipólisis
Riñón Retención Sodio
Células No reingreso K.
β1 Corazón Inotropismo y
25
Cronotropismo
Riñón Liberación
Renina
β2 Arteriolas Dilatación
Corazón Inotropismo y
Cronotropismo
Páncreas Liberación
Insulina
Bronquios Dilatación
Terminales Incrementa
liberación
Presinápticas
de noradrenalina
Celular Reingreso de K
Útero Relajación
Leucocitos De marginación
β3 Adipocitos Liipólisis.
TABLA NO 6. CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
- Evitar la obesidad.
2
IMC= Peso (Kg.) / Talla (cm)
Clasificación de Bray:
≥ 18.5 - 25 = NORMAL
≥ 25 - 30 = PREOBESIDAD
≥ 30 = OBESIDAD
≥ 40 = OBES. MORBIDA
26
- Dejar de fumar
- Bajar de peso (y estabilizar el peso)
- Disminuir el consumo excesivo de alcohol
- Ejercicio físico ISOTÓNICO
- Disminución del consumo de sal (<6g NaCl)
- Aumentar el consumo de K+ (>6g)
- Aumentar el consumo de frutas y verduras y disminuir el consumo de grasas
saturadas y totales.
- Realizar actividad física isotónica en forma regular.
- Actividades anti-estrés.
Las modificaciones al estilo de vida no solo tienen la ventaja de reducir, por si

mismas la presión arterial, sino que facilitan el control de otros factores como
colesterol sérico y sobrepeso, reduciendo el riesgo cardiovascular en forma
integral.
Controlar la hipertensión arterial con la modificación del estilo de vida, como lo

designa el VI Comité, permite descartar un número menor de medicamentos, o
por lo menos reducir las dosis de estos, afectando menos económicamente, al
paciente y al sistema de salud.
Se describen:
OBESIDAD
Los obesos tienden a lecturas tensionales más altas; se les encuentra

cardiomegalia en evaluaciones rutinarias. Un diámetro de la cintura mayor de 85
cm en la mujer, o de 98 cm o más en el hombre, está asociado a una mayor
prevalencia de hipertensión arterial. Tienen sobrecarga de volumen.
La pérdida de peso se asocia a una disminución de la actividad simpática, y

disminución de la resistencia tisular a la insulina, asociada a una reducción de la
sensibilidad al sodio. Es la medida más efectiva.
27
Los fundamentos básicos son:
- Restricción calórica.
- Incremento de la actividad física isotónica.
No se debe recomendar anorexígenos, por el riesgo de enfermedad valvular

cardiaca, hipertensión pulmonar e incrementar la hipertensión arterial, si se trata
de anfetaminas.
Los pacientes con obesidad abdominal tienen a menudo factores de riesgo

adicionales como insulinorresistencia, hipertrigliceridemia, hipertensión, HDL ↓
hallazgos referidos como Síndrome de Reaven.
ALCOHOL
El consumo moderado de alcohol (30 gr de etanol / día) – 2 cervezas, 300 cc vino

de mesa, es decir 2-3 copas, 60 cc de whisky o tequila, es decir 2 bebidas - Para
el caso de las mujeres el consumo diario de alcohol no debe superar los 15 ml. Se
recuerda que este consumo no es acumulativo.
El alcohol así consumido aumenta las HDL, estimula la fibrinólisis, reduce los
niveles de fibrinógeno e inhibe la agregación plaquetaria. Se le han atribuido
propiedades antioxidantes al vino tinto.
El consumo excesivo de alcohol está relacionado como factor importante de

hipertensión arterial secundaria a actividad simpática exagerada y a la aparición
de varias enfermedades no cardiovasculares.
ACTIVIDAD FÍSICA
La actividad física tiene efectos saludables sobre el sistema cardiovascular y los

factores de riesgo coronarios, disminuyendo la presión arterial y la frecuencia
cardiaca y aumentando las HDL-Colesterol, reduce los triglicéridos, aumenta la
sensibilidad a la insulina y favorece la fibrinólisis. Disminuye la actividad simpática
eferente al potenciar el reflejo de los barorreceptores, al igual que disminuye la
rigidez arteriolar.
28
Lo anterior puede lograrse con 3-4 sesiones a la semana, de 30-45 minutos de
duración y se debe sugerir suspensión inmediata en presencia de fatiga marcada
o palpitaciones excesivas.
No están recomendados los ejercicios isométricos.
Las actividades físicas más recomendadas son las caminatas programadas,

triciclos, danzas no forzadas.
Las personas con hipertensión arterial severa no deben tener programas de

actividades físicas como las descritas hasta haber controlado las cifras de presión
arterial.
RESTRICCIÓN DE SAL.
Está demostrado que una reducción en la ingesta de sodio disminuye la hipertrofia

ventricular izquierda, la hiperfiltración glomerular y la proteinuria. El mecanismo
por el cual la restricción de sodio baja la presión arterial parece estar asociado a
una disminución de los niveles de catecolaminas circulantes; además, tiene efecto
protector sobre la osteoporosis y generación de cálculos renales al disminuir la
eliminación de calcio.
El consumo de sodio recomendado en una dieta normal debe ser 100 mol / día, lo
que equivale a 2 gr / sodio o 6 gr de sal de mesa. A los pacientes se les permite
cocinar con pequeñas cantidades de sal, pero se les prohíbe el uso de salero o
condimentos ricos en sodio (sal de ajo y cebolla, ablandadores de carne, consomé
en polvo, polvo para hornear, salsa de soya, kétchup, salsa inglesa, aderezos
ya preparados). Se deben proscribir los embutidos, enlatados, carnes frías o
comidas rápidas o “para llevar”.
Reducir la ingesta de sodio implica disminuir la pérdida de potasio urinario,

si se administran diuréticos y hará mucho más eficaz la utilización de otros
medicamentos antihipertensivos.
La ingesta de potasio baja la presión arterial a través de un aumento de

la nutriereis y efecto vasodilatador, al aumentar la actividad de la bomba
29
Na-K-ATPasa. Los alimentos ricos en potasio, tienen pobre contenido de sodio
(cítricos, mangos, plátanos, papaya, kiwi, guayaba, durazno, higo, manzana,
ciruelas pasas, aguacate, ají, tomate).
No existen referencias que avalen el suministro de suplementos de calcio con el

fin de disminuir la presión arterial.
TERAPIAS DE RELAJACIÓN.
Se mencionan las siguientes:
- Relajación muscular progresiva.

- Yoga
- Biorretroacción.
- Meditación trascendental
- Hipnosis.
- Métodos de Autocontrol.
- Música.
- Misceláneos.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO.
En lo posible debe iniciarse con MONOTERAPIA; debemos seleccionar un

medicamento que sea efectivo las 24 horas del día con el mínimo de efectos
colaterales. Haremos lo necesario para que el paciente comprenda el significado
de la hipertensión arterial en su vida y el medio ambiente que le rodea.
La hipertensión arterial es un síndrome silencioso, muchas personas fallecen sin

conocer que la padecieron. Es importante explicar al paciente los posibles signos
que pueden corresponder con esta afección y la posible medicación.
Recordemos que la medicación antihipertensiva es de por vida y que no debe ser

suspendida abruptamente por parte del paciente.
30
La selección del medicamento que se le indicará al paciente como terapia inicial
puede ser un diurético, un betabloqueador, un bloqueador de los canales lentos
del calcio, un AT-II, o I-ECA dependiendo de que se le detecten anomalías
estructurales secundarias a la hipertensión arterial. Ejemplo: HVI-Cardiomegalia
o anomalías metabólicas como hipercolesterolemia o diabetes mellitus.
Mas del 50% de los hipertensos pueden ser tratados y controlados con beta
bloqueadores o diuréticos con una dosis diaria; el otro 50%, puede controlarse
con la combinación de esos dos mecanismos, salvo alguna contraindicación;
evidencias investigativas sugieren que un betabloqueador hidrosoluble, sin
metabolismo hepático tiene tanta eficacia, o aun mas que un diurético, en dosis
baja, como medicamento para indicar en la primera línea de tratamiento.
Es posible que a pesar de todos los esfuerzos que realicemos para “normalizar”
a nuestros pacientes hipertensos, 1-13% tenga algún grado de respuesta
inadecuada al tratamiento (Tabla # 6).
PSEUDORRESISTENCIA
- Hipertensión de bata blanca.

- Brazalete inadecuado.
- Pseudohipertensión en ancianos.
FALTA DE CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO
- Efectos secundarios del medicamento.

- Costos.
- Falta de atención primaria continua y uniforme.
- Pautas de administración incómodas.
- Malentendidos.
- Síndrome cerebral orgánico.
31
CAUSAS OCASIONADAS POR EL MEDICAMENTO.
- Dosis e intervalos inadecuados.

- Combinaciones inapropiadas.
- Inactivación rápida
- Interacciones medicamentosas.
- Tipo errado de diurético.
- Hipopotasemia
- Fenómeno de rebote.
TRASTORNOS ASOCIADOS.
- Tabaquismo.
- Obesidad creciente.
- Hiperinsulinemia.
- Alcoholismo.
- Hiperventilación por pánico o angustia.
- Dolor crónico.
- Vasoconstricción intensa.
HIPERTENSIÓN SECUNDARIA.
- Insuficiencia renal.
- Hipertensión reno vascular.
SOBRECARGA DE VOLUMEN
- Consumo excesivo de sal.

- Lesión renal progresiva.
- Retención de líquidos.
- Terapia diurética inadecuada.
TABLA No 7. POSIBLES MECANISMOS DE RESISTENCIA AL TRATAMIENTO

ANTIHIPERTENSIVO.
32
PRINCIPIOS GENERALES DE LA TERAPIA FARMACOLÓGICA.
1. Normalizar el volumen del líquido extracelular antes de administrar cualquier

medicamento.
2. Utilizar un segundo medicamento preferiblemente antes de utilizar una

monoterapia a dosis alta, que incrementaría los efectos colaterales.
3. En caso de hipertensión arterial severa, es preferible agregar un nuevo

medicamento, que sustituir un medicamento ya utilizado por otro de su mismo
grupo farmacológico.
4. Cada paciente debe recibir el fármaco especifico de acuerdo a su condición

fisiológica y enfermedades concomitantes.
5. Usar la mínima dosis posible del medicamento seleccionado para alcanzar la

meta de reducción de la presión arterial.
6. Evitar medicamentos que afecten enfermedades coexistentes.
7. Evaluar periódicamente la respuesta terapéutica de cada paciente. Haga

monitoreo constante a través de las citas de control.
8. Estimule una actitud positiva.
9. Integrar la toma del medicamento con una actividad rutinaria del paciente.
10. Utilice positivamente a la enfermera en el manejo global, delegándole

responsabilidades.
Los medicamentos antihipertensivos se clasifican de acuerdo a su mecanismo de

acción, así:
1. ANTIHIPERTENSIVOS DE ACCION CENTRAL.
- Alfametildopa.
- Clonidina.
33
- Guanfacina.
- Guanabenz.
2. DIURÉTICOS.
3. BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS.
4. BLOQUEADORES DE LOS CANALES LENTOS DEL CALCIO.
5. INHIBIDORES DE LA ECA.
6. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES AT-II.
7. VASODILATADORES DIRECTOS.
8. NUEVOS ANTIHIPERTENSIVOS.
HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN SITUACIONES ESPECIALES.
NIÑOS Y ADOLESCENTES.
En la niñez, la prevalencia de hipertensión arterial aun no ha sido establecida,

aunque es posible que oscile entre 1 - 4% de estas personas; el 10% desarrolla
hipertensión arterial severa.
Detectarla es fundamental, porque en la mayoría de los casos es secundaria y

puede ser curable.
Después del nacimiento las presiones sistólicas y diastólicas se incrementan en

forma gradual durante el primer año de vida, luego se estabilizan, especialmente
la diastólica, hasta los 4 – 5 años de edad, para luego seguir elevándose hasta
llegar a la adolescencia.
Los niños obesos de la misma edad, en comparación a los delgados, tienen

lecturas tensionales mas altas.
34
Se consideran lecturas tensionales normales, las presiones sistólicas y diastólicas
por debajo del percentil 90, mientras que aquellas ubicadas entre la 90 y 95, se
toman como cifras normales altas y las que estén persistentemente por arriba del
percentil 95 serán definitivas como hipertensión arterial.
En la Tabla # 8 se muestra la relación sexo, edad, presión arterial sistólica, presión

arterial diastólica basada en el percentil 90.
Sexo Presión Edad

Arterial 1-4 | 5-8 | 9-12 | 13-15 | 16-18
Niño Sistólica 99-107 |109-112 |114-120 |122-8 |131-3

Diastólica 51-65 | 69-76 | 78-80 |81-82 |83-86
Niña Sistólica 101-4 |106-111 |113-119 |121-4 |125-6

Diastólica 53-65| 68-74 | 75-79 |80-82| 82-83
TABLA No 8. CLASIFICACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN NIÑOS (TASK FORCE)
Es necesario recordar algunos detalles para realizar una buena toma de tensión
arterial:
- Brazalete del recién nacido 2.5 - 4 cm de ancho; lactantes y pre-escolares,

5 - 7 cm de ancho y para escolares, de 7.5 - 9 cm de ancho, dimensiones
internas y no la cubierta exterior.
- Reposo (llanto y dolor aumentan las cifras tensionales sistólicas).
- El brazalete se debe inflar al tiempo que se palpa el pulso radial, elevando 20

mm Hg por encima del momento de la desaparición del pulso.
- Descenso lento del marcador del manómetro.
35
- Recién nacido y lactantes pueden requerir aparatos específicos o lecturas
apropiadas.
- Desarrollar el hábito de medir la presión arterial en niños que acudan a

consulta por cualquier motivo.
- Los niños también pueden requerir tomas repetidas de la presión arterial en

la fase de sospecha.
- La causa secundaria más frecuente es la patología renovascular.
- En muchos adolescentes e hipertensos jóvenes, la hipertensión primaria

está asociada a un incremento del gasto cardiaco con resistencia vascular
periférica y volumen circulante normal. Este estado circulatorio hiperdinámico
o hipercinético puede ser bien manejado con betabloqueadores.
Este grupo etario suele requerir:
- Los mismos fármacos que para el adulto pero con dosis ajustadas.
- Se debe promover el cambio del estilo de vida.
- No se debe limitar el ejercicio físico salvo en casos de hipertensión arterial

severa.
- Los I-ECA, BCCs, BB, bloqueantes de AT-II, tiacidoicos en dosis bajas y

agonistas acción central, que reducen los niveles elevados de noradrenalina
circulantes y reducen así, la hiperactividad adrenérgica.
EMBARAZO.
Es fundamental al momento del diagnóstico establecer el tiempo de embarazo. Si

tiene menos de 20 semanas, la hipertensión arterial se asocia al embarazo y si
tiene más de 20, puede ser originada por este; es necesario complementar con
informaciones obtenidas de la historia clínica.
36
- Si tiene terapia antihipertensiva previa, puede proseguirla, excepto en el caso
de las inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina
II (Producen grandes problemas renales, cardiacos e incluso la muerte).
- Se debe preferir clonidina, alfametildopa, labetalol, nifedina, hidralazina.
- Se ha sugerido que el proceso es provocado por un reflujo sanguíneo

útero-placentario reducido secundario a la deficiente migración trofoblástica
hemodinámica, el lecho vascular esta contraído atribuido a niveles de renina-
angiotensina altos y disminución de prostaglandinas vasodilatadoras y
aumento de tromboxanos constrictores; este desequilibrio se relaciona con
síntesis anormal de esteroides placentarios.
PERSONAS DE MAYOR EDAD - TERCERA EDAD – ADULTO MAYOR
- Cambios en el estilo de vida
- BCCs, diuréticos tiacídicos en bajas dosis, I-ECA, antagonistas AT_II.
- Se debe evitar bloqueantes alfa 1 post-sinápticos, agonistas acción central y

grandes dosis de diuréticos o diuréticos muy potentes, salvo alguna indicación
muy especial, porque este grupo etáreo es muy sensible a la depleción de
volumen (hemoconcentrados) e inhibición simpática.
- Es necesario tomar la tensión arterial del pie para identificar la hipotensión

ortostática.
- Es necesario comenzar con dosis pequeñas y realizar los cambios de dosis

más lentamente (10 semanas).
- Preferir monoterapia.
37
DIABETES MELLITUS.
El hipertenso diabético es polimedicado e inmunodeficiente, con múltiples

factores de riesgo que pueden incidir en la adecuada selección del medicamento
incluyendo el costo.
Destacamos:
- Modificación fundamental del estilo de vida.
- Reducción notoria de la tensión arterial.
- Estar atento a la aparición de las complicaciones inherentes como la nefropatía

o retinopatía.
- Preferir I-ECA, BCCs, antagonistas AT-II, diuréticos en bajas dosis.
- Tener precauciones específicas con los betas bloqueadores.
- La terapia medicamentosa es la estrategia para cualquier grado de

hipertensión.
- Debido a la variabilidad en la presión arterial y a la propensión de disfunción

anatómica e hipotensión ortostática en los diabéticos, la tensión arterial se
debería tomar en posición supina, sentado y de pie; el monitoreo ambulatorio
es útil.
- Los bloqueantes alfa 1 post-sinápticos incrementan el riesgo de hipotensión

ortostática y los agonista α2 presinápticos pueden paradójicamente
incrementar la tensión arterial. Este efecto parece deberse a la hipersensibilidad
del sistema nervioso autónomo en pacientes con neuropatía diabética.
38
HIPERLIPIDEMIAS.
Es fundamental:
- Modificación del estilo de vida.
- Preferir los medicamentos que tienen un comportamiento neutro sobre el

metabolismo lipídico como : I-ECA,
Antagonistas de AT-II, BCCs, bloqueantes alfa 1 post sinápticos, labetalol.
- Tener precauciones al utilizar diuréticos en dosis altas, betabloqueadores,

y agonistas de acción central, por las modificaciones negativas que ejercen
sobre el perfil lipídico.
- Control periódico de factores de riesgo coronarios.
ENFERMEDAD DEL PARENQUIMA RENAL E HIPERTENSIÓN.
Debe reducirse la presión arterial a niveles mínimos tolerables por el paciente

basado en el nivel de proteinuria / 24 horas, además recalcar (Tabla # 4):
- Reducir la ingesta de sodio diario a su nivel mínimo (100 mmol ).

- Restricción de potasio y fosfatos.
- Multimedicación antihipertensiva.
- Se sugiere I-ECA en nefropatía diabética tipo I, proteinuria ≥ 1 gr / día.
- No utilizar diuréticos ahorradores de potasio.
- Preferir metolazona, si requiere una tiacida; se deben usar diuréticos de asa.
ASMA BRONQUIAL O EPOC.
La hipertensión arterial es relativamente común en este paciente debido a la

multimedicacion inclusive de corticoide.
- Los betabloqueantes de cualquier índole están proscritos.

- Sugerir I-ECA, BCCs, antagonistas de AT-II, agonistas de acción central.
- Tener presente la medicación parenteral en casos de crisis.
39
HIPERTENSIÓN PREQUIRURGICA.
- Betabloqueadores cardioselectivos.
- BCCs incrementan el sangrado.
ENFERMEDAD CORONARIA.
Debe disminuirse la presión arterial gradualmente, cuidando la rapidez del

descenso.
- BB y BCCs en anginosos.
- BB sin ISA en Post-STEMI
- I-ECA si presenta disfunción ventricular izquierda (FE ≥ 40%).
- BB, BCCs, carvedilol si presenta disfunción diastólica ventricular izquierda
con FE normal o alta.
- BCCs del grupo 1 en caso de NO STEMI o IAM posterior con función
ventricular preservada (25)
ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR.
En el momento inmediato después del evento vascular cerebral se recomienda no

administrar tratamiento antihipertensiva (25). Solo se suministrara medicamentos
si la PAM es superior a 130 mm Hg o la sistólica es superior a 230 mm Hg;
recordemos que solo se disminuirá el 25% de las cifras de ingreso.
Nunca utilizar medicamentos sublinguales como Nifedipino porque pueden

ocasionar caídas estrepitosas de la presión arterial y agravar el tamaño de la
lesión cerebral.
Después de un evento vascular cerebral, el paciente puede permanecer normo

tenso por varias semanas, por lo que es necesario monitorear frecuentemente la
tensión arterial.
- Sugerir medicamentos que no afecten el sensorio.

- Proscribir hipotensores potentes de larga duración.
40
- El medicamento indicado no debe alterar la autorregulación del órgano
afectado o blanco.
- Perfil metabólico neutral.
HIPERURICEMIA O GOTA.
- I-ECA.
HIPERTENSIÓN Y RIÑÓN.
ETAPAS DE LA NEFROPATÍA HIPERTENSIVA
EDAD-AÑOS FASE I
20 – 30 RVP↑, VASOCONTRICCION DE ARTERIOLA AFERENTE

A-II, NORADRENALINA.
30 – 40 FASE II
RESISTENCIA VASCULAR MUY ALTA, PRIMEROS CAMBIOS
ESTRUCTURALES, IFG ↑ MICRO ALBUMINURIA
40 – 50 FASE III
CAMBIOS ESTRUCTURALES MARCADOS, HIPOPERFUSION
RENAL, HIPERFILTRACION SOSTENIDA
≥ 50 FASE IV
REDUCCION MASA RENAL, NEFROESCLEROSIS
↓ FILTRACION GLOMERULAR, INSUFICIENCIA RENAL TERMINAL
TABLA No 9. HISTORIA NATURAL DE LAS LESIONES RENALES PROVOCADAS POR LA

HIPERTENSIÓN ARTERIAL
41
REFLEXIONES.
Aclarar conceptos referente a:
- LLENADO VENTRICULAR.
- VACIAMIENTO VENTRICULAR.
- VOLUMEN TELEDIASTÓLICO.
- VOLUMEN LATIDO.
- VOLUMEN TELESISTÓLICO.
- FRACCION DE EYECCIÓN.
- PRECARGA.
- POSTCARGA.
- RETORNO VENOSO.
- HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA.
- LUSITROPÍA.
- RELAJACIÓN ISOVOLUMÉTRICA.
- FLUJO DE AUTORREGULACION.
- FUERZAS DE STARLING.
- LEY DE LAPLACE.
- PRINCIPIO DE STARLING.
- REMODELACIÓN VENTRICULAR.
- ESTADO DE HIBERNACIÓN CARDIACO.
- APOPTOSIS.
- ROBO VASCULAR.
- ESTADO DE PENUMBRA VASCULAR.
- PRESIÓN ARTERIAL MEDIA (PAM).
- PRESIÓN EN CUNA ARTERIA PULMONAR
AGONISTAS DE ACCIÓN CENTRAL.
Son medicamentos que se han utilizado con relativo éxito desde hace mucho
tiempo, con un alto margen de seguridad en el tratamiento de la hipertensión y el
embarazo y sirve como coadyuvante en el manejo de la hipertensión con lesión en
órgano blanco como por ejemplo IRC.
42
Disminuyen la calidad de vida del paciente y eso ha contribuido a limitarlos al
momento de seleccionarlos.
Actúan estimulando el receptor α2 presináptico en el núcleo del tracto solitario

de la medula oblongata, que es inhibitorio, disminuyendo la descarga simpática
proveniente del sistema nervioso central (eferente) hacia la periferia. Esto tiene
las siguientes consecuencias:
- ↓ RVP.
- ↓ Niveles plasmático y urinario de noradrenalina.
- Preserva gasto cardiaco, Flujo plasmático renal, intensidad de filtración
glomerular, ↓ síntesis de aldosterona en reposo y ejercicio.
- Efecto antihipertensivo similar.
- Incrementan el tono vagal.
- Son efectivas como monoterapia.
- Permiten reducir la dosis de otras drogas en caso de multimedicación.
- ↓ Actividad de la renina plasmática.
- Mínima retención de sodio y agua o aumento de peso, excepto metildopa.
MECANISMO DE ACCIÓN.
Los agonistas de acción central revierten la hipertrofia ventricular izquierda

después de veinte semanas de tratamiento bien llevado (27). Sensibilizan
los receptores alfa 1 post-sináptico a las catecolaminas porque no los están
estimulando constantemente y esto puede explicar el fenómeno fisiopatológico de
la suspensión abrupta de estos medicamentos en los tratamientos crónicos.
43
La Fig. 1.4. representa esquemáticamente la forma de actuar de este grupo de
medicamentos.
MECANISMO DE ACCIÓN AGONISTAS CENTRALES.
Fig. 1.4. ACCIONES BIOESPECIFICAS DE LASA AGONISTAS DE ACCIÓN CENTRAL.
Se destacan:
METILDOPA HCL.
(125 mg, 250 mg, 500 mg, 250 mg / 5 cc - IV= 50 mg / ml).
Es un derivado α metilado de la dopa, precursor natural de la dopamina y

noradrenalina. Anteriormente se le asignó como “falso transmisor” estimula los
44
receptores α ubicados en el piso del 4º ventrículo ocasionando los siguientes
efectos hemodinámicos:
- ↓ PAM.
- GC sin cambios.
- → o ↓ FC.
- IFG, FPR igual
- ↓ Resistencia vascular renal.
- ↓ A-II
- ↓ ARP
- ↓ Aldosterona.
- ↑ Volumen plasmático
- ↓ Descarboxilacion de la 5 - Hidroxitriptamina - Serotonina-
FARMACOCINÉTICA.
Tiene una biodisponibilidad inicial de 40 ± 15 % con niveles séricos que no se

correlacionan con el efecto antihipertensivo 2-4 horas después de administrado
VO, pico máximo 4-6 horas, y efectividad farmacológica por 12-24 hrs. IV el
efecto es notorio 4-6 hrs y efectividad por 10-16 hrs.
Los niveles séricos no se correlacionan con el efecto terapéutico. No parece

existir diferencia significativa entre la biodisponibilidad alcanzada por VO e IV,
aparentemente porque una gran parte del ester de metildopa no es hidrolizado
a metildopa. Se une en un 10-15 % a las proteínas plasmáticas. Volumen de
distribución es 0.46 ± 0.15 L / kg; aclaramiento disminuido en uremia. La droga es
metabolizada en hígado con factor genético involucrado y se elimina sin cambios,
conjugada, sulfatada por orina.
Fase α : 10-15 min.

Fase β : 1.8 horas, incrementada en caso de uremia.
45
DOSIFICACIÓN.
10 mg / Kg / día en 2 - 4 dosis hasta un máximo de 3 gr / día (VO).

20-40 mg / Kg / día cada 6 horas (IV).
EFECTOS COLATERALES.
SNC.
- Xerostomía.
- Depresión mental.
- Somnolencia.
- Galactorrea
- Pesadillas.
Bloqueo autónomo periférico.
- Hipotensión postural.
- Impotencia sexual.
Autoinmunes.
- ↓ Células T supresoras, lleva a producción no regulada de anticuerpos por

las células B.
- Prueba de Coombs positiva en 10-20 % de los pacientes usualmente entre
6-12 meses de terapia.
- Anemia hemolítica (rara).
- ANA positivo.
- Síndrome tipo LES.
- Trombocitopenia.
- Hepatopatía.
46
Otras.
- Perfil aterogénico.
- Miocarditis, cuando se da es mortal.
- Fibrosis retro peritoneal.
- Rash.
- FOD.
VIGILANCIA.
Realizar Coombs directo 6 - 12 meses después de iniciada la terapia. Hemograma

tipo V periódicamente. Transaminasas séricas y fosfatasa alcalina bajo monitoreo
con el fin de detectar anomalías tempranas.
CONTRAINDICACIONES.
Enfermedad hepática activa o disfunción hepática por terapia previa con metildopa.
INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA.
1. Anfetaminas:
Actúan indirectamente desplazando la noradrenalina de su sitio de acción,
aumentando la actividad simpática y disminuyendo el efecto antihipertensivo de
la metildopa.
2. Barbitúricos:
Reduce los niveles sanguíneos de la metildopa al favorecer su aclaramiento
hepático, es decir, se acelera su inactivación en hígado
3. Fenotiacinas:
Bloquean la recaptación de la alfametilnoreperina en la neurona adrenérgica
provocando respuestas hipertensivas paradójicas.
4. Haloperidol:
Se habla de un efecto inhibidor combinado sobre la dopamina en el SNC que puede
precipitar estados tóxicos confusionales y pseudoparkinsonismo en tratamientos
crónicos.
47
5. Carbonato de litio :
El uso simultáneo con metildopa, de este medicamento, provoca elevación sérica
del medicamento anti sicótico
6. Diuréticos.
Se incrementa la eficacia antihipertensiva de la metildopa
7. Hierro.
Disminuye la biodisponibilidad de la metildopa.
CLONIDINA
(Tab 0.15, 0.30 mg; TTS 0.1-0.3 mg).
Es un derivado de la imidazolina de gran utilidad en el tratamiento de hipertensión

y embarazo y como coadyuvante en afecciones con lesión de órganos nobles
como IRC.
CLONIDINA HCL
Tiene un comportamiento hemodinámico que se caracteriza por:
- ↓ PAM.
- ↓ FC en 10-15%
- No modifica GC.
- ↓ RVP.
- No cambia o mejora IFG, flujo plasmático renal, resistencia vascular renal.
- ↓ Niveles séricos y urinarios de catecolaminas.
- ↓ Actividad plasmática de renina.
48
- ↓ Aldosterona.
- Mejora la diuresis en algunos pacientes.
- ↓ HVI.
- Efecto opioide central útil en el manejo de ciertas adicciones.
FARMACOCINÉTICA.
Se absorbe de manera rápida y completamente por vía oral, siendo su

biodisponibilidad casi del 100%; puede suministrarse por vía parenteral (no
disponible en Colombia) y por parches (liberación prolongada). Su rango
terapéutico es estrecho, es así como su nivel sérico efectivo es 0.5 µg/L y su nivel
tóxico es 1.5 µg/L. Cuando se administra por vía oral comienza a ser efectivo a los
30 - 60 minutos con pico máximo entre 2 - 5 hrs. y una vida media de 10 horas;
por vía transcutánea su efecto se comienza a apreciar entre 24 - 36 hrs. con pico
máximo a los 4 días, persistiendo por siete días.
Clonidina se une en un 20% a las proteínas plasmáticas; Vd.: 2.1 Lt / Kg; tiene
circulación entero hepática. Tiene una cinética de orden cero.
Fase α VO de 10-15 min.
Fase β VO 12 ± 7 hrs. Transdermal ± 14 hrs, pero puede ser ± 26 hrs, reflejando

la continua absorción del depósito en piel.
Las concentraciones efectivas máximas se consiguen con 0.3 mg vía oral dos
veces diarias, por lo que no se justifica usar dosis mayores.
Se metaboliza en hígado, p-hidroxiclonidina, y el 60 % de la droga se excreta por

la orina sin cambios.
A pesar que el mecanismo de acción es similar a la metildopa, parece que esta

droga es un agonista parcial a nivel de receptores alfa 2, especialmente a los
situados en el núcleo del tracto solitario, produciendo una respuesta de que es
similar al reflejo barorreceptor; como es agonista parcial, su efecto depende de
los niveles norepinefrina endógena. Cuando se administra IV, la presión arterial
49
se eleva momentáneamente, lo cual se debe posiblemente a estimulación de
receptores alfa 1 post-sinápticos. Lo mismo ocurre cuando se dan altas dosis.
El parche transdérmico debe aplicarse sobre una superficie limpia y libre de vellos,
generalmente, en la parte alta del torso y los brazos. Debe estar libre de irritación,
abrasiones o escaras. Cada aplicación debe hacerse, en lo posible, sobre una
superficie distinta; si se extravía, en el curso de la semana, se debe aplicar uno
nuevo, y anexarle cinta adhesiva encima de el. Se debe estar atento a la aparición
de eritema, rash, o vesículas en el sitio de aplicación.
Se minimizan, al iniciar tratamiento, con la menor dosis posible, e ir aumentándola

progresivamente de acuerdo a las necesidades y respuesta farmacológica.
Los más comunes son:
- Xerostomía ( 40% )
- Xeroftalmia ( 33% )
- Mareos ( 16% )
- Constipación ( 10% )
- Sedación ( 10% )
- Fenómeno de rebote.
Se han descrito:
- Trastornos del sueño, pesadillas.

- Disfunción sexual ( 3% )
- Retención urinaria, constipación.
- Sialoadenitis, parotiditis
- Sialolitiasis.
- Ginecomastia.
El efecto medicamentoso persiste hasta 48 - 72 horas después de suspendido el

medicamento.
50
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS.
1. Antidepresivos tricíclicos.
Disminuyen el efecto antihipertensivo de la clonidina.
2. Levodopa.
Disminución del efecto antiparkinsoniano de la levodopa al estimularse los
receptores alfa adrenérgicos centrales.
3. Betasbloqueadores.
Hipertensión severa, si la clonidina es abruptamente descontinuada.
4. Agonistas adrenérgicos.
Exagerado efecto en presencia de clonidina
5. Hipoglicemiantes orales.
El aumento de la producción de catecolaminas como respuesta a la hipoglicemia
inducida por la insulina es inhibida por el pre tratamiento con clonidina.
PRECAUCIONES - CONTRAINDICACIONES.
La clonidina se ha usado con relativo éxito en el tratamiento de ciertas adicciones

como el tabaquismo y el alcoholismo. Algunas afecciones siquiátricas como
las disquinesias tardías inducidas por medicamentos, esquizofrenias, manías,
ansiedad, desordenes de pánico, suelen recibirlo como medicación coadyuvante
el tratamiento.
Ciertas condiciones suelen responder a la aplicación de clonidina como la diarrea

idiopática del diabético, - flushing - menopáusico y síndrome premenstrual.
Apraclonidina es un derivado de la clonidina de gran utilidad en el control de la

presión intraocular que sigue a la iridectomía o trabeculectomía bajo rayos laser.
Los pacientes con trastornos de conducción cardiaca, IAM reciente, insuficiencia

coronaria, enfermedad cerebrovascular o falla renal crónica están expuestos a
complicaciones bajo el tratamiento con clonidina.
51
Los pacientes con tumores secretantes de catecolaminas, como feocromocitoma,
tienen pocos cambios en los niveles de noradrenalina después de la administración
de clonidina (Test de supresión).
GUANABENZ
(Tabletas de 4 mg y 8 mg).
Es un agonista adrenérgico de acción central, receptores α2 pre sináptico,

estructural y farmacológicamente similar a la clonidina.
Es un medicamento que se absorbe bien por vía oral, pero tiene un extenso
metabolismo de primer paso, genéticamente dependiente, eliminándose menos
del 1% del medicamento como tal en la orina.
Algunos investigadores consideran que la variable biodisponibilidad depende si el

metabolismo es lento o rápido
Comienza a tener efecto a los 60 min. después de haberse administrado, con

un pico máximo a las 2 - 4 horas y con efecto verdaderamente apreciable a las
6-8 horas; persiste el efecto farmacológico por 12 horas; se une en un 90% a
las proteínas plasmáticas. Hidroxilación y posterior glucoronización son las vías
metabólicas que sufre en el hígado; el mayor metabolito es inactivo.
Al igual que con la clonidina, cuando se suministra IV, puede producir elevación
temporal de la presión arterial, con una baja posterior mucho mas sostenida.
52
Disminuye el colesterol total en un 10% y el LDL-colesterol en un 14%. Inicialmente
disminuye la intensidad de la filtración glomerular, pero en tratamientos crónicos,
esto no se observa.
La administración crónica genera tolerancia farmacológica (fuerzas de Starling)

siendo necesarios hacer “toques” diuréticos.
No debe suspenderse bruscamente.
Tiene efectos teratogénicos y feto tóxicos, experimentalmente; no se han descrito

estudios serios y confiables en humanos.
Los más comunes son:
- Sedación.
- Sequedad de mucosas.
- Debilidad muscular.
- Edema.
- Cefalea.
También se han descrito:
- ↓ Uricemia.
- Eyaculación retrógrada.
- Trastornos del sueño.
Similar a la clonidina.
53
GUANFACINA.
(Tabletas 1 mg y 2 mg).
Es un derivado feniacetil - guanidina, liposoluble, de acción similar a la clonidina.
En su hemodinámica se destaca:
- ↓ RVP.
- ↓ FC
- ↓ PAM
- ↓ A-II, NA, ARP, aldosterona.
- ↓ HVI
- No cambia o ↑ IFG, FPR.
- Preserva la respuesta al ejercicio.
FARMACOCINÉTICA.
Se absorbe bien por VO con una biodisponibilidad del 80%; con un pico máximo de
1 - 4 hrs; 70% unión a proteínas plasmáticas; Vd. es 6 Lit. / Kg; 40-75% se excreta
sin cambios por la orina; a nivel hepático, sufre conjugación, eliminándose por
bilis; tiene vida media larga de ± 17 horas, pero es menor en personas jóvenes.
Se han usado dosis de 0.5-1 mg / día, preferiblemente a la hora de acostarse;

la dosis no debe incrementarse antes de 3-4 semanas, aunque raras veces se
justifica usar dosis por encima de 2 mg. Ocasionalmente una dosis diaria puede
no producir efecto terapéutico de 24 horas, siendo necesario administrar dos dosis
diarias (1mg / 12 hrs).
Tiene mayor afinidad por los receptores alfa 2 pre sinápticos, que por los alfa
1 post-sinápticos (más de 3.000 veces), superando a clonidina (280 veces) y al
guanabenz (236 veces).
Produce hipotensión postural. No afecta la glucosa plasmática, electrolitos. Mejora

el perfil lipídico: ↓ CT 14% y TG en 15%, posiblemente afectando la síntesis a nivel
hepático.
54
EFECTOS COLATERALES – PRECAUCIONES - CONTRAINDICACIONES.
Es similar a la cloradina
BLOQUEANTES ADRENÉRGICOS.
Las catecolaminas son sustancias que ejecutan una amplia variedad de respuesta
en el ser humano. Su efecto farmacológico se presenta después de contactar a su
receptor específico; desde hace más de medio siglo, Ahlquist, separó los receptores
en α y β adrenérgicos; se han descubierto diferentes subtipos beta - β1, β2 y
β3 - y diferentes subtipos alfa- α 1a, α 1b, α 1d, e igualmente para el receptor
α 2. Recientemente, el receptor α 1ª, se ha encontrado predominantemente en
músculo genitourinario.
Se sabe que las aminas adrenérgicas deben contactar, inicialmente, con el

receptor específico que está ubicado en la superficie externa de la célula (“primer
mensajero”); el complejo droga-receptor a través de la proteína G, -Gs- , activa la
adenilciclasa, en la superficie interna de la membrana celular, acelera la formación
de AMP-cíclico. La protein-kinasa dependiente del AMP-cíclico (“segundo
mensajero”) estimula o inhibe varios procesos fisiológicos o metabólicos.
Las catecolaminas que inducen el incremento del AMP-cíclico intracelular está

asociado con el estímulo de receptores beta adrenérgico, mientras que el estímulo
alfa adrenérgico, sobre ese receptor, a través del sistema de proteína G especifico,
- Gi -, está asociado a bajas concentraciones intracelulares de AMP-cíclico (34)
y posiblemente al incremento del GMP-cíclico intracelular. Este cambio, puede
explicar los opuestos efectos fisiológicos que se presentan después que las
catecolaminas interactúan con cada uno de los receptores.
BLOQUEANTES ALFA ADRENÉRGICOS.
Cuando se estimula una terminación adrenérgica, se libera catecolaminas que

se unen a receptores alfa en la célula efectora; existe una asa retroalimentador
que limita la liberación adrenérgica (feed-back); las catecolaminas así liberadas
55
se unen a receptores pre sinápticos o post-sinápticos - α2 pre sinápticos - α
1 y α 2 post-sinápticos - ejecutando una actividad farmacológica especifica.
Los receptores alfa 1 post-sináptico se encuentran preferentemente en la sinapsis
y responde a la liberación adrenérgica neuronal; los alfa 2 post-sinápticos
están localizados extra sinápticamente y responden a los niveles circulantes de
catecolaminas.
Los antagonistas alfa adrenérgicos se clasifican en:
1. No selectivos (α1 y α2).

Son los medicamentos más antiguos, como fenoxibenzamina y fentolamina que
además tiene un efecto parasimpaticoimético.
Fig. 1.5. RETROALIMENTACIÓN ADRENÉRGICA EN VASOS SANGUÍNEOS
2. Selectivo α 2.
Yohimbina que se registra como simpaticolítico y midriático; se le ha indicado para
la disfunción sexual como factor sicogénico y en diabéticos.
3. Selectivo α 1.
Tienen poca afinidad por el receptor alfa 2. Se incluyen prazosín, terazosín,
doxazosín, trimazosín, indoramín, urapidil; este último tiene un interesante
efecto alfa 2 pre sináptico y efecto central. Se describen recientes medicamentos
uroselectivos ( α 1ª) como tamsulosín con poco o ningún efecto sobre vasculatura
periférica (35,36).
56
4. Selectivos α y β 1.
Carvedilol y labetalol.
5. Misceláneos.
Son medicamentos indicados en otros estados patológicos, pero que
indirectamente, se evidencia el antagonismo alfa ej.: Clorpromazina, haloperidol,
quinidina, bromocriptina, amiodarona, ketanserina.
La vasodilatación mediada por el bloqueo alfa 1 post-sináptico es la acción

farmacológica relevante como antihipertensivo; ocurre en arteriolas (vasos de
resistencia), pero también afecta el lecho vascular venoso, donde también hay
receptores alfa (vasos de capacitancia) con relativa ausencia de taquicardia refleja
por efecto parasimpaticomimético intrínseco independiente de su acción vascular
periférica.
Muchos de los efectos colaterales se le aplican a la acción sobre los vasos de

resistencia; además refleja activación neuroendocrina.
PRAZOSÍN HCL
(Tabletas 1 mg, 2mg y 5 mg).
Es un derivado quinazolinico con efecto hipotensor sintetizado por Hess y

Constantine. Es 1 - (4 – amino - 6,7 dimetoxi - 2 quinazolinil) – 4 - (2 - furoil) -
piperazina
Se caracteriza por generar cambios hemodinámicos como:
- ↓ RVP en reposo y ejercicio.

- No modifica o modifica muy poco el flujo sanguíneo renal y cerebral.
- No altera IFG.
- Reduce el retorno venoso sin producir taquicardia refleja.
- ↓ HVI
- ↑ Flujo urinario en pacientes con hiperplasia benigna de próstata al relajar
piso de la vejiga y la próstata.
57
FARMACOCINÉTICA
La absorción por vía oral es variable, y la biodisponibilidad sistémica está influida

por el grado de metabolismo de primer paso, y por la edad del paciente; tiene una
vida media corta (2 - 3 horas.) y la concentración máxima se alcanza después de
la hora dada; se une en un 92 – 95 % a las proteínas plasmáticas y, en particular a
la alfa-1-glicoproteinas ácidas más que a la albumina. Su volumen de distribución
es de 0.55 l/kg., siendo más elevado en los ancianos. Tiene metabolitos activos
(6 y 7 – 0 - dimetil prazosina) dealquilados que se eliminan por la bilis. El efecto
antihipertensivo dura 12 horas; el alimento retrasa la absorción pero no modifica
la biodisponibilidad.
En hiperplasia prostática benigna el máximo rendimiento se aprecia solo después

de diez días de tratamiento.
El verdadero efecto antihipertensivo se consolida después de cuatro semanas de

administración.
El aclaramiento disminuye en pacientes con falla cardiaca y embarazo.
MECANISMO DE ACCIÓN
a. Antagonista competitivo de los receptores alfa 1- post sináptico con escasa o

nula actividad sobre los alfa 2 receptores.
b. Bloqueo alfa 1 adrenérgico central con depresión posterior de la actividad

barorrefleja.
EFECTOS COLATERALES
- Fenómeno de primera dosis.
Es el más importante y dramático; ocurre frecuentemente en pacientes tratados con

otros antihipertensivos o medicamentos depletadores de volumen; se caracteriza
por vértigos, debilidad, palpitaciones y desvanecimiento; es ocasionado por la
58
acción simultánea de la vasorrelajacion arteriolar y venodilatacion con bradicardia
que bajan bruscamente la RVP y GC.
Se evita indicando dosis baja de inicio y al momento de acostarse.
- Cefalea.
- Somnolencia.
- Debilidad.
- Palpitaciones.
Otros menos frecuentes son:
- Xerostomía.
- Nerviosismo, pesadillas, sicosis.
- Eyaculación retrógrada.
- Diarrea, dermatitis.
No produce efectos metabólicos adversos, y suele ser alternativa en pacientes

que no toleran diuréticos o betabloqueantes; afecta favorablemente los lípidos
sanguíneos, ya que reduce el CT, C-LDL, C-VLDL; moderado descenso de los
triglicéridos y sube el C-HDL.
El prazosín puede ser particularmente útil como alternativa en hombres hipertensos

con HPB, hiperlipidemia, enfermedad renal, diabéticos, físicamente activos y en la
tercera edad; no ha demostrado disminuir la mortalidad en pacientes hipertensos.
1. Betabloqueadores.
Incrementa el efecto postural de la primera dosis.
2. Verapamil- Diltiazem
Similar al anterior.
3. Aines.
Disminuyen el efecto hipotensor.
59
4. Clonidina.
El prazosín disminuye el efecto hipotensor de la clonidina
5. Finasteride
Es un inhibidor de 5-α reductasa útil en HPB, con eficacia similar al prazosín o
fitoterapia. No está claro que la combinación supere al bloqueante alfa 1 post-
sináptico solo. El terazosín si afecta la farmacocinética de finasteride pero no lo
contrario.
Alfuzosine y tamsulosin, individualmente, superan al prazosin, en el manejo

médico de la HPB, por la uroselectividad sin efecto vasorrelajante.
6. Alcohol
7. Fenotiacinas
8. Nifedipina
Derivados quinazolinicos.
TERAZOSÍN HCL
(Tabletas 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg).
Química y farmacológicamente similar al prazosín, que parece tener mayor

biodisponibilidad, porque los alimentos no lo afectan y no tiene considerable
metabolismo de primer paso. Comienza a evidenciar su efecto farmacológico 30
minutos después de administrado, con pico máximo entre 1-3 horas, y a partir
de allí, comienza a declinar, con vida promedio de 11-12 horas, siendo ideal para
monoterapia en los casos indicados; 98-99% se liga a proteínas plasmáticas –
alfa 1 glicoproteína ácida, proteína reactante de fase aguda – y Vd.: 1.5 L. / Kg;
metabolismo hepático – hidrólisis y O – desmetilación - y excreción por heces de
60
metabolitos conjugados y solo una pequeña parte se excreta sin cambios por la
orina.
Se destaca una mejoría en la sensibilidad a la insulina o metabolismo de

carbohidratos además de su perfil favorable con respecto al metabolismo de las
lipoproteínas.
El terazosín tiene una respuesta favorable en HPB, pero menor que el tamsulosín.
Destacamos la ubicación específica de los diferentes subtipos de receptores alfa 1
post-sinápticos y su repercusión clínica en base a la estimulación farmacológica:
α 1A : Hígado- Corteza cerebral- Próstata-

Corazón- Cerebelo- Vejiga- Vasos
Deferentes.
α 1B : Riñón- Bazo- Aorta- Pulmón
Corteza cerebral- Próstata.
α 1D : Aorta- Corteza cerebral- Próstata
Hipocampo.
Los efectos farmacodinámicos del terazosín son similares a los otros bloqueantes
alfa 1 post-sinápticos.
LABETALOL HCL.
(Tabletas 100, 200, 300 mg- IV 5mg/cc).
Es un bloqueante adrenérgico con propiedades α 1 selectivo y β no selectivo.

Tiene un perfil farmacológico similar a otros betabloqueadores y al prazosín; la
actividad beta bloqueante es tres veces mayor a la alfa bloqueante si se administra
VO y siete veces más, si se le aplica IV ; durante el tratamiento crónico, se reduce
la actividad alfa bloqueante.
MECANISMO DE ACCIÓN - HEMODINAMIA.
Ver BETA BLOQUEANTES.
61
FARMACOCINÉTICA.
Por vía oral debe comenzarse con la menor dosis posible, incrementándola con
intervalo de 2-3 días, hasta alcanzar el efecto deseado, es decir la dosificación
debe titularse individualmente hasta alcanzar el objetivo; IV se deben aplicar un
bolo inicial de 20 mg durante 2 minutos, seguido de bolos de 40-80 mg cada 10 - 20
minutos hasta alcanzar el efecto deseado o un total de 300 mg; alternativamente
administrar infusión IV a razón de 2 mg/min, hasta un máximo total de 300 mg, la
infusión puede repetirse cada 6 - 8 horas.
Dosis IV: Inicial 0.2-1 mg/kg.

Infusión IV 0.25-1.5 mg/kg/hr
VO comienza a tener efecto farmacológico a las 2 horas, y el pico máximo a

las 3 - 4 horas, duración 8 - 12 horas; a mayor dosis, mayor duración del efecto
farmacológico; IV comienza a tener efecto antes de 10 minutos, pico máximo. 5 -
15 min. y duración de 3 - 6 horas.
Se absorbe completamente, pero la biodisponibilidad oscila en un 20% debido

a un extenso metabolismo de primer paso, aun en ancianos y cirróticos (41);
pico máximo 2 horas; El alimento retrasa la absorción pero puede incrementar
la biodisponibilidad; unión a proteínas plasmáticas 50%; debido a su coeficiente
de partición lípido-agua intermedio se distribuye muy poco al sistema nervioso
central; Vd : 10 ± 2 L/kg. Es posible que este medicamento sufra primer paso
inactivante en pared intestinal como en el hígado.
Fase β 4.9 ± 2 horas independientemente de la ruta de administración.
Se refieren al bloqueo α y β, que se hace evidente en las primeras semanas de

tratamiento:
- Hipotensión, cefalea.
- Fatiga, debilidad.
62
- Broncospasmo.
- Trastorno del gusto.
- Disfunción sexual.
- Visión borrosa, obstrucción nasal.
Se debe tener cuidado en suministrarlo a pacientes con enfermedad hepática

activa; el máximo efecto farmacológico debe esperarse 5 min. Después de la
administración IV; puede precipitar falsos positivos en orina en determinaciones
de anfetaminas y catecolaminas; no debe suspenderse abruptamente.
Labetalol IV es incompatible con bicarbonato de sodio; debe monitorizarse

estrechamente las cifras tensionales cuando se indique por vía parenteral.
No debe administrarse en caso de:
- Asma bronquial.
- ICC.
- Bloqueo A-V
- Shock
- Bradicardia severa.
- ACV.
- IAM
1. Corticoides.
Disminuye el efecto antihipertensivo del Labetalol.
2. Anti- H2.
Incrementan la biodisponibilidad del Labetalol.
63
3. Glutetimida, Fenobarbital.
Disminuyen el efecto farmacológico, al acelerar su metabolismo por incremento de
inducción enzimática.
4. Halotano.
Incrementa la depresión miocardica.
5. Nitratos.
El labetalol disminuye la taquicardia refleja que precipitan estos medicamentos.
6. Beta-agonistas.
Disminuye el efecto bronco dilatador.
7. Diuréticos.
8. Antiácidos.
9. Aines.
BETABLOQUEADORES.
Los receptores adrenérgicos están sometidos a variadas influencias controladoras

que dan lugar a la regulación dinámica, adrenérgica, o de su sensibilidad a las
catecolaminas; se describen en número y en funciones; es posible inducir un
aumento aparente del numero de receptores β1, y así un aumento de la sensibilidad
a los agonistas, mediante la exposición a largo plazo a los antagonistas. Con el
tratamiento prolongado de bloqueo de los receptores beta adrenérgicos puede
disminuirse la ocupación de los receptores por las catecolaminas. Cuando el
beta bloqueante se retira de forma repentina, existe una reserva aumentada de
receptores sensibles abiertos a la estimulación por catecolaminas; la estimulación
adrenérgica resultante podría desencadenar una reacción hemodinámica fatal.
La concentración de receptores beta desciende en forma significativa con la edad;

se ha demostrado una reducción del número de receptores betafuncionales en
pacientes con ICC crónica; la exposición crónica de receptores β a catecolaminas
64
– sobreactividad simpática crónica – reduce el número de receptores beta
funcionantes, sea por refractariedad o desensibilizacion; los receptores se vuelven
ineficientes. Los betabloqueadores bloquean la capacidad de las catecolaminas
para desensibilizar a los receptores.
Los betabloqueantes se caracterizan por presentar multiplicidad de funciones

además de bloquear los β receptores, como bloqueo alfa, ISA, MSA,
cardioselectividad, BCCs, efecto antioxidante, incluso farmacocinética variable
que puede tener importancia clínica; sin embargo, no se han descrito estudios que
sugieran ventajas o desventajas importantes en comparación con los demás en lo
referente al tratamiento de numerosas enfermedades cardiovasculares.
Cuando cualquier betabloqueante se titula en forma adecuada puede ser útil en el

tratamiento de arritmia, hipertensión o angina de pecho.
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES ENTRE BETABLOQUEADORES
1. POTENCIA.
Los BB son inhibidores competitivos de las catecolaminas a los lugares de los

receptores beta adrenérgicos. Se valora por la inhibición de la taquicardia al
isoproterenol o el ejercicio; las diferencias de potencia no tienen importancia
terapéutica, pero explican las diferentes dosis farmacológicas necesarias para
alcanzar un bloqueo beta adrenérgico eficaz al iniciar tratamiento o cambiar uno
por otro.
2. RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD.
Las estructuras químicas de la mayoría de los BB, tienen diversas características

en común con el isoproterenol: un anillo aromático con una cadena lateral sustituida
unida a el por un grupo - OCH2.
La mayoría de los BB existen como parejas de isómeros ópticos y se comercializan

como mezclas racemicas.
65
Fig. 1.6. Estructura Basica de los Beta Bloqueantes
Prácticamente toda la actividad betabloqueante se circunscribe al estereoisómero

levógiro (-); los dos estereoisómeros son útiles para diferenciar el efecto
farmacológico beta del efecto estabilizante de membrana; los dextrógiros (+) no
tienen actividad clínica, excepto d-sotalo. Algunos solo comercializan las formas L
(timolol); labetalol tiene cuatro estereoisómeros y carvedilol dos.
3. ACTIVIDAD ESTABILIZANTE DE MEMBRANA (MSA).
La presentan ambos estereoisómeros; es la propiedad de disminuir el ingreso

de sodio a través de los canales rápidos de membrana, aumentando el umbral
de respuesta o estabilizando la membrana en forma similar a como lo hacen
los anestésicos locales o la quinidina, sobre el potencial de acción cardiaco.
Este efecto no es responsable del inotropismo negativo, y puede manifestarse
clínicamente en caso de intoxicaciones por β - β.
4. SELECTIVIDAD β1.
Es la capacidad relativa de antagonizar aminas adrenérgicas en determinados

tejidos en dosis inferiores a las requeridas para otros tejidos; pero, que desaparece
al incrementar las dosis. Una segunda ventaja, teórica, es que utilizados
correctamente a bajas dosis, no bloquean los receptores β2 que median la
vasorrelajación arteriolar; puede ser importante en pacientes con hipoglicemia,
hipertensión, enfermedad vascular periférica, al dejar los receptores beta 2 libres
y capaces de responder a las catecolaminas.
5. ACTIVIDAD SIMPATICOMIMÉTICA INTRÍNSECA. (AGONISTA PARCIAL).
Es la capacidad de activar ligeramente los receptores β además de evitar el
66
acceso de catecolaminas naturales a su receptor; en un ββ, se identifica como
una ligera estimulación cardiaca capaz de bloquearse con propanolol.
Los fármacos con ISA provocan menor enlentecimiento de la frecuencia y

conducción cardiaca que el propanolol y metoprolol en reposos pero no en ejercicio;
reducen la RVP y causan menor depresión de la conducción AV; Algunos afirman
que esta propiedad protege contra los cambios lipídicos adversos, complicaciones
vasculares y depresión miocárdica.
6. ACTIVIDAD ANTAGONISTA ALFA UNO ADRENÉRGICA.
El labetalol y el carvedilol presentan estas propiedades; este último es 2-4 veces

más potente como betabloqueante que el propanolol, además tiene propiedades
antioxidantes y antiproliferativas, siendo útil en el tratamiento de la hipertensión
arterial, angina de pecho e insuficiencia cardiaca sintomática .
7. ACCIÓN VASODILATADORA DIRECTA
El bucindolol y el bisoprolol son betabloqueadores con actividad vasodilatadora

directa que se ha empleado en pacientes con insuficiencia cardiaca que están
recibiendo otros tratamientos como digitálicos, I-ECA, diuréticos.
INDICACIONES.
1. Extra cardiovasculares.
- Neurosiquiátricos:
a. Profilaxis de migraña.
b. Temblor esencial.
c. Ansiedad.
d. Delirium tremens.
- Endocrina
a. Tirotoxicosis.
b. Hipoparatiroidismo.
67
- Otros
a. Hipertensión portal
b. Glaucoma
c. Sangrado gastrointestinal.
2. Cardiovasculares.
INDICACIONES CARDIOVASCULARES PARA LOS FÁRMACOS β-BLOQUEANTES
Hipertensión (sistólica y diastólica)

Hipertensión sistólica aislada en el anciano
Angina de pecho
Isquemia miocardica silente
Arritmias supra ventriculares
Regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo
Intoxicación por digital
Prolapso de válvula vital
Síndrome de prolongación del intervalo QT
Tetralogía de fallot
Reducción de riesgo de muerte y reinfarto en supervivientes de un infarto de
miocardio
Fase hiperaguda del infarto de miocardio
Miocardiopatia hipertrófica
Estenosis mitral
Miocardiopatia congestiva
Taquicardia fetal
Astenia neurocirculatoria
TABLA No 10. BETABLOQUEANTES EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
68
Se desconoce el mecanismo exacto. Se han postulado posibles mecanismos

para explicar las acciones antihipertensivas de los β-β, como se describe a
continuación:
POSIBLES MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIHIPERTENSIVOS DE LOS β-β
Reducción del volumen plasmático

Reajuste de los niveles de barorreceptores
Efectos sobre el SNC
Efectos sobre los receptores β pre sinápticos: reducción de la liberación de
noradrenalina
Inhibición de la renina
Reducción del gasto cardiaco
Atenuación de la respuesta presora a las catecolaminas con ejercicio y estrés
Reducción de la resistencia vascular periférica
Mejoría de la distensibilidad vascular
Reducción del tono vasomotor
FARMACOCINÉTICA
Sus variadas estructuras de anillos aromáticos (parte A) dan lugar a diferencias en

el grado de absorción gastrointestinal, intensidad de metabolismo de primer paso,
coeficiente de partición lípido-agua, unión a proteínas plasmáticas, concentración
en órganos nobles, variada penetrabilidad al SNC, tasa de biotransformación
hepática, metabolitos activos, aclaramiento renal que influyen en la utilidad clínica
de estas sustancias en algunos pacientes; existe falta de diferencias individuales
en los parámetros farmacocinéticos que dificulta la unificación en los intervalos de
administración.
Se pueden agrupar en dos grandes categorías:
69
a. Alta liposolubilidad, metabolismo de primer paso extenso, metabolito activo,
vida media corta, biodisponibilidad variable.
b. Baja liposolubilidad - más hidrosolubles- absorción incompleta

TGI, biodisponibilidad menos variable, vida media larga, excreción
predominantemente renal.
2. EFECTO ANTI-ISQUÉMICOS.
I. Spray nasal de algunos betabloqueadores como metoprolol y propanolol.
II. Preparación sublingual de liberación inmediata..
III. Acción ultracorta, cuando se requiere acción y eliminación rápida, en casos

donde el efecto betabloqueante sea inmediato.
Las características especificas de cada betabloqueador, desde el punto de

vista farmacocinético, pueden ser importante desde el punto de vista clínico;
cuando un BB tiene un extenso metabolismo de primer paso inactivante, con una
biodisponibilidad resultante baja, una dosis oral debe ser superior a una dosis IV
para producir los mismos efectos clínicos; algunos compuestos tienen metabolitos
activos -acebutolol que genera al diacetolol - en vez de metabolitos inactivos.
El ejercicio modifica la farmacocinética del propanolol .
EFECTOS FARMACOLÓGICOS.
1. EFECTOS SOBRE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
Se cita como tratamiento de primera línea según las directrices del JNC VI y la
guía NICE y actualmente se discuten los mecanismos.
Existen tres factores principales frecuencia cardiaca, presión sistólica y ventricular

izquierdo. De los tres, la frecuencia cardiaca y la presión sistólica parecen ser
importantes (FC x PS es índice fiable para predecir la aparición de angina en
70
un paciente determinado; sin embargo, la contractilidad miocárdica puede incluso
ser más importante. En la tabla No. 11 se describen algunos mecanismos anti-
isquémicos de los betabloqueadores.
POSIBLES MECANISMOS POR LOS QUE LOS β-BLOQUEANTES PROTEGEN

EL MIOCARDIO ISQUÉMICO
• Reducción del consumo miocárdico, la frecuencia cardiaca, la presión arterial

y la contractilidad miocárdica.
• Aumento del flujo de sangre coronario, aumento del tiempo de perfusión

diastólica al reducir la frecuencia cardiaca, aumento del flujo sanguíneo
colateral y redistribución del flujo de sangre a regiones isquémicas
• Prevención de atenuación de la placa aterosclerótica, rotura y subsiguiente

trombosis coronaria
• Alteraciones en la utilización de sustratos miocárdicos
• Reducción de la lesión micro vascular
• Estabilización de las membranas celulares y lisosómicas
• Desplazamiento a la derecha de la curva de disociación de la oxihemoglobina.

inhibición de la agregación plaquetaria.
TABLA No 11. ACCIONES ANTI-ISQUÉMICAS DE LOS BETA BLOQUEADORES
Aunque la tolerancia al ejercicio mejora con el bloqueo beta, los aumento de

presión arterial y frecuencia cardiaca están amortiguados, y el producto FC x
PS alcanzado es menor al control (75), probablemente se deba a disminución
del gasto cardiaco; aunque esto sea demostrable, los pacientes realizan menos
ejercicio del que se puede esperar (↑ VI → ↑ tensión de pared → ↑ consumo de
oxígeno a determinada tensión arterial.
71
Está comprobado que los betabloqueantes administrados en el momento oportuno,
en el STEMI han mejorado la supervivencia sobre la mortalidad cardiovascular
incluidas las muertes súbitas y no súbitas de origen cardiaco, y la incidencia de
reinfarto no mortal (efectos antiarrítmicos y anti-isquémicos.
Atenolol y metoprolol tienen verdaderas estadísticas sobre cardioprotección post-

STEMI.
Arritmias supra ventriculares rápidas.
Taquicardia sinusal: Tratamiento de trastorno de base; excelente respuesta a

β-bloqueante, si es necesario controlar la frecuencia (por. Ej, isquemia).
Fibrilación auricular: Los β-bloqueantes reducen la frecuencia, rara vez restablecen

el ritmo sinusal, pueden ser de utilidad en combinación con dioxina; depende de
la viabilidad ventricular.
Fluter auricular: Los β-bloqueantes reducen la frecuencia y en ocasiones

restablecen el ritmo sinsual.
Ventricular
Extrasístoles ventriculares: Buena respuesta a los β-bloqueantes, especialmente

en las inducidas por digital, por ejercicio (isquemia), prolapso de válvula mitral o
miocardiopatía hipertrófica.
Taquicardia ventricular: Tan eficaces como la quinidina, máxima eficacia en la

toxicidad por digital en la inducida por ejercicio (isquemia).
Fibrilación ventricular: La desfibrilación eléctrica es el tratamiento de elección.

Los β-bloqueantes pueden utilizarse para prevenir la recidiva en casos de exceso
de digital o de aminas simpaticomiméticas; parecen ser eficaces para reducir la
incidencia de fibrilación ventricular y muerte súbita pos infarto de miocardio.
72
3. EFECTO ANTIARRÍTMICO.
Los betabloqueadores rara vez suprimen una arritmia cardiaca; se debe buscar el
factor causal o desencadenante y tratarlo como tal; pueden mejorar la respuesta
ventricular y en el mejor de los casos restablecer el ritmo normal.
4. MIOCARDIOPATÍA CONGESTIVA.
El bloqueo beta receptor puede tener, si es tolerado, un efecto beneficioso

sobre el proceso miocardiopatico subyacente; existen una serie de factores
que incrementan la actividad simpática y disminuyen la tolerancia al ejercicio,
ocasionando grandes anomalías hemodinámicas e incremento de la mortalidad
(SRAA- ↑ RVP- ↑ NA- ↑ Volemia- ↑ Precarga y Post-carga- ↑ FC y Consumo
de O2- ↑ Stress oxidativo y apoptosis, generando alto riesgo de muerte súbita
por alteraciones electrofisiológicas cardiacas ); metoprolol y carvedilol son los
betabloqueantes más utilizados en el manejo de pacientes con falla cardiaca
crónica, aunque recientemente se realizan estudios prospectivos con bucindolol
y bisoprolol ( BEST- ββ ; MERIT- metoprolol; CIBIS-2- bisoprolol; COMET-
carvedilol; CAPRICORN- carvedilol; COPERNICUS- carvedilol). Los posibles
efectos beneficiosos se relacionan en la Tabla No 12.
MECANISMOS POSIBLES POR LOS QUE LOS β-BLOQUEANTES MEJORAN

LA FUNCIÓN VENTRICULAR EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA
CRÓNICA.
• Regulación positiva de receptores β
• Efecto protector directo del miocardio frente a la toxicidad de las catecolaminas.
• Mejoría de la capacidad de los nervios simpáticos noradrenérgicos para

sintetizar la noradrenalina.
• Reducción de la liberación de noradrenalina por las terminaciones nerviosas

simpáticas.
• Reducción de la estimulación de otros sistemas vasoconstrictores como el
73
SRAA, la vasopresina y la endotelina.
• Potenciación del sistema kalicreina-cinina y vasodilatación natural (aumento

de bradicinina).
• Efectos antiarrítmicos elevando el umbral de fibrilación ventricular.
• Protección contra hipopotasemia inducida por catecolaminas.
• Aumento del flujo coronario reduciendo la frecuencia cardiaca y mejorando

el tiempo de perfusión diastólica; posible dilatación coronaria con un
β-bloqueante vasodilatador.
• Restablecimiento de la función barorrefleja normal.
• Prevención de la hipertrofia del musculo ventricular y el remodelado ventricular.
• Efectos antioxidantes (carvedilol?).
• Desplazamiento de metabolismo de ácidos grasos libres al de hidratos de

carbono (mejoría de la eficiencia metabólica).
• Vasodilatación (por ejemplo, Bucindolol, carvedilol).
• Efecto anti apoptosis.
TABLA No 12. EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS BETABLOQUEADORES EN FALLA

CARDIACA.
5. MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA.
Los ββ son útiles en el control de los síntomas de disnea, angina y síncope además
de reducir el gradiente de presión interventricular tanto en reposo como durante el
ejercicio; el gradiente de presión de salida y la pobre distensibilidad ventricular son
factores esenciales en este trastorno; el propanolol produce cambios favorables
en la distensibilidad ventricular izquierda al mismo tiempo que alivia los síntomas;
74
suele asociarse a BCCs cuando no hay mejoría farmacológica.
La respuesta favorable se debe a la neutralización simpática.
6. PROLAPSO MITRAL.
Se caracteriza por dolor torácico, arritmias malignas y cambios electro

cardiográficos que pueden poner en peligro la vida del paciente.
Los ββ alivian a estos pacientes al reducir el tono simpático.
7. ANEURISMA DISECANTE.
Durante la fase hiperaguda, los ββ, reducen la fuerza y velocidad de la contracción

cardiaca y por lo tanto la progresión del hematoma desecante (90); debe utilizarse
estos medicamentos para mantener la FC ≤ 60 latidos / min.
8. SÍNDROME Q-T LARGO.
Se ha propuesto como factor causal anomalías funcionales del simpático; es un

síndrome congénito asociado a sordera, síncope y muerte súbita; el propanolol
disminuye el intervalo q-t del EKG, reduce los episodios sincopales.
9. REGRESIÓN HVI.
10. SÍNCOPE.
El síncope vasovagal es la más frecuentemente observada; el efecto beneficioso

se atribuye a la interrupción del reflejo de bezold-jarisch o una potenciación de la
vasoconstricción periférica por bloqueo beta 2.
75
Se clasifican en dos grandes grupos:
1. ββ-dependiente:
- Broncoespasmo.
- Respuesta obtusa a la hipoglicemia.
- Falla cardiaca galopante.
- Bradicardia y bloqueo AV
- Claudicación intermitente.
- Fenómeno de Raynaud (↑%)
- Trastornos del sueño, pesadillas
- Depresión mental
- Disfunción sexual
- Trastornos gastrointestinales (2-11%)
Las reacciones hematológicas son poco frecuentes; se han descrito púrpura

trombocitopénica, y agranulocitosis con el tratamiento crónico con propanolol.
La incidencia a estos efectos adversos varía con el betabloqueante utilizado.
2. No dependiente del ββ.
- Alteraciones oculares.
- Reacciones mucocutáneas.
- Carcinogénesis.
SOBREDOSIS.
Recordemos que el estimulo β1 desencadena a nivel cardiaco aumento de la

frecuencia y conducción AV, así como aumento de la secreción de renina por el
riñón y producción de humor acuoso en el aparato ocular; el efecto β2 relaja la
musculatura lisa del árbol bronquial, vasos sanguíneos, intestino y útero, además,
prepara al organismo a mayor demanda metabólica pues estimula la lipólisis,
glucogenólisis y liberación de insulina.
76
El bloqueo beta disminuye la concentración intracelular de AMPc que amortigua los
efectos cronotrópicos, inotrópicos y metabólicos de las catecolaminas endógenas
y exógenas; se ha descrito, además la hiperpolarización de la membrana celular
como factor causal de las alteraciones miocárdicas y del tejido nervioso.
El propanolol y el acebutolol inhiben la captación de calcio independiente de

la ATPasa por el retículo sarcoplasmico y las mitocondrias; el exceso de calcio
citosolico que se produciría puede alterar el potencial de reposo de la membrana,
mediante la estimulación de los canales de potasio dependientes de calcio,
haciendo que la célula sea más difícil de despolarizar.
Las características farmacocinéticas influyen en la severidad del cuadro clínico; es

así, como los liposolubles se distribuirían mas rápido al SNC ejerciendo acciones
depresoras más intensas e inmediatas; la eliminación extracorpórea puede
predecirse conociendo la cuantía de fijación a las proteínas plasmáticas, Vd. y
liposolubilidad a mayor volumen de distribución y liposolubilidad, debe esperarse
que la diálisis sea eficaz.
Se caracteriza por:
- ↓ Contractilidad, frecuencia y conducción cardiaca.

- ↑ QRS, para los que tienen MSA.
- Hipotensión arterial.
- Convulsiones y coma por hipoxia tisular del SNC.
- Broncoespasmo.
- Hipoglicemia.
MANEJO.
- Descontaminación gástrica
- Hidratación.
- Dx y tratar acidosis metabólica.
- Oxigenoterapia
- Calcio IV.
- Catecolaminas.
- Glucagón IV.
77
- Inhibidores de la fosfodiesterasa.
- Atropina
- Medios mecánicos (marcapasos).
FENÓMENO DE REBOTE.
Después de un tratamiento crónico, la brusca retirada de los ββ ha desencadenado

complicaciones cardiovasculares, algunas veces fatales; existen evidencias,
que orientan hacia nuevos beta receptores, ávidos, que se generaron durante
el betabloqueo y que estan supersensibilizados a las catecolaminas; Esta
combinación, tiene gran importancia clínica, cuando existe un equilibrio delicado
entre el aporte y consumo de oxígeno, por parte de órganos nobles, como sucede
en la cardiopatía isquémica. Se han descrito otros mecanismos para explicar este
fenómeno como el aumento de agregabilidad plaquetaria, aumento de hormonas
tiroideas y de catecolaminas circulantes.
Se debe reducir gradualmente la dosis en un periodo no inferior a diez días,

hasta suspenderla, para evitar este riesgo. Tener esta precaución incluso
antes de administrar otros medicamentos con los cuales puede interaccionar y
desencadenar reacciones no deseadas.
- Asma bronquial.
- Bloqueo AV
- Angina y bradicardia.
- E. de Raynaud.
- Feocromocitoma
- Depresión mental.
- Falla renal.
- Uso de insulina o hipoglicemiantes de acción prolongada (¿?)
- Clonidina
- Hipotensión; TAS < 100 mmHg.
- Síndrome del seno enfermo.
78
1. Alcohol.
2. Bloqueantes alfa adrenérgicos,
3. Antiácidos.
4. Ampicilina.
5. Antagonistas A-Ii.
6. I-ECA.
7. Antidiabetogenos.
8. BCCs.
9. Anti-H2.
10. Benzodiacepinas.
11. Digitálicos.
12. Alcaloides del Ergot.
13. Fluvoxamina.
14. Glucagón.
15. Aines.
16. Levodopa.
17. Lidocaína.
18. Alfametildopa.
19. I-Mao.
20. Nitratos.
21. Omeprazole y afines ª
22. Fenotiacinas.
23. Fenitoina.
24. Cigarrillo
25. Sulindac ª
26. Antidepresivos.
27. Warfarina.
79
ββ- ANEXOS.
DOSIS DE ββ EN IAM Q (102).
ATENOLOL IV
5 mg / 5 min; 10 min. Después 5 mg / 5min. 10 min después de la última dosis se

administra 50 mg VO diariamente (1 semana - 2 años).
METOPROLOL IV
5 mg a razón de 1mg/min; 5 min después, si es necesario 5 mg, 2º bolo, en la

misma forma; 5 min más tarde, si es necesario, 3º bolo, 5 mg / 5 min; 8 horas
después de la última dosis IV se administra 25 - 50 mg cada 12 hrs 50 - 100 mg /
día (1ª semana – 2 años)
PROPRANOLOL
VO debe administrarse en dosis in crescendo:

1ª semana: 20 mg cada 8 horas.
1ª semana – 2 años: 80 - 240 mg / día.
TIMOLOL VO
1ª semana 5 mg diarios.
1ª semana – 2 años: 5 - 10 mg diarios.
ACEBUTOLOL VO
1ª semana - 2años: 100 - 200 mg diarios
VIGILAR: FC, FR, intervalo PR, presión en cuña de la arteria pulmonar, presión
sistólica, estertores ACP, bloqueo AV, PVC.
80
PROPRANOLOL HCL
ABSORCIÓN VO 90%
METAB. HEPAT. EXTENSO.
BIODISP. 30%
UNIÓN PP. 93%
VIDA MEDIA 2 - 3 Hrs.
EXCRECIÓN BILIAR
NO cardioselectivo
No ISA - MSA
METOPROLOL HCL
ABSORCIÓN 95%
MET. HEPAT. EXTENSO
BIODISP. 40%
UNIÓN PP. 12%
VIDA MEDIA 3 - 7 Hrs
EXCRECIÓN RENAL
Cardioselectivo sin ISA
Timolol HCL.
ABSORCIÓN 90%
METAB. HEPAT. EXTENSO
BIODISP. 40%
UNIÓN PP. 10%
VIDA MEDIA 4 Hrs
EXCRECIÓN RENAL
No cardioselectivo
Sin ISA
81
ACEBUTOLOL HCL
ABSORCIÓN 70%
BIODISP. 30 - 45%
UNIÓN PP. 26%
VIDA MEDIA 3 Hrs
EXCRECIÓN Renal/Biliar
Cardioselectivo
leve ISA- MSA
ATENOLOL HCL
ABSORCIÓN 60%
METAB. HEPAT. MINIMO
BIODISP. 40 - 55%
UNIÓN PP. 6 - 16%
EXCRECIÓN RENAL
BETAXOLOL
ABSORCIÓN 90%
BIODISP. 40 - 50%
UNIÓN PP 50%
EXCRECIÓN Renal/Biliar

TABLA No 13. ARMACOCINÉTICA DE LOS BETABLOQUEADORES.
82
BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO.
El calcio es un electrolito predominantemente intracelular que juega un papel

importante en múltiples funciones reguladoras y activas del organismo; en los
últimos tiempos, se ha estudiado ampliamente su papel en el fenómeno hipóxico
tisular que conlleva la isquemia en tejidos específicos como corazón, riñón y
cerebro.
El calcio ingresa a la célula a través de cuatro mecanismos:
1. CANALES PASIVOS.
El calcio ingresa a través de los poros intercelulares.
2. BOMBA SODIO-CALCIO.
Intercambia sodio por calcio; el sodio sin ser un electrolito intracelular, en algún
momento, tiene mayor concentración intracelular y se intercambia por calcio.
3. CANALES DEPENDIENTE DE RECEPTORES.

Utilizan segundos mensajeros en la unidad celular específica para permitir el
ingreso de calcio como AMPc, GMPc, fosfatidilinositol, y que se ejecute el proceso
indicado.
4. CANALES DEPENDIENTES DE VOLTAJE.

Estos cuatro mecanismos pueden ser modificados por medicamentos o
alteraciones funcionales.
El calcio juega un papel fundamental en muchos procesos fisiológicos como

contracción cardiaca y vascular, termorregulación, cascada de la coagulación y
otros.
83
Fig. 1.7. Canales de calcio.
Existen dos mecanismos para explicar la contracción:
- Electromecánico que es dependiente de voltaje.

- Farmacocinético no depende de despolarización de membrana.
Los canales de calcio son estructuras presentes en la membrana celular y median

muchos aspectos de la activación celular; muchos de ellos han sido identificados;
algunos operan por receptores y otros dependen de cambios en el potencial
eléctrico para su activación; estos últimos se han subdividido en tres clases:
- Tipo L ( Gran conductancia )

- Tipo T (Transitoria duración)
- Tipo N (Distribución neuronal).
Los BCCs actúan predominantemente sobre los canales tipo L que prevalecen
en el tejido vascular y en el músculo cardiaco; como el músculo esquelético es
activado por el calcio proveniente del interior de células depositantes de calcio,
el bloqueo de canales de calcio tipo L tienen poco efecto en este tejido; se
84
han descrito en células endocrina, regulando la entrada de calcio responsable
del acoplamiento excitación-secreción y en algunas neuronas que controlan la
liberación de neurotransmisores.
Los canales tipo T juegan un papel diferente; se les ha relacionado con el

crecimiento y proliferación celular; responden a la estimulación por endotelina 1.
Existen receptores intracelulares del calcio, que median la liberación de variadas

cantidades de calcio indispensable para el paso final excitación - contracción:
- Rianodina o grandes canales involucrados en el acoplamiento excitación -

contracción cardiaca y músculo - esquelética, generando respuestas más
intensas-
- IP3 o pequeños canales causantes de la contracción lenta del músculo liso,

regulación del tono diastólico, el crecimiento y la diferenciación celular. Se ha
señalado, con el canal T, quizás de la muerte celular programada (apoptosis).
Los BCCs realmente no bloquean, sino que disminuyen la frecuencia de apertura

del canal de calcio, disminuyendo la velocidad a la cual ingresa el calcio al interior
de las células; se han descrito tres tipos de unión dentro del canal L, descritos por
Fleckstein, particular para cada uno de los medicamentos y con comportamiento
diferentes que son N, V y D.
La selectividad por la unión N le brinda al BCCs una acción predominantemente

vascular.
Existen varias clasificaciones:
1. Farmacológica (Química):
a. Fenilalquilaminas:
- Verapamil
- Gallopamil
85
b. DHPs:
- Nifedipina
- Nitrendipina
- Nimodipina
- Nicardipina
- Nisoldipina
- Amlodipina
- Isradipina.
c. Benzotiacepina:
- Diltiazem.
d. Piperazinas:
- Lidoflazina
- Flunarizina.
- Cinnarizina.
e. Tetralol:
- Mibefradil
f. Amonio cuaternario:
- Pinaverio
g. Quinaxolinas:
- Caroverina
h. Otros:
- Bepridil.
- Perhexilina
86
2. Selectividad de tejido:
a. Miocardio
b. Vascular
c. Cardionector.
3. Especificidad:
a. Canales lentos de calcio.

b. Canales de sodio y calcio.
4. Tipo de unión dentro del canal lento
En la práctica clínica se aplica la clasificación basado en la selectividad por el

tejido blanco -efector.
INDICACIONES.
Los BCCs tienen indicaciones:
Cardiovasculares.
- Hipertensión arterial.
- Angina de pecho.
- Arritmias cardiacas.
- Emergencias hipertensivas.
- Hipertensión peri operatoria
- No STEMI
- Cardiomiopatía hipertrófica
- Falla cardiaca congestiva
- Hipertensión pulmonar primaria.
- ICT y ACV.
- Migraña y demencia.
87
No cardiovascular.
- Amaurosis fugaz.
- Edema pulmonar a grandes alturas.
- Fenómeno de Raynaud.
- Ateroesclerosis.
- Soluciones cardiopléjicas.
- Trasplantes renales.
EFECTOS HEMODINÁMICOS.
Cardiacos:
- Reduce el consumo de oxígeno al disminuir la post-carga, contractilidad y

frecuencia cardiaca.
- Aumenta el flujo coronario a zonas isquémicas.
- Efecto cardioprotector: Ahorro energético, modulación de la función del canal

de calcio, reducción de la liberación de enzimas lisosómicas, protección
directa del sarcolema, reducción del transporte de calcio en mitocondrias y
retículo sarcoplásmico.
- Disminuye la conducción afectando el tejido cardionector especializado.
- Disminuye la hipertrofia ventricular izquierda y muerte súbita.
- Efecto antioxidante
- Efecto antiplaquetario.
- Perfil lipídico favorable.
- Efecto favorable en las dos fases del llenado diastólico (activa temprana y
pasiva tardía).
88
Renales:
- Reducción de la presión arterial sistémica.
- Reducción de la hipertrofia renal.
- Modulación del transporte mesangial de macromoléculas.
- Reducción de la actividad metabólica.
- Atenuación de la nefroesclerosias urémica.
- Bloqueo de la entrada de calcio inducida por la presión.
- Disminución de la formación de radicales libres.
Cerebrales:
- Bloqueo de la entrada de calcio a la célula.
- Prevención del secuestro de calcio por parte de la mitocondria.
- Vasodilatación.
- Disminución de la agregación plaquetaria
- Prevención del aumento de la viscosidad sanguínea.
- Disminución y eliminación de radicales libres.
- Perfil lipídico favorable.
Vasculares:
- Antagonismo de PGf.
- Disminuye la permeabilidad vascular al calcio.
89
FARMACOCINÉTICA.
Los BCCs se pueden suministrar por VO, IV y SL. La dosificación y técnica de

administración varía según sea la ruta y forma farmacéutica elegida; la tendencia
es la de utilizar una dosis diaria y por ello se suele preferir una de liberación
sostenida, si el indicado es Verapamil, Diltiazem, Nifedipino.
Tienen buena absorción por vía oral y extenso metabolismo de primer paso, más
intenso con el Verapamil; todos los BCCs presentan un fenómeno metabólico
de saturación dosis-dependiente que consiste en una elevación gradual de la
biodisponibilidad, en la medida en que se prolongue el tratamiento, hasta el punto de
obtener la biodisponibilidad deseada para cada medicamento, que generalmente
se alcanza una semana después de comenzado el plan de tratamiento; (ver tabla
No. 14)
Al igual que algunos betabloqueantes, ciertos BCCs tienen metabolitos activos y

circulación entero hepática.
En general estos comprenden:
- Constipación.
- Enrojecimiento facial (flushing).
- Cefalea.
- Edema de extremidades.
- Bradicardia.
- Bloqueo A-V 1º y 2º.
- Hipotensión arterial por vasodilatación excesiva.
- Fenómeno de robo coronario.
Estos efectos varían de acuerdo al medicamento empleado.
90
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
1. Betabloqueantes.
Sinergismo aditivo cuando se usa con nitratos, en angina estable. En algunos
casos puede profundizar un bloqueo a-v.
2. I-ECA.
Sinergismo aditivo hipotensor.
3. Gluconato de calcio.
Corrige el efecto toxico del verapamil sin bloquear su efecto terapéutico.
4. Morfina hcl.
El efecto analgésico de la morfina se reduce al administrar calcio; se ha pensado
que los bccs pueden tener efecto analgésico al potenciar la acción de endorfinas
y encefalinas.
5. Amiodarona hcl.
Incrementan el efecto av.
6. Warfarina.
Mayor efecto anticoagulante.
7. Aminofilina
Revierte la hipotensión y falla ventricular aguda ocasionada por la nifedipina.
8. Anticonvulsivantes.
La flunarizina espacia las crisis parciales y generalizadas resistentes a terapia
máxima.
9. Antipirina, teofilina y carbamacepina.

El diltiazem les aumenta la vida media.
10. Diltiazem y nifedipina.

El diltiazem reduce el aclaramiento de la nifedipina porque inhibe la actividad de la
enzima hepática que metaboliza a esta droga.
91
11. Digoxina.
Mayor efecto digitálico por un menor aclaramiento renal.
12. Verapamil y beta bloqueantes.

Hay depresión de la actividad eléctrica del corazón con producción de colapso
circulatorio por caída del volumen minuto y asistolia.
FARMACOCINÉTICA
TABLA No 14. FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEADORES DE CALCIO
92
EFECTOS ADVERSOS
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA (SRAA) es un sistema

neurohormonal encargado de regular el volumen del líquido extracelular y la
homeostasis cardiovascular. Tiene múltiples sensores ubicados en riñón, SNC,
vasos sanguíneos que detectan cambios en la volemia, iones o tensión arterial,
activando procesos bioquímicos contrarregulatorios. Es capaz de activar diversos
sistemas enzimáticos, a corto, mediano y largo plazo que modifican la respuesta
celular en los tejidos dianas. Se han descritos varias vías específicas o cascadas,
que dependen de un equilibrio genómico-ambiental; estas son:
1. VIA CLASICA
2. VIA ALTENATIVA o TISULAR.
93
La A II es capaz de inducir la producción de citokinas inflamatorias, de especies
reactivas de oxígeno y de tener acciones protrombóticas, al modificar el balance
fibrinolítico. Todos estos efectos los realiza a través de la activación de diversos
mecanismos de señalización intracelular, que no solo implican movilización de
calcio, sino también por la producción de radicales libres y la activación de diversas
proteínas-kinasas y factores de transcripción. Como consecuencia de estas
acciones, se ha implicado en el mantenimiento y la progresión de las alteraciones
vasculares que se producen en la hipertensión, la diabetes y la aterosclerosis.
Estimula la producción de especies reactivas de oxígeno en el vaso que juegan un
papel clave en la disfunción endotelial y en la oxidación de LDL. Asi mismo, este
péptido participa en la inducción de la respuesta inflamatoria en la pared vascular
mediante la producción de moléculas de adhesión y citoquinas quimiotácticas y
proinflamatorias. Favorece la proliferación y migración de células de músculo liso
y modula el cambio fenotípico de las mismas dando lugar a un aumento de la
síntesis de la matriz extracelular. Finalmente, participa en las complicaciones de
la aterosclerosis al favorecer la ruptura de la placa y trombogenicidad de la misma.
La complicación del desarrollo aterosclerótico implica la inestabilidad de la placa

y la aparición de eventos agudos, consecuencia de la fisura, erosión o ruptura
de la misma. Esta suele producirse en los extremos de la placa, donde la
cápsula fibrosa es más delgada, contiene menor contenido de colágeno y células
musculares y mayor contenido de macrófagos y de colesterol, además de estar
sometida a mayor estrés hemodinámico. Este proceso puede ser consecuencia de
un proceso inflamatorio agudo que favorece la liberación de enzimas proteolíticas
y moduladores de matriz liberados por macrófagos y otras células inflamatorias
que debilitan la cápsula. Después de la ruptura, se produce una hemorragia local
seguida de la formación de un trombo. La angiotensina II, bien directamente, o
indirectamente mediante la producción de otros factores vasoconstrictores como
catecolaminas, endotelina y tromboxano A2 que producen un aumento de las
resistencias periféricas y por tanto, de la presión arterial. En estas condiciones
se produce un mayor estrés hemodinámico sobre la pared vascular que facilita
el desarrollo de la alteración o lesión endotelial. Además, este péptido aumenta
la formación intracelular de especies reactivas de oxígeno como los aniones
superóxido a través de actividades enzimáticas como la NADH/NADPH-oxidasa
al estimular alguna de las subunidades de este complejo enzimático. Los aniones
superóxido reaccionan con el NO dando lugar a peroxinitrito, que es otro radical
94
que participa en procesos de daño celular (nitrosación de proteínas, peroxidación
lipídica, alteraciones de los ácidos nucleicos y de la expresión génica). Este
aumento del estrés oxidativo favorece también la oxidación de las LDL, con los
consiguientes efectos deletéreo sobre la función endotelial.
La angiotensina II juega también un papel clave en la respuesta inflamatoria que

subyace al desarrollo aterosclerótico a través de distintos mecanismos. En primer
lugar, promueve la adhesión de leucocitos al endotelio al inducir la expresión de
moléculas como la selectina P, ICAM-1 y VCAM-1, tanto en células endoteliales
como musculares lisas, mediante la activación del factor de transcripción nuclear
beta. Asimismo, la angiotensina II promueve la infiltración de células en la pared
vascular, no solo al aumentar la expresión de citokinas como el MCP-1 (proteína
quimiotáctica para monocitos) y la IL-8, sino también al aumentar la permeabilidad
vascular vía prostaglandinas y factores de crecimiento. La angiotensina II también
estimula la diferenciación de los monocitos a macrófagos y aumenta la expresión
de receptores para las LDL oxidadas como los receptores basureros -scavenger-
CD36 y los LOX-1 (lecitin-like) facilitando la formación de las células espumosas.
Este octapéptido II favorece, asimismo, la progresión de la lesión aterosclerótica
porque va a participar en la migración y proliferación de las células musculares lisas,
favoreciendo a su vez el paso de fenotipo contráctil al sintético, lo que determina la
producción de la matriz extracelular (colágeno, elastina y proteoglicanos).
Esto inicia la respuesta fibrótica en la neotíntima que da lugar, finalmente, al

remodelado de la pared vascular y la formación de la cápsula fibrosa que recubre
el núcleo lipídico y el tejido necrótico.
El SRAA también puede participar en la inestabilidad de la placa y en la aparición

de eventos agudos al favorecer la trombogenicidad de la misma, alterando el
balance de coagulación y fibrinólisis . Activa la cascada de coagulación en los
vasos ateroscleróticos, ya que induce el factor tisular que inicia el proceso de
coagulación al unirse al factor VII activado Asi mismo, se ha observado que puede
favorecer la producción de otros factores implicados en la cascada de coagulación
como el fibrinógeno, trombomodulina y factor XII . Además, favorece la activación
y la agregación plaquetaria directa o indirectamente. Directamente al estimular la
producción de trombina y PAF (factor activador de plaquetas) e indirectamente
al estimular la producción del TxA2 y catecolaminas. Por último, es importante
95
destacar que la AII puede modificar el balance fibrinolítico, ya que induce un
rápido aumento de dosis dependiente de los niveles plasmáticos del inhibidor del
plasminógeno tisular (PAI-1) al aumentar la expresión de su gen, reduciendo, por
lo tanto, la degradación de fibrina. Este aumento puede ser estimulado también
por otros componentes del SRAA como la angiotensina IV, que actúa a través de
receptores específicos distintos de los que median las acciones de la angiotensina
II. Por lo tanto, una activación del sistema, promueve un estado protrombótico que
tiene su máxima relevancia cuando se rompe la placa de ateroma, favoreciendo
las complicaciones clínicas de dicho proceso. La hipocolesterolemia y las LDL
oxidadas aumentan la producción de angiotensina II mediante el aumento de la
expresión de la actividad de la ECA. Este aumento se produce especialmente en
las zonas de las placas con un alto contenido de células inflamatorias. Asi mismo,
LDL oxidada produce un aumento de la expresión de los receptores AT 1, no solo
en las células musculares sino también en las lesiones ateroscleróticas.
En el cerebro se han localizado todas las enzimas para su síntesis y se encuentra

en la medula espinal, área postrema, órgano subfornical y la lámina terminal en
donde los capilares son carentes de barrera hematoencefálica. Se han encontrado
receptores específicos en los sinaptosomas, en neuronas del núcleo supraóptico
sintetiza y libera vasopresina.
La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula

intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer
su conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre.
Es el agente vasopresor más potente que se conoce hasta ahora; además es un
importante regulador de la secreción de otra hormona por la corteza de la glándula
suprarrenal: la aldosterona. En el corazón, la angiotensina II incrementa el flujo de
calcio y la fuerza de contracción del músculo.
Pero ¿cómo ejerce sus efectos? El AT1 de distribución periférica y el que media las
acciones más conocidas del péptido. En algunas especies el gen que codifica para
el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este
tipo de receptor (A y B). El receptor está acoplado al recambio de fosfoinosítidos
a través de Gq y a la adenilciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Además
parece estar asociado a otros sistemas de transducción, que le permiten actuar
como un poderoso factor de crecimiento en muchas células.
96
El receptor AT2 está acoplado a través de proteínas G, a una fosfatasa de
proteínas para residuos de tirosina, parece expresarse en el sistema nervioso y
especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un
lugar en la diferenciación de este importante sistema. Sin duda, los receptores más
importantes son los distribuidos en los vasos, en el riñón y en la glomerulosa de la
adrenal, y el organismo tendrá que regular sus receptores según las circunstancias
para adecuar las respuestas.
Fig. 1.8. Mecanismos de sintesis de la renina
97
Fig. 1.9. Sistema-renina angiotensina
Angiotensina II - Factores no hemodinámicos:
Hay una relación muy íntima entre hipertrofia glomerular y esclerosis en varios
modelos experimentales. Los efectos del SRA se deducen de evidencias
experimentales que demuestran que la angiotensina II promueve la hipertrofia de
células mesangiales y la producción de matriz mesangial. Este rol del SRA es
reforzado también por la efectividad demostrada por los inhibidores de la ECA y
de los antagonistas del receptor AT-1 para prevenir la hipertrofia glomerular, y los
fenómenos inmunológicos e inflamatorios.
Tanto los linfocitos T, como los macrófagos y polimorfo-nucleares circulantes

expresan receptores de la angiotensina y que los linfocitos esplénicos proliferan
bajo estimulación del receptor AT-1. En este sentido, la administración crónica de
dosis muy pequeñas de angiotensina II que no afecta la presión arterial, produce
inflamación intersticial caracterizada por acumulación de macrófagos-monocitos.
Esta respuesta es atenuada mediante inhibidores de la ECA y antagonistas
98
de AT-1. De manera que estos estudios indican que por lo menos en parte, la
angiotensina II es responsable de la progresión de la enfermedad renal. En este
cometido el SRA puede utilizar varios mediadores hormonales y químicos:
Aldosterona. Esta es una hormona cuyo rol parecía ser exclusivamente la de

un potente factor mineralo-corticoide. Sin embargo, la aldosterona es capaz de
inducir fibrosis renal y miocárdica. Su rol es reforzado en estudios que muestran
que la administración crónica de aldosterona anula los efectos protectores de
los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de la Angiotensina II. Más aún,
sus efectos fibrosantes se han mostrado en modelos experimentales diversos.
Es posible que tal efecto resulte del aumento de la actividad de PAI-1. A estos
efectos se agrega que la angiotensina II también puede estimular el factor
profibrótico TGF-b (V.gr) cuyo rol es decisivo en el desarrollo de esclerosis
renal y vascular. Asimismo, TGF-b estimula la síntesis de TIMP-2 (tissue inhibitor
metaloproteinase-2) un inhibidor de la proteasa que degrada el colágeno de la
matriz intercelular. De este modo, TGF-b disminuye la degradación de colágeno y
permite su acumulación.
Fig. 2. Farmacodinamia del sraa
99
Otro mecanismo de progresión de la enfermedad renal que se ha atribuido
a la angiotensina es a través de un aumento del estrés oxidativo. En efecto,
la angiotensina II estimula NADH oxidasas y genera un aumento de aniones
superóxidos que tienen un efecto vasoconstrictor directo y son capaces de
estimular NF-kB. Esto genera la trascripción de genes de factores celulares de
crecimiento. Por otra parte, el anión superóxido consume óxido nítrico, un factor
vasodilatador y antiproliferativo. De la unión del superóxido con óxido nítrico se
forma peroxinitrito (OONO), un radical libre del oxígeno con mayor efecto oxidativo
debido a su superior afinidad con las proteínas (Figura No. 2).
Finalmente, el polimorfismo de los genes que regulan la síntesis de la ECA y

del angiotensinógeno pueden definir las probabilidades de un individuo con HTA
de desarrollar enfermedad renal progresiva. En otras palabras, el polimorfismo
determina la intensidad de la expresión del SRA. En términos simples, polimorfismo
se refiere a la forma como se constituye el gen. Puede tener un elemento silenciador
"I" (inserción) o no tenerlo "D" (deletion-borramiento). El primero I disminuye la
actividad del SRA, el segundo D la aumenta. El genotipo de un individuo puede
ser entonces I/I o I/D o D/D . La persona cuyo genotipo es I/I tiene una menor
expresión del SRA que uno I/D, y este a su vez menor que D/D. En efecto, varios
estudios han demostrado que los pacientes que tienen polimorfismo D/D para la
ECA, tienen una mayor incidencia de progresión de la enfermedad renal.
Esto se ha observado para numerosas enfermedades renales progresivas.

En pacientes con HTA esencial aquellos que presentan filtrado glomerular
normal tienen distribución normal del genotipo, mientras que entre aquellos con
insuficiencia renal hay un exceso de individuos con genotipo DD. Similarmente,
se ha observado que el polimorfismo para el gen que codifica al receptor AT 1,
(genotipo A1166 - C) se asocia con respuestas presoras renales exageradas.
100
Fig. 2.1. Acciones tisulares y hemodinamicas del sraa
El ARNm del receptor AT1a, está expresado abundantemente en el hígado,

riñones, aorta, útero, glándula adrenal, ovario, bazo y pulmón tanto como en el
hipotálamo y en la zona sub fórnix del cerebro.
El ARNm del AT1b, está localizado predominantemente en la hipófisis, glándulas

suprarrenales, riñón, útero e hígado. Esto parece estar ausente en corazón,
cerebro, y bazo.
El ARNm del receptor AT2, aparece expresado en glándulas adrenales, corazón,

riñón, hígado y oliva inferior del SNC. Durante la vida fetal, además se hace
presente en piel, lengua y cerebro. Esto último, tiene importancia en vista del rol
que cumple la AII en el desarrollo.
La distribución intrarrenal de los receptores AII, es amplia; diversos estudios

farmacológicos, han demostrado que estos receptores están tanto en la arteriola
aferente como en la eferente, en las células mesangiales, y en las células del túbulo
proximal. Con métodos autorradiográficos, se ha visto que los AT1 intrarrenales
se encuentran en glomérulos, vasa recta, médula externa y túbulos. Los estudios
con PCR, sugieren que el ARNm de los AT1 está presente en glomérulos, túbulos
contorneado y recto proximales, túbulo ascendente fino del asa de Henle, túbulos
colectores de la corteza y en túbulos colectores de la médula tanto interna como
externa.
101
Fig. 2.2. Modificaciones cardiovasculares del sraa
INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.
Son medicamentos de amplio uso en el control de afecciones cardiovasculares

y metabólicas, evaluadas a través de múltiples estudios multicéntricos, sobre
patologías específicas (CONSENSUS, SOLVD, SAVE, AIRE, entre otros) como
IAM, falla cardiaca y prevención de la Nefropatía diabética. (Ver Tabla No. 15)
TABLA No.15. INDICACIONES DE LOS I-ECA
102
CLASIFICACIÓN.
Desde el punto de vista de la farmacocinética se clasifican en dos grupos:
1. LIPOSOLUBLES:
a. PRO-DROGAS. Son aquellos que deben hacer transito hepático y activarse

para poder ejecutar sus acciones dinámicas (Enalapril, Ramipril, Quinapril,
Cilazapril, Fosinopril entre otros)
b. ACTIVO. Aplicables por via sublingual, de gran utilidad en las urgencias
hipertensivas (Captopril)
2. HIDROSOLUBLES.
Son farmacológicamente activo y suelen bloquear a la enzima por un tiempo

prolongado (Lisinopril).
Se han descrito acciones específicas sobre el endotelio, crecimiento celular, vasos

sanguíneos, actividad neurohormonal, estrés oxidativo, sistemas de conducción
especializado y algunos sistemas con afecciones crónicas y lesión de órganos
nobles. (Ver Tablas No. 15.1, 16, 17, 18).
MECANISMOS ANTIHIPERTENSIVOS DE LOS INHIBIDORES DE LA

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.
1. Vasodilatación (disminución de la Resistencia Vascular Periférica) y reversión hipertrófica

vascular
2. Modulación y regulación de actividad SNS: Disminuye la liberación de N-A
3. Disminuye liberación de ET-1 por el endotelio
4. Aumenta la formación de bradikinina, NO, prostaglandinas y Ang (1-7)
5. Flujo renal incrementado y mayor natriuresis
6. Inhibición de insulina (efecto de retención de Na+)- Regulación aumentada del receptor AT.1
7. Reduce la liberación de aldosterona
8. Inhibición liberación vasopresina
9. Inhibición de la sed.
TABLA No. 15.1 ACCIONES ANTIHIPERTENSIVAS PROVOCADAS POR LOS INHIBIDORES

DE LA ECA
103
FARMACOCINÉTICA.
Los I-ECA se administran por vía oral (Excepto enalaprilat-Renitec®)

estrechamente relacionado o no con los alimentos y controladores de la acidez
gástrica, que se eliminan predominantemente por via renal (Captopril y Fosinopril
tienen metabolismo hepático y excreción renal), con especificidad tisular (Ramipril,
Cilazapril, Fosinopril, y Perindopril) alcanzando un estado estable en la primera
semana de tratamiento, dependiendo de la dosis y via de administración.
Algunas situaciones pueden potenciar el efecto farmacológico de los I-ECA como

es la administración previa de diuréticos potentes y la hemoconcentración, que se
observa en los adultos mayores.
EFECTOS GENERALES DE LOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA

CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.
1) Neurohormonales: -Reducción de la transformación Ang I en Ang II

-Acumulación de bradiquinina
-Disminución de liberación de aldosterona
-Disminución de liberación de vasopresina
-Inhibición hiperactividad simpática
-Aumento tono parasimpático
2) Hemodinámicos: -Vasodilatación con disminución de resistencia periférica

-Disminución de post-carga, con aumento del volumen minuto.
-Disminución de estrés parietal
3) Antiproliferativos: -Antimitogénico
-Antifibrótico
-Mejoría cargas hemodinámicas ventriculares
4) Antiarrítmicos
5) Antiinflamatorios
6) Antitrombóticos y fibrinolíticos
TABLA No. 16. EFECTOS GENERALES DE LOS I-ECA
104
EFECTOS PROTECTORES RENALES DE LOS INHIBIDORES DE LA
ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA.
a. Restitución presión-natriuresis
b. Inhibición reabsorción tubular de Na+
c. Disminución de presión arterial
d. Disminución producción aldosterona
e. Disminución de proteinuria
f. Mejor perfil lipídico
g. Disminución de flujo renal
h. Disminución de fracción filtración
i. Disminución de resistencia vascular renal
j. Disminución cicatrización y fibrosis
k. Disminución estrés oxidativo y radicales libres.
TABLA No. 17. EFECTOS PROTECTORES CARDIORRENALES DE LOS I-ECA
EFECTOS PROTECTORES DE LOS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

DE ANGIOTENSINA E INHIBIDORES DE LA ECA.
1. Vasodilatadores: -Reducción de la presión arterial

-Disminución de post-carga
2. Antiproliferativos: -Disminución crecimiento celular

-Reducción remodelado ventricular
-Reducción remodelado vascular
-Reducción crecimiento matriz extracelular
3. Antiadrenérgicos
4. Natriuréticos
5. Reducción de precarga (venodilatación)
6. Antitrombóticos y fibrinolíticos (sólo los IECA)
7. Activación de AT.2: -Antagonismo de proliferación neointimal

-Antagonismo de hipertrofia ventricular.
105
CAPTOPRIL RAMIPRIL ENALAPRIL QUINAPRIL
Prodroga No Si Si Si
Efecto farmacológico 30 Min. 2-4 Hrs 2-4 Hrs 2-4 Hrs
Pico 1-2 Hrs 3-6 Hrs 4 Hrs >24 Hrs
Duración 8-12 Hrs 24-48 Hrs 12-24 Hrs
Vida media 2-3 Hrs 14-30 Hrs 11 Hrs
CANDESARTÁN IBERSARTÁN LOSARTÁN VALSARTÁN
Metabolito activo No No Si No
Biodisponibilidad 15%. 60-80% 33% 25%
Alimentos Ninguno Ninguno Mínimo 50%
Duracion 24 Hrs 24Hrs 12-24 Hrs 12-24 Hrs
Vida Media 8-10 Hrs 11- 14 Hrs 6-9 Hrs 6 Hrs
PRECAUCIONES.
Durante la terapia con estos medicamentos se deben vigilar estrechamente los

niveles séricos de potasio, creatinina (< 2,3 mg/ dL) y la presión arterial sistólica.
1. Hipotensión 7. Rash
10. Neutropenia y agranulocitosis
2. Falla renal 8. Angioedema
11. Disnea leve y sibilancias
3. Hiperkalemia 9. Reacciones anafilactoides
12. Disminución de la líbido
4. Disgeusia 10. Neutropenia y agranulocitosis
5. Tos 11. Disnea leve y sibilancias
6. Proteinuria 12. Disminución de la líbido
106
CONTRAINDICACIONES.
1. Estenosis de la arteria renal en riñón solitario. La circulación renal depende de

los niveles de angiotensina y un descenso de este péptido, dilata la arteriola
eferente, reduciendo críticamente la filtración glomerular, expresándose con
una cortante elevación de los niveles de creatininemia.
2. Estenosis aortica significativa.
3. Miocardiopatia hipertrófica, restrictiva, pericarditis constrictiva. Limitada o
nula relajación.
4. Estenosis carotidea severa.
5. Filtración glomerular menor de 40 ml/ min. Agrava la hiperkalemia.
6. Anemia sévera
7. Embarazo y lactancia.
8. Porfiria.
9. Litiasis por acido úrico.
107
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115
116
DIURÉTICOS
Los diuréticos son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos,
como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo
largo de la nefrona. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo
de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través
del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). De
acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréticos se dirige al tratamiento
de los edemas. Ellos pueden modificar otros iones y alterar otras funciones,
de ahí que se utilicen también en otras enfermedades, como la hipertensión
arterial, hipercalcemias, diabetes insípida, glaucoma, intoxicaciones, etc.
Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados

en el transporte de determinados iones; por lo tanto, la acción del diurético en un
segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua
y electrólitos. Y, viceversa, a partir de un patrón de eliminación iónica se puede
deducir, al menos de manera aproximada, el segmento donde el diurético actúa.
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA RENAL
El riñón es un órgano par, cada uno aproximadamente de 12 a 13 cm de longitud

según su eje mayor y unos 6 cm de anchura, 4 de grosor, siendo su peso entre 130
y 170 gr; apreciándose dos áreas bien diferenciadas: una más externa, pálida, de
1 cm de grosor denominada cortical que se proyecta hacia el hilio renal formando
unas columnas, denominadas de Bertín, que delimitan unas estructuras cónicas
en número de 12 a 18 con la base apoyada en la corteza y el vértice dirigido
al seno renal, denominadas pirámides de Malpighi, y que constituyen la médula
renal, en situación retroperitoneal, al nivel de la última vértebra torácica y primera
vértebra lumbar.
En el riñón derecho están las pirámides de Malpighi, estructuras cónicas en

número de 12 a 18 con la base apoyada en la corteza y el vértice dirigido al seno
renal, y que constituyen la médula renal, en situación retroperitoneal, al nivel de la
última vértebra torácica y primera vértebra lumbar.
117
El tejido renal está cubierto por la cápsula renal y por la fascia de Gerota, que es
de tal consistencia que es capaz de contener las extravasaciones sanguíneas
y de orina, así como los procesos supurativos. La corteza tiene dos tipos de
células intersticiales: Fagocitica y like-fibroblastica (Eritropoyetina); la medula
tiene tres tipos de células intersticiales, una de las cuales contiene gotas lipidicas
(Prostaglandinas).
Fig. 3. Corpúsculo renal. AA: A. Aferente; EA: A. Eferente; MD: Mácula densa; GC :Ap.
Yuxtaglomerular; EGM: Células mesangiales extra glomerulares; GBM: Membrana basal
glomerular; PO: Podocitos; US: Espacio urinario; PE: Epitelio parietal; E: Endotelio; M: Mesangio.
FUNCIONES.
1. Regulación del balance hidroelectrolítico y el volumen del líquido extracelular.

2. Excreción de desechos metabólicos.
3. Excreción de sustancias biogenas activas exógenas y endógenas.
4. Regulación de la presión arterial.
5. Regulación de la producción de células rojas a través de las células
intersticiales de la corteza renal.
6. Regulación de la producción de vitamina D.
7. Gluconeogenesis.
118

Fig. 3.1. Micrografia electronica que muestra al glomerulo y sus partes
El riñón recibe una enorme cantidad de sangre en proporción a su masa. Entra

a través de la arteria renal, la cual se va ramificando hasta las ramas corticales
que terminan en la superficie externa (Arteriolas aferentes). Estas arteriolas
y glomérulos solo se encuentran en la corteza nunca en la medula. El 25% del
plasma entra en el glomérulo (Ausencia de glóbulos rojos) quedando más del
80% en el próximo segmento vascular (Arteriola eferente). La aferente y eferente
entran por el mismo lado en la capsula de Bowman. La eferente se subdivide
en una profunda red de capilares que terminarán en una red venosa. La medula
recibe menos sangre y de manera diferente. No hay glomérulos en la medula;
a diferencia, de las arteriolas eferentes en la corteza, que diseñan una red de
capilares, en las nefronas yuxtamedulares, los vasos descienden profundamente
y en forma separadas (vasa recta), entrelazan el asa de Henle, túbulos y cumplen
una gran función.
119
FACTORES QUE CONDICIONAN LA FILTRACIÓN RENAL.
1. Fuerzas de Starling.
2. Funcionalidad del tejido fenestrado (Dimensión de los poros <7.000 Da).
3. Tamaño molecular y carga eléctrica.
4. Volumen circulante.
5. Regulación neurohormonal.
6. Autorregulación
Fig. 3.2. Fuerzas de starling y consecuencias hemodinamicas
120
La fracción neta de filtración y la funcionalidad de la nefrona se ven comprometidas
cuando se modifican severamente y en forma crónica las fuerzas de starling
(Gráfica anterior). La rata de filtración glomerular puede ser representado como
el coeficiente de filtración por la presión de filtración; es función de la superficie
capilar total y de la permeabilidad por área de superficie.
El rango de filtración glomerular es 60-80 ml/ m² o 100-140 ml/ min/ 1.73 m².
Disminuye con la edad -después de 40 años- 1ml/ min/ año.
La prueba que permite valorar la IFG y estimar la función renal es la depuración de

creatinina en orina recolectada durante 24 horas.
Existe algunas formulas que pueden obtener con relativa exactitud la funcionalidad
renal basado en el peso, edad, creatininemia y sexo como COCKCROFT-GAULT.
Fig. 3.3. Mecanismos basicos de la excrecion.
La excreción renal es un proceso que relaciona tres aspectos: Filtración (pasiva),

secreción (activa) y reabsorción (Pasiva pH-dependiente).
121
FÁRMACOS DIURÉTICOS.
Son sustancias ampliamente utilizadas en el manejo de afecciones cardiovasculares

agudas y crónicas, intoxicaciones y envenenamientos, trauma craneoencefálico
con edema cerebral que pone en peligro la vida del paciente. En términos generales
suelen ocasionar cambios hemodinámicos, metabólicos, hidroelectrolítico y del
equilibrio acidobásico, Algunas veces permiten evaluar la capacidad filtrante del
riñón. Se han descrito acciones farmacológicas que enmascaran la ingestión de
sustancias prohibidas en ciertos eventos o competencias deportivas.
Según sus acciones farmacodinámicas se clasifican en:
1. OSMÓTICOS. Manitol – Urea – Glicerina entre otros.

2. ASADIURÉTICOS. Furosemida – Bumetanida – Ácido etacrínico – Piretanida-
Azosemida.
3. TIACIDAS y AFINES. Hidroclorotiazida – Metolazona – Indapamida.
4. AHORRADORES de POTASIO. Espironolactona – Amilorida – Triamtereno.
INDICACIONES.
1. EDEMAS.
A. Cerebral
B. Pulmonar congestivo
C. Renal.
D. Ascítico
2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL.
3. DIABETES INSÍPIDA NEFROGENICA.
4. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL CALCIO
5. FALLA CARDIACA CONGESTIVA
6. INTOXICACIONES FARMACOLÓGICAS
7. ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
122
MANITOL.
En el momento actual se conocen y se diferencian dos mecanismos de acción:

sus efectos reológicos y su acción osmótica. La administración de manitol en bolo
produce una expansión del volumen circulante, disminuye el hematocrito, reduce
la viscosidad sanguínea y aumenta el flujo sanguíneo cerebral. Secundariamente
a sus efectos circulatorios se produciría una vasoconstricción refleja de los vasos
cerebrales con el descenso del volumen sanguíneo cerebral y por tanto de la PIC.
Estos mecanismos de acción explicarían el rápido efecto del manitol sobre la PIC,
y el hecho demostrado de que esta droga es particularmente eficaz en pacientes
con una PPC inferior a 70 mmHg.
Sin embargo, el mecanismo de acción más conocido del Manitol es el osmótico.

Este efecto se manifiesta entre 15-30 minutos después de su administración cuando
se ha establecido un gradiente osmótico de al menos 6-7 mOsm entre el plasma
y las células. En el encéfalo, el manitol no atraviesa la barrera hematoencefálica
(BHE), permaneciendo en el lecho vascular cerebral. En esta situación se produce
un arrastre de agua desde el compartimento celular e intersticial del cerebro hacia
el intravascular. Cuando la BHE está dañada, el Manitol puede penetrar al tejido y
aumentar la PIC. Como mecanismo adicional también se ha afirmado que reduce
la producción de LCR. Se ha demostrado que la respuesta al fármaco depende del
tipo de lesión a tratar, de los valores de la PIC y del estado de la autorregulación
cerebral. Este hecho sugiere una respuesta individualizada de cada paciente al
manitol. En los pacientes con hipertensión intracraneal, el Manitol debe ser la
medida terapéutica de elección en situaciones de flujo sanguíneo cerebral normal
o reducido.
Tras la administración de Manitol debería realizarse una adecuada reposición

de soluciones hidroelectrolíticas para mantener una osmolalidad inferior a 320
mOsm/Kg, conservando un débito cardíaco y una volemia normales. Como
efecto secundarios al uso de Manitol se ha descrito la sobrecarga de volumen
seguida de una depleción de este y deshidratación; un efecto rebote sobre la
presión intracraneal, estados de hiperosmolalidad y alteraciones electrolíticas
(hiponatremia, hipopotasemia, hipocalcemia). Está contraindicado en casos de
insuficiencia cardiaca, descompensación hepática, y osmolaridad superior a los
320 mOsm/Kg. Es efectivo y seguro, y es recomendado tanto por la Brain Trauma
123
Foundation (BTF) y el Consorcio Europeo del Trauma Cerebral como el osmótico
de elección.
El manejo del TEC severo con hipertensión intracraneal, según las guías de
la Brain Trauma Fundation es así: 2ml/kilo en bolo inicial de Manitol al 20% en
pacientes con signos de herniación inminente y rápido deterioro neurológico
previa monitorización. Esto es basado en un estudio clase I (Schwartz 1984) y dos
estudios clase II (Mendelow 1985 y Millar 1993), las dosis de continuación varían
de acuerdo al monitoreo de la PIC, con dosis entre 0,25 y 1 gr/kg cada 4 a 6 horas.
El Manitol actúa sobre la PIC a través de dos mecanismos diferentes. Reduce

la viscosidad sanguínea y logra disminuir el diámetro de los vasos sanguíneos
actuando así rápidamente sobre la PIC. Esto ocurre como resultado de la
autorregulación del flujo sanguíneo cerebral (FSC). La vasoconstricción refleja
mantiene el nivel del FSC, a pesar de la reducción de la viscosidad sanguínea. Así
se logra la reducción del volumen sanguíneo cerebral y de la PIC. Este mecanismo
depende de la autorregulación intacta de la viscosidad del FSC, que a su vez
está ligada a la autorregulación de la presión arterial. El efecto del Manitol en la
viscosidad sanguínea es rápido pero transitorio (<75 min.) La administración de
Manitol también reduce la PIC gracias a un efecto osmótico que se desarrolla
más lentamente (de 15 a 30 min.) y es debido al movimiento gradual de agua del
parénquima a la circulación. El efecto dura hasta 6 horas y requiere de una barrera
hematoencefálica intacta. El efecto inicial es una hipervolemia transitoria. El Manitol
puede acumularse en regiones cerebrales lesionadas donde podría provocar un
movimiento osmótico inverso, desplazando agua del espacio intravascular al
parénquima cerebral, con un aumento paradójico de la PIC. Se ha sugerido que
este fenómeno es más notorio cuando el manitol está presente en la circulación
durante períodos prolongados, fundamentando entonces la administración
de bolos intermitentes. Tiene efectos antioxidantes pero no está claro en qué
contribuye este mecanismo al efecto benéfico global. También están descritas las
propiedades rheológicas del Manitol, es decir, el aumento de la deformabilidad de
las células sanguíneas, principalmente de los eritrocitos, mejorando la perfusión
de oxígeno neuronal y la respuesta inflamatoria a la injuria.
El Manitol se excreta sin sufrir modificaciones por la orina, siendo un diurético

osmótico muy efectivo y por ello su efecto consigue una hipovolemia hiperosmolar,
124
luego de la hipervolemia transitoria inicial. Se ha sugerido el riesgo de necrosis
tubular aguda y de insuficiencia renal aguda en adultos al administrar Manitol
con niveles de osmolaridad sérica >320 mOsm (nivel de seguridad de las guías
de neurotrauma) Sin embargo la literatura reporta como nivel de seguridad
una osmolaridad sérica de 346 mOsm. Las publicaciones que sustentan estas
conclusiones tienen alcance limitado y se generaron cuando los tratamientos de
deshidratación eran habituales. Por lo general, la terapia actual busca un estado
hiperosmolar euvolémico. Los niños parecen tolerar bien niveles de osmolaridad
sérica mucho más altos (360 mOsm) si están inducidos por una solución salina
hipertónica. No está claro si este umbral de complicaciones con Manitol deriva de
la deshidratación concomitante, del tamaño molecular, de la administración de
Manitol en lugar de solución salina hipertónica o de la diferente susceptibilidad a
la nefrotoxicidad de niños y adultos.
La diuresis osmótica que acompaña la administración del Manitol puede conllevar

a hipotensión, sobre todo en pacientes susceptibles a la hipovolemia como en
los extremos de la vida. Por ello, las dosis más efectivas y con menos riesgos
para el paciente son la tercera y cuarta (primeras 24 horas). Aunque aun es tema
de controversia, se afirma que la acumulación de Manitol en el tejido cerebral,
puede llevar a un efecto rebote e incremento de la presión intracraneana. Efectos
indeseables del uso del Manitol es la hiponatremia inicial, asociada a hipovolemia
e hipokalemia, acidosis metabólica y paradójicamente se ha visto hiperkalemia en
dosis elevadas de Manitol (2 ml/kg de manitol al 20%).
COMPETENCIAS DEL SABER HACER.
1. En el tratamiento del edema cerebral o la disminución de la presión intraocular,

el objetivo es mantener una osmolaridad plasmática entre 310 y 320 mOsm/
kg.
2. Cristaliza a bajas temperaturas, especialmente la solución al 20%, formando
cristales que se aprecian a simple vista. Antes de infundirla, se debe
comprobar que no hay cristales de Manitol. Se pueden disolver calentando
suavemente el vial.
3. Si su administración no produce diuresis hay riesgo de edema agudo de
pulmón por aumento del volumen intravascular.
125
4. Se deben monitorizar las constantes vitales, la diuresis y posibles signos de
insuficiencia cardíaca.
5. Vigilar estrechamente el equilibrio hidroelectrolítico.
6. No se ha demostrado beneficiosa en tratamientos durante más de 48-72
horas.
7. Produce necrosis tisular e inflamación en caso de extravasación.
8. En caso de sobredosis, produce hiponatremia, hipopotasemia e hipocloremia.
Inicialmente poliuria y luego oliguria.
Fig. 3.4. MANITOL
126
Fig. 3.5. FARMACOLOGÍA DE LA NEFRONA
FUROSEMIDA.
Es un derivado sulfamidico, con propiedades hemodinámicas, hidroelectrolíticas

y respiratorias.
Su absorción oral es incompleta: 60% a 70% y disminuye aún más, con la presencia
de alimentos. El efecto diurético se alcanza a la hora de administrado el fármaco
127
por vía oral, con un efecto máximo, a las dos horas. La acción diurética es de 6 a
8 horas. Con la administración intravenosa el efecto se alcanza en 5 minutos y a
la media hora el efecto máximo.
La biodisponibilidad disminuye al 45% en pacientes con insuficiencia cardiaca

congestiva o con insuficiencia renal. Una vez en la circulación se liga a la albúmina.
Su vida media es de alrededor de 120 minutos. Se excreta principalmente por el
riñón, por filtración y secreción tubular. Alrededor del 10% se excreta por la bilis.
FARMACODINAMIA
1. Diurético de asa que inhibe la reabsorción de sodio y cloro en la porción

medular o ascendente del asa de Henle (Receptor de Tamm-Horsfall).
2. Aumenta la excreción de potasio, hidrógeno, calcio, magnesio, bicarbonato,
amonio y fosfatos.
3. Reduce las resistencias vasculares renales y periféricas y la presión capilar
pulmonar.
4. Disminuye la presión intracraneal en situaciones de edema.
5. Reduce y aclara la producción de moco en pacientes con EPOC y con
asistencia ventilatoria
6. Incrementa el volumen minuto renal
128
INDICACIONES.
1. EDEMA RENAL, PULMONAR, CEREBRAL, ASCÍTICO.

2. INTOXICACIONES (Incrementar el gasto urinario)
3. SINDROME NEFRÓTICO
4. EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS ESPECÍFICAS
5. PRUEBA DE FUNCIONAMIENTO RENAL.
6. APLICACIÓN DIRECTA o EN INFUSIÓN INTRAVENOSA, BASADO EN EL
DIAGNÓSTICO.
7. HIPERCALCEMIA SEVERA, EN EL SERVICIO DE URGENCIAS.
1. En pacientes en coma hepático o con hipocalemia, debe evitarse el uso

de furosemida. Deberá utilizarse concomitantemente un inhibidor de la
aldosterona o administrar un suplemento con cloruro de potasio.
2. En infusión intravenosa, no deberá excederse los 4 mg/min, ya que el riesgo de
ototoxicidad aumenta, más aún, si se utilizan conjuntamente, aminoglucósidos
u otros fármacos ototóxicos.
3. Su utilización en neonatos con dificultad respiratoria, ha sido asociada con
persistencia del conducto arterio-venoso.
4. En el tratamiento con digitálicos, ya que aumentan la hipocalemia.
5. Embarazo y lactancia. Riesgo colateral.
6. Tension arterial sistólica mayor o igual a 110.
7. Conocer las condiciones clínicas asociadas (Diabetes, renal, cardiaco,
hepático )
129
CONTRAINDICACIONES.
1. ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
2. HIPOKALEMIA
3. HIPOTENSIÓN
4. DESHIDRATACION HIDROELECTROLÍTICA
5. HIPERSENSIBILIDAD A LAS SULFAS.
TIACIDAS Y AFINES.
Son derivados sulfamídicos con variada potencia y farmacocinética que presentan

una moderada accion diurética e inhibidora de la anhidrasa carbónica pero con
evidente acción vasodilatadora comparable con los bloqueadores de los canales
lentos del calcio en la hipertension arterial del adulto mayor y con estudios
multicéntricos comparativos con otras variedades de agentes antihipertensivos.
Se destacan dentro de este grupo: Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Indapamida,
Metolazona entre otros.
FARMACODINAMIA.
Las tiazidas y fármacos afines actúan desde la superficie luminal de la célula

epitelial en la porción inicial del túbulo contorneado distal, donde se fijan
selectivamente. Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal,
interfiriendo de esta manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl–. Incrementan la
reabsorción de calcio y magnesio, evidenciado algún efecto beneficioso potencial
en mujeres hipertensas perimenopáusica, con respecto a la osteoporosis que
suele precipitarse después de esta etapa en la mujer. Como no incrementan el flujo
renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción
de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo, lo que en ocasiones
lleva a aumentar la urea en sangre. No se recomienda su utilización cuando la
depuración de creatina/ 24 horas está por debajo de 40 ml / min.
130
FARMACOCINÉTICA DE HIDROCLOROTIAZIDA
La dosis varía de 12.5-100 mg / día / VO. El efecto inicial es el incremento de

la pérdida de sal y agua que se aprecia durante las primeras dos semanas.
Posteriormente, esta se reduce y se evidencia en efecto vasodilatador arteriolar,
con reducción de la tensión arterial sistólica. El incremento progresivo de la
dosis no aumenta el efecto, porque estos medicamentos, se les rotula como de
“TECHO BAJO”.
CONTRAINDICACIONES.
1. Enfermedad renal crónica

2. Embarazo y lactancia.
3. Desequilibrio hidroelectrolítico.
131
AHORRADORES DE POTASIO.
En contraste con otra clase de diuréticos, los ahorradores de potasio incrementan

la reabsorción de este elemento y facilitan la salida del sodio por dos mecanismos
principales: Espironolactona inhibe la biosíntesis de nuevos canales de sodio
en las células principales tubulares, mientras que el Amiloride y el Triamtereno
bloquean la actividad de los canales de sodio en la membrana luminal de esas
células.
Los canales epiteliales de sodio, en las células principales, contienen subunidades

α, β y γ ensambladas estequiometricamente en forma de complejo; el control de
la expresión de estos canales es regulada por la aldosterona, la cual es secretada
por la capa glomerulosa de la corteza suprarrenal, en respuesta a los niveles de
potasio y angiotensina II. La aldosterona circulante difunde al tubo colector y se une
al receptor mineralcorticoide ubicado en el lado luminal, y lo activa; se incrementa
la transcripción de mRNAs que codifican las proteínas involucradas en la génesis
de los canales de sodio, incluyendo el canal de sodio ubicado en la membrana
basal apical luminal y la Na-K-ATPasa expresada en la membrana basolateral.
El incremento en la expresión de estos canales, incrementa el aflujo de sodio a
través de la membrana luminal, mientras que la expresión de la enzima, facilita el
influjo del citoplasma a través de la membrana basolateral al intersticio. Por estas
dos acciones, la aldosterona incrementa la reabsorción de sodio y aumenta el
volumen del líquido extracelular.
La espironolactona y el eplerenone bloquean competitivamente la acción de la

aldosterona evitando la traslocacion nuclear del receptor mineralcorticoide. El
amiloride y el triamtereno son bloqueadores competitivos de la acción electrostática
del transporte de sodio a través del canal de sodio luminal.
Los ahorradores de potasio causan inhibición electrogénica del sodio al disminuir el

transporte transepitelial, por mecanismos de modificación del potencial de acción
del canal, esto altera el transporte del potasio, en sentido inverso. La disminución
de la absorción del sodio puede disminuir la secreción de hidrogeniones, pudiendo
ocasionar una potencial de acidosis metabólica. La espironolactona, también
puede inhibir el receptor de andrógenos, sobre todo, dependiendo de la dosis
administrada; esta reacción cruzada podría producir impotencia en hombres; El
eplerenone es más selectivo y minimiza esos efectos adversos.
132
Estos medicamentos son diuréticos muy débiles; el tubo colector solo afecta
la reabsorción del 1%-5%, sin embargo, pueden potencializar el efecto de una
diurético de asa; son convencionalmente asociados a las tiacidas, con el fin de
disminuir la perdida de potasio.
El amiloride y el triamtereno son medicamentos de elección en el tratamiento de

un síndrome raro, mendeliano, que cursa con hipertensión arterial, que se origina
por mutación (ganancia o pérdida) en la subunidades β o γ del canal de sodio
(sindrome de liddle). Los A-K son útiles para tratar la hipokalemia secundaria a
exceso de mineralcorticoides que se presentan en la falla cardiaca, hepática y
en otros procesos asociados con un metabolismo disminuido de la aldosterona.
La espironolactona y el eplerenone minimizan el riesgo cardiovascular que se sucede

después de una extensiva diuresis o cuando hay una presión oncotica disminuida,
dificultando la movilización del líquido extracelular al compartimento intravascular,
por ejemplo, ascitis; los antagonistas de los receptores mineralcorticoide son
medicamentos de elección en la terapéutica de esta situación clínica; pueden
mejorar la perfusión coronaria y retrasar la hipertrofia ventricular izquierda;
reducen la mortalidad en pacientes con falla cardiaca (FE< 40%) después del
infarto al miocardio por inhibición de la fibrosis cardiaca relacionada con las vías
de señalización paracrino de la aldosterona.
ESPIRONOLACTONA
133
La espironolactona se puede utilizar para el diagnóstico del hiperaldosteronismo:
400 mg/día
V.O. durante 4 días en test corto o 3-4 semanas en test largo. La resolución de
la hipokalemia e hipertensión confirma el diagnóstico de hiperaldosteronismo
primario; tiene utilidad en el tratamiento de la pubertad precoz y en el síndrome de
tensión premenstrual.
CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES.
1. Embarazo y lactancia
2. Anuria
3. Enfermedad renal crónica
4. Hiperkalemia
5. Porfiria
6. Lactantes
7. Hipersensibilidad.
INTERACCIONES.
1. I-ECA, Ahorradores de potasio

Potenciación del efecto farmacológico.
2. Anticoagulantes.
Reducción del efecto hipoprotombinémico.
134
3. Digitales.
Aumento del efecto del glucósido.
4. Aines
Disminuyen el efecto diurético. Asociado a triamtereno pueden comprometer la
función tubular.
5. Licores.
Aumentan el efecto farmacológico.
1. Determinar niveles basales de función renal, hepática, cardiaca, ionograma

y hemograma V.
2. Confirmar o descartar embarazo y lactancia.
3. Control del peso y eliminación diaria de orina.
4. Reducción de la ingesta de licor, aderezos y la sal en los alimentos y bebidas.
5. Advertir en las mujeres el crecimiento mamario y en los hombres, la atrofia
testicular en los tratamientos prolongados con dosis superiores a 100 mg /
dia.
CRISIS HIPERTENSIVA
Las urgencias y emergencias hipertensivas ocurren en menos del 1 % de los

pacientes portadores de hipertensión arterial.
La emergencia hipertensiva se caracteriza por un cuadro de hipertensión severa

(convencionalmente, pero no limitada) a una presión diastólica mayor de 110
mm. de Hg con afectación de un sistema orgánico (Sistema Nervioso Central,
Cardiovascular o Renal ) a partir del cual la presión debe ser disminuída en el
término de minutos u horas. Las emergencias hipertensivas se asocian con la
encefalopatía hipertensiva, hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular
trombótico y edema pulmonar agudo, infarto de miocardio, las crisis adrenérgicas,
el aneurisma disecante de aorta y la eclampsia. Las emergencias hipertensivas
135
ocurren con mayor frecuencia en hombres que en mujeres y con una mayor
incidencia entre los 40 y 50 años .
La urgencia hipertensiva representa un riesgo potencial, que aún no ha causado

daño a órganos blancos y permite que la presión arterial pueda ser disminuída
progresivamente en el término de 48-72 horas.
Las urgencias hipertensivas se asocian con las siguientes entidades: hipertensión

maligna, hipertensión perioperatoria, no respuesta al tratamiento farmacológico y
abandono del esquema médico diseñado para ello.
Las causas más comunes del aumento brusco de la presión arterial en un paciente
con hipertensión esencial crónica son:
· Hipertensión renovascular
· Eclampsia
· Pre-eclampsia
· Glomerulonefritis aguda
· Feocromocitoma
· Abandono de la medicación antihipertensiva
· Traumatismos cefálicos y del Sistema Nervioso Central
· Tumores secretores de renina
· Hipertensión inducida por drogas
· Quemaduras
· Vasculitis
· Púrpura trombocitopénica idiopática
· Hipertensión postoperatoria
· Coartación de aorta
Existe el concepto de que la crisis hipertensiva ocurre usualmente de manera

secundaria a causas determinadas; sin embargo la causa más común de crisis
hipertensiva es el tratamiento inadecuado de la HTA esencial primaria. La mayor
afectación orgánica en las crisis hipertensas se produce sobre el Sistema Nervioso
Central, el aparato cardiovascular y el riñón.
136
El Sistema Nervioso Central se afecta cuando los elevados niveles de presión
arterial sobrepasan la capacidad de autorregulación cerebral, para mantener un
presión de perfusión constante. Con incrementos de la presión se produce una
vasoconstricción reaccional que se ve sobrepasada cuando los niveles tensionales
llegan a determinado nivel, produciéndose entonces, una trasudación a través de
los capilares, con progresivo daño anatómico a la arteriola y necrosis fibrinoide .
Estas modificaciones llevan a la pérdida progresiva de la autorregulación y al daño

isquémico parenquimatoso. El sistema cardiovascular se afecta a través de un
desproporcionado aumento de la postcarga que puede provocar falla miocárdica
con edema pulmonar, isquemia miocárdica e infarto de miocardio .
El riñón disminuye su función cuando la hipertensión arterial crónica acelera

la arterioesclerosis produce necrosis fibrinoide con una disminución global y
progresiva de los sistemas de autorregulación de la circulación sanguínea renal .
La aproximación al paciente en crisis hipertensiva supone una evaluación

sistematizada.
Historia clínica:
· Distinguir entre emergencia hipertensiva (con daño orgánico presente) de la
urgencia hipertensiva (sin daño orgánico presente.)
· ¿Existe hipertensión arterial previa?

· ¿Cuál es su duración?
· ¿Existe enfermedad renal previa?
· Existe historia previa de:
- Edema periférico
- Ortopnea
- Disnea de esfuerzo
- Síntomas y/o déficit neurológicos
- Hematuria, oliguria
137
· ¿Recibía el paciente medicación previa?
· Medicación en curso
· Uso o abuso de drogas prohibidas:
-Anfetaminas
-Cocaína
-LSD
-Estimulantes del SNC
- Abandono reciente de medicación antihipertensiva sobre todo clonidina y Beta
bloqueantes.
Examen físico
• Registro de la presión arterial en posición sentada y parada

• Registro de la presión en extremidades superiores e inferiores para evaluar
diferencias tensionales
y evaluando enfermedad aórtica.
• Fondo de ojo, ayuda distinguir entre la urgencia hipertensiva (fondo de ojo
normal sin hemorragias
• y exudados), de la emergencia hipertensiva, frecuentemente asociado a
edema de papila y exudados duros.
• Examen cardiovascular:
-Presencia de insuficiencia aórtica
-Galope por R3 o R4
-Presencia de masa pulsátil abdominal
-E.C.G.: Define isquemia, infarto en curso, HVI,arritmia
Examen neurológico
Estado mental y signos focales.
138
Laboratorio
• Análisis de orina para descartar hematuria y proteinuria

• Frotis periférico: Descartar hemólisis (Esquistocitos)
• Urea y creatinina : Evaluar suficiencia renal
• Ionograma, glicemia, enzimas cardiacas
• Eventual test del embarazo
Imágenes
• Rx de tórax: Descartar edema pulmón

• Ensanchamiento mediastinal (Aneurisma aórtico)
• T.A.C. Cerebro: Descartar edema cerebral, hemorragia, infarto
Tratamiento
El principio fundamental del cuidado del tratamiento, durante la crisis hipertensiva

es la evaluación probable del daño de órgano blanco. Aquellos pacientes que no
se encuentran en situación orgánica crítica deben ser ubicados en una habitación
confortable y re-evaluarse cuidadosamente.
Más del 25 % de los pacientes con cifras tensionales elevadas, disminuyen sus
valores después de este procedimiento de relajación.
1. Establezca una vía venosa

2. Establezca, si está disponible, una vía arterial a un monitor de presión arterial
3. Coloque un monitor cardíaco
4. Realice dos preguntas:
¿Cuán rápidamente debo bajar la presión arterial ? ¿Hasta qué nivel debo bajarla?
Para contestar estas preguntas debe basar su criterio en las siguientes premisas:
139
Edad: Cuidado fundamental en los pacientes ancianos para evitar eventos
cerebrovasculares isquémicos con terapias antihipertensivas agresivas
Depleción de volumen: La diuresis inducida por la hipertensión deplecciona a los

pacientes de volumen y produce hipotensión ortostática .
Considerar la medicación antihipertensiva previa y el tiempo de duración de la
hipertensión.
La enfermedad hipertensiva prolongada produce modificaciones anatómicas

y funcionales sobre las arterias que magnifican los efectos de las terapias
antihipertensivas agudas .
Se debe considerar la existencia de enfermedades concomitantes sobre todo de

origen renal.
Farmacología
Nitroprusiato de sodio:
Es la droga de elección en el manejo de la crisis hipertensiva salvo en la asociada

al embarazo Es un potente vasodilatador arterial y venoso. Se administra por via
endovenosa con bomba de infusión a una dosis de 0,25 a 8 microgramos/kg/
minuto.
Su comienzo es rápido entre 3-5 minutos y su toxicidad (por tiocianatos) se

produce por infusiones excesivamente rápidas o por períodos prolongados de
tiempo. La toxicidad por tiocianatos provoca visión borrosa, tinnitus, confusión y
convulsiones. Su exceso puede removerse por diálisis. Se debe, en lo posible
tener el kit antídoto (nitrito de sodio, nitrito de amilo, tiosulfato de sodio).
Nitroglicerina:
Es primariamente un vasodilatador venoso .Su efecto sobre el sistema venoso es

considerablemente mayor que sobre el sistema arterial. Se administra por bomba
140
de infusión endovenosa a una dosis de 5 a 100 microgramos/minuto. Su acción
comienza entre 2 y 5 minutos con una duración de 5 a 10 minutos. Entre los efectos
colaterales se registra la cefalea y la taquicardia. Al igual que el nitroprusiato puede
provocar vasodilatación cerebral con aumento de la presión intracraneal. Se debe
evitar su uso en pacientes con hipersensibilidad demostrada a los nitritos, anemia
severa, shock, hipotensión ortostática, trauma cefálico, glaucoma de ángulo
cerrado, hemorragia cerebral. No se debe usar en pacientes bajo medicación con
inhibidores de fosfodiesterasa tipo sildenafil.
Diazóxido:
Es un vasodilatador arterial, con efecto inotrópico positivo y concomitante aumento

del consumo de oxígeno. La dosis usada es de 50-150 mgrs. Cada 5 minutos
o como infusión a dosis de 7,5 –30 mg/min. El diazóxido no cruza la barrera
hematoencefálica y no tiene efectos sobre la circulación cerebral aunque esta
participa de la eventual caída de la presión sistémica por debajo de la presión de
perfusión cerebral. Su acción comienza entre los 1 y 5 minutos con una duración
entre 4 y 24 horas. Como efecto colateral severo puede referirse la interrupción del
parto y la hiperglucemia por efecto tóxico pancreático.
Labetalol:
Bloqueante beta y alfa combinados. Dosis : 2 mg/min. IV ó 20 mgrs. iníciales

seguidos por 80 mgrs. cada 10 minutos con una dosis máxima de 300 mgrs. Su
acción comienza en menos de 5 minutos y dura entre 3 y 6 horas. Es altamente
efectivo y puede proseguir el tratamiento antihipertensivo por vía oral. Tiene una
indicación formal en el manejo farmacológico de la disección aórtica y puede ser
usado en casi todas crisis hipertensivas, excepto en presencia de insuficiencia
cardíaca por su efecto beta .
141
Hidralazina:
Vasodilatador arterial. Dosis 10-20 mgrs IV comienzo de acción en 10-30 minutos

y una duración por 2 a 4 horas. La hidralazina puede causar infarto de miocardio
o angina de pecho. Formalmente está contraindicado en el tratamiento de la
disección aórtica.
Propanolol :
Bloqueante beta. Tiene indicación EV ( 1-10 mgrs en dosis de carga seguido por
3 mgrs/hora).
Su acción comienza a los 2 horas. y su uso se restringe a ser complemento de un

vasodilatador a efectos de prevenir la taquicardia ya que no desciende la presión
arterial en forma aguda .
Enalaprilat :
Inhibidor de la enzima de conversión. Dosis: 1,25-5 mgrs IV cada 6 horas.

Comienzo de acción en 15 minutos y una duración entre 12 y 24 horas. El
enalaprilat puede tener una respuesta variable muchas veces excesiva, aunque
por sus efectos sobre la autoregulación cerebral previene la disminución del flujo
sanguíneo cerebral al disminuír la presión sistémica. Presenta contraindicación
absoluta para su uso durante el embarazo .
Nifedipina:
Bloqueante cálcico. Dosificación sublingual o vía oral 10 a 20 mgrs. Comienzo de

acción entre 5 y 15 minutos que dura entre 3 y 5 horas. Presenta una respuesta
variable a menudo excesiva e impredecible por lo que se debe administrar con
extrema precaución en ancianos ó en pacientes con accidente cerebrovascular .
142
Esmolol:
Beta bloqueante cardioselectivo con rápida metabolización por lo que su vida

media es de 10 minutos y dura por 30 minutos. Es usado con éxito en la crisis
hipertensiva que se produce intraanestesia o post-extubación.
Nimodipina :
Bloqueante cálcico. Cuando se administra por vía EV se produce disminución de

la presión arterial con escasos efectos sobre la frecuencia cardíaca y pequeños
aumentos del gasto cardíaco. Su uso está actualmente restringido a la hemorragia
subaracnoidea como adyuvante en la disminución del vasoespasmo .
EMERGENCIAS HIPERTENSIVAS ESPECÍFICAS
Accidentes cerebrovasculares:
La hipertensión arterial acompaña frecuentemente al stroke y muchas veces

con cifras elevadas Este ascenso tensional reactivo ejerce un efecto protector
inmediato en el stroke como un intento de mantener una adecuada presión de
perfusión cerebral a la zona de “penumbra isquémica” cerebral.
El descenso de la presión arterial media por medios farmacológicos a niveles
menores a 100 a 110 mm. de Hg.,en forma agresiva , puede provocar daño
neurológico severo adicional .
Disección aórtica
El aneurisma de aorta se define como una dilatación del diámetro aórtico mayor
a 5 cms.
La causa más frecuente es la arterioesclerótica y el 40 % de los mismo se localiza

en la aorta ascendente, el 35 % en la aorta torácica descendente, 15 % en el arco
aórtico y 10 % en la aorta toracoabdominal.
143
Otras etiologías observadas en aneurismas torácicos son: enfermedades
autoinmunes, aortitis, enfermedades del colágeno, trauma y la arteritis a células
gigantes. El diagnóstico debe ser sospechado frente a un dolor torácico trasfixiante,
desigualdad o disminución de los pulsos en MMII, dolor abdominal, presencia de
insuficiencia valvular aórtica.
La disfagia, odinofagia, síndrome cava superior y hemoptisis son infrecuentes

en las localizaciones torácicas. Cerca del 50 % de los aneurismas aórticos son
asintomáticos y su hallazgo incidental. Por esos motivos se deben descartar
prioritariamente en las crisis hipertensivas.
La hipertensión arterial está presente frecuentemente en la disección aórtica.
Las drogas de elección para el manejo agudo son el nitroprusiato IV con el

agregado de un betabloqueante (Labetalol). La hidralazina está formalmente
contraindicada.
El manejo ulterior está determinado por el lugar de sufrimiento vascular, la

repercusión hemodinámica y las disponibilidades de tratamiento quirúrgico.
Encefalopatía hipertensiva
La encefalopatía hipertensiva es el sindrome de disfunción del Sistema Nervioso

Central asociada a una crisis hipertensiva. Los pacientes usualmente presentan
cefalea, náuseas , vómitos, confusión y alteraciones visuales. En el exámen
físico pueden registrarse edema de papila y déficits neurológicos focales que
obligan a realizar una exhaustivo diagnóstico diferencial con el stroke isquémico o
hemorrágico. Las hemorragias petequiales y múltiples microinfartos en una zona
de la región cerebral se ven raramente y pueden provocar hemiparesias leves,
afasia y alteraciones visuales focalizadas.
El término encefalopatía hipertensiva debería ser reservado para el síndrome

neurológico antes descrito y no debería ser usado para referirse a episodios de
cefaleas recurrentes, convulsiones epilépticas, episodios de isquemia cerebral
transitoria que se acompañan frecuentemente de hipertensión arterial .
144
En el momento de aparición de las alteraciones neurológicas, la hipertensión
usualmente aparece en su forma “maligna “con presiones diastólicas por encima
de 130 mm. de Hg, con aparición de hemorragias retinianas, exudados y edema
de papila y evidencias de insuficiencia renal o cardíaca
No obstante se han descrito episodios de encefalopatía hipertensiva con valores

menores a 130 mm. de Hg fundamentalmente si la crisis hipertensiva tiene
comienzo brusco.
La presión arterial media debería ser reducida solo un 25 % de su valor inicial.
La presión diastólica no debería ser reducida más allá de los 100 –110 mm.de
Hg. Una disminución tensional mayor disminuirá la autorregulación del cerebro y
el riñón con alteraciones funcionales y anatómicas severas. La droga de elección
para el manejo de la encefalopatía hipertensiva es el nitroprusiato de sodio (Salvo
en la crisis hipertensiva asociada a eclampsia) y los betabloqueantes EV.
El uso de nifedipina sublingual u otros fármacos de acción hipotensora agresiva e

impredecible están totalmente contraindicados.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal puede ser la causa ó la consecuencia de la hipertensión

arterial severa .
El tratamiento de la crisis hipertensiva debe tener en consideración la hemodinamia

y analizar, que en las primeras horas posteriores al descenso de la presión arterial
la función renal puede empeorar temporariamente. El uso de nitroprusiato es
electivo, aunque debe tenerse en cuenta el clearance para evitar la toxicidad por
tiocianatos .
145
Isquemia miocárdica
El fundamento del tratamiento antihipertensivo es reducir la resistencia vascular

sistémica y mejorar la perfusión coronaria. La disminución de la presión de
perfusión coronaria transformará una zona isquémica potencialmente reversible en
una zona infartada .En presencia de isquemia miocárdica demostrada, la presión
diastólica no debería ser inferior a los 100 mm. de Hg. La droga de elección es
la nitroglicerina EV. El labetalol es una alternativa razonable. Deben evitarse la
hidralazina y el diazóxido.
PRONÓSTICO
Mortalidad mayor del 90% al año para aquellas emergencias hipertensivas no

tratadas.La sobrevida media es de 144 meses para aquellos pacientes que se
presentan en la sala de guardia con una emergencia hipertensiva. La sobrevida
a 5 años de todos los pacientes que se presentan con una crisis hipertensiva es
de 74 %.
Los pacientes sin evidencia de daño de órgano blanco pueden ser dados de alta
con insistencia en el seguimiento por un servicio de hipertensión arterial. Existe
una convicción errónea de que un paciente no puede ser dado de alta de la guardia
con una presión arterial moderadamente alta. Como resultado de esta creencia se
indica a los pacientes medicación por vía oral tales como la nifedipina, en un intento
de disminuir rápidamente los valores tensinales antes del alta. Esta conducta está
formalmente contraindicada y puede resultar en daño para el paciente.
146
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIARRÍTMICOS
Por arritmia se entiende un trastorno ya sea en la generación o producción del

impulso cardíaco y/o un trastorno de la conducción del impulso.
Hay diversas clasificaciones:
1. Según el mecanismo de producción puede ser por alteración del automatismo,

ya sea normal o ectópico, alteraciones de la conducción del estímulo o
trastornos mixtos.
2. Según si las arritmias son rápidas o lentas, taqui o bradiarritmias.
3. Según su origen respecto al ventrículo están las supraventriculares y las
ventriculares.
Consideraciones generales sobre las propiedades electrofisiológicas.
Las células cardíacas poseen un potencial de reposo dado fundamentalmente

por la bomba Na+/K+, que saca Na+ de modo que esté en mayor concentración
afuera y entra K+ para que esté en mayor concentración dentro. Por otro lado está
el potencial umbral, que es aquel que debe alcanzar un estímulo para producir
posteriormente un potencial de acción. De acuerdo a estas características las
células cardíacas se dividen en células rápidas o de conducción, ubicadas a nivel
auricular y ventricular y las células lentas o automáticas, ubicadas en el nódulo
sinusal y en el auriculoventricular. Con esto se distinguen dos tipos de potenciales
de acción, según sean células rápidas o lentas.
Las células rápidas tienen un potencial de reposo estable de alrededor de -90

milivoltios (mV), el potencial umbral es de -70 mV, el potencial de acción en estas
células tiene fases definidas, una fase 0 o rápida dependiente principalmente de
las corrientes rápidas de Na+, por medio de las cuales entra Na+ a la célula y
el potencial que estaba en -90 sube al umbral -70 mV e incluso supera el valor 0
llegando a 20 o 40 mV. Desde -40 mV se agrega una corriente de Ca que entra
a la célula. Después viene una fase 1 o de repolarización rápida que depende
fundamentalmente de la inactivación de las corrientes de Na, de la salida de K+ y
también en parte de la entrada de Cl¯, con lo que se vuelve a 0. Posteriormente
147
está la meseta o fase 2 en que predomina la acción de la Na+/K+ ATPasa
Mg++ dependiente, que saca 3 Na+ y entra 2 K+, la diferencia de potencial se
equilibra con la entrada de Ca++. Luego viene la fase 3 o de repolarización rápida
dependiente fundamentalmente de la salida de K+. Esto es el potencial de acción
en las fibras rápidas o de conducción cardíaca. A mayor potencial de reposo
(más negativo) más rápido es el ascenso de la fase 0 con lo que la velocidad de
conducción es mayor.
Las fibras lentas o automáticas tienen un potencial de reposo inestable de

alrededor de -70 mV, un potencial umbral alrededor de - 40 mV, esta célula se va
despolarizando sola hasta alcanzar el potencial umbral, esto le da el automatismo.
Las células que van a comandar el automatismo cardíaco serán aquellas que
tengan una pendiente más aguda. Posteriormente tenemos el potencial de acción
en que la despolarización es más lenta, alcanza valores inferiores a los de las
fibras rápidas, depende fundamentalmente de corrientes de entrada de Ca++ el
resto de las fases se han fusionado y dependen en general de los mismos iones.
mV Potencial de Potencial de
acción rápido acción lento
1
+ 20
2
0
0 3 0
- 60
4
Na+ entrada K+ salida
- 90 Ca++ entrada
PRA PRE PRR ESN T
ECG
P T
QRS
Potenciales de acción de las células cardíacas
148
Conceptos básicos
Excitabilidad: Capacidad de la célula cardíaca de responder a un estímulo externo.
Automatismo: Capacidad de la célula de generar su propio impulso y de mantener

un ritmo, lo que generalmente está a cargo del nódulo sinusal que, como dijimos,
tiene la pendiente de la fase 4 más aguda. Se puede generar automatismo ectópico
cuando en una célula el potencial de reposo se hace con una pendiente mayor.
Conducción: Capacidad de conducir los impulsos cardíacos.
Refractariedad: Imposibilidad de que pasen estímulos y se produzca una respuesta

propagada.
Período Refractario Efectivo (PRE): Es el mínimo tiempo entre dos estímulos que
debe transcurrir para que cada uno produzca una respuesta propagada.
Las arritmias son diferentes y su tratamiento depende del tipo de arritmia,

mecanismo de producción, evolución, ubicación, frecuencia, compromiso funcional
o hemodinámico que produzca y la presencia de una enfermedad cardíaca de
base.
El tratamiento puede ser farmacológico o no farmacológico, que en la actualidad

es en su mayoría de carácter eléctrico (cardioversión, estímulo por marcapaso y
radio frecuencia); la cirugía se ha ido dejando de lado.
149
DETERMINANTES DE LA FUNCIÓN CARDÍACA
PRECARGA PRECARGA CONTRACTIVIDAD

(Volumen telediastólico) (Tensión parietal) (Inotropismo)
• Frecuencia cardíaca. • Radio. • Masa contráctil.

• Retorno venoso. • Grosor • pH
• Volemia. • Resistencias periféricas • Ca+
• Función auricular. • Inotropos + y -
• Distensibilidad ventricular.
Frank Starling Laplace
Volumen latido Frecuencia

(Volumen sistólico de eyección) cardiaca
Gasto Resistencias
Cardíaco Periféricas
Determinantes de la función cardíaca

Presión Arterial
Fármacos antiarrítmicos
Los fármacos antiarrítmicos disponibles se pueden clasificar de acuerdo con el

esquema de 4 niveles de Vaughan Williams (tipo I: bloqueadores del canal rápido
de sodio; tipo II: bloqueadores beta; tipo III: bloqueadores de los canales de
repolarización de potasio; tipo IV: antagonistas de los canales de calcio o según
la clasificación del Gambito Siciliano, más mecanicista y de mayor relevancia
clínica. El esquema de Vaughan Williams está un poco anticuado debido a que
los fármacos antiarrítmicos tienen acciones complejas que no encajan fácilmente
en una de las 4 clases especificadas de efectos farmacológicos. Esta clasificación
tiene una utilidad limitada cuando se escoge un fármaco antiarrítmico para el
manejo de una arritmia específica. El Gambito Siciliano, que se introdujo en 1991,
pretendía proporcionar una clasificación de fármacos antiarrítmicos basada en sus
mecanismos de acción y en los mecanismos arritmogénicos
150
Clasificación de Vaughan Williams
Grupo Ia : Producen una disminución moderada de la velocidad de conducción.
o Aumento en la duración del potencial de acción (DPA).

o Aumento en la duración del PRE.
o Aumenta la relación PRE/DPA ya que aumenta más el PRE que la DPA.
o Prolongan la repolarización.
o en el ECG aumentan el QT y ensanchan el QRS dependiendo de la dosis
o concentración sanguínea; por lo tanto están contraindicados en los
pacientes que tienen síndrome de QT prolongado ya que pueden desarrollar
151
taquicardias supraventriculares polimorfas o torsión de la punta, que son
arritmias ventriculares graves de muy difícil tratamiento.
o A este grupo pertenecen la Quinidina, Procainamida y la Disopiramida.
Quinidina: Inicialmente se usó como antimalárico, derivado de la quinina. En el

corazón produce efectos directos e indirectos. Dentro de los primeros están la
disminución del automatismo cardíaco disminuyendo la velocidad de conducción,
tanto a nivel supra como ventricular, por lo que disminuye entonces la frecuencia
cardíaca. Además tiene efectos indirectos anticolinérgicos, por esto al tomarlo
inicialmente puede verse un aumento en la velocidad de conducción y en la
frecuencia cardíaca. Por ende debe administrarse con cuidado en pacientes con
Flutter o fibrilación auricular, en ellos inicialmente se debe administrar además
otro medicamento que sea capaz de bloquear inicialmente la conducción
auriculoventricular, generalmente se administra en conjunto con digitales. Además
tiene un efecto antiadrenérgico alfa, que se manifiesta de forma importante cuando
se administra por la vía parenteral, produciendo hipotensión, por esto la quinidina
no se administra por vía endovenosa sino sólo por vía oral. A concentraciones muy
altas podría tener un efecto inotrópico negativo.
Farmacocinética: Buena absorción vía oral, 80 % de unión a proteínas

plasmáticas, vida media 6 horas (3 a 4 dosis diarias, lo que es una limitante), otra
limitante es que no es útil para el tratamiento agudo, ya que, no se puede dar vía
endovenosa.
Interacciones: Puede aumentar el nivel plasmático de digoxina y de anticoagulantes

orales, ya que disminuye la eliminación renal de ambos, por ende no deben
asociarse o sino se debe estar atento a los niveles plamáticos, sobre todo de
digoxina. Su metabolismo hepático puede ser aumentado por algunos inductores
enzimáticos como son la fenitoína y el fenobarbital.
Usos: Arritmias supraventriculares y ventriculares por lo que sería un antiarrítmico

de amplio espectro, tanto para la fibrilación y flutter auricular, taquiarritmias por haz
paraespecífico (en las que se debe asociar en el momento inicial otro antiarritmico,
pero sólo inicialmente ya que luego predomina su efecto directo).
152
RAM: Cardíacas, Son menos frecuentes que las extracardíacas y se deben
fundamentalmente a que aumenta el QT y ensancha el QRS, con lo que se
puede producir un síncope por quinidina, por lo que se debe estar atento al ECG,
en el cual son signos de toxicidad una prolongación del QT significativa y un
aumento de la duración del QRS en más de un 25 %, en estos casos se debe
suspender la quinidina ya que existe un alto riesgo de producir arritmias graves
supraventriculares polimorfas o torsión de la punta.
Extracardíaco produce con frecuencia trastornos gastrointestinales (epigastralgia,

náuseas y vómitos) no es muy bien tolerada. A nivel del SNC produce cinconismo,
cuadro caracterizado por tinitus, trastornos visuales como fotopsia, confusión,
delirio y hasta sicosis, esta es una reacción adversa poco frecuente.
Antes de la aparición de la amiodarona, era uno de los fármacos más usados
en el tratamiento crónico de los pacientes con fibrilación auricular para evitar su
reaparición.
Procainamida: Muy similar a la quinidina pero tiene efecto anticolinérgico escaso,

lo que sería una ventaja; otra es que se puede administrar por vía parenteral, por
lo que se puede usar en el tratamiento agudo de las arritmias supra y ventriculares.
Farmacocinética: Sufre metabolismo hepático, con formación de metabolito activo

llamado N-acetil procainamida. La vida media de la procainamida es de 4 horas
pero su metabolito tiene una vida media mayor.
RAM: Trastornos gastrointestinales y alteraciones a nivel de SNC, sin embargo

son más frecuentes las reacciones de hipersensibilidad que se presentan en un
20 a 30 % de los pacientes en tratamiento crónico, en los que puede aparecer un
síndrome tipo lupus con artralgías, fiebre, pericardítis, derrame pericárdico, el cual
desaparece al suspender el tratamiento. Este síndrome es más frecuente en los
acetiladores lentos ya que el metabolito activo se produce por acetilación. Un 70 a
80 % de los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con procainamida
tienen títulos de anticuerpos antinucleares.
153
Grupo Ib: Producen una disminución de la duración del potencial de acción.
o disminuyen el PRE.
o aumenta la relación PRE/DPA.
o Disminuyen la repolarización.
o Disminuye el QT
Pertenecen a este grupo anestésicos locales como la lidocaína, fenitoína

(anticonvulsivante), mexiletina y tocainida.
Lidocaína: Es un anestésico local con propiedades antiarritmicas muy

significativas, disminuye el automatísmo, especialmente el ectópico ventricular y
en fibras que tienen deprimida la conducción por alteraciones isquémicas mejora la
conducción, por ende es útil en las arritmias post IAM, en los pacientes sometidos
a cirugía cardiovascular, etc. Disminuye la excitabilidad.
Farmacinética: Se debe administrar por vía parenteral ya que por vía oral no
alcanza concentración adecuada sistémica, por efecto de primer paso hepático
exagerado; su metabolismo es hepático y depende del flujo sanguíneo hepático,
entonces en los pacientes que tienen insuficiencia cardíaca importante o están
en shock y que a veces tienen arritmias, al darles lidocaína se les debe medir
los niveles plasmáticos, ya que su metabolización en estos casos va a estar
disminuída. Tiene una vida media de 15 a 20 minutos.
Indicaciones: Arritmias ventriculares en pacientes con trastornos isquémicos,

postIAM, sometidos a cirugía cardíaca y secundario a intoxicación digitálica.
RAM: Son escasas a dosis terapéuticas. A nivel de SNC a dosis alta produce
somnolencia, excitabilidad, convulsiones. A nivel cardíaco puede producir bloqueo
y taquicardia, este efecto proarrítmico es raro y ocurre a concentraciones elevadas.
Fenitoína: Es un anticonvulsivante que, además de las propiedades del grupo Ib,

estabiliza las corrientes de K, que se encuentran fundamentalmente alteradas en
pacientes con arritmias por intoxicación digitálica. Por ende tiene una indicación
muy precisa en pacientes con intoxicación digitálica, en los cuales mejora la
conducción y disminuye la excitabilidad del foco ectópico.
154
Farmacocinética: La administración por vía oral tiene una absorción variable, en
intoxicación digitálica se administra vía parenteral, se metaboliza en el hígado, es
un inductor enzimático (altera concentraciones de otros fármacos), tiene un 80 %
de unión a proteínas plasmáticas y una vida media variable que puede llegar a 24
horas.
Interacciones: Por su efecto inductor enzimático disminuye la concentración

plasmática de digoxina y anticoagulantes orales. Puede ser desplazada en su
metabolización hepática o en la unión a proteínas plasmáticas por antimicrobianos
como las sulfas, isoniazida, cloranfenicol, también las fenotiazidas.
Usos: Limitados a arritmias supraventriculares y ventriculares por intoxicación

digitálica.
RAM: Por vía parenteral puede producir alteraciones a nivel de SNC dando
somnolencia, nistagmus, etc.
Se buscaron otros fármacos que sean efectivos en las arritmias ventriculares y que
se administraran por vía oral, entonces aparecieron la Mexiletina y la Tocainida,
pero tienen muchas RAM y baja tolerancia, por lo que no se usan.
Grupo Ic: Aparte de su efecto a nivel de canal de Ca producen una marcada

disminución en la velocidad de conducción.
o prolongan el QRS
o prolongan el PR
A este grupo pertenece la Flecainida y la Propafenona.
Flecainida: Produce una marcada prolongación de la velocidad de conducción; en

pacientes susceptibles produce una disminución de la contractilidad miocárdica,
no genera insuficiencia cardíaca sino que la agrava.
Farmacocinética: Tiene una buena absorción, prácticamente no se inactiva en el

hígado teniendo una vida media prolongada de 11 a 22 horas.
155
Usos: Se han hecho estudios en arritmias ventriculares graves en pacientes
deteriorados y se vieron malos resultados (aumento de la mortalidad respecto
al placebo) por lo que su uso en estos casos está en discusión; los usos serían
en arritmias supraventriculares y ventriculares pero no en pacientes demasiado
deteriorados.
RAM: Efectos proarritmicos con agravación de la arritmia en un 5 a 20 % de

los pacientes que incluso pueden llegar a ser letales (taquicardias ventriculares
sostenidas que no responden a tratamiento), otro problema es el efecto ionótropo
negativo especialmente en los pacientes con compromiso de la función cardíaca.
Efectos no cardíacos produce a nivel de SNC, dando confusión, mareo,
excitabilidad, es un fármaco mal tolerado.
Propafenona: Es un fármaco bastante promisorio ya que, además de sus

propiedades propias del grupo Ic, causa bloqueo beta-adrenérgico, propio del
grupo II y además bloquea canales de Ca, propio del grupo IV, como si todo esto
fuere poco estabiliza membranas.
Farmacocinética: Administración por vía oral, tiene efecto de primer paso hepático
importante y alta unión a proteínas plasmáticas, por lo tanto puede ser desplazada.
Tiene una vida media de 6 horas, por ende se debe administrar alrededor de 3
veces al día (no es muy cómodo), pero es muy útil en la prevención y tratamiento
de arritmias supraventriculares y ventriculares (amplio espectro).
Interacciones : Aumenta los niveles plasmáticos de digoxina.
RAM: Se producen en el 15 % de los pacientes, a nivel cardíaco puede tener

efectos proarrítmico, más frecuentes en pacientes con disminución de la función
ventricular izquierda (este efecto no es tan grave como con la flecainida), además
tiene efecto ionótropo negativo a altas concentraciones, a nivel extracardíaco
tiene manifestaciones gastrointestinales y en SNC.
Grupo II. Bloqueadores beta-adrenérgicos.
Se han probado el Propranolol, Metoprolol, Timolol, Acebutolol y Esmolol.
156
Los tres primeros son útiles en prevenir arritmias por hiperactividad simpática post
IAM, que son las que causan muerte súbita post IAM.
La presencia de actividad simpaticomimética intrínseca no quita que puedan

actuar como antiarritmicos.
Esmolol: Se administra sólo por vía parenteral y tiene una vida media corta (10
minutos), la ventaja de esto es que sirve para el tratamiento agudo de las arritmias
supraventriculares y como su efecto dura poco no se ven efectos proarritmicos.
Usos: Arritmias en las que está involucrado el sistema simpático (post IAM y
secundarias a hipertiroidismo) o en las supraventriculares.
RAM: Por su vida media corta en general carece de efectos adversos pero se
podría ver una disminución de la frecuencia cardíaca; en paciente con disminución
de la función ventricular se podría ver bloqueo.
Grupo III.
Aumentan la duración del potencial de acción y del PRE.
Como efecto antiarrítmico prolongan más el PRE que la DPA.
A este grupo pertenecen la Amiodarona, el Bretilio y el Sotalol.
Estos fármacos interfieren con canales de salida de potasio durante la repolarización,

por lo que aumentan la duración del potencial de acción y prolongan el QT. Este
grupo incluye amiodarona, dronedarona, N-Acetilprocainamida, bretilio, sotalol,
dofetilide, ibutilide, azimilide.
Amiodarona: Es un derivado del sulfurano Iodado, o sea, tiene I en su molécula.

La amiodarona además presenta efectos vasodilatadores, calcioantagonistas,
betabloqueantes e inhibidores del sodio, lo que justifica que sea eficaz en casi
cualquier arritmia (metabolitos activos). Es muy eficaz en la prevención de la FA,
algo menos en su cardioversión y muy útil en las arritmias ventriculares malignas.
Es el fármaco de elección en el contexto de la reanimación cardiopulmonar
157
extrahospitalaria. Es el único antiarrítmico (excepción hecha de betabloqueantes
o digoxina) junto a dofetilide que puede emplearse de forma crónica en pacientes
con cardiopatía estructural. Está contraindicada en la FA preexcitada del WPW.
La administración prolongada de amiodarona suele tener efectos secundarios,
como alteración de la función tiroidea por tener iodo en su molécula (hipo o hiper),
depósitos cornéales, disminución del crecimiento, fotosensibilidad y coloración
violácea de la piel, hepatopatía o la temible fibrosis pulmonar.
Además, la amiodarona eleva los niveles de digoxina. El sotalol es un

betabloqueante que prolonga el QT. El riesgo de torsades de pointes es del 3-5%,
sobre todo en los primeros días de tratamiento y más en mujeres con hipertrofia
ventricular hipertensiva, por lo que conviene empezar su administración en el
medio hospitalario vigilando el QT. Dofetilide e ibutilide son muy útiles para la FA
y el flutter auricular
Disminuye la frecuencia y la velocidad de conducción, aumenta el PRE y de la DPA

de todas las células cardíacas, incluyendo los haces paraespecíficos, prolonga el
QT y el QRS al ECG, bloquea discretamente canales de Na (efecto del grupo I),
tiene bloqueo alfa y beta adrenérgico (efecto del grupo II) y bloquea canales de Ca
(efecto del grupo IV).
Primero se usó como vasodilatador coronario. Al administrarse vía endovenosa

se produce una disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca de
manera directa, también disminuye la contractilidad miocárdica. Por vía oral no
disminuye de modo significativo la presión arterial.
Farmacocinética: Absorción lenta e irregular desde el tubo digestivo, se metaboliza

en el hígado en forma significativa; es muy liposoluble por lo que se distribuye
ampliamente en el organismo, alcanzando concentraciones más altas en los
tejidos que en la sangre, esto hace que sea uno de los fármacos con una de las
vidas medias más larga conocida, que va desde 27 a 107 días, con un promedio
de 52 dias.
Por la vía parenteral se obtiene el efecto en un par de horas, por vía oral demora
entre 1 a 3 semanas, salvo que se administren dosis de carga para alcanzar el
estado de equilibrio antes.
158
Interacciones: Aumenta los niveles plasmáticos de digoxina, anticoagulantes
orales, fenitoína, procainamida, quinidina.
Usos: Antiarritmico de amplio espectro (supra y ventricular), para revertir una

arritmia y como tratamiento de mantención, es útil en la taquicardia paroxística
supraventricular asociada al Wolff-Parkinson-White, o sea, a la presencia de
haces paraespecíficos.
RAM : Vía parenteral produce bradicardia, bloqueos A-V, hipotensión significativa.

Por vía oral tiene efectos a nivel cardíaco proarrítmicos como bradicardia
sintomática, puede agravar la taquiarritmia, en el paciente con QT prolongado.
Puede ocasionar torsión de la punta, también puede ocurrir esto en pacientes que
además estén tomando otro medicamento que alargue el QT (interacción); puede
agravar una insuficiencia cardíaca por efecto inótropo negativo a altas dosis. Estas
reacciones son poco frecuentes, se producen en un 2 % de los pacientes.
Efectos extracardíacos: Son más frecuentes, dando depósitos cornéales de I en

el 100 % de los pacientes, signo de impregnación, no produce alteración visual.
- Toxicidad pulmonar que puede llevar a fibrosis pulmonar, esta es la reacción más
grave y se asocia a altas dosis .
- Alteraciones de la función tiroidea dando tanto hipo como hipertiroidismo, se

ha visto que disminuye la conversión periférica de T4 en T3. El hipertiroidismo
se puede presentar como arritmia con lo que se puede confundir con falla en el
tratamiento siendo en realidad una RAM.
- Fotosensibilidad.
- Hiperpigmentación grisácea de la piel.
- SNC
- GI. Alteración de enzimas hepáticas, lo que no requiere suspensión del

medicamento a no ser que aumente 1.5 a 2 veces el valor normal, es raro que se
llegue a daño hepático.
159
Bretilio: Simpaticoplejico, impide la recaptación de noradrenalina (NA). Al
principio puede dar taquicardia e hipertensión arterial por liberación de NA. Tiene
una indicación muy específica en la fibrilación ventricular que no ha cedido a otras
maniobras, como última alternativa, por vía parenteral. Aumenta el umbral de la
célula cardíaca a la fibrilación ventricular.
Sotalol: Bloqueador beta-adrenérgico inespecífico, tiene buena disponibilidad por

vía oral, vida media de 15 horas, se está usando bastante.
Usos : Arritmias supra y ventriculares especialmente cuando hay hiperactividad

simpática.
RAM : Las del bloqueo beta adrenérgico.

Grupo IV. Bloqueadores de los Canales de Ca.
A este grupo pertenece el Verapamil y el Diltiazem.

Disminuyen la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular. Se
usan principalmente en arritmias supraventriculares, nódulo sinusal y nódulo
auriculoventricular ya que afectan las corrientes lentas de Ca, propias de los
potenciales de acción de las fibras lentas. Tienen además un efecto inótropo
negativo.
K+
Na+
DIGOXINA
Intercambiador
Na+/Ca++
ATPasa
Na+/K+
Na+
Ca++ ++
Ca++ Ca
Ca++
Ca++
CONTRACCIÓN
Mecanismo de acción de la digoxina.
160
Verapamil:
Farmacocinética: efecto de primer paso importante, vida media de 5 horas.
Interacciones: aumenta los niveles plasmáticos de digoxina.
RAM: Por vía parenteral puede producir disminución de presión arterial y como
efecto reflejo puede producirse aumento de la frecuencia cardíaca. Extracardíacas
hay constipación y edema de extremidades inferiores.
Grupo otros
Digoxina: Disminuye la respuesta ventricular fundamentalmente a las arritmias

supraventriculares rápidas especialmente el flutter y la fibrilación auricular al
modificar o enlentecer la conducción a través del nodo auriculoventricular. El
efecto más importante es la acción inótropa positiva. Este efecto se demuestra
en el corazón normal cuando existe hipertrofia sin insuficiencia cardíaca y en
la insuficiencia cardíaca. Produce un bloqueo de la bomba de sodio (ATPasa -
Na+/K+, Mg++ dependiente), uniéndose a un receptor. El aumento del potasio
extracelular disminuye la afinidad de la ATP-asa por la digoxina.
En dosis terapéuticas aumenta el tono cardíaco vagal, sobre todo a nivel sinusal
y nodo A-V, lo que explica la disminución de la frecuencia cardíaca y el retraso de
la conducción A-V, prolongando el período refractario del mismo. Sin embargo no
prolonga el período refractario del músculo auricular. En dosis tóxicas aumenta el
tono simpático central, lo que facilita la aparición de arritmias cardíacas, que se
tratan eficazmente con fenitoina; también aumenta el automatismo (nodo A-V y
His Purkinje), lo que explica la frecuencia de extrasístoles y otras arritmias.
Farmacocinética. Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 70-80%).

Tiene metabolismo de primer paso determinado por las bacterias intestinales.
Se une poco a proteínas (20%). Es ampliamente distribuido por el organismo
atravesando la barrera hematoencefálica y la placentaria. Esta amplia distribución
y el hecho de que se acumula en músculo esquelético, corazón e hígado explican
que no se elimine por diálisis en caso de intoxicación. La fijación de la digoxina al
músculo cardíaco aumenta en caso de hipopotasemia.
161
La digoxina apenas se biotransforma y se elimina por vía renal el 33% de los
depósitos corporales al día, siendo su vida media de 36 horas. Los niveles
terapéuticos están entre 0,5-2 ng/ml.
Adenosina: Nucleosido que actúa a nivel de receptores disminuyendo el

automatismo y la frecuencia cardíaca a nivel del nódulo sinusal y el nódulo
auriculoventricular, su indicación es precisa en la taquicardia paroxística
supraventricular. Su vida media es de 9 segundos, por su rápido metabolismo
celular.
RAM: Rash, dolor precordial, por segundos, por lo que no es importante.
162
LECTURAS RECOMENDADAS
Darbar D, Roden D. Future of antiarrhythmic drugs. Current opinion in cardiology

2006, 21:361-367.
Dimarco TP, Gersh BJ, Opie LH. Antiarrhytmic drugs and strategies. En: Opie LH,
Lionel H. Drugs for the heart. 6th Edition. Philadelphia, Elsevier, 2009. p. 218.
Duque Mauricio. Medicamentos antiarrítmicos. En: González M, Lopera William,

Arango A. Manual de terapéutica 2008. Fundamentos de Medicina. Medellín:
Editorial CIB; 190-206.
Duray G, Ehrlich J, Hohnloser S. Dronedarone: a novel antiarrhythmic agent for the

treatment of atrial fibrillation. Curr opin cardiol 2010; 25: 53-58.
Estrada Juan C, Darbar D. Clinical use and future perspectives of antiarrhythmic

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Freed M, Grines C. Essentials of cardiovascular medicine. Second edition.

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Hopo R, Kaltenbach M. Esquemas terapéuticos en cardiología. Saned S.A

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Wegener F, Ehrlich J Hohnloser S. Dronedarone: An emerging agent with rhythm

and rate controlling effects. J cardiovasc electrophysiol, 2006, 17: 17-20, suppl. 2.
163
FALLA CARDIACA
“Síndrome clínico complejo resultado de algún desorden cardiaco funcional

o estructural que impide la habilidad del ventrículo para llenarse, contraerse,
expulsar eficientemente el contenido intracameral.” (ACC, AHA, SEC)
Para el tratamiento se debe tener en cuenta:
a. Afecciones que afectan las distintas partes del corazón (válvulas, tejido
cardionector etc.)
b. Balance neurohormonal.
c. Nivel de demanda tolerable sin insuficiencia
d. Mecanismos fisiopatológicos que la producen
BASES MOLECULARES DE LA FISIOPATOLOGÍA
SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA CARDIACO:
Existe un sistema renina angiotensina (RA) autócrino cardiaco (C-RA)

independiente del sistema RA endocrino. El sistema C-RA funciona principalmente
para promover cambios lentos adaptados en la estructura y función del órgano
a través de sus efectos en los fibroblastos cardiacos, estos contienen todos los
elementos del sistema. La Ang II los estimula para producir más matriz extracelular
(MEC), expresar mas a-actina de músculo liso, incrementar su adhesión a la
MEC por la regulación a la alta de integrinas. Estos efectos son bloqueados por
antagonistas del receptor AT1 e inhibidores de la ECA. La cardiopatía hipertensiva
se presenta en pacientes con hipertensión crónica, se caracterizándose por
remodelamiento masivo, hipertrofia, fibrosis y disfunción ventricular; es la antesala
para la insuficiencia cardiaca en gran cantidad de pacientes.
ENDOTELINA 1:
La ET1 y la Ang II participan en un circuito de retroalimentación positiva; la

ET1 favorece la conversión de Ang I a Ang II, posteriormente, la Ang II activa
165
la transcripción del gen de la ET1 y de la enzima convertidora de endotelina,
efectos que estimulan la proliferación endotelial, células de músculo liso vascular
(CMLV) y fibroblastos, efectos característicos del crecimiento de la pared vascular
e hipertrofia de la pared cardiaca en hipertensión e insuficiencia cardiaca.
La fibrosis cardiaca progresiva contribuye al endurecimiento muscular y desarrollo

de disfunción diastólica. La estimulación de la síntesis de matriz extracelular
ocurre como una respuesta adaptada al incremento en la tensión de pared y/o a la
estimulación de ET1 y Ang II.
RECEPTOR CARDIACO DE RANIODINA:
Los adrenoceptores b (b-AR) están regulados a la baja y desacoplados de las

proteínas G en los miocitos insuficientes. El receptor cardiaco de rianodina (RyR2)
participa en el inicio del acoplamiento del proceso excitación-contracción (AEC) y
tiene un rol esencial en esta entidad.
Se trata de un complejo macromolecular en la membrana del retículo

sarcoplásmico (RS) que incluye: cuatro moléculas de Proteíncinasa A (PKA)
y sus correspondientes moléculas ligadoras de PKA al complejo, las mAKAP.
Las proteínas fosfatasas PP1 y PP2A, sorcina, calmodulina y cuatro moléculas
FKBP12.6; esta, es una cis/trans peptidil-prolil-isomerasa.
El incremento de calcio intracelular causado por los canales L membranales en la

fase 2 del ciclo cardiaco activa al RyR2 el cual es un canal que causa liberación de
calcio del RS, posterior a esto se inicia el proceso contráctil.
El canal de calcio tipo L el cual conduce a la contractilidad miocárdica (CM); su

actividad se incrementa por la fosforilación de las PKA. El RyR2, es el canal
que permite la salida de calcio del RS. La Ca 2+ ATPasa (SERCA), es la bomba
recaptadora de calcio en el RS, esta recaptación caracteriza a la función diastólica.
Su función está disminuida en estos pacientes y contribuye al aumento del calcio
intracelular.
166
La SERCA está regulada por la proteína multimérica Fosfolamban (PLN), que en su
estado desfosforilado inhibe la recaptación de calcio; la PLN puede ser fosforilada
por cualquier proteincinasa, incluida la A (PKA), de este modo, recaptura el calcio
citosolico hacia el RS.
Este circuito fisiológico provee el mecanismo para el incremento y decremento

de la concentración de calcio intracelular por el RS por medio del aumento de la
actividad del RyR2 y la bomba recaptadora, respectivamente.
Además, la bomba intercambiadora Na+Ca2+ ATPasa (NCX) membranal aumenta

su actividad de modo compensatorio en estos pacientes, sacando el exceso de
calcio intracelular por intercambio con el Na+. Conforme cada PKA va fosforilando
al RYR2, cada subunidad FKBP 12.6 se va disociando del canal y va aumentando
progresivamente la liberación de calcio del RS, y también en parte por aumento de
la sensibilidad del RyR2 a la activación por el calcio que entra por los canales L.
La fosforilación graduada del RyR2 provee la posibilidad de respuestas graduales

en la contractilidad miocárdica (CM) según la demanda metabólica. Esta capacidad
graduada de la CM es defectuosa en esta patología, como consecuencia, el
miocardio debilitado es incapaz de generar un gasto cardiaco normal, hace que
el sistema simpático permanezca crónicamente activado, su activación resulta en
hiperfosforilación del RyR2 por medio de la PKA con la consecuente activación de
los canales RyR2, produciendo un círculo vicioso característico de esta entidad.
USO DE BETABLOQUEADORES:
Además del uso de IECA y diuréticos, se pueden utilizar uno de los tres beta
bloqueadores con mejor respuesta en IC: carvedilol, metoprolol o bisoprolol, ya
que este tipo de combinación farmacológica complementa sus efectos benéficos.
Se debe tener en cuenta:
a. No comenzar a usarlos hasta que el paciente tenga buen balance hidrosalino

por lo menos de un mes.
b. No usarlos en pacientes con enfermedad broncoespástica, bradicardia
sintomática o bloqueo cardiaco.
167
c. Comenzar con bajas dosis e ir aumentando en un periodo de cada dos
semanas hasta alcanzar el nivel terapéutico del fármaco.
d. Disminuir dosis si hay bradicardia o bloqueo cardiaco.
e. Mencionar al paciente que los efectos pueden verse varios meses después
de iniciar la terapia.
XANTINO OXIDASA:
La elevación del ácido úrico (AU) puede reflejar actividad aumentada de la vía de
la Xantino Oxidasa (XO) junto con la producción de superóxido, e incremento en
el ESTRÉS OXIDATIVO ENDOTELIAL (EOE). La XO está regulada a la alta en
estos pacientes y se produce en hígado e intestino, circula y se une al endotelio
en sitios distantes, también los cardiomiocitos expresan XO y participa en vías de
señalización intracrina.
La XO participa tanto en el desacoplo mecano-energético (DME) y la disfunción

vascular. El DME es el proceso mediante el cual el consumo de la energía
cardiaca permanece igual o se incrementa por activación de esta vía, mientras que
el trabajo cardiaco cae dramáticamente. La inhibición de la XO mejora la función
endotelial disminuyendo el estrés oxidativo en estos pacientes
ACIDO ÚRICO:
El ácido úrico (AU) estimula poderosamente la proliferación de células de músculo

liso vascular (CMLV), efecto mediado por la estimulación de las proteincinasas
activadas por mitógenos (MAPK´s), ciclooxigenasa 2 (cox-2) y el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). También, la hiperuricemia
incrementa la expresión de renina, aumenta la presión de los capilares
glomerulares, efectos que inducen hipertensión.
168
INTERACCION XO-AU-NO:
La actividad de la XO y el AU afectan la señalización del óxido nítrico (NO) renal y

cardiaco. El efecto de la inhibición de la XO para restaurar la energía miocárdica
requiere intacta la vía del NO. El AU afecta directamente la producción de NO.
La hipertensión asociada con hiperuricemia se asocia con expresión reducida de
sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS) en la mácula densa, esto puede ser
revertido parcialmente con L-arginina, sustrato de la NOS. La nNOS juega un
rol en la modulación del acoplo de la excitación y contracción por medio de la
facilitación de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico.
ÓXIDO NÍTRICO EN LA HIPERTROFIA VENTRICULAR
La inhibición de la síntesis de NO (eNOS) por el endotelio disfuncional induce

cambios estructurales miocárdicos del siguiente modo:
1. Incremento en la actividad de renina plasmática, ECA local y regulación a la

alta de los receptores AT1.
2. Incremento en la infiltración leucocitaria y la expresión de la proteína
quimioatrayente de monocitos – 1 (MCP1).
3. Síntesis de factores de crecimiento endotelial
También, la inhibición de la síntesis de NO conduce a la activación de la

proteíncinasa C (PKC) por medio del GMPc, esta es una de las vías involucradas
en la hipertrofia cardiaca mediada por Ang II.
QUIMASA CARDIACA:
Existe una vía alternativa a la ECA para la generación de Ang II cardiaca, la vía de
la quimasa (Chy); esta enzima es almacenada en complejos macromoleculares
dentro de gránulos secretorios en mastocitos y son liberados durante su activación.
El miocardio de pacientes con IC tiene gran cantidad de mastocitos con actividad
aumentada de Chy, además, estos también almacenan el factor de crecimiento
transformante b (TGF-b) de modo latente en gránulos intracelulares e incrementa
169
la producción de colágeno y estimula la diferenciación de fibroblastos hacia
miofibroblastos.
La quimasa cardiaca promueve el remodelamiento por la formación de Ang II y

ésta a su vez favorece la fibrosis. La vía alternativa antes descrita, es crítica para
la fibrosis cardiaca y su inhibición puede mejorar la función diastólica más que la
sistólica.
La fosforilación (activación) de la eNOS se incrementa con el estiramiento y estrés

de pared, lo cual se relaciona directamente con el incremento en el acoplo del
proceso excitación-contracción (AEC).
EFECTOS INÓTROPICO.
La fosforilación (activación) de la eNOS se incrementa con el estiramiento y estrés

de pared, lo cual se relaciona directamente con el incremento en el acoplo del
proceso excitación-contracción (AEC).
EFECTOS LUSITRÓPICOS.
Consiste en la adaptación rápida de la contractilidad miocárdica a cambios bruscos

en la precarga.
El mecanismo de Frank Starling opera de modo temprano por sí mismo en

este efecto por el incremento de la sensibilidad de la Troponina C al calcio. El
estiramiento es responsable de este aumento de sensibilidad. No está claro como
la desensibilización de la Troponina C (al calcio) mediada por NO promovería la
distensión de las fibras musculares y mediaría un incremento en la fuerza en la
etapa temprana del desarrollo de fuerza por el mecanismo de Frank Starling.
Sin embrago, el estiramiento promueve la regulación autócrina positiva de la

eNOS, es decir, aumenta la síntesis de NO; el NO promueve el acoplamiento del
proceso excitación-contracción (EAC) y a su vez incrementa la concentración de
calcio, el cual participa en la etapa tardía del desarrollo de fuerza en el mecanismo
de Frank Starling.
170
EFECTOS CRONOTRÓPICOS
Los incrementos intracelulares de GMPc junto con NO, disminuyen la frecuencia

cardiaca. Existe un efecto facilitador de la NOS en la neurotransmisión vagal a nivel
presináptico (ganglios cardiacos) – inotropismo y cronotropismo negativos: A nivel
postsináptico la eNOS del cardiomiocito modula la respuesta a la estimulación
colinérgica muscarínica.
Por ejemplo, la nNOS confinada al retículo sarcoplásmico (RS) modula la

liberación de calcio, la eNOS modula el AEC en los túbulos T (caveolas tubulares)
en respuesta al estiramiento, y lo mismo sucede para los subtipos de receptores
b-adrenérgicos, los cuales tienen funciones diferentes. Por ejemplo, la nNOS
confinada al retículo sarcoplásmico (RS) modula la liberación de calcio, la eNOS
modula el AEC en los túbulos T (caveolas tubulares) en respuesta al estiramiento,
y lo mismo sucede para los subtipos de receptores b-adrenérgicos, los cuales
tienen funciones diferentes.
RESPUESTA A LA ESTIMULACIÓN COLINÉRGICA:
La eNOS activada por los agonistas colinérgicos muscarínicos median el

antagonismo parasimpático clásico sobre el simpático por medio del GMPc, el
cual disminuye las concentraciones de AMPc por medio de la activación de la
fosfodiesterasa II dependiente de GMPc.
OXIDO NITRICO (NO) EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA.
La eNOS activada por los agonistas colinérgicos muscarínicos median el

antagonismo parasimpático clásico sobre el simpático por medio del GMPc, el
cual disminuye las concentraciones de AMPc por medio de la activación de la
fosfodiesterasa II dependiente de GMPc.
171
RECEPTOR BETA 1:
El efecto clásico de la estimulación de los adrenoceptores b1 conduce a

activación de la adenilciclasa y posteriormente la proteinicinasa A (PKA), la cual
puede fosforilar los canales L dependientes de voltaje, los receptores de rianodina
RyR2 y la proteína fosfolamban. Todo ello resultando en el aumento de calcio
intracelular por tanto un efecto inotrópico positivo. La PKA también puede fosforilar
a la troponina I (TnI) conduciendo a un efecto lusitrópico positivo.
RECEPTOR M2 Y BETA 3.
Los efectos moduladores del receptor colinérgico muscarínico M2 o el receptor

b3 incluye la disminución de los niveles de AMPc por la activación de la
fosfodiesterasa II y la activación de la proteincinasa G (PKG), la cual fosforila al
canal L de calcio disminuyendo su apertura y por tanto disminuye la corriente hacia
el interior del calcio. Los efectos anteriores atenúan los efectos b1 adrenérgicos.
La PKG también puede fosforilar a la Troponina I (TnI) para desensibilizar a los
miofilamentos contráctiles del calcio.
Estos efectos se dan por la producción autócrina de NO producido por la eNOS

de los cardiomiocitos en respuesta a la estimulación de los receptores M2 o b3,
o por la iNOS expresada por la exposición a citocinas inflamatorias y también
por la producción parácrina de las dos isoformas (eNOS e iNOS) por las células
endoteliales.
EL eNOS EN LAS CAVEOLAS:
Sin embargo, la eNOS localizada en las caveolas regula positivamente el

acoplamiento del proceso excitación-contracción específicamente en respuesta al
estiramiento miocárdico independientemente del GMPc.
Finalmente, otros efectos metabólicos o iónicos del NO endógeno son: inhibición

de la respiración mitocondrial, la captación de glucosa, incremento en la captación
de ácidos grasos y la activación de la Na+K+ ATPasa.
172
METALOPROTEINASAS.
Las metaloproteinasas de matriz (MMP´s) son una familia de enzimas proteolíticas

de matriz extracelular (MEC); la miocárdica mantiene la geometría, estructura
y posición de los cardiomiocitos. La MMP-2 y MMP-9 degrada elementos
estructurales de las membranas basales de los cardiomiocitos: laminina, colágena
IV y fibronectina, las cuales son fundamentales para mantener la interface de
colágena.
La laminina contribuye a la fijación celular y en el crecimiento, su disrupción afecta

la adhesión de los cardiomiocitos y en su alineación con la MEC. Esta adhesión
se da por las integrinas (proteínas transmembrana) y la laminina es un dominio
esencial de estas. La unión de las integrinas a la MEC regula eventos intracelulares
esenciales como la transducción de los estímulos físicos (Mecanotransducción)
por vías de señalización intracelular las cuales influencian el crecimiento.
Los pacientes con IC tienen mayor expresión y actividad de las MMP´s: colagenasa
intersticial MMP-13, estromalisinas (MMP-3) y gelatinasas (MMP2 y MMP-9), las
cuales causan alteraciones en la geometría ventricular izquierda (remodelamiento),
disrupción de las hélices de colágena, disminución de los enlaces cruzados y
disrupción de la laminina.
BENEFICIOS DE LA INHIBICIÓN DE LAS METALOPROTEINASAS.
Mejora la función ventricular, la hemodinámica y reducen la activación

neurohumoral sistémica y local, por modificación en el patrón de crecimiento de
los cardiomiocitos e integridad de la MEC. La inhibición de las MMP´s no tiene
efecto sobre los eventos post- transcripcionales de la colágena. Hay reducción en
las dimensiones de las cámaras y el estrés de pared; estabilización de la colágena
intermiocitaria; mejora la transducción mecánica intermiocitaria en la eyección;
disminuye los niveles de noradrenalina y endotelina.
173
ESTRÉS OXIDATIVO:
El estrés oxidativo consiste en la producción excesiva de especies reactivas de

oxígeno (ERO) incapaces de ser neutralizadas por los tejidos. Un radical libre es
cualquier átomo o molécula capaz de existir de modo independiente que contiene
uno o más electrones desapareados, ejemplo: superóxido (O2-), óxido nítrico
(NO), como el peróxido de hidrógeno (H2O2), peroxinitrito (ONOO-). En parte
provienen de la mitocondria, debido a la disminución de la actividad del complejo
enzimático I, lo cual resulta en defecto en el transporte electrónico; las ERO
producidas son radicales hidroxilo y su cantidad se relaciona directamente con el
grado de disfunción ventricular contráctil.
EFECTOS DEL ESTRÉS OXIDATIVO.
1. CONTRACTILIDAD. Rompen el acoplamiento del proceso excitación-

contracción (AEC) , alterando los flujos de calcio a través del sarcolema y
su manejo intracelular. Deprimen la respiración mitocondrial y reducen la
generación de ATP conduciendo a disfunción contráctil.
2. REMODELACIÓN.
3. DISFUNCIÓN ENDOTELIAL CORONARIA. La vasodilatación mediada por
el NO está disminuida en los pacientes con HAS e IC, contribuyendo a las
elevadas resistencias periféricas y vasoconstricción. La expresión y actividad
disminuida de la sintasa endotelial (eNOS) y la biodegradación del NO por el
anión superóxido vascular (O2-) disminuye su biodisponibilidad. El O2 y el NO
reaccionan rápidamente para producir peroxinitrito (ONOO-), el cual a su vez
disminuye la biodisponibilidad del NO promoviendo la oxidación de lípidos y
proteínas, lo cual disminuye o interrumpe su función.
ROL DE LA APELINA.
La vía de la Apelina juega un rol en el inotropismo positivo y la reducción de las

resistencias periféricas. Su receptor (APJ), también llamado angiotensin receptor-
like 1 (ATL1), posee siete dominios transmembrana y está acoplado a proteínas
174
G, se encuentra en cardiomiocitos, células de músculo liso vascular (CMLV) y
endotelio, en los cuales, actúa de modo parácrino.
Está relacionada con: a. Reducción de la tensión arterial

b. Equilibrio hidrosalino y sed.
c. Desarrollo embrionario endotelial, vascular y miocárdico.
d. Contractilidad.
ACTIVIDAD SIMPÁTICA.
1. La actividad simpática cardiaca es más sensible a la terapia simpaticolítica

central (clonidina) que la sistémica (betabloqueadores), también el tono
simpático renal se disminuye. El sitio de acción de la clonidina es en los
receptores a2 simpatoinhibidores del locus ceruleus, el cual contiene la
mayor parte de la noradrenalina en el SNC, también actúa en los receptores
de imidazolina centrales. La inhibición central también disminuye la liberación
concomitante de los neuropéptidos (neuropéptido Y) que son liberados
junto con la noradrenalina, efecto que no es inhibido por los simpaticolíticos
sistémicos.
2. La necrosis de los cardiomiocitos y el daño coronario que ocurre dentro de los

primeros tres días después de la elevación de la Ang II circulante se previene
con el uso de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores AT1 y
se atenúa de modo significativo con el uso de beta bloqueadores. Aunque el
sistema Renina-Angiotensina Cardiaco está regulado a la alta en condiciones
de sobrecarga ventricular, también el sistema adrenérgico juega un papel
central en la fisiopatología de la sobrecarga de volumen.
3. La activación simpática incrementa el nivel de NA en la hendidura sináptica

conduciendo a la regulación a la baja de los receptores b1 miocárdicos.
Inicialmente esta activación simpática puede ser considerada compensatoria,
pero con el tiempo se hace patológica. El metoprolol tiene efectos presinápticos;
este experimenta recaptación-1 por el transportador de catecolaminas. En la
Insuficiencia cardiaca, la integridad funcional y densidad de las terminaciones
simpáticas están reducidas. Posiblemente el metoprolol incrementa la
175
densidad de la inervación simpatica. Este efecto puede ser mediado por sus
propiedades cronotrópicas negativas resultando en mejora de la perfusión,
oxigenación y biodisponibilidad de nutrientes al miocardio. Además, los
efectos anti-isquémicos de este fármaco restauran la inervación simpática.
La liberación neuronal de noradrenalina (NA) está elevada en insuficiencia
cardiaca y contribuye a la depleción de las reservas miocardicas de NA a
pesar de concentraciones elevadas de NA en la hendidura sináptica.
4. La tasa de disparo de impulsos adrenérgicos esta modulada por los receptores

presinápticos b2, a2 y AT1. Posiblemente el metoprolol modula la liberación
de NA por la interacción directa o indirecta en las vías de señalización,
la reducción de la liberación de NA mediada por metoprolol, reduce las
concentraciones de NA en la hendidura sináptica.
VASODILATADORES.
Los nitratos orgánicos son esteres del ácido nítrico, los más usados son: trinitrato
de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida y tetranitrato de
pentaeritritol. El principal representante de los nitritos orgánicos es el nitrito de
amilo, derivado del ácido nitroso, desechado en la práctica médica diaria por su
gran volatilidad, además de otras características físicas no deseables.
Los nitratos orgánicos y el nitroprusiato de sodio componen un grupo de fármacos

denominados nitrovasodilatadores. El común denominador de estos agentes es la
producción de óxido nítrico (NO) dentro de las células endoteliales vasculares y
plaquetas. El NO activa la guanilato ciclasa, que incrementa el 3x-5x monofosfato
cíclico o GMPc; este, disminuye el calcio citosólico, fosforilación de la proteinkinasa
A, procurando su recaptación al retículo sarcoplásmico o su salida al exterior de la
célula, relajando las CMLV arteriolar y venosa. En las plaquetas, el GMPc, tiene
una acción antiagregante, disminuyendo su activación (antitrombótico).
El NO juega un papel fundamental en el control de muchas funciones fisiológicas,

donde se destacan, acciones hemodinámicas, vasculares y antinociceptivas entre
otras; está involucrado en el mecanismo fisiopatológico de algunas afecciones y
representa la expresión de múltiples fármacos.
176
El NO endógeno es sintetizado a partir de tres isoformas: endotelial, neurogénica
e inducible. Las dos primeras son constitutivas y se localizan en endotelio y sistema
nervioso respectivamente; la última es inducida por lipopolisacaridos y citokinas,
especialmente en mitocondrias y células gliales. Las constitutivas modulan la
acción de la morfina y nitroglicerina, en forma enzimática, y del nitroprusiato de
sodio, en forma no enzimática.
La modulación del NO, a partir de enzimas, como la guanilato ciclasa, permite

controlar su síntesis, por medio de inhibidores de esta enzima, como el azul de
metileno.
Célula endotelial
Requiere grupo SH
ON
Óxido Nítratos orgánicos
nítrico
Deplesión de SH
causa tolerancia
Requiere
grupo SH
GTP
Inactiva Guanilciclasa Activa . Azul de metileno
GMPC
Relajación músculo liso
El NO se genera por la conversión del aminoácido L-arginina en NO por la isoforma

de la enzima endotelial NO sintetasa (eNOS, por sus siglas en inglés). El NO
activa la guanil ciclasa en el músculo liso vascular, produciendo un incremento de
concentraciones de GMPc, el cual, en cambio, activa la proteinquinasa dependiente
de la cGMP, que disminuye las concentraciones de calcio citosólico, causando
177
la relajación del músculo liso y disminuyendo el tono vascular. La disfunción del
endotelio vascular resulta de la reducción de la biodisponibilidad del NO debido
a la disminución de su formación o al incremento de su degradación. Muchas
patologías vasculares están caracterizadas por el exceso en la generación de
especies de oxígeno reactivo, incluyendo el anión superóxido y la oxidación de
lipoproteínas de baja densidad (LDL), que inactivan el NO.
La acción hemodinámica predominante de los nitrovasodilatadores es la

vasodilatación arteriovenosa. Tienen una importante acción sobre el lecho venoso,
denominado, “Pooling Venoso”, de extrema importancia, en los episodios de
hipervolemia que acompañan a la falla de bomba. Relajan la vasculatura activando
los canales de potasio dependiente de calcio. Tienen una acción vasodilatadora
no selectiva sobre el lecho vascular pulmonar, que pueden producir vasodilatación
marcada de zonas no ventiladas agravando el cuadro de hipertensión pulmonar
(shunt intrapulmonar y empeora la oxigenación).
La venodilatacion aguda es un proceso hemodinámico que reduce drásticamente

el retorno de sangre a las cámaras cardiacas, con la consecuente reducción del
volumen y presión en los ventrículos y lecho pulmonar, produciéndose un “secuestro”
el el sistema venoso que involucra a la red espleno-mesentérico-porto-renal; de
esta forma, la clínica de sobrecarga volumétrica, es controlada medicamente. Los
fármacos que se expresan de esta manera se les denominan Venodilatadores
Agudos (Nitroglicerina, nitroprusiato de sodio, morfina, furosemida).
ACCIONES FARMACODINÁMICAS DE LOS NITRATOS ORGÁNICOS.
1. Disminuye el consumo miocárdico de oxígeno
a. Disminuye la dimensión ventricular izquierda

b. Disminuye la presión de llenado ventricular izquierda
c. Disminuye la presión sistólica del ventrículo izquierdo.
d. Disminuye la impedancia vascular.
178
2. Incrementa el flujo sanguíneo coronario
a. Dilata el lecho arterial epicárdico.

b. Incrementa la luz vascular a expensa del tono del base
c. Mejora la función endotelial coronaria.
d. Incrementa el flujo colateral y la perfusión en pequeños vasos distales
e. Acción antiplaquetaria o antitrombótica.
3. Mejora la función sistólica.
a. Reduce las dimensiones ventriculares

b. Disminuye las presiones de llenado en ambos ventrículos, ↑↑ Fracción de
eyección y el VM.
c. Disminuye la resistencia vascular sistémica.
d. Baja la presión arterial.
e. Reduce la presión auricular y en la arteria pulmonar
f. Mejora la función endotelial.
g. Incrementa el flujo sanguíneo en pacientes coronarios.
4. Mejora la función diastólica.
a. Reduce las presiones de llenado en ambos ventrículos.

b. Baja la precarga
c. Disminución de la presión sistólica
d. ↓↓↓ RVP.
e. Acciones anticitokinas sobre leucocitos, endotelio y plaquetas.
179
FARMACOCINÉTICA DE LOS NITRATOS ORALES
180
Un beneficio adicional al reducir la precarga es que se incrementa el gradiente de
presión aorta-aurícula derecha, favorable para la perfusión de la pared ventricular,
esto a su vez favorece la perfusión subendocárdica. Puede verse además mejoría
del estado lusotrópico con mayor rapidez de la relajación temprana ventricular.
Esto puede ser causado por un mejoramiento de la isquemia o a un incremento de
la actividad simpática. La presión telediastólica reducida del ventrículo izquierdo
también hace que la resistencia al flujo coronario sea menor. Es probable que las
acciones de los nitratos: dilatación de arterias coronarias epicárdicas estenosadas,
dilatación de vasos colaterales coronarios y disminución de la resistencia
extravascular al riego endocárdico actúen en conjunto para aumentar el aporte de
oxígeno al miocardio isquémico.
..
Ca Sintetasa L-Citrulina
Flujo pulsátil del ácido GMPc
nítrico
Tensión de L-Arginina
rozamiento Guanilato
L-NMMA
ciclasa
.. Monometil ácido
Ca L-Arginina nítrico
Vaso Célula Músculo

sanguíneo endotelial liso
Mecanismo de Liberación del Oxido Nítrico
La administración rápida y excesiva de los nitratos reduce su eficacia terapéutica.

Se han descrito algunos mecanismos:
1. Depleción de sulfihidrilos. La cisteína o SH ¯ son necesarias para la

activación de los nitratos.
2. Desensibilizacion de la guanilato ciclasa.
3. Activación neurohormonal contrarreguladora. Los nitratos inducen la secreción
de Ang II, arginina- vasopresina (AVP), Renina, generando vasoconstricción
y retención hídrica (modificación de las fuerzas de starling).
181
4. Reducción de la biodegradación enzimática mitocondrial (aldehído
dehidrogenasa mitocondrial, ALDH2
5. Incremento en la producción de radicales libres (peroxinitrilos) secundario a la
hipersensibilidad a la Ang II.
6. Disminución de la liberación del péptido endógeno relacionado a la calcitonina
Ligando
Receptor
L - arginina + O2
L - citrulina + NO Ca2+
Endotelio
H2C O NO2
NO2
No sintasa
HC O
H2C O NO2 NO
Nitroglicerina
Músculo liso
Guanilato ciclasa
O
GTP
CH3
CH2CH2O N
GMPc Vasodilatación
HN
N GMP + PPi
N
CH2CH2CH3
O=5=O GMPc Fosfodiesterasa 5

N
N
CH3
Sildenafilo
No se debe perfundir soluciones que contengan nitratos orgánicos en bolsas

plásticas, sobre todo, polivinílicas, porque suelen adherirse a ellas y no ingresar
en la cantidad propuesta al torrente circulatorio. Es menester proteger la solución
con nitratos de la radiación ultravioleta.
La administración parenteral de nitratos debe protocolizarse, teniendo en cuenta

parámetros hemodinámicos referenciales, con respecto a la relación dosis-
respuesta, es decir titulación, teniendo al alcance las sustancias que pueden
revertir un posible colapso cardiocirculatorio.
182
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES.
8. INFARTO DEL VENTRÍCULO DERECHO

9. TRAUMA CRANEAL RECIENTE
10. ANEURISMA DISECANTE DE LA AORTA
11. ADMINISTRACIÓN SIMULTÁNEA DE SILDENAFILO Y AFINES
12. HIPOTENSIÓN y BRADICARDIA
13. TAPONAMIENTO PERICÁRDICO, PERICARDITIS CONSTRICTIVA
14. DISFUNCIÓN HEPÁTICA SEVERA y ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA.
NITROPRUSIATO DE SODIO.
Es un potente dilatador de venas y arterias, producto inorgánico, muy sensible a

la luz ultravioleta, soluble en agua para administración por infusión intravenosa
bajo monitoreo hemodinámico estricto. Su formula molecular es Na (Fe
2
(CN) NO)·2H O.
5 2
CN
CN
2Na+ CN Fe CN 2H2O
ON
CN
Se distribuye rápidamente por el espacio extracelular y es aclarada por una

reacción intraeritrocítica con la hemoglobina. Tiene una vida media circulatoria
de ± 2 minutos. La reacción nitroprusiato/hemoglobina genera ácido prúsico
(cianometahemoglobina y CN ¯); la secuencia metabólica es:
1. Una molécula de nitroprusiato ligada a la hemoglobina genera una molécula

de cianometahemoglobinemia y 4 de CN¯.
2. La metahemoglobina secuestra CN¯.
183
3. Tiosulfato reacciona con CN¯ y forma tiocianato (tiosulfato sulfotransferasa).
4. Tiocianato es eliminado por la orina (vida media 2.5 días, con función renal
normal).
El CN¯ es normalmente encontrado en el plasma; es derivado de la dieta y del

consumo de tabaco; se une ávidamente al hierro de la hemoglobina y al citocromo
mitocondrial, en forma reversible, (Fe+++), hasta que se sature. Cuando el
sistema microsomal está saturado deja de participar en el metabolismo oxidativo
y la célula entra en la vía anaeróbica para obtener su energía, iniciándose un
proceso galopante de producción de acido láctico; las otras células que no puedan
utilizar esta vía alternativa de producción de energía morirán.
Los niveles eritrocitarios de CN¯ son menores a 1 µmol/L (menos de 25 µg/L);

está aumentados en fumadores.
El nitroprusiato de sodio puede provocar metahemoglobinemia por dos

mecanismos:
1. Disociacion de la cianometahemoglobinemia orinada por la reacción inicial

con la hemoglobina.
2. Oxidación directa de la hemoglobina, al liberarse el grupo nitroso.
Generalmente se requieren cantidades importantes de este medicamento
para ocasionar metahemoglobinemia.
CN¯ es eliminado por la respiración pero en su gran mayoría en forma enzimática,

por un sistema donador de SH¯ (Rhodanasas), ubicado en las mitocondrias;
normalmente se encuentran en grandes cantidades, de manera que la frecuencia
de la reacción biodegradable está condicionada a los donadores de SH¯
(tiosulfato, cistina y cisteína). El tiosulfato es un constituyente normal del plasma,
producto del metabolismo de la cisteína, a través de la vía β-mercaptopiruvato;
los niveles fisiológicos típicamente son de 0.1 mmol/L (11 mg/L), mayores en niños
y adultos en ayuno prolongado; tiene aclaramiento renal con una vida media de
± 20 minutos. El mecanismo de aclaramiento de CN¯ por parte del tiosulfato es
alrededor de 1 µg/Kg/min; cuando la infusión del nitroprusiato excede a 2 µg/Kg/
min, el CN¯ puede empezar a acumularse.
184
La toxicidad por CN¯ se caracteriza por hiperoxemia venosa (sangre venosa
brillante), demostrando la incapacidad de la Hb para disociarse del oxigeno:
a. Acidosis láctica.
b. Disnea severa
c. Confusión
d. Muerte (Angina, infarto, ataxia, convulsiones, daño difuso isquémico, ACV).
Antídotos: KIT de TAYLOR. a- Nitrito de amilo (Extrahospitalario, en ausencia

de nitrito de sodio)
b- Nitrito de sodio (Buffer del CN¯).
c- Tiosulfato de sodio (Convierte CN¯ en tiocianato)
Pyruvate
Acetyl CoA
Kreb’s
Cycle
NADH
NADH Dehydrogenase
ATP
Ubiquinone
Cytochrome b
Inhibited by: ATP
Cytochrome c1
Cyanide
Hydrogen Suifide Cytochrome c
Carbon Monoxide
Azide Cytochrome a-a3 ATP
Formate
+
2H + 1/2 O2 H2O
185
El CN¯ tiene alta afinidad por metales, formando complejos con cationes metálicos,
uniéndose en diversos sitios catalíticos de enzimas importantes e inhibiendo sus
funciones (hierro, zinc, molibdeno, cobre). La más severa, es ligar el Fe++ de la
citocromo oxidasa mitocondrial a-a3, que media la transferencia de electrones al
oxígeno molecular, en el paso final de la fosforilación oxidativa. El bloqueo de esta
enzima le quita la habilidad a la célula para utilizar el oxígeno, provocando hipoxia,
metabolismo anaeróbico y al rápido desarrollo de acidosis láctica. También
interfiere con el metabolismo de glúcidos y lípidos.
ACCIONES FARMACODINÁMICAS DEL NITROPRUSIATO DISÓDICO.
1. Disminuye la resistencia vascular sistémica (↓↓ PAM )
2. Reduce el retorno venoso, la presión y el volumen intraventricular
3. Reduce la presión venocapilar pulmonar y la presión telediastólica del

ventrículo izquierdo.
4. Compromete el riego sanguíneo en territorios afectados por lesiones

estenóticas (robo vascular)
5. Incrementa la frecuencia y el gasto cardiaco
6. Incrementa la actividad de la renina plasmática
186
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
Se debe diluir únicamente con dextrosa al 5%. No se debe aplicar la solución

concentrada. Para obtener el concentrado se debe diluir el contenido del frasco
ampolla (50 mg) con la ampolla de solvente adjunta (2 ml) y dependiendo de la
concentración deseada, se lleva este concentrado a 250 o 500 ml de solución
de dextrosa al 5%. Una vez preparada esta solución (250 o 500 ml), se debe
proteger el frasco del efecto de la luz con un material opaco (hoja de papel
aluminio). No se debe emplear la solución de nitroprusiato de sodio después
de 24 horas de su preparación. No se debe agregar ningún otro medicamento
a la solución preparada para perfusión. La solución base se debe preparar
inmediatamente antes de su utilización y las porciones que no se utilicen se
deben desechar. A pacientes no tratados con otro hipotensor, se les puede
administrar una dosis inicial de 0,5 a 1,5 µg por kg y por minuto. La dosis
promedio posterior es de 3 µg/kg de peso corporal y por minuto. En pacientes
que estén recibiendo hipotensores, la dosis debe ajustarse según el caso.
No se deben administrar más de 8 µ/kg y por minuto.
La intoxicación por tiocianato aparece por administración de altas dosis de

nitroprusiato o por administración prolongada o por patología renal. Aparece
con niveles plasmáticos de tiocianato de 5 a 10 mg/dl niveles de 20 mg/dl fueron
asociados con deceso. Los niveles de tiocianato se deben monitorizar en todos
aquellos pacientes que reciben nitroprusiato en dosis de 5 µg/k/min o más. La
intoxicación por tiocianato se debe tratar con tiosulfato de sodio 20% a 10 mg/k/
min durante 15 minutos.
Se puede administrar en paralelo: Aminofilina, dobutamina, heparina, indometacina,

morfina, nitroglicerina, pancuronio, cloruro de potasio, ranitidina, vecuronio.
HIDRALAZINA.
Es un agente antihipertensivo organizado dentro del grupo de los fármacos

“huérfanos”, con acciones vasodilatadoras sobre el lecho arteriolar, utilizado solo
en algunas situaciones especiales.
187
Se absorbe rápida y completamente tras la administración oral. En el plasma solo
se encuentran pequeñas cantidades de sustancia libre y la mayor parte circula
en forma conjugada, es decir, principalmente como hidrazona del ácido pirúvico.
Tan solo la llamada hidralazina “aparente”, esto es, la suma de hidralazina libre
y conjugada, puede medirse confiablemente. Las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan después de una hora en la mayoría de los casos; está
sometida a un efecto de primer paso, según la dosis (disponibilidad sistémica:
26-55%); este efecto del primer paso depende del tipo de acetilador que sea el
paciente.
Tras la misma dosis, los acetiladores lentos presentan niveles plasmáticos de

hidralazina “aparente” más altos que los acetiladores rápidos. La hidralazina se
fija a las proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina) en 88-90%; se
distribuye rápidamente por el organismo y presenta una afinidad especial por
los músculos de las paredes arteriales; atraviesa la barrera placentaria y pasa
también a la leche materna.
El patrón de los metabolitos depende del tipo de acetilador y probablemente de lo

hidroxilador que sea el sujeto. Se ha comprobado que el metabolito principal, la
N-acetil-hidralazina-ftalazinona (NAc-HPZ) es un indicador relevante del fenotipo
relacionado con el fármaco; la depuración es de alrededor de 50 mL/kg/minuto.
La vida media plasmática fluctúa generalmente entre dos y tres horas, pero en
los acetiladores rápidos es más corta: media de 45 minutos. En los pacientes con
enfermedad renal crónica, la vida media plasmática se alarga hasta 16 horas con
un aclaramiento de creatinina (< 20 ml/min). La edad avanzada no influye ni la
concentración sanguínea ni el aclaramiento sistémico. Sin embargo, la eliminación
renal puede resultar afectada, ya que la función renal disminuye con la edad.
La mayor parte se excreta en forma de metabolitos acetilados o hidroxilados,

parte de los cuales están conjugados con ácido glucurónico; 2-14% se excreta
en forma de hidralazina “aparente”. Aunque su vida media plasmática es corta, el
efecto hipotensor dura hasta 12 horas.
Los efectos hipotensores se manifiestan a los 20 o 30 minutos de la administración

oral, a los 5 o 15 minutos de la administración intravenosa, y a los 10 o 30 minutos
de la administración intramuscular.
188
La hidralazina se distribuye ampliamente por todo el organismo, mostrando una
mayor afinidad hacia las paredes arteriolares. Este fármaco atraviesa la barrera
placentaria y se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Tanto el
fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan en la orina y las heces. La semi-
vida de eliminación en pacientes normales es de 3 a 7 horas, pero aumenta en el
caso de pacientes con insuficiencia renal.
ACCIONES FARMACODINÁMICAS DE LA HIDRALAZINA.
1. Reducción de la resistencia vascular sistémica en forma no uniforme.
2. Descenso de la presión arterial (más la diastólica que la sistólica) y a un

incremento de la frecuencia cardiaca del volumen sistólico y del volumen-
minuto cardiaco.
3. La irrigación esplánica, coronaria, cerebral y renal aumenta a menos que el

descenso de la presión sea muy fuerte. La resistencia vascular no es afectada
de modo constante en la piel y el músculo.
4. Aumenta la actividad de la renina plasmática
5. Disminuye la post-carga a través de su acción primaria como dilatador arterial,

por lo que se reduce el trabajo que ha de efectuar el ventrículo izquierdo, lo
cual se acompaña de un incremento del volumen sistólico, la irrigación renal y
el volumen-minuto cardiaco, en tanto que la presión arterial se mantiene bien
o desciende sólo ligeramente.
189
PRECAUCIONES
• Este fármaco puede producir somnolencia por lo que se recomienda que el

paciente no maneje maquinaria pesada o automotores por largos períodos
de tiempo.
• Se ha demostrado que tiene un alto riesgo de provocar infarto agudo
del miocardio, por lo que su administración debe hacerse con cuidado y
observación.
• Se recomienda tener una estrecha vigilancia.
• En pacientes con insuficiencia hepática y renal se recomiendo modificar su
dosis.
• El tratamiento debe suspenderse en caso de que el paciente presente
enfermedades sistémicas como lupus eritematoso.
• No debe diluirse en soluciones dextrosadas porque se inactiva.
• Enfermedad cerebrovascular activa, porque provoca robo vascular
190
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VASOPRESORES E INOTRÓPICOS
Un agente inotrópico es aquel que incrementa la contractilidad por aumento de la

velocidad y fuerza de acortamiento de la fibra miocárdica y el consumo de oxígeno;
en caso de función coronaria normal, este proceso, desencadena una serie de
procesos adaptativos, que facilitan el aporte de oxigeno. Si existe enfermedad
coronaria, el incremento de la demanda de oxigeno, puede no ser satisfecha, por
la limitación en el aporte vascular.
El aumento de la frecuencia cardiaca acorta el tiempo de llenado diastólico,

reduciendo el flujo coronario de aporte, agravando la isquemia; entonces, los
inotrópicos son de especial cuidado, en personas con enfermedad coronaria.
La eficiencia de la bomba depende de la precarga, contractilidad, postcarga y

compliance ventricular. Cada uno de ellos puede ser modificado por un inotrópico.
En pacientes con falla circulatoria, la prioridad inicial es alcanzar una buena
precarga, corrigiendo cualquier hipovolemia; esto puede requerir una vigilancia
invasiva (swan-ganz o doppler esofágico); si la falla persiste después de la
optima reposición, puede recurrirse al incremento de la contractilidad miocárdica.
Al restaurarse el volumen intravascular (cuna pulmonar- PCWP 10–15mmHg), la
selección del inotrópico se basa en su habilidad para corregir o aumentar el déficit
hemodinámico (buen efecto β1 y poca actividad α). Si el déficit de perfusión está
ocasionado por una reducción de la resistencia vascular sistémica, debe preferise
un fármaco con evidente efecto α
VARIABLES FISIOLÓGICAS Y MONITOREO HEMODINÁMICO.
a. MAP (Presión arterial media) = RVS X GC; PD+1/3(PS-PD).

Debe ser mayor de 65 mmHg
b. RVS (Diámetro y longitud de los vasos; viscosidad sanguínea).

900-1200 dyn/cm
c. Gasto cardiaco = FC X VS
En reposo, 4.9 Lit. / min.
201
d. Volumen sistólico (Precarga, postcarga, volumen de fin de diástole,
contractilidad)
En reposo, 70 mL.
e. Fracción de eyección = (VS / EDV) X 100% : 70 / 120 = 58%
f. Precarga (PVI, volumen y presión de fin de diástole, radio ventricular izquierdo

de fin de diástole)
(LVEDP x LVEDR) / 2 x Grosor ventricular
g. Post-carga (RVS, MAP, volumen ventricular izquierdo fin de sístole)
h. Presión de pulso = PP = PS- PD
i. Índice sistólico ( Frecuencia cardiaca / Presión diastólica) = < 0.5
El incremento de la contractilidad se debe al aumento intracelular de calcio; de

tres formas:
a. Estímulo β1, activación de la adenilciclasa que eleva el AMPc, facilitando la

apertura de los canales de calcio.
b. Inhibición de la fosfodiesterasa III, que previene la ruptura del AMPc, facilitando

la entrada de calcio y la disponibilidad citosólica de este catión.
c. Inhibiendo la bomba intercambiadora sodio-potasio, incrementando el sodio

intracelular, que se intercambiará por calcio (bomba intercambiadora Na+/
Ca++).
d. Incrementar la sensibilidad de la troponina C por el calcio (efecto α). La

hipoxia, acidosis, isquemia disminuyen esta sensibilidad.
202
Efectos del AMPc en el corazón.
1. Nódulo sinusal - Descarga acelerada
2. Nódulo A-V - Conducción acelerada
3. Fibras Purkinje - Conducción acelerada
4. Potencial de acción - Aumento actividad canales lentos (aumento de entrada

de Ca++)
5. Bloqueo potencial de acción - Provocación de respuestas lentas
6. Troponina-I - Disminución sensibilidad al Ca++
7. Retículo sarcoplásmico - Fosforilación fosfolamban y aumento actividad

SERCA2a
203
8. Sarcolema - Fosforilación canal L de Ca++ con mayor entrada del mismo
9. Glucógeno - Estimulación sintetasa-quinasa; formación de b-sintetasa de

glucógeno; <síntesis de glucógeno. Estimulación fosforilasa, >conversión
b→a fosforilasa, aumento glucógenolisis
10. Lipasas - Estimulación lipólisis: ↑ ↑ energía.
204
DIGOXINA
Usos
TPSV con RVR (alternativa a la administración de betabloqueadores o
bloqueadores del calcio tipo diltiazem o verapamilo)
Fibrilación auricular en pacientes con falla cardiaca.
Efectos de los digitálicos.
Efectos hemodinámicos.
↑ Volumen minuto (VM), ↓Presión en cuna pulmonar (PW) y ↓ Resistencia
Vascular Sistémica (RVS) en reposo, durante el ejercicio como único medicamento
o asociado a I-ECA o vasodilatadores
Durante tratamiento crónico aumenta la fracción de eyección.
Efectos neurohormonales:
Acción vagomimética
Aumento sensibilidad barorreceptor
Disminuye concentración N-A- plasmática
Disminuye activación SRA
Puede aumentar liberación de aldosterona
Efecto inhibidor simpático directo
Aumenta el eflujo simpático
Disminuye concentración de citoquinas
Aumenta péptido natriuretica A y B.
Efectos electrofisiológicos:
Nódulo sinusal: Disminuye automatismo
Bloqueo S-A cuando existe enfermedad del nodo sinusal
Aurícula: Sin efecto o disminuye el periodo refractario efectivo.
Nodo A-V: Disminuye la velocidad conducción, aumenta el periodo refractario
efectivo; bloqueo A-V avanzado cuando existe afección del nodo A-V; aumenta la
conducción anterograda en vías AV accesorias
Ventrículo: Sin efecto; sólo a grandes dosis o durante isquemia
205
Contraindicaciones.
Bloqueo cardiaco completo intermitente
Bloqueo AV de segundo grado.
Síndrome de Wolf-Parkinson-White
Cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
Pericarditis constrictiva.
Administración y competencias del saber hacer.

Definir esquema de administración rápida o lenta (digitalización).
Evaluación de la función renal, electrolitos, EKG, estados especiales (embarazo,
deshidratación, diarrea).
Monitorización estricta.
Antídotos específicos para los casos de sobredosificación o hipersensibilidad.

Digoxinemia.
No es recomendable la administración intramuscular. Loa antiácidos, antiulcerosos,
resinas de intercambio iónicos reducen la biodisponibilidad y algunos antibióticos
de espectro ampliado pueden incrementarla.
La hipokalemia e hipomagnesemia incrementan la sensibilidad a la digoxina y

algunos fármacos predisponen a toxicidad:
a. Anfotericín B
b. Agonistas adrenérgicos.
c. Corticosteroides
d. Asadiuréticos
e. Tiacidas
La hiperkalemia tiene un efecto inhibitorio de la acción inotrópica positiva y

algunas sustancias podrían incrementar la toxicidad:
a. Amiodarona.
b. Diltiazem y Verapamil.
c. Nicardipino
d. Propafenona
e. Quinidina
f. Suxametonio.
206
Efectos adversos.
Anorexia, náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, disturbios visuales, cefalea,

fatiga, confusión, delirios, alucinaciones, diversidad de arritmias cardiacas y
variadas formas de bloqueos.
EFECTOS FARMACODINÁMICOS DE LOS INOTRÓPICOS.
BETA
207
DOBUTAMINA
Tiene un predominante efecto beta 1 adrenérgico que incrementa la frecuencia

cardiaca y la fuerza de contracción. Disminuye la resistencia vascular pulmonar
y sistémica. Aumenta el gasto cardiaco. No presenta una acción específica sobre
el flujo esplácnico o renal.
EFECTOS.
1) Incrementa la automaticidad del nodo sinusal. Aumenta la conducción

intraventricular.
2) Efecto inotrópico positivo.
3) Vasodilatación periférica (por aumento del estímulo beta).
4) No tiene efectos dopaminérgicos sobre el riñón, pero puede aumentar la diuresis
por aumento del gasto cardiaco
5) Aumenta el flujo pulmonar y por lo tanto el shunt intrapulmonar.
Recordar que tanto la Dopamina como la Dobutamina tienen taquifilaxia sobre todo
la primera al deplecionarse los depósitos de Noradrenalina. La Dobutamina puede
tener un efecto beneficioso prolongado incluso después de retirarse la perfusión.
Usos
Estados con bajo gasto cardiaco.
• Considere para problemas de bombeo (ICC, congestión pulmonar) con PAS de
70 a 100 mmHg y sin signos de “shock”.
Control agudo de la frecuencia

• 15 a 20 mg (0,25 mg/kg) IV en 2 minutos.
• Se puede administrar otra dosis IV. a los 15 minutos de 20 a 25 mg (0,35 mg/kg)
en 2 minutos.
Infusión de mantenimiento
5 a 15 mg/h, ajustada para alcanzar una frecuencia cardiaca fisiológicamente
adecuada (se puede diluir en dextrosa [glucosa] al 5% en agua o en solución
fisiológica).
208
Contraindicaciones.
Bajo contenido intravascular o retorno venoso (insuficiente reemplazo)
Estenosis hipertrófica subaortica idiopática. “Shock” documentado o posible
inducido por sustancias tóxicas/drogas (fármacos).
• Evite si la PAS es <100 mmHg y hay signos de “shock”.

• Puede provocar taquiarritmias, fluctuaciones en la presión arterial, cefalea y
náuseas

Definir una línea central para titulación del medicamento, independiente del catéter
de PVC.
Monitorización completa. Conocer con exactitud estado volumétrico.
Determinar estrictamente las variables hemodinámicas que limitan la infusión
continua (FC, presión arterial, gasto cardiaco, eliminación urinaria, intervalo R-R).
No mezclar con soluciones alcalinas (bicarbonato de sodio, furosemida, fenitoina,
enoximone)
Efectos adversos.
Taquiarritmias
209
DOPAMINA
Es una catecolaminas natural que actúa directamente sobre receptores

dopaminérgicos y adrenérgicos en base a los esquemas de titulación ascendente.
Inhibe la liberación de noradrenalina en forma indirecta.
a. Efecto DOPA: A dosis bajas (0.5-2.5 µg/Kg/min) ocasionando aumento del

flujo esplácnico, renal, aumento de la filtración glomerular y de la excreción
de sodio.
b. Efecto BETA: A dosis moderada (2.5-10 µg9/Kg/min) precipitando aumento
de la contractilidad, volumen sistólico y gasto cardiaco (receptor D4).
c. Efecto ALFA: A dosis alta (>10 µg/Kg/min) ocasionando aumento de la
resistencia vascular sistémica, disminuye el flujo sanguíneo renal e incrementa
la actividad y excitabilidad de los marcapasos cardiacos.
La distinción entre un efecto dopaminérgico y beta adrenérgico a bajas dosis,

con un efecto alfa a dosis alta, no es de ayuda en la práctica clínica, debido a la
variación interindividual.
INOTRÓPICOS Y VASOPRESORES.
210
Usos
Mantenimiento del gasto cardiaco, cuando se utilizan bajas dosis.
Shock séptico.
Bajo débito cardiaco.
Segundo fármaco para la bradicardia sintomática (después de la atropina).
Utilice para hipotensión (PAS ≤70 a 100 mmHg) con signos y síntomas de shock.
Precauciones
• Corrija la hipovolemia con reemplazo de volumen antes de iniciar la administración
de dopamina.
• Administre con precaución en el shock cardiogénico con ICC.
• Puede provocar taquiarritmias, vasoconstricción excesiva..
Contraindicaciones
Incrementa el gasto renal en pacientes con inadecuada reposición hídrica.
Feocromocitoma, taquiarritmias.

de PVC.
Monitorización completa. Conocer con exactitud estado volumétrico.
enoximone)
Descartar las soluciones descoloridas o con más de 24 horas de preparadas.
Monitorizar cualquier cambio de coloración y temperatura de las extremidades.
Efectos adversos.
Extrasístoles, taquiarritmias, angina, isquemia intestinal, vasoconstricción.
En casos de extravasación, se debe administrar un vasodilatador disuelto en
suero fisiológico, infiltrándose en el área isquémica, con una aguja de bajo calibre.
211
DOPEXAMINA
Es un análogo sintético de la dopamina. Tiene una potente actividad beta 2 y 1/3 del
agonismo dopaminérgico; no tiene actividad alfa adrenérgica. Su farmacodinamia
se expresa como:
a. Aumenta la frecuencia y el gasto cardiaco.

b. Vasodilatación periférica.
c. Aumenta el flujo sanguíneo esplácnico, hepático y renal.
d. Disminuye la presión en cuna pulmonar.
e. Actividad dopaminérgica. (β2)
f. Actividad anti-inflamatoria. (β2)
Usos
Mejora el flujo sanguíneo, hepático, mesentérico, esplácnico y renal.
Tratamiento de la falla cardiaca por periodos cortos.
Contraindicaciones
Inhibidores de la MAO
Obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo.
Feocromocitoma.

de PVC.
Monitorización completa. Conocer con exactitud el estado volumétrico (corregir
hipovolemias).
enoximone)
Valoración plaquetaria frecuente.
Efectos adversos.
Palpitaciones y taquiarritmias, relacionados con la dosis, hipotensión, angina,
hipokalemia, hiperglicemia.
212
ENOXIMONE
Es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III que se caracteriza por:
a. Aumento del gasto cardiaco.

b. Disminución de la resistencia vascular sistémica y de la cuna pulmonar
c. Efecto prolongado, aun después de suspendido el medicamento.
d. Menor consumo de oxígeno y de incremento de la frecuencia cardiaca.
e. Efecto lusitrópico positivo e incremento del flujo sanguíneo coronario
Usos
Falla cardiaca congestiva severa, cuando han fallado los agonistas β1.
Estados de bajo débito cardiaco (30–70% de los pacientes mejoran)
Contraindicaciones
Estenosis aórtica o pulmonar, porque desencadena una severa hipotensión
arterial.

de PVC.
Monitorización completa. Conocer con exactitud el estado volumétrico (corregir
hipovolemias).
enoximone)
No mezclar con dextrosa 5% o en envases de vidrios, porque se cristaliza
Valoración estricta de la función renal.
Efectos adversos
Hipotensión prolongada y arritmias cardiacas, sobre todo en pacientes con shock
séptico.
213
ADRENALINA.
Usos.
Paro cardiaco: FV, TV sin pulso, asistolia, AESP.
Bradicardia sintomática: Se puede considerar después de atropina como
alternativa a la infusión de dopamina.
Hipotensión grave: Se puede usar cuando el marcapaso y la atropina no son
eficaces, cuando la hipotensión acompaña a un cuadro de bradicardia o con un
inhibidor de la enzima fosfodiesterasa.
Anafilaxia, reacciones alérgicas graves: Combine con grandes volúmenes de
líquidos, corticosteroides, antihistamínicos.
Precauciones
El aumento de la presión arterial y la frecuencia cardiaca pueden producir isquemia
miocárdica, angina y mayor demanda de oxígeno.
Las dosis altas no mejoran la supervivencia ni el resultado neurológico y pueden
contribuir a una disfunción miocardica post-resucitación.
Pueden ser necesarias dosis más altas para tratar el shock inducido por sustancias
tóxicas/ drogas (fármacos).
Administración IV.
La tasa habitual de infusión es de 2 a 20 μg/kg por minuto.
Ajuste la dosis según la respuesta del paciente, disminuirla lentamente.
Paro cardiaco
Dosis i.v./i.o.: 1 mg (10 ml de solución 1:10 000) cada 3 a 5 minutos durante la
resucitación. Despues de cada dosis, administre 20 ml de solución de lavado y
eleve el brazo durante 10 a 20 segundos.
Dosis más altas: Es posible utilizar dosis mas altas (hasta 0,2 mg/kg) para
indicaciones especificas (sobredosis de betabloqueantes o bloqueantes de los
canales de calcio).
Infusion continua: Agregue 1 mg de adrenalina (epinefrina) (1 ml de una solucion
1:1000) a 500 ml de solucion fisiologica o dextrosa (glucosa) al 5% en agua. Tasa
inicial de infusión de 1 μg/min ajustada segun el efecto (dosis habitual: 2 a 10 μg/
min). Se preparan para la infusión 4 ampollas en 250 mL de solución salina al
0,9% o dextrosa al 5% y queda a una concentración de 16 μg/mL.
214
Via endotraqueal
2 a 2,5 mg diluidos en 10 ml de solucion fisiológica.
Bradicardia profunda o hipotensión Infusion de 2 a 10 μg/min; se hace el ajuste
según la respuesta del paciente.
VASOPRESINA.
Es un péptido que se sintetiza en el hipotálamo, transportado y almacenado en el

lóbulo posterior de la hipófisis. Es liberado en respuesta al descenso de la presión
arterial, disminución del volumen intravascular y al aumento de la osmolalidad
plasmática.
La hormona antidiurética (vasopresina) controla la excreción renal de agua (V2)

y constricción del musculo liso vascular (V1). Incrementa la presión arterial en
pacientes con shock séptico, porque en estos casos, existe una deficiencia
endógena de vasopresina. Actúa en forma sinergística con catecolaminas
(aumento de la presión de perfusión y mejoría de la filtración glomerular- relaja
la arteriola aferente); sin embargo, dosis muy altas comprometen la funcionalidad
renal (6 unid/hora). También causa elevación de la presión arterial al antagonizar
la síntesis de NO endotelial y bloquear los canales de potasio-dependiente de ATP.
La vasopresina no causa vasoconstricción de vasos cerebrales o pulmonares

posiblemente por ausencia de receptores; tampoco causa vasoconstricción del
lecho esplacnico, de allí su utilidad en el control del sangrado por varices esofágicas
COMPLICACIONES DE LA TERAPIA VASOPRESORA.
Las catecolaminas pueden causar significante taquiarritmias, que complican

el cuadro especialmente, en pacientes con poco cubrimiento del contenido
intravascular. En aquellos pacientes con significativa ateroesclerosis coronaria,
pueden precipitar isquemia o infarto; esto es de particular importancia, cuando se
trata de vasopresina.
215
Una vasoconstricción excesiva, en presencia de un miocardio enfermo, puede
disminuir el volumen sistólico, el gasto cardiaco, y aporte de oxígeno. Si esto
llegara a suceder, la infusión debe disminuir o la administración del inotrópico
debería tenerse en duda. Excesiva dosis de vasopresores pueden causar isquemia
y necrosis de extremidades.
La infusión de agentes vasopresores puede potencialmente disminuir severamente

el flujo sanguíneo esplácnico; esto se manifestará como clínica ulcerosa, íleo,
mala-absorción e infarto y necrosis intestinal.
La integridad de la mucosa gástrica tiene una importancia clave en la patogénesis

de la falla orgánica múltiple y estrechamente relacionada (flujo contracorriente
con la circulación esplacnica), brinda al intestino, un umbral para el suministro
de oxígeno a esos órganos (pH gástrico y pCO2, son los factores que se deben
monitorizar en el séptico)
MEDICACIONES EN PERFUSIÓN CONTINUA
216
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FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN.
La trombosis arterial responde por la mayoría de las manifestaciones de la

enfermedad aterosclerótica, y contribuye a la progresión de la misma. Como
generalización, la aterosclerosis afecta las arterias que irrigan el corazón, cerebro,
abdomen o extremidades, causando isquemia miocárdica aguda y crónica que
incluye muerte súbita, angina estable, angina inestable, infarto agudo del miocardio,
cardiomiopatía isquémica y arritmia crónica. A nivel del sistema nervioso central
produce ataque isquémico, isquemia cerebral transitoria y demencia multi-infarto.
La aterosclerosis también genera hipertensión arterial renovascular, enfermedad
arterial periférica con claudicación y gangrena, y en el lecho abdominal isquemia
intestinal.
Los avances en la caracterización molecular de la trombosis y de los estados

hipercoagulables así como en las pruebas diagnósticas, han hecho impacto en la
investigación clínica y genética logrando una expansión en el estudio de laboratorio
y el desarrollo de medicamentos más eficaces, seguros y fáciles de usar.
Los medicamentos más usados tienen varias limitaciones y el esfuerzo de las

investigaciones se han dirigido a proveer nuevas alternativas farmacológicas para
el tratamiento de los pacientes, con fácil monitoreo y menores riesgos de sangrado
y cuya vía de administración permita terapias ambulatorias.
Se han reconocido alrededor de 50 sustancias en la sangre y los tejidos, unas

estimulan la coagulación, por lo cual reciben el nombre de procoagulantes, otras
inhiben el proceso, por lo cual se denominan anticoagulantes.
Normalmente predominan estos últimos y la sangre circula sin coagular, pero

cuando se rompe un vaso la actividad de las sustancias procoagulantes; es mayor
en el área afectada y se desarrolla el coágulo. Este fenómeno conocido como
hemostasia se inicia con la adhesión plaquetaria a macromoléculas en regiones
subendoteliales del vaso lesionado, que luego se agregan para formar el coágulo
primario hemostático; a su vez, las plaquetas estimulan la activación local de
factores de coagulación plasmáticos que terminan con la generación de fibrina, la
cual refuerza el coágulo plaquetario.
223
Las plaquetas juegan un papel fundamental en la aterotrombosis y son objetivos
primarios en la terapia antitrombótica, liberan una gran cantidad de sustancias
(agonistas) como ADP, moléculas pegajosas (P-selectinas, trombospondinas,
fibrinógeno y factor de von willebrand), factores de crecimiento y de coagulación.
Tienen receptores transmembrana para una plétora de ligandos y agonistas;

familias de integrinas, glicoproteínas, que enlazan la matriz extracelular y las
proteínas del plasma. Deben adherirse a la superficie endotelial, activarse,
amplificarse y agregarse, facilitando la comunicación intercelular bidireccional.
La glicoproteína IIb/IIIa es la más abundante en la membrana superficial

plaquetaria. Glicolípidos, heparinas, proteoglicanos, tetraspaninas, CD40L, factor
de necrosis tumoral, factor de crecimiento específico 6, TRK kinasas, receptores
activados por linfocitos se han implicado en la génesis de la aterotrombosis. El
ADP promueve la agregación plaquetaria al unirse en la superficie plaquetaria
al receptor purinérgico P2Y1 y P2Y12 (bloqueados por las tienopirimidinas). A la
trombina, potente iniciador de la agregación plaquetaria, se une los receptores
de proteasas, activándolos, PAR-1 y PAR-4, propagándolo a la plaqueta vecina,
evento en cadena.
ANTIPLAQUETARIOS.
Los agentes antiplaquetarios constituyen la terapia fundamental en el manejo

de los pacientes con enfermedad aterosclerótica, sin importar el lecho vascular
comprometido.
Clasificación
1. Inhibidores de la adhesión plaquetaria:

- DZ-697b (fase experimental)
2. Inhibidores de la activación plaquetaria:
- Inhibidores de la ciclo-oxigenasa:
224
A. Ácido acetil- salicílico (ASA).
B. Tienopiridinas (antagonistas del receptor P2Y12 irreversibles, prodrogas):

- Primera generación: Ticlopidina
- Segunda generación: Clopidogrel
- Tercera generación: Prasugrel.
C. Antagonistas del receptor P2Y12 no tienopiridínicos, reversibles:
- Ticagrelor
- Cangrelor
- Elinogrel.
D. Antagonistas del receptor de la trombina plaquetaria, tipo 1:
- SCH 530348
- E5555.
E. Inhibidores de la fosfodiesterasa III y vasodilatador:
- Cilostazol.
F. Inhibidores de la GMPc tipo 5:
- Dipiridamol
3. Inhibidores de la agregación plaquetaria
A. Inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa:
- Abciximab
- Tirofibán
- Eptifibatide.
Ácido acetil salicílico (ASA)
El Ácido acetil salicílico (ASA) es un inhibidor irreversible de la ciclo-oxigenasa

(COX), por acetilación del residuo 529 de la serina. Adicionalmente bloquea de
manera permanente el canal de la COX en la plaqueta, inhibiendo la producción
de TXA2 en las plaquetas durante su vida media (7 a 10 días), y la activación y
agregación plaquetaria. La evidencia de la efectividad se evidenció en el estudio
ISIS-2
La aspirina (ASA) es rápidamente absorbida en el estómago y el intestino superior

después de su ingesta sin cubierta entérica, con niveles plasmáticos evidentes
después de 30 a 40 minutos. e inhibición de la función plaquetaria evidente desde
la primera hora de la ingestión. Por el contrario, al usar ASA con cubierta entérica
225
se puede tomar de 3 a 4 horas para lograr obtener niveles plasmáticos, por lo
que se recomienda que en pacientes con síndromes coronarios agudos (SCA)
o que requieran efecto inmediato usar ASA sin cubierta entérica y triturada, para
mejorar su absorción. Su biodisponibilidad es del 40 a 50% y un poco menor para
presentaciones con cubierta entérica. Tiene una vida media de 15 a 20 minutos,
pero por ser un inhibidor irreversible de la COX plaquetaria su efecto es de 8 a 10
días, que corresponde a la vida media de las plaquetas.
La dosis del ASA es baja (75 a 160 mg/día) para el manejo de enfermedad
aterosclerótica sin importar el lecho vascular comprometido. La dosis más utilizada
en nuestro medio es 81 a 100 mg/ día, con una dosis inicial de carga de 500 mg.
Tienopiridinas
El clopidogrel es la tienopiridina más utilizada actualmente en el manejo de la

enfermedad aterosclerótica. Actúa inhibiendo de manera irreversible el receptor
del ADP plaquetario a través de la unión no competitiva con el receptor P2Y12 de
la plaqueta, por lo que ejerce su efecto antiagregante durante la vida media de la
plaqueta, o sea de 7 a 10 días.
Es una prodroga, que sufre un primer paso de inactivación debido a hidrólisis por
estearasas de un 85% del medicamento absorbido antes de llegar al hígado. El
15% restante es activado durante dos pasos de oxidación a nivel hepático, en el
citocromo P450 mediante varias CYPs (siendo la más importante el CYPC219).
Ha sido evaluado en múltiples estudios clínicos:
a.- Ateroesclerosis (caprie y charisma)

b.- Síndrome coronario agudo (Cure y credo nostemi; clarity timi-28 y commit-
CCS-2 STEMI): solo o asociado con ASA.
c.- Enfermedad cerebrovascular (profess y match),
d.- Prevención primaria (charisma)
La dosis de clopidogrel recomendada es de 300 mg (4 tabletas de 75 mg) en

pacientes en manejo médico, el cual obtiene su efecto después de 6 horas
226
de administrado, y 600 mg (4 tabletas de 150 mg) en aquellos que van a ser
sometidos a intervencionismo percutáneo cardiovascular, con efecto después de
dos horas, y una dosis de mantenimiento de 75 mg al día.
El prasugrel es una prodroga que inhibe de manera irreversible el receptor P2Y12

de la plaqueta, leve metabolismo pre-sistémico y tiene concentraciones más altas
en sangre que el clopidogrel; más potente y con menos variación interindividual:
tiene un inicio de acción mucho más rápido que el clopidogrel (30 min-60 min).
Antagonistas del receptor P2Y12 no tienopiridínicos
Los dos medicamentos más conocidos de este grupo son: de uso oral el ticagrelor
y para uso venoso el cangrelor
El ticagrelor es una modificación del ATP y es un antagonista no tienopiridínico,

directo y reversible, del receptor P2Y12, que no requiere conversión hepática para
su acción y es estable a la degradación enzimática. Es absorbido de manera rápida
y adquiere su efecto antiagregante máximo a las dos horas de ser administrado,
con una vida media de 6 a 12 horas. Por ser un antagonista reversible y por su
vida media corta, debe ser suministrado cada 12 horas. Ha sido evaluado en el
estudio plato en 18.624 pacientes con SCA, en terapia estándar vs clopidogrel. Lo
importante de este estudio es que los pacientes en tratamiento con ticagrelor no
solo tuvieron disminución significativa del punto compuesto de muerte de causa
vascular, IM y ECV, sino también de los puntos finales muerte de causa vascular
y muerte de cualquier causa, sin incremento de las tasa de sangrado. De esta
forma, es el primer estudio de pacientes con SCA comparado con clopidogrel, que
demuestra una reducción significativa de la mortalidad vascular y de cualquier
causa como punto final único, sin incrementar el sangrado de manera significativa.
Sin embargo, el ticagrelor presentó eventos adversos durante el estudio que
deben tenerse en cuenta:
• Incremento de la creatinina sérica y del ácido úrico.

• Mayor reporte de disnea de causa no clara.
• Mayor frecuencia de pausas sinusales, bradicardia sinusal y bloqueo aurículo-
ventricular.
227
Adicionalmente, por ser reversible y de vida media corta debe administrase cada
12 horas, lo que pudiera incrementar el riesgo de eventos isquémicos por rebote
del efecto antiplaquetario en caso de olvido de una o varias dosis.
El Cangrelor es un antagonista no tienopiridínico, directo y reversible, del receptor

P2Y12 para uso venoso, que no requiere conversión hepática para su acción
y con una vida media de 60 minutos. Debido a su rápido inicio y terminación
del efecto, pudiera ser utilizado en pacientes a quienes se les suspende la
tienopiridina irreversible (clopidogrel o prasugrel) como puente a cirugía de
revascularización miocárdica. Esto, en pacientes en los cuales no se pueda
suspender la antiagregación dual antes de la cirugía y deban continuar con ASA
y un inhibidor P2Y12 no tienopiridínico, como el cangrelor, con el fin de evitar los
eventos isquémicos como trombosis de stent.
Antagonistas del receptor de la trombina plaquetaria, tipo 1
La interacción entre la trombina y las plaquetas es dada en parte por receptores

activados por proteasas (PARs, por sus siglas en inglés de protease-activated
receptors), conocidos como receptores de trombina.
Existen cuatro tipos de receptores de trombina, de los cuales el PAR-1 y en menor

proporción el PAR-4, son los que participan en la activación de las plaquetas en
humanos, mediada por trombina.
Los dos nuevos medicamento en fase de experimentación que son antagonistas

del PAR-1 son: SCH 530348 y E5555. En el momento existen varios estudios
en curso con antagonistas del PAR-1, en pacientes con SCA o con intervención
coronaria percutánea (ICP) (TRP-PCI, TRACER-ACS y lancelot) para definir su
papel en este grupo de pacientes.
Cilostazol
Es un inhibidor de la fosfodiesterasa III que incrementa los niveles de AMPc. Tiene

efectos vasodilatadores e inhibe la hiperplasia intimal y el crecimiento del músculo
228
liso vascular. Puede incrementar el riesgo de morbi-mortalidad en pacientes con
falla cardiaca.
Los efectos adversos más frecuentes son cefalea, diarrea, mareo y palpitaciones,
pero usualmente es bien tolerado cuando se inicia a una dosis de 50 mg cada
12 horas y después de dos semanas se incrementa a la dosis recomendada
en pacientes con enfermedad vascular periférica para manejo de claudicación
intermitente, de 100 mg VO cada 12 horas.
Dipiridamol
Es un derivado de la piridopirimidina y ejerce su efecto antiplaquetario por varios

mecanismos, siendo el principal la inhibición de la guanosina monofosfato
fosfodiesterasa cíclica (GMPc) tipo V. Su uso en enfermedad aterosclerótica ha
sido predominantemente en pacientes con enfermedad cerebrovascular, pero se
ha limitado mucho debido a los efectos adversos frecuentes (ejemplo., cefalea),
que obligan a suspender el tratamiento.
La dosis usada en prevención secundaria de pacientes con ECV ha sido en

tabletas de liberación extendida con 200 mg de dipiridamol y 25 mg de ASA por
tableta, dada dos veces al día de manera indefinida.
Inhibidores de la glicoproteina IIb/IIIa
Los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa para uso venoso disponibles en el

manejo de los pacientes con SCA son el Abciximab, y dos “moléculas pequeñas”:
Tirofibán y Eptifibatide
El abciximab es un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor IIb/ IIIa de

la plaqueta de manera reversible, con recuperación de la agregación plaquetaria
mayor al 50 % después de 24 a 48 horas de suspendida la infusión, pero con
niveles de abciximab detectables en las plaquetas circulantes hasta por 14 días.
Requiere monitoreo del recuento de plaquetas 2 a 4 horas después de iniciar la
infusión, debido a que de 1 a 2% de los pacientes presentan trombocitopenia <
229
50.000 mm3. La dosis recomendada es un bolo de 0.25 mg/kg y un mantenimiento
de 10 mcg/min durante un período de 12 horas. No se recomienda el uso por un
período mayor de 12 horas ni para manejo médico en pacientes con SCA debido
al incremento en la mortalidad.
El tirofibán es un derivado no peptídico de la tirosina que inhibe de manera

reversible el receptor IIb/IIIa de la plaqueta, con recuperación de la agregación
plaquetaria mayor al 50 % después de 4 horas de suspendida la infusión. La
dosis en pacientes con SCA en manejo médico es de 0.4 µg/kg/min por 30
minutos y luego 0.1 µg/kg/min, siempre de manera concomitante con heparina no
fraccionada. En pacientes durante ICP, la dosis bolo recomendada es de 0.25 µg/
kg y luego 0.1 µg/ kg/min durante un período de 24 a 48 horas.
El eptifibatide es un heptapéptido cíclico sintético que inhibe de manera reversible

el receptor IIb/IIIa de la plaqueta. Al igual que el tirofibán, la recuperación de
la agregación plaquetaria mayor al 50 % ocurre después de cuatro horas de
suspendida la infusión, pero con mayor variabilidad interindividual que el tirofibán.
La dosis recomendada es de un bolo de 180 µg/kg con un segundo bolo igual a
los 10 minutos y mantenimiento con infusión a 2 µg/kg/ min durante 24, máximo
72 horas.
Resistencia a los antiplaquetarios:
El uso del término resistencia a los antiplaquetarios ha sido utilizado para describir
varios aspectos:
1. Incapacidad para prevenir las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis

o falla en el tratamiento.
2. Poca generación del metabolito activo o incapacidad de reducir la producción

de la sustancia proagregante plaquetaria (ejemplo: tromboxano A2).
3. Incapacidad de obtener un nivel adecuado de inhibición de la agregación

plaquetaria en un test realizado in vitro.
230
Los factores relacionados con la resistencia o no respuesta a los antiplaquetarios
son:
1. Factores genéticos: Polimorfismo de los CYP (Citocromo P450), de la GPIa,

del receptor P2Y12, de la GPIIb/IIIa (PIA2) o de la COX-1 (mutación del gen).
2. Factores clínicos: Falla al prescribir o en el cumplimiento de la toma del

medicamento, pobre absorción, interacciones medicamentosas (en la
absorción o en el metabolismo en el Citocromo P450), diabetes mellitus o
resistencia a la insulina, Índice de Masa Corporal (IMC) aumentado, consumo
de AINEs, síndromes coronarios agudos (por diversos mecanismos como
aumento del recambio plaquetario, origen extraplaquetario de TXA2, etc.)
3. Factores celulares: Recambio plaquetario acelerado, actividad disminuida

de los CYPs, sobre-expresión de las vías del P2Y12, P2Y1, competencia o
ocupación del receptor por AINEs como el consumo previo de ibuprofeno en
el caso del ASA.
Los mecanismos que poseemos para poder disminuir la incidencia de resistencia

a los antiplaquetarios son los siguientes:
1. Educación en la prescripción para mejorar el cumplimiento en la ingesta del

medicamento (programas de prevención y promoción)
2. Tener en cuenta las interacciones medicamentosas y desaconsejar el

consumo de AINEs, por el bloqueo del sitio de acción del ASA, al igual que los
inhibidores o inductores del citocromo P450, en especial los inhibidores de la
bomba de protones como el omeprazol, los cuales al inhibir el citocromo P450
disminuyen el efecto antiplaquetarios de las tienopiridinias, que son prodrogas
y requieren activación a nivel del citocromo P450 (CYPs) para generar el
metabolito activo. En este caso preferir el uso de antiácidos, protectores de
mucosa como el sucralfate o la ranitidina.
3. Manejo de los factores de riesgo (hipertensión arterial, dislipidemia,

tabaquismo, diabetes mellitus, obesidad, etc), los cuales son un factor
231
importante en la presentación de nuevos eventos trombóticos si no son
adecuadamente tratados.
4. Evitar el uso de antiplaquetarios (ejemplo, el ASA) con cubierta entérica que

disminuyen su absorción.
5. Con el clopidogrel se recomienda incrementar la dosis bolo inicial de 300

a 600 mg en los pacientes con SCA que se van a llevar a intervencionismo
coronario, e incrementar la dosis de mantenimiento a 150 mg al día durante
la primera semana.
6. Con la disponibilidad de nuevos antiagregantes plaquetarios con mayor

potencia como el prasugrel y el ticagrelor, es probable que el cambio de
un inhibidor P2Y12 de menor potencia como el clopidogrel a uno de mayor
potencia como el prasugrel (¿o el ticagrelor?) se base en criterios clínicos
como la presencia de diabetes mellitus o trombosis del stent bajo tratamiento
con clopidogrel y/o en el monitoreo de la agregación plaquetaria por test in
vitro que demuestren una inadecuada inhibición de la agregación plaquetaria
y justifiquen dicho cambio. Recordar que a mayor potencia del antiplaquetario
se requiere mayor monitoreo (clínico y de laboratorio) y mayor riesgo de
sangrado.
7. En casos especiales, la genotipificación en pacientes no respondedores al

clopidogrel para identificar los alelos de la CYP2C19 poco o no funcionales,
responsables de la pobre formación del metabolito activo del clopidogrel y por
ende su reducido efecto antiplaquetario
8. Por último, los pacientes no respondedores al ASA tienen mayor probabilidad

de tener resistencia a las tienopiridinas como el clopidogrel y de presentar
eventos isquémicos, ya que hasta un 50% de los pacientes que no responden
al ASA no responden al clopidogrel.
232
Heparina no fraccionada (HNF)
Mezcla heterogénea de glicosaminoglicanos (peso molecular de 3.000 a 30.000

Da, promedio de 15.000 Da, ± 45 monosacáridos/molécula).
Actúa como un anticoagulante indirecto que requiere la antitrombina (AT-III) como

cofactor. Al unirse a la AT-III por medio de una secuencia única de pentasacárido,
la convierte de ser inhibidor lento, en un inhibidor muy rápido de la trombina (factor
IIa). Los factores de coagulación más sensibles al complejo HNF/AT son el IIa y
el Xa, siendo el último diez veces menos sensible al efecto del complejo. También
inactiva con menor potencia los factores IXa, XIa y XIIa.
La heparina cataliza la inhibición de varias proteasas de la coagulación por medio

de la antitrombina III. La antitrombina es sintetizada en el hígado y llega a la
circulación para inhibir diversos factores de la coagulación, incluyendo la trombina
(factor II activado), factor X activado, factor IX y XI activados, y tiene poca actividad
contra el factor VII activado.
233
El fármaco aumenta la reacción de trombina-antitrombina, al menos en mil veces
en un proceso catalítico. La unión a este complejo por parte de la heparina induce
un cambio en la estructura de la antitrombina, que hace el sitio más accesible
a la proteasa. Una vez unida al complejo trombina-antitrombina, la heparina es
liberada desde el mismo para inhibir las proteínas de la coagulación descritas
con anterioridad. Únicamente una tercera parte de la heparina administrada se
encuentra unida y logra el efecto anticoagulante descrito, y a través de la inhibición
de la trombina no solo previene la formación de fibrina, sino que también inhibe la
activación de los factores V y VIII que inducen la trombina
El efecto anticoagulante es heterogéneo porque solo un tercio de las moléculas de

HNF contienen el pentasacárido y el perfil anticoagulante y depuración dependen
del tamaño de la molécula. Se puede administrar por vía subcutánea (SC) o
intravenosa (IV). Al entrar en la circulación, la HNF se une a diferentes proteínas
plasmáticas, lo que reduce su efecto anticoagulante y contribuye a la variabilidad
del mismo. Como la acción anticoagulante no es predecible, requiere monitoreo
de laboratorio con el tiempo parcial de tromboplastina activado (PTTa), o cuando
se administran dosis más altas durante angioplastia coronaria percutánea (PCI) o
cirugía de puente coronario (CABG), con el tiempo de coagulación activado (ACT).
La heparina es metabolizada por dos mecanismos, el primero de ellos es un

metabolismo saturable rápido debido a la unión de la heparina a las células
endoteliales y macrófagos; el segundo mecanismo obedece a una fase lenta de
cinética de orden uno; es decir, de acuerdo con la concentración del medicamento
es la velocidad con la cual se metaboliza, y el órgano responsable de esta fase de
metabolismo es el riñón.
La vida media de la heparina depende del tamaño de las moléculas y de la dosis

administrada.
Su depuración ocurre por despolimerización intracelular, siendo las moléculas

más grandes las que más rápido se depuran. El sistema es saturable, de modo
que una dosis de 100 UI/kg en bolo IV, es depurada en 1 hora, mientras una de 25
UI/ kg sólo en media hora.
234
Sus cargas negativas la unen de forma inespecífica a diversas proteínas
plasmáticas (vitronectina, fibronectina, lipoproteínas, fibrinógeno, factor
plaquetario 4 [PAF4], factor von Willebrand), lo que reduce el número de
moléculas de heparina disponibles para combinarse con ATIII. La concentración
de estas proteínas ligadoras inespecíficas es variable de una persona a otra. Este
hecho explica la variabilidad del efecto anticoagulante obtenido a dosis iguales en
personas diferentes
Usualmente la dosis se calcula de acuerdo a la indicación y peso del paciente:
Tromboembolismo venoso: Bolo de 80 U/kg e infusión de 18 U/kg/h
NoSTEMI: 60-70 U/kg (máximo 5.000 U) y 12-15 U/kg/h (máximo 1.000 U/h)
STEMI: 60 U/kg (máximo 4.000 U) y 12 U/kg/h (máximo 1.000/h)
PCI: 70 U/kg con uso concomitante de inhibidores de la glicoproteína IIb/

IIIa, con bolos adicionales para mantener el tiempo de coagulación activado
(ACT) > 200 segundos. El rango terapéutico del PTTa tradicionalmente
recomendado ha sido de 1.5 a 2.5 veces el control
El PTTa debe medirse unas seis horas después de un bolo de HNF.
El requerimiento de dosis inusualmente altas de HNF (ejemplo: > 40.000 U/24

horas) para prolongar el PTTa hasta el rango terapéutico se ha denominado
resistencia a la HNF. Cuando se presenta este fenómeno, se recomienda medir
el nivel de HNF por actividad anti-Xa para ajustar la terapia. Dos limitaciones
adicionales de la HNF son la osteopenia y la trombocitopenia inducida por
heparina (HIT). La primera resulta de la unión de la HNF a los osteoblastos, lo que
lleva a una activación secundaria de los osteoclastos. La segunda se debe a la
unión de la HNF con el factor plaquetario 4 (FP4), lo que desencadena cambios de
configuración en este último con exposición de epítopes y formación subsecuente
de anticuerpos tipo IgG, IgM e IgA. Solo los anticuerpos IgG son patógenos. El
complejo HNF-FP4-IgG se une al receptor FcγRIIa, lo cual resulta en activación
plaquetaria y de la cascada de coagulación, con generación de trombina.
235
La trombocitopenia se clasifica de acuerdo a la lectura plaquetaria:
1. Menor de 100.000/mL o reducción del 50% de la lectura basal.
2. Severa: 20.000- 50.000/mL
3. Profunda: Menos de 20.000/mL.
4. Aguda: Cuando se desarrolla en menos de 24 horas.
Las plaquetas activadas se agregan y son removidas prematuramente de la

circulación, llevando a trombocitopenia y, en algunos pacientes, a trombosis
venosa o arterial. El efecto de la HNF puede ser revertido rápidamente con la
administración IV de sulfato de protamina, proteína derivada del esperma de los
peces.
Un miligramo de protamina neutraliza 100 U de HNF administradas recientemente.
Si el sangrado es leve basta con suspender la infusión por una hora, y reiniciar
con una dosis más baja. Si esta complicación amenaza la vida, puede usarse el
antagonista sulfato de protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina). El cálculo
de la dosis de protamina requerida para antagonizar toda la heparina administrada,
puede efectuarse sumando el total pasado en una hora, más la mitad de la dosis
de la hora previa, más un cuarto de la dosis pasada tres horas antes. Ejemplo:
Para una infusión de 1500 U/hora el cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de
heparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar IV en 30 a 60 min.
La protamina debe administrarse lentamente para disminuir el riesgo de hipotensión

y de bradicardia. La administración previa de fármacos que contengan protamina
o alérgicos a los pescados pueden experimentar reacciones alérgicas y debe ser
manejados con corticosteroides y/o antihistamínicos.
236
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM).
Las HBPM son derivadas de la HNF por despolimerización química o enzimática.
Su actividad anti-IIa (expresada como el efecto sobre el PTTa) disminuye

gradualmente con respecto a su actividad anti-Xa a medida que se reduce el
tamaño de la molécula. Tienen aproximadamente un tercio del peso promedio de
la HNF (4.000 a 5.000 Da, con un rango de 2.000 a 9.000 Da, ±15 monosacáridos/
molécula). Como son producidas por diferentes métodos de depolimerización, la
distribución de su peso molecular varía y causa diferencias en la relación de su
actividad inhibitoria anti-IIa/anti-Xa, en la extensión de su unión a las proteínas y
en su vida media plasmática; ellas difieren en las propiedades farmacocinéticas y
en el perfil anticoagulante y no son clínicamente intercambiables. Las diferencias
en las propiedades anticoagulantes, farmacocinéticas y en otras propiedades
biológicas con respecto a la HNF se explican por su menor grado de unión a las
proteínas plasmáticas y células endoteliales. Al igual que la HNF, tienen efecto
anticoagulante por activación de la AT-III a través de una secuencia única de
pentasacárido. Sin embargo, a diferencia de la HNF que tiene una relación anti-
IIa/anti-Xa 1:1, las HBPM tienen una relación entre 2:1 y 4:1 y una respuesta
anticoagulante más predecible. Con relación a la HNF, las HBPM tienen un menor
riesgo de HIT y de osteopenia. Se administran por vía SC, en una o dos dosis
al día ajustadas al peso para tratamiento y en dosis fijas para tromboprofilaxis;
usualmente no requieren monitoreo de laboratorio, excepto en personas con
IMC>50%.
Las HBPM tienen menor capacidad de inactivar la trombina debido a que los
fragmentos más pequeños no pueden unirse simultáneamente al complejo
trombina – antitrombina; además, como los puentes que se forman entre la
antitrombina y el factor X activado son menos fuertes para la actividad del antifactor
X activado, estas moléculas de heparina pueden inactivar en buena forma el factor
X activado. La menor unión a macrófagos y células endoteliales incrementa la vida
media plasmática; a su vez, la reducida unión a plaquetas y F4P explica la menor
incidencia de trombocitopenia inducida por heparina.
Finalmente, la menor unión a osteoblastos produce menor activación de

osteoclastos, y por lo tanto menor pérdida ósea.
237
La biodisponibilidad de cada uno de estos fármacos varía entre cada una de
ellas; y al traducir este efecto en actividad medible contra el factor X activado es
del 87% para la dalteparina, 90 a 98% para tinzaparina y ardeparina y 98% para
nadroparina. El pico de acción seguido a la administración de 40 mg/subcutáneos
de enoxaparina se presenta entre las 2,5 y 4 horas.
La depuración de estos medicamentos es principalmente por vía renal, y su vida

media se encuentra muy prolongada en pacientes con enfermedad renal aguda
o crónica, por lo cual la recomendación es no utilizarlas y preferir la heparina no
fraccionada en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/minuto.
También puede usarse la HBPM con monitorización de la actividad contra el factor

X activado, ya que la eliminación de los compuestos vía renal se hace en sus
formas activas. A su vez, la velocidad en que son eliminadas cada una de ellas
difiere; por ejemplo, para dalteparina es de 33 ml/min, nadroparina 21.4 ml/min y
para enoxaparina 1.56 ml/min, constituyéndose en la de más lenta excreción, aún
con función renal preservada.
238
Las heparinas de bajo peso molecular tienen una relación de actividad contra el
factor X activado/ actividad contra el factor II activado de 2:1 a 4:1, a diferencia
de la heparina no fraccionada donde la relación es de 1:1. Las diferentes HBPM
han sido evaluadas en diversos ensayos clínicos, comprobándose su seguridad y
efectividad para la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica
venosa (incluye trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar) y en el manejo
de la angina inestable.
En pacientes con una depuración de creatinina < 30 ml/min se recomienda utilizar

preferentemente HNF; si se utiliza una HBPM, se recomienda disminuir la dosis
un 50%. Cuando se utilizan durante el embarazo se recomienda monitorear la
actividad anti-Xa. La protamina neutraliza completamente la actividad anti-IIa de
las HBPM, normalizando el PTTa y el tiempo de trombina (TT), pero neutraliza una
porción variable de la actividad anti-Xa.
Antagonistas de la vitamina K (ACO)
Son un grupo de medicamentos anticoagulantes que deben su denominación

genérica a la excelente biodisponibilidad que tienen cuando se administran por
vía oral. Los más utilizados son la warfarina y el acenocumarol, ambos derivados
del dicumarol
Ácido glutámico Ácido carboxiglutámico

Resíduo Glu Resíduo Glu
Carboxilasa/epoxidasa
Ácido KH2 Vitamina KO

hidroquinona Cumarínicos epóxido
Quinona Epóxido
reductasa Vitamina K reductasa
Quinona
Mecanismo de acción de los cumarínicos
239
Bloquean la interconversión de la vitamina K y su 2,3 epóxido, lo que disminuye
la γ-carboxilación de los factores II, VII, IX y X (efecto anticoagulante) y de las
proteínas reguladoras C, S y Z (potencial efecto procoagulante). Los ACO actúan
inhibiendo a la epóxido-reductasa y a un tipo de quinona-reductasa, lo que impide
que se recupere la vitamina K para que participe en otros ciclos de carboxilación
del ácido glutámico. Los ACO al inhibir la conversión cíclica de la vitamina K
hacen que su forma reducida se agote rápidamente y se produzcan los llamados
factores ACARBOXI o parcialmente carboxilados. Los residuos de ácido glutámico
carboxilados presentes en las proteínas vitamina K-dependientes, son necesarios
para el establecimiento de puentes de calcio (Ca++) con los fosfolípidos de
las membranas plaquetarias y de otras células sobre las que tienen lugar las
reacciones del mecanismo de la coagulación.
Las proteínas ACARBOXI, que se sintetizan en ausencia de la vitamina K o bajo

la acción de los ACO, al carecer de residuos carboxilados o poseer un número
reducido de los mismos, se ha demostrado que disminuyen considerablemente su
fijación a las membranas y por tanto su participación en el proceso de coagulación
por lo que modifican de manera variable los tiempos de coagulación de las pruebas
in vitro.
El efecto anticoagulante es modificado por factores genéticos y ambientales (otros

medicamentos, alimentos y varias enfermedades), que pueden influenciar su
absorción, farmacocinética y farmacodinamia
La reducción del factor II (tiene vida media de 60 a 72 horas), y en menor medida

del factor X, son más importantes para su efecto antitrombótico que la disminución
de los factores VII y IX (tienen vida media de 6 a 24 horas), de los que depende
su efecto anticoagulante. La sugerencia de que el efecto antitrombótico se deriva
principalmente de la reducción del factor II es el fundamento para administrar
heparina junto con el VKA por al menos 4 días, hasta que el INR se prolongue
dentro del rango terapéutico. El tiempo de protrombina (TP) es la prueba más
utilizada para monitorear la terapia con los VKA. Esta responde a la disminución de
los factores II, VII y X, que disminuyen en una tasa proporcional a la respectiva vida
media. Así, los primeros días del tratamiento la prueba refleja la disminución del
factor VII, que tiene vida media de aproximadamente seis horas. Posteriormente,
la disminución de los factores II y X contribuyen a la prolongación del TP.
240
Su buena solubilidad en lípidos les permite ser absorbidos rápida y completamente
desde el tubo digestivo, y explica por qué son capaces de traspasar la barrera
placentaria. El acenocumarol tiene una vida media de 9 horas, y la warfarina
de 36 horas. En el plasma circulan unidos a albúmina en un 98%, de la cual se
liberan para entrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesis de proteínas y son
metabolizados (por oxidación). Los residuos se eliminan por vía renal.
La evaluación del efecto se establece en el INR, un modelo de calibración que

convierte la relación del TP medido con una tromboplastina local en un valor
estandarizado.
El rango terapéutico óptimo del INR depende de la indicación del tratamiento y

de las características del paciente. Un rango de moderada intensidad (INR de 2.0
a 3.0) es efectivo y más seguro para la mayoría de las indicaciones. Las dosis
de inicio recomendada para la warfarina es de 5 a 10 mg/día (primeros 2 días);
ancianos, personas mal nutridas, pacientes con hepatopatías o falla cardiaca, son
aquellos con alto riesgo de sangrado
241
Cuando se requiere un efecto anticoagulante rápido, se debe administrar HNF
o una HBPM junto con la warfarina por un mínimo de cuatro días y hasta que
el INR esté dentro del rango terapéutico por al menos dos días. Cuando la
anticoagulación con VKA alcanza un estado estable, el TP se debe medir al menos
cada cuatro semanas. El riesgo de sangrado aumenta cuando el INR se eleva por
encima de 5.0. Las elevaciones moderadas del INR (hasta 9.0) se pueden manejar
con la suspensión de una o más dosis de la warfarina, y disminución posterior de
la dosis semanal de la misma, con monitoreo frecuente del INR.
En procedimientos dentales menores (ejemplo. exodoncias únicas o múltiples,

endodoncias) se recomienda no suspender la warfarina y utilizar prohemostáticos
orales (ejemplo: enjuagues bucales con ácido tranexámico o ácido epsilón
aminocaproico). Para cirugía de extracción de cataratas se recomienda no
suspender la warfarina. Los VKA cruzan la placenta y pueden producir una
embriopatía característica cuando se administran entre las semanas 6 y 12.
Adicionalmente, pueden producir anormalidades del sistema nervioso central,
pérdida fetal y sangrado fetal. Por este motivo se ha recomendado que los VKA no
se administren durante el primer trimestre, y excepto en circunstancias especiales,
sean evitados durante todo el embarazo. En términos generales, como la HNF y
las HBPM no cruzan la placenta, son los anticoagulantes preferidos durante la
gestación.
Aparte del sangrado, el efecto secundario más importante de la warfarina son las
complicaciones trombóticas agudas, observadas usualmente entre el tercer y el
octavo días de tratamiento, y causadas por trombosis extensa de las vénulas y
capilares de la grasa subcutánea (necrosis de piel) o de la circulación venosa de
la extremidad (gangrena de la extremidad) .
Fármacos que interfieren con la acción de los derivados cumarínicos.

Potenciadores: AINES-
ANTIMICROBIANOS (Trimetropin-sulfa, tetraciclinas,

eritromicina, quinolonas, imidazoles, clindamicina, isoniacida)-
ANTILIPÉMICOS (Fibratos, estatinas)-

SICOFÁRMACOS (Antidepresivos tricíclicos, clorpromacina,
paroxetina
242
OTROS (Amiodarona, sulfonilureas, omeprazol, tamoxifeno,
cimetidina y ranitidina)
Inhibidores: Rifampicina, barbitúricos, ritonavir, fenitoína, carbazepina,

griseofulvina. colestiramina, ticlopidina, aminoglutetimida
Nuevos medicamentos anticoagulantes.
Fondaparinux
Análogo sintético del pentasacárido de la HNF y las HBPM que permite su unión a
la AT-III. Al unirse a la AT, aumenta la reactividad de la misma al factor Xa. Como
es demasiado corto para unir la AT-III a la trombina, no tiene actividad contra esta
última.
Tiene modificaciones químicas con respecto al pentasacárido nativo que lo hace

más específico por la AT-III, sin unión detectable a otras proteínas plasmáticas, y
que incrementa su vida media. A diferencia de las heparinas, no es inactivado por
proteínas neutralizantes de las heparinas liberadas por las plaquetas como el FP4.
Las dosis terapéuticas de fondaparinux alteran poco las pruebas rutinarias de la
hemostasis como el PTTa, el ACT o el tiempo de trombina.
Tiene una biodisponibilidad del 100% después de la administración subcutánea;

expresa una farmacocinética lineal; alcanza una concentración máxima en 1.5-2.5
horas; el estado de meseta se consigue en la administración ininterrumpida en
3-4 días; se distribuye por el compartimento intravascular, sugiriendo un volumen
de distribución de 8-10 litros; se une en un 98% a la antitrombina III. No tiene
metabolismo hepático. Excreción renal, sin cambios es recuperada en orina, en un
75-80%, con una vida media de eliminación entre 17-21 horas. Es indispensable
una eficiente evaluación de la función renal para la oportuna administración de
este medicamento.
Cuando es necesario medir su actividad se utilizan pruebas anti-Xa.
243
No se une a las plaquetas y por tanto tiene menos riesgo de inducir trombocitopenia
heparino-inducida (HIT); de hecho, se ha utilizado exitosamente para tratar
pacientes con HIT. Se administra por vía SC una vez al día y no es inactivado por
la protamina. Si produce sangrado incontrolado, el factor VIIa podría ser efectivo.
Algunos expertos recomiendan disminuir la dosis del fondaparinux un 50% cuando
la depuración de creatinina está entre 30 y 50 ml/min, y el medicamento está
contraindicado cuando la depuración es <30 ml/min.
Se utiliza para tromboprofilaxis a una dosis de 2.5 mg /día SC. En el tratamiento de

la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar se utiliza en dosis
SC ajustadas según el peso: 7.5 mg con un peso entre 50 y 100Kg; 5 mg con un
peso <50 Kg y 10 mg en aquellos con un peso >100 Kg.
Para algunos estudios, Aspire, Pentua, Oasis-5 Y Oasis -6, el fondaparinux a

dosis de 2.5/mg/día SC, produjo un beneficio significativo en los eventos cardíacos
adversos, con una disminución en el riesgo de sangrado, a una dosis de 2.5 mg/
día SC, cuando se comparó con HBPM (NoSTEMI y Stemi).
Dianas en Anticoagulación
Warfarina: II VII IX X + Proteinas C y S

TF/VIIa
enoxaparina IXa
Enoxaparina: IIa Antithrombina III + Xa indirectamente VIIIa
influencia
XIa
XIIa
Fondaparinux: Antithrombina II + Xa
Dabigatran: IIa
Rivaroxaban: Xa
244
Danaparoide sódico
Es una mezcla de glicosaminoglicanos (heparán sulfato, dermatán sulfato y

condroitín sulfato) que actúa como anticoagulante catalizando la inhibición del
factor Xa en una forma dependiente de la AT-III. Es el medicamento de elección
en casos de HIT.
Inhibidores directos de la trombina
Tienen ventajas potenciales sobre los inhibidores indirectos:
a. Como no se unen a las proteínas plasmáticas, tienen una respuesta

anticoagulante más predecible.
b. A diferencia de la heparina no se unen al FP4, por lo que su actividad
anticoagulante no es afectada por el FP4 liberado en los trombos ricos en
plaquetas.
c. Inactivan tanto la trombina unida a la fibrina, como la trombina en fase líquida.
Hirudina
Se une de manera irreversible a la trombina, por lo que no tiene un antídoto

específico.
Actualmente está disponible en formas recombinantes desulfatadas

(desulfatohirudinas: lepirudina y desidurina) que, aunque 10 veces menos
afines por la trombina que la hirudina nativa, son también inhibidores potentes.
Como la lepirudina es una proteína extraña, frecuentemente desencadena la
formación de anticuerpos que pueden llevar a la acumulación del medicamento,
presumiblemente por impedimento de la depuración renal de los complejos
lepirudina-IgG. Se ha reportado anafilaxis fatal luego de un bolo IV en pacientes
que recibieron lepirudina en los meses previos. Su depuración es renal y en lo
posible no debe utilizarse en presencia de falla renal.
Su efecto anticoagulante puede monitorizarse con el PTTa, o más confiablemente

con el tiempo de coagulación ecarín (ECT)
245
Bivalirudina
Análogo sintético de la hirudina. A diferencia de la hirudina, una vez unida a la

trombina esta última rompe el puente Pro-Arg de la bivalirudina, lo que permite
la recuperación de la actividad de la trombina y lleva a una vida media corta del
medicamento (25 minutos). La eliminación
se realiza en un 80% por peptidasas endógenas y solo en un 20% por vía renal,
por lo que puede ser más segura que la hirudina en falla renal. Su efecto puede
monitorizarse con el PTTa (que se altera en una forma dependiente de la dosis)
Tiene un efecto anticoagulante predecible y su vida media corta, la bivalirudina

está aprobada como una alternativa a la heparina en pacientes sometidos a
intervención coronaria percutánea (PCI), incluyendo la PCI primaria, principalmente
en pacientes con alto riesgo de sangrado.
También está aprobada como una alternativa a la heparina en pacientes con HIT
(con o sin trombosis) que requieren PCI. La dosis recomendada es un bolo de 0.7
mg/Kg seguido por una infusión de 1.75 mg/Kg/h mientras dure el procedimiento.
Argatrobán
Es una molécula sintética pequeña que es metabolizada en el hígado, por lo que

la dosis inicial debe disminuirse un 75% en presencia de disfunción hepática
significativa. Prolonga el PTTa en una forma dependiente de la dosis y está
aprobado para la prevención y tratamiento de la trombosis asociada con HIT y
durante PCI cuando la heparina está contraindicada por una historia reciente de
HIT. Debido a que no tiene excreción renal, es especialmente útil en pacientes con
HIT que tienen disfunción renal severa. También prolonga el INR, por lo que se
puede requerir un rango terapéutico del INR más alto cuando se superpone con
la warfarina.
Bloquea el sitio catalítico de la trombina en forma directa; sin embargo, dicho

bloqueo es competitivo y reversible inhibiendo la trombina unida a la fibrina y la
porción soluble de la enzima; es decir que también inhibe las reacciones de la
246
trombina que incluyen la formación de fibrina y la que interactúa con los factores
V, VIII, XIII y la proteína C. Además tiene la capacidad de inhibir la agregación
plaquetaria.
Su acción es iniciada a los 30 minutos del suministro, y una concentración lineal

entre la dosis y la concentración plasmática es evidente. Usualmente la dosis
inicial es de 2 microgramos/Kg/minuto, y debe ajustarse con una medición de
TPT a las dos horas, manteniéndose entre 1.5 y 3 veces de su valor basal, no
excediendo una dosis de 10 microgramo/Kg/minuto o un TPT mayor de 100
segundos. Su excreción es principalmente fecal, sin importar para ajustes en su
dosis la presencia de deterioro en la función renal.
Es eficaz en el tratamiento de pacientes con trombocitopenia asociada con heparina

aislada, o trombocitopenia por heparina asociada a fenómenos trombóticos,
disminuyendo la mortalidad, las amputaciones o los nuevos episodios trombóticos
asociados al fenómeno. Ha sido evaluado, además, como terapia trombolítica
coadyuvante en pacientes con infarto agudo del miocardio, con estreptokinasa o
activador tisular del plasminógeno (r-tPA), pero con mayores índices de sangrado.
La reversibilidad en la unión a la trombina le ofrece mayor margen de seguridad y
no se conoce antídoto para el fármaco.
Proteína C activada
La proteína C activada modula la generación de trombina por inactivación de

los factores Va y VIIIa, con beneficios no solo por su acción sobre el sistema de
coagulación, sino también por su capacidad de regular citoquinas inflamatorias
como factor de necrosis tumoral e interleuquina 6. En pacientes con sepsis severa
se comparó infusión de proteína C activada recombinante en dosis de 24 µg/kg/h
durante 96 horas, con placebo, y se observó una reducción de la mortalidad en
19% a los 28 días. La hemorragia fue 3,5% con proteína C activada comparada
con 2% en el grupo placebo. El beneficio en mortalidad permite su recomendación
en pacientes con sepsis severa.
247
Trombomodulina soluble
La trombomodulina soluble se obtiene por método recombinante, es un análogo

de la trombomodulina extracelular y actúa como un potente activador de la
proteína C. En un estudio con dosis escalonadas de trombomodulina, se observa
disminución de las alteraciones de coagulación encontradas en coagulación
intravascular diseminada. Recientemente, se ha evaluado en estudios fase II en
pacientes sometidos a cirugía de cadera, administrada en dosis subcutáneas de
0,3 a 0,45 mg/kg 2 a 4 horas después de cirugía. Los pacientes con bajas dosis
de trombomodulina recibían una segunda dosis cinco días más tarde; se encontró
tromboembolismo venoso sintomático en 4,3% de los 94 pacientes con dosis
bajas y en ninguno de los 99 pacientes con dosis altas. El sangrado fue mayor
con las dosis más elevadas. Se proponen estudios clínicos fase III que comparen
trombomodulina con heparina o heparina de bajo peso molecular.
Inhibidores del factor XIII
El factor XIIIa estabiliza los polímeros de fibrina y dificulta su degradación por

la plasmina, por lo cual la inhibición del f XIII aumenta de manera potencial la
susceptibilidad de lisis del coágulo.
El tridegín es un péptido aislado de una sanguijuela gigante del Amazonas,

Haementeria ghilianti; es un inhibidor específico del factor XIIIa y aumenta la
fibrinólisis in vitro cuando se añade antes del coágulo de fibrinógeno. Despabilase,
es una enzima de sanguijuela que hidroliza la fibrina y es promisorio por la reversión
de la acción del factor XIIIa, lo cual facilita la acción fibrinolítica. Ninguna de estas
sustancias ha sido ensayada en humanos, pero constituyen una perspectiva en
el desarrollo de sustancias específicas para inhibir la formación de trombos y
aumentar las posibilidades profilácticas y terapéuticas en tromboembolismo.
TROMBOLÍTICOS.
El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el flujo

de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Está dirigido
248
al tratamiento del trombo más que a la causa de la trombosis. Se diferencia por
ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir
la formación de trombos y evitar la progresión y extensión de los ya formados.
Este tipo de medicamento se ha utilizado también en el tratamiento de coágulos

que se forman en los catéteres para la administración de medicamentos por largos
periodos en pacientes con tratamiento de hemodiálisis. La estreptoquinasa (Sk) es
uno de estos agentes. Otros agentes incluyen la uroquinasa (Uk) y los productos
derivados del activador tisular del plasminógeno (tPA).
Un trombo o coágulo se forma cuando células de la sangre quedan encerradas

en una matriz de la proteína fibrina, una enzima que puede actuar en la disolución
de los coágulos. Este proceso se conoce como trombólisis o fibrinólisis. En la
circulación sanguínea de los mamíferos, la enzima responsable de este proceso
es la plasmina, una proteasa sérica similar a la tripsina. La plasmina es la forma
fibrinolíticamente activa que se produce a partir del zimógeno inactivo, denominado
plasminógeno, el cual está presente en la circulación de la sangre. La conversión
del plasminógeno en plasmina es mediado por un corte proteolítico del enlace
Arg 561-Val 562, el cual es mediado por varios activadores del plasminógeno. La
plasmina actúa sobre la red de fibrina y la convierte en productos de degradación
(PDF).
Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos
o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima
en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina
o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse
teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos”.
Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa

(UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno circulante como
al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el
coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia
y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF).
En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-

fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar,
249
fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar
teóricamente al fibrinógeno circulante.
ESTREPTOKINASA.
La SK por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el

plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo
es el verdadero activador del plasminógeno, hidrolizando al resto del plasminógeno
a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformándolo en plasmina. El plasminógeno
que se une a la SK mantiene su estructura funcional (“kringles”), responsables de
su afinidad por la fibrina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor
grado, por el complejo SK-plasminógeno. Activa al plasminógeno unido a la fibrina
sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia.
Además también provoca depleción del fibrinógeno circulante y de los factores V y

VIII de la coagulación con aumento concomitante de los productos de degradación
del fibrinógeno en plasma. Se ha descrito también una disminución de los niveles
de antitrombina III, antiplasmina y alfa1-macroglobulina. Por otra parte, la plasmina
estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína, por lo que la infusión de
SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto
hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK.
Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de

forma bifásica:
1. La fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos

específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas
con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los
anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis
de SK de 350.000 UI.
2. Después de la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor
parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo
activador de la fibrinólisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se
produce con una vida media aproximada de 30 minutos.
250
Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su
administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después
(títulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses,
por lo que una nueva administración de SK durante este período es controvertida.
La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de
péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus
anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante
las primeras 18 semanas de gestación.
Los efectos secundarios descritos son:
a. Hemorragia, relacionado con la dosis y duración de la infusión IV.

b. Hipotensión arterial, corregida con fluidoterapia (70-80% de los casos).
c. Reacciones alérgicas (ISIS-2).
d. Efectos colinérgicos.
e. Reacciones sicóticas.
f. Nefritis, por precipitación de complejos inmunes.
ACTIVADOR TISULAR DEL PLASMINÓGENO.
Es una enzima producida de manera natural por las células endoteliales vasculares
del hombre y se considera el mediador endógeno clave en la activación del
plasminógeno intravascular.
Es una glicoproteína de 68.000 daltons de Pm y constituída por 530 aminoácidos.

Es sintetizada y secretada primariamente como molécula de cadena única
(Alteplase), dividiéndose posteriormente en una doble cadena (Duteplase) unidas
por un único puente disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por la
acción de una serie de proteínas endógenas tales como la plasmina, kalicreina
tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una cadena pesada A con
un Pm de 36.000 daltons y 278 aminoácidos derivada de la parte amino-terminal y
una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la secuencia de aminoácidos
279-530 del extremo carboxi-terminal. Estructuralmente, la región amino-terminal
se compone de varios dominios homólogos a otras proteínas:
251
a) Los residuos del 1 al 43 son homólogos a los de la fibronectina, denominado
dominio “finger”; b) los residuos comprendidos entre las aminoácidos 44 y 91
son homólogos a los del factor de crecimiento epidérmico (dominio EGF); c) los
residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son homólogos a las regiones “kringle” del
plasminógeno.
La región “kringle-2” junto con el dominio “finger” son esenciales para la unión con
la fibrina mientras que el dominio EGF es el que permite la fijación a las células
hepáticas para su posterior aclaramiento. La región carboxi-terminal (279-530) es
homóloga a la de otras proteínas séricas y contiene la región responsable de la
actividad catalítica compuesta por los siguientes aminoácidos: His322, Asp371 y
Ser478.
El t-PA tiene una gran especificidad por la fibrina, lo que supone un gran aumento
de su actividad enzimática en presencia de fibrina y esto parece ser el resultado
de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el plasminógeno producido
tras la unión a la fibrina. El t-PA y el plasminógeno se unen a la fibrina directamente
gracias a la presencia de los dominios “kringle”. El plasminógeno tiene cinco
dominios “kringle”, teniendo una alta afinidad por la fibrina el primero de ellos. El
t-PA posee dos dominios “kringle” y el segundo junto con el dominio “finger” es
esencial para la unión con la fibrina.
TROMBOLITICOS
ESTREPTOKINASA UROKINASA Aptr

+ + +
PLASMINOGENO PLASMINA
- +
ACIDO AMINOCAPROICO
FIBRINA FIBRINOGENO
-
POLIMERIZACIÓN PRODUCTOS DE
DE FIBRINA En alta DEGRADACIÓN
concentración
252
La alta afinidad del t-PA por el plasminógeno en presencia de fibrina permite la
activación eficaz de la fibrina del coágulo, mientras que no se produce en plasma
una eficaz activación del plasminógeno. A diferencia de la plasmina libre, que
es rápidamente inhibida por la alfa2-antiplasmina, la plasmina formada sobre
la superficie de la fibrina tiene sus lugares de unión de lisina (LBS) y su lugar
activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la alfa2-antiplasmina (vida
media de 10 a 100 seg comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg).
La cadena sencilla de t-PA una vez en la superficie de la fibrina es rápidamente
convertida a cadena doble.
La farmacocinética del t-PA puede ser explicada por un modelo bicompartimental,

compuesto por un compartimento central, el plasmático, y otro periférico. Es
eliminado casi exclusivamente por el hígado al ser reconocido a nivel del dominio
EGF, aunque no puede excluirse la contribución de otros mecanismos fisiológicos
en su eliminación, como puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su
significación sea muy escasa. La vida media inicial del t-PA recombinante en
sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la vida media final de aproximadamente
64 minutos.
Los tromboliticos consiguen una recanalizacion arterial, FLUJO TIMI II o III en un

81%, mientras consiguen en un 54% solo un flujo TIMI III.
253
La sobredosificación de estos medicamentos desencadenarán hemorragias que
comprometen eventualmente la vida del paciente y se debe tener a la mano:
1. Acido tranexámico: 10-15 mg/kg mas infusión IV 1-5 mg/kg/h.

2. Acido aminocaproico: 100-150 mg/kg mas infusión IV 15 mg/k/h.
3. Factor VIIa: 200 µg/kg seguido de 100 µg/kg en una o dos dosis.
254
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258
ANTILIPÉMICOS.
Las células sintetizan el colesterol de dos formas:
1. Síntesis intracelular, también llamado de novo (hígado y otros tejidos)
2. A partir de la circulación sistémica.
Dentro de cada célula, el colesterol es sintetizado, a través de una serie de pasos

catalizados por enzimas reguladas genéticamente; un paso importante del ciclo,
Acetil CoA a mevalonato, es catalizado por la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa
(HMGCoA-R), enzima objetivo actual de las terapias hipolipemiantes. El colesterol
es un esterol natural, esencial para la vida, que es necesario para la síntesis de
membranas celulares (fundamental para el crecimiento y desarrollo embrionario),
ácidos biliares para la absorción de nutrientes, hormonas esteroides. Es
almacenado en forma esterificada dentro de la célula; la forma libre es convertida
en éster, por intermedio de una enzima, acetil CoA acetiltransferasa (ACAT) ;
existen dos isoformas:
- ACAT1 se localiza en células inflamatorias y múltiples tejidos

- ACAT2 se ubica en la mucosa intestinal y hepatocitos. Esta, es requerida para
la esterificación y absorción intestinal del colesterol proveniente de la dieta.
Es objetivo terapéutico.
METABOLISMO de los QUILOMICRONES.

TG=Triglicéridos; CE=Colesterol esterificado; A-1.A-2.B-48 y C= Apoproteinas.
259
Las apoproteinas son los marcadores del transporte que difieren en su peso
molecular y se caracterizan por transportar un lipoproteína, asi:
- Apo B. No migra de una partícula a otra. B-48 en el intestino (quilomicrones)

y B-100 en tejidos (LDL).
- Apo C. Tiene cuatro subespecies; C-I, C-II (cofactor requisito de la LPL), C-III
y C IV.
- Apo E. Tiene tres isoformas; E-2, E-3, E-4; E-2 no contiene ligandos
funcionales para LDL; E-4 incrementa el riesgo dela enfermedad de Alzheimer.
- Apo A1. Es la apoproteina mayor de las HDL; está presente en los

quilomicrones y es la más abundante del suero humano. Es cofactor para
lecitin-colesterol-acyl-transferasa (LCAT). A-II es importante constituyente de
las HDL; contiene cisteína, que le permite establecer un puente disulfuro con
Apo E. A-IV está asociado con quilomicrones y A-V presente en las HDL,esta
en hepatocitos.
- Lp(a) es una glicoproteína, con secuencia homologica con el plasminogeno;

se enlaza con un puente disulfuro con Apo B-100, para realizar uniones con
LDL
La ingesta diaria de colesterol, siguiendo las normas internacionales no debe ser

superior a 300 mg.
El colesterol y los triglicéridos así como los fosfolípidos son transportados en la

circulación en forma de lipoproteínas. Estas deben su nombre a su combinación
con partículas proteicas llamadas apolipoproteínas, que son sintetizadas en
el hígado e intestino y no solo cumplen una función estructural y de transporte,
sino también actúan regulando la actividad de enzimas que intervienen en el
metabolismo de los lípidos y además permiten la interacción de las lipoproteínas
con receptores celulares.
La síntesis del colesterol y las enzimas que en el intervienen son reguladas en asa,
que depende de la caída o subida de los niveles séricos (HMGCoA-R, escualeno
sintetasa, lanosterol α-desmetilasa) así:
260
La familia de elementos reguladores de la síntesis de proteínas y esteroles (SREBP)
promueve el clivaje y síntesis de novo, si hubo caída y viceversa, en conjunto con
otras proteínas donde se destacan: Genes inducidos por insulina (INSIG1 and 2),
proteínas reguladoras de esteroles (SREBPs), proteínas activadoras de clivaje
(SCAP), proteinasas de sitio 1 y 2 (S1P and S2P).
Las lipoproteínas se clasifican en:
Ricas en triglicéridos, dentro de estas se encuentran los Quilomicrones (Q):

Lipoproteínas de mayor tamaño, Formadas principalmente por triglicéridos
exógenos (90-95%), provenientes de la dieta. Su función es el transporte de
triglicéridos ingeridos con los alimentos, desde el intestino a los tejidos periféricos.
Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): De menor tamaño que los
quilomicrones, Contienen algo menos (50-65%) de triglicéridos, estos de
origen endógeno, y algo más de colesterol que los quilomicrones, Transportan
triglicéridos sintetizados por el hígado, a los tejidos periféricos. Son precursoras
de otras lipoproteínas, como las lipoproteínas de densidad intermedia y las LDL4.
Ricas en colesterol, las Lipoproteínas de baja densidad (LDL): De menor tamaño

que las ricas en triglicéridos, (35-45%) de colesterol esterificado, Transportan el
colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos, Contribuyendo a generar la
aterosclerosis, al ser captadas por los macrófagos del espacio subendotelial,
formándose las células espumosas, posteriormente las estrías grasas y finalmente
las placas de ateromas.
Lipoproteínas de alta densidad (HDL): Las más pequeñas de las lipoproteínas,

constituidas por colesterol y fosfolípidos, Transportan el colesterol desde los
tejidos periféricos al hígado (transporte reverso del colesterol), Ejercen una
acción antiaterogénica, tanto por el transporte reverso como por sus propiedades
antioxidantes
261
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
Las lipoproteínas cumplen dos ciclos metabólicos: Ciclo exógeno, después de ser
absorbidos en el intestino, el colesterol intestinal se absorbe por el transportador
1 tipo C1 de Nieman-Pick (1TC1NP), localizado en el borde de cepillo del intestino
delgado5. Los ácidos grasos y el colesterol de los alimentos son reesterificados en
las células mucosas intestinales, en este paso interviene la enzima acilcoenzima
A colesterol aciltransferasa 2 (ACAT2), formándose los triglicéridos y el colesterol
esterificado, esteres de colesterilo y lecitina. Estos lípidos son combinados con la
apolipoproteína B48 y las apolipoproteínas A formándose los quilomicrones, que
desembocan en los linfáticos intestinales. Desde allí, los quilomicrones alcanzan
la circulación general adquiriendo apoproteínas cedidas por las HDL, como las
apoliproteínas C y E. Luego, actúa sobre los quilomicrones la lipoproteínlipasa
(LPL), enzima ligada a los endotelios capilares y que es inducida por la insulina
y las hormonas tiroideas y activadas por la apoproteína CII de los quilomicrones.
Dicha enzima hidroliza la mayor parte de los triglicéridos de los quilomicrones.
La transferencia de triglicéridos se realiza por la proteína de transferencia de
triglicéridos microsómica (PTM). Los ácidos grasos libres que resultan de este
262
proceso son utilizados como fuente de energía por el músculo o depositados
como grasa en el tejido adiposo, previa esterificación. Las apolipoproteínas son
nuevamente transferidas a las HDL. Como resultado de este proceso se forman los
quilomicrones remanentes, que tienen apolipoproteínas B y E en su superficie,
las cuales son reconocidas por receptores de las células hepáticas, que captan los
quilomicrones remanentes y los catabolizan en sus lisosomas. El colesterol libre
así resultante, puede ser utilizado para sintetizar ácidos biliares, o ser excretado
como bilis o incorporado a las lipoproteínas originadas en el hígado. El resultado
final del ciclo exógeno es la llegada de los triglicéridos y el colesterol de la dieta
a los tejidos periféricos y al hígado, existe una manera alterna de eliminación
de quilomicrones. a través de la proteína relacionada con receptor LDL (PRL),
concluyendo la lipasa Hhepática (LH).
Ciclo endógeno: Los triglicéridos endógenos, que son sintetizados en el hígado

a partir de los ácidos grasos libres y el glicerol que llegan del tejido adiposo
visceral, junto con la apolipoproteína B100 forman las lipoproteínas VLDL. La
proteína de transferencia de triglicéridos microsómica (PTM) añade triglicéridos
a la naciente partícula. En la circulación, después que la lipoproteína HDL le
cede las apolipoproteínas C, quien junto con la enzima acilcoenzima A colesterol
aciltransferasa 2 (ACAT2)7 desplazan colesterol como esteres de colesterilo, las
VLDL interaccionan con la lipoproteínlipasa que hidroliza sus triglicéridos y recibe
la apolipoproteína E de las HDL y da lugar así a la formación de las lipoproteínas
de densidad intermedia (IDL). Las IDL son convertidas en LDL y también
captadas por el hígado, en partes aproximadamente iguales. Las lipoproteínas
LDL son las principales transportadoras del colesterol esterificado en el plasma,
hacia los tejidos periféricos. Estas lipoproteínas son reconocidas por receptores
específicos para apolipoproteínas B y E, localizados en las células del hígado y
de otros órganos (corteza adrenal, gónadas, etc.) y luego incorporadas al espacio
intracelular y metabolizadas en los lisosomas.
Las lipoproteínas HDL se originan especialmente en el hígado y también en

el intestino en forma de HDL nacientes, de forma discoidea, con contenido de
apolipoproteínas A y C y colesterol libre de los tejidos periféricos. Posteriormente,
por acción de la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), se produce
la esterificación del colesterol y las HDL nacientes adquieren forma globular
transformándose en HDL3. Estas van aumentando de tamaño, cargándose de
263
más colesterol, fosfolípidos y apolipoproteína C formándose las HDL2. Estas
lipoproteínas son ricas en apolipoproteína E, por lo tanto tienen afinidad por
los receptores B-E hepáticos y son captadas y metabolizadas en el hígado.
En condiciones normales, ocurre un intercambio de lípidos entre las HDL y las
lipoproteínas ricas en triglicéridos, mediado por las proteínas de transferencia
CETP (proteína transportadora de colesterol esterificado) y PLTP (proteína
transportadora de fosfolípidos). La CETP actúa como transportador llevando una
molécula de triglicérido desde las VLDL hacia las HDL y trayendo a cambio, una
molécula de colesterol esterificado de estas últimas hacia las VLDL. Este proceso
tiene por objeto enriquecer levemente a las HDL en triglicéridos, permitiendo así que
por acción de la enzima lipasa hepática se produzca una remodelación de las HDL.
Todo lo anteriormente descrito sobre las HDL, constituye el transporte reverso
del colesterol, que actúa como un importante mecanismo antiaterogénico, la HDL
naciente llamada HDL pre β1, dos proteínas son determinantes en este proceso:
lecitincolesterol aciltransferasa (LCAT) que esterifica colesterol libre dentro de la
molécula de HDL y la proteína de transferencia de esteres de colesterilo (PTEC)
quien media la transferencia bidireccional de esteres de colesterilo y triglicéridos
entre HDL y ApoB, la inhibición de esta última elevaría el colesterol HDL
El resultado final del ciclo endógeno constituye la llegada de los triglicéridos

sintetizados en el hígado a los tejidos periféricos y el desplazamiento del colesterol
desde dicho órgano hacia la periferia y por último su regreso desde los tejidos
periféricos al hígado.
La síntesis de colesterol cumple un ciclo circadiano, siendo el pico alrededor

de las 4:00 a.m. Hallazgos recientes revelan la aterogenesis temprana por la
alteración del ciclo circadiano del colesterol. Los ácidos biliares y el colesterol
son xenosensores que median señales inducidas por xenobioticos al sistema
citocromo P450 (CYPs); esto genera una reacción cruzada entre el metabolismo
de los medicamentos y el procesamiento homeostático del colesterol; es mediado
por receptores nucleares, que activan genes, con pequeñas modificaciones de
ligandos endógenos Ejemplo: ácidos biliares, oxiesteroles, esteroides o ligandos
exógenos como drogas u otros xenobióticos.
264
La 3β-hidroxy3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMGCoA-R) es la enzima
limitante de la síntesis del colesterol tiene tres mecanismos reguladores:
1. Es inactivada por fosforilacion vía AMPc dependiente de proteinquinasa y

reversado por fosfatasa.
2. Los altos niveles de colesterol reducen su vida media.
3. Las SREBPs regulan sus niveles, por vía transcripcional.
La HMGCoA-R es una glicoproteína transmembrana ubicada en el retículo

sarcoplásmico; tiene tres dominios:
a. N-terminal, de membrana consta de 339 aminoácidos.

b. C-terminal, catalítico, de 460-888 residuos, localizado en el citosol.
c. Enlaza las dos porciones, 340-359 aminoácidos.
265
ABSORCIÓN DEL COLESTEROL. Para cruzar la barrera intestinal y entrar
a la circulación, el colesterol biliar o dietario, es captado por los enterocitos,
especialmente en yeyuno proximal, re-esterificado y finalmente transferido a la
linfa. En el lado apical de los enterocitos, NPC1L1 (células tipo Newman –Pick
C1), internalizan el colesterol de la luz intestinal. El colesterol y la mayoría de
los fitosteroles que no han sido esterificado por la Acil- CoA- colesterol- Acil-
transferasa 2 (ACAT 2) son devueltos a la luz intestinal por dos transportadores
ATP-dependiente ((ABCG5/G8). En el lado basolateral de la célula, el transportador
ABCA1, es importante para la producción de HDL
La enzima funcional es tetrámerica, cuyo sitio activo está en la interfase de los dos
monómeros (Cys688– Thr689).
La absorción del colesterol varía de un 20-80%; es un proceso complejo que ocurre

en el intestino proximal y que involucra una serie de enzimas y transportadores. La
mayor ruta de excreción del colesterol es hepatobiliar y relaciona el sistema CYP7A
y multiples transportadores a través de un esquema genéticamente diseñado.
CLASIFICACIÓN.
Las dislipidemias pueden ser clasificadas teniendo en cuenta diferentes criterios:
Según el perfil lipídico.
a. Hipocolesterolemía aislada: Se caracteriza por el aumento del colesterol

total y el colesterol de LDL.
b. Hipertrigliceridemia aislada: Aumento de triglicéridos, ya sean endógenos,

exógenos o ambos,
c. Dislipidemia mixta: Aumento de colesterol y triglicéridos, colesterol HDL

bajo, Esta clasificación permite establecer el riesgo del paciente.
266
Según el origen.
a. Primarias: Son las de causa genética o familiar. Se caracterizan porque,

aparecen en más de un familiar, duplican, triplican o más los valores normales
de colesterol y triglicéridos.
b. Secundarias: Como consecuencia de otra patología como diabetes mellitus,

hipotiroidismo, obesidad, alcoholismo o insuficiencia renal entre otras.
Según el lipidograma electroforético.
a. Clasificación de Fredrickson-OMS
Esta clasificación, llamada también fenotípica se basa en el método bioquímico

de electroforesis en gel de agarosa, Se forman bandas que corresponden: la alfa:
HDL, la beta: LDL y pre beta: VLDL.
Esta clasificación permite fundamentalmente determinar el origen endógeno,

exógeno o mixto de la hipertrigliceridemia y hacer el diagnóstico de la
disbetalipoproteinemia o dislipemia Tipo III. Determinar la presencia o no de
quilomicrones va a orientar en cuanto al tipo de dieta que se deberá indicar al
paciente.
267
MANEJO FARMACOLÓGICO
El tratamiento farmacológico de las dislipidemias está orientado al tipo de

desorden específico de cada una de las formas, casi siempre se toma como patrón
de referencia el riesgo cardiovascular asociado a la misma; los objetivos de este
enfoque se encaminan a reducir las complicaciones de enfermedades secundarias
a la ateroesclerosis, especialmente arteriopatías como la enfermedad coronaria,
enfermedad cerebrovascular o enfermedad vascular periferica, al final la meta
es alcanzar tanto la prevención primaria como la secundaria con este tipo de
tratamiento; es menester, tratar de identificar y corregir causas medicamentosas
y ambientales estrechamente relacionadas con la aparición de interacciones
peligrosas que precipitaran y fomentaran reacciones colaterales, en ocasiones
compatibles con la vida. Desde el punto de vista farmacodinámico se discriminan
así:
1. Inhibidores de HMG-CoA Reductasa. Estatinas.

2. Agonistas PPAR α. Fibratos.
3. Resinas de intercambio iónico. Colestiramina, colestipol, colesevelam.
4. Inhibidores del transporte de colesterol. Ezetimiba.
5. Inhibidores de la esterificación del colesterol (ACAT 2). Actualmente en
ensayo.
6. Estrogenos.
7. Ácidos grasos poli-insaturados. Omega 3- 6- 9.
8. Ácido nicotínico.
268
MECANISMO de ACCIÓN de los DIFERENTES MEDICAMENTOS USADOS EN EL
TRATAMIENTO de las HIPELIPIDEMIAS.
ESTATINAS.
Las estatinas se enlazan en forma covalente a través de un enlace hidrofóbico

a la enzima HMGCoA-Reductasa que cliva el pasaje a mevalonato. Algunas son
pro-drogas (mevastatina, simvastatina y lovastatina), que se hidroliza a formas
ácidas activas por reacciones tipo I. Atorvastatina, fluvastatina, pravastatina,
rosuvastatina, pitavastatina tienen cadenas abiertas que se enlazan directamente
con la parte activa de la enzima. La parte no polar del sustrato es la que contribuye
al bloqueo de la enzima (la potencia del bloqueo se evalúa por la constante de
disociación).
269
Basado en su estructura química, las estatinas se clasifican en dos grupos:
1. Tipo I- Contienen un anillo decalínico (simvastatina y pravastatina)
2. Tipo II- Exhiben un grupo fluorofenil adicional (rosuvastatina, atorvastatina,

fluvastatina). La interacción con el residuo Ser-565 de la enzima, por rosuvastatina
y atorvastatina, genera una potente inhibición. Esas estatinas, presentan un
puente adicional de hidrogeno a la enzima que involucra un grupo sulfoniloxigeno
(rosuvastatina) y carboniloxigeno (atorvastatina). La electronegatividad del grupo
sulfona de rosuvastatina lo une a la cadena lateral de la enzima (arg-568)
generándole mayor potencia inhibitori
270
Las estatinas reducen las LDLc por tres mecanismos:
a. Potente inhibidor de la síntesis de colesterol en el hepatocito

b. Regulación a la alza de los receptores de LDL y VLDL, que permite incrementar
el aclaramiento de esas lipoproteínas del plasma.
c. Previene la síntesis de las VLDL por disminución intrínseca de la síntesis de
colesterol.
271
Farmacología de las estatinas (Modificado de Williams TM, Harken AH. Statins for surgical
patients. Annals of Surgery 2008; 247:30–7).
También se ha propuesto que incrementa las HDLc porque incrementa los niveles
de Apo A-1 (es la mayor proteína en las HDL, posiblemente al disminuir su
catabolismo).
Los efectos PLEIOTRÓPICOS son independientes de su acción antilipémica, y

parecen estar mediados, por diferentes acciones celulares, dentro de los cuales
se destaca una familia de GTPasas, encargadas de catalizar múltiples reacciones
intracelulares (Rho / Rho kinasas-ROCK), regulan proteínas del citoesqueleto y
otras funciones vitales. Además de inhibir la síntesis de colesterol, las estatinas
previenen la formación de metabolitos intermediarios, llamados isoprenoides
(geranyl geranyl pirofosfato); estos isoprenoides son requeridos para translocacion
de membrana y actividad GTPasa de Rho, Rac y cdc42.
272
Muchos estudios clínicos refrendan las bondades de estos medicamentos en
la prevención y tratamientos de afecciones vasculares (Woscops, Afcaps/
TexCAPS, HS, CARE,LIPID, HPS).
Endothelial cells
Vasospasm - NO + eNOS +
CRP Statins
IL-10 -
LFA-1
Systemic Pro-inflammatory effects -
Insult Platelet aggregation
+
Fibrinolysis
-
Tissue Factor
Activation of
coagulation cascade
Platelet
Atherosclerotic plaque
and fibran
throrbus
LOL
-
+
Plaque stabilisation
+
Smooth Muscle cells Smooth Muscle Proliferation
Efectos pleiotropicos de las estatinas. NO: oxido nítrico; eNOS:NO sintetasa endotelial;
CRP:proteína C Reactiva; IL-10:interleukina 10; LFA-1:antígeno adhesión leucocito-1;
LDL:colesterol baja densidad.
La anormal activación de los ROCK se ha evidenciado en modelos animales de

lesión vascular.
La inhibición Rho / Rho kinasa está relacionada con los siguientes eventos:
1. Suprime la respuesta de las células T.

2. Reduce la expresión del complejo de histocompatibilidad mayor II.
3. Inhibe la síntesis de quimiocinas en mononucleares de sangre periférica.
4. Atenúa la expresión de la integrina CD11b y la adhesión de células endoteliales
273
y monocitos dependientes de esta proteína.
5. Antagonista directo de la integrina del leucocito (LFA-1).
6. Suprime el factor tisular inducido por polisacáridos (mecanismo activante de
la coagulación).
7. Efecto antimicótico, antiviral, anticlamidia.
8. Revierte la disfunción endotelial (antagonizan la endotelina 1 y generan
NO), generando cardio-neuroprotección. Además, reduce la expresión de
tromboxano A2; incrementa el activador tisular del plasminógeno y antagoniza
al factor inhibidor de este factor, generado por células endoteliales, macrófagos
y células musculares vasculares.
9. Acciones anti-inflamatorias inhibiendo citoquinas como TNFα, IL-1α, IL-
6, IL-8, COX-2, MCP-1 (proteína quimiotáctica del monocito), MMPs
(metaloproteinasas de matriz); esto origina cambios en la expresión de
moléculas de adhesión, selectina endotelial y moléculas de adhesión
intercelular (ICAM-1). Inhibe el factor nuclear -κβ (FNκβ) le permite regular a
los receptores de proliferación activados por peroxisomas (PPARα y PPARγ).
Reduce el fibrinógeno y la PCR
10. Efecto antioxidante al inhibir la formación de especies reactivas de oxigeno
(actividad incrementada de la oxidasa del NADP y Ecto-5-Un).
FARMACOCINÉTICA.
Las estatinas se administran por vía oral alcanzando una biodisponibilidad hasta de
un 30%. Atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, y rosuvastatina, se suministran
en forma de beta hidroxiácidos, que se fijan a la enzima. Simvastatina y lovastatina
son lactonas inactivas, que se deben activar a formas beta hidroxiácidos, en
hígado, pero sufren un intenso metabolismo de primer paso intestinal, que le
disminuye la biodisponibilidad a un 5-30%. El alimento también reduce y retrasa
la absorción de las estatinas; el pico máximo se alcanza 2-4 horas después de
la ingestión. Atorvastatina y rosuvastatina tienen una vida media de 15-20 horas,
mientras que el resto promedian 1-4 horas. La excreción es hepatobiliar, con una
eliminación renal inferior al 2%.
274
EFECTOS FARMACOLÓGICOS PREDOMINANTES DE LOS AGENTES ANTILIPÉMICOS
Según el coeficiente de partición lípido/ agua se ubican así:
a. Hidrosolubles. Pravastatina.
b. Intermedias. Fluvastatina.
c. Hidrofobicas. Lovastatina, simvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
Son metabolizadas por el sistema citocromo P-450 así:
a. CYP 3A4. Lovastatina, simvastatina, atorvastatina.

b. CYP 2C9. Fluvastatina y rosuvastatina (CYP 2C19).
275
Esto explica porque algunos jugos tropicales (uvas, pomelos) pueden incrementar
el efecto de las estatinas y predisponer a la lesión muscular y renal; esos
jugos precipitan una inhibición suicida del CYP3A4 intestinal, incrementando la
biodispinibilidad de atorvastatina, lovastatina y simvastatina; este bloqueo es del
50% a las 4 horas y del 30% a las 24 horas. Se ha descrito incremento de más de
diez veces el área bajo la curva de estatinas, en pacientes que toman hasta 500
cc de jugos de uva o pomelo.
FIBRATOS.
Otro grupo importante son los derivados del ácido fíbrico; los fibratos reducen el
colesterol LDL entre el 5% y el 20%, elevan el colesterol HDL entre el 10% y el 15%
y reducen triglicéridos (principal indicación actual) entre el 20% y el 50%, lo que los
convierte en drogas eficaces en el tratamiento de las dislipidemias combinadas,
Los fibratos son eficientes porque ocasionan:
a. Activación de la lipoproteína lipasa (LPL)

b. Aumento en el catabolismo del colesterol VLDL
c. Aumentan la excreción biliar de colesterol.
El mecanismo farmacodinámico se ha estudiado ampliamente:
a. Activación de la transcripción del LDLr.

b. Estabilización RNAm del LDLr
c. Agonista PPAR α, regulador de la expresión de muchos genes involucrados
en el metabolismo de glúcidos y lipoproteínas.
d. Aumento de la oxidación de ácidos grasos por el hígado y estimulación de la
lipasa lipoproteica en el endotelio. La producción de Apo A1 y el transportador
ABCA1 está regulado a la alza, incrementando el transporte del colesterol
en reversa vía HDL. Consecuentemente reduce en gran proporción los
triglicéridos (50% o más), e incrementa las HDL (20% o más) y también
reduce en forma variable las LDLc.
276
Reduce en gran porcentaje los eventos cardiovasculares en personas
insulinorresistentes con bajo HDL y triglicéridos mayor de 200 mg/dL.
El gemfibrozilo es bien absorbido por el tracto gastrointestinal luego de la

administración oral. Los niveles plasmáticos pico ocurren en 1 a 2 horas, con una
vida media plasmática de 1,5 horas luego de una dosis única y de 1,3 horas luego
de una dosis múltiple. La farmacocinética se afecta por la ingesta de alimentos,
por ello se recomienda que su administración sea 30 minutos antes de las comidas.
El AUC se reduce en un 14% a 44% cuando se administra gemfibrozilo después
de las comidas. En varios estudios se ha observado que la tasa de absorción de
gemfibrozilo fue máxima cuando se administraba media hora antes de las comidas
con un Cmax 50% a 60% mayor a la que se obtenía al administrarse gemfibrozilo
conjuntamente con las comidas o después de ellas.
Se metaboliza básicamente a biotransformación en el hígado, donde se produce

la oxidación de un anillo del grupo metilo para formar metabolitos hidroximetil y
carboxil. Aproximadamente el 70% de la dosis administrada se excreta a través
de la orina, principalmente como un glucurónido conjugado, menos del 2% de la
droga se excreta como gemfibrozilo sin cambios, 6% de la dosis se elimina por
las heces; está fuertemente ligado a las proteínas plasmáticas y esto determina
un potencial para las interacciones de desplazamiento con otros fármacos. Es
Categoría C-D para su uso durante el embarazo. Hay relación entre gemfibrozilo y
retardo de crecimiento intrauterino y alteraciones óseas. A dosis altas se observó
un incremento de los mortinatos y una reducción del aumento de peso durante la
lactancia.
Se desconoce si este fármaco es excretado por la leche materna. Sin embargo,

como muchos fármacos se excreta también por esta vía, debe evitarse su
administración durante el periodo de lactancia.
Los estudios a largo plazo, realizados en ratas, indican que hay un incremento
en la incidencia de nódulos hepáticos benignos y carcinomas hepáticos en ratas
macho. Además, se ha observado un incremento significativo de tumores benignos
de las células de Leydig. En las ratas hembra hay un incremento en la incidencia
de neoplasias hepáticas benignas y malignas.
277
Durante el seguimiento a largo plazo de los pacientes del Estudio de Corazón de
Helsinki, hubo una tendencia hacia un aumento de la incidencia de carcinomas
de células básales y muertes atribuidas a cáncer en el grupo de pacientes
originalmente asignadas aleatoriamente al gemfibrozilo. Sin embargo, estos datos
no obtuvieron un significancia estadística.
Los estudios en rata macho a las cuales se administraron dosis de 0,6 a 2 veces
la dosis administrada a seres humanos, durante un período de 10 semanas,
revelaron una disminución de la fertilidad relacionada con la dosis.
No se han realizado estudios apropiados que determinen los efectos del

gemfibrozilo en pacientes pediátricos. Sin embargo el empleo en niños menores
de dos años no está recomendado ya que el colesterol es necesario para el normal
desarrollo de los lactantes.
Efectos adversos adicionales que han sido reportados en algunos estudios en los
que se empleó el gemfibrozilo se encuentran a continuación, y están divididos en
categorías de acuerdo a la probabilidad o no de la presencia de una relación causal
con el tratamiento con este fármaco. *Tomado de Gemfibrozil en MDConsult.
278
PRECAUCIONES
Gemfibrozilo y clofibrato poseen similitudes químicas, farmacológicas y clínicas,

por tanto, comparten similares efectos colaterales y precauciones:
• Riesgo de desarrollar colelitiasis y colecistitis, por lo tanto si el paciente tiene
279
antecedentes de patología de vías biliares, debe descontinuarse gemfibrozilo
o considerarse otro tratamiento.
• Riesgo incrementado de cáncer de vías biliares
• Riesgo incrementado de complicaciones postcolecistectomía
• Riesgo de pancreatitis
• Si no se observa una respuesta significativa de los lípidos séricos, se debe
considerar el descontinuar la terapia con gemfibrozilo.
• Gemfibrozilo puede asociarse a miositis
Se deben realizar estudios de laboratorio para determinar que los niveles de

lípidos se encuentren consistentemente anormales. Antes de instaurar la terapia
con gemfibrozilo, se deben realizar todo los intentos para el control de los lípidos
séricos como dieta apropiada, ejercicio, pérdida de peso en pacientes obesos y
control de cualquier problema médico como diabetes mellitus e hipotiroidismo.
TERAPIA CONTINUA
Se deben obtener determinaciones periódicas de lípidos séricos y se debe retirar

el fármaco si la respuesta lipídica es inadecuada luego de tres meses de terapia.
El fenofibrato no se encuentra en forma intacta en el plasma. El principal

metabolito en el plasma es el ácido fenofíbrico, que se fija fuertemente a la
albúmina plasmática, pudiendo desplazar a los anticoagulantes orales de los sitios
de fijación en las proteínas y potenciar su efecto anticoagulante. La vida media de
eliminación del plasma del ácido fenofíbrico es de aproximadamente 20 horas.
El medicamento y sus metabolitos son eliminados esencialmente por la orina,
alrededor del 70% en 24 horas. El fenofibrato es excretado principalmente como
ácido fenofíbrico y su derivado glucurónico.
Los estudios cinéticos consecutivos a la administración de dosis únicas y después

de tratamiento continuo han demostrado que no hay acumulación del producto.
El ácido fenofíbrico no se elimina durante la hemodiálisis.
280
El fenofibrato puede reducir las concentraciones sanguíneas de colesterol en un
20 a 25% y las concentraciones sanguíneas de triglicéridos en un 40 a 50%.
La disminución de la concentración de colesterol se debe a una reducción de las

fracciones aterogénicas de baja densidad (VLDL y LDL). Mejora la distribución del
colesterol sérico al reducir la relación colesterol total/HDL-colesterol, la cual se
encuentra elevada en la hiperlipidemia aterogénica. Se ha demostrado un efecto
uricosúrico en los pacientes hiperlipidémicos, con una reducción media resultante
del ácido úrico sanguíneo, de aproximadamente 25%.
Bajo el tratamiento con fenofibrato, el incremento de las apolipoproteínas A1

y el decremento de las apoproteínas B mejoran la relación apoproteínas A1/
apoproteínas B, la cual puede ser considerada como un indicador del riesgo de
aterogénesis.
Se ha demostrado un efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria del fenofibrato

en los animales, y subsecuentemente en el hombre, en el curso de un estudio
clínico. Este efecto se manifiesta como una reducción de la agregación inducida
por el difosfato de adenosina (ADP), el ácido araquidónico y la epinefrina
Interacciones farmacológicas.
1. Resinas de ácidos biliares: Pueden unirse e impedir la absorción del

fenofibrato. Ingiérase el fenofibrato una hora antes o cuatro horas después
de estos productos.
2. Anticoagulantes cumarínicos: Son desplazados de las proteínas a las que
están unidos, produciéndose una potenciación de sus efectos. Redúzcase la
dosis de anticoagulante en caso necesario.
3. Ciclosporina: Puede causar disfunción renal y comprometer la eliminación del
fenofibrato. Utilícese con precaución.
4. Genfibrozilo- inhibidores de la reductasa de HMGCoA (estatinas): Aunque
no existe información, empléense con precaución por el riesgo de miopatía,
rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda dado a conocer para las estatinas y
el genfibrozil. Evítese el uso simultáneo.
281
Precauciones: Ajústese la dosis en disfunción renal. Realícense de manera
periódica las pruebas de funcionamiento hepático y la biometría hemática.
Contraindicaciones: En hipersensibilidad, insuficiencia hepática y renal,

colecistitis, cirrosis biliar.
COLESTIRAMINA
Secuestrador de ácidos biliares. Es una resina que se une al ácido biliar en el

intestino a fin de formar un complejo insoluble que se excreta en las heces. Esto
evita el ciclo enterohepático de los ácidos biliares. No se absorbe en el tubo
digestivo. La excreción, se hace por heces.
Efectos adversos:
- GI: Estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, náusea, vómito, diarrea,

anorexia, esteatorrea.
- Hepáticos: Elevación transitoria de AST, ALT y fosfatasa alcalina, alteraciones
de la función hepática.
- SNC: Cefalea, ansiedad, vértigo, insomnio.
- CV: Síncope.
- GU: Disuria, hematuria.
- Otros: Fatiga, tinnitus, uveítis, edema, debilidad.
Puede reducir o retardar la absorción de anticoagulantes, ácido acetilsalicílico,

clindamicina, diclofenaco, digitálicos, furosemida, glipicida, hormonas tiroideas,
vitaminas A, D, E y K.
Precauciones: Establézcase un régimen dietético adecuado; considérese la

administración de un suplemento de ácido fólico u otras vitaminas; puede inducirse
acidosis hiperclorémica; se puede presentar impacción intestinal o agravarse las
282
hemorroides. La colestiramina es una resina que se une a los ácidos biliares para
formar un complejo no absorbible. Sin absorción sistémica, en teoría puede unirse
a las vitaminas liposolubles en el tracto gastrointestinal y producir deficiencia de
éstas en la madre o en el feto, aunque este efecto no se ha publicado. Los estudios
de teratogenicidad en animales han dado resultados negativos. Se usa para tratar
la colestasis durante el embarazo. Excepto por un caso publicado de hematoma
subdural bilateral con hidrocefalia, aumento hepático y derrame pleural bilateral
fetal, no se le ha vinculado con efectos fetales. No se conoce su excreción por la
leche materna. Véase colestipol.
COLESTIPOL
Secuestrador de ácidos biliares. Es una resina que se une al ácido biliar en el

intestino a fin de formar un complejo insoluble que se excreta en las heces. Esto
evita el ciclo enterohepático de los ácidos biliares. No se absorbe en el tubo
digestivo.
Efectos adversos:
- GI: Estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, náusea, vómito, diarrea,

anorexia, esteatorrea.
- Hepáticos: Elevación transitoria de AST, ALT y fosfatasa alcalina, alteraciones
de la función hepática.
- SNC: Cefalea, ansiedad, vértigo, insomnio.
- CV: Síncope.
- GU: Disuria, hematuria.
- Otros: Fatiga, tinnitus, uveítis, edema, debilidad.
Pueden reducir o retardar la absorción de anticoagulantes, ácido acetilsalicílico,

clindamicina, clofibrato, diclofenaco, digitálicos, furosemida, glipicida, hormonas
tiroideas, vitaminas A, D, E y K.
283
Precauciones: Implántese un régimen dietético adecuado, considérese la
administración de un suplemento de ácido fólico u otras vitaminas; puede inducirse
acidosis hiperclorémica y se puede presentar impacción intestinal o agravarse las
hemorroides. No se conoce su excreción por la leche materna. Por su falta de
absorción intestinal, el colestipol no produce efectos en el lactante. Sin embargo,
su uso prolongado puede producir deficiencias de las vitaminas A, D y K maternas
con la consiguiente disminución de éstas en la leche.
Contraindicaciones: En hipersensibilidad y en pacientes con obstrucción

intestinal.
POLICONASOL (PPG-5, tab. de 5 mg.)
Inhibe la síntesis de colesterol; aumenta los procesos de unión de las LDL a sus
receptores, y su catabolismo y disminuye sus niveles séricos. Aumenta en forma
no significativa la unión de colesterol a las HDL. Reduce los triglicéridos y el
colesterol unido a las LDL. Es de gran utilidad en pacientes con diabetes mellitus
no insulinodependientes e hiperlipidemias cuando la dieta no es suficiente para
controlar los niveles séricos de colesterol total y LDL. Es preferible la administración
vespertina. Determínense las concentraciones de colesterol cada tres meses.
Tiene absorción gastrointestinal rápida; Cmáx se alcanza en promedio de 30

minutos a dos horas en animales. Con extracción hepática de primer paso, por
lo que su biodisponibilidad es baja. Concentración importante en hígado, aorta,
corazón y tejido adiposo. Excreción principal, por vía biliar, 91% en heces y mínima
en la orina.
Precauciones: Descártese hipercolesterolemia por diabetes mal controlada,

síndrome nefrótico, hipotiroidismo o enfermedad hepática activa. La presentación
comercial de policonasol contiene tartacina que puede producir reacciones
alérgicas, en particular en pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico. No debe
administrarse durante el embarazo. El colesterol y los productos metabólicos
relacionados son necesarios para un adecuado desarrollo fetal. Como la
hipercolesterolemia y la ateroesclerosis son enfermedades crónicas, la suspensión
de la terapia hipolipemiante durante nueve meses por lo general no constituye un
factor adicional de riesgo coronario.
284
No existe información, por lo que no se recomienda administrarlo durante la
lactancia materna.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al fármaco o los componentes de la fórmula.

Embarazo y lactancia.
EZETIMIBE
Pertenece a una clase novedosa de agentes hipolipemiantes: los inhibidores de la

absorción del colesterol.
Farmacodinamia: Parte del proceso de absorción del colesterol comprende el

paso de las moléculas desde el lumen al citoplasma de los enterocitos a través del
ribete en cepillo.
En la actualidad se sabe que esta selectividad está mediada por dos transportadores
de membrana, ABCG5 y ABCG8, que actúan conjuntamente como un heterodímero,
“bombeando” esteroles fuera de los hepatocitos (contribuyen a la secreción biliar
de colesterol) y de los enterocitos (devuelven esteroles absorbidos al lumen
intestinal). Se conoce un mecanismo intestinal de “devolución” a la luz intestinal
de los esteroides absorbidos pero no el mecanismo preciso de absorción, si bien
se supone se trata de un transportador activo en el ribete en cepillo. Precisamente
la inhibición de la absorción tanto de colesterol como de fitoesteroles por ezetimibe
sugiere que este fármaco actúa bloqueando este transportador denominado
NPC1L1 (células tipo Newman Pick 1)
El colesterol que es captado por los enterocitos y no devuelto al lumen por la vía
ABCG5/8 difunde al retículo endoplasmático, es re-esterificado por la enzima acil
CoA-colesterol aciltransferasa-2 (ACAT-2), que cumple la misma función en los
hepatocitos. El paso final es la incorporación del colesterol re-esterificado por la
ACAT, junto con una pequeña proporción de colesterol libre, a los quilomicrones
nacientes, en asociación con triglicéridos y Apo B-48, y su secreción a la linfa.
Cuando se inhibe la absorción llega menos colesterol exógeno al hígado, baja su

concentración intracelular y aumenta la expresión de receptores de LDL. A su vez
285
la reducción de LDL se atempera por el aumento compensatorio de la síntesis
hepática; la administración concomitante de estatinas y ezetimibe bloquea este
aumento.
A diferencia de los fitoesteroles y las resinas, que deben ingerirse en dosis

altas (gramos), el ezetimibe es activo (y más eficaz) en dosis muy pequeñas
(miligramos).
La inhibición es selectiva para el colesterol y fitoesteroles, de modo que el ezetimibe

no afecta la absorción de ácidos grasos, ácidos biliares, vitaminas liposolubles u
otras moléculas esteroides, como los estrógenos y la progesterona.
Tampoco tiene influencia sobre la actividad de las enzimas pancreáticas o la

solubilidad micelar del colesterol, a diferencia del orlistat y de las resinas de
intercambio aniónico, respectivamente.
Farmacocinética: Se absorbe rápidamente en el intestino y se conjuga con

glucurónido tanto a nivel intestinal como hepático. Se excreta en la bilis y es
devuelto al intestino. Este tiene mayor avidez por la mucosa intestinal que la
molécula madre, por lo que es más activo que esta en la inhibición de la absorción
del colesterol. El metabolito completa varias veces el círculo enterohepático, por
lo que una sola dosis diaria de ezetimibe mantiene su actividad durante las 24
h (v½ 22 h). No se metaboliza por CYP450 por lo que no existen interacciones
farmacocinéticas con las estatinas u otros compuestos que se eliminan por esta
vía Diversos estudios de toxicidad han demostrado que la ezetimibe no posee
interacciones farmacológicas cuando se administra en combinación con cualquiera
de las estatinas, incluyendo la rosuvastatina, o con fenofibrato, cimetidina,
antiácidos, midazolam, tolbutamida, anticonceptivos orales, digoxina, cafeína o
acenocumarol.
La biodisponibilidad y actividad del fármaco no se afectan por el momento de la toma

durante el día o por las comidas, pero sí por la ingesta de resinas de intercambio
aniónico, lo que debe tenerse en cuenta si se contempla la coadministración de
ezetimibe y resinas en pacientes con intolerancia a las estatinas; no precisa ajuste
de dosis en niños de más de diez años o en pacientes ancianos o con insuficiencia
renal, ya que su catabolismo es predominantemente hepático e intestinal.
286
Efectos sobre el perfil lipídico.
CT ↓12%, LDLc ↓↓ 15-20%, HDLc ↑ 1%, TG ↓ 8% y Apo B del 18%
El ezetimibe, actúa inhibiendo el transporte activo del colesterol desde el lumen a la

mucosa. Cuando se limita la cantidad de colesterol que se absorbe y llega al hígado
por la circulación sistémica, los hepatocitos compensan en parte la depleción de
colesterol intracelular aumentando la síntesis, lo que es un factor limitante de la
eficacia hipocolesterolemiante de los fármacos que actúan en el intestino. Sin
embargo, esto conlleva que el tratamiento combinado con estatinas tenga efectos
sinérgicos en la reducción de la colesterolemia. La coadministración de ezetimibe
y estatinas es una nueva modalidad de tratamiento hipocolesterolemiante
altamente eficaz y segura, que permite alcanzar los objetivos de cLDL en una
proporción mucho mayor de pacientes de alto riesgo (coronario, diabético, con
hipercolesterolemia familiar o con dos o más factores de riesgo) que la conseguida
hasta ahora en monoterapia con estatinas.
Precauciones.
Se ha informado una mayor incidencia de aumento de las enzimas hepáticas

con la asociación de ezetimibe y de una estatina que con la administración de
la estatina sola. Estos aumentos en general son asintomáticos, no se asocian
con colestasis y retornan a los valores normales después de la interrupción del
tratamiento o con la continuación del mismo. Se recomienda efectuar un control
de la función hepática al iniciar el tratamiento y de acuerdo a lo recomendado para
cada estatina específica.
No se ha informado una mayor incidencia de miopatía o rabdomiolisis con ezetimibe

que con el placebo o las estatinas. Sin embargo, constituyen reacciones adversas
conocidas de las estatinas y de otros hipolipemiantes por lo que deben ser tenidas
en cuenta, especialmente cuando se administre asociado a otro hipolipemiante.
Se recomienda no administrar a pacientes con insuficiencia hepática moderada

a severa.
287
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VASOPRESORES E INOTRÓPICOS...................................................................... 201

FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN............................................................... 223

El conocimiento de la farmacología, ciencia vital en nuestra formación como

Las enfermedades cardiovasculares constituyen a nivel mundial y local, importantes

El doctor Luis Mendoza Góez, con amplia experiencia en la atención de urgencias

Es un libro de amena lectura, práctico, en donde encontramos un recuento

“Farmacología cardiovascular” es un gran aporte que hace el doctor

Nuestra Facultad se complace mucho con este tipo de trabajos y galardona al

Ángelo María Alario Bello

Facultad de Medicina de la Universidad de Cartagena

La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para el desarrollo de

La hipertensión arterial es un síndrome de etiología múltiple, en el cual, la presión

El riesgo cardiovascular aumenta de manera continua, en la medida en que

La hipertensión arterial es más frecuente en individuos de raza negra (3:1),

La clasificación más utilizada y por lo demás eficiente, desde el punto de vista de

SECUNDARIA: La presión arterial se encuentra elevada como consecuencia de

Para entender mejor, debemos conocer los mecanismos involucrados en la

- Cantidad de sangre circulante: Volemia.

- Acción impulsora del corazón: Gasto cardiaco.

- Vasos sanguíneos por donde circula la sangre: Resistencia periférica.

- Neurotransmisores tales como catecolaminas, acetilcolina, GABA, glicina

- Sistema renina-angiotensina-aldosterona: SRAA.

- Péptido natri urético auricular (antagonista de la angiotensina II): PNA.

- Liberación de renina y control del volumen circulante: Riñón.

- Barorreflejos: X par- Nervio de hearing.

- Corteza y medula suprarrenal.

El concepto actual de hipertensión arterial es que la elevación de la presión arterial

1. MECANISMO DE ACCIÓN RÁPIDA: Tiene la capacidad de modificar la

2. MECANISMO DE ACCIÓN INTERMEDIO: Requiere de minutos a horas para

3. MECANISMOS DE CONTROL A LARGO ALCANCE: Para modificar la

El desafío para nosotros es identificar qué cambios son primarios y cuáles

MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Y EVALUACIÓN CLÍNICA

La Hipertensión Arterial se define cuando la sistólica es mayor de 140 mm Hg y

La tensión arterial debe ser bien evaluada. Tener en cuenta:

1. Hipertensión de “bata blanca”.

El MAPA está indicado cuando:

Riesgo de diabetes en hipertensión

La evidencia epidemiológica sugiere que la hipertensión es un factor de riesgo

Tanto la vasoconstricción pancreática mediada por la angiotensina II y la

En las poblaciones latinoamericanas se debe hacer recomendaciones similares

La prevalencia poblacional de DM en Latinoamérica es de 5 a 9%, siendo menor en

La prevalencia de hipertensión en la población diabética es 1,5 a 3 veces mayor que

TABLA No 1. FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL. (SEC 2010)

Fig. 1. Esquema de muestra de la retroalimentación de la tensión arterial.

TABLA No 2. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y MORTALIDAD CARDIOVASCULAR. (SLH 2010)

VARIACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL

En reposo, la tensión arterial es afectada por la respiración y frecuencia cardiaca,

Es importante determinar tres objetivos al detectar un hipertenso:

- Niveles tensionales y conocimiento de la afección.

- Dos o más mediciones tensionales en lo posible sentado y acostado con una

FACTORES DE RIESGO MAYORES.

LESIÓN DE ORGANOS NOBLES Y/O ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR.

Hipertensión Grado 1: 140-159/90-99 mmHg