Sunteți pe pagina 1din 3

Craiova Medicală Vol 10, Nr 4, 2008

Studiu clinic
Incretinele – aspecte fiziopatologice și
terapeutice
DINCĂ MIHAELA(1), PETRIŞOR C. A. (2), ANDEESCU GEORGETA(1),
PETRIșOR IULIANA EUGENIA (2)
(1)
Disciplina Boli Nutriţie şi Metabolism, UMF Craiova; (2) Disciplina Medicină Internă, UMF Craiova

Incretins: fiziopatological and therapeutic aspects


REZUMAT Incretinele, precum polipeptida ABSTRACT The incretins like GIP (glucose
insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) și peptida 1 dependent insulinotropic polypeptide) and GLP-1
glucagon like (GLP-1) sunt hormoni intestinali, secretați (glucagon like peptide 1) are intestinal hormones that
postprandial ce stimulează eliberarea de insulină de stimulate insulin secretions as long as insulin levels are
către pancreas, atât timp cât concentrația serică a high. GIP and GLP-1 have, in addition to their effect on
glucozei este crescută. În plus, pe lângă stimularea insulin release, other effects, like tropic action on
eliberării de insulină și scăderea glicemiei, GIP și GLP- pancreatic B cell mass, inhibition of glucagon release,
1, au o serie de acțiuni, precum efect tropic asupra inhibition of gastric emptying and stimulation of satiety
celulelor B pancreatice, inhibarea eliberării de glucagon, centers. There are more and more studies that
inhibarea evacuării gastrice, stimularea centrului demonstrates the incapacity of present therapies to
sațietății. Sunt tot mai multe studii ce demonstrează prevent the progressive destruction of pancreatic B cell
incapacitatea terapiilor actuale de a interveni în mass. The majority of current therapies meant to lower
distrugerea progresivă a celulelor B pancreatice. the plasmatic glucose levels are associated with weight
Majoritatea terapiilor uzuale menite a scădea valorile gain, and obesity is the leading aspect that rises the
glucozei plasmatice sunt asociate cu creșterea incidence of diabetes. The usual therapeutic agents
ponderală, iar obezitatea este motorul ce conduce la used in type 2 diabetes cannot achieve this goals
creșterea incidenței diabetului. Agenții terapeutici uzuali neither in high doses or combinations. The incretins
folosiți în cazul tipului 2 de diabet zaharat nu reușesc offers new perspectives in type 2 diabetes treatment.
obținerea acestor rezultate nici chiar în doze mari sau
combinații. Incretinele oferă noi perspective
tratamentului diabetului zaharat tip 2.

CUVINTE CHEIE diabet zaharat tip 2, incretine, KEY WORDS type 2 diabetes, incretins, GIP, GLP-
GIP, GLP-1, DPP-4 1, DPP-4

Introducere
Diabetul zaharat de tip 2 reprezintă o dereglare Secreția acestora are loc la nivelul tractului
a homeostaziei glucozei și totodată a gastrointestinal. După secreție, GIP și GLP-1 sunt
metabolismului acesteia. Organismul uman se află rapid metabolizați de către dipeptidil peptidaza 4
în majoritatea timpului în perioada postprandială (DPP-4), timpul de injumătățire al acestora fiind
și consumă aproximativ 50% din rația zilnică de 5 și 2 minute pentru GIP, respectiv GLP-1.
calorică sub formă de carbohidrați. Digestia și Dipeptidil peptidaza este o enzimă ce se prezintă
absorbția carbohidraților crește concentrația serică sub două forme: o formă de suprafață, strâns
a glucozei și necesită insulină pentru metabolism legată de membrana celulară și o formă cu
și stocare. Creșterea concentrației sangvine a greutate moleculară mică, prezentă în circulație.
glucozei determină celulele B pancreatice să DPP-4 are drept acțiune scindarea unui număr de
secrete insulină, ceea ce restabilește euglicemia. chemokine și hormoni peptidici.
Pe lângă efectul direct al glucozei asupra celulelor
B pancreatice, un rol important îl au și factorii Conceptul de incretine
intestinali. Administrarea orală de glucoză duce la Efectul de incretină reprezintă diferența între
o creștere superioară a secreției de insulină secreția de insulină ca răspuns la administrarea
comparativ cu administrarea intravenoasă. Factorii aceleiași cantități de glucoză per os și intravenos.
eliberați la nivel intestinal, ca răspuns la absorbția Hormonii responsabili de producerea acestui efect
glucozei, precum polipeptidele insulinotrope poartă denumirea de incretine. În prezent GIP și
dependente de glucoză GIP (polipeptidul GLP-1 sunt singurele incretine cunoscute (4).
insulinotrop dependent de glucoză) și GLP-1
(peptidul 1 glucagon-like), sensibilizează celulele
B pancreatice și reduc pragul eliberării insulinei.

Prof.univ.dr. Dincă Mihaela, Disciplina Boli Nutriție și Metabolism , UMF Craiova 227
Dincă Mihaela şi colab: Incretinele – aspecte fiziopatologice și terapeutice

Biologia incretinelor hepatice de glucoză atunci când glicemia este


GIP este un peptid de 42 de aminoacizi secretat crescută. Stimularea celulelor D de către GLP-1 a
de către celulele K endocrine prezente la nivelul fost notată în unele studii, indicând o legătură
tractului gastrointestinal proximal (duoden și jejun complexă între GLP-1 și celulele endocrine
proximal)(7). majore implicate în ajustarea fină a homeostaziei
GLP-1 este secretat sub forma unui peptid glucozei (2,6,20).
inactiv cu 37 de aminoacizi, de către celulele L Studiile in vitro si in vivo su demonstrat efectul
localizate predominant la nivelul tractului tropic al GLP-1 asupra celulelor B pancreatice,
gastrointestinal distal (ileon și colon). Activarea determinând creșterea replicării și inhibarea morții
acestuia se produce prin clivajul post-translațional programate a celulelor B pancreatice la animalele
a șase aminoacizi de la nivelul capătului amino. de laborator. GLP-1 promovează diferențierea
Această forma activată a GLP-1 reprezintă forma celulară, din celule exocrine ductale sau
circulantă cea mai des întâlnită (7). progenitori insulari imaturi spre fenotipuri B
Receptorii GIP sunt întâlniți la un număr mare celulare diferențiate. Efectele GIP asupra celulelor
de celule incluzând celulele A și B pancreatice, B pancreatice sunt reprezentate de creșterea
gastrice, adipocitare și cerebrale, în timp ce replicării și a supraviețuirii conform studiilor in
receptorii GLP-1 sunt situați la nivelul celulelor B vitro și in vivo (15).
și D pancreatice, celulele parietale gastrice, Receptori pentru GLP-1 și GIP au fost
pilorice, adipocitare, pulmonare și cerebrale. descoperiți și la nivel gastric, în special la nivelul
sfincterului piloric. Stimularea acestor receptori
Secreția incretinelor întârzie evacuarea gastrică și diminuă glicemia
postprandială (14).
Secreția incretinelor este stimulată de ingestia Centrul sațietății este stimulat atât periferic
unor nutrienți precum carbohidrații, proteinele și prin întârzierea evacuării gastrice, cu efect asupra
grăsimile. Cel mai puternic stimul îl reprezintă distensiei gastrice, cât și central (11).
însă, carbohidrații. Preprandial, concentrațiile
plasmatice de GIP și GLP-1 sunt scăzute. Ingestia Fiziopatologia diabetului zaharat tip 2
de alimente produce creșterea rapidă a secreției de
GIP și GLP-1. După secreție cele două incretine Defectele majore implicate în dezvoltarea
sunt metabolizate rapid de către enzima DPP-4, diabetului zaharat tip 2 (DZ2) sunt
timpul de înjumătățire plasmatic al GIP și GLP-1 insulinorezistența și disfuncția celulelor B.
fiind de 5, respectiv 2 minute (5). Balanța între producția de insulină și glucagon
DPP-4 este o enzimă ubicuitară prezentă pe este esențială în menținerea normo-glicemiei. La
suprafața tuturor celulelor și la nivelul tuturor pacienții cu DZ2 apare insulinorezistența hepatică,
fluidelor corporale. Acțiunea DPP-4 asupra GIP și cu creșterea producției de insulină la nivel hepatic,
GLP-1 constă în clivarea a doi aminoacizi de la în ciuda nivelelor crescute ale acesteia, precum și
nivelul capătului amino, rezultând două peptide ce reducerea capacității insulinei de a stimula
acționează drept antagoniști asupra propriilor captarea glucozei la nivel tisular.
receptori. Insulinorezistența survine rapid în timpul evoluției
Factorii ce influențează secreția GLP-1 sunt DZ2. Inițial, celulele B pancreatice pot normaliza
reprezentați de aportul nutritiv, compoziția și glucoza plasmatică prin hiperinsulinemie
absorbția acestora. compensatorie. În timpul evoluției, numărul
celulelor B pancreatice scade, totodata apărând și
Efectele GIP și GLP-1 disfuncționalități ale acestora cu imposibilitatea
menținerii normoglicemiei. O serie de studii au
Cea mai importanta acțiune a incretinelor o demonstrat scăderea efectului de incretină la acești
reprezintă stimularea secreției insulinice, precum pacienți. Majoritatea pacienților cu DZ2 sunt
și menținerea homeostaziei glucozei. GLP-1 și supraponderali, terapiile actuale neavând nici un
GIP stimulează eliberarea dependentă de glucoză efect benefic asupra obezității. Sulfonilureea
a insulinei de la nivelul celulelor B pancreatice, cu induce creșterea ponderală în timp ce biguanidele
creșterea captării glucozei la nivelul țesuturilor nu au efect benefic asupra obezității (2,3,10,13).
periferice și supresia producției de glucoză de la
nivel hepatic. Secreția pancreatică de glucagon nu Noi opțiuni terapeutice pentru pacienții
este influențată de GIP, în schimb GLP-1 inhibă
cu DZ2
secreția pancreatică a glucagonului. Asocierea
dintre creșterea secreției insulinice și scăderea Administrarea GIP pare a fi ineficientă în
celei glucagonice determină scăderea producției tratamentul DZ2, posibil datorită rezistenței
celulelor B la aceasta. Astfel, terapia incretinică se

228
Craiova Medicală Vol 10, Nr 4, 2008
bazează pe creșterea efectului biologic al 6. Delmeire D, Flamez D, Hinke SA, et al. Type VIII
receptorului GLP-1 (9). adenylyl cyclase in rat beta cells: coincidence signal
detector/generator for glucose and GLP-1.
Două strategii au fost abordate pentru a Diabetologia 2003; 46: 1383–93.
exploata acțiunea antidiabetică a GLP-1 și a 7. Fehmann HC, Goke R, Goke B. Cell and molecular
depăși problema inactivării rapide a acestuia. biology of the incretin hormones glucagon-like
Prima constă în utilizarea agoniștilor de GLP-1 ce peptide-1 and glucose-dependent insulin releasing
polypeptide. Endocr Rev 1995; 16: 390–410.
nu pot fi degradați de DPP-4, un reprezentant al 8. Hildebrandt M, Reutter W, Arck P, et al. A guardian
acesteia fiind exenatida. A doua se referă la angel: the involvement of the dipeptidyl peptidase IV
utilizarea inhibitorilor enzimei DPP-4, cu in psychoneuroendocrine function, nutrition and
reprezentanții vidagliptin și sitagliptin. immune defence. Clin Sci 2000; 99: 93–104.
Inhibitorii DPP-4 9. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in
the regulation of insulin secretion in diabetic and
O serie de inhibitori ai DPP-4 au fost dezvoltați nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol
la ora actuală. Forma de administrare a acestora Metab 2004; 287: E199–206.
este enterală, efectele adverse gastrointestinale 10. Horowitz M, Dent J, Fraser R, et al. Role and
fiind minime. Rolul acestora constă în inhibarea integration of mechanisms controlling gastric
emptying. Dig Dis Sci 1994;39(12 Suppl): 7S–13S.
degradării GLP-1 endogene, atât timp cât secreția 11. Kastin AJ, Akerstrom V, Pan W. Interactions of
de GLP-1 este normală. Datorită faptului că DPP- glucagon-like peptide-1 (GLP-1) with the blood-brain
4 metabolizează o serie de peptide precum barrier. J Mol Neurosci 2002; 18: 7–14.
peptidul YY, neuropeptida Y, GH-RH și 12. Morgan LM. Insulin secretion and the enteroinsular
polipeptidele intestinale vasoactive, inhibitorii axis. In: Flatt PR, ed. , ed. Nutrient regulation of
insulin secretion . London: Biochemical Society,
DPP-4 pot afecta alte sisteme de reglare (1,8,16) Portland Press, 1992: 1–22.
Agoniștii GLP-1 13. Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, et al.
Administrarea agenților GLP-1 mimetici este Abnormal alpha-cell function in diabetes: response
eficientă și indicată în special la pacienții cu to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med
1970; 283: 109–15.
secreție defectuoasă a GLP-1. Agoniștii GLP-1 14. Naslund E, Bogefors J, Skogar S, et al. GLP-1 slows
sunt rezistenți la acțiunea DPP-4 și se solid gastric emptying and inhibits insulin, glucagon,
administrează pe cale parenterală intermitent. and PYY release in humans. Am J Physiol 1999;
277: R910–6.
Concluzii 15. Perfetti R, Zhou J, Doyle ME, et al. Glucagon-like
peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-
Terapia cu incretine reprezintă o nouă și duodenum homeobox-1 expression and increases
modernă opțiune menită sa depășească barierele endocrine cell mass in the pancreas of old glucose-
impuse de tratamentele actuale, deși studii intolerant rats. Endocrinology 2000; 141: 4600–5.
16. Pospisilik JA, Martin J, Doty T, et al. Dipeptidyl
aprofundate sunt necesare pentru a stabili atât peptidase IV inhibitor treatment stimulates beta-cell
beneficiile cât și riscurile acestei noi metode survival and islet neogenesis in streptozotocin-
terapeutice. induced diabetic rats. Diabetes 2003; 52: 741–50.
17. Ranganath L, Daousi C, Cleator J, et al. Effects of
Bibliografie: GLP-1 and GIP on energy expenditure and appetite
1. Ahren B, Landin-Olsson M, Jansson PA, et al. in type 2 diabetes. Poster T25. National Meeting of
Inhibition of dipeptidyl peptidase-4 reduces the Association of Clinical Biochemistry, 2007.
glycemia, sustains insulin levels, and reduces 18. Ranganath L, Norris F, Morgan L, et al. Inhibition of
glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol carbohydrate-mediated glucagon-like peptide-1 (7–
Metab 2004; 89: 2078–84. 36) amide secretion by circulating non-esterified
2. Byrne MM, Gliem K, Wank U, et al. Glucagon-like fatty acids. Clin Sci 1999; 96: 335–42.
peptide-1 improves the ability of the B-cell to sense 19. Ranganath L, Schaper F, Gama R, et al. Effect of
and respond to glucose in subjects with impaired glucagon on carbohydrate-mediated secretion of
glucose tolerance. Diabetes 1998; 47: 1259–65. glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
3. Carver C. Insulin treatment and the problem of and glucagon-like peptide-1(7–36 amide) (GLP-1).
weight gain in type 2 diabetes. Diabetes Educ 2006; Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 390–4.
32: 910–7. 20. Ritzel R, Orskov C, Holst JJ, et al. Pharmacokinetic,
4. Creutzfeldt W, Ebert R. The incretin concept. Adv insulinotropic, and glucagonostatic properties of
Metab Disord 1988; 11: 333–67. GLP-1 (7–36 amide) after subcutaneous injection in
5. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M, et al. Both healthy volunteers. Dose-response-relationships.
subcutaneously and intravenously administered Diabetologia 1995; 38: 720–5.[
glucagon-like peptide-1 are rapidly degraded from
the NH2-terminus in type II diabetic patients and
healthy subjects. Diabetes 1995; 44: 1126–31.

Adresa pentru corespondenţă: Prof.univ.dr. Dincă Mihaela, Disciplina Boli Nutriție și Metabolism, email:
adrsv@topedge.ro

229