Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
TERAPII PSIHOFARMACOLOGICE
MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ
I.INTRODUCERE
Definiţie – sunt substanţe cu structură chimică diferită având ca acţiuni principale:
diminuarea simptomatologiei psihotice productive (pozitive)
reducerea:
agitaţiei psihomotorii
excitaţiei maniacale
Ulterior, antipsihoticele au urmărit şi ameliorarea:
simptomatologiei negative
cogniţiei
depresiei
În viziunea clasică (Delay şi Deniker - 1952), o substanţă chimică poate fi considerată
neuroleptică dacă:
- creează o stare de indiferenţă psihică
- sunt eficiente în stările de excitaţie şi agitaţie
- reduc progresiv manifest. psihotice (halucinaţii, idei delirante) din tulb. psihotice ac. şi cr.
- produc sindroame EP şi vegetative
- prezintă efecte subcorticale dominante.
Această definiţie farmaco-clinică este destul de aproximativă şi priveşte, oricum, AP tipice.
Corespondentul acestei definiţii în teritoriul neurotransmisiei cerebrale şi al sistemelor de R
ar fi acela al unor substanţe antidopaminergice de tip D2.
Psihofarmacologia ultimului deceniu din sec. trecut a impus apariţia AA, care:
- nu respectă în totalitate definiţia farmaco-clinică sugerată mai sus şi nici afinitatea selectivă
pt. sistemul dopaminic
- au ca particularitate receptologică – afinitatea suplimentară pt. anumite subtipuri de R
serotoninici (mai ales 5-HT2)
- au un profil diferit de cel al NL clasice prin implicarea altor R în afara celor dopaminergici
având şi o acţiune antagonistă asupra R colinergici, serotoninergici, adrenergici şi gabaergici
- produc efecte secundare mai atenuate, în special cele de tip neurologic (un număr mai redus
de efecte EP sau chiar absenţa lor) → complianţă terapeutică mare
↑ mai redusă a concentraţiei de prolactină
Sokoloff (1993):
evidenţiază subclasa R D3 ce acţionează prin canale ionice, şi nu prin AC
relevă pt. prima dată sisteme de transducţie a semnalului diferenţiate de la R la R
Andreasen (1990) – remarca afinitatea R D4 pt. noile AA, de tip clozapina, clasa „CLOZ”
Schwartz (1993) subîmparte clasa R dopaminici în 2 mari categorii:
1
1. R de tip D2 ce cuprind:
R D2 propriu-zişi situaţi în nigrostriat
R D3 cu sediu la nivel mezolimbic şi în paleostriat
R D4 predominând în cortexul frontal
2. R de tip D1:
R D1 la nivel nigrostriat
R D5 la nivelul hipotalamusului şi hipocampului
RD1= „autoR” – adică R de tip dopaminic situaţi pe neuroni de acelaşi tip care intervin
în autoreglarea activit. acestor neuroni prin influenţarea activit. lor electrice/metabolice
utilizarea FLUANXOLULUI (FLUPENTIXOL) a demonstrat că:
blocarea R D1 la nivel presinaptic are o acţiune permisivă, potenţatoare
asupra efectului blocant al R D2 din versantul postsinaptic
blocarea R D1 „autoreceptori”, stimulează secreţia dopaminică având un
efect secundar antidepresiv
2
tioproperazina
flufenazina
flupentixol
la unele NL se observă o afinitate variabilă, în funcţie de doză:
la doze:
mici - acţiunea se exercită asupra R presinaptici
mari – asupra R postsinaptici
sunt NL polivalente:
sulpirid
pimozid
haloperidol
Această modelare este simplificatoare. În realitate, NL dezinhibitorii sunt polivalente iar
acţiunea unui anumit produs trebuie interpretată şi în funcţie de subtipul de R faţă de care avea
afinitate.
Există mai multe sisteme structurale dopaminergice, astfel încât acţiunea (principală sau
secundară) a unui anumit NL este explicată şi prin afinitatea faţă de unul sau altul dintre
sisteme:
- căile mezo-limbice şi mezo-corticale – implicate în reglarea vigilenţei şi comportamentului
emoţional
- căile nigro-striatale – principalele elemente ale reglării EP a mişcărilor
- calea tubero-infundibulară – la nivelul hipotalamusului dopamina are acelaşi rol ca
prolactin inhibiting factor, de unde creşterea prolactinei prin acţiunea blocantă (suprimându-
se acţiunea inhibitoare a dopaminei asupra secreţiei)
- „trigger zone” (area postrema) – blocarea transmisiei dopaminice la acest nivel duce la
efecte antiemetice (agoniştii de genul apomorfinei provoacă voma)
Afinitatea de tip zonal a unui NL este de domeniul evidenţei clinice. Astfel:
SULPIRIDUL are afinitate:
mare pt. sist. tubero-infundibular
mică pt. sist. nigro-striat
HALOPERIDOLUL – se comportă exact invers
Modul de acţiune al NL
toate NL ce au o activ. AP, indiferent de structura lor chi., posedă proprietăţi antagoniste (de
blocaj) faţă de R dopaminergici centrali şi deprimă transmisiunile dopaminergice centrale
dintre neuropeptide, neurotensina şi colecistokinina au un rol cert în reglarea activităţii
neuronilor dopaminergici în urma acţiunii NL
NL prezintă:
afinitate diferită faţă de cele 5 tipuri de R dopaminergici
proprietăţi antagoniste faţă de R noradrenergici, în special din subclasa α1
efect complex asupra căilor de transmisie gabaergice
acţiune antagonistă pe R histaminei, în special R centrali de tip H1
antagonism faţă de R serotoninergici:
- Clozapina şi Risperidona – au activ. 5-HT2
- Odansetronul şi Zacopridul – sunt antagonişti ai R 5-HT3
II.CLASIFICĂRI
3
Clasificare - psihofarmacologia recunoaşte 3 clase de substanţe antipsihotice:
1. AP din prima generaţie („neurolepticele clasice”, tipice, convenţionale)
- caracterizate prin acţiunea de blocare a:
R D2 – predominant subcortical
R α2NA
=> determinând:
reducerea tulburărilor psihotice, predominant a simptomelor pozitive
producerea:
o SEP (sdr. extrapiramidal)
o manifestări neurovegetative
hiperprolactinemie
crearea „stării” de indiferenţă psihomotorie
diminuarea excitaţiei şi agitaţiei motorii
2. AP atipice – NL din a II-a generaţie
- definite ca substanţe psihotrope antagoniste ale:
R dopaminergici D2 variaţi (D2, D3, D4) şi D1, D5
R serotoninergici 5-HT2
R nicotinici, muscarinici, histaminici
- „acţiune polivalentă” exprimată la nivel:
o mezencefalic
o hipocampic
o cortical
determinând:
acţ. antipsihotică asupra simpt. pozitive, negative, depresive şi cognitive
f. rar: fenomene EP şi diskinezii tardive
ef. hiperprolactinemic minim
efect cataleptigen f. slab
tendinţe de modificare a formulei sangvine
principalele efecte adverse:
o sdr. metabolic
o ↑G
o DZ
o dislipidemie
3. AP din a III-a generaţie
- ARIPIPRAZOL, ZIPRASIDONĂ
- AP cu acţiune pre şi postsinaptică
- modulatori:
serotoninergici
dopaminergici
- acţiune pe simptome:
pozitive / negative
discognitive
depresive
- fără efecte: ● EP importante
manifestări metabolice
4
Clasificarea chimică - utilă şi în prezent în practica psihofarmacologică
Clasa Subclasa Reprezentanţi
Derivaţi aminoalchilici PROMAZINA (Ataractil, Frenil)
FENOTIAZINE CLORPROMAZINA (Plegomazin, Largactil)
TRIFLUPROMAZINA (Flumazin, Siquil)
ACEPROMAZINA (Plegicil)
ALIMEMAZINA (Theralene)
LEVOMEPROMAZINA (Nozinan, Tisercin)
CYAMEMAZINA (Tercian)
DIETAZINA (Deparkin)
PROMETAZINA (Romergan, Phenergan)
PROPIOMAZINA (Indorm, Serentin)
Derivaţi piperidilalchilici TIORIDAZINA (Melleril)
PERICIAZINA (Neuleptil)
PIPAMAZINA (Nausidol)
PIPOTIAZINA (Piportil)
PERIMATAZINA (Leptryl)
Derivaţi piperazinalchilici PERFENAZINĂ (Trilafon decanoat)
TIOPROPAZAT (Dartalan)
DIXIRAZINĂ (Esucos)
PROCLORPERAZINA (Stemetil)
TRIFLUOPERAZINA (Stelazine, Terfluzine)
TIETILPERAZINA (Torecan)
TIOPROPERAZINA (Majeptil)
PERFENAZINA (Trilafon)
FLUFENAZINA (Lyogen, Mirenil, Modecate,
Moditen)
Derivaţi HOMOFENAZINA (Pasaden)
homopiperazilalchilici AZAFENOTIAZINE
PROTIPENDIL (Dominal)
OXIPENDIL (Pervetral)
ISOTIPENDIL (Andatol)
TIOXANTENE CLORPROTIXEN (Truxal)
CLOPENTIXOL (Sordinol)
ZUCLOPENTIZOL (Clopixol)
FLUPENTIXOL (Fluanxol)
TIOTIXEN (Navane)
BUTIROFENONE HALOPERIDOL (Haldol)
FLUANISON (Sedalande)
MOPERONA (Luvatrene)
TRIFLUPERIDOL (Triperidol)
PIPAMPERONA (Dipiperon)
BENPERIDOL (Frenactil)
DROPERIDOL (Droleptan)
SPIPERONA (Siroptan)
DIFENILBUTIL PIPERIDINE AMPEROZID (Hogpax)
şi PIPERAZINE PIMOZID (Orap)
FLUSPIRILEN (Imap)
PENFLURIDOL (Semap)
DIBENZODIAZEPINE CLOZAPINA (Leponex, Clozaril)
DIBENZOTIAZEPINE CLOTIAPINA (Entumin)
DIBENZOXAZEPINE LOXAPINA (Loxapac)
DIBENZOTIEPINE CLOROTEPINA (Clotepin)
5
ZOTEPINA (Zotepin)
DERIVAŢI INDOLICI OXIPERTINA (Oxypertin)
MOLINDONA (Moban)
BENZAMIDE SULPIRID (Dogmatil, Eglonyl)
TIAPRIDA (Tiapridal)
CLEBOPRID (Cleprid, Clebodian)
AMISULPRID (Solian)
REMOXIPRID (Roxiam)
SULTOPRID (Barnetil)
RACLOPRID
IMIDAZOLDIONE SERTINDOL (Serdolect)
A.P. CU STRUCTURĂ RIMCAZOL (BW-234U)
TRICICLICĂ FLUMEZAPINA (Ly 120362)
QUETIAPINA FUMARAT (Seroquel)
OLANZAPINA (Zyprexa, Lanzac)
CARPIPRAMINA (Prazinil, Defekton)
ASENAPINA
A.P. BICICLICE RITANSERINA (Triserton)
SETOPERONA (R-52245)
ZIPRASIDONA ((Zeldox)
RISPERIDONA (Rispolept)
PALIPERIDONA (Invega)
DERIVAŢI de CHINOLIDINĂ ARIPIPRAZOL (Abilify)
NL tipice cuprind:
- fenotiazinele
ca regulă generală – fenotiazinele sunt:
AP sedative:
alifatice (ex.: clorpromazina, levomepromazină)
piperidinice (tioridazină, propericiazină)
AP polivalente:
piperazinicele (trifluoperazina, tioproperazina, flulenazina)
- butirofenonele:
au ca reprezentat principal HALOPERIDOLUL = AP de referinţă
unii autori, plasează aici şi unii derivaţi difenilbutil piperidinici, cum ar fi
pimozidul, fluspirilenul, penfluridolul
în general , pot fi considerate AP polivalente
- tioxantenele:
reprezentanţi principali: flupentixol, zuclopentixol
produse mai degrabă polivalente
- benzamide substitute:
reprezintă NL de tranziţie spre NL atipice
cei mai importanţi reprezentanţi: sulpirid, sultoprid, tiaprid
AP polivalente
AA au fost reprezentate:
- iniţial de substante din grupul benzamidelor
- ulterior au apărut şi alte substanţe cum ar fi: clozapina, loxapina, risperidona, sortindol,
olanzapina, ritanserina, carpipramina, tiaprida, odansetron
6
Clasificare psihofarmacologică
1. AP convenţionale
- acţ. princ.: blocarea R D2 la nivel nigrostriat (subcortical) cu dezaferentarea căilor
mezolimbice→ acţ. ↑ ulterior de interacţiunile exercitate şi asupra R altor neuromediatori:
blocarea R M1 –determinând ef. anticolinergic, antimuscarinic
R α1NA
R H1
- efectele psihofarmacologice pe termen scurt determină:
↓ simptomatologia pozitivă
↓agitaţia psihomotorie
↓ anxietăţii psihotice
apar însă ef. sec. importante ce duc la diminuarea complianţei terapeutice, şi anume:
blocada:
D2 nigrostriatali
o ef. EP: - precoce (akatisie, tasikinezie)
-distanţă (diskinezie tardivă)
M1:
o dificultăţi cognitive
o constipaţie
o tulburări de vedere
o uscăciunea mucoaselor (anticolinergic)
o somnolenţă diurnă
H1 (histaminergică):
o ↑G
o somnolenţă accentuată
α1NA:
o ↓TA cu tendinţe lipotimice
o ameţeli
o vertij
o somnolenţă
- efectele pe termen lung determină:
blocarea R D2 nigrostriatali → perturbă sist. de neurotransmisie global prin intervenţia
mecanismelor de balanţă joncţională dintre căile dopaminergice şi celelalte căi de
neurotransmisie:
↑ activ. glutamatergice (datorată dezechilibrului balanţei DA /GABA/GLU)
→ distrucţie neuronală → atrofie corticală ± ventriculomegalie
↓ activ. serotoninice (prin dezechilibrul balanţei DA / 5-HT)→↑simpt. depresive
şi a riscului suicidar → obiectivat prin ↑ nr. de R 5-HT2 la nivelul cortexului
frontal (= marker biologic puternic semnificativ în studiile post-mortem)
blocarea balanţei DA / Ach determină:
în primă fază: ↑ activ. colinergice → risc crescut pt. „psihoza
colinergic㔺i SNM (sdr. neuroleptic malign)
ulterior - blocada colinergică → accentuarea deficitului cognitiv
7
blocarea R D2 subcorticali → hipodopaminergie →↓ irigarea dopaminică a
cortexului prefrontal dorso-lateral → hipofrontalizare →↑fenomenologia
negativă +↑ depresia dopamino-dependentă
2. AP atipice (AA)
- prezintă mecanisme caracterizate fie prin:
acţ. selectivă asupra R D2 varianţi situaţi la nivel mezolimbic, hipotalamic sau cortical
acţiuni multiple asupra mai multor receptori
- subclase:
AP cu antagonism relativ pur faţă de R D2 varianţi → benzamidele discriminante:
SULPIRID
AMISULPRID
AP cu antagonism D2 / 5-HT - 5-HT2 / NA / α:
RISPERIDONĂ (blocant total 5-HT2 şi parţial D2)
SERTINDOL (5-HT2 / α2 / D2)
ZIPRASIDONĂ (5-HT2 / D2)
AP cu efect antagonist polivalent:
CLOZAPINA –puternic antagonist D2/D3/5-HT2 şi slab agonist D3/D4
OLANZAPINA – D1 / D2 / D4 / 5-HT2
QUETIAPINA – antagonist moderat 5-HT2 şi slab pentru D2 / α1
Medicament Doza de start mg/zi Doza minimă efectivă mg/zi Doza maximă mg/zi
CLOZAPINA 12,5 300 900
OLANZAPINA 10 5 - 10 20
RISPERIDONĂ 2 (1 la vărstnici) 4 8
QUETIAPNINA 50 (25 la vărstnici) 300 750
AMISULPRID 800 800 pt. simpt. poz. şi 100 pt. simpt. neg. 1200
8
Tabel: Posologia unor AA
Sulpiridul – psihotrop bivalent:
- activator al transmisiei dopaminergice în doze sub 300 mg/zi
- blocant al transmisiei dopaminergice în doze de 400-600 mg/zi
Clasificarea AA pe baze psihofarmacologice:
1. AA unispectrale – ultraselective ce acţionează prin mecanisme:
dopaminice - dependente de profilul afinităţii diferenţiate faţă de familiile R DA
reprezentaţi de AP cu acţ. antagonistă preferenţială asupra R D2, D3, D4 - „clasa
benzamidelor discriminante”:
- SULPIRID
- AMOSULPIRID
- REMOXIPIRID
acţ. AP selectivă - eficientă în SCH generată de mecanisme predominant dopaminergice
acţionează ca modulatori primari dopaminergici→ acţiunea lor este dependentă de doză:
la doze înalte – acţ. ca antagonişti dopaminergici → controlează simp. poz.
la doze ↓ = agonişti ai sist. dopaminic → ctr. simpt. negative, cognitive şi depresive
R D3 de la nivelul nc. accumbens → permite ctr. simp. cognitive, neg. şi a celei afective
serotoninergice:
antagonişti ai R : 5-HT2A ( ex.:RITANSERIN şi AMPEROZID)
5-HT3 (ex.:GR 68755-C)
2. AA multispectrale (multireceptorale) - nonselective
acţiune - antagonică asupra R D3 şi D4
- dar cu afinitate puternic exprimată pt. R serotoninici 5-HT2, muscarinici M1/M5
CLOZAPINA (LEPONEX)
RISPERIDONĂ
SERTINDOL – are ca particularitate blocarea R D4 din sistemul limbic
ZOTEPINA (NIPOLEPT) – cu afinitate înaltă pentru R D1, D2 şi 5-HT2A/2C/6/7 → inhibă
recaptarea noradrenalinei
3. AA multispectrale – selective
acţionează asupra balanţei funcţionale 5-HT/DA:
antagonişti ai R 5-HT2/familia D2:
MELPERONA
OLANZAPINA – AA cu un „larg” spectru de acţiune asupra receptorilor, cu
afinitate pentru R 5-HT2A, 5-HT2C, D2, D4, D1, α1NA şi HL
ZIPRASIDONA
o raportul blocadei DA/5-HT se poate obiectiva printr-un marker biochimic fidel,
raportul HYA / 5-HIAA → valoarea ↓ indicând responsivitatea la AA din clasa
„clozapine-like” şi a celor ce influenţează balanţa funcţională 5-HT / DA
antagonişti ai R D2 5-HT2
RISPERIDONĂ – OCAPERIDONĂ - PALIPERIDONĂ
4. AA modulatori ai dopaminei şi serotoninei
între polul pre- şi postsinaptic de la nivelul nucleilor bazali şi cortexul prefrontal
ARIPIPRAZOL – BIFEPRUNOX - ASENAPINA
5. AA care intervin în heteroreglarea NA şi DA
SERTINDOL –puternic blocant al R α1 şi NA
6. AA cu mecanism non-dopaminergic, non-serotoninergic
acţionează prin mecanisme glutamatergice:
9
o antagonişti ai R NMDA: GLICINA
acţiune antagonistă asupra R sigma:
REMOXIPRID – UMESPIRONA - RIMCAZOL
Clasificare clinico-terapeutică
10
- stimulant/dezinhibitor – la doze scăzute
- sedativ antipsihotic – la doze crescute
TIOPROPERAZINA – PIPOTIAZINA – SULPIRID - PIMOZID
această interpretare a stat la baza dezvoltării cercetării ce au dus la descoperirea AA
Date farmacocinetice:
- NL se adm pe cale orală sau parenterală. În psihiatrie se adm. numai i.m., calea intravenoasă
fiind rezervată anesteziologiei
adm. NL va fi individualizată şi diferenţiată în funcţie de:
- acţiunea acestora
- toleranţa la NL, care este f. diferită şi dependentă de:
factori farmacokinetici, farmacodinamici:
influenţează în mod direct:
- efectul terapeutic
- ↓ efectelor adverse
- ↑ complianţei
- îmbunătăţirea cal. vieţii bolnavului
metab. proteic (NL circulă legate de p.) (niv. plasmatic corelat cu eficacit. terapeutică)
- reactivitatea bolnavului ţinând cont de faptul că adm. NL nu este lipsită de:
riscuri:
SNM
agranulocitoză
psihoze colinergice
inconveniente dominate de efectele adverse: EP şi c-v
11
- în sânge, se fixează pe proteinele plasmatice în proporţii variabile
- majoritatea – se degradează în ficat;
- se elimină predominant pe cale renală; însă o parte se elimină pe cale biliară
- biodegradarea NL – influenţată de o serie de mdm. de inhibitori enzimatici, de unele
alimente.
NEUROLEPTICE „INCISIVE”:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Butirofenone Haloperidol 4-20 h p.o. 21-24 5-30
20 min. i.m.
Fenotiatine Tioproperazina 2-10 h p.o. 20-24 5-20
15-30 min. i.m.
Trifluoperazina 6-16 h p.o. 13-15 5-40
20-40 min.i.m.
NEUROLEPTICE SEDATIVE:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Fenotiatine Clorpromazina 30-60min. p.o. 30 75-300
15-30min.i.m.
Tioridazina 1-5 h 10 100-300
Methotrimeprazina 30-60min. p.o. 20-80 75-150
(Levomepromazina) 15-20min.i.m.
NEUROLEPTICE ATIPICE:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Dibenzodiazepine Clozapina 1-6 h 4-12 100-600
Benziosoxazol Risperidona 1-20 h 20-24 4-12
Thienobenzodiazepine Olanzapina 5-8 h 21-54 10-20
Benzamide Sulpirid 2 -6 h 6 -8 100 - 600
12
III.UTILIZAREA NEUROLEPTICELOR ÎN CLINICA PSIHIATRICĂ PE
BAZA DATELOR DE PSIHOFARMACOLOGIE CLINICĂ
13
Ca urmare a dezvoltării psihofarmacologiei clinice apar NL depozit :
d.p.d.v. al acţiunii biochimice nu există diferenţe între terapia standard şi cea depozit
resorbţie lentă (2-4 săptămâni)→asigurând în acest interval de timp o concentraţie stabilă
avantajele adm. NL depozit (cel mai frecvent decanoat):
- certitudinea şi simplificarea adm.
- creşterea complianţei la tratament a pacienţilor
- cost terapeutic mai scăzut
- urmărirea mai bună a bolnavului şi îmbunătăţirea relaţiei medic-pacient
- frecvenţa mult mai redusă a incidentelor şi accidentelor terapeutice
inconveniente: pericolul rigidificării relaţiei medic-pacient, epuizarea ef. terapeutic la sf.
dozei, riscul crescut al apariţiei unei distonii ac. la înc. şi la sf. crizei
indicaţia majoră - trat. de întreţinere în: schizofrenie, psihoze cronice, psihopatii,
encefalopatii, alcoolism
14
Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10mg / săpt.
Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg/ săpt.
Pimozid Orap cp. 1 şi 4 mg 2-12 mg / săpt.
Clopentixol Sordinol fiole 200mg 200-400mg/ 2-4săpt.
Tabel: NL cu acţiune prelungită (depozit)
15
acţ. anticonfuzională, aşa-numita capacitate de restaurare a procesului de luciditate,
cu ajutorul căreia se pot controla stările confuzo-onirice
acţiune eficientă în tulburările psihotice acute diverse
eficacitate în combaterea efectului indus de substanţe halucinogene
16
Neurolepticele atipice:
Meltzer (1989) aduce în discuţie o serie de substanţe cu acţiuni terapeutice de tip
neuroleptic, extrem de puternice şi bine exprimate, dar care prezintă alte caracteristici
psihofarmacologice comparativ cu descrierea clasică a NL (de aici denumirea de
„atipice”)
trăsături (după Liberman, 1992):
I. acţiune terapeutică semnificativă asupra simp. poz. şi neg. din SCH
II. nu provoacă fenomene EP, sau acestea sunt f. puţin exprimate, practic nule, atât
pt. trat. acut, cât şi pt. durată medie sau lungă
III. creşterea nivelului prolactinei este minim
se disting mai multe categorii:
1. NL apropiate ca structură chimică de NL tipice – MELPERONA
2. NL de tip „CLOZ”:
au o puternică acţiune blocantă a R D2 mezolimbici, dar şi o afinitate crescută pt. R
de tip D1, 5-HT2 şi muscarinici M1
acţiune terapeutică datorată:
- ↓ activităţii dopaminergice la nivel subcortical → ef. antipsihotic, antiproductiv
- ↑ secreţiei dopaminice la nivel cortical → efecte antipsihotice asupra simt. neg
- blocării R 5-HT2 => efecte antidepresive
reprezentanţi:
CLOZAPINA (LEPONEX) – CLOZAMPEROZID - OLANZAPINA
3. Benzamide şi benzamide substituite:
manifestă afinitate deosebită pt. R din familia D2, mai ales pt. cei situaţi la nivel
mezolimbic
reprezentanţi:
SULPIRID – AMOSULPIRID - REMOXIPRID
4. Antagonişti specifici ai R de tip D2 din sistemul mezolimbic – SAVOXEPINA
5. Blocanţi ai R 5-HT2 şi D2:
RITANSERINA - RIPERIDONA
17
datorită proprietăţilor sedative, unele NL constituie mdm. de elecţie pt. urgenţele psihiatrice
(comportament violent şi agitaţia psihomotorie), caracterizându-se prin:
- acţiune sedativă intensă şi instalarea rapidă a efectelor terapeutice
- siguranţa în adm. prin prag diferenţiat larg între dozele terapeutice şi cele toxice
- toleranţă bună cu efecte secundare sau adverse minine
18
- anamneză
- starea somatică a pcientului
- răspunsurile anterioare la medicaţia adm.
- prezenţa unor afecţiuni medicale
urgenţe farmacogene ce pot apărea în terapia cu AP (‼ NL incisive)→ distonia ac. şi SNM
NL administrate:
- în special la bolnavii cu simptome psihotice
- ocazional în demenţe şi tulburări organice cerebrale – în care se evită substanţele
anxiolitice şi sedative care pot agrava tabloul clinic
- bolnavului stupuros - care va fi rehidratat (p.o. sau perfuzii) şi tranchilizat; sunt
necesare NL incisive / polivalente (haloperidol, sulpirid) întrucât coexistă
întotdeauna elemente psihotice delirante
- în ep. maniacal acut - AP (de ex.:HALOPERIDOL 5 mg x2/zi);
după rezolvarea ep. acut → adm. NL se va sista
în tulburările psihice severe în care apar simptome psihice:
pacientul cooperant şi liniştit → AP în doză adecvată: HALOPERIDOL 5mgx2/zi
‼‼ profilactic, se poate adm. un compus antiparkinsonian (benztropina)
2mgx2/zi, p.o., mai ales în cazurile prezenţei distoniei în ist. psihiatric, sau
atunci când există riscul distoniei ( de ex. ♂ tineri)
pacient psihotic cu agitaţie psihomotorie sau manifestări discomportamentale → se
recomandă un AP +un tranchilizant (BZD)
ex.: haloperidol 5 mg i.m. şi 5 mg p.o. + lorazepam 1-2 mg i.m. sau p.o.,
repetându-se la 30 – 60 min., la nevoie
agitaţie psihomotorie extremă → se recomandă:
lorazepamul:
adm. i.v. sau se repetat la un interval mai scurt (injecţii i.m.)
poate produce deprimarea centrilor respiratori, şi dacă se adm. i.v.
trebuie să existe posibilitatea resuscitării cardio-respiratorii
combinaţia AP +BZD:
o avantajul obţinerii efectului terapeutic la doze mult mai mici,
cu reducerea riscului reacţiilor adverse
o BZD – pot exercita un ef. de protecţie împotriva akatisiei şi a
altor efecte EP induse de AP
nu există riscul dezvoltării toleranţei şi dependenţei – trat fiind pe prd. scurtă
AA (clozapina, risperidona, olanzapina) – în trat. manifestărilor discomport. violente, mai
ales la pacienţii cu sdr. psihoorganic, şi chiar în unele tulburări de personalitate
în situaţiile de urgenţă, cu potenţial de hetero- sau autoagresiune se adm. i.m., sub forma
neuroleptizării rapide:
terapie sigură şi eficace
constă în utilizarea unor doze mari de NL şi la intervale scurte de timp
la pacienţii maniacali şi schizofreni determină:
o ameliorare a simpt. psihotice (idei delirante, halucinaţii, dezorganizarea gândirii)
reducerea agitaţiei şi violenţei
posibilă sub forma a 2 strategii:
folosirea NL incisive:
ex.: HALOPERIDOL 20mg/zi
19
FLUFENAZINĂ 0,2 – 0,3 mg/kg/zi
se pot asocia uneori cu BZD (LORAZEPAM) cu ef. sedativ
adm. NL sedative de tipul CLORPROMAZINEI 10 – 25 mg i.m.,
controlându-se hipotensiunea ortostatică
strategia terapeutică ce se bazează pe NL incisive de tipul HALOPERIDOLULUI, se poate
prezenta în 2 variante:
cu doze lent crescute – în care HALOPERIDOLUL 5 mg (1 ml) se adm. la un
interval de 4 până la 8h, atingând o posologie maximă de 15 până la 30 mg/zi
cu doze rapid crescute – în care HALOPERIDOLUL 10 mg (2ml) se repeta i.m. la
fiecare 30 min., până la o domă maximă de 30 mg/24h
pacienţii cu comportament violent şi simptome psihotice ac. răspund la 15 până la 30 mg/zi
↓ ostilităţii şi violenţei se produce rapid, adesea la un interval de 20 min. după
injecţia iniţială cu HALOPERIDOL 10 mg i.m.
neuroleptizarea rapidă – contraindicată:
la pacienţii cu delirium sau alte suferinţe organice - efectele secundare sedative sau
anticolinergice ale NL pot exacerba aceste condiţii clinice
în intoxicaţii ac.cu alcool sau alte s. sedative – pot apărea perturbări ale conştienţei
în sevrajul alcoolic – poate scădea pragul convulsivant
în cazul adm. unui NL sedativ – de ex. CLORPROMAZINA:
se pot utiliza fie:
- doze reduse 25 mg (1 ml) i.m. la fiecare 4 h
- doze mari 75 mg (3 ml) la fiecare 4 h
doza maximă zilnică = 400mg
se vor monitoriza semnele vitale:
‼‼ dacă există o criză de hipotensoine severă, în care TAS ↓< 80 mmHg →
adm. vasopresor de tipul NOREPINEFRINEI
neuroleptizarea rapidă (recomandată în ultimii ani) prezintă unele inconveniente, corelabile
cu efectele adverse şi cu dificultăţi de dg. diferenţial (DD)
BZD cu durată scurtă de acţiune = sedative cu efect mai sigur comparativ cu NL şi
cu reacţii secundare mai puţine
în practică, psihiatrul se va ţine cont de datele concrete ale cazului - de ex.:
la un pacient cunoscut (deci fără probleme de DD) → neuroleptizarea rapidă
la un caz nou – temporizare cu BZD asociată unei neuroleptizări standard
Asocierile NL:
Aspecte farmacologice
1) asocierea a 2 NL din clase distincte biochimic, dar cu efecte psihotrope diferite;
de ex.: o fenotiazină sedativă + o butirofenonă incisivă
2) asocierea a 2 forme galenice diferite: un NL oral + NL injectabil
3) asocierea a 2 forme farmacokinetice diferite:NL standard + NL cu acţ. prelungită
Reguli
I. stabilirea NL „leader” (principal) – ce se va adresa simptomului ţintă, celelalte
NL suplinind efectele terapeutice ce lipsesc „leader-ului” = asociere pe baza
complementarităţii efectelor terapeutice
20
II. utilizarea NL de asociere în scopul atenuării efectelor nedorite induse de NL
principal
III. se dezaprobă în practică:
a. asocierea de mai mult de 2 NL
b. utilizarea a 2 NL cu efecte identice
b) AD (asociere AD +NL):
1) în cursul episodului depresiv major, corectând efectele anxiogene ale AD
dezinhibitor-activatoare sau potenţând ef. anxiolitic al AD sedative
2) psihoze reactive la personalităţi distimice
3) reacţii depresive cu fenomene productive
21
4) nevroza obsesivo-compulsivă (asocierea CLOMIPRAMINA+NEULEPTIL)
3. Asocierea cu timoreglatoare
indicată în:
manie
stările de agitaţie psihomotorie
SCH afectivă
Sărurile de litiu
- nu au acţiune antipsihotică de tip NL fiind fără efect asupra simptomelor psihotice
schizofrenice, pe care le pot chiar agrava
- indicate în asociere cu NL în:
accesul maniacal – sărurile de litiu augmentează efectele sedative ale NL
antimaniacale:
HALOPERIDOL
MAJEPTIL
LEVOMEPROMAZIN
CLORDELAZIN
asocierea REZERPINĂ – LITIU → indicată în accesele maniacale rezistente
schizofreniile distimice sau afective
schizofreniile cronice – par a ameliora:
- relaţiile sociale
- manierismul
- comportamentul agresiv
- efectele toxice ale litiului pot fi amplificate de asocierea cu HALOPERIDOL, crescând
f. mult nivelul plasmatic al litiului
- neurotoxicitatea litiului amplificată şi de FENOTIAZINE prin creşterea penetrabilităţii
litiului în celule
- asocierea NL cu litiu →numai sub control strict al litemiei
Carbamazepina (CBZ)
- anticonvulsivant cu structură triciclică
- efecte psihotrope datorate:
analogiei structurale cu IMIPRAMINA şi CLORPROMAZINA
acţiunii specifice anticonvulsivante la nivelul sistemului limbic (50% din
epilepticii trataţi cu CBZ au o netă ameliorare a tulburărilor psihice asociate)
- asocierea NL + CBZ eficientă în:
trat. curativ şi profilactic al accesului maniacal
SCH cu modificări minine cerebrale
SCH rezistente
- CI absolută: asocierea CBZ – CLOZAPINĂ→ datorită ↑ riscului de agranulocitoză
22
SCH afective
SCH rezistente
- asocierea este benefică - ↓ cu 30% dozele de NL necesare controlului stărilor psihotice
- asocierea sau renunţarea la asocierea NL – agonişti GABA trebuie făcută gradat, după
principiul substituţiei progresive
4. Asocierea cu antiparkinsoniene
nerecomandată, fen. EP fiind un efect advers ce anticipează evoluţia de proastă calitate
apariţia fenomenelor EP la iniţierea sau pe parcursul trat. cu AP impune schimbarea AP
riscul de asociere între un AP şi un antiparkinsonian – amplificat de ef. anticolinergic al
medicaţiei antiparkinsoniene →↑ disfuncţia cognitivă
tulburările EP induse de NL:
datorate blocadei dopaminergice
cuprind:
sindroamele parkinsoniene – „parkinsonismul neuroleptic”, caracterizate prin:
tremurătura mâinilor (dispărând uneori la mişcările voluntare)
rigiditate prin hipertonie
akatisia caract. prin „neliniştea picioarelor” şi nevoia permanentă de a se
mişca, de a schimba locul
sindroamele diskinetice
- diskineziile acute sau distoniile apar precoce, sunt fugace şi se manifestă cel mai
frecvent la nivel buco-linguo-facial, spasme de torsiune şi crize oculo-cefalogire
- diskineziile subacute – apar lent şi mai târziu; dispar după câteva săpt. de trat.
- diskineziile cr. – apar după min. 3 luni de trat. NL („temuta” diskinezie tardivă)
în prezenţa tulburărilor EP, asocierea NL cu antiparkinsoniene este contraindicată ? şi
susţinută de argumente farmacologice:
- antiparkinsonienele anticolinergice blochează R postsinaptici colinergici crescând
dopaminergia şi accentuând deficitul cognitiv
- agoniştii dopaminici acţionează asupra „autoR” DA crescând turn-over-ul dopaminei
indicaţiile de asociere – dominate de intensitatea fenomenelor EP şi potenţialul acestor
tulburări de a scădea complianţa la terapia NL
în spital – nu se recomandă profilaxia cu antiparkinsoniene, ci numai trat. curativ
în ambulatoriu – trat. profilactic antiparkinsonian este indicat tocmai pt. a nu genera
refuzul de cooperare la terapia NL pe termen lung, atât din partea pac. cât şi a fam.
antiparkinsonienele atropinice pot avea un ef. euforizant asupra pacienţilor, generând
veritabile toxicomanii (cel mai adesea trihexifenidilul – Artane, Rompatkin)
asoc. NL cu antipark. - complementare terapeutic sau necesare (pt. combaterea ef.de tip EP):
asocierile de necesitate – urgenţă
●Etybenzatropina (Pomalide) – fiole 2 mg ●Biperiden (Akineton) – fiole 2 mg
asocierile complementare
vor ţine seama că ef. antiparkinsonian este dublat de efectul sedativ sau dezinhibitor:
antiparkinsoniene sedative:
derivaţi de fenotiazine: dietazina (Diparcol) şi profenamina
alte preparate:
- tropatepina (Lepticur), procyclidina (Kemadrine) cp 5mg, fiole 5 mg,
benzatropina (Cogentin) cp 1 mg, fiole 1 mg
23
antiparkinsoniene dezinhibitorii sau stimulante:
orphenadrina (Disipal) cp 50 mg
trihexifenidil (Artane, Parkinane – retard) cp 2 şi 5 mg
biperiden (Akineton retard) cp 2mg
BZD cu efect antiparkinsonian secundar:
●Diazepam ● Clonazepam ●Lorazepam
noi antiparkinsoniene
L-DOPA – contraindicată în tulburările psihotice – poate apărea diskinezia tardivă
Bromcriptina (Parlodel)–indic. în trat. sdr. parkinsonian asoc. cu sdr. amenoree-galactoree
Amantadina (Viregyt) cp 100 mg
Tiaprid (Tiapridal) cp 100 mg, fiole 100 mg
Alizaprid (Plitican) fiole 50 mg
IV.INDICAŢII
- acţ. AP este dependentă de doza adm. → strategiile terapeutice urmărind fie o acţiune:
etiopatogenică – ţintă principală
simptomatică – ţinte secundare
- principalele indicaţii privind managementul simptomelor sau sindroamelor ţintă:
pentru efectul sedativ:
stări de agitaţie psihomotorie din cadrul:
episodului maniacal
sindroamelor confuzionale
etilismului
decompensărilor acute ale psihozelor cronice
pentru efectul antipsihotic:
schizofrenie
alte psihoze delirante cronice (paranoia, parafrenia)
tulburările depresive cu manifestări psihotice
episodul maniacal din boala afectivă
pentru efectul dezinhibitor(antiautist):
stadiile defectuale din schizofrenie
psihoze schizofreniforme
stări deficitare
pentru ameliorarea:
simptomatologiei negative (AA)
disfuncţiei cognitive din schizofrenie
- utilizarea corectă a substanţelor antipsihotice permite şi profilaxia recăderilor din:
schizofrenie
TAB:
în special în episodul maniacal
stările disforice din cursul episoadelor mixte
tulburările impulsive şi discomportamentale din cursul afecţiunilor
psihiatrice majore (nevroze obsesionale, unele psihopatii, depresii psihotice)
- se adm. şi în: neurologie: coreea Hutington, hemibalism, ticurile copilului, distonii în unele
sdr. coreiforme, sdr. Gilles de la Tourette
24
- indicaţiile nepsihiatrice:
se datorează efectelor:
antiemetic – CLORPROMAZINA
antipruriginos – în neurodermite şi eczeme pruriginoase
în anesteziologie – ca potenţatoare ale acţiunii analgeticelor
în tratamentul: porfiriilor şi al sughiţului refractar, etc
- utilizarea substanţelor antipsihotice la vârstnici sau în tulburările noncognitive din demenţă:
frecvenţa crescută a manifestărilor comportamentale sau a elementelor psihotice în
prodromul sau pe parcursul evoluţiei stărilor demenţiale poate induce în mod eronat
ideea utilizării simptomatice a medicaţiei antipsihotice
studiile clinice dem. un beneficiu terapeutic limitat, fiind indicată utilizarea pe o prd.
de scurtă durată a AA (lipsite de riscuri EP sau modificări de tip dismetabolic):
ex.: QUETIAPINA 50 – 200 mg/24h
ARIPIPRAZOL 5 - 10 mg/24h
pot agrava disfuncţia cognitivă şi mecanismele de tip apoptotic AP cu acţiune:
anticolinergică: OLANZAPINA
intens blocante a R de tip D2: RISPERIDONĂ
Indicaţii Prima opţiune Alternative
Primul episod de boală sau recădere acută Orice atipic (nu --
Clozapina)
Manifestări extrapiramidale cu reacţii distonice Aripiprazol Risperidonă (doze
Olanzapina mici)
Quetiapina
Hiperprolactinemie Quetiapina Aripiprazol
Simptome negative redutabile şi non-responsive Olanzapina Clozapina
Risperidona
Paliperidona
Amisulprid
Refractanţă terapeutică (inclusiv intoleranţă la AP tipice) Clozapina --
Sertindol
Dizabilităţi sociale fizice, inclusiv diskinezia tardivă Clozapina --
Sertindol
Tulburări cognitive Aripiprazol --
Ziprasidona
Tabel – Indicaţii neuroleptice atipice
V.CONTRAINDICAŢII
- relativ restrânse dacă se ia în considerare gama extrem de largă de produse sau dacă se
compară efectele benefice ale neurolepticelor
- NL trebuie adm. cu prudenţă în epilepsii, miastenie, unele encefalite
- atât cele absolute, cât şi cele relative sunt legate de efectele secundare prin mecanisme
anticolinergice, antiadrenergice, etc
1. Contraindicaţii absolute:
1. glaucom cu unghi închis (cresc tens. intraoculară)
2. adenom de prostată
3. intoxicaţii acute (în special cu deprimante ale SNC – barbiturice, alcool)
4. sarcină (mai ales în primul trimestru)
2. Contraindicaţii relative:
1. afecţiuni cardio-vasculare (IC, IMA, tromboze)
25
2. afecţiuni hepatice şi renale ce evoluează cu insuficienţă
3. hipotensiunea arterială
4. boli neurologice – mai ales cele cu sindrom extrapiramidal (SEP)
5. concomitenţa tratamentului electroconvulsivant
6. boli ce cresc PIC, hemoragii craniene recente, anevrisme
7. discrazii sangvine
3. Accidente şi incidente posibile:
manifestări cutanate şi oculare sub formă de alergii, hiperpigmentaţii
accidente digestive: uscăciunea gurii cu hiposialie; ocluzii intestinale; icter colestatic
accidente hematologice: agranulocitoză; trombocitopenie
accidente urinare: disurie; retenţie ac. de urină
accidente diskinetice acute, akatisie, diskinezie tardivă
efecte paradoxale, contrare celor pentru care au fost administrate:
agravarea:
simptomatologiei delirant-halucinatorii
agitaţiei psihomotorii
moarte subită
sindrom neuroleptic malign (sdr. paloare - hipertermie):
complicaţie excepţională ce apare într-un procent de 0,7-0,1%
survine la adm. masivă a AP incisive
posologia nu joacă un rol determinant în apariţia lui; o posologie unică poate fi
suficientă
caract. prin:
- stare de şoc, agitaţie / stupor catatonic
- hipertonie, akinezie, apatie, mutism, tremor, exagerarea progresivă a sdr.EP
- febră >40°C (hipertermia=simptom semnal ce ar trebui să alarmeze imediat ce
apare), transpiraţii, deshidratare
- polipnee, tahicardie,TA oscilantă
- refuzul alimentaţiei, hipersalivaţie, disfagie
- diaforeză, acidoză, incontinenţă
- manifestări confuzive, obnubilare alternând cu agitaţie, comă
- PC se constată: ↑CPK, LDH, transaminazelor, uremiei, creatinemiei;
mioglobinemie, leucocitoză, ↑Ht în absenţa hemoragiilor, hipocalcemie,
hipofosfatemiei, mioglobinurie (în absenţa contenţiei pacientului la pat sau a
injecţiilor multiple), proteinurie, cilindri hematici în urină; LCR - normal
pot surveni complicaţii f. grave de tip respirator (pneumonii, abcese), cardio-
vasculare (aritmii, tulburări embolice, colaps, etc), renale (IRA fatală)
dg. poate fi ratat în primele ore, agitaţia şi inerţia motorie fiind puse pe seama stării
psihotice, dar febra şi instabilitatea vegetativă trebuie adecvat apreciate
prognostic sumbru → mortalitate > 50% (în cazul supradozării medicaţiei depot
dopaminoblocante (flufenazina decanoat, flupentixol) sau neprotejate cu
antiparkinsoniene)
a fost raportat în cazul adm.:
CLOZAPINEI
RISPERIDONEI
OLANZAPINEI
26
DD în cazul febrei la o persoană tratată cu AP
apare cu probabilitate crescută în cazul adm CLOZAPINEI cu Li.
apare şi se instalează, cu întreaga simptomatologie în 24 – 72 h de la începerea trat.
NL şi durează 10 – 14 zile (fără trat)
B>F
tineri > vârstnici
tratament:
- întreruperea AP → transferarea de urgenţă a pac. la reanimare → se corectează
tulb. hidroelectrolitice, colapsul, IR şi hipercalcemia
- ↓ temperaturii – terapie de susţinere
- monitorizarea semnelor vitale, electroliţi, echil. hidric, debit renal
- ↓rigidităţii musculare:
antiparkinsoniene anticolinergice cu efect antimuscarinic
benztropină 2-8 mg/zi
trihexyphenidyl 6-15 mg/zi
biperiden 2-6 mg/zi
orphenadrina 50-250 mg/zi
amantadină – agonist dopaminic – poate fi mai eficientă decât
anticolinergicele pt. rigiditate musculară şi tremor; 100-300 mg/zi
dantrolene – relaxant al musculaturii striate (ef. apare în câteva min):
- 0,8-2,5mg/kg/6h, i.v. →10mg/zi (doza totală);
- cel mai eficient în SNM catatonic, sdr. serotoninergic
- fiind un blocant al canalelor de calciu, nu trebuie adm. cu alţi inhibitori
ai canalelor de Ca. şi nici cu BZD (le potenţează ef. sedativ)
- utilizat în asociere cu un agonist (în doze mari) al R dopaminici
(bromocriptină 20-30 mg/zi în 4 prize), care combate efectele dopamino-
blocante asupra fc. termoreglatoare hipotalamice şi contracturii muşchilor
striaţi; se începe cu 2,5-5mg x 3/zi, p.o. – se poate ↑ treptat până la 45
mg/zi, realizându-se ctr. febrei, rigidităţii musculare şi labilităţii neuro-
vegetative într-un interval cuprins între câteva zile până la 2 luni
- durată trat.: 5 – 10 zile
- reluarea terapiei NL→cu un mdm. cu potenţă joasă sau cu un agent AP mai nou
- dg.-ul şi trat.-ul precoce - ↑şansele pacientului
VI.EFECTE ADVERSE
1. Efecte anticolinergice
- apar ca urmare a antagonismului AP cu receptorii muscarinici
- comune tuturor AP clasice > AA (CLOZAPINA, OLANZAPINA)
- se amplifică prin asocierea cu alţi agenţi anticolinergici
- constau în: disfuncţii cognitive, uscăciunea mucoaselor, vedere înceţoşată, constipaţie,
retenţie urinară
- la utilizarea dozelor mari sau în combinaţie cu alte anticolinergice se poate declanşa sdr.
anticolinergic cu dezorientare, confuzie, amnezie, febră, tahicardie, etc
2. Efecte asupra SNC
- în funcţie de antagonismul cu R H1, se împart în:
A. efecte cognitive
27
sedare, în special în primele 2 săptămâni de adm.
confuzie, dificultăţi de concentrare a atenţiei, dezorientare (mai frecvente la
doze mari sau la vârstnici)
tulb. de memorie
CLOZAPINA – poate precipita simptomele obsesiv-compulsive
RISPERIDONA – producerea insomniei, anxietăţii sau chiar agitaţiei
B. efecte neurologice
I. reacţii extrapiramidale
II. diskinezia tardivă
III. crizele epileptice, creşterea reacţiilor de firing şi dezechilibru membranar
I. reacţii extrapiramidale
cuprind un grup de tulburări ce apar succesiv şi depind de:
AP folosit
vârsta şi sexul pacientului
asocierea cu alte substanţe
fenomenologie de tip advers extrapiramidal ce indică risc evolutiv => schimbarea AP ‼
Distonia acută
- apare în primele ore/zile de tratament
- în pofida caracterului său spectacular, dramatic chiar, semnificaţia rămâne benignă;
- creează un obstacol important în instaurarea unei relaţii terapeutice
- rezultatul contracţiei musculare lente/spasme => mişcări involuntare
- constau în tremurături, contractura diverselor grupe musculare, spasme de torsiune
(m. gâtului – torticolis spasmodic, mandibulă – deschiderea forţată cu dislocarea
mandibulei / trismus, limba – protruzie / torsionare, întregul corp – opistotonus),
crize oculogire (mişcări superioare, laterale ale ochilor; pot surveni după o perioadă
mai lungă de tratament), blefarospasm, distonia glosofaringeană (disartrie, disfagie,
tulb. respiratorii →cianoză; poate fi dureroasă)
- mai frecvent la pacienţii tineri, de sex masculin, trataţi cu AP incisive
- tratament:
anticolinergice: benztropină, biperiden, trihexyphenidyl
tranchilizante BZD: Diazepam – 10mg/i.m., Amobarbital
Akatisia
- stare de nelinişte motorie, în care pacientul simte nevoia de a se mişca permanent,
indiferent de poziţia adoptată ( ≠ senzaţia disforică generală)
- simptomele sunt motorii, nu pot fi controlate voliţional
- apar în primele 10 zile de tratament, la F>B
- se corelează direct cu:
incisivitatea AP
consumul de excitante nervoase
Sindromul akatisie – disforie
- poate constitui un indicator principal pentru comportamentul auto- sau heteroagresiv
- frecvent este interpretată eronat ca şi o creştere a neliniştii psihomotorii => ↑ dozelor
AP → risc SNM
Tasikinezia
28
- tendinţa de deplasare permanentă
- tratament:
↓ dozei sau înlocuirea AP
anticolinergic / AMANTADINĂ
PROPRANOLOL 30 -120 mg/zi
BZD / CLONIDINĂ
Pseudoparkinsonismul
- caracterizat prin rigiditate, mers târşit, facies fijat, akinezie, tremor, hipertonie în
„roată dinţată”, hipersalivaţie
- apare în prima lună de tratament
- F>B, > 40 ani
- frecvente la AP cu potenţă mare şi efect anticolinergic scăzut
- mecanism: blocada dopaminergică la nivelul tractului nigrostriat
- DD: parkinsonismul idiopatic / organic, depresia
- tratament:
anticolinergice
romparkin
amantadină
difenhidramină (Benadryl)
durata – 4 -6 săpt. → evaluarea toleranţei →50% continuă trat.
‼ Manifestări extrapiramidale rare, apărute pe fondul unei sechelarităţi neurologice de tip
extrapiramidal:
sdr. Pisa (prin analogie cu turnul din Pisa) – tendinţa de alunecare, cădere laterală
sdr. Rabbit (sdr. iepurelui) – tremurătura fină a buzei inferioare
disfagie – dificultăţi de înghitere, mult mai frecvente la bărbaţi
incontinenţă urinară
29
- înlocuirea cu CBZ / BZD
- vit E în doze ↑
3. Efecte cardiovasculare
- provocate de antagonismul cu R α1 adrenergici şi muscarinici:
hipotensiunea arterială → frecventă la adm. parenterală
tahicardie, ameţeli, lipotimii, modificări EEG nespecifice (aritmii, în special la
MESORIDAZINĂ, TIORIDAZINĂ, PIMOZID)
moarte subită → probabil în timpul unei aritmii (f. rară)
prelungirea intervalului QT (cel mai redutabil efect cardiovascular)
intervalul > 500 ms = risc major pentru:
tulburarea de ritm paroxistică
moarte subită
utilizarea AP impune monitorizarea intervalului QT
valori > 450ms→impun o atenţie deosebită
dpdv etiopatogenic, vulnerabilitatea pt. anomalii de ritm poate fi:
primară:
anomalii genetice de tip sdr. velocardiopalatin
cardiopatii congenitale subdiagnostice
secundară:
unor infecţii de tip streptococic
miocardiopatii virale, toxice, dismetabolice
o categorie specială este reprezentată de utilizarea în antecedente /concomitent a
unor medicamente proaritmice (vezi tabelul cu mdm. asociate cu prelungirea i.QT)
4. Efecte gastrointestinale
- anorexie, dispepsie, disfagie, constipaţie / diaree, gust ciudat, glosite
- ↑ apetitului alimentar, hiperfagie, ↑ G
- senzaţia de vomă – în special la fumători
5. Efecte secundare sexuale
- determinate de: - disfuncţia dopaminergică D2 şi corelate frecvent cu ↑ prolactinei
- blocada: anticolinergică
alfa 1 adrenergică
↓ libidoului
dificultăţi de erecţie
inhibarea ejaculării, ejaculare tardivă, anorgasmie
priapism
6. Efecte endocrine
la femei:
↑ prolactinei
↑ sânilor, hiperlactaţie, amenoree, tulburări menstruale, modificări de libidou
rezultate fals pozitive de sarcină
↓densităţii osoase, osteoporoză
30
la bărbaţi:
↓ libidoului, ginecomastie, rar galactoree
la ambele sexe:
creşterea: apetitului , greutăţii, toleranţei la glucoză
hiper / hipoglicemie
glicozurie
7. Sindromul metabolic – creşterea în G – DZ – alterarea profilului lidic
prognosticul trat. cu AP (! din a II-a generaţie) este întunecat de apariţia complicaţiilor
de tip metabolic
selecţia unui AP:
trebuie să ţină cont de vulnarabilităţile genetice / individuale pt. sdr. metabolic
impune monitorizarea strictă a pacientului
8. Tulburări oculare
apar frecvent la utilizarea îndelungată a AA din I generaţie, fiind însă citate şi la AA din
a II-a generaţie
pigmentarea lenticulară:
constă în depozite granulare
de obicei vederea nu este afectată
este reversibilă odată cu întreruperea medicaţiei
31
adesea prezentă la pacienţii cu pigmentare termică indusă neuroleptic sau
la cei cu reacţii de fotosensibilizare
retinopatia pigmentară:
reducerea AV
reversibilă uneori prin stoparea medicaţiei
în unele cazuri → pierderi importante ale simţului vizual → orbire
asociată cu utilizarea cr. de TIORIDAZINĂ şi CLORPROMAZINA
9. Reacţii de hipersensibilitate
se obs. de obicei în cursul primelor luni de trat., dar pot apărea şi la întreruperea adm. NL
fotosensibilitate şi rc. fotoalergice, inclusiv erupţii eritematoase ≈ arsurilor, însoţite de vezicule
rash-uri, anomalii de pigmentare a pielii
icter colestatic
agranulocitoză:
cel mai frecvent dată de CLOZAPINĂ
1-2 % din pacienţii trataţi cu CLOZAPINĂ
monitorizarea săptămânală a nr. de leucocite – obligatorie ‼
mortalitatea - ↑ în cazul continuării tratamentului, simptomatologia incluzând:
dureri de gât
febră
astenie
eozinofilie – în trat. cu CLOZAPINĂ, în special la femei
astm, edem laringian /angioneurotic /periferic sau reacţii anafilactice – rar întâlnite
SNM ( sdr. neuroleptic malign):
caracterizat prin rigiditate musc., tahicardie, hipertermie, tulburări ale conştiinţei,
alterări ale fc. vitale şi ↑ CPK
poate apărea la adm oricărui NL, în orice doză şi în orice moment
recunoaşterea precoce a SNM + oprirea trat. + instituirea rapidă a terapiei de
susţinere a fc. vitale → diminuează riscul letal
sdr. de discontinuitate la AP
miocardiopatia letală (CLOZAPINA)
32
5. SNM
6. convulsii (grand mal, mioclonii)
7. sedare excesivă
8. ↑ G
9. agranulocitoză
10. hiperprolactinemie
VII.INTERACŢIUNI
adsorbante - antiacide, cărbune activ, colestiramina:
scad semnificativ absorbţia orală a NL când sunt adm. simultan;
este recomandată adm. acestora cu cel puţin o oră înainte sau după NL
anticolinergice – antiparkinsoniene, antidepresive, antihistaminice:
potenţează efectele de tip atropinic → uscăciunea mucoaselor, vedere înceţoşată,
constipaţie, până la ileus paralitic, disfuncţii cognitive
dozele mari pot conduce chiar la psihoze toxice
anticonvulsivante, timostabilizatoare – carbamazepina, fenitoin, acid valproic şi derivaţi:
↑ clearance-ul şi ↓ nivelul plasmatic al NL (aceasta are loc şi prin ↑ metabolismului
– observat în cazul HALOPERIDOL, FENOTIAZINELOR, CLOZAPINEI)
în cazul valproaţilor, cresc:
neurotoxicitatea
efectele sedative şi EP
akatisia
antidepresive triciclice – amitriptilina, trimipramina:
au efecte anticolinergice, produc hipotensiune şi potenţează efectul sedativ
cresc nivelul seric al oricărui agent psihotrop
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – fluoxetina, paroxetina:
cresc:
nivelul plasmatic al NL
efectele EP şi akatisia
riscul de sdr. serotoninergic
antihipertensive – methyldopa, guanetidina, propranolol:
inversează efectul antihipertensiv şi cresc nivelul plasmatic al oricărui alt
medicament sau potenţează prin sumare efectul hipotensor, favorizând HIC
BZD anxiolitice – clorazepam, lorazepam, bromazepam:
în combinaţie cu CLOZAPINA, ↑frecvenţa lipotimiilor şi a efectului sedativ
→ putând merge până la delirium şi stop respirator
unele BZD amplifică efectul miorelaxant → risc de accident casnic
Buspirona:
↑ nivelul plasmatic al NL → poate amplifica reacţiile EP
Cimetidina:
inhibă metabolismul CLOZAPINEI şi TIOTIXINEI →↑ nivelul plasmatic al
acestora → ↑ efectele adverse
Disulfiram:↓ nivelul plasmatic al PERFENAZINEI
catecolamine – adrenalina, noradrenalina:
pot ↓ în mod paradoxal tensiunea arterială prin blocada α adrenergică a NL
33
Litiu:
creşte:
neurotoxicitatea dozelor terapeutice
efectele EP
riscul de agranulocitoză al CLOZAPINEI
tutunul: ↓ nivelul plasmatic al NL prin ↑ metabolizării lor
asocierea cu medicamente procognitive (colinomimetice sau modulatori NMDA):
în studiile preliminare, au demonstrat beneficii terapeutice, ameliorând semnificativ
tulburările cognitive în SCH
asocierea cu antiparkinsoniene
34
Trihexifenidil (Artane) ++ ++ ++ +++ ++
Tabel: Efectele medicaţiei antiparkinsoniene asupra simptomelor EP
Notă: -- efect neobservat; + efect slab (responsivitate 20%); ++ efect moderat (responsivitate 20-50%);
+++ efect bun (responsivitate >50%); * BZD cu efect antiparkinsonian
35