Sunteți pe pagina 1din 35

40.

TERAPII PSIHOFARMACOLOGICE
MEDICAŢIA ANTIPSIHOTICĂ

I.INTRODUCERE
 Definiţie – sunt substanţe cu structură chimică diferită având ca acţiuni principale:
 diminuarea simptomatologiei psihotice productive (pozitive)
 reducerea:
 agitaţiei psihomotorii
 excitaţiei maniacale
Ulterior, antipsihoticele au urmărit şi ameliorarea:
 simptomatologiei negative
 cogniţiei
 depresiei
 În viziunea clasică (Delay şi Deniker - 1952), o substanţă chimică poate fi considerată
neuroleptică dacă:
- creează o stare de indiferenţă psihică
- sunt eficiente în stările de excitaţie şi agitaţie
- reduc progresiv manifest. psihotice (halucinaţii, idei delirante) din tulb. psihotice ac. şi cr.
- produc sindroame EP şi vegetative
- prezintă efecte subcorticale dominante.
Această definiţie farmaco-clinică este destul de aproximativă şi priveşte, oricum, AP tipice.
Corespondentul acestei definiţii în teritoriul neurotransmisiei cerebrale şi al sistemelor de R
ar fi acela al unor substanţe antidopaminergice de tip D2.
 Psihofarmacologia ultimului deceniu din sec. trecut a impus apariţia AA, care:
- nu respectă în totalitate definiţia farmaco-clinică sugerată mai sus şi nici afinitatea selectivă
pt. sistemul dopaminic
- au ca particularitate receptologică – afinitatea suplimentară pt. anumite subtipuri de R
serotoninici (mai ales 5-HT2)
- au un profil diferit de cel al NL clasice prin implicarea altor R în afara celor dopaminergici
având şi o acţiune antagonistă asupra R colinergici, serotoninergici, adrenergici şi gabaergici
- produc efecte secundare mai atenuate, în special cele de tip neurologic (un număr mai redus
de efecte EP sau chiar absenţa lor) → complianţă terapeutică mare
↑ mai redusă a concentraţiei de prolactină

 Kebabian (1986), Kane (1993)–semnalează posibilitatea ca eficacit. NL să fie dependentă de:


 structura R D2
 cuplarea sa poz./neg. cu adenilciclaza (AC) (mecanismele de transcripţie a semnalului)
 ceea ce ar explica acţiunea polivalentă (bipolară) în fc. de doze a unor NL

 Sokoloff (1993):
 evidenţiază subclasa R D3 ce acţionează prin canale ionice, şi nu prin AC
 relevă pt. prima dată sisteme de transducţie a semnalului diferenţiate de la R la R

 Andreasen (1990) – remarca afinitatea R D4 pt. noile AA, de tip clozapina, clasa „CLOZ”
 Schwartz (1993) subîmparte clasa R dopaminici în 2 mari categorii:

1
1. R de tip D2 ce cuprind:
 R D2 propriu-zişi situaţi în nigrostriat
 R D3 cu sediu la nivel mezolimbic şi în paleostriat
 R D4 predominând în cortexul frontal
2. R de tip D1:
 R D1 la nivel nigrostriat
 R D5 la nivelul hipotalamusului şi hipocampului
 RD1= „autoR” – adică R de tip dopaminic situaţi pe neuroni de acelaşi tip care intervin
în autoreglarea activit. acestor neuroni prin influenţarea activit. lor electrice/metabolice
 utilizarea FLUANXOLULUI (FLUPENTIXOL) a demonstrat că:
 blocarea R D1 la nivel presinaptic are o acţiune permisivă, potenţatoare
asupra efectului blocant al R D2 din versantul postsinaptic
 blocarea R D1 „autoreceptori”, stimulează secreţia dopaminică având un
efect secundar antidepresiv

Modelul actual al sinapsei dopaminergice:


 caracterizat prin existenţa mai multor tipuri de R, deosebiţi – printre altele – prin poziţia
pre- şi postsinaptică
 R postsinaptic, cuplat cu adenilciclaza (AC):
 primeşte dopamina eliberată în fanta sinaptică de către terminaţia neuronului aferent o
dată cu trecerea unui potenţial de acţiune
 şi transmite astfel o informaţie neuronului eferent sub forma excitaţiei sau inhibiţiei
 R presinaptic, necuplat cu AC, are o funcţie diferită:
 intervine în mecanismul de retrocontrol (feed-back) al sintezei sau eliberării dopaminei
în fanta sinaptică
 dopamina prezentă în fanta sinaptică, prin fixare pe acest R, retroinhibă eliberarea sa
din terminaţia presinaptică
 blocajul selectiv al celor 2 tipuri de R va induce efecte diferite:
 blocajul R postsinaptici:
- va împiedica transmisia informaţiilor, prin intermediul dopaminei, de la neuronul
aferent la neuronul eferent
 dopamina nu mai găseşte situsurile de fixare libere pe membrana
postsinaptică → ceea ce duce la inhibarea transmisiei dopaminergice
 blocajul R presinaptici:
- va anula retrocontrolul inhibitor asupra sintezei şi eliberării dopaminei → ceea ce va
creşte concentraţia sa în fanta sinaptică şi, implicit, acţiunea asupra R postsinaptici
(cu condiţia ca aceştia să fie liberi şi funcţionali)
 în concluzie, blocarea selectivă a R presinaptici duce la o stimulare, la o
potenţare a transmisiei dopaminergice
 unele NL au o afinitate particulară pt. R postsinaptici = NL sedative:
 clorpromazina
 levomepromazina
 propericiazina
 tioridazina
 alte NL au afinitate pt. R presinaptici = NL dezinhibitorii:

2
 tioproperazina
 flufenazina
 flupentixol
 la unele NL se observă o afinitate variabilă, în funcţie de doză:
 la doze:
 mici - acţiunea se exercită asupra R presinaptici
 mari – asupra R postsinaptici
 sunt NL polivalente:
 sulpirid
 pimozid
 haloperidol
Această modelare este simplificatoare. În realitate, NL dezinhibitorii sunt polivalente iar
acţiunea unui anumit produs trebuie interpretată şi în funcţie de subtipul de R faţă de care avea
afinitate.
Există mai multe sisteme structurale dopaminergice, astfel încât acţiunea (principală sau
secundară) a unui anumit NL este explicată şi prin afinitatea faţă de unul sau altul dintre
sisteme:
- căile mezo-limbice şi mezo-corticale – implicate în reglarea vigilenţei şi comportamentului
emoţional
- căile nigro-striatale – principalele elemente ale reglării EP a mişcărilor
- calea tubero-infundibulară – la nivelul hipotalamusului dopamina are acelaşi rol ca
prolactin inhibiting factor, de unde creşterea prolactinei prin acţiunea blocantă (suprimându-
se acţiunea inhibitoare a dopaminei asupra secreţiei)
- „trigger zone” (area postrema) – blocarea transmisiei dopaminice la acest nivel duce la
efecte antiemetice (agoniştii de genul apomorfinei provoacă voma)
Afinitatea de tip zonal a unui NL este de domeniul evidenţei clinice. Astfel:
 SULPIRIDUL are afinitate:
 mare pt. sist. tubero-infundibular
 mică pt. sist. nigro-striat
 HALOPERIDOLUL – se comportă exact invers

Modul de acţiune al NL
 toate NL ce au o activ. AP, indiferent de structura lor chi., posedă proprietăţi antagoniste (de
blocaj) faţă de R dopaminergici centrali şi deprimă transmisiunile dopaminergice centrale
 dintre neuropeptide, neurotensina şi colecistokinina au un rol cert în reglarea activităţii
neuronilor dopaminergici în urma acţiunii NL
 NL prezintă:
 afinitate diferită faţă de cele 5 tipuri de R dopaminergici
 proprietăţi antagoniste faţă de R noradrenergici, în special din subclasa α1
 efect complex asupra căilor de transmisie gabaergice
 acţiune antagonistă pe R histaminei, în special R centrali de tip H1
 antagonism faţă de R serotoninergici:
- Clozapina şi Risperidona – au activ. 5-HT2
- Odansetronul şi Zacopridul – sunt antagonişti ai R 5-HT3

II.CLASIFICĂRI

3
Clasificare - psihofarmacologia recunoaşte 3 clase de substanţe antipsihotice:
1. AP din prima generaţie („neurolepticele clasice”, tipice, convenţionale)
- caracterizate prin acţiunea de blocare a:
 R D2 – predominant subcortical
 R α2NA
 => determinând:
 reducerea tulburărilor psihotice, predominant a simptomelor pozitive
 producerea:
o SEP (sdr. extrapiramidal)
o manifestări neurovegetative
 hiperprolactinemie
 crearea „stării” de indiferenţă psihomotorie
 diminuarea excitaţiei şi agitaţiei motorii
2. AP atipice – NL din a II-a generaţie
- definite ca substanţe psihotrope antagoniste ale:
 R dopaminergici D2 variaţi (D2, D3, D4) şi D1, D5
 R serotoninergici 5-HT2
 R nicotinici, muscarinici, histaminici
- „acţiune polivalentă” exprimată la nivel:
o mezencefalic
o hipocampic
o cortical
 determinând:
 acţ. antipsihotică asupra simpt. pozitive, negative, depresive şi cognitive
 f. rar: fenomene EP şi diskinezii tardive
 ef. hiperprolactinemic minim
 efect cataleptigen f. slab
 tendinţe de modificare a formulei sangvine
 principalele efecte adverse:
o sdr. metabolic
o ↑G
o DZ
o dislipidemie
3. AP din a III-a generaţie
- ARIPIPRAZOL, ZIPRASIDONĂ
- AP cu acţiune pre şi postsinaptică
- modulatori:
 serotoninergici
 dopaminergici
- acţiune pe simptome:
 pozitive / negative
 discognitive
 depresive
- fără efecte: ● EP importante
 manifestări metabolice

4
Clasificarea chimică - utilă şi în prezent în practica psihofarmacologică
Clasa Subclasa Reprezentanţi
Derivaţi aminoalchilici PROMAZINA (Ataractil, Frenil)
FENOTIAZINE CLORPROMAZINA (Plegomazin, Largactil)
TRIFLUPROMAZINA (Flumazin, Siquil)
ACEPROMAZINA (Plegicil)
ALIMEMAZINA (Theralene)
LEVOMEPROMAZINA (Nozinan, Tisercin)
CYAMEMAZINA (Tercian)
DIETAZINA (Deparkin)
PROMETAZINA (Romergan, Phenergan)
PROPIOMAZINA (Indorm, Serentin)
Derivaţi piperidilalchilici TIORIDAZINA (Melleril)
PERICIAZINA (Neuleptil)
PIPAMAZINA (Nausidol)
PIPOTIAZINA (Piportil)
PERIMATAZINA (Leptryl)
Derivaţi piperazinalchilici PERFENAZINĂ (Trilafon decanoat)
TIOPROPAZAT (Dartalan)
DIXIRAZINĂ (Esucos)
PROCLORPERAZINA (Stemetil)
TRIFLUOPERAZINA (Stelazine, Terfluzine)
TIETILPERAZINA (Torecan)
TIOPROPERAZINA (Majeptil)
PERFENAZINA (Trilafon)
FLUFENAZINA (Lyogen, Mirenil, Modecate,
Moditen)
Derivaţi HOMOFENAZINA (Pasaden)
homopiperazilalchilici AZAFENOTIAZINE
PROTIPENDIL (Dominal)
OXIPENDIL (Pervetral)
ISOTIPENDIL (Andatol)
TIOXANTENE CLORPROTIXEN (Truxal)
CLOPENTIXOL (Sordinol)
ZUCLOPENTIZOL (Clopixol)
FLUPENTIXOL (Fluanxol)
TIOTIXEN (Navane)
BUTIROFENONE HALOPERIDOL (Haldol)
FLUANISON (Sedalande)
MOPERONA (Luvatrene)
TRIFLUPERIDOL (Triperidol)
PIPAMPERONA (Dipiperon)
BENPERIDOL (Frenactil)
DROPERIDOL (Droleptan)
SPIPERONA (Siroptan)
DIFENILBUTIL PIPERIDINE AMPEROZID (Hogpax)
şi PIPERAZINE PIMOZID (Orap)
FLUSPIRILEN (Imap)
PENFLURIDOL (Semap)
DIBENZODIAZEPINE CLOZAPINA (Leponex, Clozaril)
DIBENZOTIAZEPINE CLOTIAPINA (Entumin)
DIBENZOXAZEPINE LOXAPINA (Loxapac)
DIBENZOTIEPINE CLOROTEPINA (Clotepin)

5
ZOTEPINA (Zotepin)
DERIVAŢI INDOLICI OXIPERTINA (Oxypertin)
MOLINDONA (Moban)
BENZAMIDE SULPIRID (Dogmatil, Eglonyl)
TIAPRIDA (Tiapridal)
CLEBOPRID (Cleprid, Clebodian)
AMISULPRID (Solian)
REMOXIPRID (Roxiam)
SULTOPRID (Barnetil)
RACLOPRID
IMIDAZOLDIONE SERTINDOL (Serdolect)
A.P. CU STRUCTURĂ RIMCAZOL (BW-234U)
TRICICLICĂ FLUMEZAPINA (Ly 120362)
QUETIAPINA FUMARAT (Seroquel)
OLANZAPINA (Zyprexa, Lanzac)
CARPIPRAMINA (Prazinil, Defekton)
ASENAPINA
A.P. BICICLICE RITANSERINA (Triserton)
SETOPERONA (R-52245)
ZIPRASIDONA ((Zeldox)
RISPERIDONA (Rispolept)
PALIPERIDONA (Invega)
DERIVAŢI de CHINOLIDINĂ ARIPIPRAZOL (Abilify)

NL tipice cuprind:
- fenotiazinele
 ca regulă generală – fenotiazinele sunt:
 AP sedative:
 alifatice (ex.: clorpromazina, levomepromazină)
 piperidinice (tioridazină, propericiazină)
 AP polivalente:
 piperazinicele (trifluoperazina, tioproperazina, flulenazina)
- butirofenonele:
 au ca reprezentat principal HALOPERIDOLUL = AP de referinţă
 unii autori, plasează aici şi unii derivaţi difenilbutil piperidinici, cum ar fi
pimozidul, fluspirilenul, penfluridolul
 în general , pot fi considerate AP polivalente
- tioxantenele:
 reprezentanţi principali: flupentixol, zuclopentixol
 produse mai degrabă polivalente
- benzamide substitute:
 reprezintă NL de tranziţie spre NL atipice
 cei mai importanţi reprezentanţi: sulpirid, sultoprid, tiaprid
 AP polivalente
AA au fost reprezentate:
- iniţial de substante din grupul benzamidelor
- ulterior au apărut şi alte substanţe cum ar fi: clozapina, loxapina, risperidona, sortindol,
olanzapina, ritanserina, carpipramina, tiaprida, odansetron

6
Clasificare psihofarmacologică
1. AP convenţionale
- acţ. princ.: blocarea R D2 la nivel nigrostriat (subcortical) cu dezaferentarea căilor
mezolimbice→ acţ. ↑ ulterior de interacţiunile exercitate şi asupra R altor neuromediatori:
 blocarea R M1 –determinând ef. anticolinergic, antimuscarinic
 R α1NA
 R H1
- efectele psihofarmacologice pe termen scurt determină:
 ↓ simptomatologia pozitivă
 ↓agitaţia psihomotorie
 ↓ anxietăţii psihotice
 apar însă ef. sec. importante ce duc la diminuarea complianţei terapeutice, şi anume:
 blocada:
 D2 nigrostriatali
o ef. EP: - precoce (akatisie, tasikinezie)
-distanţă (diskinezie tardivă)
 M1:
o dificultăţi cognitive
o constipaţie
o tulburări de vedere
o uscăciunea mucoaselor (anticolinergic)
o somnolenţă diurnă
 H1 (histaminergică):
o ↑G
o somnolenţă accentuată
 α1NA:
o ↓TA cu tendinţe lipotimice
o ameţeli
o vertij
o somnolenţă
- efectele pe termen lung determină:
 blocarea R D2 nigrostriatali → perturbă sist. de neurotransmisie global prin intervenţia
mecanismelor de balanţă joncţională dintre căile dopaminergice şi celelalte căi de
neurotransmisie:
 ↑ activ. glutamatergice (datorată dezechilibrului balanţei DA /GABA/GLU)
→ distrucţie neuronală → atrofie corticală ± ventriculomegalie
 ↓ activ. serotoninice (prin dezechilibrul balanţei DA / 5-HT)→↑simpt. depresive
şi a riscului suicidar → obiectivat prin ↑ nr. de R 5-HT2 la nivelul cortexului
frontal (= marker biologic puternic semnificativ în studiile post-mortem)
 blocarea balanţei DA / Ach determină:
 în primă fază: ↑ activ. colinergice → risc crescut pt. „psihoza
colinergic㔺i SNM (sdr. neuroleptic malign)
 ulterior - blocada colinergică → accentuarea deficitului cognitiv

7
 blocarea R D2 subcorticali → hipodopaminergie →↓ irigarea dopaminică a
cortexului prefrontal dorso-lateral → hipofrontalizare →↑fenomenologia
negativă +↑ depresia dopamino-dependentă
2. AP atipice (AA)
- prezintă mecanisme caracterizate fie prin:
 acţ. selectivă asupra R D2 varianţi situaţi la nivel mezolimbic, hipotalamic sau cortical
 acţiuni multiple asupra mai multor receptori
- subclase:
 AP cu antagonism relativ pur faţă de R D2 varianţi → benzamidele discriminante:
 SULPIRID
 AMISULPRID
 AP cu antagonism D2 / 5-HT - 5-HT2 / NA / α:
 RISPERIDONĂ (blocant total 5-HT2 şi parţial D2)
 SERTINDOL (5-HT2 / α2 / D2)
 ZIPRASIDONĂ (5-HT2 / D2)
 AP cu efect antagonist polivalent:
 CLOZAPINA –puternic antagonist D2/D3/5-HT2 şi slab agonist D3/D4
 OLANZAPINA – D1 / D2 / D4 / 5-HT2
 QUETIAPINA – antagonist moderat 5-HT2 şi slab pentru D2 / α1

DCI DC PREZENTARE DOZĂ (mg/zi) ACŢIUNE


RIMCAZOL BW 234 U Cp. 100mg 100 - 300 Sigma blocant
ZOTEPINA LODOPIN Tb. 25, 50, 100 mg 150 - 300 D2/5HTantagonist; efect
NIPOLEPT pe 5-HT7
OLANZAPINA ZYPREXA Cp. 5, 10 mg 10 - 20 D1/D2/D4/5-HT2C antagonist;
LANZAC M3,M4 anticolinergic şi anxiolitic
QUETIAPINA SEROQUEL Tb. 25, 100, 200 mg 75 - 375 D2/5-HT2 moderat α2 antagonist
FUMARAT
CLOZAPINA LEPONEX Tb. 25,100 mg 200 - 600 D1/D4 antagonist
f. 2 ml a 50 mg D2, 5-HT2, 5-HT7, 5-HT4,
5-HT1 şi M4
ZIPRASIDONA ZELDOX Tb. 40 mg 40 - 80 5-HT2/D2 antagonist
RISPERIDONA RISPERDAL Tb. 1,2,3,4 mg 3-6 5-HT2/D2 (parţial)
RISPOLEPT puternic antagonist
SERTINDOL SERDOLECT Tb. 4, 12, 16, 20 mg 12 - 20 5-HT2/α2/D2
LOXAPINA LOXOPAC Caps. 5,10,25,50 mg 50 - 150 D3/5-HT2 antagonist
f. 50mg / ml
ARIPIPRAZOL ABILIFY Cp. 5, 10 mg 15 - 30 Modulator dopaminergic şi
serotoninergic
AMISULPRIDE SOLIAN Tb. 100, 200, 400 mg 400 - 800 Antagonist R D2 varianţi
PALIPERIDONA INVEGA Tb. 3, 6, 9 mg 3–6 Metabolit activ al risperidonei cu
toleranţă şi eficacitate superioară
Tabel - Antipsihotice atipice

Medicament Doza de start mg/zi Doza minimă efectivă mg/zi Doza maximă mg/zi
CLOZAPINA 12,5 300 900
OLANZAPINA 10 5 - 10 20
RISPERIDONĂ 2 (1 la vărstnici) 4 8
QUETIAPNINA 50 (25 la vărstnici) 300 750
AMISULPRID 800 800 pt. simpt. poz. şi 100 pt. simpt. neg. 1200

8
Tabel: Posologia unor AA
Sulpiridul – psihotrop bivalent:
- activator al transmisiei dopaminergice în doze sub 300 mg/zi
- blocant al transmisiei dopaminergice în doze de 400-600 mg/zi
Clasificarea AA pe baze psihofarmacologice:
1. AA unispectrale – ultraselective ce acţionează prin mecanisme:
 dopaminice - dependente de profilul afinităţii diferenţiate faţă de familiile R DA
 reprezentaţi de AP cu acţ. antagonistă preferenţială asupra R D2, D3, D4 - „clasa
benzamidelor discriminante”:
- SULPIRID
- AMOSULPIRID
- REMOXIPIRID
 acţ. AP selectivă - eficientă în SCH generată de mecanisme predominant dopaminergice
 acţionează ca modulatori primari dopaminergici→ acţiunea lor este dependentă de doză:
 la doze înalte – acţ. ca antagonişti dopaminergici → controlează simp. poz.
 la doze ↓ = agonişti ai sist. dopaminic → ctr. simpt. negative, cognitive şi depresive
 R D3 de la nivelul nc. accumbens → permite ctr. simp. cognitive, neg. şi a celei afective
 serotoninergice:
 antagonişti ai R : 5-HT2A ( ex.:RITANSERIN şi AMPEROZID)
5-HT3 (ex.:GR 68755-C)
2. AA multispectrale (multireceptorale) - nonselective
 acţiune - antagonică asupra R D3 şi D4
- dar cu afinitate puternic exprimată pt. R serotoninici 5-HT2, muscarinici M1/M5
 CLOZAPINA (LEPONEX)
 RISPERIDONĂ
 SERTINDOL – are ca particularitate blocarea R D4 din sistemul limbic
 ZOTEPINA (NIPOLEPT) – cu afinitate înaltă pentru R D1, D2 şi 5-HT2A/2C/6/7 → inhibă
recaptarea noradrenalinei
3. AA multispectrale – selective
 acţionează asupra balanţei funcţionale 5-HT/DA:
 antagonişti ai R 5-HT2/familia D2:
 MELPERONA
 OLANZAPINA – AA cu un „larg” spectru de acţiune asupra receptorilor, cu
afinitate pentru R 5-HT2A, 5-HT2C, D2, D4, D1, α1NA şi HL
 ZIPRASIDONA
o raportul blocadei DA/5-HT se poate obiectiva printr-un marker biochimic fidel,
raportul HYA / 5-HIAA → valoarea ↓ indicând responsivitatea la AA din clasa
„clozapine-like” şi a celor ce influenţează balanţa funcţională 5-HT / DA
 antagonişti ai R D2 5-HT2
 RISPERIDONĂ – OCAPERIDONĂ - PALIPERIDONĂ
4. AA modulatori ai dopaminei şi serotoninei
 între polul pre- şi postsinaptic de la nivelul nucleilor bazali şi cortexul prefrontal
 ARIPIPRAZOL – BIFEPRUNOX - ASENAPINA
5. AA care intervin în heteroreglarea NA şi DA
 SERTINDOL –puternic blocant al R α1 şi NA
6. AA cu mecanism non-dopaminergic, non-serotoninergic
 acţionează prin mecanisme glutamatergice:

9
o antagonişti ai R NMDA: GLICINA
 acţiune antagonistă asupra R sigma:
 REMOXIPRID – UMESPIRONA - RIMCAZOL

Clasificare clinico-terapeutică

 preconizată de Lambert şi Revol, constă în situarea neurolepticelor pe o axă ce are:


 la stânga - un pol sedativ → LEVOMEPROMAZINA
 la mijloc → CLORPROMAZINA
 la dreapta – un pol incisiv → HALOPERIDOL
TIOPROPERAZINA
 acest model are defectul că nu ia în considerare efectul dezinhibitor
 Denicker şi Ginestet:
 adaugă la acestă clasificare ef. dezinhibitor, corelând totodată efectele sedative şi cele
dezinhibitorii cu cele secundare
 această calsificare are la bază deci, asocierea ef. benefice (acţ. asupra excitaţiei, delir,
inerţiei) cu principalele ef. adverse (anticolinergice, adrenolitice, EP, hiperkinetice).
 împart NL în următoarea clasificare clinică (care se referă în special la neuroleptice):
 sedative:
 LEVOMEPROMAZINA – CLORPROMAZINA - SULPIRID – în doze mari
 medii:
 PROPERICIAZINA - TIORIDAZINA
 polivalente:
 HALOPERIDOL – FLUFENAZINA - TIOPROPERAZINA
 dezinhibitorii:
 TRIPERIDOL – PIPOTIAZINA - SULPIRID - în doze mici
 efectele neuro-vegetative domină la prima clasă, scăzând apoi treptat, fiind invers
proporţionale cu cele neurologice, care domină ultima clasă
 conform acestei clasificări, NL ce produc mai multe ef. vegetative şi mai puţine ef.
neurologice (ex. Levomepromazina) ar fi mai puţin halucinolitice şi antidelirante
decât NL cu puternice ef. neurologice, dar mult mai active în sfera halucinator
delirantă (tioproperazina, haloperidol)
 pentru AA clasificarea se poate adapta astfel:
 sedative:
 QUETIAPINA – OLANZAPINA – CLOZAPINA - ZIPRASIDONA
 medii:
 RISPERIDONA
 polivalente:
 ARIPIPRAZOL - AMISULPRID
 dezinhibitorii:
 AMISULPRID - SERTINDOL
 Petit şi Collonna – au propus prima clasificare după modul de acţiune:
 NL monopolare – sunt sedative:
 LEVOMEPROMAZINA – CLORPROMAZINA - CYAMEMAZINA
 NL bipolare – cu acţiune predominant antiproductivă sau dezinhibitorie, după posologie:
 efect:

10
- stimulant/dezinhibitor – la doze scăzute
- sedativ antipsihotic – la doze crescute
 TIOPROPERAZINA – PIPOTIAZINA – SULPIRID - PIMOZID
 această interpretare a stat la baza dezvoltării cercetării ce au dus la descoperirea AA

 Deniker şi Poirer (1982):


 au propus clasificarea automatică pe baza analizei multifactoriale a informaţiilor
farmacologice disponibile pt. fiecare preparat
 s-au izolat preparatele:
- cele mai sedative:
 LEVOMEPROMAZINA - CLORPROMAZINA
- cele mai dezinhibitorii:
 PIPOTIAZINA – TRIFLUOPERIDOL - TIOPROPERAZINA
- un al 3-lea grup care reuneşte efecte din primele două:
 TIORIDAZINA – SULPIRIDA - PIAMPERONA
 Lecrubier (1987) – individualizează 3 grupe de NL după criteriile clinice:
 NL de tip sedativ:
 reprezentate de LEVOMEPROMAZINĂ:
- ale cărei efecte sunt legate de proprietăţile antihistaminice şi α blocante
 NL antiproductive:
 de tipul CLORPROMAZINEI:
- care provoacă un blocaj al unei arii numeroase de R
 NL antideficitare:
 de tipul AMISULPRIDEI sau PIMOZIDEI:
- ale căror proprietăţi terapeutice se corelează de o posologie redusă
- ef. terapeutic prin blocajului preferenţial al unui subgrup de R dopaminergici

Date farmacocinetice:
- NL se adm pe cale orală sau parenterală. În psihiatrie se adm. numai i.m., calea intravenoasă
fiind rezervată anesteziologiei
 adm. NL va fi individualizată şi diferenţiată în funcţie de:
- acţiunea acestora
- toleranţa la NL, care este f. diferită şi dependentă de:
 factori farmacokinetici, farmacodinamici:
 influenţează în mod direct:
- efectul terapeutic
- ↓ efectelor adverse
- ↑ complianţei
- îmbunătăţirea cal. vieţii bolnavului
 metab. proteic (NL circulă legate de p.) (niv. plasmatic corelat cu eficacit. terapeutică)
- reactivitatea bolnavului ţinând cont de faptul că adm. NL nu este lipsită de:
 riscuri:
 SNM
 agranulocitoză
 psihoze colinergice
 inconveniente dominate de efectele adverse: EP şi c-v

11
- în sânge, se fixează pe proteinele plasmatice în proporţii variabile
- majoritatea – se degradează în ficat;
- se elimină predominant pe cale renală; însă o parte se elimină pe cale biliară
- biodegradarea NL – influenţată de o serie de mdm. de inhibitori enzimatici, de unele
alimente.

Date farmacocinetice pt. cele mai folosite categorii de NL:

NEUROLEPTICE „INCISIVE”:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Butirofenone Haloperidol 4-20 h p.o. 21-24 5-30
20 min. i.m.
Fenotiatine Tioproperazina 2-10 h p.o. 20-24 5-20
15-30 min. i.m.
Trifluoperazina 6-16 h p.o. 13-15 5-40
20-40 min.i.m.

NEUROLEPTICE SEDATIVE:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Fenotiatine Clorpromazina 30-60min. p.o. 30 75-300
15-30min.i.m.
Tioridazina 1-5 h 10 100-300
Methotrimeprazina 30-60min. p.o. 20-80 75-150
(Levomepromazina) 15-20min.i.m.

NEUROLEPTICE ATIPICE:
Clasa Nume generic Peak plasmatic Semiviaţă (ore) Doză (mg/zi)
Dibenzodiazepine Clozapina 1-6 h 4-12 100-600
Benziosoxazol Risperidona 1-20 h 20-24 4-12
Thienobenzodiazepine Olanzapina 5-8 h 21-54 10-20
Benzamide Sulpirid 2 -6 h 6 -8 100 - 600

Parametru Ziprasidona Olanzapina Haloperidol


farmacocinetic i.m. /oral i.m. /oral i.m. /oral
Tmax 30 - 60 min / 6 - 8h 15 – 45 min / 5 – 8 h 3 – 9 zile
T1/2 5 – 10 h 33 – 52 h 18h / 3 săptămâni
Steady state 1 – 2 zile 7 – 12 zile 1săptămână / 2-4 luni
Metabolizare 2/3 non CYP450 Exclusiv CYP450 Exclusiv CYP450
1/3 CYP450
Tabel: Parametrii farmacocinetici ai unor AA

12
III.UTILIZAREA NEUROLEPTICELOR ÎN CLINICA PSIHIATRICĂ PE
BAZA DATELOR DE PSIHOFARMACOLOGIE CLINICĂ

 Clasificarea NL după acţiunea lor terapeutică:


I. NL incisive
 spectru de acţiune psihofarmacologică f. îngust
 blocada R D2 predominant nigrostriatali
 efecte antipsihotice puternice
 simptome EP bine exprimate:
 atât după adm. acută (distoniile şi dissinergiile EP)
 cât şi după adm. pe termen:
 mediu (akatisia şi tasikinezia)
 lung (diskineziile tardive)
II. NL sedative
 spectru de acţiune psihofarmacologică mai larg
 blocarea:
 parţială a R D2
 R noradrenergici α2 => efectele secundare cele mai evidente sunt:
 cele neurovegetative
 hipotensiunea ortostatică
 puternic efect sedativ şi antianxios
 efect antipsihotic mai puţin exprimat

 Utilizarea NL în funcţie de acţiunea terapeutică:

CLASE SEDATIV INCISIV DEZINHIBITORII


Fenotiazine Levomepromazina Majeptil Trifluoperazina
Clorpromazina Trifluoperazina
Tioridazina (dezinhibitor)
Properciazina
Tioxantene Truxal Flupentixol (Fluanxol)
Butirofenone Haloperidol Haloperidol Pipamperona
Droperidol Pipamperona (Dipiperon)
(Dipiperon) Pimozid (Orap)
Benzamide Sulpirid Sulpirid Sulpirid
Amosulpirid
Dibenzoazepine Leponex
Biciclice Riperidonă, Ziprasidonă
Triciclice Olanzapina, Quetiapina, Carpipramina
Tabel: Utilizarea NL în funcţie de acţiunea terapeutică

13
 Ca urmare a dezvoltării psihofarmacologiei clinice apar NL depozit :
 d.p.d.v. al acţiunii biochimice nu există diferenţe între terapia standard şi cea depozit
 resorbţie lentă (2-4 săptămâni)→asigurând în acest interval de timp o concentraţie stabilă
 avantajele adm. NL depozit (cel mai frecvent decanoat):
- certitudinea şi simplificarea adm.
- creşterea complianţei la tratament a pacienţilor
- cost terapeutic mai scăzut
- urmărirea mai bună a bolnavului şi îmbunătăţirea relaţiei medic-pacient
- frecvenţa mult mai redusă a incidentelor şi accidentelor terapeutice
 inconveniente: pericolul rigidificării relaţiei medic-pacient, epuizarea ef. terapeutic la sf.
dozei, riscul crescut al apariţiei unei distonii ac. la înc. şi la sf. crizei
 indicaţia majoră - trat. de întreţinere în: schizofrenie, psihoze cronice, psihopatii,
encefalopatii, alcoolism

DCI Preparat Doza test Doza Interval de adm. Observaţii


(mg) (mg/săpt) (săpt.)
Flupentixol Fluanxol Depixol 20 12,5 - 400 2-4 Exaltarea dispoziţiei
decanoat
Flufenazina Modecate 12,5 6,25 - 50 2-5 EPS puternice
decanoat Accentuează depresia
Haloperidol Haldol 25 12,5 - 75 4 EPS accentuat
decanoat Slabă sedare
Pipotiazina Piportil 25 12,5 - 50 4 EPS rare
palmitat
Zuclopentixol Clopixol 100 100 - 600 2-4 Util şi în ctr. agitaţiei cu
decanoat agresivitate
Risperidonă cu Rispolept Consta 25 37,5 - 50 2 Ctr. simptomatologia
acţ. prelungită pozitivă şi negativă
Tabel: AP injectabile cu acţiune prelungită

 în SCH faza de întreţinere - NL cu acţiune prelungită, AP convenţionale, de depozit


 acţ. lor e dependentă de realizarea peak-ului plasmatic

Denumire internaţională Denumire comercială Mod de prezentare Doza terapeutică


Pipotiazina palmitat Piportil L4 fiole 100 mg 100-200mg/4 săpt.
Piportil L2 fiole 25 mg 25-75mg/2 săpt.
Flufenazina enantat sau Moditen fiole 10 şi 25 mg 25 – 50mg / lună
decanoat Modecat
Lyogen
Prolixin
Flupentixol Fluanxol fiole 2%, 40mg 20-40mg / 2-3săpt.
fiole 10%, 100mg 100mg / 3-4 săpt.
Zuclopentixol Clopixol fiole 200 şi 500mg 200mg / săpt.
Haloperidol decanoat Haldol fiole 50mg 50mg / 4 săpt.

14
Fluspirilen Imap fiole 2 mg 4-10mg / săpt.
Penfluridol Semap cp. 20 mg 20-40 mg/ săpt.
Pimozid Orap cp. 1 şi 4 mg 2-12 mg / săpt.
Clopentixol Sordinol fiole 200mg 200-400mg/ 2-4săpt.
Tabel: NL cu acţiune prelungită (depozit)

 Principalele efecte terapeutice clinice ale NL (reevaluate de Colonna -1991):


1. Efect sedativ
 manifestat prin acţiunea psiholeptică cu sau fără acţiune hipnotică
 constă în inhibiţia şi ↓ evidentă a stării de excitaţie psihomotorie, agitaţiei şi agresivităţii
 acţiune prezentă la toate NL, însă mai evidentă la unele clase
 util în trat.:
 stărilor de agitaţie psihomotorie din psihozele acute
 episodul maniacal acut
 stări confuzionale însoţite de agitaţie psihomotorie
 comportamente psihotice auto- sau heteroagresive
2. Efect antianxios
 combate anxietatea psihotică „angoasa de neantizare" sau „angoasa de destructurare,
depersonalizare”
 în tulburările anxioase psihotice, anxioliticele benzodiazepinice sunt ineficiente, motiv pt.
care au fost denumite şi tranchilizante minore sau „cu efect limitat”, în comparaţie cu NL
denumite iniţial tranchilizante majore
 anxietatea psihotică este specifică:
- schizofreniei în cursul episodului acut, cel mai des la primul episod de boală
fiind secundară invaziei delirant-halucinatorie şi pierderii unităţii Eu-lui
- stări psihotice delirant-halucinatorii de etiologii diverse
- depresia psihotică anxioasă
3. Efect antipsihotic
 are în axul său central capacitatea NL de a reduce fenomenologia productivă din SCH:
o acţiune antidelirantă (deliriolitică)
o acţiune antihalucinatorie (halucinolitică)
 efecte obţinute rapid comparativ cu influenţarea altor mecanisme psihopatologice, cum ar fi:
●intuiţia delirantă ●interpretările delirante ●prelucrările delirante sec. (munca delirantă)
 NL pot avea un pseudoefect antipsihotic, inducând sdr. de neutralitate şi pasivitate care
maschează simptomatologia, realizând un fals efect terapeutic
 efectul antipsihotic, împotriva simpt. productive, se instalează progresiv în mai multe etape:
 iniţial se produce o fragmentare şi o erodare a fenomenelor psihotice
 ideile şi convingerile delirante diminuă în intensitate
 pacientul nu mai este subordonat fenomenelor psihopatologice, putându-se detaşa de
lumea delirantă şi reveni în lumea reală, realizându-se acţ. „antiproductivă a NL”;
acest efect terapeutic poate conduce la:
 închistarea fenomenelor productive →vindecare cicatriceală, defectuală
 rezoluţia în totalitate a acestora
 efectul terapeutic pe termen lung este dificil de apreciat → considerându-se că NL au mai
multe efecte suspensive decât curative propriu-zise
 alte efecte antipsihotice ale NL:
 acţiune antimaniacală

15
 acţ. anticonfuzională, aşa-numita capacitate de restaurare a procesului de luciditate,
cu ajutorul căreia se pot controla stările confuzo-onirice
 acţiune eficientă în tulburările psihotice acute diverse
 eficacitate în combaterea efectului indus de substanţe halucinogene

4. Efect antiautistic şi/sau dezinhibitor


 acţiune terapeutică dominată de combaterea simptomelor:
 negative primare din schizofrenie:
 autismul
 ambivalenţa
 incoerenţa
 aplatizarea afectivă
 disocierea
 depresia
 secundare din stările defectuale post-procesuale dominate de simptome negative
 în cadrul acestor efecte se situează şi efectul antidepresiv produs de unele NL tipice sau
atipice:
 FLUPENTIXOL
 TIORIDAZIN
 SULPIRID
 LEPONEX

 Clasificarea NL „clasice” în funcţie de modelul de acţiune psihofarmacologică corelat


cu efectul terapeutic → 3 mari categorii: vezi tabelul de mai jos

Acţiune Receptori Acţiune Efecte adverse Reprezentanţi


terapeutică
Antidopaminergică D1 Puternic sedativă, somnolenţă Levomepromazina
Clorpromazina
+ α2 combate: hipotensiune Cyamemazina
-agitaţia psihomotorie
Antinoradrenergică -anxietatea paroxistica
SNM Loxapina
Perimetazina
-excitaţia psihomotorie
Properciazina
tioridazina
Antidopaminergice D2,D3,D4 Antipsihotică: EP: Majeptil
Haloperidol
sedative -deliriolitică -akatisie Flufenazina
-halucinolitică -diskinezie tardivă Flupentixol
-antimaniacală -SNM Droperidol
Fluanisona
-sedativă Sultoprid
Antidopaminergice D1, D2 Antipsihotică EP Trifluoperazin
Sulpirid
moderate acţ. bipolară moderată: Amisulpirid
-dezinhibitorie Pipotiazina
-combat simp. Pipamperona
Penfluridol
neg. din SCH Pimozid
-antidepresivă Carpipramina
Flupentixol
Tioridazina
Tabel: Clasificarea NL după activitatea psihofarmacologică

16
 Neurolepticele atipice:
 Meltzer (1989) aduce în discuţie o serie de substanţe cu acţiuni terapeutice de tip
neuroleptic, extrem de puternice şi bine exprimate, dar care prezintă alte caracteristici
psihofarmacologice comparativ cu descrierea clasică a NL (de aici denumirea de
„atipice”)
 trăsături (după Liberman, 1992):
I. acţiune terapeutică semnificativă asupra simp. poz. şi neg. din SCH
II. nu provoacă fenomene EP, sau acestea sunt f. puţin exprimate, practic nule, atât
pt. trat. acut, cât şi pt. durată medie sau lungă
III. creşterea nivelului prolactinei este minim
 se disting mai multe categorii:
1. NL apropiate ca structură chimică de NL tipice – MELPERONA
2. NL de tip „CLOZ”:
 au o puternică acţiune blocantă a R D2 mezolimbici, dar şi o afinitate crescută pt. R
de tip D1, 5-HT2 şi muscarinici M1
 acţiune terapeutică datorată:
- ↓ activităţii dopaminergice la nivel subcortical → ef. antipsihotic, antiproductiv
- ↑ secreţiei dopaminice la nivel cortical → efecte antipsihotice asupra simt. neg
- blocării R 5-HT2 => efecte antidepresive
 reprezentanţi:
 CLOZAPINA (LEPONEX) – CLOZAMPEROZID - OLANZAPINA
3. Benzamide şi benzamide substituite:
 manifestă afinitate deosebită pt. R din familia D2, mai ales pt. cei situaţi la nivel
mezolimbic
 reprezentanţi:
 SULPIRID – AMOSULPIRID - REMOXIPRID
4. Antagonişti specifici ai R de tip D2 din sistemul mezolimbic – SAVOXEPINA
5. Blocanţi ai R 5-HT2 şi D2:
 RITANSERINA - RIPERIDONA

Medicaţia antipsihotică Riscul de EPS


Clozapina 0
Quetiapina 0
Sertindol 0+
Aripiprazol 0+
Olanzapina +
Ziprasidona +
Risperidona ++
Tabel: Riscul relativ de EPS al AA

 Utilizarea AP în psihiatria de urgenţă


 se folosesc NL predominant antipsihotice („incisive”) şi sedative
 NL cu acţiune prelungită (depot) nu îşi găsesc rostul în psihiatria de urgenţă

17
 datorită proprietăţilor sedative, unele NL constituie mdm. de elecţie pt. urgenţele psihiatrice
(comportament violent şi agitaţia psihomotorie), caracterizându-se prin:
- acţiune sedativă intensă şi instalarea rapidă a efectelor terapeutice
- siguranţa în adm. prin prag diferenţiat larg între dozele terapeutice şi cele toxice
- toleranţă bună cu efecte secundare sau adverse minine

Produsul Mod de prezentare şi administrare Doze/observaţii


Droperidol i.m. fiole 50 mg Eliminare rapidă (4-6h);
(Droleptan) ½ - 1 fiole 3-4ori/24h
Clorpromazin i.m. fiole 25 mg 100 – 200 mg/24h
(Plegomazin, i.m. fiole 50 mg
Largactil,
Chlorpromazin)
Perimetazina i.m. fiole 10 mg 50 – 100 mg/24h
(Leptryl)
Levomepromazina i.m. fiole 25 mg 75 – 150 mg/24h
(Noxinan, Tisercin) Foarte puternic sedativ, dar cu
risc major de hipotensiune
arterială
Fluanisona i.m. fiole 20mg 60 – 120 mg/24h
(Sedalande)
Cyamenazina i.m. fiole 50mg 50 – 200 mg/24h
(Tercian)
Sultropid (Barnetil) i.m. fiole 200 mg 400 – 1200 mg/24h
Loxapina (Loxapac i.m. fiole 50 mg 50 – 300 mg/24h
Olanzapina i.m. fiole 10 mg 10 – 20 mg/24h
(Zyprexa Reim)*
Ziprasidona i.m. flacon 20 mg/ml 10 – 20 mg/24h
(Zeldox)**
Tabel: NL sedative majore pt. urgenţele psihiatrice
*
 doza maximă zilnică (inclusiv OLANZAPINA oral) este de 20 mg
 nu sunt permise mai mult de 3 injecţii / 24h
 adm. simultan cu BZD nu a fost studiată şi în consecinţă nu este recomandată
 BZD se pot adm. după cel puţin 1 oră de la adm. olanzapinei
**
 doza iniţială la adm. i.m. poate fi de 10 – 20 mg.
 la nevoie se poate adăuga 10 mg la 2 ore şi 20 mg la 4 ore
 doza maximă pe zi – 40 mg

‼‼ AA adm. i.m. (OLANZAPINA, ZIPRASIDONA):


- necesită o respectare strictă a indicaţiilor de preparare a soluţiilor injectabile conform
normelor stabilite de către producător, cu individualizarea strictă a dozelor, ţinând cont de
posibile efecte adverse redutabile (hipotensiune ortostatică, sedare excesivă, reacţie anafilactică)
- prin utilizarea lor în urgenţele psihiatrice majore se evită efectele EP şi celelalte consecinţe
defavorabile ale utilizării HALOPERIDOLULUI, riscurile după o doză de haloperidol
putându-se instala şi în următoarele 3 săptămâni după o singură administrare

 în alegerea strategiei terapeutice se va ţine cont de:

18
- anamneză
- starea somatică a pcientului
- răspunsurile anterioare la medicaţia adm.
- prezenţa unor afecţiuni medicale
 urgenţe farmacogene ce pot apărea în terapia cu AP (‼ NL incisive)→ distonia ac. şi SNM
 NL administrate:
- în special la bolnavii cu simptome psihotice
- ocazional în demenţe şi tulburări organice cerebrale – în care se evită substanţele
anxiolitice şi sedative care pot agrava tabloul clinic
- bolnavului stupuros - care va fi rehidratat (p.o. sau perfuzii) şi tranchilizat; sunt
necesare NL incisive / polivalente (haloperidol, sulpirid) întrucât coexistă
întotdeauna elemente psihotice delirante
- în ep. maniacal acut - AP (de ex.:HALOPERIDOL 5 mg x2/zi);
după rezolvarea ep. acut → adm. NL se va sista
 în tulburările psihice severe în care apar simptome psihice:
 pacientul cooperant şi liniştit → AP în doză adecvată: HALOPERIDOL 5mgx2/zi
 ‼‼ profilactic, se poate adm. un compus antiparkinsonian (benztropina)
2mgx2/zi, p.o., mai ales în cazurile prezenţei distoniei în ist. psihiatric, sau
atunci când există riscul distoniei ( de ex. ♂ tineri)
 pacient psihotic cu agitaţie psihomotorie sau manifestări discomportamentale → se
recomandă un AP +un tranchilizant (BZD)
 ex.: haloperidol 5 mg i.m. şi 5 mg p.o. + lorazepam 1-2 mg i.m. sau p.o.,
repetându-se la 30 – 60 min., la nevoie
 agitaţie psihomotorie extremă → se recomandă:
 lorazepamul:
 adm. i.v. sau se repetat la un interval mai scurt (injecţii i.m.)
 poate produce deprimarea centrilor respiratori, şi dacă se adm. i.v.
trebuie să existe posibilitatea resuscitării cardio-respiratorii
 combinaţia AP +BZD:
o avantajul obţinerii efectului terapeutic la doze mult mai mici,
cu reducerea riscului reacţiilor adverse
o BZD – pot exercita un ef. de protecţie împotriva akatisiei şi a
altor efecte EP induse de AP
 nu există riscul dezvoltării toleranţei şi dependenţei – trat fiind pe prd. scurtă
 AA (clozapina, risperidona, olanzapina) – în trat. manifestărilor discomport. violente, mai
ales la pacienţii cu sdr. psihoorganic, şi chiar în unele tulburări de personalitate
 în situaţiile de urgenţă, cu potenţial de hetero- sau autoagresiune se adm. i.m., sub forma
neuroleptizării rapide:
 terapie sigură şi eficace
 constă în utilizarea unor doze mari de NL şi la intervale scurte de timp
 la pacienţii maniacali şi schizofreni determină:
 o ameliorare a simpt. psihotice (idei delirante, halucinaţii, dezorganizarea gândirii)
 reducerea agitaţiei şi violenţei
 posibilă sub forma a 2 strategii:
 folosirea NL incisive:
 ex.: HALOPERIDOL 20mg/zi

19
FLUFENAZINĂ 0,2 – 0,3 mg/kg/zi
 se pot asocia uneori cu BZD (LORAZEPAM) cu ef. sedativ
 adm. NL sedative de tipul CLORPROMAZINEI 10 – 25 mg i.m.,
controlându-se hipotensiunea ortostatică
 strategia terapeutică ce se bazează pe NL incisive de tipul HALOPERIDOLULUI, se poate
prezenta în 2 variante:
 cu doze lent crescute – în care HALOPERIDOLUL 5 mg (1 ml) se adm. la un
interval de 4 până la 8h, atingând o posologie maximă de 15 până la 30 mg/zi
 cu doze rapid crescute – în care HALOPERIDOLUL 10 mg (2ml) se repeta i.m. la
fiecare 30 min., până la o domă maximă de 30 mg/24h
 pacienţii cu comportament violent şi simptome psihotice ac. răspund la 15 până la 30 mg/zi
 ↓ ostilităţii şi violenţei se produce rapid, adesea la un interval de 20 min. după
injecţia iniţială cu HALOPERIDOL 10 mg i.m.
 neuroleptizarea rapidă – contraindicată:
 la pacienţii cu delirium sau alte suferinţe organice - efectele secundare sedative sau
anticolinergice ale NL pot exacerba aceste condiţii clinice
 în intoxicaţii ac.cu alcool sau alte s. sedative – pot apărea perturbări ale conştienţei
 în sevrajul alcoolic – poate scădea pragul convulsivant
 în cazul adm. unui NL sedativ – de ex. CLORPROMAZINA:
 se pot utiliza fie:
- doze reduse 25 mg (1 ml) i.m. la fiecare 4 h
- doze mari 75 mg (3 ml) la fiecare 4 h
 doza maximă zilnică = 400mg
 se vor monitoriza semnele vitale:
‼‼ dacă există o criză de hipotensoine severă, în care TAS ↓< 80 mmHg →
adm. vasopresor de tipul NOREPINEFRINEI
 neuroleptizarea rapidă (recomandată în ultimii ani) prezintă unele inconveniente, corelabile
cu efectele adverse şi cu dificultăţi de dg. diferenţial (DD)
 BZD cu durată scurtă de acţiune = sedative cu efect mai sigur comparativ cu NL şi
cu reacţii secundare mai puţine
 în practică, psihiatrul se va ţine cont de datele concrete ale cazului - de ex.:
 la un pacient cunoscut (deci fără probleme de DD) → neuroleptizarea rapidă
 la un caz nou – temporizare cu BZD asociată unei neuroleptizări standard

 Asocierile NL:
 Aspecte farmacologice
1) asocierea a 2 NL din clase distincte biochimic, dar cu efecte psihotrope diferite;
de ex.: o fenotiazină sedativă + o butirofenonă incisivă
2) asocierea a 2 forme galenice diferite: un NL oral + NL injectabil
3) asocierea a 2 forme farmacokinetice diferite:NL standard + NL cu acţ. prelungită
 Reguli
I. stabilirea NL „leader” (principal) – ce se va adresa simptomului ţintă, celelalte
NL suplinind efectele terapeutice ce lipsesc „leader-ului” = asociere pe baza
complementarităţii efectelor terapeutice

20
II. utilizarea NL de asociere în scopul atenuării efectelor nedorite induse de NL
principal
III. se dezaprobă în practică:
a. asocierea de mai mult de 2 NL
b. utilizarea a 2 NL cu efecte identice

 Asocierea NL cu alte psihotrope:


1. Asocierea cu BZD
 frecvent utilizată în clinica bazată pe argumente farmacologice
 BZD:
 potenţează efectul sedativ al NL
 reduc:
- fenomenele diskinetice şi hiperkinetice induse de NL
- agresivitatea
 ameliorează calitatea somnului – cele mai utile asocieri ale unui BZD fiind
cu:
 LEVOMEPROMAZINA
 CYAMEMAZINA
 FLUANISONA
 NL potenţează ef. anxiolitic al BZD
 asociere f. utilă în:
 tulburările psihotice din stările lezionale cerebrale
 psihozele alcoolice
 se recomandă utilizarea butirofenonelor cu concentrarea dozelor în prizele nocturne:
 HALOPERIDOL
 DROPERIDOL
 FLUANISON
 DIPIPERON
2. Asocierea cu antidepresive (AD)
 trebuie făcută cu prudenţă întrucât din punct de vedere al interacţiunii farmacokinetice, între
NL şi AD ciclice există fenomenul de competiţie la nivel hepatic ce conduce la creşterea
concentraţiilor de NL
 indicaţiile depind de „leader-ul” asocierii ce poate fi:
a) NL (asociere NL +AD):
1) fazele acute ale SCH afective
2) în SCH cu simptome
3) în catatonie
4) în stările defectuale post-procesuale
5) în depresiile din cursul evoluţiei SCH
6) la schizofrenii cu comportament suicidar recurent

b) AD (asociere AD +NL):
1) în cursul episodului depresiv major, corectând efectele anxiogene ale AD
dezinhibitor-activatoare sau potenţând ef. anxiolitic al AD sedative
2) psihoze reactive la personalităţi distimice
3) reacţii depresive cu fenomene productive

21
4) nevroza obsesivo-compulsivă (asocierea CLOMIPRAMINA+NEULEPTIL)
3. Asocierea cu timoreglatoare
 indicată în:
 manie
 stările de agitaţie psihomotorie
 SCH afectivă
 Sărurile de litiu
- nu au acţiune antipsihotică de tip NL fiind fără efect asupra simptomelor psihotice
schizofrenice, pe care le pot chiar agrava
- indicate în asociere cu NL în:
 accesul maniacal – sărurile de litiu augmentează efectele sedative ale NL
antimaniacale:
 HALOPERIDOL
 MAJEPTIL
 LEVOMEPROMAZIN
 CLORDELAZIN
 asocierea REZERPINĂ – LITIU → indicată în accesele maniacale rezistente
 schizofreniile distimice sau afective
 schizofreniile cronice – par a ameliora:
- relaţiile sociale
- manierismul
- comportamentul agresiv
- efectele toxice ale litiului pot fi amplificate de asocierea cu HALOPERIDOL, crescând
f. mult nivelul plasmatic al litiului
- neurotoxicitatea litiului amplificată şi de FENOTIAZINE prin creşterea penetrabilităţii
litiului în celule
- asocierea NL cu litiu →numai sub control strict al litemiei

 Carbamazepina (CBZ)
- anticonvulsivant cu structură triciclică
- efecte psihotrope datorate:
 analogiei structurale cu IMIPRAMINA şi CLORPROMAZINA
 acţiunii specifice anticonvulsivante la nivelul sistemului limbic (50% din
epilepticii trataţi cu CBZ au o netă ameliorare a tulburărilor psihice asociate)
- asocierea NL + CBZ eficientă în:
 trat. curativ şi profilactic al accesului maniacal
 SCH cu modificări minine cerebrale
 SCH rezistente
- CI absolută: asocierea CBZ – CLOZAPINĂ→ datorită ↑ riscului de agranulocitoză

 Agonişti GABA – derivaţi de acid valproic


- asocierea NL cu agoniştii GABA → justificată prin influenţa inhibitorie a sistemului
GABA – „placa turnantă a neurotransmisiei”
- indicaţii:
 accesul maniacal, mai ales în mania rezistentă la litiu sau cea „litiu-
independentă” (cu litemie normală)

22
 SCH afective
 SCH rezistente
- asocierea este benefică - ↓ cu 30% dozele de NL necesare controlului stărilor psihotice
- asocierea sau renunţarea la asocierea NL – agonişti GABA trebuie făcută gradat, după
principiul substituţiei progresive

4. Asocierea cu antiparkinsoniene
 nerecomandată, fen. EP fiind un efect advers ce anticipează evoluţia de proastă calitate
 apariţia fenomenelor EP la iniţierea sau pe parcursul trat. cu AP impune schimbarea AP
 riscul de asociere între un AP şi un antiparkinsonian – amplificat de ef. anticolinergic al
medicaţiei antiparkinsoniene →↑ disfuncţia cognitivă
 tulburările EP induse de NL:
 datorate blocadei dopaminergice
 cuprind:
 sindroamele parkinsoniene – „parkinsonismul neuroleptic”, caracterizate prin:
 tremurătura mâinilor (dispărând uneori la mişcările voluntare)
 rigiditate prin hipertonie
 akatisia caract. prin „neliniştea picioarelor” şi nevoia permanentă de a se
mişca, de a schimba locul
 sindroamele diskinetice
- diskineziile acute sau distoniile apar precoce, sunt fugace şi se manifestă cel mai
frecvent la nivel buco-linguo-facial, spasme de torsiune şi crize oculo-cefalogire
- diskineziile subacute – apar lent şi mai târziu; dispar după câteva săpt. de trat.
- diskineziile cr. – apar după min. 3 luni de trat. NL („temuta” diskinezie tardivă)
 în prezenţa tulburărilor EP, asocierea NL cu antiparkinsoniene este contraindicată ? şi
susţinută de argumente farmacologice:
- antiparkinsonienele anticolinergice blochează R postsinaptici colinergici crescând
dopaminergia şi accentuând deficitul cognitiv
- agoniştii dopaminici acţionează asupra „autoR” DA crescând turn-over-ul dopaminei
 indicaţiile de asociere – dominate de intensitatea fenomenelor EP şi potenţialul acestor
tulburări de a scădea complianţa la terapia NL
 în spital – nu se recomandă profilaxia cu antiparkinsoniene, ci numai trat. curativ
 în ambulatoriu – trat. profilactic antiparkinsonian este indicat tocmai pt. a nu genera
refuzul de cooperare la terapia NL pe termen lung, atât din partea pac. cât şi a fam.
 antiparkinsonienele atropinice pot avea un ef. euforizant asupra pacienţilor, generând
veritabile toxicomanii (cel mai adesea trihexifenidilul – Artane, Rompatkin)
 asoc. NL cu antipark. - complementare terapeutic sau necesare (pt. combaterea ef.de tip EP):
 asocierile de necesitate – urgenţă
●Etybenzatropina (Pomalide) – fiole 2 mg ●Biperiden (Akineton) – fiole 2 mg
 asocierile complementare
 vor ţine seama că ef. antiparkinsonian este dublat de efectul sedativ sau dezinhibitor:
 antiparkinsoniene sedative:
 derivaţi de fenotiazine: dietazina (Diparcol) şi profenamina
 alte preparate:
- tropatepina (Lepticur), procyclidina (Kemadrine) cp 5mg, fiole 5 mg,
benzatropina (Cogentin) cp 1 mg, fiole 1 mg

23
 antiparkinsoniene dezinhibitorii sau stimulante:
 orphenadrina (Disipal) cp 50 mg
 trihexifenidil (Artane, Parkinane – retard) cp 2 şi 5 mg
 biperiden (Akineton retard) cp 2mg
 BZD cu efect antiparkinsonian secundar:
●Diazepam ● Clonazepam ●Lorazepam
 noi antiparkinsoniene
 L-DOPA – contraindicată în tulburările psihotice – poate apărea diskinezia tardivă
 Bromcriptina (Parlodel)–indic. în trat. sdr. parkinsonian asoc. cu sdr. amenoree-galactoree
 Amantadina (Viregyt) cp 100 mg
 Tiaprid (Tiapridal) cp 100 mg, fiole 100 mg
 Alizaprid (Plitican) fiole 50 mg

IV.INDICAŢII
- acţ. AP este dependentă de doza adm. → strategiile terapeutice urmărind fie o acţiune:
 etiopatogenică – ţintă principală
 simptomatică – ţinte secundare
- principalele indicaţii privind managementul simptomelor sau sindroamelor ţintă:
 pentru efectul sedativ:
 stări de agitaţie psihomotorie din cadrul:
 episodului maniacal
 sindroamelor confuzionale
 etilismului
 decompensărilor acute ale psihozelor cronice
 pentru efectul antipsihotic:
 schizofrenie
 alte psihoze delirante cronice (paranoia, parafrenia)
 tulburările depresive cu manifestări psihotice
 episodul maniacal din boala afectivă
 pentru efectul dezinhibitor(antiautist):
 stadiile defectuale din schizofrenie
 psihoze schizofreniforme
 stări deficitare
 pentru ameliorarea:
 simptomatologiei negative (AA)
 disfuncţiei cognitive din schizofrenie
- utilizarea corectă a substanţelor antipsihotice permite şi profilaxia recăderilor din:
 schizofrenie
 TAB:
 în special în episodul maniacal
 stările disforice din cursul episoadelor mixte
 tulburările impulsive şi discomportamentale din cursul afecţiunilor
psihiatrice majore (nevroze obsesionale, unele psihopatii, depresii psihotice)
- se adm. şi în: neurologie: coreea Hutington, hemibalism, ticurile copilului, distonii în unele
sdr. coreiforme, sdr. Gilles de la Tourette

24
- indicaţiile nepsihiatrice:
 se datorează efectelor:
 antiemetic – CLORPROMAZINA
 antipruriginos – în neurodermite şi eczeme pruriginoase
 în anesteziologie – ca potenţatoare ale acţiunii analgeticelor
 în tratamentul: porfiriilor şi al sughiţului refractar, etc
- utilizarea substanţelor antipsihotice la vârstnici sau în tulburările noncognitive din demenţă:
 frecvenţa crescută a manifestărilor comportamentale sau a elementelor psihotice în
prodromul sau pe parcursul evoluţiei stărilor demenţiale poate induce în mod eronat
ideea utilizării simptomatice a medicaţiei antipsihotice
 studiile clinice dem. un beneficiu terapeutic limitat, fiind indicată utilizarea pe o prd.
de scurtă durată a AA (lipsite de riscuri EP sau modificări de tip dismetabolic):
 ex.: QUETIAPINA 50 – 200 mg/24h
ARIPIPRAZOL 5 - 10 mg/24h
 pot agrava disfuncţia cognitivă şi mecanismele de tip apoptotic AP cu acţiune:
 anticolinergică: OLANZAPINA
 intens blocante a R de tip D2: RISPERIDONĂ
Indicaţii Prima opţiune Alternative
Primul episod de boală sau recădere acută Orice atipic (nu --
Clozapina)
Manifestări extrapiramidale cu reacţii distonice Aripiprazol Risperidonă (doze
Olanzapina mici)
Quetiapina
Hiperprolactinemie Quetiapina Aripiprazol
Simptome negative redutabile şi non-responsive Olanzapina Clozapina
Risperidona
Paliperidona
Amisulprid
Refractanţă terapeutică (inclusiv intoleranţă la AP tipice) Clozapina --
Sertindol
Dizabilităţi sociale fizice, inclusiv diskinezia tardivă Clozapina --
Sertindol
Tulburări cognitive Aripiprazol --
Ziprasidona
Tabel – Indicaţii neuroleptice atipice

V.CONTRAINDICAŢII
- relativ restrânse dacă se ia în considerare gama extrem de largă de produse sau dacă se
compară efectele benefice ale neurolepticelor
- NL trebuie adm. cu prudenţă în epilepsii, miastenie, unele encefalite
- atât cele absolute, cât şi cele relative sunt legate de efectele secundare prin mecanisme
anticolinergice, antiadrenergice, etc
1. Contraindicaţii absolute:
1. glaucom cu unghi închis (cresc tens. intraoculară)
2. adenom de prostată
3. intoxicaţii acute (în special cu deprimante ale SNC – barbiturice, alcool)
4. sarcină (mai ales în primul trimestru)
2. Contraindicaţii relative:
1. afecţiuni cardio-vasculare (IC, IMA, tromboze)

25
2. afecţiuni hepatice şi renale ce evoluează cu insuficienţă
3. hipotensiunea arterială
4. boli neurologice – mai ales cele cu sindrom extrapiramidal (SEP)
5. concomitenţa tratamentului electroconvulsivant
6. boli ce cresc PIC, hemoragii craniene recente, anevrisme
7. discrazii sangvine
3. Accidente şi incidente posibile:
 manifestări cutanate şi oculare sub formă de alergii, hiperpigmentaţii
 accidente digestive: uscăciunea gurii cu hiposialie; ocluzii intestinale; icter colestatic
 accidente hematologice: agranulocitoză; trombocitopenie
 accidente urinare: disurie; retenţie ac. de urină
 accidente diskinetice acute, akatisie, diskinezie tardivă
 efecte paradoxale, contrare celor pentru care au fost administrate:
 agravarea:
 simptomatologiei delirant-halucinatorii
 agitaţiei psihomotorii
 moarte subită
 sindrom neuroleptic malign (sdr. paloare - hipertermie):
 complicaţie excepţională ce apare într-un procent de 0,7-0,1%
 survine la adm. masivă a AP incisive
 posologia nu joacă un rol determinant în apariţia lui; o posologie unică poate fi
suficientă
 caract. prin:
- stare de şoc, agitaţie / stupor catatonic
- hipertonie, akinezie, apatie, mutism, tremor, exagerarea progresivă a sdr.EP
- febră >40°C (hipertermia=simptom semnal ce ar trebui să alarmeze imediat ce
apare), transpiraţii, deshidratare
- polipnee, tahicardie,TA oscilantă
- refuzul alimentaţiei, hipersalivaţie, disfagie
- diaforeză, acidoză, incontinenţă
- manifestări confuzive, obnubilare alternând cu agitaţie, comă
- PC se constată: ↑CPK, LDH, transaminazelor, uremiei, creatinemiei;
mioglobinemie, leucocitoză, ↑Ht în absenţa hemoragiilor, hipocalcemie,
hipofosfatemiei, mioglobinurie (în absenţa contenţiei pacientului la pat sau a
injecţiilor multiple), proteinurie, cilindri hematici în urină; LCR - normal
 pot surveni complicaţii f. grave de tip respirator (pneumonii, abcese), cardio-
vasculare (aritmii, tulburări embolice, colaps, etc), renale (IRA fatală)
 dg. poate fi ratat în primele ore, agitaţia şi inerţia motorie fiind puse pe seama stării
psihotice, dar febra şi instabilitatea vegetativă trebuie adecvat apreciate
 prognostic sumbru → mortalitate > 50% (în cazul supradozării medicaţiei depot
dopaminoblocante (flufenazina decanoat, flupentixol) sau neprotejate cu
antiparkinsoniene)
 a fost raportat în cazul adm.:
 CLOZAPINEI
 RISPERIDONEI
 OLANZAPINEI

26
 DD în cazul febrei la o persoană tratată cu AP
 apare cu probabilitate crescută în cazul adm CLOZAPINEI cu Li.
 apare şi se instalează, cu întreaga simptomatologie în 24 – 72 h de la începerea trat.
NL şi durează 10 – 14 zile (fără trat)
 B>F
 tineri > vârstnici
 tratament:
- întreruperea AP → transferarea de urgenţă a pac. la reanimare → se corectează
tulb. hidroelectrolitice, colapsul, IR şi hipercalcemia
- ↓ temperaturii – terapie de susţinere
- monitorizarea semnelor vitale, electroliţi, echil. hidric, debit renal
- ↓rigidităţii musculare:
 antiparkinsoniene anticolinergice cu efect antimuscarinic
 benztropină 2-8 mg/zi
 trihexyphenidyl 6-15 mg/zi
 biperiden 2-6 mg/zi
 orphenadrina 50-250 mg/zi
 amantadină – agonist dopaminic – poate fi mai eficientă decât
anticolinergicele pt. rigiditate musculară şi tremor; 100-300 mg/zi
 dantrolene – relaxant al musculaturii striate (ef. apare în câteva min):
- 0,8-2,5mg/kg/6h, i.v. →10mg/zi (doza totală);
- cel mai eficient în SNM catatonic, sdr. serotoninergic
- fiind un blocant al canalelor de calciu, nu trebuie adm. cu alţi inhibitori
ai canalelor de Ca. şi nici cu BZD (le potenţează ef. sedativ)
- utilizat în asociere cu un agonist (în doze mari) al R dopaminici
(bromocriptină 20-30 mg/zi în 4 prize), care combate efectele dopamino-
blocante asupra fc. termoreglatoare hipotalamice şi contracturii muşchilor
striaţi; se începe cu 2,5-5mg x 3/zi, p.o. – se poate ↑ treptat până la 45
mg/zi, realizându-se ctr. febrei, rigidităţii musculare şi labilităţii neuro-
vegetative într-un interval cuprins între câteva zile până la 2 luni
- durată trat.: 5 – 10 zile
- reluarea terapiei NL→cu un mdm. cu potenţă joasă sau cu un agent AP mai nou
- dg.-ul şi trat.-ul precoce - ↑şansele pacientului

VI.EFECTE ADVERSE
1. Efecte anticolinergice
- apar ca urmare a antagonismului AP cu receptorii muscarinici
- comune tuturor AP clasice > AA (CLOZAPINA, OLANZAPINA)
- se amplifică prin asocierea cu alţi agenţi anticolinergici
- constau în: disfuncţii cognitive, uscăciunea mucoaselor, vedere înceţoşată, constipaţie,
retenţie urinară
- la utilizarea dozelor mari sau în combinaţie cu alte anticolinergice se poate declanşa sdr.
anticolinergic cu dezorientare, confuzie, amnezie, febră, tahicardie, etc
2. Efecte asupra SNC
- în funcţie de antagonismul cu R H1, se împart în:
A. efecte cognitive

27
 sedare, în special în primele 2 săptămâni de adm.
 confuzie, dificultăţi de concentrare a atenţiei, dezorientare (mai frecvente la
doze mari sau la vârstnici)
 tulb. de memorie
 CLOZAPINA – poate precipita simptomele obsesiv-compulsive
 RISPERIDONA – producerea insomniei, anxietăţii sau chiar agitaţiei

B. efecte neurologice
I. reacţii extrapiramidale
II. diskinezia tardivă
III. crizele epileptice, creşterea reacţiilor de firing şi dezechilibru membranar

I. reacţii extrapiramidale
 cuprind un grup de tulburări ce apar succesiv şi depind de:
 AP folosit
 vârsta şi sexul pacientului
 asocierea cu alte substanţe
 fenomenologie de tip advers extrapiramidal ce indică risc evolutiv => schimbarea AP ‼
 Distonia acută
- apare în primele ore/zile de tratament
- în pofida caracterului său spectacular, dramatic chiar, semnificaţia rămâne benignă;
- creează un obstacol important în instaurarea unei relaţii terapeutice
- rezultatul contracţiei musculare lente/spasme => mişcări involuntare
- constau în tremurături, contractura diverselor grupe musculare, spasme de torsiune
(m. gâtului – torticolis spasmodic, mandibulă – deschiderea forţată cu dislocarea
mandibulei / trismus, limba – protruzie / torsionare, întregul corp – opistotonus),
crize oculogire (mişcări superioare, laterale ale ochilor; pot surveni după o perioadă
mai lungă de tratament), blefarospasm, distonia glosofaringeană (disartrie, disfagie,
tulb. respiratorii →cianoză; poate fi dureroasă)
- mai frecvent la pacienţii tineri, de sex masculin, trataţi cu AP incisive
- tratament:
 anticolinergice: benztropină, biperiden, trihexyphenidyl
 tranchilizante BZD: Diazepam – 10mg/i.m., Amobarbital
 Akatisia
- stare de nelinişte motorie, în care pacientul simte nevoia de a se mişca permanent,
indiferent de poziţia adoptată ( ≠ senzaţia disforică generală)
- simptomele sunt motorii, nu pot fi controlate voliţional
- apar în primele 10 zile de tratament, la F>B
- se corelează direct cu:
 incisivitatea AP
 consumul de excitante nervoase
 Sindromul akatisie – disforie
- poate constitui un indicator principal pentru comportamentul auto- sau heteroagresiv
- frecvent este interpretată eronat ca şi o creştere a neliniştii psihomotorii => ↑ dozelor
AP → risc SNM
 Tasikinezia

28
- tendinţa de deplasare permanentă
- tratament:
 ↓ dozei sau înlocuirea AP
 anticolinergic / AMANTADINĂ
 PROPRANOLOL 30 -120 mg/zi
 BZD / CLONIDINĂ
 Pseudoparkinsonismul
- caracterizat prin rigiditate, mers târşit, facies fijat, akinezie, tremor, hipertonie în
„roată dinţată”, hipersalivaţie
- apare în prima lună de tratament
- F>B, > 40 ani
- frecvente la AP cu potenţă mare şi efect anticolinergic scăzut
- mecanism: blocada dopaminergică la nivelul tractului nigrostriat
- DD: parkinsonismul idiopatic / organic, depresia
- tratament:
 anticolinergice
 romparkin
 amantadină
 difenhidramină (Benadryl)
 durata – 4 -6 săpt. → evaluarea toleranţei →50% continuă trat.
‼ Manifestări extrapiramidale rare, apărute pe fondul unei sechelarităţi neurologice de tip
extrapiramidal:
 sdr. Pisa (prin analogie cu turnul din Pisa) – tendinţa de alunecare, cădere laterală
 sdr. Rabbit (sdr. iepurelui) – tremurătura fină a buzei inferioare
 disfagie – dificultăţi de înghitere, mult mai frecvente la bărbaţi
 incontinenţă urinară

II. diskinezia tardivă


 cea mai redutabilă complicaţie a trat. îndelungat cu AP (mai ales AP tipice)
 poate apărea în trat. prelungit - >6-12 luni; este persistentă
 simptome:
- hiperkinezie buco-linguo-facială (mişcări involuntare de supt şi mestecat,
protruzia limbii, muşcatul buzelor, clipit, grimase groteşti, spasme faciale)
- coreoatetoza – contracţii clonice ale degetelor, gâtului, trunchiului, etc
- apar la: scăderea dozelor şi întreruperea tratamentului
- nu sunt ameliorate de medicaţia antiparkinsoniană; pot fi agravate de aceasta
- dispar în timpul somnului şi pot fi diminuate printr-un efort intens de
concentrare voluntară, dar şi exacerbate de stres
 risc crescut:
- F>B, v > 50 ani, leziune cerebrală, tulb. afective
- copiii
 management:
 prevenire – AP cu indicaţii clare, doze minime eficiente
 dg. – examinare regulată pt. depistarea mişcărilor anormale
 trat.:
- ↓ dozei / înlocuirea AP (CLOZAPINĂ, OLANZAPINĂ, QUETIAPINĂ)

29
- înlocuirea cu CBZ / BZD
- vit E în doze ↑

III. crizele epileptice, creşterea reacţiilor de firing şi dezechilibru membranar


(CLOZAPINA)

3. Efecte cardiovasculare
- provocate de antagonismul cu R α1 adrenergici şi muscarinici:
 hipotensiunea arterială → frecventă la adm. parenterală
 tahicardie, ameţeli, lipotimii, modificări EEG nespecifice (aritmii, în special la
MESORIDAZINĂ, TIORIDAZINĂ, PIMOZID)
 moarte subită → probabil în timpul unei aritmii (f. rară)
 prelungirea intervalului QT (cel mai redutabil efect cardiovascular)
 intervalul > 500 ms = risc major pentru:
 tulburarea de ritm paroxistică
 moarte subită
 utilizarea AP impune monitorizarea intervalului QT
 valori > 450ms→impun o atenţie deosebită
 dpdv etiopatogenic, vulnerabilitatea pt. anomalii de ritm poate fi:
 primară:
 anomalii genetice de tip sdr. velocardiopalatin
 cardiopatii congenitale subdiagnostice
 secundară:
 unor infecţii de tip streptococic
 miocardiopatii virale, toxice, dismetabolice
 o categorie specială este reprezentată de utilizarea în antecedente /concomitent a
unor medicamente proaritmice (vezi tabelul cu mdm. asociate cu prelungirea i.QT)
4. Efecte gastrointestinale
- anorexie, dispepsie, disfagie, constipaţie / diaree, gust ciudat, glosite
- ↑ apetitului alimentar, hiperfagie, ↑ G
- senzaţia de vomă – în special la fumători
5. Efecte secundare sexuale
- determinate de: - disfuncţia dopaminergică D2 şi corelate frecvent cu ↑ prolactinei
- blocada: anticolinergică
alfa 1 adrenergică

 ↓ libidoului
 dificultăţi de erecţie
 inhibarea ejaculării, ejaculare tardivă, anorgasmie
 priapism
6. Efecte endocrine
 la femei:
 ↑ prolactinei
 ↑ sânilor, hiperlactaţie, amenoree, tulburări menstruale, modificări de libidou
 rezultate fals pozitive de sarcină
 ↓densităţii osoase, osteoporoză

30
 la bărbaţi:
 ↓ libidoului, ginecomastie, rar galactoree
 la ambele sexe:
 creşterea: apetitului , greutăţii, toleranţei la glucoză
 hiper / hipoglicemie
 glicozurie
7. Sindromul metabolic – creşterea în G – DZ – alterarea profilului lidic
 prognosticul trat. cu AP (! din a II-a generaţie) este întunecat de apariţia complicaţiilor
de tip metabolic
 selecţia unui AP:
 trebuie să ţină cont de vulnarabilităţile genetice / individuale pt. sdr. metabolic
 impune monitorizarea strictă a pacientului

FACTOR DE RISC UNITATE DE MĂSURĂ


Obezitate abdominală:
 bărbaţi > 102 cm
 femei > 89 cm
Trigliceride ≥ 150 mg / dL
HDL colesterol
 bărbaţi < 40 mg / dL
 femei < 50 mg / dL
Tensiunea arterială - ≥ 130 / 85 mmHg
- pacient tratat cu medicaţie antiHTA
Glicemie - ≥ 100 mg / dL
- pacient tratat cu medicaţie hipoglicemiantă
Tabel: Factori de risc pt. sdr. metabolic

Medicament ↑G Risc de DZ Afectarea profilului lipidic


CLOZAPINE +++ + +
OLANZAPINE +++ + +
QUETIAPINE ++ D D
RISPERIDONE ++ D D
ZIPRASIDONĂ ± - -
ARIPIPRAZOLE ± - -
AMISULPRIDE ± - -
Tabel: Relaţia unor AA cu sdr. metabolic, ↑G, riscul de DZ şi afectarea profilului lipidic
Notă: + efect crescut, - fără efect, D = rezultate discrepante

8. Tulburări oculare
 apar frecvent la utilizarea îndelungată a AA din I generaţie, fiind însă citate şi la AA din
a II-a generaţie
 pigmentarea lenticulară:
 constă în depozite granulare
 de obicei vederea nu este afectată
 este reversibilă odată cu întreruperea medicaţiei

31
 adesea prezentă la pacienţii cu pigmentare termică indusă neuroleptic sau
la cei cu reacţii de fotosensibilizare
 retinopatia pigmentară:
 reducerea AV
 reversibilă uneori prin stoparea medicaţiei
 în unele cazuri → pierderi importante ale simţului vizual → orbire
 asociată cu utilizarea cr. de TIORIDAZINĂ şi CLORPROMAZINA
9. Reacţii de hipersensibilitate
 se obs. de obicei în cursul primelor luni de trat., dar pot apărea şi la întreruperea adm. NL
 fotosensibilitate şi rc. fotoalergice, inclusiv erupţii eritematoase ≈ arsurilor, însoţite de vezicule
 rash-uri, anomalii de pigmentare a pielii
 icter colestatic
 agranulocitoză:
 cel mai frecvent dată de CLOZAPINĂ
 1-2 % din pacienţii trataţi cu CLOZAPINĂ
 monitorizarea săptămânală a nr. de leucocite – obligatorie ‼
 mortalitatea - ↑ în cazul continuării tratamentului, simptomatologia incluzând:
 dureri de gât
 febră
 astenie
 eozinofilie – în trat. cu CLOZAPINĂ, în special la femei
 astm, edem laringian /angioneurotic /periferic sau reacţii anafilactice – rar întâlnite
 SNM ( sdr. neuroleptic malign):
 caracterizat prin rigiditate musc., tahicardie, hipertermie, tulburări ale conştiinţei,
alterări ale fc. vitale şi ↑ CPK
 poate apărea la adm oricărui NL, în orice doză şi în orice moment
 recunoaşterea precoce a SNM + oprirea trat. + instituirea rapidă a terapiei de
susţinere a fc. vitale → diminuează riscul letal
 sdr. de discontinuitate la AP
 miocardiopatia letală (CLOZAPINA)

10. Efecte asupra termoreglării


 alterarea capacităţii organismului de autoreglare la temperatură şi umiditate
 sdr. hipotalamic tardiv (polidipsie, poliurie)
 ↑ tranzitorie a temp. (observată la >50 % din pacienţii trataţi cu CLOZAPINĂ în
primele 3 săptămâni de adm.)

11. Scăderea neuroprotecţiei


 corelată cu capacitatea AP de blocare excesivă a R D2:
 determină hiperactivitate de tip glutamatergic şi risc apoptotic
 calitate superioară a AA din a II generaţie privind efectul neuroprotectiv
 cele mai frecvente ef.adverse induse de AP ce impun reevaluarea trat. şi schimbarea AP:
1. distonia ac. (crize oculogire, dizartrie, spasme ale trunchiului şi membrelor)
2. akatisia
3. parkinsonism
4. diskinezia ac. – 5% pe an de trat. cu AP

32
5. SNM
6. convulsii (grand mal, mioclonii)
7. sedare excesivă
8. ↑ G
9. agranulocitoză
10. hiperprolactinemie

VII.INTERACŢIUNI
 adsorbante - antiacide, cărbune activ, colestiramina:
 scad semnificativ absorbţia orală a NL când sunt adm. simultan;
 este recomandată adm. acestora cu cel puţin o oră înainte sau după NL
 anticolinergice – antiparkinsoniene, antidepresive, antihistaminice:
 potenţează efectele de tip atropinic → uscăciunea mucoaselor, vedere înceţoşată,
constipaţie, până la ileus paralitic, disfuncţii cognitive
 dozele mari pot conduce chiar la psihoze toxice
 anticonvulsivante, timostabilizatoare – carbamazepina, fenitoin, acid valproic şi derivaţi:
 ↑ clearance-ul şi ↓ nivelul plasmatic al NL (aceasta are loc şi prin ↑ metabolismului
– observat în cazul HALOPERIDOL, FENOTIAZINELOR, CLOZAPINEI)
 în cazul valproaţilor, cresc:
 neurotoxicitatea
 efectele sedative şi EP
 akatisia
 antidepresive triciclice – amitriptilina, trimipramina:
 au efecte anticolinergice, produc hipotensiune şi potenţează efectul sedativ
 cresc nivelul seric al oricărui agent psihotrop
 inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei – fluoxetina, paroxetina:
 cresc:
 nivelul plasmatic al NL
 efectele EP şi akatisia
 riscul de sdr. serotoninergic
 antihipertensive – methyldopa, guanetidina, propranolol:
 inversează efectul antihipertensiv şi cresc nivelul plasmatic al oricărui alt
medicament sau potenţează prin sumare efectul hipotensor, favorizând HIC
 BZD anxiolitice – clorazepam, lorazepam, bromazepam:
 în combinaţie cu CLOZAPINA, ↑frecvenţa lipotimiilor şi a efectului sedativ
→ putând merge până la delirium şi stop respirator
 unele BZD amplifică efectul miorelaxant → risc de accident casnic
 Buspirona:
 ↑ nivelul plasmatic al NL → poate amplifica reacţiile EP
 Cimetidina:
 inhibă metabolismul CLOZAPINEI şi TIOTIXINEI →↑ nivelul plasmatic al
acestora → ↑ efectele adverse
 Disulfiram:↓ nivelul plasmatic al PERFENAZINEI
 catecolamine – adrenalina, noradrenalina:
 pot ↓ în mod paradoxal tensiunea arterială prin blocada α adrenergică a NL

33
 Litiu:
 creşte:
 neurotoxicitatea dozelor terapeutice
 efectele EP
 riscul de agranulocitoză al CLOZAPINEI
 tutunul: ↓ nivelul plasmatic al NL prin ↑ metabolizării lor
 asocierea cu medicamente procognitive (colinomimetice sau modulatori NMDA):
 în studiile preliminare, au demonstrat beneficii terapeutice, ameliorând semnificativ
tulburările cognitive în SCH

 asocierea cu unele clase de medicamente proaritmice

Clasa de medicamente Exemple


Antianginoase bepridil, perhexilina, ranolazina
Antiaritmice amiodarona, dofetilida, sotalol, chinidina
Antibiotice amfotericina, ciprofloxacina, claritomicina
/antiinfecţioase
Antidepresive trazodona, citalopram, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina
Antihistaminice astemizol, fexofenadina, loratadina, terfenadina
Antimalarice clorochina, halofantina, chinina
Antimicotice clotrimazol, fluconazol, ketoconazol, miconazol
Antineoplazice trioxid de arsen, doxorubicina, tamoxifen, zorubicina
Antipsihotice clorpromazina, clozapina, haloperidol, quetiapina, risperidona,
sertindol, tioridazin, ziprasidona
Altele atropina, cocaina, cisaprid, fosfenitoina, litiu, metadona, sildenafil,
spirolactona, tacrolimus, acid valproic
Tabel: Medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT

 asocierea cu antiparkinsoniene

Antiparkinsoniene Tremo Rigiditate Distonie Akinezie Akatisie


r
Amantadina (Symmetrl) ++ ++ ++ +++ ++
Benzotropina (Cogentin) ++ +++ +++ ++ ++
Biperiden (Akineton) ++ ++ ++ +++ ++
Clonazepam (Rivotril)* -- + + -- +++
α-blocanţi (Propanolol, Nadolol) + -- -- -- +++
Diazepam (Valium)* + ++ ++ + +++
Difenhidramina (Benadryl) ++ + ++ -- +++
Ethopropazina (Parsitan) +++ ++ + + ++
Lorazepam (Ativan)* + + +++ -- +++
Orphenadrina (Disipal) ++ ++ -- ++ +
Procyclidina (Kemadrin) ++ ++ ++ ++ ++

34
Trihexifenidil (Artane) ++ ++ ++ +++ ++
Tabel: Efectele medicaţiei antiparkinsoniene asupra simptomelor EP
Notă: -- efect neobservat; + efect slab (responsivitate 20%); ++ efect moderat (responsivitate 20-50%);
+++ efect bun (responsivitate >50%); * BZD cu efect antiparkinsonian

35