Tiofeno PDF

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO

BIOLÓGICA DE NOVOS DERIVADOS TIAZOLIDÍNICOS E
CICLOALQUIL-TIOFÊNICOS
TIAGO BENTO DE OLIVEIRA
RECIFE – 2010
TIAGO BENTO DE OLIVEIRA
Dissertação de Mestrado apresentada a Banca de

Dissertação do Programa de Pós-Graduação em
Ciências Farmacêuticas do Centro de Ciências da
Saúde da Universidade Federal de Pernambuco
para a obtenção do título de Mestre em Ciências
Farmacêuticas área de concentração Síntese e
Planejamento de Fármacos.
ORIENTADORA
Profª. Drª. Maria do Carmo Alves de Lima
CO-ORIENTADOR
Prof. Dr. Francisco Jaime Bezerra Mendonça Junior
RECIFE – 2010
Oliveira, Tiago Bento de
Síntese, elucidação estrutural e avaliação
biológica de novos derivados tiazolidínicos e
cicloalquil-tiofênicos / Tiago Bento de Oliveira. –
Recife: O Autor, 2010.
xiv + 63 folhas: il., fig,, esquemas. ; 30 cm.
Orientador: Maria do Carmo Alves de Lima.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal
de Pernambuco. CCS. Ciências Farmacêuticas, 2010.
Inclui bibliografia.
1. Tiofeno. 2. Derivados tiazolidínicos. 3.

Fármacos. 4. Atividade antiinflamatória. 5.
Potencial antifúgico. I. Oliveira, Tiago Bento de.
II.Título.
UFPE
615.31 CDD (20.ed.) CCS2011-044
IV
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS
REITOR:
Prof. Amaro Henrique Pessoa Lins
VICE-REITOR:
Prof. Gilson Edmar Gonçalves e Silva
PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA E PÓS-GRADUAÇÃO:
Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado
DIRETORA DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE:
Prof. José Thadeu Pinheiro
VICE-DIRETORA DO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE:
Prof. Márcio Antônio de Andrade Coelho Gueiros
CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS:
Prof. Dalci José Brondanni
SUB-CHEFE DO DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS:
Prof. Antônio Rodolfo de Faria
COORDENADOR DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS
FARMACÊUTICAS:
Prof. José Pedro Rolim Neto
VICE-COORDENADORA DO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM
CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS:
Profa. Beate Saegesser Santos
III
IV
Examinem a história, e verão. Quem confiou no Senhor,
e ficou desiludido? Quem perseverou no seu temor, e foi
abandonado? Quem o invocou, e não foi atendido?
Porque o Senhor é compassivo e misericordioso, perdoa
os pecados e salva no tempo do perigo.
V
Eclo 2,10-11
AGRADECIMENTOS
Ao programa de pós-graduação em ciências farmacêuticas e ao laboratório de

planejamento e síntese de fármacos.
À Facepe pelo suporte financeiro.
À minha orientadora e exemplar professora Dra Maria do Carmo Alves de Lima

pela oportunidade concedida e pelos momentos de descontração e de aprendizado
durante os quatro anos e cinco meses que estive ao meu lado.
Ao professor Dr. Francisco Jaime pelo seu empenho em me co-orientar e pela

sua atenção para com todos do laboratório.
Ao professor Dr. Ivan Pitta e a professora Dra Suely Galdino pela total
disponibilidade para a efetiva execução deste projeto.
À professora Dra Teresinha Gonçalves pelo apoio e total disponibilidade

durante a realização dos experimentos.
À professora Dra Rejane pela atenção e cooperação na realização dos testes

antifúngicos.
Aos meus pais e meus irmãos. Por tudo o que me proporcionaram como família
e por todo o amor que me deram sem nada pedir em troca.
Aos amigos e colegas de laboratório de Sìntese e planejamento de fármacos.
À Gleybson, Charles, Lucas, Ivanildo, Claudjane, Adeilson e Sandra Mendes

pelos anos de faculdade vividos juntos e por toda a caminhada durante o mestrado.
Ao Renascer por terem me ajudado e me apoiado em momentos cruciais de

minha vida. Em especial a Fred, Iara, Josefa Lopes, Genilda, Wellington, Maria Eunice
Batista e Maria Josefa que se mostraram amigos leais e fiéis.
À Central Analítica do DQF, em especial a Ricardo.
VI
SUMÁRIO
LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................................... X
LISTA DE TABELAS.................................................................................................................................. XI
LISTA DE ESQUEMAS ...........................................................................................................................XII
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS...........................................................................................XIII
RESUMO..................................................................................................................................................... XIV
ABSTRACT.................................................................................................................................................. XV
INTRODUÇÃO ............................................................................................................................................. 1
OBJETIVOS ................................................................................................................................................. 4
2.1. Objetivo geral:....................................................................................................................................... 4
2.2. Objetivos específicos:........................................................................................................................ 4
REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................................................ 6
3.1. Química medicinal e Planejamento de fármacos................................................................... 6
Figura 1: Ilustração das influências da modificação molecular nos parâmetros

solubilidade, biodisponibilidade, farmacocinética, propriedades eletrônicas, fatores
estéricos e a interação biológica............................................................................................................ 8
3.2. Reatividade química da tiazolidina-2,4-diona.......................................................................... 9
Figura 2: Tiazolidina-2,4-diona e tiazolidina-2,5-diona ................................................................. 9
Figura 3: Tautomerismo da tiazolidina-2,4-diona.......................................................................... 10
3.3. Reatividade química do tiofeno ................................................................................................... 14
Figura 4: Tiofeno ........................................................................................................................................ 14
3.3.1. Ocorrência natural de tiofenos................................................................................................. 17
Figura 5: Tiofenos como metabólitos secundários da Tagetes pátula L............................. 17
VII
3.2.2. Fármacos comerciais que contém o núcleo tiofeno........................................................ 18
Figura 6: Fármacos comerciais que possuem o anel tiofeno. A dorzolamida é utilizada

no tratamento do glaucoma, a duloxetina como antidepressivo, o eprosartan no
tratamento da pressão alta, a olanzapina como antipsicótico e o estrôncio ranelato no
tratamento da osteoporose .................................................................................................................... 19
Figura 7: Estrutura química do sertaconazol .................................................................................. 19
3.2.2.1. Atividades Biológicas de Derivados Tiofênicos............................................................. 19
Figura 8: Análogo do Suprafen............................................................................................................. 20
Figura 9: Derivados Tiofênicos com atividade antibacteriana ................................................. 20
Figura 10: O Raltitrexed é um fármaco utilizado no tratamento do câncer de coloretal

avançado e o derivado benzotiofênico acima é uma potencial nova droga contra a
infecção por HIV ......................................................................................................................................... 21
SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E COMPROVAÇÃO ESTRUTURAL ............................... 22
4.1. Metodologia experimental, Mecanismos reacionais ........................................................... 22
4.1.1. Material e Métodos ....................................................................................................................... 22
4.2. Síntese dos Derivados Tiazolidínicos (LPSF/GQ)............................................................... 23
4.5.2.8. 2-[(4-bromo-benzilideno)-amino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB-39)............................................................................................................................................... 38
4.5.2.9. 2-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB-40)............................................................................................................................................... 38
4.5.2.10. 2-[(benzilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB-42)............................................................................................................................................... 39
4.5.2.11. 2-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b] tiofeno-3-

carbonitrila (LPSF/SB-47)....................................................................................................................... 40
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA ....................................................... 41
5. Introdução ............................................................................................................................................... 41
5.1. Animais e Dieta................................................................................................................................. 41
5.2. Análise Estatística ........................................................................................................................... 42
5.3. Ensaio para avaliação da atividade antiinflamatória aguda do LPSF/GQ-89 -

Peritonite induzida por carragenina .................................................................................................... 42
5.3.1. Materiais e Métodos.................................................................................................................... 42
VIII
5.3.2. Discussão/Conclusão................................................................................................................. 44
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIFÚNGICA ....................................................................... 45
6. Materiais e Métodos ........................................................................................................................... 45
6.1. Compostos testados ....................................................................................................................... 46
6.2. Interpretação dos resultados....................................................................................................... 46
7. Resultados e Discussão..................................................................................................................... 48
CONCLUSÕES ........................................................................................................................................... 51
PERSPECTIVAS......................................................................................................................................... 53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................ 54
IX
LISTA DE FIGURAS
• Figura 1: Ilustração das influências da modificação molecular nos 8

parâmetros solubilidade, biodisponibilidade, farmacocinética,
propriedades eletrônicas, fatores estéricos e a interação biológica.
• Figura 2: Tiazolidina-2,4-diona e tiazolidina2,5-diona. 9
• Figura 3: Tautomerismo da tiazolidina-2,4-diona. 10
• Figura 4: Tiofeno. 14
• Figura 5: Tiofenos como metabólitos secundários da Tagetes pátula L. 17
• Figura 6: Fármacos comerciais que possuem o anel tiofeno. 19
• Figura 7: Estrutura química do sertaconazol. 19
• Figura 8: Análogo do Suprafen. 20
• Figura 9: Derivados Tiofênicos com atividade antibacteriana. 20
• Figura 10: O Raltitrexed é um fármaco utilizado no tratamento do 21

câncer de coloretal avançado e o derivado benzotiofênico acima é
uma potencial nova droga contra a infecção por HIV.
X
LISTA DE TABELAS
• Tabela 1: Isósteros clássicos e bioisósteros, onde cada linha 7

horizontal representa um grupo de estrutura que são isostéricas
(THOMAS, 2003)
• Tabela 2: Atividade anti-inflamatória do derivado LPSF/GQ-89 sobre a 43

migração celular induzida por carragenina a 1%
• Tabela 3: Atividade antifúngica dos derivados tiofênicos (LPSF/SB), 47

fluconazol e anfotericina B.
XI
LISTA DE ESQUEMAS
• Esquema 1: Obtenção da tiazolidina-2,4-diona a partir da isomerização 9

do ácido tiocianoacético
• Esquema 2: Principais reações que ocorrem no núcleo tiazolidinônico. 11
• Esquema 3: Tiazolidina-2,4-diona N-alquilada (BOHEN e JOULLIÉ, 11

1973)
• Esquema 4: Síntese de tiazolidina-4,5-diona (ALBRECHT et al., 2005) 12
• Esquema 5: Síntese da tiazolidina-2,4-diona metilada (MONFORT, 12

1979)
• Esquema 6: Síntese de tiazolidina-2,4-diona 5-substituída (SINGH, 13

1981)
• Esquema 7: Substituição na posição 3 do anel heterocílico (LIMA et al., 13

1994)
• Esquema 8: Substituição na posição 5 do anel heterociclo 13
• Esquema 9: Síntese de Gewald 15
• Esquema 10: Derivados Tiofeno são obtidos também por meio de 15

reações de acilação
• Esquema 11: Oxidação do enxofre do anel Tiofênico 15
• Esquema 12: Desprotonação e substituição eletrofílica de tiofenos 16
• Esquema 13: Formação de tiofenos pode ser realizada por meio da 16

irradiação
• Esquema 14: Reações de cicloadição envolvendo o anel tiofeno 17
• Esquema 15: Diagrama de síntese das novas moléculas da série 5- 23

arilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ)
• Esquema 16: Mecanismo para formação do intermediário 24
• Esquema 17: Mecanismo reacional da adição de Michael conduzindo 25
XII
aos derivados 5-benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ)
• Esquema 18: Diagrama de síntese dos derivados 2-[(arilideno)-amino]- 26

4,5-cicloalquil-tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB)
• Esquema 19: Mecanismo da Reação de Gewald 27
• Esquema 20: Mecanismo da Reação de Condensação 28
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AINE – Antiinflamatórios não-esteróides

CFM – Concentração fungicida mínima
COX – Cicloxigenase
CT – Colesterol total
d – Dupleto
dd – Duplo dupleto
DMAD – Acetileno dicarboilato de metila
HDL – Lipoproteína de alta densidade
Hz – Hertz
IL-1b – Interleucina-1b
IL-6 – Interleucina-6
J – Constante de acoplamento
LDL – Lipoproteína de baixa densidade
LPSF – Laboratório de planejamento e síntese de fármacos
m – Multipleto
PGHS – Prostagladina endoperóxido sintase
PPARγ – Peroxisome proliferator activated receptor gamma
RMN 13C – Ressonância magnética nuclear de 13C
RMN 1H – Ressonância magnética nuclear de ¹H
s – Simpleto
SAR – Relação estrutura-atvidade
t – Tripleto
XIII
TG – Triglicerídeos
TNFα – fator 1 de necrose tumoral
TZDs – Tiazolidinas-2,4-diona
VLDL – Lipoproteína de muito baixa densidade
RESUMO
Esse trabalho teve como foco a obtenção de novos derivados tiazolidínicos da
série 5-benzilideno-3-(4-tercbutil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) como
candidatos a novos fármacos antiinflamatórios e de derivados de 2-[(arilideno)-
amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB) como candidatos a
novos antifúngicos. Todos os compostos sintetizados tiveram suas estruturas
devidamente comprovadas por RMN 1H e outras técnicas espectroscópicas. A
atividade antiinflamatória in vivo dos derivados tiazolidínicos foi avaliada
exclusivamente para o composto (LPSF/GQ-89), que foi a droga de escolha por
apresentar o substituinte 4-metilsulfonil em sua estrutura. O modelo de
peritonite induzida por carragenina foi utilizado para avaliação da fase aguda
da inflamação, e se pôde constatar um percentual de inibição de 74%. Para
avaliação do efeito antiinflamatório durante a fase crônica foi utilizado o modelo
de indução da arteriosclerose em camundongos. Para avaliação do potencial
antifúngico dos derivados de tiofeno, 8 compostos foram avaliados in vitro, em
um teste de sensibilidade, frente a 42 isolados clínicos de Candida e 2 de
Cryptococcus neoformans, comparadas ao fluconazol e anfotericina B. A
maioria dos compostos SB´s apresentou valores de CFM de 800 a 3.200
µg/mL. O composto (LPSF/SB-36) foi o mais ativo da série, com valores de
XIV
CFM (100-800 µg/mL). Todos os compostos foram sintetizados com um alto
rendimento, comprovando a validade das rotas sintéticas empregadas.
Palavras-chaves: Derivados tiazolidínicos, fármacos, atividade antiinflamatória,
potencial antifúngico, tiofeno.
ABSTRACT
This paper focuses on obtaining new derivatives of thiazolidine series 5-
benzylidene-3-(4-tercbutil-benzyl)-thiazolidine-2 ,4-dione (LPSF / QA) as
candidates for new anti-inflammatory drugs and derived from two - [(arilideno)-
amino] -4.5-cycloalkyl-thiophene-3-carbonitrile (LPSF / SB) as candidates for
new antifungal agents. All synthesized compounds had their structures duly
attested by 1H NMR and other spectroscopic techniques. The antiinflammatory
activity in vivo of thiazolidine derivatives was evaluated solely for the compound
(LPSF/GQ-89), which was the drug of choice by presenting the 4-methylsulfonyl
substituent in its structure. The model of peritonitis induced by carrageenan was
used to assess the acute phase of inflammation, and could see an inhibition
percentage of 74%. To evaluate the antifungal potential of the derivatives of
thiophene, eight compounds were evaluated in vitro in a sensitivity test, against
42 clinical isolates of Candida and Cryptococcus neoformans 2, compared to
fluconazole and amphotericin B. Most compounds showed values of SB's CFM
800-3200 mg / mL. Compound (LPSF/SB-36) was the most active of the series,
with values of CFM (100-800 mg / mL). All compounds were synthesized with
high yield, proving the validity of the synthetic routes employed.
XV
Keywords: thiazolidine derivatives, drugs, activity anti-inflammatory, antifungal
activity, thiophene.
XVI
INTRODUÇÃO
Os antiinflamatórios não-esteróides (AINE) integram o grupo dos
fármacos mais comumente prescritos em todo o mundo e estão entre os mais
utilizados nas práticas de automedicação. Nos Estados Unidos, respondem por
mais de 70 milhões de prescrições e mais de 30 bilhões de comprimidos de
venda livre comercializados anualmente. No Brasil, diferentes estudos de
utilização de medicamentos situam os AINE entre os mais utilizados pela
população (RIBEIRO et al., 2005).
Contudo, apesar do largo uso desses agentes, o seu mecanismo de
ação somente foi esclarecido em 1971, quando John Vane, laureado com o
Prêmio Nobel pela sua descoberta, propôs que os antiinflamatórios
semelhantes à aspirina suprimem o processo inflamatório pela inibição da
ciclooxigenase (COX), impedindo assim a síntese de prostaglandinas. A COX,
enzima chave que catalisa a biossíntese das prostaglandinas, também
conhecida como prostaglandina sintetase ou prostaglandina endoperóxido
Sintetase, foi isolada em 1976 e clonada em 1988. Em 1991 foi identificado um
gene que codificava uma segunda isoforma da enzima, então denominada de
ciclooxigenase-2. Sabe-se, atualmente, que dois genes expressam duas
isoformas distintas bastante similares da enzima: a ciclooxigenase-1 (COX-1) e
ciclooxigenase-2 (COX-2). As duas isoformas têm estrutura protéica primária
similar e catalisam essencialmente a mesma reação. Com a descoberta da
COX-2, isoforma induzida e expressa predominantemente durante o processo
inflamatório, uma nova perspectiva terapêutica emergiu para o
desenvolvimento de drogas mais seletivas e com menores efeitos adversos. O
1
conjunto desses agentes originou uma nova geração de antiinflamatórios
(inibidores seletivos da COX-2), denominados genericamente de coxibes. Mais
recentemente, novas motivações para o uso clínico e para a pesquisa foram
encontradas com a descrição de uma terceira variante da ciclooxigenase
denominada de COX-3 (CARVALHO et al., 2004).
A principal limitação dos fármacos antiinflamatórios não esteróides
(AINES) clássicos reside na incidência de efeitos gastro-irritantes e, menos
freqüentemente, nefro-tóxicos, resultantes do mecanismo de ação desta classe
de agentes terapêuticos que atuam inibindo a biossíntese de prostaglandinas
ao nível da enzima prostaglandina-endoperóxido sintase PGHS. O
reconhecimento das diferenças morfofisiológicas entre as duas isoformas de
PGHS, sendo a forma constitutiva (PGHS-1) relacionada aos efeitos
secundários dos AINEs-clássicos e a segunda isoforma, mais recentemente
descoberta (PGHS-2), a induzida, permitiu prever-se a possibilidade de se
desenvolverem inibidores seletivos desta última, como estratégia para se obter
efeito antiinflamatório desprovido de efeitos colaterais indesejáveis (LAGES et
al., 1998).
Recentemente, o papel fisiológico das tiazolidinas-2,4-dionas (TZDs) é
destacado em estudos que mostram a participação do PPARγ no controle da
inflamação, especialmente em modular a produção de mediadores
inflamatórios, tais como o fator 1 de necrose tumoral (TNF-α), interleucina-1b
(IL-1b), IL-6, metaloproteases, e síntese de oxido nítrico (BOKYUNG et al.,
2006).
Com base nos dados acima descritos propomos junto com o grupo de
pesquisa do Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos
2
(LPSF/GPIT/UFPE) e pesquisadores colaboradores, sintetizar e avaliar a
atividade antiinflamatória e analgésica das moléculas da série 5-arilideno-3-(4-
tercbutil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ).
A resistência microbiana é outra problemática de relevância mundial,
que afeta milhares de pessoas anualmente e que se tornou a partir das duas
grandes guerras alvo interessante para variados grupos de pesquisa ao redor
do mundo. Contudo, graças à crescente busca por novos antimicrobianos,
cientistas buscaram a síntese de derivados tiofênicos que possuem esta
atividade (CHABERT et al., 2007). Diante disso, relatamos a síntese de novos
derivados de tiofeno e a avaliação de suas atividades antifúngica e citotóxica in
vitro, determinando as concentrações fungicidas mínimas (CFM) através do
método de microdiluição em caldo, frente a quatro espécies de Candida (42
isolados) e duas amostras de Cryptococcus neoformans.
3
OBJETIVOS
2.1. Objetivo geral:
• Planejar a síntese e avaliar as atividades biológicas de novas moléculas
das séries: 5-arilideno-3-(4-tercbutil-benzil tiazolidina-2,4-diona
(LPSF/GQ) e 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil-tiofeno (LPSF/SB) como
potenciais agentes terapêuticos mais eficazes e menos tóxicos que
apresentem atividades antiinflamatória e antifúngicas respectivamente, e
que possam se tornar novas alternativas terapêuticas.
2.2. Objetivos específicos:
• Sintetizar novas moléculas das séries 5-arilideno-3-(4-tercbutil-benzil)-
tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ) e 2-[(arilideno)amino]-cicloalquil-tiofeno
(LPSF/SB);
• Caracterizar físico-quimicamente e comprovar estruturalmente as duas
séries de compostos utilizando diferentes técnicas espectroscópicas e
espectrométricas;
• Avaliar a atividade antiinflamatória in vivo, em modelo animal, do
derivado tiazolidínico LPSF/GQ-89 através da medida da peritonite
induzida por carragenina;
• Avaliar a atividade antiinflamatória in vivo do derivado tiazolidínico
LPSF/GQ-89, usando um modelo animal, e utilizando um modelo de
4
inflamação crônica através do doseamento de marcadores bioquímicos
no sangue e fígado além de análise microscópica hepática;
• Avaliar a atividade antifúngica in vitro dos derivados tiofênicos LPSF/SB
através de ensaios de sensibilidade, frente a diferentes isolados clínicos
de Candida e Cryptococcus de forma a determinar as concentrações
mínimas fungicidas.
5
REVISÃO DA LITERATURA
3.1. Química medicinal e Planejamento de fármacos
Uma das principais ferramentas para introdução na clínica médica de
novos agentes terapêuticos, potencialmente ativos e menos tóxicos, é o
planejamento racional de fármacos. Para isso utilizamos diferentes
ferramentas, que nos possibilita o conhecimento dos mecanismos que regem
as reações químicas, a interação com catalisadores e métodos específicos de
purificação e identificação de moléculas (BARREIRO e FRAGA, 2001).
Segundo Thomas (2003), as rotas usadas na síntese de fármacos
podem ser classificadas como vias sintéticas parciais ou plenas, onde as
parciais são resultantes da combinação da síntese orgânica e de outros
métodos, como por exemplo, computacionais; e as vias plenas utilizam apenas
métodos de síntese orgânica.
Estas vias, ainda podem ser lineares, quando utilizam etapas
subseqüentes até a obtenção da molécula-alvo, ou convergentes, quando duas
ou mais seções da molécula-alvo são sintetizadas separadamente antes de
serem combinadas. Contudo, todos os planos para obtenção de um composto-
protótipo devem apresentar detalhes que permitam possíveis modificações
moleculares objetivando a produção de uma quantidade de análogos.
Thomas (2003) descreve e separa os isósteros clássicos dos bioisósteros
(Tabela 1), e explica que o termo bioisósteros significa compostos que preenchem a
mais ampla definição de isósteros e tem o mesmo tipo de atividade biológica mesmo
que antagônica.
6
Tabela 1: Isósteros clássicos e bioisósteros, onde cada linha horizontal representa um grupo
de estrutura que são isostéricas (THOMAS, 2003)
Isósteros clássicos Bioisósterismo
GRUPOS UNIVALENTES :
CH3 , NH 2 , OH , F, H,
Cl , SH PH 2 N N
CH3
R NR 2 NO2
Br , ISOPROPIL CH
CH3
GRUPOS BIVALENTES : NC CN
O O O C CN O C R
CH2 , NH , O , S N
C S S C C
R R R R H3C OH R R R R R
O
COCH2R , CONHR , COOR , COSR
GRUPOS TRIVALENTES :
HC , N
CN NO2
O N N
NOS ANÉIS EQUIVALENTES :
C C C
CH CH , S NH NH NH NH NH NH
O , S , CH 2 , NH
, O O O
HC N
C S C
NH R NH R NH NH 2
O
A ação terapêutica de fármacos resulta de interações destes com
sistemas biológicos e é dependente de fatores relacionados com sua estrutura
química e, conseqüentemente, de suas propriedades físico-químicas. Estes
fatores sejam eles de caráter eletrônico, hidrofóbico ou estérico, influenciam a
interação do fármaco com a biofase e a sua distribuição nos compartimentos
que compõem o sistema biológico. A mudança de um ou mais substituintes de
um fármaco pode alterar vários parâmetros do mesmo, como sua solubilidade,
7
biodisponibilidade, farmacocinética, propriedades eletrônica, fatores estéricos e
a interação sua interação com o receptor ou enzima (Figura 1).
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
MODIFICAÇÃO
Farmacocinética MOLECULAR Interação
Molécula/Alvo
Biodisponibilidade Propriedades
Eletrônicas
Solubilidade
Fatores
Estéricos
Figura 1: Ilustração das influências da modificação molecular nos parâmetros solubilidade,

biodisponibilidade, farmacocinética, propriedades eletrônicas, fatores estéricos e a interação
biológica
Assim, dois fármacos estruturalmente semelhantes, diferenciando-se
apenas por um átomo ou posição que este ocupa na molécula, podem
apresentar diferenças quanto às suas propriedades físicoquímicas e,
conseqüentemente, quanto à atividade biológica, tanto do ponto de vista
quantitativo como qualitativo (WERMUTH, 2003; TAVARES, 2004).
As propriedades físico-químicas de compostos bioativos, reflexo de sua
estrutura química, podem ser descritas quantitativamente se forem expressas
por meio de parâmetros físico-químicos ou descritores estruturais adequados.
Assim, com base neste conceito, foi possível desenvolver nova área do
conhecimento, que se preocupa com o estudo das relações entre a estrutura
química e a atividade biológica. Estas relações são expressas por modelos
8
matemáticos, que correlacionam descritores estruturais de séries de compostos
análogos com a atividade biológica por eles desempenhada (WERMUTH,
2003; THOMAS, 2003; TAVARES, 2004).
3.2. Reatividade química da tiazolidina-2,4-diona
Lima, em 1998 discute aspectos importantes da química da
tiazolidinadiona, abordando principalmente os métodos de obtenção e as
propriedades físico-químicas e biológicas de tiazolidinadionas dissubstituídas
que apresentam grupamentos carbonílicos nas posições 2, 4 e 2, 5 (Figura 2).
H
H 4
O N3
4 N3 5
5 O S 2 O
S 2 O 1
1
Figura 2: Tiazolidina-2,4-diona e tiazolidina-2,5-diona
A tiazolidina-2,4-diona foi a primeira molécula obtida na qual o núcleo
tiazol foi caracterizado. A síntese ocorreu através isomerização do ácido
tiocianoacético (BROWN, 1961) (Esquema 1).
Cl CH 2 COO
COS R NH 2 COS R NH CO S
R R = H; Alquil
O
N
H
R NH CO S CH 2 COO
S O
Esquema 1: Obtenção da tiazolidina-2,4-diona a partir da isomerização do ácido

tiocianoacético
A estrutura da tiazolidina-2,4-diona foi elucidada por Liberman e
colaboradores (1881 apud BROWN, 1961), chamam a atenção sobre uma
9
possível tautomeria, demonstrando que a tiazolidina-2,4-diona poderia reagir
também sob a forma de diidro-hidroxitiazol (Figura 3). Entretanto, as
propriedades físicas e químicas desse núcleo, bem como as de seus
derivados, favorecem a forma tiazolidina, uma vez que nenhuma molécula
apresenta as propriedades do ciclo tiazol aromático (SPRAGUE e LAND, 1957
apud LIMA, 1998).
O H HO
N N
S S OH
O
Figura 3: Tautomerismo da tiazolidina-2,4-diona
Conforme descrito em Lima e colaboradores (1998), o núcleo da
tiazolidina-2,4-diona permite algumas reações (Esquema 2). Em posição 2:
reações de oxidação; em posição 3: reações de substituição nucleofílica de
segunda ordem (SN2 – reações de N-alquilação) e reação de Mannich; em
posição 4: reações de tionação; em posição 5: reações de condensação com
aldeídos, cetonas e aromáticos (reações de Knoevenagel), reações de adição
do tipo Michael e reações com sais de diazônio (acoplamento diazo).
A expressiva reatividade química apresentada pelo núcleo tiazolidínico
possibilita a introdução de inúmeros substituintes e, desta forma, a obtenção de
compostos sintetizados por diferentes vias.
10
TIAZOLIDINA-2,4-DIONAS
O H
N
Condensação de
Knoevenagel e de
S O Reação de Mannich
Michel
Reação de N-
Reação de Acoplamento Alquilação
Diazo
Tionação
Reações de Oxidação
Esquema 2: Principais reações que ocorrem no núcleo tiazolidinônico
A expressiva reatividade química apresentada pelo núcleo tiazolidínico
possibilita a introdução de inúmeros substituintes e, desta forma, a obtenção de
compostos sintetizados por diferentes vias.
Em 1973, Bohen e Joullié, descreveram a obtenção de tiazolidinonas N-
substituídas a partir da reação de isocianatos com dióxido de tio-ceteno. Os
radicais, aril e alquil isocianatos, demonstraram baixa reatividade, porém o p-
tolilsulfonil demonstrou-se altamente reativo resultando na formação da
tiazolidina-2,4-diona N-alquilada (Esquema 3).
O
O SO2C6H4CH3
C N
p CH3 C6H4SO2N C O CH2 O
S
SO2
Esquema 3: Tiazolidina-2,4-diona N-alquilada (BOHEN e JOULLIÉ, 1973)
Albrecht e colaboradores (2005) relataram a síntese de tiazolidina-4,5-
diona, por meio da reação do cianeto de benzila (1) com N-fenil-isotiocianato
11
(2) e 2-cloro-2-oxoacetato de etila (3) em meio básico de n-butil-lítio,
fornecendo a tiazolidinadiona em rendimento de 83% (Esquema 4).
R1 CN
(1) NC R1
n-BuLi
2 Li
Ph R2 N S
N C S
(2)
Cl O
-LiCl
O OEt
(3)
NC NC Br
R1
Ph
N
Ph N S
S Li
O O
EtO
O
O
Esquema 4: Síntese de tiazolidina-4,5-diona (ALBRECHT et al., 2005)
Em 1979, Monforte e colaboradores sintetizaram a tiazolidina-2,4-diona
através de uma reação de ciclização entre carbodiimidas e ácido -α-
mercaptopropiônico. (Esquema 5).
O OH N R O R
C N
H C
C H O
H3C SH N R S
CH3
Esquema 5: Síntese da tiazolidina-2,4-diona metilada (MONFORT, 1979)
Em 1981 uma nova metodologia foi empregada por Singh e
colaboradores que descreveram a reação do acetileno dicarboilato de metila
(DMAD) com metilamônio e N-metil-tiocarbamato, em meio metanólico à
12
temperatura ambiente, reação que levou a formação do derivado da tiazolidina-
2,4-diona (Esquema 6).
O R
N
H3CO2C C C CO2CH3 MeHN C SH NH4 Me
H3CO2CHC S O
O
Esquema 6: Síntese de tiazolidina-2,4-diona 5-substituída (SINGH, 1981)
Derivados da 3-fenacil-tiazolidina-2,4-diona foram obtidos a partir da
reação da tiazolidina-2,4-diona com haletos de fenacila substituídos, em
hidróxido de potássio e metanol (Esquema 7) (LIMA et al., 1994).
O R
H O
N CH2CO
N
+ COCH2X
O O
S R S
14
X = Cl, Br R = H, 4-F, 4-Cl, 4-C6H5
Esquema 7: Substituição na posição 3 do anel heterocílico (LIMA et al., 1994)
Um método de obtenção de derivados tiazolidínicos condensados na
posição 5 do anel consiste em reagir a tiazolidina-2,4-diona com aldeídos
aromáticos substituídos, usando ácido acético e acetato de sódio fundido
(Esquema 8) (JOHNSON e SCOTT, 1915; LO, 1953).
O
H
O N
H CH 3COOH
N O H 2O
CHO HC S
O R CH 3COONa R
S
10
R = H, 2-Cl, 3-NO2, 2-CH 3O, C 6H 5, 3,4-(OCH 2O)
Esquema 8: Substituição na posição 5 do anel heterociclo
13
Bozdag-Dündar e colaboradores (2007) também obtiveram derivados
tiazolidínicos em reação feita em meio ácido usando como catalisador um
sistema tampão ácido acético/acetato de sódio. Esse mesmo método já havia
sido descrito por Cope e colaboradores em 1941, utilizando como reagente o
éster cianocinâmico, ao invés do aldeído e cianoacetato de etila. Em 2005,
Pergal e colaboradores realizaram a reação para obtenção do anel
tiazolidínico-2,4-diona, utilizando aldeídos, e meio benzênico tendo como
catalisador a morfolina. Nesse mesmo ano (2005) Gupta, Ghosh e Chandra
também obtiveram o núcleo tiazolidínico, utilizaram tolueno como solvente e
meio básico de benzoato de piperidínio.
3.3. Reatividade química do tiofeno
O tiofeno trata-se de um heterociclo pentagonal que contém como
heteroátomo o enxofre e duas duplas ligações duplas (nas posições 2 e 4),
formando um sistema aromático (Figura 4) (STEFANI, 2009).
Figura 4: Tiofeno
Caracteriza-se por ser um líquido incolor, solúvel em água, com aroma
que se assemelha ao do benzeno. Foi descoberto por Meyer, em 1882, e sua
ocorrência se dá em vários organismos, como fungos e plantas superiores.
(STEFANI, 2009).
Várias são as reações de formação do anel tiofeno, dentre elas se
encontram a Síntese de Paal, a síntese de Fielsselmann, síntese de Hinsberg,
e finalmente a tão conhecida síntese de Gewald, que envolve a condensação

14
de uma cetona ou adeído com um compotos metileno ativo (α-cianoéster, etc)
na presença de enxofre elementar e de uma base, originando 2-amino-tiofeno
polissubstituídos (Esquema 9) (STEFANI, 2009; SRIDHAR et al., 2007).
CN R1 R1 CN
+ O + S
CN R2 R2 NH2
S
Esquema 9: Síntese de Gewald
Derivados tiofeno 2-acilados podem ser obtidos por acilação de Friedel-
Krafts em reação envolvendo um cloreto acila (cloreto de 4-flúor-benzoíla) na
presença de argila ácida como catalisador (Esquema 10). Esta mesma reação
poderia ser feita com o AlCl3 ou outros ácidos de Lewis, contudo a argila ácida
é um catalisador ecologicamente mais aceitável (CAMPANATI et al., 1998).
F
O
Argila ácida
F C +
S 90% S C
Cl
O
Esquema 10: Derivados Tiofeno são obtidos também por meio de reações de acilação
Também são observadas reações eletrofílicas sob o átomo de enxofre.
Ácido triflúorperacético em acetonitrila anidra é um reagente efetivo para a
oxidação de tiofenos que possuem grupos retiradores de elétrons, levando a
tiofeno 1,1-dióxidos (Esquema 11) (NENAJDENKO; GAVRYUSHIN E
BALENKOVA, 2001).
O O
i
Br S S Me Br S S Me
O O O O
i= (CF3CO)2H2O2, MeCN, rt
Esquema 11: Oxidação do enxofre do anel Tiofênico
Outro tipo observado é o ataque nucleofílico nos átomos do anel. Várias
reações são relatadas, dentre as quais: reações de abertura do anel; adição de
15
nucleófilos cruzados à ligação dupla-2,3; reações de nucleófilos com espécies
catiônicas e ataque nucleofílico no enxofre (RAJAPPA, 1984).
O tiofeno também pode sofre desprotonação quando reage com o lítio
tributilmagnesato, podendo reagir com diversos eletrófilos. Este tipo de reação
é conduzido em tetraidrofurano à temperatura ambiente, de preferência na
presença de tetrametiletilenediamino, como é relatado no esquema 12 (BAYH
et al., 2005).
Li
R
R E
S Mg
R R S E
S Ar
S
Esquema 12: Desprotonação e substituição eletrofílica de tiofenos.
A irradiação de 4,5-diiodopirrol-2-carbaldeído com 2-carbaldeído-tiofeno
leva a formação de tiofenos substituídos em altos rendimentos (Esquema 13)
(D’AURIA et al., 1998).
I I
+ S
I CHO S CHO X CHO
N N
H H
N
S X
O2 N
N X= H ou Cl
H
(1)
Esquema 13: Formação de tiofenos pode ser realizada por meio da irradiação
16
Tiofenos podem também sofrer reações de cicloadição gerando
derivados do benzeno. No exemplo abaixo temos o 3,4-bis-(2-metóxifenil)-2,5-
dimetil-tiofeno (1) que reage com o acrilato de metila (2) na presença de
BF3.Et2O para originar o benzeno pentassubstituído (3) em 65% de rendimento
(Esquema 14) (KUMAR e BALASUBRAHMANYAM, 1997).
2-OMe-Ph Ph-2-OMe
2-OMe-Ph
+
CO2Me i
S 2-OMe-Ph CO2Me
(1) (2)
i: BF3-Et2O, 5°C, 2h
Esquema 14: Reações de cicloadição envolvendo o anel tiofeno
3.3.1. Ocorrência natural de tiofenos
São várias as fontes naturais de tiofenos, dentre as quais se encontram:
óleo cru, petróleo, gases condensados e carvão. Sem falar em plantas como a
Tagetes pátula l. (Asteraceae), onde vários derivados tiofenos (1-3) já foram
identificados como metabólitos secundários (figura 5) (MARGL et al., 2002).
R2
R1 S S
1: R1= R2= H
2: R1= CH3, R2= H
3: R1= H, R2= CH3
Figura 5: Tiofenos como metabólitos secundários da Tagetes pátula L.
17
3.2.2. Fármacos comerciais que contém o núcleo tiofeno
São muitas as aplicações farmacológicas dos derivados de tiofeno.
Diversos derivados desse anel são relatados na literatura por apresentarem
promissoras atividades biológicas, dentre as quais: antiinflamatória,
antibacteriana, antitumorais e anti-HIV (MITTAL et al., 2004; WARDAKHAN,
SHAMS e MOUSTAFA, 2005; BRAULTA et al., 2005) e também a atividade
antifúngica (PINTO et al., 2008).
Pesquisas recentes de mercado têm revelado a importância dessas
substâncias. No final de junho de 2006 as drogas que possuíam este anel
formavam o segundo grupo de fármacos mais vendidos no mercado (US$ 6,4
bilhões) (SPERRY e WRIGHT, 2005).
Os principais exemplos desses medicamentos são: dorlozamida e
ticlopidina que são inibidores da anidrase carbônica e são utilizados para
diminuir a pressão intraocular no glaucoma e a hipertensão ocular, sem falar na
duloxetina que é um antidepressivo, no eprosartan que é utilizado na
hipertensão alta. A olanpazina, a quetiapina e o estrôncio ranelato são outros
três medicamentos que possuem o anel tiofeno, sendo que os dois primeiros
são antipsicótico de última geração e o último um novo fármaco utilizado para o
tratamento da osteoporose (Figura 6) (BYMASTER et al., 2003).
O sertaconazol é um antifúngico comercial, com aplicações na
dermatologia e na ginecologia. Este fármaco possui o sistema
benzo[b]tiofênico que é frequentemente presente em compostos
biologicamente ativos (Figura 7) (PINTO et al., 2008).
18
O O N
S NH
S
N S
SO2 NH 2 S
O
NH COOH
COOH
Dorzolamida Duloxetina
Eprosartan
N
N -
OOC CN
N
Sr2+
-
- COO
OOC S N
Sr2+
NH -
S COO
Olanzapina Estrôncio ranelato
Figura 6: Fármacos comerciais que possuem o anel tiofeno. A dorzolamida é utilizada no

tratamento do glaucoma, a duloxetina como antidepressivo, o eprosartan no tratamento da
pressão alta, a olanzapina como antipsicótico e o estrôncio ranelato no tratamento da
osteoporose
Cl
Cl
S N
Cl N
Figura 7: Estrutura química do sertaconazol
3.2.2.1. Atividades Biológicas de Derivados Tiofênicos
Existem novos compostos tiofênicos (Figura 8) que possuem uma
atividade antiinflamatória bem pronunciada como o análogo do suprofen (1).
Estes compostos atuam contra a Quimase humana que é uma serina protease
que participa de várias doenças que envolvem o processo inflamatório (MITTAL
et al., 2004).
19
HO2C
CH3
Figura 8: Análogo do Suprafen
Vários compostos Tiofênicos também possuem propriedades
antibacterianas. Alguns compostos exploram a aparência com antibióticos β-
lactâmicos (1), outros apresentam anéis aromáticos e também a função amida
(2) e possuem também o anel pirimidínico (3) (Figura 9) (WARDAKHAN,
SHAMS e MOUSTAFA, 2005).

(H,OMe,NO2,Cl) R
Cl
S O
N
Tol,Ph S NH CO 2Et
Ph,TolO
O
(1)
(2)
HN
Ph
R N
S
N
S CN
(3)
Figura 9: Derivados Tiofênicos com atividade antibacteriana
Nos últimos anos a ciência vem se preocupando com a descoberta de
novos medicamentos que sejam mais ativos e menos tóxicos, no combate ao
câncer e a AIDS. A figura 10 exemplifica alguns fármacos conhecidos
(BRAULTA et al., 2005).
20
NH
O S
NH Cl
O COOH HN S HN Bun
Bun NH S NH
HOOC Cl
Raltitrexed Derivado benzotiofeno
Figura 10: O Raltitrexed é um fármaco utilizado no tratamento do câncer de coloretal avançado

e o derivado benzotiofênico acima é uma potencial nova droga contra a infecção por HIV
A incidência e a severidade de muitas doenças fúngicas têm aumentado
recentemente, particularmente em pacientes com uma imunidade debilitada.
Na sepse é encontrado um grande número de fungos, incluindo a Candida, que
está entre os patógenos mais comuns na corrente sanguínea (PINTO et al.,
2008).
Segundo Ryu e Colaboradores (2005) derivados 5-arilamino-4,7-
dioxobenzo[b]tiofeno foram sintetizados e testados na atividade antifúngica in
vitro contra espécies de Candida e de Aspergillus Níger. Os compostos
exibiram uma alta atividade contra as espécies de Candida.
Derivados di(hetero)arilamino de benzo[b]tiofenos foram avaliados
também contra espécies de dermatófitos, além de espécies já mencionadas
como Candida e Aspergillus (PINTO et al., 2008).
Também existem relatos na literatura de derivados tiofênicos
complexados com metais como o zinco e o cádmio com potente atividade
antifúngica (ALOMAR et al., 2010).
21
SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E COMPROVAÇÃO ESTRUTURAL
Nesse capítulo estão descritos e discutidos os mecanismos reacionais

das reações de obtenção das séries 5-arilideno-3-(4-tercbutil-benzil)-tiazolidina-
2,4-diona (LPSF/GQ) e 2-[(arilideno)-amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB), assim como a descrição das características físico-quimicas, como
dos pontos de fusão, rendimentos e razões de frente (RF). Em seguida, estão
descritos a elucidação e comprovação estrutural de todos os compostos
obtidos, por meio da interpretação dos espectros de ressonância magnética
nuclear de hidrogênio (RMN 1H), ressonância magnética nuclear de carbono
(RMN 13C), absorção no infravermelho (IV) e espectometria de massas.
4.1. Metodologia experimental, Mecanismos reacionais
4.1.1. Material e Métodos
Os reagentes utilizados foram: ácido cloroacético, tioúreia, acetato de
etila; benzeno; cianoacetato de etila; etanol; n-hexano; brometo de 4-tercbutil-
benzil; benzaldeídos substituídos; hidróxido de potássio, enxofre, malonitrila,
morfolina; ciclopentanona, ciclohexanona, cicloheptanona, etanol absoluto,
ácido acético glacial e piperidina, ácido nomocloroacético, tioúreia. Os
reagentes e solventes utilizados na síntese dos compostos e para suas
análises pertencem às marcas Sigma, Aldrich, Acros, Merck, Vetec ou Quimis.
Na cromatografia em camada delgada foram utilizadas placas de sílica
gel 60 Merck F254, de 0,25 mm de espessura, reveladas em luz ultravioleta
(254 ou 366 nm) ou através de vapores de iodo.
A caracterização estrutural foi realizada através da espectrofotometria de
absorção no infravermelho (IV), em espectrofotômetro FTIR Bruker Modelo IFS
22
66, pastilhas de KBr. Os espectros de ressonância magnética nuclear de
hidrogênio (RMN1H) e de carbono (RMN 13

C) foram efetuados em
espectrofotômetros Varian Modelo Plus de 200 MHz e de 300MHz. Para
determinação dos pontos de fusão será utilizado aparelho Quimis Modelo
340.27.
Nos espectros de ressonância magnética nuclear, os deslocamentos
químicos estão expressos em ppm. A multiplicidade dos sinais está
representada por: simpleto (s), dupleto (d), duplo dupleto (dd), tripleto (t) e
multipleto (m) e as constantes de acoplamento (J) estão expressas em Hz
(Hertz).
4.2. Síntese dos Derivados Tiazolidínicos (LPSF/GQ)
O Esquema 15 apresenta o diagrama de síntese utilizado para a síntese
dos derivados tiazolidínicos (LPSF/GQ) substituídos.
O H O
N NaOH 1
+ Br CH2 N R
1
EtOH
S O R S O
EtOH
Piperidina
Éster de Cope
R1= Br, Cl, F, Me e ter-Bu O

N 1
O R
H3 CS CH O
S
O
Esquema 15: Diagrama de síntese das novas moléculas da série 5-arilideno-3-benzil-

tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ)
Quando não apresenta substituição no átomo de nitrogênio, a tiazolidina-
2,4-diona comporta-se como um ácido fraco, que reage com haletos de alquila,
23
substituídos ou não, em soluções alcalinas conduzindo à formação de sais.
Essa reação é descrita por diversos autores, diferindo apenas em relação ao
meio alcalino utilizado: metóxido de sódio (BRADSHER, BROWN e SINCLAIR,
1956); hidróxido de sódio em solução etanólica (DAVIS e DAINS, 1935);
hidróxido de potássio em solução etanólica ou solução metanólica (LO,
SHROPSHIRE, CROXALL, 1953). O mecanismo é concertado e SN2, ou seja a
partir no mesmo momento que o nucleófilo ataca o carbono positivo o
halogênio, por ser um bom grupo de partida sai do molécula e se forma o
produto final da reação. O mecanismo reacional se encontra descrito no
esquema 16.
O H H O
N B N
Cl CH2
O B
R S O S -BH
O
O CH 2
N
Cl CH2 N R
O -HCl
S R O
S
Esquema 16: Mecanismo para formação do intermediário
O grupo metilênico em posição 5 da tiazolidina-2,4-diona apresenta uma
reatividade característica frente a vários reagentes. Esse carbono metilênico
comporta-se como um nucleófilo, e as reações ocorrem normalmente em
presença de uma base, a tiazolidina-2,4-diona reage como um ânion. A
formação deste ânion é facilitada pela presença dos grupamentos carbonílicos
nas posições 2 e 4, e são dependentes do efeito do heteroátomo, obedecendo
a seguinte ordem: S > NH > NCH3 > O (BARONOV e KOMARISTA, 1965).
24
Freqüentemente, estas reações ocorrem em presença de um ácido
mineral ou de quantidades catalíticas de uma base orgânica ou inorgânica, ou
ainda em presença de ácido acético glacial e acetato de sódio anidro, onde o
acetato de sódio anidro atua tanto como base quanto como agente
desidratante (LIBERMAN, 1948 apud LIMA, 1998).
A formação da dupla exocíclica no núcleo tiazolidinônico a partir do éster
de Cope ocorre através do seguinte mecanismo reacional: observa-se a
formação de um carbânion na posição 5 da tiazolidina-2,4-diona N-alquilada,
seguido de um ataque ao carbono β do éster cianocinâmico através de uma
reação de adição de Michael, conduzindo aos derivados 5-arilideno-3-benzil-
tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ e LPSF/SF) (Esquema 17) (LIBERMAN, 1948;
LO,SHROPSHIRE, CROXALL, 1953; PITTA et al., 2003; SANTOS et al., 2005;
MOURÃO et al., 2005).
1
O CH2 R O CH2
H N N
H S O H S O
N BH CH2 R1
CN O
H
N
CH C C O CH2CH3
2 O H S
R O
1
O CH2 R O CH2 R1
N H
-H2C(CN)CO2Et N
CH C
S O
2
H S O
R H
C
NC CO2 Et
N
H
Esquema 17: Mecanismo reacional da adição de Michael conduzindo aos derivados 5-

benzilideno-3-benzil-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ)
25
4.3. Síntese dos derivados 2-[(arilideno)-amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB)
O esquema 18 apresenta o diagrama de síntese dos derivados tiofeno

com anéis cíclicos laterais de cinco, seis e sete membros (LPSF/SB).
NC
n=1
H2N S
O
CN NC
n=2
+ + S
(CH2)n CN H2N S
NC
n=3
H2N S
NC CN
(CH2) n O Ácido Acético Glacial n (CH2)
C
H2N S R H Etanol S N CH
R
Esquema 18: Diagrama de síntese dos derivados 2-[(arilideno)-amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-

O diagrama acima representa uma reação publicada originalmente em

1961 por Gewald, levando o nome do próprio cientista que a estudou
inicialmente e representa a primeira parte da rota sintética dos compostos
finais. Esta reação orgânica caracteriza-se por envolver a condensação de uma
cetona ou de um aldeído com um composto metileno ativo (nesse caso um α-
cianoéster) na presença de enxofre elementar e de uma base orgânica.
Inicialmente a base retira um próton da acetonitrila que se torna um nucleófilo e
ataca a função carbonila. Ocorre, no caso, uma um deslocalização dos elétrons
π para o oxigênio, com isso, o oxigênio capta o próton que estava com a base.
Em seguida, ocorre a formação de água e sua posterior saída a partir do
momento da formação de uma ligação dupla, ou seja, chega-se ao final da
primeira etapa. O produto final gerado é um 2-amino-tiofeno. A primeira etapa
desta síntese é a condensação de Knoevenagel entre uma cetona ou um
aldeído e o composto metileno ativo no propósito de produzir o éster de Cope.
26
A segunda etapa tem o mecanismo ainda não totalmente elucidado, mas
caracteriza-se pela adição do enxofre elementar ao intermediário, formando
após ciclização e tautomerização o tiofeno desejado (STEFANI, 2009). O
provável mecanismo reacional dessa reação inicia com o ataque da base ao
hidrogênio α da dupla ligação formada (antes da 1ª reação – o carbono α à
carbonila). O nucleófilo formado ataca um dos átomos de enxofre (S8) que por
sua vez, ataca o carbono da nitrila, ciclizando. Sucessivas transferências de
prótons e tautomerização resultam no 2-amino-tiofeno final. O mecanismo está
representado abaixo (Esquema 19).
R1 R1 X
O H X O
+ + +
B H CN
R2 H CN
R2
H
O O H
H R1
R1 X B H
X B
CN CN
R2 R2
H
S
O R1 X S S
R1 +
X B H B +
H2O R2 C
CN S S
R2 H H N S
R1
R1 X
C N
R2 -S x+ 1 S Sx S
R2 C
H S
H N
S x-S
R1 X R1 X R1 X
R2 R2
S N S N H R2 S NH 2
H H
Esquema 19: Mecanismo da Reação de Gewald
27
A segunda etapa da síntese caracteriza-se por uma reação de
condensação. Nesta reação a função aldeído do benzaldeído de escolha é
ativada pela atuação de um ácido, com isso forma-se um eletrófilo mais
eficiente. O nitrogênio da função amino do derivado tiofeno possui par de
elétrons livres que atacam o carbono positivo, ocorre a deslocalização dos
elétrons e em seguida a formação de água e sua posterior eliminação. O
nitrogênio que fica positivo libera o seu próton para a água formando desta
forma o composto final (Esquema 28).
CN
O
+ C H+
S NH2 H R
CN CN
H O
C H
S N H H
H R S N
H C
H
O R
H
CN
CN
H
O
S N C H H
H2O S N CH
H O R
H H H R
CN
S N CH
R
Esquema 20: Mecanismo da Reação de Condensação
28
4.4. Procedimentos experimentais
4.4.1. Síntese dos derivados tiazolidina-2,4-diona N-alquilados
Em um balão de fundo redondo foram adicionados a tiazolidina-2,4-
diona, na mesma razão molar foram adicionados o haleto de benzila e o
hidróxido de potássio, em presença de metanol. A mistura reacional foi
aquecida a 65 oC, por 8 horas, levando à formação da 3-benzil-tiazolidina-2,4-
diona. A mistura reacional foi resfriada e o precipitado formado filtrado e
purificado através de cristalizações sucessivas ou por cromatografia em coluna
utilizando pressão.
4.4.2. Síntese dos derivados 3-benzil-5-(4-metilsulfonil-benzilideno)-
tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ)
Quantidades equimolares da 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona substituída
(LPSF/GQ) e do 2-ciano-3-(4-metilsulfonil-fenil)-acrilatos de etila (LPSF/IP)
dissolvidos em etanol, em presença de quantidades catalíticas de piperidina
como catalisador, foram aquecidas sob refluxo durante 4 horas. Após
resfriamento, ocorre a cristalização dos derivados 3-benzil-5-(4-metilsulfonil-
benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona, que foram purificados através de lavagens
sucessivas com água destilada e álcool etílico absoluto.
29
4.4.3. Síntese dos derivados 2-amino-tiofeno
Em um balão de fundo redondo foram adicionados a cetona cíclica
(pentanona, hexanona ou heptanona), na mesma razão molar que a malonitrila,
sendo a morfolina adicionada na proporção de 0,6 mols para cada 1 mol da
malonitrila, em presença de etanol absoluto. A malonitrila foi adicionada gota a
gota e a mistura reacional foi mantida a temperatura ambiente por cerca de 4
horas. A mistura reacional foi filtrada e lavada com etanol gelado. Em seguida a
água mãe foi levada ao frezzer over-night e após esse período e o precipitado
formado novamente foi filtrado e lavado com etanol gelado. O produto final foi
purificado através de cristalizações sucessivas ou por cromatografia em coluna
utilizando pressão.
4.4.4. Síntese dos derivados 2-[(arilideno)-amino]-4,5-cicloalquil-tiofeno-3-
Quantidades equimolares do 2-amino-tiofeno (LPSF/SB) e do aldeído de
escolha foram postos a reagir em meio etanólico tendo como catalisador ácido
acético glacial; Essa mistura reacional foi posta à temperatura ambiente e a
reação foi acompanhada por placas de cromatografia em camada delgada.
Após constatado termino da reação, o produto final foi precipitado em água,
filtrado e lavado com água destilada sucessivas vezes. O produto final foi
purificado através de cristalizações sucessivas com etanol a quente.
30
4.5. Resultados e Discussão
Todas as rotas sintéticas, dos compostos LPSF/GQ e tiofenos LPSF/SB
mostraram-se eficientes e eficazes, pois a maior parte dos compostos
sintetizados foram obtidos em bons rendimentos e sem a necessidade de
purificação por cromatografia em coluna, sendo apenas necessárias etapas de
lavagens e recristalização.
4.5.1. Características físico-químicas e dados espectroscópicos dos
derivados tiazolidínicos sintetizados
4.5.1.1. 3-(2,4-dicloro-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazolidina-
2,4-diona (LPSF/GQ-73)
q
SO2CH 3
p 1
o o
1
n n
m
O
Cl d
H e c Cl
N
f
h
S g
a b i
O 1
h
i
1 j Cl
Fórmula Molecular: C18H13O4NS2Cl2; Massa Molecular: 442,23g/mol; Sólido de
cor branco; Ponto de Fusão: 216-217 °C; Rendimento: 28%; Razão de Frente e
Sistema: 0,53, n-Hex./AcOEt. 1:1; RMN 1H (DMSO, 300MHz) δ: 3,35 (s, 3H,
SO2CH3); 4,90 (s, 2H, CH2); 7,41 (d, 1H, hidrogênio h1, J= 2,1Hz); 7,44 (d, 1H,
hidrogênio i1, J=2,1Hz); 7,69 (d, 1H, hidrogênio i, J=1,8Hz); 7,94 (d, 2H,
hidrogênios n + n1, J=8,7Hz); 8,04 (d, 2H, hidrogênios o + o1, J=8,7Hz); 8,06 (s,
1H, -HC=); IV (KBr, cm-1) 3007(=CH-), 1703(C=O), 1500 (C=O), 1686(C=C),
1375(O=S=O).
31
4.5.1.2. 3-(4-metil-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-
r
diona (LPSF/GQ-77) SO2CH3
q
p p1
1
o o
n
m O
C d
H e c f
N h
a S g i
b
1
O h
i
1 j
CH3
l
Fórmula Molecular: C19H17O4NS2; Massa Molecular: 387,34g/mol; Sólido de cor
branco; Ponto de Fusão: 223-224 °C; Rendimento: 54%; Razão de Frente e
Sistema: 0,48, n-Hex./AcOEt. 1:1; RMN 1H (DMSO, 300MHz) δ: 2,28 (s, 3H,
CH3); 3,29 (s, 3H, CH3); 4,80 (s, 2H, CH2); 7,17 (d, 2H, hidrogênios i + i1 J=
8,4Hz); 7,21 (d, 2H, hidrogênios h + h1, J=8,4Hz); 7,91 (d, 2H, hidrogênios o +
o1, J=8,7); 8,02 (d, 2H, hidrogênios p + p1, J=8,7Hz); 8,04 (s, 1H, -HC=). MS,
ESI+ 388 [M+H]+, 410 [M+Na]+, 105 [M+H-(4-metil-benzil)]+(100%).
4.5.1.3. 3-(5-cloro-2-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-
tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-89)
q
SO2CH 3
p 1
o o
1
n n
m
O
Cl d
H c f Cl
e
N h
S
a b g i
O j
F h1 1
i
Fórmula Molecular: C18H13O4NFS2Cl; Massa Molecular: 425,78g/mol; Sólido de
cor amarelo claro; Ponto de Fusão: 155-156 °C; Rendimento: 55%; Razão de
Frente e Sistema: 0,45, n-Hex./AcOEt. 6:4; RMN 1H (DMSO, 300MHz) δ: 3,27
(s, 3H, CH3); 5,00 (s, 3H, CH2); 7,26 (d, 2H, hidrogênios n + n1, J= 8,4Hz); 7,35
(dd, 1H, hidrogênio j, J=8,7Hz); 7,90 (d, 2H, hidrogênios i + i1, J=8,7Hz); 8,00
(d, 2H, hidrogênios o + o1, J=8,7Hz); 8,01 (s, 1H, -HC=).
32
4.5.1.4. 3-(3,4-dicloro-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazolidina-
2,4-diona (LPSF/GQ-143) q
SO2CH 3
p 1
o o
1
n n
m
l O
C d
H e c f
N h
aS b g i
Cl
O 1 j
h 1
i Cl
Fórmula Molecular: C18H13O4NFS2Cl2; Massa Molecular: 442,23g/mol; Sólido
de cor branco; Ponto de Fusão: 155-157 °C; Rendimento: 56%; Razão de
(s, 3H, CH3); 4,85 (s, 2H, CH2); 7,33 (dd, 1H, hidrogênio h, J1= 8,4Hz e J2=
1,8Hz); 7,63 (d, 1H, hidrogênio i1, J=8,4Hz); 7,65 (d, 1H, hidrogênio h1,
J=1,8Hz); 7,88 (d, 2H, hidrogênios n + n1, J=8,7Hz); 8,06 (d, 2H, hidrogênios o
+ o1, J=8,7Hz); 8,05 (s, 1H, -HC=).
4.5.1.5. 3-(4-terc-butil-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazolidina-
q
SO2CH 3
p 1
o o
1
n n
m O
Cl d
H e c f
N h
S g
a b i
O s
h
1 j CH
3
1 rC
i
H3C CH3
t u
Fórmula Molecular: C22H23O4NS2; Massa Molecular: 429,37 g/mol; Sólido de cor
branco; Ponto de Fusão: 141-142 °C; Rendimento: 49%; Razão de Frente e
Sistema: 0,60, n-Hex./AcOEt. 6:4; 1H RMN (DMSO, 300MHz) δ: 1,25 (s, 9H,
C(CH3)3); 3,28 (s, 3H, CH3); 4,81 (s, 2H, CH2); 7,33 (dd, 4H, hidrogênios h + h1
+ i + i1, J1= 8,1Hz, J2= 2,1Hz); 8,00 (dd, 4H, hidrogênios n + n1 + o + o1,
J1=8,4Hz, J2=1,8 Hz); 8,03 (s, 1H, -HC=).
33
4.5.1.6. 3-(4-terc-butil-benzil)-5-(4-trifluorometil-benzilideno)-tiazolidina-
CF 3
p 1
o o
1
n n
m
l O
C d
H e c f
N h
aS b g i
O
s
h
1 j CH
3
1 qC
i
H3C CH3
r t
Fórmula Molecular: C22H20O4NF3S2; Massa Molecular: 419,30g/mol; Sólido de
cor branco gelo; Ponto de Fusão: 147-148 °C; Rendimento: 25,00%; Razão de
(s, 9H, C(CH3)3); 4,80 (s, 2H, CH2); 7,32 (dd, 4H, hidrogênios h + h1 + i + i1, J1=
8,4Hz, J2= 1,8Hz); 7,89 (dd, 4H, hidrogênios n + n1 + o + o1, J1=8,4Hz, J2=
1,8Hz); 8,05 (s, 1H, -HC=).
4.5.2. Características físico-químicas e dados espectroscópicos dos
derivados 2-amino-tiofeno sintetizados
4.5.2.1. 2-amino-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/

h
SB-1) NC
f d a
H2N g S e
c
b
i
Fórmula Molecular: C8H8N2S; Massa Molecular: 187,00g/mol; Sólido de cor
marron claro; Ponto de Fusão: 148-150 °C; Rendimento: 51,20%; Razão de
Frente Sistema: 0,45 (n-Hex./AcOEt. 7,5:2,5); RMN 1H (CDCl3, 200MHz) δ:
2,29-2,41 (m, 2H, hidrogênios c); 2,63-2,78 (m, 4H, hidrogênios a + b); 4,62 (s,
2H, NH2).
34
4.5.2.2. 2-amino-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB-
i
a
50) NC g e
c
d
H2N h S f
b
j
amarelo ouro; Ponto de Fusão: 131-133 °C; Rendimento: 62%; Razão de
Frente Sistema: 0,50 (n-Hex./AcOEt. 7,5:2,5); RMN 1H (CDCl3, 200MHz) 1,74-
1,80ppm (m, 4H, hidrogênios a + b); 2,44-2,50 ( m, 4H, hidrogênios c + d); 4,63
(s, 2H, NH2).
4.5.2.3. 2-amino-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB-2) j
NC h a c
f
e
H2N i S g
b d
l
amarelo; Ponto de Fusão: 108-110 °C; Rendimento: 58%; Razão de Frente
Sistema: 0,50 (n-Hex./AcOEt. 7,5:2,5). RMN 1H (CDCl3, 200MHz) 1,59-1,66 (m,
4H, hidrogênios c + d); 1,74-1,83 (m, 2H, hidrogênios e); 2,52-2,62 (m, 4H,
hidrogênios a + b); 4,46 (s, 2H, NH2).
4.5.2.4. 2-[(benzilideno)-amino]-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB-28) h
NC f d a
n l
p c
HC N g S e
j i b
o m
amarelo ocre; Ponto de Fusão: 132-134 °C; Rendimento: 84%; Razão de

1
Frente Sistema: 0,53 (n-Hex./AcOEt. 8:2); RMN H (200 MHz, CDCl3) 2.33-
35
2.48 (2H, m, hidrogênios c), 2.86 (4H, dt, J= 7,4 Hz, hidrogênios a + b), 7.40 -
7.49 (m, 3H, hidrogênios l + m + p), 7.89-7.95 (m, 2H, hidrogênios n + o), 8,45
13
(s, 1H, -CH=N). RMN C (CDCl3, 200MHz) δ: 27,31 (carbono a); 28,15
(carbono c); 30,14 (carbono b); 102,52 (carbono f); 114,52 (carbono h); 128,83
(carbono n + o); 129,39 (carbono l + m); 132,27 (carbono p); 134,95 (carbono j);
137,60 (carbono g); 144,62 (carbono d); 157,82 (carbono i); 164,94 (carbono e).
IR (KBr, cm−1): 3452 (=CH-), 2214 (-CN), 694 (-C-S-).
4.5.2.5. 2-[(4-bromo-benzilideno)-amino]-5,6-diidro-4Hciclopenta[b]tiofeno-
3-carbonitrila (LPSF/SB-32) h
NC f d a
n l
p c
Br g S e
j HC N b
i
o m
Fórmula Molecular: C15H11N2SBr; Massa Molecular: 332,20g/mol; Sólido de cor
Amarelo; Ponto de Fusão: 133-135°C; Rendimento: 96%; Razão de Frente
Sistema: 0,45 (n-Hex./AcOEt. 7:3). RMN 1H (CDCl3, 200MHz) 2,33-2,48 (m, 1H,
hidrogênios c); 2,80-2,94 (m, 2H, hidrogênios a + b); 7,56 (d, 2H, hidrogênios l
+ m, J=8,4Hz); 7,76 (d, 2H, hidrogênios n + o, J=8,4Hz); 8,35 (s, 1H, -CH=N).
13
RMN C (CDCl3, 200MHz) δ: 27,32 (carbono a); 28,15 (carbono c); 30,19
(carbono b); 103,00 (carbono f); 114,64 (carbono h); 126,95 (carbono p);
130,57 (carbono l + m); 132,15 (carbono n + o); 133,86 (carbono j); 138,16
(carbono g); 144,79 (carbono d); 156,23 (carbono i); 164,38 (carbono e). IR
(KBr, cm−1): 3406 (=CH-), 2218 (-CN), 505 (-C-S-).
36
4.5.2.6. 2-(4-cloro-benzilideno-amino)-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB-33)
h
NC f d a
n l
p j
Cl HC N g S e c
i b
o m
Fórmula Molecular: C15H11N2SCl; Massa Molecular: 286g/mol; Sólido de cor
Amarelo; Ponto de Fusão: 140-140,5°C; Rendimento: 89%; Razão de Frente
Sistema: 0,540 (n-Hex./AcOEt. 9:1). RMN 1H (200 MHz, CDCl3) 2,41 (dquint,
2H, J1= 7.2; J2=1,2Hz, hidrogênios c), 2.87 (dquint, 4H, J1= 6.8; J2= 1.4 Hz,
hidrogênios a + b), 7.40 (d, 2H, J= 8.4 Hz, hidrogênios n + o), 7.83 (d, 2H, J=
8.4 Hz, hidrogênios l + m), 8.37 (s, 1H, -CH=N);
4.5.2.7. 2-(4-nitro-benzaldeído-amino)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB-36) i
NC g e a c
p n
q l
O2N HC N
d
hS f b
j
o m
Fórmula Molecular: C16H13N3SO2; Massa Molecular: 311g/mol; Sólido de cor
Amarelo limão; Ponto de Fusão: 139-140°C; Rendimento: 90%; Razão de
Frente Sistema: 0,52 (n-Hex./AcOEt. 7:3). RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ: 1.84-
1.87 (m, 4H, hidrogênios c + d), 2.63-2.73 (m, 4H, hidrogênios a + b), 8.06 (d,
2H, J= 8.8 Hz, hidrogênios m + n), 8.27 (d, 2H, J= 8.8 Hz, hidrogênios p + o),
8.41 (s, 1H, -CH=N).
37
4.5.2.8. 2-[(4-bromo-benzilideno)-amino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-
3-carbonitrila (LPSF/SB-39)
i
NC g e a c
p n
q l
Br HC N d
hS f b
j
o m
Fórmula Molecular: C16H13N2SBr; Massa Molecular: 346,23g/mol; Sólido de cor
Amarelo limão; Ponto de Fusão: 138-140°C; Rendimento: 35%; Razão de
Frente Sistema: 0,48 (n-Hex./AcOEt. 9:1). RMN 1H (CDCl3, 200MHz) δ: 1,82-
1,85 (m, 4H, hidrogênios c + d); 2,62-2,70 (m, 4H, hidrogênios a + b); 7,57 (d,
2H, hidrogênios m + n, J= 8,4Hz); 7,77 (d, 2H, hidrogênios o + p, J=8,6Hz);

13
8,32 (s, 1H, -CH=N). RMN C (CDCl3, 200MHz) δ: 21,93 (carbono a); 23,00
(carbono b); 24,25 (carbono c); 25,22 (carbono d); 107,48 (carbono g); 114,35
(carbono i); 126,97 (carbono q); 130,60 (carbonos m + n); 132,16 (carbonos o +
p); 133,01 (carbono l); 133,91 (carbono e); 135,31 (carbono h); 157,32 (carbono
j); 159,78 (carbono f).
4.5.2.9. 2-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-4,5,6,7-tetraidro-benzo[b]tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB-40)
i
NC g e a c
p n
q l
Cl HC N
d
hS f b
j
o m
Fórmula Molecular: C16H13N2ClS; Massa Molecular: 300,70g/mol; Sólido de cor
Amarelo limão; Ponto de Fusão: 135°C; Rendimento: 99%; Razão de Frente
Sistema: 0,47 (n-Hex./AcOEt. 9:1). RMN 1H (CDCl3, 200MHz) δ: 1,82-1,85 (m,
4H, hidrogênios c + d); 2,65-2,67 (m, 4H, hidrogênios a + b); 7,41 (d, 2H,
hidrogênios o + p, J= 8,4Hz); 7,84 (d, 2H, hidrogênios m + n, J=8,4Hz); 8,33 (s,

13
1H, -CH=N). RMN C (CDCl3, 200MHz) δ: 21,94 (carbono a); 23,02 (carbono
38
b); 24,27 (carbono c); 25,22 (carbono d); 107,42 (carbono g); 114,36 (carbono
i); 129,20 (carbono m + n); 130,46 (carbono o + p); 132,93 (carbono l); 133,51
(carbono h); 135,27 (carbono e); 138,35 (carbono q); 157,21 (carbono j); 159,2
(carbono f).
4.5.2.10. 2-[(benzilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-
3-carbonitrila (LPSF/SB-42)
j
a
NC h f c
p n
m e
r HC N i S g d
l b
q o
Amarelo; Ponto de Fusão: 110-111°C; Rendimento: 97%; Razão de Frente
Sistema: 0,54 (n-Hex./AcOEt. 9,5:0,5). RMN 1H (CDCl3, 300MHz) 1,64-1,74 (m,
hidrogênios a + b); 7,47 (dt, 2H, hidrogênios p +q, J1= 8,1Hz; J2= 6,0Hz); 7,47
(d, 1H, hidrogênio r, J= 6,0Hz); 7,93 (dd, 2H, hidrogênios n + o, J1= 8,1Hz);
13
8,41 (s,1H, -HC=N). RMN C (CDCl3, 300MHz) δ: 21,07 (carbono a); 23,57
(carbono b); 29,08 (carbono e); 30,56 (carbono c); 31,94 (carbono d); 109,26
(carbono h); 114,98 (carbono j); 128,80 (carbonos p + q); 129,31 (carbonos n +
o); 132,18 (carbono r); 135,02 (carbono m); 136,20 (carbono i); 140,10
(carbono f); 157,66 (carbono g); 158,73 (carbono l). IR (KBr, cm−1): 3480
(=CH-), 2240 (-CN), 650 (-C-S-).
39
4.5.2.11. 2-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]
tiofeno-3-carbonitrila (LPSF/SB-47)
j
a
NC h f c
p n
r m e
Cl HC N i S g d
l b
q o
Fórmula Molecular: C17H15N2ClS; Massa Molecular: 315,87g/mol; Sólido de cor
Amarelo; Ponto de Fusão: 104-105 °C; Rendimento: 92,31%; Razão de Frente
Sistema: 0,50 (Clorf./MeOH 1:9). RMN 1H (CDCl3, 300MHz) δ: 1,66-1,74 (m,
hidrogênios a + b); 7,42 (dd, 2H, hidrogênios n + o, J1= 6,9Hz; J2= 2,1Hz); 7,84
(dd, 2H, hidrogênios p + q, J1= 6,9Hz; J2= 1,5); 8,36 (s,1H, -HC=N). RMN 13C
(CDCl3, 300MHz) δ: 21,07 (carbono a); 23,57 (carbono b); 29,08 (carbono e);
30,56 (carbono c); 31,94 (carbono d); 109,26 (carbono h); 114,98 (carbono j);
128,80 (carbonos p + q); 129,31 (carbono n + o); 132,18 (carbono r); 135,02
(carbono m); 136,20 (carbono i); 140,10 (carbono f); 157,66 (carbono g); 158,73
(carbono l). IR (KBr, cm−1): 3460 (=CH-), 2250 (-CN), 515 (-C-S).
40
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA
5. Introdução
Foram realizados ensaios, com o composto LPSF/GQ-89, para avaliação
da sua atividade antiinflamatória nas fases aguda e crônica da inflamação.
Para avaliar a fase aguda da inflamação, foi utilizado o modelo de
peritonite induzida por carragenina (agente fluogístico).
Para avaliação da atividade antiinflamatória durante a fase crônica, foi
iniciada uma dieta rica em triglicerídeos de forma a induzir uma esteatose
hepática e consequente aumento dos níveis séricos de triglicerídeos e
colesterol no sangue. Posteriormente foram feitos ensaios bioquímicos para
doseamento dos níveis de colesterol total, triglicerídeos e VLDL no fígado e
colesterol total, triglicerídeos, HDL, VLDL, LDL e no sangue.
5.1. Animais e Dieta
Para a avaliação da atividade anti-inflamatória durante a fase aguda
foram utilizados camundongos albinos Swiss (Mus musculus) machos, com
faixa etária de 60 dias e peso variando entre 25 e 30 g, provenientes do
Biotério do Departamento de Antibióticos da Universidade Federal de
Pernambuco. Todos os procedimentos realizados seguiram as diretrizes
preconizadas pelo Manual sobre Cuidados e Usos de Animais de Laboratório
(Colégio Brasileiro de Experimentação Animal, 2003). Inicialmente, os
camundongos foram submetidos a um período de adaptação, sendo mantidos
41
em gaiolas sob condição padronizada de iluminação (ciclo claro/escuro de 12
horas), temperatura de 22 ± 2ºC e recebendo água ad libitum e dieta padrão.
Após este estágio, foram realizados os experimentos.
Para avaliação da atividade antiinflamatória durante a fase crônica,
todos os procedimentos foram desenvolvidos de acordo com o protocolo
aprovado pelo comitê de ética (L-010/09 CEUA-FIOCRUZ). Foram utilizados 32
camundongos homozigotos para a ausência do gene do receptor de LDL (LDL-
/-), gerados no background C57BL6/J, obtidos da Jackson Laboratories (EUA)
e criados no Biotério do Laboratório de Bioquímica Nutricional do ICB/UFMG.
5.2. Análise Estatística
Todos os dados foram analisados por testes não-paramétricos. Para
detectar diferenças entre os grupos, o teste t foi utilizado. Todos os resultados
foram expressos pelos valores médios dos grupos ± desvio padrão e foram
analisados considerando o valor de p <0,05 (estatisticamente significativo).
5.3. Ensaio para avaliação da atividade antiinflamatória aguda do

LPSF/GQ-89 - Peritonite induzida por carragenina
5.3.1. Materiais e Métodos
Para a avaliação da atividade anti-inflamatória os animais foram
divididos em 6 grupos de 7 animais cada. Os animais do grupo I foram
utilizados como controle negativo e foram tratados apenas com veículo
(solução fisiológica + Tween, v.o.). Os animais do grupo II, foram utilizados
como controle positivo, sendo tratados com indometacina por via oral, numa
concentração de 28 mg/Kg (medicamento antiinflamatório controle). Aos

42
animais dos grupos III, IV, V e VI foram tratados com o LPSF/GQ-89 em quatro
diferentes concentrações (1, 3, 10 e 30 mg/Kg), por via oral 60 minutos antes
da indução da inflamação.
Para indução da inflamação, todos os animais foram injetados com 0,25
mL de carragenina a 1% na cavidade peritoneal. Quatro horas mais tarde, os
animais foram eutanasiados em câmara de CO2. A cavidade peritoneal foi
posteriormente lavada com 2 mL da solução fisiológica contendo 3 µMol de
EDTA. Em seguida, o lavado foi removido. A contagem de leucócitos totais
migrados para a cavidade peritoneal foi realizada em analisador hematológico
Micros 60. Os resultados foram expressos como médias do número de
leucócitos totais (x10³/mm³) de cada grupo comparado ao grupo controle
(BARROS et al., 2004). O teste foi realizado segundo a metodologia descrita
por GOKHALE e colaboradores (2002) com algumas modificações.
Os resultados do experimento descrito acima estão apresentados na
tabela 2.
Tabela 2: Atividade anti-inflamatória do derivado LPSF/GQ-89 sobre a migração celular

induzida por carragenina a 1%
Inibição da
Dose (mg / Kg) via Número de PMNL 103/mm3
Composto migração
v.o. ± S.E
celular (%)
30 3,46±0,7 71,2
10 3,60±0,3 70,0
LPSF/GQ-89
3 5,01±0,5 58,3
1 4,7±1,1 60,8
INDOMETACINA 28,0 5,5±1,2 54,2
CONTROLE
- 12,0±1,6 -
(Salina)
43
5.3.2. Discussão/Conclusão
Diante dos resultados comprova-se que o derivado 3-(5-cloro-2-flúor-
benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-89)
apresentou atividade anti-inflamatória em todas as doses testadas.
Diversos pesquisadores vêm trabalhando em modelos de inflamação
aguda, como é o caso de Uchôa e colaboradores (2009) que sintetizaram
tiazolidinonas substituídas na posição 5 por benzilidenos, onde a tiazolidina de
escolha foi testada nos modelos do air pouch e da peritonite. Os métodos
utilizados incluíram a inibição das ciclooxigenase 1 e 2 in vitro.
O GQ-89 por possuir o anel tiazolidina-2,4-diona apresenta,
provavelmente, um mecanismo de ação parecido ao proposto por Uchôa.
Segundo o autor as tiazolidinonas atuam como antagonistas das enzimas COX
1 e 2. Observou-se que essa molécula apresenta uma maior inibição da
resposta inflamatória se comparada com a indometacina, que é um fármaco
utilizado mundialmente. Segundo WU, TAI, e CHO (2010) as tiazolidinas
podem ainda ser mais especícifas, atuando também como antagonistas da 15-
PGDH. Esta enzima é um derivado do ácido araquidônico e tem a função de
produzir protaglandinas.
Em 2009 Fröde e colaboradores demonstraram que o efeito
antiinflamatório da pioglitazona, se estende para além do sistema
cardiovascular. Neste estudo a pioglitazona foi comparada com medicamentos
de referência (dexametasona e indometacina) no modelo de pleurisia induzida
pela carragenina em ratos. A pioglitazona (20 e 50mg/kg, por via
intraperitoneal, 0,5 h antes da pleurisia) inibiu o influxo de neutrófilos (H4) e
mononucleares (48 h), mas não da exsudação.
44
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIFÚNGICA
6. Materiais e Métodos
A atividade antifúngica in vitro dos compostos sintetizados LPSF/SB foi
investigada contra um total de 44 cepas fúngicas, incluindo quatro espécies de
Candida (C. albicans, (20 isolados); C. krusei, (5 isolados); C. parapsilosis, (12
isolados) e C. tropicalis, (5 isolados)) e Cryptococcus neoformans (2 isolados).
Estas cepas foram obtidas na Coleção de Culturas - Micoteca URM do
Departamento de Micologia, Centro de Ciências Biológicas da Universidade
Federal de Pernambuco. Candida parapsilosis (ATCC 22019) foi utilizado como
cepas controle.
Os valores das concentrações fungicidas mínimas (CFMs) de cada um
dos derivados tiofênicos testados foram determinados através do método de
microdiluição em caldo seguindo as condições descritas no protocolo M27-A2
do Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI), utilizando concentrações
decrescente de cada uma das drogas isoladamente (3.200 – 6,25 µg/mL).
Esses valores foram comparados com os valores obtidos com os mesmos
ensaios realizados com as drogas referência fluconazol e anfotericina B e
encontram-se descritos na tabela 3.
45
6.1. Compostos testados
- 2-(benzilideno-amino)-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-carbonitrila
(LPSF/SB-28);
- 2-(4-bromo-benzilideno-amino)-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-
carbonitrila (LPSF/SB-32);
- 2-(4-cloro-benzilideno-amino)-5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-3-
- 2-(4-nitro-benzaldeído-amino)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-
- 2-(4-bromo-benzaldeído-amino)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-
- 2-(4-cloro-benzaldeído-amino)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-
- 2-(benzilideno-amino)-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-3-
- 2-(4-cloro-benzilideno-amino)-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b]tiofeno-3-
6.2. Interpretação dos resultados
A determinação das concentrações mínimas fungicidas (CFMs) foi
realizada por observação visual dos poços que demonstraram efetiva redução
do crescimento fúngico. Para permitir uma maior confiabilidade desses
resultados visuais, o conteúdo dos poços que revelaram visualmente inibição
de crescimento por volta de 80% a 100% foram re-semeados em placa de petri
46
e re-incubados, de forma a confirmar os valores reais da concentração que
implicaram na inibição completa dos crescimentos.
Tabela 3: Atividade antifúngica dos derivados tiofênicos (LPSF/SB), fluconazol e anfotericina B
Cepa Compostos (CMFs em μg/mL)a
n° URM 28 32 33 36 39 40 42 47 AnfB
b
Flu
c
C. albicans 4990 1,600 1,600 1,600 200 400 800 1,600 1,600 0.25 >64
C. albicans 4987 1,600 1,600 1,600 200 400 800 1,600 1,600 0.25 16
C. albicans 4986 1,600 1,600 1,600 200 400 800 1,600 1,600 0.25 16
C. albicans 4820 1,600 1,600 1,600 800 800 800 1,600 1,600 0.5 4
C. albicans 4819 1,600 1,600 1,600 800 800 800 1,600 1,600 0.5 4
C. albicans 4817 1,600 1,600 1,600 800 800 800 1,600 1,600 0.5 4
C. albicans 4609 3,200 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 0.5 4
C. albicans 4606 3,200 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 0.25 2
C. albicans 4388 1,600 3,200 1,600 400 800 1,600 1,600 1,600 0.25 >64
C. albicans 4387 1,600 3,200 1,600 800 1,600 1,600 1,600 1,600 0.125 2
C. albicans 4386 1,600 3,200 1,600 400 800 1,600 1,600 1,600 0.25 1
C. albicans 4385 1,600 3,200 1,600 800 1,600 1,600 1,600 1,600 0.25 2
C. albicans 4384 1,600 3,200 1,600 800 1,600 1,600 1,600 1,600 0.06 2
C. albicans 4260 1,600 1,600 3,200 800 1,600 1,600 1,600 1,600 0.06 2
C. albicans 4127 1,600 1,600 3,200 800 1,600 1,600 1,600 1,600 0.25 0.5
C. albicans 4126 1,600 1,600 3,200 800 800 1,600 1,600 1,600 0.125 0.5
C. albicans 4125 1,600 1,600 3,200 400 800 800 1,600 1,600 0.06 0.5
C. albicans 4124 1,600 3,200 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.25 >64
C. albicans 3719 1,600 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 2 64
C. albicans 3716 1,600 1,600 1,600 100 800 800 1,600 800 1 0.5
C. krusei 4802 1,600 1,600 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 2 64
C. krusei 4263 1,600 3,200 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.125 64
C. krusei 1059 1,600 1,600 3,200 100 1,600 1,600 3,200 1,600 0.125 16
C. krusei 934 1,600 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 2 64
C. krusei 109 1,600 1,600 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.5 16
C. parapsilosis 4984 1,600 1,600 1,600 200 400 800 1,600 1,600 0.25 16
C. parapsilosis 4970 1,600 1,600 1,600 200 400 800 1,600 1,600 0.25 16
C. parapsilosis 4889 1,600 1,600 1,600 800 800 800 1,600 800 0.25 2
C. parapsilosis 4818 1,600 1,600 1,600 800 800 800 1,600 1,600 0.5 4
C. parapsilosis 4804 1,600 1,600 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.5 8
C. parapsilosis 4608 1,600 3,200 3,200 800 1,600 800 3,200 1,600 1 16
C. parapsilosis 4607 1,600 3,200 3,200 800 1,600 800 3,200 1,600 0.5 4
C. parapsilosis 4261 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 0.125 >64
C. parapsilosis 3627 1,600 1,600 3,200 400 800 800 1,600 1,600 0.06 0.5
C. parapsilosis 3624 1,600 1,600 3,200 400 800 800 1,600 1,600 0.06 0.5
C. parapsilosis 3621 1,600 1,600 3,200 400 800 800 1,600 1,600 0.06 0.5
d
C. parapsilosis 1,600 3,200 3,200 800 1,600 1,600 3,200 800 0.5 8
C. tropicalis 4790 1,600 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 1 32
C. tropicalis 4262 1,600 3,200 3,200 1,600 1,600 1,600 3,200 1,600 0.5 4
C. tropicalis 1150 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 1,600 0.25 >64
C. tropicalis 933 1,600 3,200 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.125 4
C. tropicalis 916 1,600 3,200 3,200 800 1,600 1,600 3,200 1,600 0.125 4
C. neoformans 5811 800 1,600 1,600 100 200 800 1,600 800 0.25 0.5
C. neoformans 5980 800 1,600 1,600 100 200 800 1,600 800 0.25 0.5
a
O valor de CFM foi definido como a menor concentração do agente antifúngico capaz de inibir
totalmente o desenvolvimento da levedura. Os valores foram determinados em leitura após
dois dias de incubação a 37 °C. O inoculo contém aproximadamente 2,5 x 103 céls/mL. Meio de
cultura utilizado foi o RPMI 1640 (Sigma Chemical Co., St., Louis, MO). A concentração final
dos tiofenos foi entre 6,25-3.200 μg/mL, 0,06-16 μg/mL for anfotericina B e 0,125-64 μg/mL for
fluconazol.
b
Anfotericina B
c
Fluconazol
d
Candida parapsilosis ATCC 22019 foi usada como linhagem referência.
47
7. Resultados e Discussão
Os dados apresentados na Tabela 11 mostram que os derivados
cicloalquil-tiofênicos (LSPF/SB) apresentam, sob determinadas concentrações,
atividade inibitória do crescimento fúngico, para todas as cepas testadas.
Os derivados apresentaram de uma forma geral, uma moderada ou fraca
atividade contra a maioria dos isolados de Candida e Criptococcus testados,
sendo que os isolados de C. neoformans mostraram-se com uma maior
sensibilidade (menores valores de CFM).
Também foi observado que todos os derivados cicloalquil-tiofênicos
testados (para todas as cepas testadas) apresentaram importante
característica de terem ação fungicida e não fungistática (como são a grande
maioria das drogas comercialmente disponíveis).
Os derivados ciclopentila (SB28, SB32 e SB33) e cicloheptila (SB42 e
SB47) apresentaram perfis semelhantes de atividade antifúngica com CFM que
variaram entre 1.600-3.200 µg/mL para leveduras do gênero Candida e 800-
1.600 µg/mL para as cepas de C. neoformans, sendo em geral, de 2 a 8 vezes
menos ativo que os derivados ciclohexila (SB36, SB39 e SB40).
Dentre os compostos testados, o derivado ciclohexila substituído com o
grupamento 4-NO2 (SB36) exibiu o melhor perfil de atividade antifúngica, e os
menores valores de CFM, que foram de 2 a 8 vezes menores que os referentes
aos derivados ciclohexila (SB39 e SB40). Este composto apresentou também
valores de CFM entre 100-200 µg/mL em vários casos, enquanto que a
anfotericina B e fluconazol tiveram valores de 0,25 µg/mL e 16 µg/mL,
respectivamente.
48
De acordo com a avaliação das relações de estrutura química x
atividade biológica (SAR), o tamanho do anel cicloalquila acoplado às posições
4 e 5 do anel de tiofeno parecem exercer importante influência na atividade
antifúngica, uma vez que foi observado diferenças significativas das atividades
em cada uma das séries testadas.
Os compostos mais ativos (LPSF/SB-36, LPSF/SB-39 e LPSF/SB-40),
foram aqueles com ligação polimetileno [-(CH2)4-]. Para estes derivados
ciclohexila, SB36 com o grupamento nitro ligado ao C-4 do grupo de fenil,
exibiu o melhor perfil, seguido por SB39 (para-bromofenil) (2 vezes mais ativo
que SB40 (4-Cl) em 25% dos casos, e 4 vezes mais ativo para os isolados de
Criptococcus).
Isso pode ser comprovado no trabalho de Ram e colaboradores (1997),
que relata que o núcleo tiofênico possibilita de início, uma exploração de seus
derivados no potencial terapêutico com relação à vários patógenos. Sem falar
que o tiofeno possui uma relação mimética com os núcleos imizazol e triazol.
Em 2005, Ryu e colaboradores sintetizaram derivados
arilbenzo[b]tiofenos que foram ativos contra várias espécies de
microrganismos, como Candida spp. e Apergillus spp. Derivados
arilbenzo[b]tiofenos também se mostraram ativos contra Staphylococcus
aureus, atuando como inibidores do transportador NorA. Esses compostos
apresentaram como cadeia lateral, um anel benzênico e um anel benzênico
como substituinte na posição 2 do anel (Chabert et al., 2007).
Derivados cicloalquil-tiofênicos também já foram alvos de pesquisa,
anteriormente, sendo utilizados para avaliação da atividade antimicrobiana.
49
Esses derivados além de possuírem uma cadeia alquílica cíclica lateral,
possuem também uma cadeia cíclica triazina. Os resultados mostraram que
esse compostos se mostraram bem ativos frente a cepas de Staphylococcus
aureus e Escherichia coli. O autor também observou que os compostos com
substituintes lipofílicos e com o anel fenil se mostraram mais efetivos contra
todos os microrganismos testados (Saravanan, J., Mohan, S., e Roy, J. J.,
2010).
50
CONCLUSÕES
Foram sintetizados sete novos compostos tiazolidínicos denominados
GQ´s e oito derivados tiofênicos denominados SB´s divididos em 3 diferentes
séries (ciclopentila, ciclohexila e cicloheptila)
Todos os compostos foram obtidos com bons rendimentos. Com isso
comprova-se a validade das rotas sintéticas utilizadas. Contudo, os derivados
tiofênicos apresentam melhores rendimentos (80-99%) que os derivados
tiazolidinônicos (25-56%).
Diante dos resultados obtidos foi comprovada a atividade antiinflamatória
do composto 3-(5-cloro-2-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-
tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-89) nas duas fases da inflamação (aguda ou
crônica).
Durante a fase aguda, obteve-se o melhor resultado, quando
administrado numa dose de 30mg/Kg por via oral, onde foi observado um
percentual de inibição da resposta inflamatória de 74% (valor superior ao
encontrado para o fármaco referência indometacina que teve 54% de inibição).
A atividade antiinflamatória do composto LPSF/QQ-89 pode ser dada em
parte a presença do substituinte metilsulfonil, que é responsável em parte pela
atividade farmacológica dos antiinflamatórios da classe dos coxibs.
Os derivados tiofênicos (LPSF/SB) se mostraram eficientes em inibir o
crescimento fúngico in vitro para as cepas dos microorganismos testados
(Candida e Criptococcus neoformans).
De uma maneira geral, os valores de CFM foram fracos a moderados
(800-3.200 μg/mL), apenas com pequenas exceções, especialmente ao que se
51
referem às cepas de Cryptococcus que se mostraram significativamente mais
sensíveis (100-800 μg/mL). Entretanto, o fato que torna a continuidade dessa
pesquisa mais animador é a desejável característica antifúngica dessa classe
de compostos.
Observou-se também que a presença dos grupos cicloalquila ligados ao
núcleo tiofênico são importantes para a atividade antifúngica e exercem
variações na sensibilidade dos microorganismos.
Nesse contexto, observamos que os derivados ciclohexila exibiram os
melhores perfis de atividade antifúngica. O composto 2-(4-nitro-benzaldeído-
amino)-4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]tiofeno-3-carbonitrila (SB36) foi o mais ativo
dentre estes derivados com valores de MFC entre 100-1,600 µg/mL.
Os compostos tiofênicos apresentaram baixa atividade quando testados
contra as cepas de C. krusei e C. neoformans.
52
PERSPECTIVAS
• Avaliar as demais tiazolidinas sintetizadas em ensaios que permitam a
avaliação do potencial antiinflamatório;
• Determinar a toxicidade aguda e crônica, além de ensaios
imunohistoquímicos adicionais do derivado LPSF/GQ-89 de forma a
avaliar sua viabilidade como fármaco;
• Avaliar a citotoxicidade para a totalidade dos derivados obtidos das duas
séries de compostos;
• Desenvolver e avaliar novas séries de derivados tiofênicos, baseado em
técnicas de modelagem molecular, que permitam a obtenção de novos
derivados ainda mais potentes que os testados nessa dissertação;
• Testar todos os compostos tiofênicos em mais cepas de Criptococcus.
krusei e Criptococcus neoformans.
53
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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alkylidenethiazolidine-4,5-diones as antibiotic agents. Bioorganic & Medicinal
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

SÍNTESE, ELUCIDAÇÃO ESTRUTURAL E AVALIAÇÃO

TIAGO BENTO DE OLIVEIRA

Dissertação de Mestrado apresentada a Banca de

Profª. Drª. Maria do Carmo Alves de Lima

Prof. Dr. Francisco Jaime Bezerra Mendonça Junior

Orientador: Maria do Carmo Alves de Lima.

1. Tiofeno. 2. Derivados tiazolidínicos. 3.

CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

Ao programa de pós-graduação em ciências farmacêuticas e ao laboratório de

À Facepe pelo suporte financeiro.

À minha orientadora e exemplar professora Dra Maria do Carmo Alves de Lima

Ao professor Dr. Francisco Jaime pelo seu empenho em me co-orientar e pela

À professora Dra Teresinha Gonçalves pelo apoio e total disponibilidade

À professora Dra Rejane pela atenção e cooperação na realização dos testes

Aos amigos e colegas de laboratório de Sìntese e planejamento de fármacos.

À Gleybson, Charles, Lucas, Ivanildo, Claudjane, Adeilson e Sandra Mendes

Ao Renascer por terem me ajudado e me apoiado em momentos cruciais de

À Central Analítica do DQF, em especial a Ricardo.

LISTA DE FIGURAS ................................................................................................................................... X

LISTA DE ESQUEMAS ...........................................................................................................................XII

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS...........................................................................................XIII

2.1. Objetivo geral:....................................................................................................................................... 4

2.2. Objetivos específicos:........................................................................................................................ 4

REVISÃO DA LITERATURA ................................................................................................................ 6

3.1. Química medicinal e Planejamento de fármacos................................................................... 6

Figura 1: Ilustração das influências da modificação molecular nos parâmetros

3.2. Reatividade química da tiazolidina-2,4-diona.......................................................................... 9

Figura 2: Tiazolidina-2,4-diona e tiazolidina-2,5-diona ................................................................. 9

Figura 3: Tautomerismo da tiazolidina-2,4-diona.......................................................................... 10

3.3. Reatividade química do tiofeno ................................................................................................... 14

Figura 4: Tiofeno ........................................................................................................................................ 14

3.3.1. Ocorrência natural de tiofenos................................................................................................. 17

Figura 5: Tiofenos como metabólitos secundários da Tagetes pátula L............................. 17

Figura 6: Fármacos comerciais que possuem o anel tiofeno. A dorzolamida é utilizada

Figura 7: Estrutura química do sertaconazol .................................................................................. 19

3.2.2.1. Atividades Biológicas de Derivados Tiofênicos............................................................. 19

Figura 8: Análogo do Suprafen............................................................................................................. 20

Figura 9: Derivados Tiofênicos com atividade antibacteriana ................................................. 20

Figura 10: O Raltitrexed é um fármaco utilizado no tratamento do câncer de coloretal

SÍNTESE, CARACTERIZAÇÃO E COMPROVAÇÃO ESTRUTURAL ............................... 22

4.1. Metodologia experimental, Mecanismos reacionais ........................................................... 22

4.1.1. Material e Métodos ....................................................................................................................... 22

4.2. Síntese dos Derivados Tiazolidínicos (LPSF/GQ)............................................................... 23

4.5.2.11. 2-[(4-cloro-benzilideno)-amino]-5,6,7,8-tetraidro-4H-ciclohepta[b] tiofeno-3-

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIINFLAMATÓRIA ....................................................... 41

5.1. Animais e Dieta................................................................................................................................. 41

5.2. Análise Estatística ........................................................................................................................... 42

5.3. Ensaio para avaliação da atividade antiinflamatória aguda do LPSF/GQ-89 -

5.3.1. Materiais e Métodos.................................................................................................................... 42

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTIFÚNGICA ....................................................................... 45

6. Materiais e Métodos ........................................................................................................................... 45

6.1. Compostos testados ....................................................................................................................... 46

6.2. Interpretação dos resultados....................................................................................................... 46

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................ 54

• Figura 1: Ilustração das influências da modificação molecular nos 8

• Figura 2: Tiazolidina-2,4-diona e tiazolidina2,5-diona. 9

• Figura 3: Tautomerismo da tiazolidina-2,4-diona. 10

• Figura 5: Tiofenos como metabólitos secundários da Tagetes pátula L. 17

• Figura 6: Fármacos comerciais que possuem o anel tiofeno. 19

• Figura 7: Estrutura química do sertaconazol. 19