Antibiotice 1

ANTIBOTICE

Istoric

 1820 – Chinina - vindeca malaria

- africanii mincau coaja arborului chincona de la 1630
 1907 – Salvarsan - Paul Erlich – premiul Nobel – 1908
 1929 – Penicilina - Sir Alexander Fleming - premiul Nobel – 1945
 1935 – Prontosilul - Domagk – premiul Nobel 1939
- vindeca erizipelui si isi salveaza fetita
 1936 – 1946 - “Era sulfamidelor”
 1939 – Chain purifica penicilina – premiul Nobel 1945
 1945 – Florey - penicilina la om – premiul Nobel 1945
 1944 – Streptomicina - Waksman – premiul Nobel 1952
- vindeca septicemia stafilococica la o fetita de 13 ani
 1947 – Cloramfenicol Waksman
 1948 – Aureomicina
 1952 – Izoniazida si eritromicina
 1959 – Chimioterapice antivirale
 1961 – Cefaloridina
 1969 – Biseptolul
 1979 – Fluorochinolone

Definitie antibiotice
 efecte toxice specifice fata de microorganisme, paraziti, celule atipice
efecte reduse fata de celulele organismului gazda

Celulele patogene au particularitati metabolice care difera de metabolismul gazdei

Diferenta antibiotice – chimioterapice

 antibioticele – produse de microorganisme
 fungi => peniciline, cefalosporine
 actinomicete => aminoglicozide, cloramfenicol, tetraciclina, macrolide, rifampicina,
lincomicina
 bacterii => bacitracina, polimixina
 chimioterapicele – produse prin sinteza chimica

Astazi – majoritarea antibioticelor sunt produse prin sinteza chimica

1
Diferenta antibiotice – antiseptice si dezinfectante
 antibioticele – efecte toxice mai ales pe agentii patogeni
 antisepticele si dezinfectantele – efecte toxice si pe agentii patogeni si pe celulele gazdei
– Nu interfera procesele metabolice ca antibioticele, ci distrug direct substanta vie
– Dezinfectante: mediu, instrumentar, vase
– Antisepticele: aplicare pe tegumente si mucoase
= Exemple : apa oxigenata, tinctura de iod, cloramina, clorhexidina

Notiuni generale despre microorganismele patogene

BACTERIILE

 Clasificare bacterii:
= Dupa configuratie
- coci - sferici
- bacili - bastonase
- spirochete – spirale
= Dupa proprietatile tinctoriale
- gram pozitiv
- gram negativ
- acidorezistente
= Dupa toleranta la oxigen
- aerobi
- anaerobi
- facultativ anaerobi

 Structura bacteriilor
- perete celular
- membrana citoplasmatica
- citoplasma si ribozomi
- nucleu

 Parametrii care caracterizeaza bacteriile:

- infectiozitatea = proprietatea de a patrunde in organism si a se multiplica
- patogenitatea = proprietatea de a declansa boala
- virulenta = infectiozitate + patogenitate

VIRUSURILE

 Structura virusurilor
- core - cu un singur tip de acid nucleic ADN sau ARN
- capsida
• Nu au perete celular
• Nu au energie => au nevoie de o gazda

2
CLAMYDIILE (« virusuri mari »)
 Structura clamydii
- au perete celular
- au ribozomi
• Nu au energie => au nevoie de o gazda

MYCOPLSAMELE
 Structura mycoplasme
• Nu au perete celular
• Au energie => pot trai independent

RICKETTII
– Structura ricketii = asemanatoare cu bacteriile
– Inmultire ricketii = asemanatoare cu virusurile – in culturi

Notiuni generale despre antibiotice

 Tipuri de activitate antimicrobiana

 Spectru de activitate al antibioticelor
 Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor
 Rezistenta la antibiotice
 Farmacocinetica antibioticelor
 Reactii adverse la antibiotice
 Clasificarea antibioticelor

A. Tipuri de activitate antimicrobiana

 Activitate bactericida = distructia germenilor

Indicatii
 infectii grave,
 focare greu sterilizabile
 persoane imunodeprimate
Dezavantaje
 efecte toxice prin liza microbiana masiva cu eliberare de endotoxine – ex : reactia Herxheimer in
tratamentul siilisului sau in febra tifoida
 manifestari alergice prin eliberare de antigeni microbieni
Exemple:
 peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, rifampicina

 Activitate bactriostatica = inhibitia multiplicarii germenilor care devin vulnerabili la mijloacele de

aparare ale organismului.

 Indicatii
- infectii usoare si medii
 Contraindicatii
3
 - imunodeprimati
 Exemple:
- tetraciclina, cloramfenicol, eritromicina

B. Spectrul de activitate al antibioticelor

Spectrul de activitate = totalitatea germenilor care pot fi influentati de un antibiotic

 Clasificare
 antibiotice cu spectru ingust
 antibiotice cu spectru larg
 antibiotice cu spectru limitat

Antibiotice cu spectru ingust

= Active pe coci G + si coci G –
= D.p.d.v. al actiunii pe bacili
• tip penicilinic – active pe bacili G +
• tip streptomicinic – active pe bacili G –
= Avantaje:
- permit o terapie tintita pe un anumit microorganism
- nu produc dezechilibre bacteriene
Antibiotice cu spectru larg
- active pe coci si bacili G + si coci si bacili G –
- active pe mycoplasme, clamydii, ricketii
Avantaje :
- utile in infectii polimicrobiene
- utile in urgente - pina la identificarea germenului
Dezavantaje :
- favorizeaza rezistenta bacteriana
- produc dezechilibre bacteriene
Exemple : tetraciclina, cloramfenicol, fluorochinolone

Antibiotice cu spectru limitat

- actiune antimicrobiana pe un singur tip de microorganism
- Exemple: antituberculoase – izoniazida (HIN), etambutolul (EMB)

C. Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor

Actiunea antibioticelor se poate exercita la nivelul:

 peretelui bacterian prin:
– inhibarea procesului de sinteza a peretelui celulelor bacteriene
 membranei citoplasmatice prin:
– modificarea permeabilitatii sau lezarea membranei citoplasmatice
 ribozomilor sau nucleului prin:
– interferarea proceselor metabolice

4
1. Actiunea la nivelul peretelui bacterian

Rolul peretelui bacterian – protectie fata de variatiile osmotice ale mediului ambiant
Mecanism actiune:
= Inhibitia sintezei peptidoglicanului
(contine ac. N-acetil-muramic si N-acetil-glucosamida)

= Nu se mai formeaza perete bacterian

= Absenta protectiei fata de variatiile osmotice ale mediului

= Liza si moartea bacteriei

Exemple - peniciline, cefalosporine, vancomicina, bacitracina, cicloserina

IMPORTANT
- actiune numai in timpul diviziunii celulare, cind are sinteza peretelui
- actiune absenta pe celulele in repaus
- actiune absenta pe germenii fara perete - mycoplasme, virusi

2. Actiunea la nivelul membranei citoplasmatice

Rolul membranei citoplasmatice - in reglarea schimburilor ionice si in sinteza proteica

Mecanism de actiune:
actiune detergenta asupra membranei citoplasmatice

pierdere in mediu de constituenti celulari

moarte celula

Exemple: vancomicina, polimixinele, amfotericina B, nistatina

IMPORTANT
- actiune si in repaos

3. Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului

Mecanisme de actiune
 Inhibitia sintezei proteice microbiene
 La nivel ribozomal
 La nivelul nucleului
 Antagonism competitiv fata de un metabolit esential

Inhibitie a sintezei proteice microbiene

 La nivel ribozomal
5
 fixarea pe subunitatile ribozomale 30S si/sau 50S

impieducarea sintezei proteice

impiedicarea dezvoltarii si inmultirii bacteriilor

– fixarea poate fi :
 reversibila => actiune bacteriostatica: cloramfenicol, tetracicline, eritromicina,
lincomicina
 ireversibila => actiune bactericida: aminoglicozide - streptomicia, gentamicina

 La nivelul nucleului

= blocarea ARN polimerazei ADN dependenta – rifampicina

= blocarea AND giraza microbiana ( celulele umane nu au AND-giraza) – fluorochinolone

Antagonism competitiv fata de un metabolit esential

= Sulfamidele si trimetoprimul au o structura chimica asemanatoare cu acidul paraaminobenzoic

(PABA)
= PABA = metabolit esential in sinteza tetrahidrofolatului (THF - precursor al acizilor nucleci)

Mecanism de actiune

sulfamidele si/sau trimetoprimul intra in competitie cu PABA

nu se mai sintetizeaza THF

impiedicarea dezvoltarii bacteriei

efect bacteriostatic

D. Rezistenta la antibiotice

Rezistenta = insensibilitatea germenilor la antibiotice

Tipuri de rezistenta :
• Naturala
• Dobindita

Rezistenta naturala
= rezistenta genetica, totala a tuturor membrilor unei specii fata de unul sau mai multe antibiotice
= nu este deteminata de antibiotice, ci este un fenomen natural

6
Exemple:
 bacili gram negativi - rezistenti la penicilina pt. ca membrana lor externa nu este permeabila
pentru Penicilina

 anaerobii – rezistenti la aminoglicozide

 bacteriile – rezistente la antifungicele polienice (nistatina, amfotericina B), pentru ca membrana lor nu
are ergosterol care este receptorul specific al polienelor

 BK – rezistent la peniciline

Rezistenta dobindita
 Germenii au fost initial sensibili la antibiotice, dar dupa mai multe expuneri la antibiotice au devenit
rezistenti
 Factorii favorizanti ai instalarii rezistentei :
– concentratii scazute de antibiotic
– tratamentul de scurta durata
– infectii cu densitate mare de germeni in tesutul afectat

Cauzele rezistentei dobindite :

– mutatii cromozomiale (10%)
– mutatii extracromozomiale (prin achizitii de plasmide 90%)

Mutatii cromozomiale
– survin spontan, iar genele mutante se transmit ereditar
– antibioticele pot contribui la selectionare mutantilor rezistenti prin distrugerea numai a germenilor
sensibili
– rezistenta poate apare :
 brusc (“single step”) : streptomicina, izoniazida, eritromicina, rifampicina
 lent (“multiple step”): peniciline, cefalosporine, cloramfenicol, sulfamide
 instalare intermediara : tetracicline, aminoglicozide

Mutatii extracromozomiale
(prin achizitii de plasmide)

Plasmide = fragmente mici de ADN extracrmozomial care se gasesc in citoplasma

Tipuri de plasmide :
 Plasmida R – codeaza rezistenta
 Factorul de transfer al rezistentei (RTF) – codeaza informatii pt. conjugarea a 2 bacterii
 Factorul R complet = R + RTF

Modalitatile transmiterii plasmidice

 Conjugare
 Traducera bacteriofagica (transductie)
 Transformare

7
 REZISTENTA PLASMIDICA ARE CARACTER INCRUCISAT FATA DE ANTIBIOTICE
NEINRUDITE CHIMIC => MULTIREZISTENTA

REZISTENTA PLASMIDICA ESTE DETERMINATA MAI ALES DE

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG
BACILII GRAM NEGATIVI DIN INTESTIN

Mecanismele instalarii rezistentei

Inhibitia enzimatica – sinteza de enzime pentru inactivarea antibioticelor

 Betalactamaze – pentru betalactamine
 Acetilaze pentru cloramfenicol

Scaderea permeabilitatii peretelui bacterian

 Pierderea porinelor – peniciline, aminoglicozide, cloramfenicol

Modificarea proteinei tinta

 PBP – pentru peniciline
 AND-giraza pentru chinolone

Antagonism endogen
 Cresterea sintezei de PABA => anularea actiunii inhibitorii a sulfamidelor

Pomparea in exterior a antibioticelor

 Chinolone, tetracicline

E. Farmacocinetica antibioticelor

Absorbtia antibioticelor

 Antibiotice neresorbabile intestinal

 Neomicina, Furazolidona, Colimicina, Sulfasalazina

 Medicamnte care se distrug in stomac:

 Penicilina G => inlocuita de Penicilina V care este rezistenta la pH acid

 Alimentele modifica absorbtia antibioticelor

 Alimentele scad absorbtia unor antibiotice :

 Ampicilina, Penicilina V, Cefaclor, Oxacilina, Rifampicina, Metronidazol,
Florochinolonele

 Nu sunt influentate de alimente :

 Eritromicina, Claritromicina, Clotrimoxazol, unele cefalosporine si majoritatea
antituberculoaselor.

8
  Alimentele favorizeaza pozitiv absorbtia :
 Cefuroxim axetin (Zinat, Zinacef)

Distributia antibioticelor

Proportia legarii de proteinele plasmatice

 Legare mica :aminoglicozide, ampicilina, amoxicilina, ceftazidima, fluorochinolone
 Legare mare : penicilina G, eritromicina.

Afinitatea tisulara
 LCR : ampicilina, fluorochinolone, cloramfenicol, ceftazidima, metronidazol, fluconazol,

cefalexina.
 Bila : ampicilina, amoxicilina, tetraciclina, unele cefalosporine
 Urina: aminoglicozide, florochinolone, clotrimoxazol, unele cefalosporine orale, ampicilina
 Prostata: ciprofloxacina
 Oase si articulatii : lincomicina, clindamicina, rifampicina

Metabolizarea antibioticelor

– se face de obicei in ficat si se obtin metaboliti inactivi

– unele antibiotice au metaboliti activi - rifampicina
– pot aparea fenomene toxice prin deficit de metabolizare – cloramfenicol

Eliminarea antibioticelor

– Rinichi
– Bila si scaun
– Saliva
– Lapte matern

F. Reactii adverse la antibiotice

Tipuri de reactii adverse

1. Generale
– Reactii alergice
– Reactii toxice
– Reactii idiosincrazice
– Reactii de ordin biologic
 Reactia Herxheimer
 Rezistenta bacteriana
 Dismicrobism
 Avitaminoze
– Perturbarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului

1. Locale
9
– administrare orala – sindrom dispeptic
– administrare intramusculara – durere
– administrare intravenoasa – flebite

 Reactii alergice
- Mai frecvente la peniciline
- Favorizate de contactul repetat cu suprafete intinse => nu se administreaza topic
- Incrucisate pentru medicamente cu structura asemanatoare
* Clinic: eruptii  soc anafilactic

 Reactii toxice
- Aminoglicozide – ototoxice si nefrotoxice
- Tetraciclina si eritromicina – hepatotoxice
- Cloramfenicol – toxic al maduvei hematopoetice

 Reactii idiosincrazice (intoleranta)

= Se produc probabil prin enzimopatii genetice
Izoniazida  polinevrita prin deficit de acetilare
= Sulfamide  hemoliza prin deficit de G6PDH

 Reactii de ordin biologic

 Reactia Herxheimer
• Fenomene de exacerbare a bolii
• Cauza = distrugere masiva a germenilor la debutul administrarii antibioticului =>
eliberare endotoxine => exacerbare simptome
• Exemple
Penicilina – in sifilis
Cloramfenicol – in febra tifoida

 Rezistenta bacteriana

 Fenomene de dismicrobism
- La medicamente cu spectu larg
- Actiune selectiva a antibioticelor => dispar germenii sensibili si ramin cei
rezistenti  devin patogeni => suprainfectii
grave (septicemii cu candida, stafilococ, etc.)

 Avitaminoze: B1, B6, B12, vit. K

 Perturabarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului

Antibiotice contraindicate:
• Aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol
• Chinolone, cotrimoxazol, sulfamide

Antibiotice care se pot administra in sarcina

• Betalactamine
• Macrolide
10
 • Lincosamide
• Hidrazida, etambutol

Clasificarea antibioticelor

In functie de grupul de agenti patogeni

 antibacteriene
 antifungice

 antivirale

 antiprotozoare

In functie de actiunea predominanta pe anumite bacterii patogene

 antistafilococice

 antituberculoase
 active pe anaerobi

In functie de spectrul microbian

 spectru limitat

 spectru ingust
 spectru larg

 antibiotice de « inlocuire »
 antibiotice de « rezerva »

In functie de actiunea selectiva pe infectii localizate

 intestinale
 urinare

In functie de structura chimica

 betalactamine
 aminoglicozide
 macrolide
 chinolone
 sulfamide, etc

În functie de locul unde actioneaza

 1. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian
 2. Medicamente care inhiba interactiunea microorganismelor cu celulele tinta
 3. Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare
 4. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii)
 5. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear

In functie de locul unde actioneaza si structura antibioticului

A. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian

Betalactamine

11
Glicopeptide
Fosfomycina
Cycloserina
Bacitracina
B. Medicamente care inhiba interactiunea microorganismelor cu celulele tinta
Amantadina, Rimantadina.
C. Antibiotice ce actioneaza asupra membranei celulare
Antibiotice - Polimixina B, Colistina
Antifungice
– poliene: Amfotericina B, Nistatina
– azoli: Terbinafina, Miconazol, Ketokonazol, Fluconazol, Itraconazol
D. Antibiotice ce actioneaza la nivel ribozomal asupra sintezei de proteine (inhibitori ai traducerii)
Aminoglicozide
Macrolide
Lincomicine
Tetracicline
Cloramfenicol
Acid fusidinic
E. Antibiotice care actioneaza la nivel nuclear
Inhibitori ai sintezei de acid folic:
– sulfametoxazol
Inhibitori ai dihidrofolat reductazei:
– trimetoprim
Inhibitori ai AND-ului bacterian:
– chinolone
– fluorochinolone
– nitroimidazolii
Inhibitori ai transcriptiei:
– Rifampicina

A. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian

A. Antibiotice ce actioneaza asupra peretelui bacterian - Betalactamine

Betalactamine
Glicopeptide
Fosfomycina
Cycloserina
Bacitracina

Cea mai mare familie de antibiotice

Denumirea este data de inelul betalactam
 legatura amidica intre o grupare CO si un
atom de azot
 tinta actiunii betalactamazelor

12
Mecanism actiune

1. Inhibitia sintezei peptidoglicanului

(contine ac. N-acetil-muramic si N-acetil-glucosamida)

nu se mai formeaza perete bacterian

absenta protectiei fata de variatiile osmotice ale mediului

]

liza si moartea bacteriei

2. Penicilina stimuleaza actiunea autolizinelor implicate in remodelarea normala a peretelui bacterian,

chiar si dupa diviziune = efect postantibiotic

IMPORTANT
 actiune absenta pe germenii fara perete - mycoplasme, virusi

Tipul de activitate antimicrobiana

bactericida

Spectrul de activitate antimicrobiana

diferit in functie de grupa de betalactamine

Rezistenta bacteriana la betalactamine

 inhibitia enzimatica – producerea de betalactamaze care degradeaza inelul betalactam
 impermeabilizarea membranei bacteriene
 alterarea enzimei “tinta” – PBP (penicilin binding proteins) – scaderea afinitatii pentru
betalactamine

Clasificarea betalactaminelor

1) Penicilinele (penamii)

a) Peniciline biosintetice naturale

Penicilina G (benzilpenicilina)
Penicilina V (fenoximetilpenicilina)
Procainpenicilina G
Benzantin penicilina
b) Peniciline antistafilococe
Meticilina
Oxacilina
Cloxacilina
Nafcilina
c) Peniciline cu spectru larg
 Aminopeniciline
13
 - Ampicilina
- Amoxicilina
 Amidonopenicilinele
- Mecilinam
- Pivmecilinam
d) Penicilina antipseudomonas
 Carboxipenicilinele
- Carbenicilina
- Ticarcilina
 Ureidopenicilinele
- Azlocilina
- Mezlocilina
- Piperacilina
e) Peniciline in asociere cu inhibitori de betalactamaze:
Acid clavulanic
Sulbactam
Tazobactam

2) Penemi - Ritipenem

3) Carbapenemi (tienamicine) – Peniciline de generatia a IV-a

• Imipenem («antibioticul total»)

4) Cefeme (Cefalosporine)
• Generatia I, II, III, IV

5) Carbacefeme - Loracarbef

14