Seminario

Cólera
John D Clemens, G Balakrish Nair, tahmíd Ahmed, Firdausi Qadri, Jan Holmgren

El cólera es una enfermedad diarreica aguda, acuosa causada por Vibrio cholerae de la O1 o serogrupos O139. En Publicado En línea 13 de
marzo 2017
los últimos dos siglos, el cólera ha surgido y se extendió desde el delta del Ganges en seis ocasiones y de Indonesia
http://dx.doi.org/10.1016/
una vez para causar pandemias globales. enfoques racionales para la gestión de los casos de cólera con la terapia S0140-6736 (17) 30559-7
de rehidratación oral e intravenosa han reducido la letalidad del cólera de más de 50% a mucho menos de 1%. A Centro Internacional para la
pesar de las mejoras en la calidad del agua, el saneamiento y la higiene, así como en el tratamiento clínico de Investigación de Enfermedades

cólera, la enfermedad todavía se estima que causa alrededor de 100 000 muertes cada año. La mayoría de las Diarreicas, Bangladesh, Centro
de Investigación para la Salud y
muertes se producen en los entornos de cólera es endémico, y prácticamente todas las muertes ocurren en los Población, Dacca, Bangladesh
países en desarrollo. comprensión contemporánea de la protección inmunológica contra el cólera, que resulta de la (Prof. JD Clemens MD,
inmunidad intestinal local El profesor Ahmed T MD,
Prof F Qadri PhD); UCLA Fielding

Introducción Bacteriología Escuela de Salud Pública,

Los Ángeles, CA, EE.UU.
El cólera, una enfermedad diarreica aguda acuosa causada V cholerae pertenece a la familia Vibrionáceas, cuyo nicho (Prof. JD Clemens); Escuela de
por la bacteria Vibrio cholerae, se remonta a la ecológico está en las aguas costeras y estuarios salinos, a la Universidad de Corea de

antigüedad.1,2En lugar de confirmación bacteriológica,
existe un desacuerdo en cuanto a si o no el cólera en la
antigüedad fue exclusivamente una enfermedad asiática,
que se producen en el delta del Ganges. Lo que está claro,
menudo en asociación con el zooplancton y mariscos. 16-19 Medicina, Seúl, Corea (Prof. JD
Clemens); OMS, Delhi, India
Estos organismos pueden entrar en un estado viable pero (Prof. GB Nair doctorado);
no cultivable dentro de los biofilms en respuesta a las y la Universidad de Goteborg,
deficiencias de nutrientes, pero pueden proliferar durante Goteborg, Suecia

sin embargo, es que el cólera se ha extendido más allá de
Asia durante el transcurso de siete pandemias registradas;
el primer comienzo en 1817, con pandemias posteriores en
1829, 1852, 1863, 1881, 1889, y 1961, la más reciente que
persiste hasta la actualidad. Cada pandemia tenía una
distribución geográfica única, pero juntos en última
instancia, incluida la mayor parte de Asia, África, Europa,
Australia y América.1,3,4
Durante la tercera pandemia, que llegó a Gran Bretaña en
1853, el médico John Snow, hizo sus observaciones
seminales de la transmisión por el agua del cólera. 5 El
microbiólogo alemán, Robert Koch, se acredita a menudo
con tener cholerae V primero identificado (que se refirió
como el Kommabacillus) como el organismo causante de
la enfermedad humana durante la quinta pandemia en
Egipto en 1883.6 Sin embargo, el descubrimiento de Koch
parece haber sido precedida por la del microbiólogo
italiano Filippo Pacini.4
La corriente, séptima pandemia ha sido causada por el
biotipo El Tor, aislado por primera vez en 1905 en la
estación de cuarentena El Tor en Egipto. 7En 1961, se
informó de cólera causada por este organismo en Java y
Samarang, Indonesia, desde donde se extendió a gran parte
de Asia en la década de 1960; a África, partes de la ex
Unión Soviética, el Medio Oriente y el sur de Europa en la
década de 1970; a América Latina a principios de 1990; y
para la Española en 2010.7-14
Hoy en día, la carga global del cólera es alta, y África
parece ser el locus principal de esta carga de morbilidad.
Un análisis indica que aproximadamente 2 · 9 millones de
casos y 95 000 muertes se producen anualmente en los
países con cólera endémico, con un 60% de los casos y el
68% de las muertes registradas en África.15
Desde el anterior Seminario Lancet en 2012, 3 Se han
hecho avances importantes, sobre todo en nuestra
comprensión de la susceptibilidad genética humana para el
cólera y el papel del microbioma en la patogénesis de
cólera, y en el despliegue global de la primera vacuna
contra el cólera bajo costo.
las floraciones de zooplancton en respuesta a las (Prof J Holmgren MD)
condiciones ambientales adecuadas. dieciséisLa quitina es la Correspondencia a: Prof.
John D Clemens, Centro
fuente predominante de carbono y nitrógeno para vibriones
Internacional para la
del cólera; quitina también induce la competencia natural Investigación de
facilitar la transferencia lateral de genes. 20 Enfermedades Diarreicas,
Existen más de 200 serogrupos de V cholerae. El Bangladesh, Centro de
Investigación de Salud y
serogrupo O1 está clasificada además como sub-serotipos
Población, GPO Box 128,
Inaba y Ogawa (y un serotipo inestable denominado Dhaka, Bangladesh
Hikojima) sobre la base de O-metilación del antígeno O. El jclemens@icddrb.org
serogrupo O1 se clasifica también en los biotipos clásico y
El Tor, sobre la base de los marcadores fenotípicos y
genéticos. Solamente los vibriones que secretan la toxina
del cólera pueden causar epidemias. Los genes de la toxina
del cólera son codificadas por un bacteriófago filamentoso,
que difiere ligeramente entre los biotipos clásico y El Tor. 21
Cada pandemia de cólera está documentado o se presuma
que han sido causados por el serogrupo O1 organismos,
pero sólo los primeros seis pandemias fueron causadas por
el biotipo clásico.22En 1992, la aparición de un nuevo
serogrupo, O139, causó un brote que se extendió por la
mayor parte de Asia. El serogrupo O139 fue mostrado para
ser derivado genéticamente a partir de cepas biotipo El Tor
de la séptima pandemia, con la modificación genética del
lipopolisacárido y la adición de una cápsula a las cepas
parentales conjeturado que se han producido a través de
transferencia horizontal de genes. 23,24 Serogrupo O1, El Tor
organismos, tanto de Inaba y Ogawa serotipos,
estrategia de búsqueda y criterios de selección
Se realizaron búsquedas en PubMed de artículos
publicados desde enero 1ro, 2010 al 1 de Feb, 2016,
utilizando los términos “cólera” y “Vibrio cholerae”.
También nos referimos a trabajar en nuestras
colecciones personales de los trabajos de
investigación originales y revisiones a partir del período
1966-2016. Nos dimos énfasis similar a las
publicaciones importantes durante los últimos 5 años y
de más edad a las publicaciones fundamentales.
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Seminario
heces humano como tanto en
células individuales y como

representan en la actualidad casi todos los casos de cólera

en todo el mundo, y la cepa O139 rara vez es aislado.
cepas El Tor se han clasificado en cuatro grandes grupos
clonales: el clon de Australia; el clon de la Costa del Golfo
de Estados Unidos; la séptima pandemia clon; y el clon de
América Latina.25mapeo epidemiológico está siendo
reemplazada cada vez más por los marcadores robustos de
alta resolución a través de la identificación de
polimorfismos de nucleótido único en todo el genoma.
Estos desarrollos han conducido a la identificación de
variantes del biotipo El Tor que comparten características
fenotípicas de los dos biotipos El Tor y clásico. Estas
variantes de cepas del biotipo El Tor tienen características
fenotípicas que los clasifican como El Tor, pero que
secretan-tipo clásico enterotoxina. Desde 2002, estas cepas
variantes han desplazado típica biotipo El Tor en
Bangladesh y varios otros sitios en Asia y África. 26 Las
cepas que causan el brote de 2010 de cólera en Haití, que
se originó en Asia, también muestran características de las
cepas variantes.27 Cierta variante cepas del biotipo El Tor
parecen causar una enfermedad más grave que las cepas
típicas biotipo El Tor, probablemente debido a un aumento
de la secreción de la toxina del cólera. 28

Epidemiología
Sólo una pequeña proporción de las infecciones de cólera
son sintomáticos, la proporción siendo afectada por
factores tales como el inóculo se ingiere, V biotipo
cholerae, y pre-existente inmunidad anticolérica host. 1El
cólera se clasifica como endémica o epidémica. cólera
endémico refiere a la aparición repetida de cólera en una
población durante un período de tiempo, sin la necesidad
de reintroducción externo. OMS define una población de
cólera es endémico como uno en el que el cólera se ha
confirmado a partir del cultivo de la muestra fecal en al
menos 3 de los últimos 5 años. 29 En poblaciones con cólera
endémico, los brotes ocurren típicamente estacionales, y
los niños menores de 5 años de edad están en mayor riesgo
debido a los bajos niveles de inmunidad contra el cólera
naturales preexistente.30El cólera epidémico, por el
contrario, se refiere a cólera que requiere la introducción
exógena de vibriones del cólera en una población. En tales
situaciones, las tasas de incidencia de cólera suelen ser
independiente de la edad, y, puesto que las poblaciones
afectadas a menudo carecen de la inmunidad preexistente
al cólera, la gama clínica de enfermedades de cólera puede
ser más grave.23 Aunque útil conceptualmente, los términos
endémicas y la epidemia de cólera representan dos
extremos de un espectro, y grandes brotes denominan
como epidemias pueden ocurrir en poblaciones con cólera
endémico.
V cholerae se extiende a través de la vía fecal-oral, y una
dosis infecciosa alta (10⁸ organismos) es necesario para
causar la enfermedad en experimentalmente desafiados,
voluntarios sanos, aunque dosis menores pueden causar la
enfermedad en individuos cuya gástrico ácido barrera se
deteriora o cuando las bacterias son coingested con
alimentos que tampón de ácido gástrico. 31 La transmisión
de persona a persona está bien documentada dentro de los
hogares.32 organismos V cholerae están presentes en las

agregados de biofilm similares.33,34 Las personas infectadas generalmente excretan la
bacteria para sólo unos pocos días, aunque las personas con síntomas podrían arrojar
bacterias durante un máximo de 2 semanas o, en casos raros, incluso más tiempo. 35
Los pacientes que pasan a las heces de agua de arroz excretan vibriones
hyperinfective, lo que podría aumentar la transmisión de la enfermedad. 36
Bajo condiciones adecuadas de temperatura del agua de la superficie y la descarga
de nutrientes terrestre, zooplancton y fitoplancton asociado con vibriones del cólera
puede proliferar y de esta manera aumentar el número de bacterias del cólera
activos.dieciséis patrones epidemiológicos de cólera en las poblaciones humanas se
relacionan con su proximidad geográfica a dichas aguas, de ciclo corto y los ciclos
climáticos de ciclo largo, desastres naturales, como inundaciones, ciclones y
terremotos, y ambos factores del huésped inmunes y no inmunes en las poblaciones
afectadas.37-39 Los bacteriófagos líticos, tanto en el ambiente y en las heces de
pacientes con cólera, podrían limitar el curso de enfermedades y brotes de los
pacientes individuales a nivel de población. 40
Los resultados de un análisis genómico de cepas de la séptima pandemia revelaron
que las cepas surgieron de una sola fuente en la Bahía de Bengala, presumiblemente
después de la importación inicial de Indonesia, y luego se extendió a sitios distantes
en al menos tres olas independientes pero superpuestos. 41 Las ondas segunda y
tercera eran debido a organismos que llevan a un conjugativo, auto-transmisible,
cromosómicamente integrar elemento SXT que confería resistencia a múltiples
antibióticos.42 Los aislamientos del brote masivo de cólera que comenzó en Haití en
2010 se parecen a los de la tercera ola, que apoya la hipótesis de que este brote se
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debió a la propagación de V cholerae en fuentes de agua
potable por las tropas de la ONU envió a Haití desde
Nepal.27
Los factores de virulencia y patogénesis
Para adaptarse a diversos ambientes tales como el intestino
humano y diversos ambientes marinos, V cholerae O1 (y
O139) ha refinado sistemas para modular rápidamente su
expresión génica en respuesta a los cambios ambientales al
entrar en el cuerpo humano. La colonización bacteriana y
la producción y acción de la toxina del cólera en el
intestino delgado son importantes eventos patogénicos en
la infección de cólera y de la enfermedad (figura 1).
Aunque estas bacterias se multiplican rápidamente a lo
largo de todo el intestino de pacientes con cólera,
resultados de estudios de perfusión intestinal muestran que
tanto como el 80-90% de la secreción de fluidos del cólera
se produce en el primer metro del intestino, con la pérdida
de electrolito desde el yeyuno superior que desde el
íleon.44,45
La capacidad de V cholerae O1 para producir una
exotoxina que induce la secreción de fluidos en el intestino
delgado infectado fue descrito primero en conejos en
1959.46 intensa investigación en la década de 1970
identificó la estructura y función de la subunidad de la
toxina del cólera,47 su receptor de membrana celular, 48 y su
capacidad para inducir la señalización de AMP cíclico
intracelular a través de ADP-ribosilación de la adenilato
ciclasa y por lo tanto desencadenar la secreción de líquido
por el epitelio intestinal.49-52 los
 Seminario

CTA-2

GM1

balsa lipídica

Figura 1: Acción patogenia del cólera y la toxina del cólera

Después de la ingestión, Vibrio cholerae colonizan el intestino delgado y secretar la toxina del cólera, que tiene una estructura de rosquilla con un enzimática centro
de A tóxico-activo (CTA-1 + CTA-2) subunidad asociado con una subunidad B pentamérica (CTB). Después de la unión a los receptores de gangliósido GM1 en
pequeñas células epiteliales intestinales, que se localizan principalmente en las balsas de lípidos en la superficie celular, la toxina del cólera se endocitosis y se
transporta al degradasome a través del retículo endoplasmático a través de una vía retrógrada, que, dependiendo del tipo de célula, puede o no puede implicar el
paso a través del aparato de Golgi. En el retículo endoplasmático, CTA disocia de CTB, lo que permite CTA-1 para alcanzar el citosol al ser translocado través de la
vía degradasome. En el citosol CTA-1 subunidades refold rápidamente y se unen a la Gsαsubunidad de la adenilato ciclasa en la membrana celular; tras la unión,
CTA-1 ADP-ribosila la Gsαsubunidad, que estimula la actividad de la adenilato ciclasa, conduciendo a un aumento en la concentración intracelular de AMP cíclico,
la activación de la proteína quinasa A, la fosforilación de la regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, un canal de cloruro mayor, y la
secreción extracelular de iones de cloruro y agua. la secreción de ión cloruro inducida por la toxina del cólera (y bicarbonato) es particularmente pronunciado en
células de las criptas intestinales, mientras que el aumento de las concentraciones de AMP cíclico intracelular en células de vellosidades inhiben principalmente la
absorción de NaCl y agua. ADPR = ribosa ADP. AC = adenilato ciclasa. cAMP = AMP cíclico. CFTR = transmembrana de fibrosis quística regulador de la
conductancia. Cl-= Ion cloruro. NaCl = cloruro de sodio. gsα= G subunidad de adenilatociclasa. PKa = proteína quinasa A. Adaptado de Clemens y colegas, 43 con
permiso de Nature Publishing Group.
En el retículo endoplasmático, la mayor parte de la subunidad A (CTA-1) se
disocia del pentámero B para entrar en el citosol, 55donde CTA-1 cataliza la
84 kDa toxina del cólera consiste en una sola 28 kDa ribosilación de ADP de la subunidad Gsα de adenilato ciclasa en el interior de la
tóxico-activo A subunidad unida de forma no covalente a membrana celular. Esto bloquea de reacción de adenilato ciclasa en un estado
través de su cola carboxi-terminal (CTA-2) a un anillo de activado unida a GTP, lo que resulta en una mayor producción de AMP cíclico
cinco idénticos 11 · 6 kDa subunidades de unión a células (cAMP). El aumento de la concentración intracelular de AMPc provoca un
B. Después del montaje en el periplasma, la toxina del desequilibrio en el transporte de electrolitos a través de la célula epitelial
cólera se secreta eficazmente a partir de V cholerae. 53 En el
intestino, la toxina del cólera se une a través de sus
subunidades B con alta afinidad a la epitelial receptor de
superficie celular, monosialogangliósido GM1 [Gal (β1-3)
GalNAc (β1-4) (NeuAc (α2-3) Gal (β1-4) Glc ] →
ceramida], que fue el primer receptor de superficie celular
humana para ser identificado químicamente y
estructuralmente definida. Después de unirse a GM1
(localizada principalmente en balsas lipídicas en la
superficie celular), la toxina del cólera se endocitosis y se
transporta al retículo endoplasmático a través de un
retrógrado vía de transporte.54
 componente neurológico mediante la inducción de la
liberación del secretagogo de péptido vasointestinal de
membrana, con una disminución redes neuronales intestinales.57
en la absorción de sodio y un
aumento en cloruro y exportación Los mecanismos por los que V cholerae coloniza el
bicarbonato, en gran parte por la intestino delgado se han mantenido más difícil de alcanzar
estimulación de la canal de cloruro que la de la acción de la toxina. Características importantes
de la fibrosis quística regulador de de V cholerae que promueven la colonización incluyen: (1)
la conductancia transmembrana una toxina del cólera pilus coregulated, que se ha
(CFTR) a través de cAMP- encontrado que es importante en al menos la primera etapa
sensible proteína quinasa.56El agua de la colonización;58,59 (2) hapa, una hemaglutinina
sigue este gradiente de iones para soluble / Zn-metaloproteasa que facilita la penetración
producir una pérdida neta de bacteriana de la capa de moco intestinal; 60 y
fluido. Además del efecto directo (3) el flagelo que mueve las bacterias hacia la superficie
de la toxina del cólera en la epitelial.61
producción de cAMP en los Además de Hapa, mucinasa, y la neuraminidasa, varias
enterocitos, la secreción inducida toxinas producidas por V cholerae podrían contribuir a
por toxina podría tener un

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en mayor riesgo de cólera, y la
deficiencia de retinol podrían
estar asociados con un mayor
riesgo en los contactos familiares
de casos índice de cólera. 71,72 La
composición microbioma
intestinal se ha asociado con la
diarrea: Zot y Ace tienen actividad enterotóxica y forman recuperación de cólera en
Bangladesh adultos.73 Los
parte de la CTXφfago que codifica la toxina del cólera;
resultados de un estudio en
toxina RTX, una toxina actina de reticulación producida
Mozambique
por el biotipo El Tor, pero no cepas clásicas; S-CEP, una
proteína citotónica que alarga las células de ovario de
hámster chino; y hemolisina, un formador de poros y de
vacuolización toxina.62
Por último, el desprendimiento bacteriana y la difusión
en las etapas posteriores del ciclo infeccioso se asocian con
y dependiente de la represión de varios de los mismos
factores. Al lado de las diversas señales relacionados con el
huésped discutidos anteriormente, la densidad de la célula
bacteriana es un importante regulador de la expresión de
factor de virulencia. En un proceso conocido como la
detección de quórum, las bacterias pueden controlar su
densidad de población a través de la expresión de
moléculas autoinductoras pequeños. En gran medida, la
expresión de pilus toxina del cólera coregulated, la
proteína de la toxina del cólera, y varios otros factores de
virulencia está bajo la percepción de quórum y
señalización de control HapR. Por lo tanto, su expresión se
incrementa a baja densidad celular y reprimida en una alta
densidad celular.63

susceptibilidad y la inmunidad del

huésped
La susceptibilidad a la infección por V cholerae depende
tanto de la respuesta inmune adaptativa, inducida por
infección previa o la vacunación, y en los factores del
huésped innatas. la acidez del estómago y de los grupos
sanguíneos ABO son los factores del huésped innatas que
son los más estudiados. bajo nivel de ácido gástrico se ha
asociado con la enfermedad del cólera más grave. 64
estudios de casos y controles han encontrado que el grupo
sanguíneo O individuos están en mayor riesgo de diarrea
debido tanto a V cholerae O1 y V cholerae O139. sesenta y cinco
Se propone cólera haber sido un factor de selección que
conduce a una prevalencia de forma única bajo del grupo
sanguíneo O en Bangladesh y Bengala Occidental. 66 La
correlación entre el grupo sanguíneo O y gravedad de la
enfermedad en Bangladesh se encontró posteriormente que
restringirse al cólera causada por el biotipo El Tor. 67
Los resultados de los estudios de expresión génica de
muestras de biopsias duodenales de pacientes con cólera
aguda revelaron que los genes más temprano upregulated
codifican proteínas de la inmunidad innata, incluyendo
varios con actividad antibacteriana, y que un grupo
particular de genes parece estar activada indirectamente a
través inducida por la toxina del cólera IL- 1. 68 Se encontró
que el gen upregulated más fuerte codificada para
LPLUNC1, una proteína antimicrobiana, y el polimorfismo
en el gen LPLUNC1 estar asociado con un mayor riesgo de
cólera.69 Resultados de un estudio en Bangladesh
demostraron que los genes relacionados con NF-kB de
señalización inmunidad innata y al potasio genes de los
canales implicados en la secreción de cloruro AMP-cíclico
mediada estaban asociados con el riesgo de cólera y
parecía estar bajo la selección natural en esta población. 70

Los bebés y los niños pequeños que no son amamantados

en el momento de la exposición a V cholerae parecen estar

coinfección VIH implicado como un factor de riesgo para el cólera, aumentando la
posibilidad de la convergencia de las pandemias en curso de estas dos infecciones. 74
Los estudios en voluntarios infectados experimentalmente y los datos
epidemiológicos desde el campo sugieren que una infección de cólera clínico inicial
confiere protección contra el cólera, episodios posteriores serogrupo homóloga
durante al menos 3 años. 75 protección inmune parece ser más pronunciada después
de cólera causada por el biotipo clásico que después biotipo El Tor y más duradero
después de la infección de Inaba después de la infección serotipo Ogawa. 75
La respuesta inmune en individuos con el cólera se dirige principalmente contra
las moléculas de la superficie bacteriana y en contra de la toxina del cólera. La
respuesta incluye IgA intestinal- mucosas secretoras (SIGA) e IgA de suero, IgG,
anticuerpos vibriocidas, células secretoras de anticuerpos, células T, y, de especial
importancia para la protección a largo plazo, las células B de memoria y células T. 76-
81La mejor medida estudiado de la inmunidad adaptativa a V cholerae es el nivel de
anticuerpos vibriocidas séricos. En las zonas de cólera es endémico, dependiente del
complemento vibriocida (principalmente IgM) los títulos de anticuerpos aumentan
progresivamente con la edad y se correlacionan con un riesgo reducido de
cólera.82Sin embargo, los anticuerpos vibriocidas séricos son sólo un indicador para
el estado inmune de la mucosa intestinal. Los estudios indican que la inmunidad
protectora contra el cólera depende de la estimulación de una respuesta inmune de la
mucosa en el intestino y está mediada por anticuerpos SIgA antibacterianos y
antitoxina.83,84
Protectora inmunidad antibacteriana contra el cólera experimental causada por
bacterias O1 se debe principalmente a anticuerpos contra el lipopolisacárido O1. 83,84El
lipopolisacárido O1 contiene epítopos principales A específicos de grupo compartidos
4 www.thelancet.com Publicado en línea el 13 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30559-7
entre los serotipos Inaba y Ogawa y epítopos B específicos de
serotipo adicionales (Ogawa) o epítopos C (Inaba). Ambos
anticuerpos de reacción cruzada y específicos de serotipo
contribuyen a la protección.83 La inmunidad protectora contra
V cholerae O139 también parece estar mediado
predominantemente por anticuerpos frente a lipopolisacárido
O139.85 La relevancia de protección, en su caso, de otros
anticuerpos anti-bacterianas, incluyendo anticuerpos contra la
toxina pili-coregulated, queda por definir.
Los resultados de los estudios, tanto en animales como en
seres humanos, han demostrado un papel protector de la
inmunidad antitóxica.86-88Una observación importante guiar el
diseño de vacunas contra el cólera orales, especialmente la
vacuna contra el cólera orales inactivada de células enteras
más la toxina del cólera subunidad B, es las funciones
combinadas de la inmunidad antibacteriana y antitóxica en la
mediación de protección. Los anticuerpos contra los
lipopolisacáridos y la toxina del cólera subunidad B pueden
proteger de forma independiente contra la enfermedad
mediante la inhibición de la colonización bacteriana y la
toxina de unión, respectivamente, y cuando están presentes
juntos en el intestino, sus efectos protectores son fuertemente
sinérgica.88
Diagnóstico
Cultivo microbiológico de muestras de heces o hisopos
rectales para el aislamiento y la identificación de V
cholerae se considera el estándar de oro para la
confirmación del diagnóstico del cólera. especímenes
fecales se siembran directamente en

medios selectivos, que contienen o bien sales de tiosulfato
citrato biliares, sacarosa o agar gelatina taurocolato-
telurito, así como después del enriquecimiento en agua de
peptona alcalina. Dependiendo del medio utilizado, las
colonias se prueban directamente o después de cultivo en
medios no selectivos por aglutinación en portaobjetos con
diferentes anticuerpos monoclonales o policlonales para
detectar V cholerae O1 y O139.89,90
Aislamiento de V cholerae por cultivo microbiológico
requiere apoyo de laboratorio competente y puede tardar
hasta 2 días después de la recogida de muestras de heces.
microscopía de campo oscuro es una técnica útil para la
detección rápida de V cholerae en muestras de heces
debido a la motilidad característica de vibriones del cólera
y la inhibición del movimiento utilizando anticuerpos que
son específicos para V cholerae. Esta prueba tiene una
sensibilidad de aproximadamente 50% en comparación con
el cultivo.34,91Otras pruebas de diagnóstico rápido se han
desarrollado con la intención de proporcionar diagnósticos
inmediatos, en el punto de atención, idealmente a bajo
costo y con aplicación por profesionales semicalificados.
Al menos 24 pruebas de diagnóstico rápido se han
desarrollado hasta la fecha, que emplean inmunológica
(por ejemplo, ELISA, coaglutinación, sistema de flujo
lateral) o molecular (por ejemplo, multiplexar o PCR con
transcriptasa inversa, el ácido nucleico de flujo lateral de
biosensores) plataformas. Hasta la fecha, sólo unas pocas
pruebas, incluyendo la prueba de coaglutinación, el
sensible antígeno de membrana Prueba Rápida, el Instituto
Pasteur y Crystal VC tiras reactivas rápidas, y Medicos, se
han encontrado para ser potencialmente adecuado para la
aplicación de la salud pública, con la actuación de la rápida
varilla de medición aumentada cuando los especímenes se
enriquecen en alcalina.92-96
ensayo de PCR Multiplex la orientación del gen de la toxina
del cólera (ctxA) y el O1 y el gen rfb-O139 específica se
utiliza en ciertos entornos de laboratorio.97 El sistema de
tarjeta de matriz TaqMan, usando un formato de RT-PCR
cuantitativa, se ha encontrado que tienen una sensibilidad y
una especificidad de 85% y 77%, respectivamente, para la
detección de V cholerae en comparación con los métodos
convencionales, y el 98% y el 96%, respectivamente,
en comparación con otros ensayos de PCR-Luminex.97-99
características y manejo clínico
En su forma más grave, el cólera es conocido por su
carácter agudo que lleva a la deshidratación severa en
cuestión de horas y la muerte si no se trata
adecuadamente.100 Antes del establecimiento de enfoques
modernos para la terapia de rehidratación, se registraron
las tasas de mortalidad de más del 50%. 1101 La aplicación
de los enfoques modernos para el manejo clínico puede
reducir la tasa de letalidad para así menos del 1%.
Las características clínicas de cólera pueden variar de
leves a muy graves. Después de un periodo de incubación
de aproximadamente 18 h a 5 días, la enfermedad
normalmente comienza de repente con el paso de heces
acuosas y vómitos.1 Continuando con la purga, las heces
pueden asumir el aspecto de agua de arroz con copos de
mucosidad, a menudo con un olor a pescado.
Seminario
ausencia de la terapia de rehidratación. Dependiendo de la
gravedad de la deshidratación, un paciente puede tener la
sed y la irritabilidad y, en etapas posteriores, letargo, un
pulso radial rápida, pérdida de turgencia de la piel,
disminución de la producción de orina, baja presión
sanguínea, respiración rápida, y ojos hundidos. 102 Cuando
deshidratado severamente, un paciente puede progresar a
shock hipovolémico.
Las complicaciones de cólera incluyen alteraciones
electrolíticas, incluyendo hipopotasemia, hiponatremia, y
hipocalcemia (a veces asociada con calambres musculares
y aliviado por la administración intravenosa de gluconato
de calcio), y acidosis. Los niños pueden sufrir una
hipoglucemia debido a las reservas de glucógeno hepático
y agotados insuficiente gluconeogénesis, que pueden
causar convulsiones. Otras complicaciones incluyen
diversas manifestaciones de la disminución de la perfusión
de órganos terminales, incluyendo insuficiencia renal
aguda, accidente cerebrovascular, y, en pacientes
embarazadas, abortos involuntarios, partos prematuros y
nacidos muertos.4103104
La amenaza inmediata para la supervivencia de un paciente
con cólera grave es un shock hipovolémico. En consecuencia,
la evaluación clínica inicial de un paciente con cólera debe
centrarse en la determinación del nivel de deshidratación y la
estimación del volumen de líquido corporal que necesita ser
reemplazado, además de las pérdidas de líquidos en curso.
Esta evaluación se basa en los signos y síntomas (tabla 1)
clínicos.105106adicional de reposición de las pérdidas de fluido
en curso en pacientes con purga severa es asistido en gran
medida mediante el uso de una cuna de cólera, una cuna
simple con un agujero central y el manguito de plástico de
drenaje en un cubo de recogida que permite la medición
continua de la producción de heces (figura 2). En ausencia de
tales cunas, las pérdidas continuas pueden estimarse como 10-
20 ml / kg para cada deposición diarreica o episodio de
vómitos.3
sin deshidratación algunos deshidratación La deshidratación
severa
criterios de evaluación clínica
Condición general Letárgico o comatoso
··
ojos *
mucosa ··
Sed Incapaz de beber
Turgencia de la piel ··
Pulso radial Numerable o ausente
Síntesis de criterios Cumple con los criterios
para algún grado de
deshidratación, además de
al menos uno de los
déficit de fluidos (porcentaje criterios clínicos de
de peso corporal) deshidratación severa
> 10%
La terapia de rehidratación
> 100 ml / kg y reemplazar las pérdidas en curso (líquidos intravenosos
inicialmente, los fluidos entonces orales)
Las manifestaciones sistémicas como fiebre están ausentes
menos que haya un co-infección.
Las características más sobresalientes de la enfermedad
son los relacionados con la deshidratación, que puede
producirse rápidamente en el
* En algunos bebés y niños de los ojos normalmente hundidos, por lo que es útil preguntar a la
madre si los ojos del niño son normales o hundido más de lo habitual.
Tabla 1: Criterios para la estimación de la magnitud de la deshidratación y la
formulación de tratamiento inicial de la deshidratación en los pacientes con cólera,
utilizando el método de Dacca105-107

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 Seminario
ingerir líquidos, los pacientes que
presentan sin evidencia de

Figura 2: El cólera camas cuna y líquidos por vía intravenosa en la unidad de reanimación de urgencias
del hospital del Centro Internacional para la Investigación de Enfermedades Diarreicas, Bangladesh,
Dacca, Bangladesh

La deshidratación severa es una emergencia médica, y la

rehidratación intravenosa debe administrarse de forma
agresiva para restablecer la circulación. En un hospital
ocupado, el choque se diagnostica observando el llenado
capilar (presionando el lecho de la uña del pulgar y
dejándolo para volver el color; un retorno retardado de la
sangre por más de 3 s refleja el llenado capilar prolongado
y es un signo de choque) 105y evaluar el volumen del pulso
radial y la presión arterial. En pacientes con deshidratación
severa en la presentación, los niños deben recibir 30 ml /
kg por vía intravenosa en la primera hora, además de un
volumen que sustituye a las pérdidas en curso, seguido de
70 ml / kg durante el próximo 5 h, mientras que los
pacientes de más edad deben recibir 30 ml / kg en los
primeros 30 min, además de un volumen que sustituye a
las pérdidas en curso, seguido de 70 ml / kg durante los
próximos 2 · 5 horas. Los pacientes con algún grado de
deshidratación deben recibir 50-100 ml / kg, además de los
volúmenes que sustituyen a las pérdidas en curso dentro de
las primeras 3-4 horas.
La solución intravenosa para ser utilizado es o lactato de
Ringer (Na+ 130 mmol / L, K + 4 mmol / L, Ca2+ 3 mmol /
L, Cl- 109 mmol / L, lactato de 28 mmol / L) o cólera
Saline (Na+ 133 mmol / L, K + 13 mmol / L, Cl -98 mmol /
L, acetato de 48 mmol / L). La primera parte de la infusión
(30 ml / kg) para la deshidratación severa se puede repetir
si el pulso radial sigue siendo débil o indetectable. Para los
pacientes con algún grado de deshidratación, la gestión
inicial podría desplegar líquidos intravenosos, solución de
rehidratación oral, o ambos, dependiendo de la capacidad
del paciente para ingerir la solución de rehidratación oral y
la magnitud de las pérdidas de líquido en curso. En
cualquier caso, los fluidos orales dadas como solución de
rehidratación oral debe iniciarse tan pronto como el
paciente es capaz de beber.

A menos pérdidas continuas son muy grandes (es decir,

10 ml / kg por hora o más) o el paciente es incapaz de

la deshidratación puede ser manejado con una solución de rehidratación oral solo.
La solución de rehidratación oral que es recomendado por la OMS contiene glucosa
como fuente de hidratos de carbono y ha reducido la osmolaridad, que se asocia con
una reducción de la producción de heces. En comparación con soluciones de
rehidratación oral a base de glucosa, soluciones a base de arroz han demostrado ser
más eficaz en la reducción del volumen de las pérdidas de heces y la duración de la
diarrea en los casos de cólera grave. 108 Si no hay tal solución está disponible, una
solución de rehidratación oral se pueden preparar mediante la mezcla de un medio
de una cucharadita de sal con seis cucharaditas de azúcar en 1 L de agua.
La rehidratación de los niños requiere la consideración de su estado nutricional.
Los niños con desnutrición aguda grave (peso para la longitud inferior a -3
puntuación Z, edema pedal bilateral, o medio-superior circunferencia del brazo de
menos de 115 mm) deben ser manejados con cuidado para evitar la sobrecarga de
líquidos aguda y la insuficiencia cardíaca. El proceso de rehidratación debe tomar
10-12 horas.107,109-111ReSoMal, la solución de rehidratación oral especial para niños
con desnutrición aguda severa, se ha encontrado para ser asociado con hiponatremia
sintomática en niños que también tienen el cólera. En lugar de ello, la solución de
rehidratación oral estándar recomendado por la OMS se debe utilizar. 112
El vómito es común en pacientes que están deshidratados y acidosis, pero por lo
general desaparece con la rehidratación adecuada. Antieméticos no tienen ningún
papel, y podrían interferir con la rehidratación debido a sus efectos sedantes. El
tratamiento con antibióticos, que se inició después de la resolución del déficit de
líquido inicial y el cese de los vómitos, reduce el volumen total de las heces pasado
6 www.thelancet.com Publicado en línea el 13 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30559-7
y acorta el periodo de la excreción fecal de V
cholerae.100113El tratamiento antibiótico debe ser dictado por
los perfiles de sensibilidad a los antimicrobianos locales.
La azitromicina y ciprofloxacina se utilizan comúnmente,
aunque azitromicina ha demostrado ser más eficaz que la
ciprofloxacina en términos de menor duración de la
diarrea, volumen de heces reducida, menor frecuencia de
los vómitos, y el cese de la excreción fecal de vibriones del
cólera. Cuando aislamientos locales son sensibles a la
azitromicina, los niños reciben 20 mg / kg y los adultos se
les da 1 g, cada uno como un régimen de dosis
única.114115La ciprofloxacina se administra a niños en una
dosis de 15 mg / kg dos veces al día durante 3 días, y a los
adultos como una dosis única de 1 g. En las zonas con
bajos niveles de resistencia a la tetraciclina, una dosis
única de 300 mg de doxiciclina puede ser usado para los
adultos. No se recomienda la administración profiláctica de
antibióticos durante los brotes o para los viajeros.
A excepción de la lactancia materna, que deben
continuar junto con la administración de la solución de
rehidratación oral, los alimentos no se debe administrar
durante el período de rehidratación de 4 horas inicial para
reducir la posibilidad de vómitos y centrarse en la
rehidratación, aunque la alimentación debe reanudarse tan
pronto como sea posible a partir de entonces. Los niños
con desnutrición aguda grave, sin embargo, deben ser
alimentados dentro de este periodo para evitar la
hipoglucemia. El zinc mentación flexible reduce la
duración y la gravedad de la
 Seminario

episodio de diarrea en niños.116 suplementos de cinc (10-20
mg) puede iniciarse tan pronto como los subsidios vómitos
y se administra una vez al día durante 10-14 días. 117
Prevención
Las principales mejoras de los sistemas municipales de
agua, infraestructura de saneamiento, y las condiciones
higiénicas en la mayoría de los países industrializados a
finales del principios del siglo 20 condujo a la eliminación
de la transmisión autóctona del cólera en estos entornos. 19
y118En muchos países en desarrollo, la implementación de
este tipo de sistemas, con sus altos costes correspondientes,
no ha resultado factible hasta ahora y se fastidió no ser
factible en un futuro próximo. Aunque un informe de la
ONU119en 2015 informó que el 91% de la población
mundial tenía acceso a fuentes de agua potable, sólo el
58% tienen acceso a agua corriente en el mismo recinto, y
sólo el 68% de la población tenía acceso a servicios de
saneamiento mejorados. Muchos enfoques simples y
baratas a mejorar el agua potable en la fuente y en el punto
de uso, incluyendo filtración y desinfección del agua, así
como intervenciones para mejorar la higiene personal, se
han estudiado, pero pocos estudios han documentado un
efecto sobre el riesgo de cólera, y ninguno de estos
enfoques ha demostrado ser eficaz en la escala o sea
sostenible a largo plazo.120-123
vacunas parenterales contra el cólera han estado en
desarrollo desde poco después del descubrimiento del
Vibrio cholera etiológico en el siglo 19. Aunque los
primeros estudios parecen indicar que estas vacunas son
eficaces, controlado apropiadamente los ensayos clínicos
en el
usada para prevenir el cólera en las poblaciones de cólera
es endémico (tabla 2). Dukoral ha sido autorizada para los
viajeros. Cada una de estas vacunas se licencia para ser
dado como un régimen de dos dosis o de tres dosis. Una
vacuna (Shanchol) se ha demostrado que protege durante
al menos 5 años cuando se administra en un régimen de
dos dosis y durante al menos 6 meses cuando se administra
como una dosis única, aunque se observó este último sólo
en niños mayores y adultos.136137 Otra vacuna inactivada de
todo el vibrio (ORCVAX, VaBiotech, Vietnam) se
introdujo en Vietnam en la década de 1990, con varios
millones de dosis administradas, pero esta vacuna está
autorizada sólo en Vietnam.
A pesar de la disponibilidad de precalificado por la OMS
vacunas contra el cólera oral, el uso de estas vacunas, hasta
hace poco, ha sido limitado. En 1999, la OMS recomienda
el uso preventivo de la vacuna contra el cólera oral en
situaciones de emergencia en el que un brote de cólera se
registró un alto riesgo y que a 2 millones de dosis de la
vacuna del cólera oral de reserva se establezcan para su
uso en entornos endémicos y de emergencia. 138 Por diversas
razones, incluyendo preocupaciones sobre costos de la
vacuna y los retos logísticos de la administración de un
régimen de vacuna de dos dosis, así como el optimismo
sobre la
constituyente celular
Número de dosis en primaria
régimen

Biotechnics, India, y Necesidad y frecuencia Temperatura de almacenamiento;

1960 y 1970 encontraron que las vacunas confieren de refuerzo de la duracion
Euvichol, Eubiologics,
solamente modesta, de corta duración protección, a vacuna precio negociado por dosis para
Corea), han sido
menudo con efectos secundarios. 1124 Junto con los datos la edad mínima de acuerdo el sector público
preseleccionadas por la
convincentes sobre la eficacia de la terapia de con la licencia de seguridad y
rehidratación oral e intravenosa para el cólera, estos tolerabilidad
hallazgos llevaron al abandono de las recomendaciones de
la OMS para el uso en salud pública de estas vacunas en la
Contraindicado para las
década de 1970.
mujeres durante el
Los hallazgos científicos sugieren inmunidad de la embarazo
mucosa intestinal como la base para la protección Tiempo de aparición de la
inmunológica contra el cólera y la inmunización oral como protección después de la
el enfoque más eficaz para la obtención de esta inmunidad dosis completa
llevado al desarrollo de vacunas orales contra el cólera La eficacia protectora (%)
modernas.1,75,80,125 Hasta la fecha, tanto vivas atenuadas Protección mayor en niños
genéticamente, y vacunas contra el cólera orales mayores de 5 años que en
inactivadas se han desarrollado; 43,126-132 Aunque las vacunas los niños más pequeños

vivas atenuadas no han tenido éxito en la protección contra Protección por biotipo
el cólera en zonas endémicas. 133Sin embargo, la vacuna
viva atenuada, CVD 103HgR, ha demostrado ser útil para
los viajeros. Una versión reciente de CVD 103 HgR, protección de la manada
Vaxchora, fue recientemente autorizada en los EE.UU. La protección cruzada contra la
para su uso por los viajeros de 18-64 años. 134vacunas contra diarrea asociada con
el cólera orales inactivadas han tenido éxito en obtener la Escherichia coli
enterotoxigénica toxina lábil al
licencia y la aceptación internacional. Tres de tales
calor
vacunas que contienen vibriones del cólera inactivadas, ya
Requisito para la
sea con la toxina del cólera subunidad B (Dukoral, coadministración con
Valneva, Suecia) o sin este resto (Shanchol, Shantha tampón líquido
Después de 2 años (cada 6 meses para niños de 2-5 años de edad) Sí No especificado
2 años
Los datos están disponibles
Alta (también cierto para las personas con VIH 135) 1 año
sólo para el biotipo El Tor;
2-8 ° C; 3 años Alta (presumiblemente
También protege contra el
No US $ 5 · 25 (el precio también es cierto para las recientemente surgido
negociado por la OMS) personas con VIH, dada la híbrido el cólera El Tor
No hay datos disponibles (presumiblemente 1 semana) similitud de la vacuna a
Sí
Dukoral)
57% a los 2 años después de la vacunación Sí No
No

Mayor contra el biotipo clásico de biotipo El Tor; También protege contra el No hay datos
recientemente surgido híbrido el cólera El Tor disponibles No
Sí (presumiblemente 1
semana)
Sí
65% a los 5 años 2-8 ° C; 2 años
después de la US $ 1 · 85 de Shanchol; el precio
vacunación Sí oficial del Euvichol no se sabe

Tabla 2: Características de los tres con licencia y precalificado por la OMS vacunas contra el cólera orales 125
OMS para la compra y el uso de las agencias de la ONU y
puede ser

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logísticamente factible, segura y
aceptable, y se ha observado para
conferir niveles de protección
similares a o mayores que los
reportados en un ensayo de
eficacia pivotal en Calcuta,
India.144-146 Como el suministro de
de la diarrea
Probabilidad
las vacunas almacenadas

figura 3: Relación hipotética entre el efecto de vacunas contra el cólera

orales y mejoras en la calidad del agua, higiene y saneamiento en el
riesgo de cólera, por el tamaño de inóculo del cólera se ingiere
Dos curvas hipotéticas muestran el inóculo se ingiere de organismos de cólera en
relación con la probabilidad de diarrea después de la ingestión. La curva superior
corresponde a un individuo vacunado, y la curva inferior corresponde a un individuo
vacunado. La curva superior se describe más o menos el menor riesgo de cólera
sintomático después de las intervenciones en la calidad del agua, la higiene y el
saneamiento, que actúan para disminuir la frecuencia o la dosis de ingestión de
vibriones del cólera, o ambas (movimiento de un estado A al estado B). La curva
inferior refllects el mismo para los individuos vacunados (movimiento desde el estado
C hasta el estado D). El efecto de vacunas contra el cólera orales debe ser para
disminuir la probabilidad de enfermar en cualquier (o al menos la mayoría) las dosis
ingeridas (movimiento de un estado A al estado C). Debido a estas relaciones, los
efectos de las intervenciones en la calidad del agua, la higiene, y vacunas de
saneamiento y el cólera oral deben combinarse para producir un mayor efecto
preventivo de la intervención, ya sea solos (movimiento de un estado A al estado D).
Reproducido de Clemens y colegas,147 con permiso de Springer Verlag.

efecto de las mejoras a corto plazo en agua y saneamiento,

no se llevaron a cabo estas recomendaciones. Este
optimismo no se ha llevado a cabo, como se refleja en los
datos que muestran la carga global del cólera implacable, 139
incluyendo la reciente creación de cólera endémico en
Haití, después de casi un siglo en el que el cólera no se
informó en este país.140 Es alentador, vacunas contra el
cólera orales inactivadas han demostrado que confieren
protección colectiva a las poblaciones, así como la
protección directa a los individuos vacunados, lo que
indica que estas vacunas son más impactante y rentable
que se pensaba.141142
En 2011, la 64ª Asamblea Mundial de la Salud pidió una
estrategia integrada e integral de prevención y control del
cólera, incluyendo el uso de la vacuna contra el cólera oral,
en su caso. Posteriormente, la OMS y GAVI, la Alianza de
Vacunas, crean una reserva mundial de Shanchol para su
uso en los brotes de cólera. 143Hasta la fecha, más de 4
millones de dosis de Shanchol se han desplegado de la
reserva en los dos ámbitos de cólera es endémico y el
cólera-epidémicas, incluyendo diez países de África y un
país cada uno en Asia, el Medio Oriente, y el Caribe. de
suministro de vacuna consistente se ha encontrado para ser
 Declaramos intereses en competencia. Jocalyn Clark ayudó con el
manuscrito en su papel anterior en el Centro Internacional para la
Investigación de Enfermedades Diarreicas, Bangladesh, antes de que
ella se convirtió en un editor ejecutivo de la revista The Lancet.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por becas de núcleo al Centro Internacional para
la Investigación de Enfermedades Diarreicas de Bangladesh. Agradecemos
a los Gobiernos de Bangladesh, Canadá, Suecia y el Reino Unido para
proporcionar núcleo o soporte sin restricciones. Agradecemos a Jocalyn
aumenta, la utilización de las reservas se proyecta por GAVI para expandirse en los Clark por su ayuda editorial excelente.
próximos años. referencias
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