FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística (FQ; CF en textos en inglés, de cystic fibrosis) ha sido una de las
enfermedades monogénicas humanas más visible en los medios de comunicación. Es el
trastorno genético autosómico recesivo mortal más frecuente en los niños de raza blanca,
con una incidencia de aproximadamente un caso por cada 2.500 recién nacidos vivos de
raza blanca y con una frecuencia del estado de portador de aproximadamente un individuo
por cada 25 personas.

1. Fenotipos de la fibrosis quística

Los pulmones y el páncreas exocrina son los órganos afectados de manera más
importante por la enfermedad, aunque una característica diagnóstica principal es el
incremento de las concentraciones de cloro y de sodio en el sudor (lo suelen notar
en primer lugar los padres del lactante cuando le besan)

La enfermedad pulmonar de la FQ se debe a la producción de secreciones espesas

y a las infecciones recurrentes; inicialmente se caracteriza por un cuadro pulmonar
obstructivo crónico que evoluciona posteriormente hacia bronquiectasias. En el
pulmón, la absorción excesiva de sodio y la disminución de la secreción de cloro
dan lugar al agotamiento del componente líquido de la superficie respiratoria. En
consecuencia, la capa de moco del pulmón se adhiere fuertemente a las superficies
celulares, alterando los mecanismos de eliminación del moco correspondientes a la
tos y dependientes de los cilios, y ofreciendo un nicho favorable para el crecimiento
de Tseudamonas eruginosa, que representa la causa principal de infección pulmonar
crónica en los pacientes con FQ.

El defecto pancreático en la FQ es un síndrome de alteraciones digestivas debido a

la deficiencia en la secreción de enzimas pancreáticas (lipasa, tripsina,
quimotripsina). Aproximadamente, el 5-10% de los pacientes con FQ presenta una
función exocrina pancreática residual suficiente como para realizar una digestión
normal y, por ello, esta forma de la enfermedad se denomina fibrosis quística con
suficiencia pancreática.

En los pacientes con FQ se pueden observar otros muchos fenotipos. Por ejemplo,
presenta obstrucción posnatal del tracto intestinal bajo (íleo meconial) el 10-20%
 de los recién nacidos con FQ; su observación exige la exclusión del diagnóstico de
FQ. También está afectado el tracto genital. Aunque las mujeres con FQ muestran
sólo una cierta reducción de la fertilidad, más del 95% de los hombres con FQ es
infértil debido a la ausencia de los conductos deferentes, un fenotipo que se ha
denominado ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes (CBAVD). En
lo que representa un ejemplo extraordinario de heterogeneidad alélica que origina
un fenotipo parcial, se ha observado que algunos hombres infértiles y sin otras
alteraciones clínicas (es decir, sin enfermedad pulmonar ni pancreática) presentan
ausencia congénita bilateral de los conductos deferentes asociada a alelos mutantes
específicos en el gen de la FQ. De la misma manera, algunos individuos con
pancreatitis crónica idiopática son portadores de mutaciones en el gen CFTR a pesar
de que carecen de otros signos clínicos de la FQ.
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2. Genética de la fibrosis quística

a. El gen y la proteína CFTR

El gen CFTR, localizado en el cromosoma 7q31 y asociado a la FQ, ocupa
aproximadamente 190 kb de DNA; la región codificante, con 27 exones, codifica
una proteína integral de membrana de gran tamaño (aproximadamente, 170 kD). En
relación con su función, la proteína codificada por el gen CFTR se denominó regula-
dor de la conductancia transmembranas de la FQ (CFTR, FQ transmembrane
conductance regulator). Su supuesta estructura indica que pertenece a la
denominada familia ABC (cásete de unión a adenosina trifosfato [adenosine
triphosphate-bin-ding cassette]) constituida por proteínas de transporte. Al menos
18 transportadores ABC han sido implicados en trastornos mendelianos y en
fenotipos de rasgos complejos.
El canal de cloro CFTR muestra cinco dominios, dos dominios de membrana, cada
uno de ellos con seis secuencias transmembrana; dos dominios de unión a
nucleótidos (ATP, adenosine tríphosphate), y un dominio regulador con múltiples
sitios de fosforilación. La importancia de cada dominio quedó demostrada por la
identificación de mutaciones de cambio de sentido que causan FQ en todos ellos. El
poro del canal del cloro está formado por 12 segmentos transmembrana. El ATP se
une a los dominios de unión a nucleótidos y es hidrolizado, de manera que la energía
 liberada se utiliza para la apertura y el cierre del canal. La regulación del canal está
mediada, al menos en parte, por la fosforilación del dominio regulador

b. Mutaciones en el polipéptido CFTR

La primera mutación identificada en la FQ, la delección de un residuo fenilalanina

en la posición 508 (AF508) del primer pliegue de unión a ATP (NBD1), es el
defecto más frecuente y representa alrededor del 70% de todos los alelos FQ en los
grupos de población de raza blanca. En estos grupos, sólo hay otras siete mutaciones
con una frecuencia superior al 0,5%; el resto de las mutaciones es muy infrecuente

Estructura del gen CFTR y representación esquemática de la proteína CFTR. Se

muestran mutaciones seleccionadas. Los exones, los intrones y los dominios de la
proteína no están trazados a escala. DM, dominio de membrana; DUN, dominio de
unión a nucleótidos; dominio R, dominio regulador. La mutación AF508 se debe a
la delección de TCT o CTT, con sustitución del codón Ile por ATT y con delección
del codón Phe.
Se han identificado mutaciones de todos los tipos, pero el grupo más abundante
(casi la mitad) corresponde a sustituciones de cambio de sentido. Las mutaciones
restantes son puntuales de otros tipos y el porcentaje de reordenamiento genómico
es inferior a) 1%. A pesar de que hay más de 1.200 secuencias variantes del gen de
la FQ asociadas a enfermedad, el número rea! de mutaciones de cambio de sentido
que causan enfermedad es desconocido debido a que sólo unas pocas de ellas han
sido evaluadas mediante análisis funcional.

A pesar de que se desconocen las alteraciones bioquímicas asociadas a la mayor

parte de las mutaciones FQ, se han descrito cuatro mecanismos generales de
disfunción proteica. Las mutaciones de la clase I son las que se acompañan de un
defecto en la producción proteica, tal como las asociadas a codones de interrupción
prematuros o a mutaciones que generan RNA inestables. Debido a que la CFTR es
una proteína de membrana glucosilada, debe ser procesada en el retículo
endoplásmico y en el aparato de Golgi para su glucosilación y secreción; las
mutaciones de la clase 2 son el resultado de un procesamiento alterado de la proteína
a consecuencia de su plegamiento anómalo. El imitante AF508 es un ejemplo típico
de esta clase; normalmente, esta proteína mutante no presenta el plegamiento
suficiente como para poder salir del retículo endoplásmico. Sin embargo, el fenotipo
asociado a la proteína mutante AF508 es complejo debido a que dicha proteína
también presenta defectos en la estabilidad y la activación, además del plegamiento.

Las funciones esenciales de los dominios de unión a nucleótidos y del dominio

regulador quedan ilustradas por la aparición de mutaciones causantes de FQ que
alteran) la regulación de la proteína (mutaciones de clase 3). Las mutaciones de
clase 4 se localizan en los dominios de membrana y, en congruencia con esta
localización, dan lugar a alteraciones en la conducción del cloro. Las mutaciones de
clase 5 reducen el número de transcritos. Las proteínas mutantes de clase 6 son
sintetizadas normalmente, pero muestran inestabilidad en la superficie celular.
c. Una genocopia CF: mutaciones en el gen del canal epitelial del sodio
SCNN1.
A pesar de que el gen CFTR es el único que ha sido relacionado con la FQ clásica,
hay varias familias con cuadros clínicos no clásicos (incluyendo las infecciones pul-
monares de tipo FQ, una afectación intestinal menos grave y la elevación en las
concentraciones de cloro en el sudor) en las que se han detectado mutaciones en el
gen del canal epitelial del sodio SCNN1. Esta observación es congruente con la
interacción funcional entre la proteína CFTR y el canal epitelial de sodio. Su
significado clínico principal en el momento presente es la demostración de los
pacientes con FQ no clásica muestran heterogeneidad de locus, y que si no existen
mutaciones CFTR es necesario considerar la posibilidad de que existan mutaciones
SCNN1.

d. Correlaciones genotipo-fenotipo en la fibrosis quística

Ya que todos los pacientes con la forma clásica de FQ parecen presentar mutaciones
en el gen de la FQ, la heterogeneidad clínica en la FQ puede ser debida a
heterogeneidad alélica, al efecto de otros loci modificadores o al efecto de factores
no genéticos. En los estudios genéticos y clínicos de los pacientes con FQ se han
establecido dos principios generales. En primer lugar, el genotipo CFTR es un buen
elemento predictivo de la función pancreática exocrina. Por ejemplo, los pacientes
que son homo-cigotos para la mutación AF508 común o para los alelos nulos (como
los que presentan codones de interrupción prematuros) sufren generalmente
insuficiencia pancreática. Por otra parte, los alelos que permiten la síntesis de una
proteína CFTR parcialmente funcional, tal como Argll7His suelen asociarse a
insuficiencia pancreática. En segundo lugar, el genotipo CFTR es un mal predictor
de la gravedad de la enfermedad pulmonar. Por ejemplo, entre los pacientes que son
homo-cigotos para la mutación AF508, la gravedad de la enfermedad pulmonar es
variable. Las razones de esta escasa correlación genotipo-fenotipo en lo que se
refiere a la afectación pulmonar no han sido determinadas. Recientemente, se ha
demostrado la existencia de un gen modificador de la enfermedad pulmonar en la
FQ, el gen que codifica el factor de crecimiento de transformación B1 (TGE B1).
Se ha observado que hay dos variantes del TGF B1 asociadas a una enfermedad
pulmonar más grave por FQ. Si finalmente se demostrara que este hallazgo es cierto,
 sería posible conocer los mecanismos patológicos subyacentes a la enfermedad
pulmonar, con el objetivo de crear oportunidades terapéuticas.

e. Genética molecular y tratamiento de la fibrosis quística

En el momento presente, el tratamiento de la FQ se dirige hacia el control de la
infección pulmonar y hacia la mejora de la nutrición. El conocimiento cada vez
mayor de la patogenia molecular puede facilitar el diseño de intervenciones
farmacológicas que podrían corregir directamente el genotipo bioquímico anómalo.
Alternativamente, en la FQ es posible la terapia de transferencia génica, aunque
todavía existen dificultades.

Algunas secuencias variantes del gen PCSK9 ofrecen protección frente a la

coronariopatía. Un aspecto importante es que diversas variantes de secuencias del
gen PCSK9 están relacionadas estrechamente en las concentraciones plasmáticas
bajas de LDL-colesterol.