MEZCLAS RACÉMICAS:

INTRODUCCIÓN

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados

parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas
transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se
hallan en menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas
suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción
bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son
excretados sin modificar.

Los fármacos no innovan el material enzimático de un organismo, sino que son

transformados por sistemas enzimáticos ya existentes que metabolizan compuestos
endógenos. En lo que a los fármacos se refiere, es fácil comprobar su capacidad para
modificar la síntesis de algunas de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar
algunos de los sistemas ligados al proceso de metabolización.

Como resultado, es frecuente que un fármaco origine un número elevado de metabolitos,

unos pueden ser inactivos, y otros activos desde un punto de vista terapéutico y otros
activos desde un punto de vista tóxico. La variedad de metabolitos y la concentración
de cada uno de ellos dependerán de la dotación enzimática de cada individuo.

De lo expuesto se desprende que los procesos de metabolización, junto con los de

excreción tienden a reducir la concentración de fármaco en el plasma y en la biofase de
manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de eliminación.
Esta constante influye de manera decisiva el nivel plasmático alcanzable en estado de
equilibrio, pero dado que la biotransformación está sometida a una gran variación
individual , es ella la que más contribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmáticos
distintos en individuos diferentes.

OBJETIVOS

 Diferenciar los enantiómeros presentes en una mezcla racémica.

 Describir y comprender la utilización de los enantiómeros

 Conocer los mecanismos involucrados en el metabolismo de fármacos.

MEZCLAS RACÉMICAS:
En química, una mezcla racémica, racemato o par (d,l) ; es una mezcla de enantiómetros
en la cual los productos de una reacción química con actividad óptica debido a isomería
son encontradas en proporciones aproximadamente equivalentes (es decir tienen
cantidades iguales de enantiómeros tanto a la izquierda como a la derecha de una
molécula quiral). Éstas son obtenidas mediante RACEMIZACIÓN; que es el proceso
mediante el cuál un enantiómetro puro se transforma en una mezcla racémica.

Gracias a éstas obtenemos los medicamentos genéricos y de patente.

*ENANTIÓMETROS: Las moléculas que son imágenes especulares no sobreponibles entre sí

son llamadas enantiómeros, las cuales tienen propiedades químicas distintas pero físicas en
común. Una molécula que tiene imagen especular no sobreponible es QUIRAL. Por consiguiente
cada miembro de un par de enantiómeros es quiral. Teniendo en cuenta que la quiralidad es una
propiedad de toda una molécula.

 Transcripción de mezclas racémicas:

Los productos de la reacción química con actividad óptica debido a isomería que ocurre
en una mezcla racémica son encontrados en proporciones aproximadamente equivalentes.
Es decir los estereoisómeros D y L están presentes en un 50%, es decir con la misma
fórmula molecular pero diferente orientación, estos permiten reconocer si dos moléculas
son enantiómeros o simplemente son idénticas.

Propiedades Físicas:
 Uno puede rotar la luz polarizada hacia la derecha en sentido de las agujas del
reloj, a esto se le conoce como DEXTRÓGIRO, D enantiómero o R enantiómero
(R de rectus).

 Y el otro rotará hacia la izquierda en sentido contrario hacia las agujas del reloj,
a esto se le conoce como LEVÓGIRO, L enantiómero o S enantiómero (S de
sinester).

Propiedades de los estereoisómeros D y L:

 Ambos pueden ser activos.
  Uno puede ser activo y el otro no.
 Una de las formas puede inducir el metabolismo de la otra y así hacerle perder
eficacia.
 Una de las formar puede ser benéfica y la otra tóxica.

 Medicamentos quirales:
Una reciente estimación sitúa el número de medicamentos recetados en el mundo en
alrededor de 2000. Aproximadamente la tercera parte de estos son quirales (osea con
Carbonos en su composición que se encuentran asociados a diferentes sustituyentes),
fármacos procedentes de fuentes naturales, obtenidos casi siempre como enantiómetros.

Éstos pueden ser vendidos como un enantiómero o como una mezcla racémica. Los
ejemplos incluyen la Talidomida, el Ibuprofeno, la Metanfetamina y Salbutamol. En
algunos casos la preparación de un enantiómetro puro para la medición es en gran medida
inútil; sin embargo éstos pueden ser fabricados según el caso requerido y vendidos a un
costo mayor como es el Omeprazol y su isómero, el Esomeprazol. También tenemos
fármacos que resultan de la mezcla de varios y diferentes enantiómetros como es el caso
del Adderall.

En casos particulares como la Talisomida, tenemos que un enantiómetro de la droga

puede ser activo, siendo eficaz contra la Enfermedad de la Mañana (malestar estomacal
al despertar común en las mujeres); y el otro perjudicial, siendo teratogénico (causa
problemas congénitos cuando es concumido por mujeres en edad de procrear).

Entre todos los existentes definiremos los más importantes medicamentos quirales:
 Talidomida:
Fármaco utilizado en la década de los 50 en Inglaterra como sedante y calmante
de náuseas durante los primeros 3 meses de embarazo, pero produciendo como
 resultado graves defectos en el recién nacido. Después de más de una década con
estudios avanzados se definió que las propiedades deseadas eran las de la (R)-
talidomida ya que ésta era la que tenia efectos benéficos, mientras que la (S)-
talidomida era la que provocaba efectos teratógenos.

 Ibuprofeno:
Contiene un centro de quiralidad y sólo el enantiómero S tiene actividad
analgésica y antiinflamatoria, mientras que el enantiómero R es inactivo. Por lo
que la forma racémica del ibuprofeno es que simplemente este es un medicamento
con 50% porciento de pureza. El ibuprofeno es normalmente comercializado
como una mezcla racémica de R y S ya que a pesar de ser inactivo el enantiómero
R por catálisis gran parte de él se convierten en enantiómero S dentro del
organismo.

 Fluoroxetina:
Al igual que el ibuprofeno solo el enantiómero S es activo, mientras que el R es
inactivo. Es usado para tratar la depresión, trastornos alimenticios, ataques de
pánico, migraña, etc. Pertenece a una clase de medicamentos, llamados
inhibidores de recaptación de serotonina, ya que aumentan la cantidad de
serotonina en el organismo la cual ayuda a mantener el equilibrio mental.

 Metanfetamina:
 Ambos de sus enantiómeros son activos; el S con efectos psicoestimulantes y
también usado contra la obesidad, mientras que el R se usa como principio activo
en la formulación de inhaladores para la descongestión nasal.

Gracias a sus efectos psicoestimulantes es conocido por su reputación de ser una

droga altamente adictiva y dañina. Incrementa las ganas de realizar actividad
física, reduce el apetito y produce sensación de bienestar general.

 Salbutamol:
El este medicamento el enantiómero S se encuentra activo, actuando como
broncodilatador en las crisis asmáticas ; mientras que el enantiómero R es
biológicamente inactivo, pero bloquea las vías metabólicas usadas en la excresión
del salbutamol y aumenta la concentración de calcio e histamina.

 Ketamina:
Con ambos enantiómetros activos pero solo uno de uso benéfico; el enantiómero
S usado como anestésico general en países de bajos recursos afectados por
desastres, por lo que su uso no es tan frecuente, mientras que el enantiómero R
causante de potentes alucinaciones lo que le da la característica de ser una droga
disociativa (distorsionan sensaciones visuales y auditivas).
 Penicilamina:
Fármaco producto de la degradación de la penicilina. Con ambos enantiómeros
activos, pero con uno de efecto tóxico en el organismo. El enantiomero S utilizado
como antídoto en la intoxicación con metales y en el tratamiento de la artritis
reumatoide; mientras que el enantiómero R de efectos nocivos para el organismo
como hematuria, anorexia, hepatitis, etc.

 Adderall:
Fármaco producido por la mezcla de varios y distintos enantiómeros de
ANFETAMINA. Es una droga psicoestimulante utilizada en el tratamiento del
trastorno de hiperactividad y déficit de atención. El riesgo de desarrollar una
adicción al adderall es mínima ya que se receta en dosis diarias muy pequeñas.
  Omeprazol:
El omeprazol es el producto de la mezcla racémica de dos enantiómetros activos
ambos de acción benéfica para el organismo.
Este fármaco reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo
altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la Bomba de Hidrogeniones
gástrica (proteína transmembrana que libera protones en forma de H+ al medio
interno gástrico para sintetizar ácido gástrico (HCl) aumentando la ácidez
interna). Actúa rápidamente, produciendo un control mediante inhibición
reversible la secreción ácida del estómago, con tan solo una dosis al día de esta
manera contrarrestando el reflujo gastroesofágico.

 Enantioselectividad del efecto de los medicamentos:

Las mezclas racémicas están conformadas por los enantiómetros o compuestos
quirales. La enantiometría es una forma particular de estereoisomería. En los
enantiómeros las distancias atómicas son iguales, por ello presentan las mismas
propiedades fisicoquímicas.

Los enantriómeros tienen la propiedad de desviar el plano vibracional de la luz

linealmente polarizada en dirección opuesta, de las formas “D” Dextrógira y “L”
Levógira. La estructura espacial de los enantiómeros se describe a partir de
determinadas reglas utilizando los prefijos “R” y “S”. Para ejercer su acción biológica
los fármacos deben entrar en contacto específico con los receptores específicos en el
organismo, para ello puede verse favorecido uno de los enantiómeros:
“ENANTIOSELECTIVIDAD”. La cual se divide en 3 tipos:

 ENANTIOSELECTIVIDAD DE LA AFINIDAD:

Cuando un receptor, en este caso el carbono “asimétrico”, presenta 3 sitios de

fijación para 3 de los sustituyentes del carbono; sólo uno de los enantiómeros entra
de manera óptima. Quedando definido que uno de los enantiómeros siempre
tendrá una mayor afinidad para unirse al compuesto requerido a formar.

 ENANTIOSELECTIVIDAD DE LA ACTIVIDAD INTRÍNSECA:

El tipo de contacto que se produzca con el receptor define también el

desencadenamiento de un efecto, es decir, si una sustancia tiene actividad
intrínseca o no, si actúa como agonista (se une al receptor y lo activa) o
antagonista (se une también con el receptor pero lo inactiva y además inhibe las
acciones del agonista). Como ejemplo tenemos la Dobutamina el enantiómero S
 actúa como agonista de los receptores -adrenérgicos, mientras que la forma “R”
es antagonista.

 ENANTIOSELECTIVIDAD INVERSA EN OTRO RECEPTOR:

El enantiómero que constituyó la forma menos adecuada para la interacción con

un receptor, puede tener una configuración óptima para asociarse a otro receptor.

DIFERENCIAS EN LA ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA

ENTRE ENANTIÓMEROS
Al enantiómero provisto de actividad terapéutica se le denomina eutómero, y en cuanto
a la actividad farmacológica del segundo enantiómero (distómero), existen diferentes
posibilidades.
 Actividad farmacológica inapreciable: cuando solo uno de los enantiómeros
presenta la actividad farmacológica. Sería el caso del S-citalopram 40 veces más
potente que el R-citalopram y dos veces más potente que el Citalopram
racémico.
 Débil actividad farmacológica: sería el caso del S-ibuprofeno que presenta
actividad analgésica y antiinflamatoria, el R-ibuprofeno es muy débil,
transformándose en el S-isómero activo.
 Actividad antagónica: mientras que el S, R-labetalol actúa sobre los receptores
adrenérgicos, el R, R-labetalol bloque a los receptores b induciendo
hepatotoxicidad en mayor proporción que el racémico; siendo los isómeros S, S
y R, S inactivos.
 Diferencias en el perfil de toxicidad: la S-pricolocaina es toxica al producir
metahemoglobulinemia; por el contrario, la R-pricolocaina resulta segura como
anestésico local.
 Diferencias en el comportamiento farmacocinético: en los procesos de
distribución y eliminación de los fármacos está implicada la interacción con
proteínas, lo que puede afectar a la farmacocinética de los enantiómeros.

FARMACO
Un fármaco, según farmacología, es cualquier sustancia que produce efectos medibles o
sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o
eliminarse.
Un fármaco es aquella sustancia química purificada que se utiliza para el
tratamiento, la cura, la prevención o el diagnóstico de alguna enfermedad o
también para inhibir la aparición de un proceso fisiológico no deseado.
Sustancia bastante idéntica a las que el produce el propio organismo, que se aplica de
forma exógena al cuerpo y que provocará un cambio inmediato en la actividad celular,
tal es el fin, excluyentemente médico, de su utilización.
Por ejemplo, tomemos un caso fácilmente aplicable a la realidad, en el caso de las
personas que padecen de diabetes, a los cuales principalmente y a razón de su afección
se les dificulta la producción propia de la hormona de la insulina de parte de las células
del páncreas, será necesario, casi de vida o muerte, para mantener la estabilidad del
enfermo, inyectarle exteriormente la insulina que le hace falta.
.
 TIROXINA: S-(-) tiroxina es una hormona natural de la tiroides que se usa para
el tratamiento de esa glándula. La R-(+) tiroxina se prescribe para reducir los
niveles de colesterol seroso.

 OMEPRAZOL: El omeprazol, mezcla racémica de dos enantiómeros activos, es

un fármaco que reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo
altamente selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de hidrogeniones en
la célula parietal gástrica. Actúa rápidamente y produce un control mediante la
inhibición reversible de la secreción ácida del estómago, con sólo una dosis
diaria.

 METABOLISMO Y ELIMINACION DE FÁRMACOS:

A. METABOLISMO DE FARMACOS

1. DEFINICIÓN DE METABOLISMO
Al conjunto de reacciones bioquímicas que producen modificaciones sobre su estructura
química. En términos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos
inactivos, metabolitos activos o productos metabólicos activos o productos metabólicos
con actividad farmacológica distinta a la del fármaco original.
Estos cambios metabólicos se producen mediante dos tipos de reacciones que
frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase 1 y
reacciones de fase 2.

 REACCIONES DE FASE 1

Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones) reducciones e

hidrólisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del fármaco un grupo
reactivo que lo convierte en activo químicamente.
Las reacciones de fase 1 más frecuentes son las oxidaciones que son catalizadas por un
sistema enzimático complejo conocido como sistema de oxigenasas de función mixta,
cuyo sistema enzimático más importante es el sistema del citocromo P-450(CYP), del
que existen quizás unas 100 isoenzimas. Las isoenzimas más importante para el
metabolismo de los fármacos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.

También son reacciones de fase 1 algunas reducciones y reacciones hidrolíticas.

 REACCIONES DE FASE 2

Suelen reacciones de conjugación, que por regla general, inactivan el fármaco, en

términos también generales estas reacciones actúan sobre el grupo reactivo introducido
en las reacciones de fase 1, añadiendo un sustituyente más grande, como un glucuronilo,
un sulfato o un acetilo que disminuye la liposolubilidad y favorece por tanto la
eliminación renal o biliar.
La mayoría aunque no todas, las reacciones de conjugación del organismo tienen lugar
en el hígado.

2. INDUCCIÓN E INHIBICIÓN METABOLICA:

Un gran número de fármacos tienen la propiedad de aumentar o de frenar la capacidad
enzimática hepática. Los fármacos y las sustancias inductoras metabólicas actúan
incrementando la actividad oxidasa microsomal y la actividad de los sistemas
conjugantes, por mecanismos no bien conocidos.
Estos efectos, de algunos fármacos, pueden ser importantes en la clínica, al ser
responsables de interacciones farmacológicas.

3. METABOLISMO DE PRIMER PASO:

Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de la
circulación portal, lo que supone la necesidad de suministrar dosis muchos mayores
cuando se administran por la vía oral que por cualquier otra vía.

B. ELIMINACION DE FÁRMACOS
Consiste en la expulsión del fármaco o sus metabolitos desde el organismo al exterior.
En general los fármacos muy polares se eliminan en gran parte sin metabolizar y los muy
liposolubles metabolizados.

VÍAS DE ELIMINACIÓN
1) Vía renal (la más importante)
2) Vía biliar ( con recirculación enterohepática)
3) Leche (de importancia toxicológica para el recién nacido)
4) Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.

A) ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS POR VÍA RENAL

1.1. SISTEMAS DE ELIMINACIÓN

 Filtración glomerular:
Mecanismo : Presión hidrostática.
Factores Condicionantes: Flujo renal, tamaño poro, unión a proteínas
plasmáticas.
 Secreción activa:
Existen dos sistemas : Uno localizado en el túbulo proximal (el principal),
y otro en el túbulo distal. Hay un sistema para
ácidos y otro para bases.
Consideraciones anatómicas: Depende de la energía, transporte máximo,
no depende de unión a proteínas. Puede existir
competencia entre fármacos con carga similar.

1.2. REABSORCIÓN ACTIVA

Tiene características similares al sistema de secreción activa.
Importante para aminoácidos, glucosa, iones y algún fármaco.

1.3. REABSORCIÓN PASIVA DE TÚBULO DISTAL Y EN TÚBULO

PROXIMAL
 Mecanismo : Gradiente de concentración.
 Factores Condicionantes: Características fisioquímicas del fármaco,
PH de orina.
  Concentración de fármaco en sangre y orina.

1.4. MODIFICACIONES EN LA ELIMINACIÓN RENAL

 Aumento de flujo.
 Modificación de PH de la orina.
 Competición en los sistemas de secreción tubular.
 Insuficiencia renal: Importante cuándo el fármaco se elimina por el riñón,
habrá que reducir las dosis o alargar los intervalos de dosificación.

1.5. ACLARAMIENTO DE UN FÁRMACO

El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un
fármaco en la unidad de tiempo (minutos).

----------------------------------------------------------------------------------------------------------
--------------- Concentración de fármaco en orina (mg /ml) x Vol. Orina (ml/min)
Aclaramiento = Cl =
Concentración de fármaco en plasma (mg /ml)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
-

Si C1 > 130 ml /min existe secreción activa de fármaco.

Si C1 < 130 ml /min existe reabsorción

B) ELIMINACIÓN BILIAR
Algunos fármacos solo se eliminan por esta vía mientras que los otros lo hacen por
vía renal y en parte biliar.

1.2.- MECANISMO:
Es un transporte activo desde e l hapatocito hasta el polo biliar. Se conocen
tres sistemas.
 Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el
ácido glucurónico).
 Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4 + )
 Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitálicos)
 1.3.- CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA:
 Contribuye a aumentar la vida media de los fármacos.
 Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros
mecanismos.
 Participación de la flora intestinal.

C) ELIMINACION POR LECHE

1.1.- ES POCO IMPORTANTE en cuanto a la cantidad.

1.2.- MECANISMO: Difusión pasiva.
3.3.- FACTORES CONDICIONANTES
 PK del fármaco (ácido o base débil).
 Concentración de plasma y leche.
 PH de la leche (6-7)
 Unión de las proteínas de plasma y leche.

3.4.- IMPORTANCIA PRÁCTICA

 Posibilidad de sensibilización del lactante.
 Posibilidad de ejercer efectos tóxicos por la inmadurez del lactante.

D) ELIMINACIÓN POR SALIVA

1.1.-ES POCO IMPORTANTE en cuanto a la cantidad, puede serlo para
monitorizar fármacos.

1.2.-MECANISMO: Difusión pasiva PH = 5.8-7.8

1.3.- CONCEPTUALMENTE es importante saber que las concentraciones salivares

de fármacos son fiel reflejo de la concentración libre de fármaco en plasma y
en el LCR. Además la obtención de saliva es más fácil que la obtención de
plasma.

1.4.-EXCEPCIONALMENTE hay fármacos que se eliminan activamente a saliva

y otros que producen toxicidad local.
REACCIONES DE LA FASE 1 DE LA METABOLIZACIÓN
DE FÁRMACOS
1. SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPÁTICO: SISTEMA DE
MONOOXIGENASAS U OXIDASAS DE FUNCIÓN MIXTA:
Este sistema es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de
reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan .El
sistema se encuentra en la fracción microsomica del hígado, que corresponde a las
membranas que conforman el retículo endoplasmatico liso; por lo tanto, para llegar hasta
estas membranas e interactuar con los elementos que en ella asientan, los fármacos deben
tener cierto grado de lipofilia.
Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran a la estructura
membranosa del retículo endoplasmatico.
Utilizan una molécula de O2 pero solo empleara un átomo para la oxidación del sustrato
(por ello se denominan monooxigenasas), mientras que el otro será reducido para formar
agua (por ello se designa oxidasas mixtas), merced a la presencia de un donante externo
de electrones.

MECANISMO DE ACCION DEL SISTEMA DE MONOOXIGENASAS

1. El fármaco en forma reducida se une al citocromo P-450 oxidado (Fe+3) y forma el
complejo citocromo P-450 (Fe+3)- fármaco reducido.
2. .Posteriormente, el citocromo P-450 es reducido por la reductasa a citocromo P-450-
Fe2+.
3. El complejo fármaco-citocromo P-450 reducido interactúa con el O2 molecular para
formar un complejo terciario, el oxicitocromo P-450 (O2-P-450- Fe2+-FH).
4. El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para producir complejo
peroxidado.
5. Adición de otro protón que rompe el complejo produciéndose agua y liberando al
fármaco oxidado.
  CITOCROMOS P-450
I. DEFINICION: Se denomina citocromo P-450 a un grupo de
hemoproteínas que, al combinarse con el monóxido de carbono en su
estado reducido, forma un complejo que absorbe la luz a 450 nm. Están
presentes en animales, plantas, levaduras, y bacterias. En mamíferos,
algunas enzimas están involucradas en la síntesis de esteroides. Sin
embargo la gran mayoría oxida a xenobioticos.
II. UBICACION: Se ubica en casi todos los tejidos, especialmente el hígado e
intestino delgado, poseen uno o más de estos citocromos que se localizan
en varias organelas, aunque principalmente lo hacen en el retículo
endoplásmico y en las mitocondrias.
III. FUNCION: El citocromo P-450 se encarga de eliminar y neutralizar aquellos
compuestos químicos que acceden al organismo y no forman parte de la
composición habitual de estos, conocidos como xenobioticos.
El citocromo P-450 cataliza la biotransformación de un sinnúmero de
xenobioticos, proceso que se realiza principalmente en el hígado, pero en este y
otros órganos participa además en el metabolismo de una serie de compuestos de
naturaleza endógena.

IV. IMPORTANCIA:
-Participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas como:
esteroides, eicosanoides, ácidos grasos, peróxidos lipídicos, los retinoides y la
acetona.
-Además de metabolizar sustancias endógenas, metaboliza una gran cantidad de
productos químicos ambientales como por ejemplo: Fármacos, disolventes
orgánicos, pesticidas, tintes, hidrocarburos, alcoholes antioxidantes, sustancias
carcinógenas y multitud de sustancias naturales, como los alcaloides.
-Representa la primera línea de defensa contra sustancias xenobioticas,
potencialmente toxicas.
BIOTRANSFORMACIONES OXIDATIVAS CATALIZADAS POR LAS
MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P-450
Son muy variadas y pueden afectar diversos radicales.
Las principales son:

a) Hidroxilación de cadenas laterales alifáticas; el producto formado es un

alcohol que posteriormente podrá convertirse en aldehído:

R—CH2—CH3 → R—CHOH—CH3

b) Hidroxilación de un anillo aromático:

c) Desalquilación oxidativa de grupos alquilos asociados a grupos N, O y S; se

suprimen radicales alquilo, que se convierten en sus respectivos aldehídos:

-R—NH—CH3 → R—NH2 + HCHO

-R—O—C2H5 → R—OH + CH3—CHO
-R—S—CH3 → R—SH + HCHO
d) Desanimación oxidativa: el O sustituye a un grupo —NH2; no debe confundirse
con la monoaminación oxidativa, que es una oxidación mitocondrial.

CH3
|
R—CH2—CH—NH2 → R—CH2—CO—CH3 + NH3

e) Formación de sulfóxidos: introducción de O en un radical tioéter:

f) Desulfuración: sustitución de S por O:

g) Hidroxilación de aminas:

h) Epoxidación: adición enzimática de oxígeno a través de un doble enlace.

Probablemente es el método inicial del ataque oxidativo sobre un sistema
aromático, ya que el epóxido (cuya existencia puede ser brevísima) puede ser
convertido en fenol, en un dihidrodiol, o ser conjugado con glutatión:

2. OXIDACIONES E X T R A M I C R O S Ó M I C A S :
Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.

a) Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que

oxidan diversos alcoholes y aldehídos, por ejemplo, el alcohol etílico, los
aldehídos formados tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las aminas
biógenas.

R—CH2OH → R—COOH

b) Oxidación de purinas: a este grupo pertenecen la xantinooxidasa y otras

oxidasas que oxidan purinas metiladas.
c) Monoaminooxidasas (MAO): son flavoproteínas mitocondriales entre las
que destacan las que oxidan la noradrenalina, 5-hidroxitriptamina y otras aminas
biógenas.

R—CH2—NH2 → R—CHO + NH3

3. Reducciones
Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las
bacterias intestinales.

a) La nitrorreducción en el hígado puede realizarse mediante, por lo menos,

cuatro procesos enzimáticos: citocromo P-450-reductasa, NADPH-citocromo c-
reductasa, xantinooxidasa y una reductasa no identificada. La reacción puede
tener lugar en otros tejidos y en bacterias intestinales. Ejemplos: cloranfenicol,
niridazol, nitrobenceno:
 b) La azorreducción actúa sobre diversos colorantes azoicos, entre los que
destaca, por su importancia histórica, el prontosil; su transformación por
azorreducción produjo la sulfanilamida, primera sulfamida:

La azorreducción se puede realizar en el microsoma hepático, con intervención

del citocromo P-450 o sin ella, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.

4 Hidrólisis
Las reacciones de hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran
ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos. Según el carácter del enlace
hidrolizado pueden ser:
a) esterasas→enlace éster.
b) amidasas →enlace amino.
c) glucosidasas → enlace glucosidico.
d) peptidasas →aminopeptidasa o carboxipeptidasas.

REACCIONES DE LA FASE 2 DE LA METABOLIZACION

DE FÁRMACOS

1. Reacciones de conjugación
Existen varios tipos de moléculas pequeñas, presentes en el organismo, que
pueden reaccionar con fármacos o con sus metabolitos. El ácido glucurónico se
combina con fenoles, alcoholes, aminas aromáticas y ácidos carboxílicos para
formar los glucurónidos correspondientes. La adición de ribosa y fosfato
convierte los análogos de purina y pirimidina en nucleósidos y nucleótidos.
Las aminas y los ácidos carboxílicos también pueden ser acilados. Otros
ejemplos son la síntesis de ésteres del ácido sulfúrico, así como metilaciones y
transulfuraciones. Estas reacciones de conjugación son debidas a enzimas
denominadas transferas.

En las reacciones de conjugación se producen conversiones de sustancias polares

(productos de las reacciones de fase I) a hidrófilas. La presencia de un grupo polar en
una molécula puede darla suficiente carácter hidrofílico para su rápida excreción.
En las reacciones de conjugación, los productos metabólicos de la transformación de
los xenobióticos en la fase I (compuestos polares) son combinados con compuestos
endógenos muy hidrosolubles (agentes conjugantes como ácido glucuronico, ácido
acético o ácido sulfúrico). Estas reacciones son catalizadas por transferasas o
conjugasas. El resultado es una sustancia con un carácter hidrofílico más acusado,
suficiente para conseguir una rápida excreción.

 Tipos de reacciones de conjugación:

1. Glucuronidaciòn: es la vía de formación de conjugados
cuantitativamente más importante. La reacción consiste en agregar un
grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del toxico. La
enzima que cataliza la reacción es la UDP glucoronil transferasa (UDPGT)
y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucorònico (UDPGA). La
enzima se encuentra localizada en el retículo endoplasmàtico (de los
microsomas hepáticos), a diferencia de las otras enzimas de la fase ΙΙ que
se localizan en el citosol.
La transferencia enzimática de la molécula de carbohidrato del UDPGA
puede ocurrir con aquellos compuestos que contengan en su estructura
grupos —OH, —NH2, —COOH y —SH.
Los fármacos participan de los mecanismos de glucuronidacion de los
sustratos fisiológicos (p. ej., esteroides, bilirrubina o tiroxina).
Los glucuronidos son más solubles en agua que el compuesto del que
preceden y más fácilmente excretados por la orina o por la bilis. A menudo
son poco o nada activos, pero en ocasiones pueden ser
farmacológicamente más activos que el fármaco original (p. ej., la
morfina-6-glucurónido es un analgésico más potente que la propia
morfina).
Asimismo la reacción de glucoronidaciòn puede originar un aumento en
la toxicidad del fármaco original, ya que los glucurónidos formados
pueden ser compuestos electrófilos pues se unen de manera covalente al
ADN o ARN, produciendo respuestas inmunológicas o procesos de
teratogénesis y/o carcinogénesis. Aunque la glucuronidación puede
considerarse una de las vías más importantes en la eliminación de los
fármacos del organismo, no puede olvidarse su potencial toxicidad debida
a niveles altos de ciertos glucuronidos.
2. Acilacion: Consiste en la incorporación de un radical acilo (a menudo,
acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, por la influencia
de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A (CoA-
SH).
Las N-acetiltransferasas se encuentran en muchos tejidos: hígado (tanto
hepatocitos como células reticuloendoteliales), células de mucosas (p. ej.,
gastrointestinal), etc.

3. Conjugación con glutatión: La conjugación con glutatión

puede tener lugar con un amplio grupo de sustratos, que frecuentemente
tienen un grupo reactivo. Es la reacción mayoritaria de destoxicación para
especies reactivas o electrófilos. La enzima que cataliza la reacción es la
glutatión-S-transferasa.
Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos.
La glutatión-S-transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos.
Si esta reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión,
el organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de
lípidos o por otros tipos de agresión química.

*Epóxido: En química orgánica un epóxido es un éter cíclico formado

por un átomo de oxígeno unido a dos átomos de carbono, que a su vez
están unidos entre sí mediante un solo enlace covalente.
4. Conjugación con radicales sulfato: Es una reacción muy
común de conjugación tanto de xenobióticos como de compuestos
endógenos (hormonas tiroideas, esteroideas y proteínas). El sulfato
necesita estar activado para participar en estas reacciones. Las enzimas
responsables de la conjugación con sulfato son las sulfotransferasas,
enzimas solubles en el citosol. La reacción se lleva a cabo en el hígado y
el producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en
agua que se excreta en la orina.
Los fármacos sulfoconjugados poseen radicales diversos: fenoles,
esteroides fenólicos, esteroides alcohólicos, cloranfenicol, aminas
aromáticas, etc.

*xenobioticos: es todo compuesto químico que no forme parte de la

composición de los organismos vivos. Suelen ser contaminantes
(concentración en exceso) de determinados ambientes y generalmente
ejercen algún tipo de efecto sobre los seres vivos, aunque no tengan
toxicidad aguda.
5. Metilación: la metilación juega un papel menor en la
biotransformacion de xenobioticos, excepto en la destoxificion de
arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en
metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos.
La metilación consiste en la adición de radicales metilo a moléculas
farmacológicas, mediante la intervención de metiltransferasas que se
encuentran en muchos tejidos: hígado, glándulas suprarrenales, cerebro,
etc.
La metilación es importante en la transformación de compuestos
endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y
esteroides, así como en la metilación del ADN.
 6. Conjugación con ribosidos y con ribosido – fosfatos:
Se forman ribonucleósidos y ribonucleótidos con fármacos análogos de
las purinas y pirimidinas. La reacción es indispensable para que el
compuesto adquiera actividad biológica.

7. Otras conjugaciones: La glucosidación consiste en la

conjugación con glucosa. La glicocola forma conjugados con ácidos
aromáticos para formar ácidos hipúricos, previa formación de aril-CoA;
otros donadores son el radical glutamil y la ornitina.

FACTORES QUE MODIFICAN EL MECANISMO DE LOS

FARMACOS:
1. Edad: Ya a las 8 semanas de la concepción se aprecia la presencia del P-450 y
los procesos de oxidación en el microsoma hepático del embrión humano. La
capacidad biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida
intrauterina y es susceptible de ser influida por agentes estimulantes o inhibidores.
Este aumento sigue un curso irregular, no sólo en relación con el tipo de reacción
metabólica, sino, dentro de una misma reacción, con el tipo de sustrato y el órgano
estudiado.
En el momento del parto, la capacidad biotransformante es todavía claramente
inferior a la del adulto; en el prematuro, la inmadurez metabólica es todavía
mayor, pero las enzimas son ya inducibles.
En las primeras semanas de vida extrauterina continúa aumentando la capacidad
biotransformante, pero, de nuevo, el aumento no es homogéneo para todos los
sistemas. A la inmadurez metabólica se debe sumar la inmadurez renal, por lo que
el riesgo de intoxicación es evidente; En el anciano hay también una menor
capacidad biotransformante debida, en parte, a la disminución de la dotación
enzimática en el hígado y, en parte, a la reducción del flujo hepático. A ello se
debe sumar la clara reducción en la función renal que existe en la mayoría de los
ancianos. Ambos factores contribuyen a aumentar la vida media biológica del
fármaco y el riesgo de acumulación tóxica.

2. Sexo y factores genéticos: Aunque las diferencias no llegan a tener un

valor claramente práctico, se advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias
en los niveles plasmáticos y las semividas de fármacos entre varones y mujeres.
Esta variabilidad se debe a las peculiaridades de los diversos procesos
farmacocinéticos. Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye
sobre la actividad de ciertas enzimas a las cuales puede provocar o inhibir.
Al igual que sucede con otras proteínas, el conjunto de enzimas biotransformantes
depende de la dotación genética del individuo. Los estudios realizados con
gemelos homocigotos demuestran que el metabolismo de los fármacos está bajo
la influencia predominante de la genética.
3. Alteraciones patológicas: Los procesos de metabolización son
profundamente alterados en situaciones en que el hígado se ve intensamente
afectado, el grado de alteración varía según el tipo de reacción metabólica.

4. Dieta: la influencia de la dieta sobre el metabolismo de fármacos depende de

varias causas:

 la presencia de contaminantes que tengan capacidad de provocar o de

inhibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopireno).
 el equilibrio de los principios inmediatos en la dieta que puede influir
sobre la flora digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos.
 el tipo o hábito de dieta, que influye sobre la capacidad biotransformante
de una particular dotación enzimática de un individuo.
5. Estimulación del metabolismo de los fármacos (inducción
enzimática): En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de
mamíferos han ido desarrollando la capacidad de metabolizar gran cantidad de
sustancias químicas, de modo que la exposición crónica a un contaminante
ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la
actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es
consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas
enzimáticos, fenómeno denominado “inducción enzimática”.
Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas individuales,
aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos.
Aunque este aumento del metabolismo de determinadas sustancias es una
respuesta del organismo para facilitar su destoxificación y eliminación, algunas
sustancias químicas son metabolizadas produciendo compuestos tóxicos, por lo
que el proceso de inducción enzimática puede aumentar la toxicidad de dichas
sustancias.

 Mecanismo: Son muy numerosos los fármacos y, en general, las

sustancias químicas capaces de causar inducción enzimática. Pero esta
inducción es selectiva, de modo que diferentes isozimas son provocadas
por inductores específicos.
Un inductor puede provocar un aumento en el metabolismo de varias
sustancias y, a su vez, una reacción catabólica puede ser inducida por más
de una sustancia inductora.
A menudo, el grado de inducción de los citocromos P-450 es superior al
de las enzimas de los procesos de conjugación, por lo que puede ocurrir
que se produzcan un desequilibrio entre la generación de metabolitos
producidos en reacciones de fase Ι (algunos de ellos tóxicos) y la velocidad
a la cual dichos metabolitos reactivos pueden ser inactivados por las
reacciones de conjugación.
Se ha demostrado que la inducción de citocromo P-450 requiere una
síntesis de nuevo de proteínas, es decir, que el proceso de inducción
consiste en un aumento en la síntesis de la enzima y no en una activación
de la enzima latente. El aumento en la síntesis de proteína depende de la
concentración de los ARNm que codifican dicha proteína, lo cual es, a su
vez, un reflejo de la velocidad de transcripción del gen, así como de la
 velocidad de degradación del ARNm. En algunos casos están involucrados
mecanismos no transcripcionales, como pueden ser cambios en la
velocidad de traducción de los ARNm ya existentes o en la estabilización
de la proteína por el propio agente inductor (caso del etanol).
En el caso de los inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos,
se conoce el mecanismo por el cual estos compuestos alteran la
transcripción de determinados genes específicos del citocromo P-450. El
inductor penetra en la célula por difusión pasiva, donde interactúa con un
receptor que, por mediar la inducción de los hidrocarburos aromáticos, se
denomina receptor AH. El complejo inductor-receptor provoca un cambio
en la estructura del receptor, favoreciendo que el complejo formado sea
translocado hacia el núcleo donde es capaz de interactuar con algún
elemento nuclear, dado que el complejo inductor-receptor se comporta
como una proteína fijadora de ADN. De dicha interacción se deriva un
aumento inmediato en la velocidad de transcripción de los genes que
regulan la síntesis de determinadas isozimas citocromos P-450.
No todas las familias de inductores actúan por el mismo mecanismo; las
posibilidades de influir en la transcripción y la translación son múltiples,
pudiendo intervenir mecanismos diferentes. La inducción del citocromo
P-450 por fenobarbital en el hígado se acompaña de un aumento sustancial
en el contenido de retículo endoplásmatico liso dentro de las células
hepáticas, así como de un aumento en el peso del hígado, pero la
hipertrofia de este órgano no es esencial en el mecanismo de inducción.

 Consecuencias de la inducción enzimática:

a) Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción
enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración
del efecto del fármaco cuyo metabolismo es inducido. Si la inducción
es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia
farmacocinética (p. ej., barbitúricos).

b) Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su

inducción enzimática provocará un aumento de dicha actividad, y si el
metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su
toxicidad. Incluso algunos metabolitos pueden tener capacidad
mutagénica y carcinogénica.

c) Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una

sustancia endógena (p. ej., glucuronidación de la bilirrubina que
facilita su eliminación en el recién nacido). Puede también inducir la
producción de una enzima sintetizante (p. ej., los barbitúricos generan
la síntesis de d-aminolevulínico sintetasa, enzima clave en la síntesis
de grupos hem, por lo que en enfermos con porfiria desencadenarán
una crisis de porfiria).
6. Inhibición enzimática:
Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos,
incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas:

a) Inhibición competitiva: el inhibidor competitivo es muy similar al

sustrato normal de la enzima. Dada esa similitud estructural, este tipo de
inhibidor se une reversiblemente al foco activo de la enzima.
No hay reacción productiva mientras el inhibidor se une a la enzima, por lo
que la actividad de la enzima declina.
El efecto del inhibidor competitivo en la actividad enzimática se revierte por
un aumento en la concentración del sustrato: a altas concentraciones todos los
focos activos se combinan con el sustrato y la actividad enzimática se
normaliza.

b) Inhibición no competitiva: El agente inhibidor forma un complejo con la

enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción
de la enzima con su sustrato. La formación del complejo puede ser reversible
o irreversible, pero, en todo caso, la inhibición no es vencible, aun cuando
aumente la concentración de sustrato. La consecuencia clínica es un
incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la
mayoría de los casos comportará un aumento de la actividad farmacológica.
La inhibición cobrará mayor importancia en los fármacos que presenten una
cinética de inactivación de orden 0 por saturación de la enzima (p. ej., la
fenitoína).
 CONCLUSIONES

 Los enantiómeros presentes en una mezcla racemica pueden diferenciarse por sus
propiedades farmacodinàmicas y farmacocinéticas y, por tanto, pueden
representar dos principios activos diferentes.
 Los enantiómeros tienen idénticas propiedades fisicoquímicas en un ambiente
aquiral, pero a menudo sus enantiómeros difieren en su actividad y disposición en
el organismo, como consecuencia de la interacción con sistemas biológicos
enantioselectivos. Por este motivo, la utilización de una mezcla de esteroisómeros
en medicina necesitaría ser estudiada de la misma forma que cualquier otra
combinación de compuestos, y por tanto, los fármacos quirales, ya sea la mezcla
racémica o el isómero puro, requieren mayor información analítica que los
aquirales. El uso de técnicas analíticas que no discriminan entre los enantiómeros
puede llevarnos a cuestionar la relevancia de los datos farmacológicos y
toxicológicos obtenidos para el fármaco en forma racémica.
 Los fármacos pueden ser metabolizados por oxidación, reducción, hidrólisis,
hidratación, conjugación, condensación o isomerización; sea cual fuere la vía
elegida, el objetivo es facilitar su excreción. La velocidad del metabolismo de
los fármacos no es igual en todos los individuos. La velocidad del metabolismo
de los fármacos en los distintos individuos depende de factores genéticos,
enfermedades concomitantes (especialmente las enfermedades hepáticas
crónicas y la insuficiencia cardíaca avanzada) e interacciones farmacológicas
(sobre todo las que implican inducción o inhibición del metabolismo).
 BIBLIOGRAFÍA Y LINKOGRAFÍA

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