Sunteți pe pagina 1din 71

4.

PATOLOGIA ONCOLOGICĂ

Incidenţa şi etiologie

Cancerul este a doua cauză de deces, ca frecvenţă, în Statele Unite, unde


sunt diagnosticate anual aproximativ 1,4 milioane de noi cazuri, cu 960.000
decese. Una din fiecare două sau trei persoane din Statele Unite vor dezvolta în
cursul vieţii un anumit tip de cancer invaziv. Tabelul 4.1 rezumă cifrele incidenţei
actuale a principalelor zece tipuri de cancer în Statele Unite. Femeile au o şansă
de aproximativ 1:7 de a dezvolta în cursul vieţii un cancer mamar, iar bărbaţii au o
şansă de aproximativ 1:5 de a dezvolta un cancer al prostatei. Tabelul 4.2 rezumă
riscul de a fi diagnosticat sau de a deceda prin unul din principalele cinci tipuri de
cancer.
Etiologia majorităţii cancerelor rămâne necunoscută. Totuşi, recent,
proliferarea celulară anormală a fost asociată cu mutaţii în secvenţele ADN ce duc
la expresia anormală a protooncogenelor sau la deleţia genelor supresoare
tumorale sau la ambele procese. Oncogenele codifică receptorii pentru factorii de
creştere celulari, factorii de creştere sau elemente ale mecanismului de proliferare
a celulelor canceroase. Genele supresoare ale tumorii controlează proteinele
reglatoare care în mod normal suprimă proliferarea celulară.
Cancerul este consecinţa acestor mutaţii şi a altora, care se pot datora
expunerii la factori de mediu, susceptibilităţii genetice, agenţilor infectioşi şi altor
factori. Majoritatea tumorilor prezintă anomalii cromozomiale cum ar fi deleţii,
inversiuni, translocaţii sau duplicări. Deşi de obicei nespecifice, anumite modificări
genetice sunt puternic asociate cuneoplazii specifice. În limfomul Burkitt,
oncogena c-myc este activată prin translocaţia materialului genetic de pe
cromozomul 8 pe cromozomul 14.
În cancerul de colon, pierderea braţului lung al cromozomului 18 indică un
prognostic prost. Se crede că această pierdere inactivează o genă supresoare
tumorală numită DCC („deleted in colorectal cancer" - deleţionată în cancerul
colorectal). Deleţia DCC se asociază cu o reducere a ratei de supravieţuire la 5
ani de 30 % pentru cancerul colorectal în stadiul II şi 20 % pentru stadiul III, în

1
comparaţie cu cea pentru tumorile care exprimă DCC. În prezenţa unor semnale
de creştere aberantă, gena p53 pare să declanşeze moartea celulară programată
(apoptoza), ca un mod de reglare a proliferării celulare necontrolate. Mutaţiile
genei p53 au drept rezultat pierderea capacităţii produsului ei de a se lega de
ADN, anulând prin aceasta efectul ei supresiv. De asemenea, gena p53 poate fi
inactivată şi prin supraexpresia unei oncogene al cărei produs proteic se leagă de
p53 normală şi îi impiedică acţiunea. Acest fenomen are loc în multe sarcoame ale
ţesuturilor moi.
A fost descris şi un alt mecanism de control împotriva proliferării celulare
anormale, care contribuie la îmbătrânirea celulară. Pe măsură ce o celulă se
divide şi îmbătrâneşte, există o scurtare progresivă a capetelor cromozomilor,
denumite telomeri. O corelaţie izbitoare între cancer şi expresia telomerazei (o
enzimă capabilă să împiedice scurtarea telomerilor) sugerează că aceasta ar
putea fi parţial responsabilă de imortalitatea celulelor tumorale.
Activitatea telomerazei este prezentă în aproximativ 85% din tumorile
maligne, dar absentă în majoritatea ţesuturilor normale. S-a descoperit existenţa
unei corelaţii între stadiul şi severitatea neuroblastomului, cancerului mamar şi a
altor cancere şi nivelul activităţii telomerazei, indicând un rol prognostic al activităţii
acestei enzime.
Gena telomerazei a fost introdusă prin transfecţie în celule umane
normale in vitro; clonele care exprimau telomeraza aveau o durată de viaţă şi o
capacitate de diviziune mult peste cea normală, stabilindu-se astfel o relaţie
cauzală fermă între scurtarea telomerilor şi senescenţa celulară. Aceasta deschide
importante posibilităţi de control al activităţii telomerazei, ca parte a terapiei
cancerului.
Este dificil de a lega expunerea la carcinogeni de dezvoltarea cancerului,
întrucât perioada de latenţă este lungă şi natura expunerii slab documentată.
Carcinogenii din mediu includ carcinogenii chimici, cum ar fi benzenul şi azbestul,
virusurile oncogene, ca papilomavirusul uman şi virusul Epstein-Barr şi agenţi
fizici, cum ar fi radiaţiile ionizante şi lumina ultravioletă.
Predispoziţia ereditară pentru unele tipuri de cancere a fost legată de
evenimente din interiorul genei şi se manifestă printr-un istoric familial de cancere
relativ rar întâlnite. Exemplele includ retinoblastomul familial, polipoza

2
adenomatoasă familială, sindroamele de neoplazie endocrină multiplă şi
sindroamele de cancer mamar şi ovarian ereditar. Deşi polipoza adenomatoasă
familială este un sindrom rar, mutaţii ale genei afectate (polipoza adenomatoasă a
colonului; APQ apar de asemenea la mai mult de 60% din pacienţii cu carcinom
colonic şi într-o proporţie egală la pacienţii cu adenoame.
Mutaţiile genetice asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului
de sân şi a celui ovarian par să fie mult mai frecvente decât se credea şi sunt
strâns corelate cu vârsta la momentul diagnosticului cancerului. Se estimează că
5-10 % din totalul cancerelor de sân şi peste 40 % din cancerele de sân apărute la
femei sub 30 ani se datorează moştenirii unei gene anormale. Riscul de cancer
ovarian este semnificativ crescut la purtătoarele acestor gene de susceptibilitate.
S-a demonstrat existenţa unei mutaţii a unei gene supresoare tumorale, numită
BRCA1, localizată pe cromozomul 17, ce apare în familiile cu cancer mamar şi
ovarian cu debut precoce.
Au fost identificate peste 100 mutaţii ale genei BRCA1, făcând dificilă
identificarea persoanelor cu risc crescut. Două recente studii populaţionale au
arătat că până la 20% din femeile evreice cu cancer de sân apărut înainte de
vârsta de 40 ani şi aproximativ 10% din toate femeile cu cancer de sân
diagnosticat înainte de vârsta de 35 ani, prezintă mutaţii ale genei BRCA1; riscul
nu a fost limitat la femeile cu istoric familial de cancer mamar sau ovarian.
Moştenirea unei gene BRCA1 mutante conferă în cursul vieţii un risc de
85% pentru cancer mamar şi de 50% pentru cancer ovarian. În comparaţie cu
cancerele ovariene sporadice, cele asociate cu o mutaţie a genei BRCA1 par să
aibă o evoluţie clinică mai bună, cu o supravieţuire medie de 77 luni la femeile
purtătoare ale mutaţiei, faţă de 29 luni la celelalte. De asemenea, moştenirea
genei BRCA1 pare să crească riscul de dezvoltare a cancerului de colon şi de
prostată. O altă genă, BRCA2, a fost asociată cu un risc crescut pentru cancerul
mamar la bărbaţi. De asemenea, au fost identificate şi alte gene mai puţin
frecvente care cresc riscul pentru cancer mamar şi alte cancere.
Odată cu descoperirea şi donarea celor mai frecvente gene de
susceptibilitate la cancer, ca BRCA1, s-a dezvoltat testarea comercială pentru
„screening", utilizând markeri genetici linkaţi.
Testarea pentru genele legate de cancerul familial a crescut preocuparea

3
în ce priveşte impactul rezultatelor asupra pacienţilor. Un studiu a evaluat
indicaţiile testării pentru gena APC. Din pacienţii testaţi, s-a considerat că 85%
aveau indicaţii valide pentru testare. Totuşi, numai 20 % au primit un sfat genetic
înainte de test, numai 15 % şi-au dat consimţământul în cunoştinţă de cauză, iar în
32 % din cazuri rezultatele au fost greşit interpretate de medic. Este esenţial ca
medicii să cunoască limitele acestor teste şi ca ele să devină disponibile. În
prezent există programe educaţionale şi publicaţii pentru a ajuta pacienţii în ce
priveşte testarea genetică.

Tabelul 4.1. Incidenţa celor mai frecvente zece cancere în USA, la bărbaţi şi
femei (toate rasele).
Poziţie Bărbaţi Rată1 Femei Rată1
1 Prostată 137 Sân 111
2 Plămân 73 Plămân 43
3 Colorectal 50 Colorectal 37
4 Vezică urinară 28 Uter2 29
5 Limfoame 23 Limfoame 15
6 Melanom 16 Ovar 14
7 Orofaringian 15 Melanom 11
8 Leucemie 13 Leucemie 8
9 Rinichi 13 Vezică urinară 8
10 Stomac 11 Pancreas 8
Date obţinute de la NCI SEER Program
1
Ratele sunt exprimate la 100 000 în 1995 şi sunt ajustate în funcţie de vârstă la populaţia SUA din
1970. Limfoamele includ atât boala Hodgkin, cât şi limfoamele non-Hodgkin.
2
Uterul include colul şi corpul uterului

Au fost descrise şi alte aglomerări familiale de cancer, care nu au fost încă


asociate cu moştenirea unei anumite gene. Evaluarea participanţilor la un studiu
asupra polipozei colonice a descoperit un risc crescut de cancer colorectal la fraţii
şi părinţii pacienţilor cu polipoză adenomatoasă, în special când adenomul a fost
diagnosticat înainte de vârsta de 60 ani sau (pentru un frate) când un părinte a
avut cancer colorectal.
Acest sindrom, denumit cancer colorectal nonpolipozic ereditar, a fost
asociat cu o mutaţie germinală la nivelul genelor de reparare a ADN. .Într-un studiu
efectuat pe o populaţie europeană, cel puţin 2% din pacienţii cu cancer colorectal
prezentau aceste mutaţii. Testarea pentru evidenţierea erorilor de replicare trebuie

4
luată în considerare la pacienţii sub 50 ani cu istoric familial de cancer colorectal
sau endometrial. Membrii familiei acestor pacienţi pot beneficia în urma
screeningului precoce.
Anumite infecţii virale pot creşte riscul de cancer şi au în mod clar un rol
patogenic, cum ar fi asocierea dintre infecţia cu virus Epstein-Barr şi limfomul
Burkitt endemic. Infecţia cu HIV a fost asociată cu limfoame non-Hodgkin, boala
Hodgkin, sarcomul Kaposi şi cancere de col uterin şi anale. Descoperirea unei
secvenţe ADN asemănătoare cu virusul herpetic-8 (HHV-8) în sarcomul Kaposi,
atât asociat cât şi neasociat cu SIDA, precum şi în mielomul multiplu, susţine un
rol cauzal al virusurilor herpetice în dezvoltare unor cancere.
Se pare că HHV-8 este transmis pe cale sexuală între bărbaţi. Prezenţa
anticorpilor pentru HHV-8 se corelează cu dezvoltarea ulterioară a sarcomului
Kaposi, susţinând rolul etiologic al HHV-8. Papilomavirusul uman, transmis sexual,
a fost de asemenea implicat în dezvoltarea carcinomului cervical şi a cancerului
anal.

Tabelul 4.2. Riscul în cursul vieţii pentru cele mai frecvente cinci cancere1
Cancer Risc de diagnostic (%) Risc de deces (%)
Prostată 17 3,6
Sân (femei) 14,2 3,4
Plămân
(bărbaţi) 8,3 7,0
(femei) 5,6 4,5
Colorectal
(bărbaţi) 6,0 2,5
(femei) 5,9 2,5
Vezică urinară
3,4 0,7
(bărbaţi)
Uter2 (femei) 7,6 0,8
1
Date obţinute de la programul SEER al National Cancer Institute
2
Uterul include colul şi corpul uterului.

O cauză suplimentară este reprezentată de chimioterapia sau radioterapia


efectuate pentru un neoplasm preexistent. Regimurile de chimioterapie şi
radioterapie mai agresive - şi în special cele care combină cele două modalităţi de
tratament - au fost asociate cu rate crescute de leucemii şi tumori solide
secundare. Perioada de latenţă poate fi scurtă (2-5 ani pentru leucemii) sau foarte

5
lungă (10 -20 ani pentru tumorile solide), dar prognosticul este la fel de rezervat.
Agenţii chimioterapeutici cunoscuţi ca producând neoplazii secundare includ
agenţii alchilanţi (busulfan, ciclofosfamidă, mecloretamină, etc) şi inhibitorii de
topoizomerazăll (epipodofilotoxinele: etoposid, teniposid). Leucemiile secundare
sunt de obicei asociate cu aberaţii cromozomiale afectând cromozomii 5 şi 7 în
leucemiile induse de agenţi alchilanţi şi braţul lung al cromozomului 11 (11q23) în
leucemiile induse de epipodofilotoxine.
Anomaliile 11q23 implică o regiune specifică, despre care se crede că ar fi
implicată în transcripţia ADN. Din 1992 până în 1994, la pacientele cu cancer
mamar tratate cu doze mari de ciclofosfamidă, în combinaţie cu doxorubicină (un
inhibitor de topoizomerază II), s-a raportat o creştere a incidenţei leucemiei acute
secundare. Într-un studiu multicentric cuprinzând peste 2500 femei cu adenopatie
axilară, incidenţa este de aproximativ 0,3 %, dar perioada de urmărire este încă
scurtă.

Profilaxia cancerului

Profilaxia primară

1. Modificarea stilului de viaţă


Studiile populaţionale sugerează că stilul de viaţă - inclusiv fumatul, dieta,
şi consumul de alcool - sunt responsabile în Statele Unite pentru majoritatea
deceselor prin cancer care ar putea fi evitate. Alţi factori, incluzând obezitatea,
numărul de sarcini şi durata lactaţiei, au fost de asemenea asociaţi cu un risc
crescut de cancer. Deşi cancerul de prostată şi mamar sunt cele mai frecvente
neoplazii la bărbaţi şi respectiv femei, cea mai frecventă cauză de deces prin
cancer, la ambele sexe, este cancerul pulmonar.
Din 1973, incidenţa cancerului pulmonar la bărbaţi a crescut cu doar 10%,
în comparaţie cu o creştere de 124% la femei, reflectând creşterea marcată a
numărului de femei care fumează. Întrucât cancerele legate de fumat reprezintă
mai mult de o treime din totalul formelor fatale de cancer, încetarea fumatului
reprezintă o direcţie importantă a eforturilor de educaţie şi prevenţie. Strategiile

6
utilizate pentru a ajuta pacienţii să renunţe la fumat sunt descrise în Capitolul 1.
Programele direcţionate atât asupra încetării fumatului, cât şi a reducerii
acceptabilităţii sale sociale, au avut mai mult succes decât cele care încurajează
doar întreruperea filmatului.
În California şi Massachussets, creşterea taxelor pe ţigări, combinată cu o
campanie antifumat pare să fi redus cu 2-3 % prevalenţa filmatului la adulţi. Nu au
fost încă identificate ţintele moleculare pentru carcinogenii din alcool şi tutun. Cu
toate acestea, evaluarea specimenelor tumorale de la peste 100 pacienţi cu
carcinom scuamocelular al capului şi gâtului a asociat fumatul cu mutaţii ale genei
p53, despre care se crede că ar avea drept rezultat iniţierea şi progresia acestui
cancer. Acest fapt susţine dovezile epidemiologice potrivit cărora abstinenţa de la
fumat este importantă în prevenirea cancerelor capului şi gâtului.
Dieta este o direcţie importantă de intervenţie în profilaxia primară a
cancerului. Studiile epidemiologice sugerează o relaţie invers proporţională
între aportul de fructe şi legume şi riscul pentru carcinoamele frecvente,
indicând un potenţial rol protector al acestor componente ale dietei. Dietele bogate
în grăsimi au fost asociate cu un risc crescut de cancer mamar, colonic, prostatic
şi pulmonar, deşi aceste asocieri sunt doar sugerate, nu şi dovedite. Evaluarea
datelor din şapte studii prospective de cohortă asupra relaţiei dintre aportul de
lipide şi riscul de cancer mamar a furnizat informaţii despre 337 819 femei, cu
4980 cazuri de cancer mamar, dar nu a putut fi identificată nici o asociere pozitivă
între aportul lipidic din dietă şi riscul de cancer mamar.
În plus, nu a existat nici o reducere a riscului, chiar şi pentru femeile cu cel
mai redus aport de grăsimi. Un alt studiu a comparat aportul de grăsimi saturate
din dietă la 1665 bărbaţi cu cancer al prostatei cu dieta unui număr egal de bărbaţi
fără boală. Un aport mare de grăsimi saturate a crescut riscul de cancer
prostatic la toate cele patru grupuri etnice majore studiate. Nu a existat nici o
creştere a cancerului prostatic la bărbaţii cu cel mai redus aport de grăsimi
saturate.
Studiul Women's Health Initiative, început în 1993, examinează efectele a
trei intervenţii distincte: dieta săracă în grăsimi, terapia de substituţie hormonală şi
suplimentarea calciului, asupra prevenţiei cancerului, bolilor cardiovasculare şi
osteoporozei la aproximativ 64 500 femei de toate rasele. Alte 100 000 femei vor

7
face parte dintr-un grup de observaţie. Acest studiu va fi încheiat în 2007.
Un alt factor ce ţine de stilul de viaţă şi are implicaţii importante pentru
profilaxia primară este expunerea la lumină ultravioletă. Expunerea cumulată
cronică la radiaţia ultravioletă solară este factorul de risc major pentru cancerul
cutanat non-melanomatos. Utilizarea cu regularitate a ecranelor solare împiedică
dezvoltarea keratozelor solare precanceroase şi duce la regresia keratozelor
existente. Pentru profilaxia primară a cancerelor pielii trebuie recomandate
protecţia faţă de lumina solară şi utilizarea regulată a ecranelor solare.
2. Chimioprofilaxia
Chimioprofilaxia se concentrează asupra prevenirii cancerului prin
administrarea unor compuşi chimici care interferă cu procesul carcinogenic
multistadial. Identificarea unor potenţiali agenţi chimioprofilactici a fost posibilă
datorită unei mai bune înţelegeri a mecanismelor biochimice şi moleculare ale
carcinogenezei. Au fost identificate patru grupe de risc:
(1) pacienţi cu un cancer în antecedente (pentru a preveni o a doua neoplazie),
(2) pacienţi cu leziuni preneoplazice,
(3) pacienţi cu risc înalt pentru neoplazie (istoric familial, mod de viaţă, ocupaţie) şi
(4) populaţia generală.
Substanţele chimice utilizate în chimioprofilaxie trebuie să fie netoxice şi
bine tolerate de indivizii asimptomatici. Datorită istoriei naturale îndelungate a
carcinogenezei, trebuie de asemenea să existe o metodă de evaluare a eficacităţii
agenţilor chimioprofilactici, alta decât a aştepta dezvoltarea unei tumori. Markerii
biologici, incluzând markerii de premalignitate cum ar fi leucoplakia şi polipii
colonici, sunt în prezent utilizaţi clinic. Markerii de susceptibilitate moleculară pot
deveni utili; receptorii acidului retinoic sunt în curs de investigare în studiile
de chimioprofilaxie la pacienţii cu cancer al capului şi gâtului.
Anticarcinogenii în curs de investigare includ factori prezenţi în dietă (de
ex., vitamine, despre care se crede că ar avea proprietăţi antioxidante), AINS şi
agenţii antihormonali (de ex., tamoxi- fen, finasterid). Retinoizii, derivaţii naturali şi
analogii sintetici ai vitaminei A, sunt cei mai bine studiaţi agenţi chimioprofilactici.
Numeroasele cercetări suplimentare ar trebui să aducă noi informaţii, în special
asupra rolului agenţilor antihormonali, tamoxifen şi finasterid.
Retinoizii şi vitamina E

8
Retinoizii sunt modulatori ai diferenţierii celulelor epiteliale atât in vivo cât
şi in vitro, şi se crede că acţionează asupra receptorilor nucleari, reglând atât
creşterea şi diferenţierea celulară, cât şi apoptoza celulară. Isotretinoinul şi
beta-carotenul au fost utilizaţi în tentativa de a reduce riscul neoplaziilor epiteliale
primare. Beta-carotenul poate servi drept precursor al biosintezei de retinoid; cu
toate acestea, chiar dozele farmacologice de beta-caroten nu produc creşteri
măsurabile ale nivelului tisular de retinoid. S-a demonstrat că isotretinoinul
suprimă leucoplakia, o leziune precanceroasă a tractului aerodigestiv. Au fost
demonstrate eficacitatea şi tolerabilitatea unor doze scăzute de isotretinoin.
Terapia de întreţinere cu doze mici (0,5 mg/kg/zi) a fost administrată numai
pacienţilor cu răspuns la inducţia cu doze mari (1,5 mg/kg/zi), iar rata de progresie
a bolii a fost de doar 8% în comparaţie cu o rată de 55% la un grup separat tratat
cu beta-caroten.
În contrast, suplimentul de beta-caroten şi vitamina C şi E nu a produs nici
o diferenţă în rata adenomului colorectal la 864 pacienţi distribuiţi randomizat.
Evaluarea colonoscopică s-a practicat la 1 an şi 4 ani după intrarea în studiu,
sugerând că sunt necesare modificări pe termen lung ale dietei pentru a reduce
incidenţa acestei condiţii preneoplazice.
Proprietăţile antioxidante ale beta-carotenului sunt controversate.
Unele studii nu au descoperit nici un rol al aportului suplimentar de beta-caroten în
prevenirea malignităţii. În studiul Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene (ATBC) Cancer
Prevention Study s-a administrat beta-caroten, vitamina E, ambii agenţi sau nici
unul la 29 000 bărbaţi fumători finlandezi, pe o durată medie de 6 ani. La bărbaţii
care au primit vitamina E s-a observat o reducere minimă (2%) şi nesemnificativă
statistic a incidenţei cancerului pulmonar. În contrast, la grupul care primea beta-
caroten s-a găsit o incidenţă mai mare cu 18%, semnificativă statistic, a cancerului
pulmonar. Suplimentarea vitaminei E a redus incidenţa cancerului prostatic cu
34% şi a cancerului colorectal cu 16%, deşi numai reducerea incidenţei cancerului
prostatic a fost semnificativă statistic. Bărbaţii din grupul de control care aveau
nivele mai înalte de beta-caroten şi vitamina E înainte de iniţierea studiului, au
dezvoltat mai puţine cancere pulmonare, sugerând că pentru unele din efectele
protectoare observate în studiile epidemiologice pot fi responsabile alte
componente ale alimentelor cu conţinut bogat în aceste vitamine.

9
Au fost raportate rezultatele intermediare ale Beta-Caroten and Retinal
Efficacy Trial (CARET), un studiu asupra chimioprofilaxiei cancerului pulmonar
adresat populaţiilor cu risc înalt. Acest studiu a implicat un total de 18 000
fumători, nefumători şi muncitori cu expunere ocupaţională extensivă la azbest.
Participanţii au fost repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie o combinaţie de 30 mg/zi
beta-caroten (ca antioxidant) şi 25 000 unităţi/zi retinol (vitamina A, ca supresor
tumoral), fie placebo. Combinaţia de beta-caroten şi vitamina A nu a adus nici un
beneficiu asupra incidenţei cancerului pulmonar în cursul unei urmăriri în medie de
4 ani şi 73 000 persoane. De fapt, grupul tratat activ a avut o incidenţă cu 28% mai
mare a cancerului pulmonar decât grupul placebo, iar mortalitatea de orice
etiologie şi rata deceselor prin boli cardiovasculare au fost mai mari cu 17% şi
respectiv 26%. Pe baza acestor rezultate, faza de intervenţie activă a acestui
studiu a fost oprită în ianuarie 1996, deşi participanţii vor fi urmăriţi încă 5 ani.
Studiul Phvsician's Health Study a investigat 22 000 medici de sex
masculin din Statele Unite, repartizaţi aleatoriu pentru a primi fie beta-caroten (50
mg în zile alternative), fie placebo. Medicii au fost trataţi şi urmăriţi în medie 12
ani; la începutul studiului, 11% erau fumători şi 39% erau foşti fumători. În acest
studiu nu s-au găsit dovezi nici asupra beneficiului, nici asupra riscului crescut de
cancer, deşi urmărirea a fost mai lungă decât în celelalte două studii. Nu a existat
nici o diferenţă în incidenţa globală a neoplasmelor, bolilor cardiovasculare sau
mortalităţii globale, în grupul ca întreg sau la fumători. Un alt studiu randomizat, în
care a fost găsit un efect pozitiv al suplimentării cu beta-caroten, a evaluat o
populaţie cu o nutriţie precară, spre deosebire de populaţiile cu nutriţie bună
descrise mai sus. Linxian, în China, este o zonă cu una din cele mai mari incidenţe
din lume ale cancerelor de esofag şi stomac, şi un aport redus cronic al mai multor
principii nutritive.
La aproape 30 000 participanţi, rata mortalităţii prin cancer a fost
substanţial redusă printre cei care au primit un supliment zilnic cu o combinaţie de
beta-caroten, alfa-tocoferol şi seleniu, pe o perioadă de 5 ani. La grupul care a
primit suplimentul s-a observat o reducere marcată a ratei mortalităţii prin cancer
(13%), în mare parte datorată unei reduceri cu 21% a mortalităţii prin cancer
gastric. Peste 85% din cancere au apărut la nivelul esofagului şi stomacului, dar
31 decese au fost produse de cancerul pulmonar. Riscul de deces prin cancer

10
pulmonar a fost redus cu 45% la cei care au primit suplimente, deşi numărul lor a
fost foarte mic (11 faţă de 20 decese prin cancer pulmonar) şi doar 30 % din grup
erau fumători.
În rezumat, nu există nici o dovadă care să susţină utilizarea beta-
carotenului în prevenţia primară a cancerului la populaţiile cu stare de
nutriţie bună. Critica majoră adusă studiilor efectuate până în prezent este faptul
că mărirea concentraţiei unui tip de vitamină - chiar a unui stereoizomer al
vitaminei - nu reflectă conţinutul în vitamine al unei diete bogate în vegetale. În
plus, aportul de caroten este un marker al consumului crescut de fructe şi legume.
Amestecul echilibrat de antioxidanţi întâlnit într-o dietă bogată în fructe şi legume
poate fi mai important şi mai eficient în reducerea riscului de cancer decât
suplimentarea cu beta-caroten. Alte micronutrimente, cum ar fi vitamina E, se pot
dovedi mai promiţătoare.
Women Health Study, început în 1992, este un studiu randomizat, dublu
orb, controlat prin placebo, care testează riscurile şi beneficiile vitaminei E,
aspirinei şi beta-carotenului în prevenţia primară a cancerului şi bolilor
cardiovasculare la 41000 asistente medicale sănătoase din USA.
S-a demonstrat ca isotretinoinul în doze mari împiedică dezvoltarea unei a
doua tumori primare la pacienţii cu antecedente de carcinom scuamocelular al
capului şi gâtului. Această informaţie a dus la dezvoltarea mai multor studii care
investighează rolul isotretinoinului în prevenţia unei a doua tumori după trata-
mentul cancerelor capului şi gâtului în stadii precoce sau al cancerului pulmonar,
altul decât cu celule mici. Aceste studii sunt aproape încheiate. Deoarece la doze
mari au fost observate efecte secundare, drogul este administrat acum în doze
mai mici (30 mg/zi), timp mai îndelungat după diagnostic (3 ani). Efectele
secundare majore la doze mari includ uscăciunea pielii, cheilită,
hipertrigliceridemie, conjunctivită şi leucoplakie, fiind necesară reducerea dozei
sau întreruperea temporară a drogului. Leucoplakia este reversibilă la întreruperea
medicaţiei.
Au fost sintetizaţi noi retinoizi, care ar putea fi de asemenea agenţi
chimioprofilactici potenţi. Acidul poliprenoic inhibă carcinogeneza hepatică indusă
chimic la şobolani şi hepatomul spontan la şoareci. La pacienţii cu carcinom
hepatocelular, rata recurenţelor şi a celui de-al doilea hepatom primar este mare,

11
în pofida tratamentului curativ prin rezecţie chirurgicală şi injectare de etanol.
Într-un studiu, 89 de pacienţi vindecaţi după oricare din metodele de
tratament, au primit fie 600 mg/zi acid poliprenoic, fie placebo, timp de 12 luni.
După o urmărire medie de 38 luni, 27% din pacienţii grupului care a primit acid
poliprenoic au prezentat hepatoame recurente sau noi, faţă de 49% din grupul cu
placebo, rezultat foarte semnificativ statistic. Diferenţa a fost chiar mai mare la
grupurile care au avut hepatoame secundare - şapte în grupul de tratament faţă de
20 în grupul cu placebo. Toxicitatea a fost modestă (cefalee, greaţă), fară nici unul
din efectele secundare descrise pentru isotretinoin. Un nou retinoid, fenretinid
(4-HPR), este în studiu clinic pentru chimioprofilaxia cancerelor mamar şi
prostatic.

Aspirina şi alte AINS


Experimental, aspirina şi alte AINS inhibă creşterea tumorală. La şobolani,
inhibitorii prostaglandinelor pot reduce dimensiunea şi numărul tumorilor colonice
induse de substanţe chimice sau radiaţii. Administrarea regulată de aspirină în
doze mici (16 sau mai multe doze pe lună, timp de cel puţin un an) poate reduce
riscul de cancer de colon fatal. Dozele mici de aspirină pot de asemenea proteja
împotriva cancerelor de esofag, stomac şi rect.
Un studiu care a evaluat utilizarea de sulindac faţă de placebo la pacienţii
cu polipoză adenomatoasă familială a arătat reducerea numărului şi dimensiunilor
adenoamelor colorectale. Efectul a fost incomplet, fară regresia completă a tuturor
polipilor. După întreruperea administrării de sulindac, atât numărul, cât şi
dimensiunea polipilor, au crescut. Ulterior, a fost publicat un studiu prospectiv larg,
care a evaluat utilizarea aspirinei şi riscul pentru cancerul şi adenomul colorectal
la 48 000 bărbaţi sănătoşi, pe o perioadă de 4 ani. Riscul de a dezvolta cancer
sau adenom colorectal a fost mai scăzut pentru bărbaţii care în chestionarul iniţial
au raportat utilizarea regulată a aspirinei (mai mult de două ori pe săptămână),
chiar atunci când au fost luate în calcul numeroase alte variabile. În Nurse's Health
Study, a fost evaluat riscul de cancer colorectal la 90 000 femei, pe o perioadă de
12 ani, în funcţie de numărul de ani consecutivi de utilizare cu regularitate a
aspirinei (două sau mai multe tablete pe săptămână), raportat în trei chestionare
consecutive. S-a constatat o scădere semnificativă statistic a riscului de cancer

12
colorectal după 20 ani de utilizare constantă a aspirinei, cu reducerea maximă la
femeile care luau patru până la şase tablete pe săptămână. O uşoară reducere a
riscului a fost observată şi la femeile care luau aspirină de 10- 19 ani. Factorii de
risc cunoscuţi, cum ar fi dieta, nu au influenţat aceasta reducere a riscului.
Investigarea utilizării de sulindac şi aspirină în prevenţia polipilor la pacienţii cu
istoric de polipoză adenomatoasă se desfăşoară în continuare.
Tamoxifen
Tamoxifenul este un antiestrogenic cu rol important în tratamentul
cancerului mamar incipient sau avansat. Mai multe studii ale femeilor care luau
tamoxifen ca terapie adjuvantă pentru cancer mamar unilateral au arătat o
reducere cu 30-40% a riscului de a dezvolta o a doua tumoră primară la celălalt
sân. Breast Cancer and Prevention Trial (BCPT) este un studiu naţional care
cuprinde 13.400 femei cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar şi care
primesc tamoxifen (20 mg/zi) sau placebo zilnic, timp de cinci ani.
Rezultatele iniţiale au fost raportate cu un an mai devreme, datorită unei
reduceri izbitoare a incidenţei cancerului mamar la femeile care au luat tamoxifen -
85 femei care luau tamoxifen au dezvoltat cancer mamar, faţă de 154 dintre cele
din grupul cu placebo (o reducere de 45%). S-a descoperit că tamoxifenul creşte
riscul pentru trei afecţiuni rare ale femeilor de peste 50 de ani, dar potenţial letale,
respectiv cancerul endometrial, embolia pulmonară şi tromboza venoasă
profundă. De asemenea, tamoxifenul a redus numărul fracturilor osoase în
populaţia studiată.
Utilizarea tamoxifenului ca agent chimioprofilactic este controversată,
datorită efectelor sale secundare, în special creşterea riscului de cancer
endometrial, dar acest risc este mic în comparaţie cu incidenţa cancerului mamar
la femeile din grupul de, placebo. Chiar atunci când s-au luat în considerare atât
incidenţa cancerului mamar, cât şi a celui endometrial, s-a menţinut o reducere de
30% a riscului de cancer la femeile care au primit tamoxifen. Un studiu în curs va
compara tamoxifenul cu un medicament care ar putea avea proprietăţi similare de
prevenire a cancerului, dar cu mai puţine efecte adverse. NCI investighează de
asemenea efectele combinate ale tamoxifenului şi fenretenidului (un retinoid) la
femeile cu risc înalt de dezvoltare a cancerului mamar sau care au carcinom in
situ.

13
Raloxifen
Rezultatele iniţiale ale studiului MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen
Evaluation) au furnizat mai multe informaţii privind prevenirea cancerului mamar.
Raloxifenul este un modulator selectiv al receptorilor estrogenici, cu efecte
estrogenice la nivelul oaselor şi metabolismului lipidic şi efecte
antiestrogenice la nivelul sânului şi uterului. Pentru a testa ipoteza conform
căreia raloxifenul reduce riscul de fracturi osoase, 7700 femei la menopauză au
primit doze diferite de raloxifen şi placebo. După 2 ani şi jumătate s-a observat o
reducere cu 70% a riscului de cancer mamar la femeile care luau raloxifen, în
comparaţie cu grupul cu placebo. De asemenea, s-a sugerat că ar exista şi o
scădere a riscului de cancer endometrial. Este în curs de evaluare siguranţa pe
termen lung a utilizării raloxifenului la aceste femei. Efectele raloxifenului la
femeile cu cancer mamar sau la cele cu risc înalt de dezvoltare a acestuia nu au
fost evaluate.
Finasterid
Finasteridul este un inhibitor de 5α-reductază utilizat în tratamentul
hiperplaziei prostatice benigne. Acest agent inhibă enzima responsabilă de
conversia testosteronului în 5α-dihidrotestosteron, suprimând creşterea celulară la
nivelul prostatei. La şobolani, finasteridul a împiedicat carcinogeneza prostatică
macroscopică, dar nu şi pe cea microscopică, ceea ce susţine utilizarea sa în
prevenirea transformării carcinomului prostatic latent în boală manifestă cu
potenţial letal. Este în curs un studiu care evaluează utilizarea finasteridului în
prevenirea dezvoltării cancerului prostatic la bărbaţii cu tuşeu rectal normal, dar
concentraţii crescute ale antigenului specific prostatic (PSA). Acest studiu de 7 ani
cuprinde 18.000 bărbaţi, randomizaţi pentru a primi finasterid sau placebo.
Alte studii actuale
Sunt în curs mai multe studii suplimentare care investighează efectul
intervenţiei în dietă asupra populaţiilor cu risc înalt. Un asemenea studiu
evaluează rolul unei diete bogate în fibre şi sărace în grăsimi în prevenirea
recurenţelor adenoamelor intestinale la pacienţii care au suferit intervenţii de
polipectomie. Se crede că poliprenolii din ceaiul verde joacă un rol în chimiopre-
venţie, aceştia fiind în curs de investigare.
Informaţii suplimentare despre studiile de chimioprevenţie în curs pot fi

14
obţinute de la Departamentul de Chimioprevenţie al National Cancer Institute.

Profilaxia secundară (Depistarea precoce)

Dată fiind insuficienţa cunoştinţelor actuale asupra cauzelor cancerului,


prevenţia eficientă poate fi realizată numai într-un număr mic de neoplazii. În afară
de profilaxia primară şi, probabil, chimioprofilaxia, cea mai eficientă intervenţie
medicală este diagnosticul precoce. Screeningul este utilizat pentru detectarea
precoce a cancerului în populaţii altfel asimptomatice. Detectarea cancerului poate
fi realizată prin observaţie (de exemplu, piele, gură, organe genitale externe, col
uterin), palpare (de exemplu, sân, gură, tiroidă, rect şi anus, prostată, testicule,
ovare şi uter, ganglioni limfatici) şi teste şi explorări praclinice (de exemplu, frotiu
Papanicolau, sigmoidoscopie, mamografie).
Screeningul eficient necesită un test care să detecteze specific cancerele
incipiente şi leziunile preneoplazice, să fie ieftin şi să aibă drept rezultat o
ameliorare a rezultatelor terapeutice. Screeningul numai pentru cancerul mamar şi
de col uterin este proiectat să ducă la o reducere cu 3% a deceselor prin cancer.
Pentru majoritatea cancerelor, stadiul la prezentare este în relaţie cu curabilitatea,
cele mai mari rate de vindecare raportându-se atunci când tumora este mică şi nu
există metastaze. Cu toate acestea, pentru unele tumori (de exemplu, cancerul
pulmonar sau ovarian), metastazele la distanţă tind să apară precoce, chiar de la o
tumoră primară mică.
Pentru multe forme de cancer au fost dezvoltate metode de detecţie mai
sensibile, cum ar fi markerii tumorali, iar unii dintre aceştia, cum ar fi antigenul
specific prostatic (PSA), fac deja parte din screeningul de rutină pentru cancer
(vezi subcapitolul despre markerii tumorali). Screeningul nu este util dacă nu
există nici o metodă de detecţie precoce (de exemplu, cancerul
pancreasului), sau dacă nu există un stadiu localizat evident (de exemplu,
leucemie).
Neoplasmele pentru care screeningul sau detecţia primară au dus la o
ameliorare a prognosticului includ cancerul mamar, cervical, de colon, prostată,
cavitate bucală şi piele. Tehnicile de detecţie precoce a cancerului mamar includ
autoexaminarea, examenul clinic şi mamografia. Există dovezi puternice că

15
mamografia şi examenul clinic regulat al sânului la femeile în vârstă de 40-69 ani
sau cu un istoric familial de cancer mamar sunt eficiente în reducerea numărului
deceselor prin această boală. Reducerea mortalităţii datorită screeningului este
mai mică la femeile în vârstă de 40-69 ani decât la cele mai vârstnice, dar totuşi
semnificativă statistic, ducând la un cost mai mare pentru fiecare cancer
descoperit.
Efectul screeningului asupra ratei mortalităţii prin cancer mamar la femeile
în vârstă de peste 70 ani este necunoscut. Atât mamografia cât şi examenul clinic
al sânului sunt asociate cu un număr semnificativ de rezultate fals pozitive, ducând
la efectuarea unor teste suplimentare. S-a constatat că într-o perioadă de 10 ani,
din 2400 de femei examinate, 24% au avut cel puţin o mamografie fals pozitivă, iar
13% cel puţin un examen clinic fals pozitiv. În pofida sensibilităţii mamografiei,
aproximativ 10% cancere mamare palpabile nu sunt vizibile prin această tehnică
radiologiei. Toate leziunile suspecte clinic trebuie biopsiate fară a ţine seama de o
mamografie negativă.
Screeningul regulat pentru cancerul cervical (la fiecare 3 ani pentru
grupele de risc standard) prin teste Papanicolau a redus rata mortalităţii la femeile
active sexual sau în vârstă de peste 18 ani. Screeningul de rutină prin frotiu
vaginal la femeile care au suferit anterior o histerectomie pentru o afecţiune gine-
cologică benignă nu este ia fel de util, datorită incidenţei foarte scăzute a
cancerelor cu celule scuamoase ale vaginului.
Testarea anuală pentru hemoragii oculte în fecale şi screeningul regulat
prin sigmoidoscopie la persoanele peste 50 ani reduce rata mortalităţii prin cancer
colorectal. În plus, rezecţia polipilor detectaţi prin colonoscopie scade riscul de
cancer colorectal. Chiar şi polipii adenomatoşi cu diametru mai mic de 5 mm,
detectaţi în sigmoid şi rect prin sigmoidoscopie, sunt markeri pentru neoplasme
proximale mai avansate. La aceşti pacienţi trebuie practicată colonoscopia, pentru
evaluarea intestinului proximal. Din nefericire, screeningul pentru cancer ovarian
folosind markeri serici (CA 125), ecografie transvaginală sau tuşeu vaginal, nu a
redus rata mortalităţii prin această boală. Este în curs un studiu multicentric pentru
a stabili dacă un program de screening folosind mai multe teste va fi mai eficient
decât fiecare metodă în parte. Screeningul cancerului prostatei şi al cancerului
hepatocelular este discutat în subcapitolul despre markerii tumorali.

16
Stadializarea cancerului

Stadializarea standardizată a tumorii în momentul diagnosticului este


importantă atât pentru determinarea prognosticului cât şi pentru luarea deciziilor
terapeutice. American Joint Committee on Cancer (AJCC) a dezvoltat o schemă
simplă de clasificare, ce poate fi încorporată într-o formă de stadializare şi
universal aplicată. Aceasta schemă este proiectată să includă istoria naturală a
tumorii şi este denumită sistemul TNM. Tumora primară netratată (T) va creşte
treptat în dimensiune, ducând la afectarea ganglionilor limfatici regionali (N) şi, în
final, la metastaze la distanţă (M). De obicei, tumora nu este evidentă clinic înainte
de apariţia invaziei locale sau chiar la distanţă, în ganglionii limfatici regionali.
Stadializarea TNM este utilizată clinic pentru a indica extinderea
cancerului înainte de începerea terapiei definitive. Maniera de realizare a
stadializării - de exemplu, prin examen clinic sau prin examen anatomopatologi al
unui prelevat chirurgical - trebuie să fie atent documentată. Anumite tipuri de
tumori, cum ar fi limfoamele şi boala Hodgkin, sunt de obicei stadializate printr-o
schemă de clasificare diferită, care reflectă istoria naturală a acestui tip de
tumoare şi ajută la ghidarea deciziilor terapeutice.
Sistemul TNM permite o evaluare numerică a extensiei tumorii primare (T),
a absenţei sau prezenţei şi extinderii metastazelor ganglionare regionale (N) şi a
absenţei sau prezenţei metastazelor la distanţă (M).
Stadializarea tradiţională nu ia în calcul biologia sau agresivitatea
unei tumori particulare şi poate să nu permită diferenţierea grupelor de risc
prognostic. Din acest motiv, în evaluarea prognostică a anumitor tumori sunt
adăugate diferite caractere patologice specifice (de exemplu, receptorii pentru
estrogen şi progesteron sau indexul proliferativ în cancerul mamar; gradul
histologic pentru sarcom). Pe măsură ce aceste caracteristici devin
standardizate şi mai bine înţelese, ele ne pot permite să identificăm pacienţii cu
prognostic rezervat mai precoce în evoluţia bolii, când aceştia pot beneficia de o
terapie mai agresivă.

17
Tratamentul primar al cancerului

Terapia chirurgicală şi radioterapia

Majoritatea cancerelor se prezintă iniţial sub formă de noduli tumorali


localizaţi şi produc simptome locale. În funcţie de tipul de cancer, terapia iniţială
poate fi aplicată local, sub forma intervenţiei chirurgicale sau radioterapiei. Excizia
chirurgicală sau radioterapia (sau ambele) reprezintă tratamentul de elecţie pentru
o mare varietate de cancere potenţial curabile, incluzând majoritatea cancerelor
gastrointestinale şi genitourinare, tumorile sistemului nervos central şi cancerele
dezvoltate din sân, tiroidă sau piele, precum şi majoritatea sarcoamelor.
Intervenţia chirurgicală la prezentare are atât eficienţă terapeutică cât şi
diagnostică, întrucât permite stadializarea anatomopatologică a extinderii locale şi
regionale, fiind şi o ocazie de îndepărtare a neoplasmului primar. TC şi RMN joacă
un rol crescând în stadializarea neinvazivă a tumorii. Totuşi, adesea este necesară
identificarea intraoperatorie a pacienţilor a căror boală ar putea fi vindecată numai
prin tratament local.
De asemenea, chirurgia poate juca un rol important în tratamentul unor
pacienţi cu cancer metastatic limitat. Rezecţia metastazelor izolate a fost utilizată
cel mai frecvent pentru cancerul mamar cu metastaze cerebrale unice sau leziuni
izolate pulmonare sau hepatice. Îndepărtarea metastazelor hepatice izolate poate
avea drept rezultat supravieţuirea pe termen lung, 20% din pacienţi supravieţuind
mai mult de 5 ani. De asemenea, noi intervenţii chirurgicale după recidive limitate
pot duce la supravieţuiri îndelungate, fără boală.
Pentru unele sedii tumorale, îndepărtarea chirurgicală completă a tumorii
poate fi desfigurantă, invalidantă sau imposibilă. În aceste circumstanţe, terapia
primară locală cu radiaţii ionizante se poate dovedi tratamentul de elecţie. În alte
situaţii, chirurgia şi radioterapia sunt utilizate în succesiune. Pentru cancerul
mamar în stadiile I şi II, excizia locală cu disecţia ganglionilor limfatici axilari,
combinată cu radioterapia, are ca rezultat o supravieţuire la 10 ani echivalentă cu
cea obţinută prin mastectomie, mai mutilantă şi extinsă.
Chimioterapia preoperatorie, sau „neoadjuvantă" şi radioterapia permit

18
intervenţia chirurgicală cu salvarea membrului în osteosarcom şi prezervarea
organelor în cancerele oro-faringiene.
Radioterapia este de obicei administrată ca brahiterapie sau teleterapie. În
brahiterapie, sursa de radiaţii este plasată în apropierea tumorii. Acest abord
intracavitar este utilizat pentru multe cancere ginecologice sau orale. În
teleterapie, radioterapia cu supravoltaj este de obicei administrată printr-un
accelerator linear, deoarece acest instrument permite o mai bună localizare a
fasciculului şi evită complicaţiile iradierii pielii. Diferite tehnici de modificare a
fasciculului, rotative şi altele, sunt utilizate pentru a creşte dozajul radiaţiilor către
patul tumoral, reducând în acelaşi timp toxicitatea faţă de ţesuturile normale
adiacente.
Tumorile bine oxigenate sunt mai radiosensibile decât cele hipoxice.
Tumorile hipoxice sunt adesea voluminoase, implicând un rol potenţial sinergie al
chirurgiei înainte de radioterapie. Radioterapia este de obicei administrată
fracţionat, în 4-6 săptămâni, metoda părând să fie superioară din punct de vedere
radio-biologic, permiţând o perioadă de recuperare a ţesutului normal (dar nu şi a
tumorii) în urma leziunilor subletale din cursul tratamentului.
Pentru majoritatea tipurilor de tumori există o curbă sigmoidă a creşterii
controlului tumorii locale cu creşterea dozei de radiaţii. Tumorile radiosensibile
sunt de obicei sensibile la doze între 3500-5000 cGy.
În prezent, peste jumătate din pacienţii cu cancer primesc radioterapie în
cursul bolii. Frecvent, radioterapia este singura metodă utilizată cu intenţie
curativă pentru tumorile laringelui (permiţând vindecarea fără pierderea vocii), ale
cavităţii bucale, faringelui, esofagului, colului uterin, vaginului, prostatei, pielii, în
boala Hodgkin şi în unele tumori ale creierului şi măduvei spinării. Pentru
cancerele mai extinse, radioterapia este combinată cu chirurgia (de exemplu,
cancer mamar, ovarian, uterin, al vezicii urinare, rectului, pulmonar, sarcoame ale
ţesuturilor moi şi seminomul testicular). Radioterapia peretelui toracic la femeile cu
invazie ganglionară după mastectomie nu numai că reduce recurenţele locale ale
cancerului, dar creşte şi durata de supravieţuire, prin scăderea recurenţelor la
distanţă. Radioterapia este utilizată ca adjuvant al chimioterapiei la unii pacienţi cu
limfom voluminos sau cancer pulmonar şi pentru mai multe tipuri de cancer la
copii. Ocazional, chimioterapia este utilizată pentru a sensibiliza celulele tumorale

19
la efectele toxice ale radiaţiilor. Radioterapia paleativă pentru durere sau disfuncţie
(de exemplu, durerea osoasă asociată cu cancer mamar avansat sau alte cance-
re) poate fi utilizată pentru a îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor care suferă de
neoplazii incurabile.
Radioterapia are efecte adverse atât acute cât şi tardive, manifestate la
nivelul variatelor ţesuturi normale (în particular tegumentul, mucoasele, măduva
spinării, măduva hematogenă şi sistemul limfatic). Toxicitatea acută include
astenie şi stare de rău general, anorexie, greaţă şi vărsături, modificări cutanate
locale, diaree şi ulceraţii ale mucoaselor în zona iradiată. Iradierea unor zone
întinse, în special pelvisul şi oasele lungi proximal, poate duce la supresia
măduvei osoase. Iradierea plămânilor, inimii şi tractului gastrointestinal trebuie
abordată cu o protecţie adecvată, pentru a evita efecte toxice cum ar fi
pneumonita de iradiere, insuficienţa cardiacă congestivă sau gastroenterita de
iradiere. Toxicitatea pe termen lung include hiperpigmentarea pielii afectate,
insuficienţa funcţională a organului iradiat, mielopatie, necroză osoasă şi neoplazii
secundare. Atât toxicitatea acută cât şi cea pe termen lung sunt în relaţie cu doza
şi o pot limita.
Ocazional, sunt utilizate noi modalităţi pentru a intensifica penetrarea în
tumorile mari sau pentru a marca specific sediul iradierii. Pentru unele sedii
tumorale, hipertermia regională (40- 42°C) este un adjuvant al radiaţiei ionizante.
Până în prezent, cea mai utilă aplicaţie a hipertermiei a fost în tumorile superficiale
sau implantabile cu uşurinţă, ca şi în tumorile hipovasculare relativ voluminoase cu
un anumit grad de hipoxie. Terapia cu fascicul de electroni a fost utilizată cu
eficienţă pentru tratamentul tumorilor superficiale ale pielii.
Anticorpii marcaţi radioactiv sunt investigaţi în prezent ca mijloc de
administrare a unor nivele înalte de radiaţii local în patul tumoral, evitând prin
aceasta toxicitatea sistemică. Din ce în ce mai mult, terapia locală primară a
cancerului este integrată cu terapia sistemică, o abordare care s-a dovedit
superioară pentru tumorile aparent localizate dar cu o mare predilecţie pentru
invazie metastatică precoce şi pentru care sunt disponibile medicamente
anticanceroase.

Terapia sistemică

20
Utilizarea medicaţiei citostatice, a hormonilor, antihormonilor şi agenţilor
biologici a devenit un mijloc de tratament al cancerului înalt specializat şi cu
eficienţă crescândă, fiind de obicei administrat de medicul oncolog. Selecţia unor
medicamente sau protocoale specifice pentru variatele tipuri de cancer era
tradiţional bazată pe studiile clinice anterioare. Mulţi pacienţi sunt trataţi cu
protocoale care asigură o terapie optimă pentru neoplaziile refractare sau cu
răspuns slab. Tratamentul poate fi inadecvat sau ineficient, datorită rezistenţei
celulelor tumorale la medicaţie. Aceasta a fost atribuită mutaţiilor genetice
spontane în subpopulaţiile celulelor canceroase, înaintea expunerii la chi-
mioterapie. După ce chimioterapia a eliminat celulele sensibile, subpopulaţia
rezistentă proliferează, devenind tipul celular predominant (ipoteza Goldie-
Coldman), Această ipoteză a stat la baza regimurilor chimioterapeutice alternante,
fară rezistenţă încrucişată.
Mecanismele moleculare ale rezistenţei medicamentoase sunt în prezent
subiectul unor studii intense. În multe situaţii, rezistenţa la un anumit drog este
rezultatul unei amplificări a numărului de copii ale genei care codifică o enzimă
inhibată specific de un agent chimioterapeutic. A fost descrisă şi o formă mai
generală de „rezistenţă multidrog" (MDR), în asociaţie cu expresia unei gene
(MDR1) ce codifică o glicoproteină transmembranară cu greutate moleculară de
170 kDa (glicoproteină P) de pe celulele tumorale. Această proteină este o pompă
de transport dependentă de energie, care facilitează efluxul drogului din celulele
tumorale şi favorizează rezistenţa la un spectru larg de medicamente
anticanceroase neînrudite. În mielomul multiplu şi limfom, rezistenţa dobândită la
mai multe medicamente a fost reversibilă clinic prin adăugarea verapamilului, un
blocant de calciu, la regimul chimioterapeutic. Din nefericire, dozele de verapamil
necesare pentru a înfrânge rezistenţa la drog sunt asociate cu efecte adverse
cardiovasculafe. Dozele mari de ciclosporină par să creasca citotoxicitatea
etoposidului atât in vitro cât şi in vivo, probabil prin inhibarea funcţiei glicoproteinei
P. S-a arătat de asemenea că ciclosporina intensifică efectul citotoxic al
chimioterapiei în mielomul multiplu rezistent. Verapamilul şi ciclosporina cresc
acumularea şi citotoxicitatea daunorubicinei pe celulele leucemice mieloide,
mărind distrugerea lor. Pentru a fi utili clinic, modulatorii MDR vor trebui să devină

21
mai puţin toxici şi mai puternici. Un exemplu este PSC 833, analog al ciclosporinei,
cu puţine din efectele imunosupresoare şi toxice renale ale acesteia, dar cu o
activitate modulatoare a MDR de cinci până la zece ori mai mare. PSC 833 este
utilizat în asociere cu chimioterapia într-o varietate de cancere, incluzând
leucemiile şi tumorile solide. Pentru a dovedi eficacitatea acestei abordări, în cazul
noilor terapii va trebui să fie demonstrată o îmbunătăţire a ratei răspunsurilor şi a
supravieţuirii, precum şi un profil tolerabil al toxicităţii.
Chimioterapia este utilizată cu scop curativ într-un procent mic de
neoplazii, ca terapie adjuvantă pentru a scădea rata recăderilor sau pentru a
ameliora intervalul liber de boală şi paleativ, pentru a ameliora simptomele şi a
prelungi supravieţuirea unor pacienţi cu neoplazii incurabile. În plus, chimioterapia
poate juca un rol ca terapie preoperatorie sau „neoadjuvantă", pentru a reduce
dimensiunea şi extinderea tumorii primare, permiţând prin aceasta excizia
completă în momentul chirurgiei. Chimioterapia s-a dovedit curativă pentru prima
dată în tratamentul coriocarcinomului în stadii avansate la femei. Este de
asemenea curativă în boala Hodgkin, limfoame difuze cu celule mari şi unele
limfoame de grad avansat (incluzând limfomul Burkitt), carcinomul testicular, unele
cazuri de leucemie acută şi rabdomiosarcomul embrionar. În combinaţie cu
chirurgia iniţială - şi în unele situaţii cu radioterapia - chimioterapia creşte rata
vindecărilor în tumora Wilms, şi creşte rata de control pe termen lung şi vindecare
în cancerul mamar, de colon, rect şi în sarcoamele osteogenice. Chimioterapia
combinată este paleativă şi prelungeşte supravieţuirea la adulţii cu boala Hodgkin,
limfoame non-Hodgkin, mycosis fiingoides, mielom multiplu şi macroglobuli-
nemie, leucemii acute şi cronice şi carcinom mamar, ovarian şi pulmonar cu celule
mici, ca şi în carcinoid. Pacienţii cu tumori incurabile care doresc un tratament
agresiv ar trebui dirijaţi pentru protocoale terapeutice experimentale. Vaccinurile cu
celule tumorale în combinaţie cu adjuvanţi imuni sunt în curs de investigare, ca
imunoterapie specifică pentru tumorile rezistente la chimioterapie, ca melanomul
malign.
Chimioterapia cu doze mari, urmată de transplant de măduvă osoasă,
este un tratament curativ pentru diferite tipuri de leucemie, mielom multiplu,
limfoame cu risc înalt şi cancer testicular. În funcţie de boală, se folosesc măduva
osoasă autologă sau allogenică, sau celulele stern din sângele periferic, cu sau

22
fară epurare in vivo. Utilizarea factorilor de creştere şi a celulelor stern din sânge a
scăzut toxicitatea şi costul transplantului de măduvă osoasă. Transplantul autolog
poate fi acum utilizat cu o morbiditate şi mortalitate scăzută, la pacienţi selectaţi,
până la vârsta de 70 ani. În plus, la pacientele cu carcinom mamar sau ovarian şi
recădere precoce, sunt în curs de investigare regimuri chimioterapeutice intense,
împreună cu transplantul autolog de măduvă osoasă sau celule precursoare din
sângele periferic. Este aproape încheiat un studiu ce compară transplantul cu
chimioterapia cu doze intermediare pentru tratamentul cancerului mamar cu zece
sau mai multe adenopatii axilare. Datorită succesului unor studii nerandomizate în
încetinirea progresiei bolii la grupul de femei cu risc înalt, un studiu naţional
investighează de asemenea chimioterapia cu doze mari la femeile cu patru până
la nouă adenopatii axilare. Un studiu mic sugerează că în bolile incurabile, cum ar
fi cancerul mamar metastatic, doze intensive de chimioterapie, urmate de
transplant de măduvă osoasă sau celule stern din sângele periferic pot prelungi
supravieţuirea. Este posibil ca această abordare agresivă să fie utilă chiar când
obiectivul nu este „vindecarea".
În timp ce majoritatea medicamentelor anticanceroase sunt utilizate pe
cale sistemică, există indicaţii selectate pentru administrarea locală sau regională.
Administrarea regională implică infuzia directă a agenţilor chimioterapeutici activi
în sediul tumorii (de exemplu, terapia intravezicală pentru cancerul vezical,
intraperitoneală pentru cancerul ovarian, perfuzia arterei hepatice, cu sau fară
embolizarea principalei surse de vascularizaţie a tumorii, pentru cancerele
metastazate în ficat). Aceste tratamente pot avea efect paleativ şi de prelungire a
supravieţuirii.
Un rezumat al tipurilor de cancer responsive la chimioterapie şi
tratamentul actual de elecţie este oferit în tabelul 4.3. În unele situaţii (boala
Hodgkin), terapia optimă poate necesita o combinaţie de resurse terapeutice, ca
de exemplu iradiere plus chimioterapie, mai degrabă decât fiecare modalitate
separat. Pacienţii cu boala Hodgkin în stadiile I, II şi III A sunt adesea trataţi numai
prin iradiere, evitând toxicitatea potenţială a chimioterapiei sistemice. Un mic
procent din aceşti pacienţi pot necesita mai târziu chimioterapie, pentru
recurentele bolii.
Tabelul 4.4 prezintă schemele de dozaj utilizate în prezent şi efectele

23
adverse ale celor mai frecvent utilizaţi agenţi chimioterapeutici. Schemele de dozaj
sunt cele pentru monoterapie, deşi terapia combinată este utilizată în majoritatea
cancerelor. Efectele adverse hematologice sau de altă natură pot limita
eficacitatea chimioterapiei. Prin utilizarea factorului de stimulare a coloniilor de
granulocite (G-CSF; filgrastim), sau a factorului de stimulare a coloniilor de
granulocite şi macrofage (GM-CSF; sargramostim) care stimulează refacerea
leucocitelor, este posibilă evitarea reducerii dozelor sau întârzierea terapiei.
Interleukina 11 este în prezent disponibilă de asemenea pentru reducerea dozelor
sau temporizarea terapiei datorate trombocitopeniei.
Terapia hormonală joacă de asemenea un rol important în tratamentul
cancerului. Terapia sau ablaţia hormonală este importantă în tratament şi ca
paleativ în carcinomul mamar şi prostatic, în timp ce progesteronul este util în
supresia carcinomului endometrial. Femeile cu cancer mamar metastatic care
prezintă o ameliorare obiectivă după terapia hormonală au tumori care conţin
receptori citoplasmatici pentru estrogen şi progesteron. Antiestrogenii (de
exemplu, tamoxifen sau letrazol) şi inhibitorii de aromatază (de exemplu,
anastrazol saumegestrol acetat), care blochează conversia periferică a
androgenilor suprarenalieni în estrogeni, pot elimina necesitatea ovarectomiei la
femeile la premenopauză ale căror tumori sunt pozitive pentru receptorii pentru
estrogeni sauprogesteron. Sunt în curs de investigare noi agenţi hormonali, mai
puţin toxici, pentru tratamentul cancerului mamar. În tratamentul cancerului
prostatic sunt disponibile de asemenea abordări hormonale, deşi receptorii
androgenici rămân dificil de determinat. Acestea includ utilizarea terapiei cu
estrogeni, agonişti ai hormonului de eliberare a gonadotrofmei (de exemplu,
leuprolid), inhibitori de aromatază (de exemplu, aminoglutetimid) şi antiandrogeni
(de exemplu, fiutamid). Utilizarea de leuprolid plus fiutamid poate fi considerată ca
o alternativă la orhiectomie, dar produce de asemenea impotenţă. Ketoconazolul
în doze mari a fost folosit pentru a suprima rapid producţia suprarenaliană de
steroizi în situaţii critice, cum ar fi compresia medulară. Utilizarea acestui agent
face necesară suplimentarea de hidrocortizon.
A fost demonstrată eficienţa mai multor factori de creştere recombinaţi în
tratamentul neoplaziilor. Alfa-interferonui recombinat are efecte antitumorale
marcate în leucemia cu celule păroase şi leucemia mieloidă cronică, efecte

24
moderate în limfoame, forma epidemică (asociată cu SIDA) a sarcomului Kaposi şi
în mielomul multiplu şi este utilizat ca terapie adjuvantă a melanomului malign. De
asemenea, alfa interferonul are o oarecare utilitate în melanomul metastatic,
carcinomul renal şi sindromul carcinoid. Pacienţii cu leucemie mieloidă cronică pot
beneficia de tratamentul cu alfa interferon (în special când se asociază doze mici
de citarabină) şi pot obţine atât remisiunea hematologică, cât şi citogenetică.
Pacienţii cu răspuns citogenetic la interferon (aproximativ 30% din
pacienţii trataţi) au o supravieţuire semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu
chimioterapie orală standard. În mielomul multiplu, adăugarea de alfa interferon la
chimioterapia sistemică pare să crească gradul de citoreducţie obţinut, în
comparaţie cu utilizarea numai a chimioterapiei; totuşi, efectele adverse sunt
aditive. Utilizarea alfa interferonului pentru mielom după chimioterapie sau
transplantul de măduvă osoasă autologă a prelungit durata remisiunii, deşi
supravieţuirea globală nu este modificată. La pacienţii cu melanom malign şi
metastaze ganglionare, prin administrarea unor doze foarte mari de interferon,
timp de aproximativ 1 an, s-a obţinut o ameliorare semnificativă a intervalului liber
de boală şi a supravieţuirii globale, deşi tratamentul este destul de toxic. O altă
citokină, interleukina-2, administrată singură sau în combinaţie cu limfocite killer
activate sau limfocite care infiltrează tumora, manifestă o activitate antitumorală
marcată la o minoritate de pacienţi cu melanom sau cancer renal, deşi utilizarea
sa este asociată cu o toxicitate marcată.
Pe lângă citokine, şi alţi agenţi şi-au dovedit recent eficacitatea în
tratamentul unor tumori. Fludarabin fosfatul, cladribina (2-clorodeoxiadenozina;
CdA) şi pentostatinul (2-deoxicoformicina) sunt eficienţi în leucemia limfatică
cronică şi limfoamele de grad mic. Studii utilizând cladribina pentru tratamentul
leucemiei cu celule păroase au avut drept rezultat o rată înaltă a remisiunilor
durabile, cu o toxicitate acceptabilă după un tratament de 1 săptămână.
Pentostatinul a fost de asemenea aprobat pentru utilizare în leucemia cu celule
păroase. Paclitaxelul este un agent nou, izolat din tisa de Pacific, care s-a dovedit
eficace în reducerea dimensiunii tumorii la 20-35% din pacientele cu cancer ovari-
an metastatic refractar, deşi majoritatea pacientelor au prezentat o progresie
rapidă a bolii după un răspuns iniţial; paclitaxel combinat cu carboplatin pare a fi
mai eficient decât ciclofosfamida plus carboplatin în terapia adjuvantă şi reprezintă

25
acum standardul terapeutic. Creşterea dozelor, ca şi instilarea intraperitoneală, pot
fi de asemenea utile. Toxicitatea pentru paclitaxel este în primul rând hematologică
şi neurologică. Toxicitatea hematologică este dependentă de doză şi poate fi
ameliorată prin utilizarea factorilor de creştere mieloizi. Eficienţa a fost
demonstrată în carcinomul metastatic al sânului, ca şi în alte cancere. Docetaxel,
un analog sintetic de paclitaxel, a fost recent aprobat şi este de asemenea eficace
în tratamentul neoplaziilor avansate, în special în cancerul mamar. Efectele
adverse sunt similare celor pentru paclitaxel. Vinorelbina, un alcaloid de vinca
semisintetic, s-a dovedit eficient în tratamentul cancerului pulmonar avansat, alt tip
decât cel cu celule mici. În această tumoră puţin responsivă au fost observate rate
de răspuns de 30% când vinorelbina este folosită ca singur agent. Vinorelbina a
fost de asemenea utilizată în tratamentul cancerului mamar metastatic şi al altor
tumori.
Gemcitabina, un analog pirimidinic sintetic, a fost aprobat pentru
tratamentul cancerului pancreatic, dar s-a dovedit eficace într-o gamă largă de
tumori solide avansate. Topotecanul a fost primul agent din noua clasă de
medicamente denumită camptotecani, care inhibă topoizomeraza I şi care a fost
aprobat de FDA. El este utilizat în tratamentul cancerului ovarian avansat şi a
arătat o oarecare eficacitate şi în tratamentul altor tumori, incluzând cancerul
mamar. Irinotecanul este disponibil pentru tratamentul cancerului colorectal
metastatic. În comparaţie cu măsurile suportive, în cancerul colorectal metastatic
irinotecanul a oferit un beneficiu de supravieţuire la 1 an, dar acesta şi alte
beneficii sugerate ale irinotecanului în alte tumori solide avansate necesită o
perioadă de urmărire mai lungă şi studii suplimentare. De asemenea, pentru
tratamentul cancerului colorectal avansat sunt în studiu noi inhibitori ai timidilat
sintetazei. Raltitrexedul este actualmente în uz în Europa, pe baza datelor iniţiale,
care au arătat o eficacitate similară fluorouracilului şi dozelor mari de leucovorin.
Încapsularea lipozomală a agenţilor chimioterapeutici activi poate ameliora
eliberarea drogurilor şi scădea toxicitatea lor. Două medicamente încapsulate
lipozomal, doxorubicina şi daunorubicina, sunt în prezent disponibile pentru trata-
mentul sarcomului Kaposi şi şi-au dovedit eficacitatea în multe alte neoplasme,
inclusiv în cancerul marnar şi limfoame.
Primul anticorp monoclonal, rituxan, este utilizat în tratamentul recăderilor

26
limfoamelor non-Hodgkiniene de grad mic. Aproximativ 50% din pacienţi răspund
la o cură intravenoasă scurtă cu acest agent prin scăderea dimensiunilor
ganglionilor limfatici. Tretinoinul este primul agent care are drept ţintă o proteină
specifică, produsă de o translocaţie cromozomială. Acest agent oral induce
diferenţierea şi scade proliferarea celulelor leucemiei promielocitare, fară citoliză.
Utilizarea tretinoinului, în combinaţie cu chimioterapia, a ameliorat supravieţuirea
globală şi intervalul liber de boală în această formă de leucemie.
Noile terapii experimentale sunt discutate pe scurt la sfârşitul acestui
capitol.
Tabelul 4.3. Opţiuni de tratament pentru cancerele responsive la agenţi
sistemici.
Diagnostic Tratament actual de elecţie Alţi agenţi şi proceduri valoroase

Inducţie: Chimioterapie combinată. Adulţi: Vincristină, prednison,


daunorubicină şi asparaginază. Copii: Vincristină, prednison, cu
Doxorubicină, citarabină,
sau fără asparaginază.
ciclofosfamidă, etoposid,
Leucemie acută Consolidare: Chimioterapie alternativă cu mai mulţi agenţi. 1 2
teniposid (VM-26), allopurinol ,
limfoblastică Transplant allogenic de măduvă osoasă la adulţii tineri, sau boală
transplant autolog de măduvă
cu risc înalt sau pentru a doua remisiune. Profilaxia SNC cu
osoasă.
metotrexat intratecal, cu sau fără iradierea creierului.
Menţinerea remisiunii: metotrexat, tioguanină.

Mitoxantron, idarubicină,
Inducţie: Chimioterapie combinată cu citarabină şl o antraciclină
etoposid, mercaptopurină,
(daunorubicină, idarubicină). Tretinoin plus idarubicină pentru 1
Leucemie acută tioguanină, azacitidină ,
leucemia acută promielocitară. 1
mielocitară şi amsacrină , metotrexat,
Consoiidare: Citarabină în doze mari. Transplant autolog (cu sau
mielomonocitară doxorubicină, tretinoin,
fără epurare) sau allogenic de măduvă osoasă, pentru afecţiune 2
allopurinol , leucofereză,
cu risc înalt sau a doua remisiune.
prednison
Busulfan, mercaptopurină,
Leucemia tioguanină, citarabină,
Hidroxiuree, alfa interferon. Transplant allogenic de măduvă
granulocitară plicamicină, melfalan, transplant
osoasă la pacienţii tineri.
cronică autolog de măduvă osoasă,
2
allopurinol .

Vincristină, ciclofosfamidă,
Leucemie limfatică Clorambucil şi prednison sau fludarabină (dacă tratamentul este doxorubicină, cladribină (2-
cronică indicat). clorodeoxiadenozină; CdA),
2 2
androgeni , allopurinol .

Leucemie cu celule Pentostatin (deoxicoformicin),


Cladribină (2-clorodeoxiadenozină; CdA).
păroase alfa interferon

Mecloretamină, vincristină,
Chimioterapie combinată: doxorubicină (Adriamicină), bleomicină,
prednison, procarbazină
Boala Hodgkin vinblastină, dacarbazină (ABVD), sau terapie combinată alternativă
(MOPP); carmustin, lomustin,
(stadiile III şi IV) fară mecloretamină. Transplant autolog de măduvă osoasă la
etoposid, tiotepa, transplant
pacienţii cu risc înalt sau recăderi ale bolii.
autolog de măduvă osoasă

27
Bleomicină, metotrexat,
Chimioterapie combinată în funcţie de clasificarea histologică,
etoposid, clorambucil,
dar incluzând de obicei ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină
Limfom non- fludarabină, lomustin, carmustin,
Hodgkin şi prednison, (CHOP), cu sau fară alţi agenţi. Transplant autolog
citarabină, thiotepa, amsacrin,
de măduvă osoasă în prima remisiune cu risc înalt sau prima
mitoxantron, transplant allogenic
recădere.
de măduvă osoasă

Chimioterapie combinată: melfalan şi prednison sau melfalan,


Etoposid, citarabină, alfa
ciclofosfamidă, carmustin,vincristină, doxorubicină şi prednison.
interferon, dexametazonă,
Mielom multiplu Transplant autolog de măduvă osoasă la prima remisiune
transplant autolog de măduvă
completă sau parţială. Transplant allogenic de măduvă osoasă la
osoasă.
pacienţii tineri cu prognostic slab al bolii.
Fludarabină, cladribine,
Clorambucil sau chimioterapie combinată: ciclofosfamidă, etoposid, alfa interferon,
Macroglobulinemia
vincristină, prednison. Transplant allogenic de măduvă osoasă la doxorubicină, dexametazonă,
Waldenstrom
pacienţii tineri cu risc înalt. plasmafereză, transplant autolog
de măduvă osoasă.
Busulfan, clorambucil,
Policitemia vera Hidroxiuree, flebotomie. ciclofosfamidă, alfa interferon,
32
fosfor radioactiv P.
Carcinom
Chimioterapie combinată: cisplatin şi etoposid. Radioterapie Ciclofosfamidă, doxorubicină,
pulmonar - cu paleativă. vincristină.
celule mici
- altul decât cu Boală avansată: cisplatin,vinorelbină. Boală localizată: cisplatin, Doxorubicină, etoposid,
3 mitomicină
celule mici vinblastină.
Metotrexat, bleomicină,
Carcinom al
3
Chimioterapie combinată: cisplatin şi fluorouracil. hidroxiuree, doxorubicină,
capului şi gâtului
vinblastină.

Carcinom Metotrexat, bleomicină,


3 Chimioterapie combinată: fîuorouracil, cisplatin, mitomicină.
esofagian doxorubicină, mitomicină

2
Carcinom gastric şi Stomac: etoposid, leucovorin , fîuorouracil (ELF) Pancreas: Carmustin, mitomicină, lomustin,
pancreatic
3 fîuorouracil sau ELF, gemcitabină. doxorubicină, gemcitidină
Doxorubicină, metotrexat,
cisplatin, combinaţii pentru cel
Carcinom al colo- Colon: fluorouracil plus levamisol (adjuvant) sau leucovorin2.
gastric. Irinotecan, metotrexat,
nului şi rectului
3 Rect: fîuorouracil cu radioterapie (adjuvant).
mitomicină, carmustin, cisplatin,
floxuridin

3 Alfa interferon, progestine,


Carcinom renal Floxuridin, vinblastină, IL-2, alfa interferon.
perfuzie cu FUDR, fîuorouracil

Carcinom al vezicii BCG sau tiotepa intravezical Chimioterapie combinată:


3
metotrexat, vinblastină, doxorubicină (Adriamicină), cisplatin Ciclofosfamidă, fîuorouracil
urinare (M-VAC), sau CMV singur.
Chimioterapie combinată: etoposid şi cisplatin. Transplant Bleomicină, vinblastină,
Carcinom 2
3
autolog de măduvă osoasă pentru afecţiune cu risc înalt sau ifosfamidă, mesna , carmustin,
testicular recăderi. carboplatin.
Ketoconazol, doxorubicină,
aminoglutetimid, progestine,
Carcinom de Estrogeni sau analogi LHRH (leuprolid), plus un antiandrogen
3 ciclofosfamidă,cisplatin,
prostată (flutamid).
estramustin, vinblastină, etoposid,
1
suramin

3 Doxorubicină, cisplatin,
Carcinom uterin Progestine sau tamoxifen.
fîuorouracil, ifosfamidă

28
Docetaxel, topotecan,
3
Carcinom ovarian Chimioterapie combinată: paclitaxel şi cisplatin/carboplatin. ciclofosfamidă, doxorubicină,
etoposid.
Carcinom al colului Chimioterapie combinată: metotrexat, doxorubicină, cisplatin şi
3 vinblastină; sau mitomicină, bleomicină, vincristină şi cisplatin. Carboplatin, ifosfamidă, lomustin
uterin

Mitoxantron, vinblastină,
Chimioterapie combinată: ciclofosfamidă, doxorubicină, paclitaxel, docetaxel, topotecan,
fîuorouracil sau ciclofosfamidă, metotrexat, fîuorouracil. tiotepa, vincristină, carboplatin,
3 Tamoxifen pentru tumorile pozitive pentru receptori de
Carcinom mamar estrogen/progesteron. Terapie adjuvantă pentru pacientele cu cisplatin/carboplatin, mitomicină,
risc înalt şi pentru invazia metastatică limitată: creşterea dozelor vinorelbină, progestine,
sau transplant autolog de măduvă osoasă. androgeni, aminoglutetimid,
anastrozol, letrozol, toremifin.
Coriocarcinom Vinblastină, cisplatin,
(neoplasme Metotrexat sau dactinomicină (sau ambele) plus clorambucil. mercaptopurină, doxorubicină,
3
trofoblastice) bleomicină, etoposid.

Carcinom al Doxorubicină, cisplatin,


3 Iod radioactiv
glandei tiroide bleomicină, melfalan
Carcinom al
1
glandei Mitotan. Doxorubicină, suramin
3
suprarenale
Doxorubicină, ciclofosfamidă,
3 2
Carcinoid Fîuorouracil plus streptozocină, cu sau fară alfa interferon. octreotid, ciproheptadină
2
metisergidă .
Ciclofosfamidă, ifosfamidă,
Sarcom
3 Doze mari de metotrexat, doxorubicină, vincristină. bleomicină, dacarbazină,
osteogenic
cisplatin, dactinomicină
Ifosfamidă, ciclofosfamidă,
Sarcom al
3 Doxorubicină, dacarbazină. etoposid, cisplatin, metotrexat în
ţesuturilor moi
doze mari, vincristină
Carmustin, lomustin, melfalan,
1
Melanom3 Dacarbazină, alfa interferon, IL-2. thiotepa, cisplatin, paclitaxel ,
tamoxifen, vincristină

Doxorubicină, vincristină alternativ cu vinblastină sau numai Alfa interferon, bleomicină,


Sarcom Kaposi vincristină. Radioterapie paleativă etoposid, doxorubicină

Tumora Wilms (la Chimioterapie combinată: vincristină şi dactinomicină cu sau fară Ciclofosfamidă, metotrexat,
copii)
3 doxorubicină, după intervenţia chirurgicală şi radioterapie. etoposid cisplatin.

Melfalan, ifosfamidă, transplant


3 Chimioterapie combinată: variaţii de ciclofosfamidă, cisplatin,
Neuroblastom vincristină, doxorubicină, dacarbazină autolog sau allogenic de
măduvă osoasă

Tabel 4.4. Dozajul şi toxicitatea agenţilor anticanceroşi.


Medicament Doză Toxicitate acută Toxicitate tardivă
Agenţi alchilanţi 2
6-10 mg/m i.v. la Brupţie veziculară severă; Scădere moderată a celularităţii
Mecloretamină fiecare 3 săptămâni greaţă şi vărsături sanguine. Efectul melfalanului poate
fi întîrziat cu 4-6 săptămâni. Dozele
excesive produc supresie severă a
măduvei osoase, cu leucopenie,
Clorambucil 0,1-0,2 mg/kg/zi Fără
trombocitopenie şi hemoragii.
oral (6-12 mg/zi)
Ciclofosfamida produce alopecie şi
sau 0,4 mg/kg în
cistită hemoragică, iar busulfanul
puls- terapie la poate produce hiperpigmentaţie,
fiecare 4 săptămâni

29
Ciclofosfamidă 100 mg/m2/zi oral, Greaţă şi vărsături la doze mari fibroză pulmonară şi astenie (vezi
14 zile; 400 mg/m2 textul). Ifosfamida este administrată
oral, 5 zile; 1-1,5 întotdeauna împreună cu mesna,
g/m2 i.v. la 3-4 pentru a preveni cistită. Leucemia
săptămâni acută poate apare la 5-10% din
Melfalan 0,25 mg/kg/zi oral Fără pacienţii care primesc tratament
timp de 4 zile la prelungit cu melfalan, mecloretamină,
fiecare 6 săptămâni sau clorambucil; toţi agenţii alchilanţi
Busuifan 2-8 mg/zi oral; 150- Fără cresc probabil riscul de neoplazii
250 mg/cură 200 secundare în utilizare prelungită.
mg/m2 i.v. la Majoritatea produc
fiecare 6 săptămâni aspermie/amenoree temporară sau
permanentă.
Carmustin 200 mg/m2 i.v. la Iritant local Leucopenie şi trombocitopenie
(BCNU) fiecare 6 săptămâni prelungită. Rareori hepatită. Leucemia
acută a fost observată la unii pacienţi
Lomustin (CCNU) 100-130 mg oral la Greaţă şi vărsături
care primesc nitrozouree.
fiecare 6-8
Nitrozoureele pot produce fibroză
săptămâni
pulmonară tardivă în utilizare
prelungită.
Procarbazină 100 mg/m2/zi oral Greaţă şi vărsături Mielosupresie, supresie mentală,
timp de 14 zile la inhibiţia MAO, efect disulfiram- like.
fiecare 4 săptămâni
Dacarbazină 250 mg/m2/zi i.v., 5 Greaţă şi vărsături severe; Mielosupresie, sindrom pseudogripal.
zile, la fiecare 3 anorexie
săptămâni; 1500
mg/m2, doză unică
Cisplatin 0-100 mg/m2 i.v. la Greaţă şi vărsături severe. Nefrotoxicitate, moderată toxicitate
fiecare 3 săptămâni; otică şi medulară, neurotoxicitate
20 mg/m2 i.v., 5 zile,
la fiecare 4
săptămâni
Carboplatin 360 mg/m2 i.v. la Greaţă şi vărsături severe. Mielosupresie, anemie prelungită;
fiecare 4 săptămâni idem cisplatin, dar mai moderate.

Analogi structurali 2,5-5 mg/zi oral; Fără Mielosupresie, ulceraţii orale şi


sau antimetaboliţi 20-25 mg i.m. de gastrointestinale, insuficienţă renală
Metotrexat două ori pe acută, hepatotoxicitate, rash, toxicitate
săptămână; doze crescută în prezenţa revărsatelor.
mari: 500-1000 Notă: protecţie cu leucovorin la doze
mg/m2 i.v. la fiecare peste 100 mg/m2.
2-3 săptămâni; 12-
15 mg intratecal în
fiecare săptămână,
4- 6 doze
Mercaptopurină 2,5 mg/kg/zi oral; Fără Bine tolerat. Dozele mai mari produc
100 mg/m2/zi oral, supresia măduvei osoase.
5 zile, pentru
inducţie
Tioguanină 2 mg/kg/zi oral; Greaţă moderată, diaree Bine tolerat. Dozele mai mari produc
100 mg/m2/zi i.v., 7 supresia măduvei osoase
zile, pentru inducţie
Fluorouracil 15 mg/kg/zi i.v., 3- Fără Greaţă, diaree, ulceraţii orale şi
5 zile la fiecare 3 gastrointestinale, mielosupresie,
săptămâni; dacriocistită.
15mg/kg
săptămânal, în

30
funcţie de toleranţă;
500-1000 mg/m2
i.v. la fiecare 4
săptămâni

Citarabină 100-200 mg/m2/zi, Doze înalte: greaţă vărsături, Greaţă şi vărsături; cistită;
5-10 zile, în diaree anorexie mielosupresie severă; megaloblastoză;
perfuzie i.v. toxicitate SNC la doze mari.
continuă; 2-3 g/m2
i.v. la 12 ore pentru
3-7 zile; 20 mg/m2
s.c. zilnic în doze
divizate
Medicament Doză Toxicitate acută Toxicitate tardivă
Agenţi hormonali 100 mg i.m. de 3 ori Fără Retenţie lichidiană, masculinizare,
Testosteron pe săptămână crampe ale membrelor inferioare. Icter
propionat colestatic la unii pacienţi care primesc
fluoximesteron.
Fluoximesteron 20-40 mg/zi oral f Fără Idem
Flutamid 250 mg de 3 ori pe Fără Ginecomastie, valuri de căldură şi
zi, oral roseaţă, scăderea, libidoului, efecte
adverse gastrointestinale uşoare.
Dietilstilbestrol 1-5 mg/zi, oral, în Ocazional greaţă şi vărsături Retenţie lichidiană, feminizare,
doze divizate sângerări uterine, exacerbarea bolilor
cardiovasculare, ginecomastie
dureroasă, afecţiuni tromboembolice
Etinilestradiol 3 mg/zi oral Fără Idem
Tamoxifen 20 mg/zi oral în 2 Dureri osoase tranzitorii Risc crescut de tromboză venoasă;
prize anovulaţie; cancer endometrial,
cataractă
Megestrol acetat 40 mg de 4 ori pe Fără Ocazional retenţie lichidiană; rar
zi, oral tromboze, creştere ponderală
Anastrazol 1 mg oral zilnic Fără Idem
Letrozol 2,5 mg/zi, oral Fără Idem
Toremifen 60 mg/zi, oral Fără Idem
Hidroxiprogesteron 1 g i.m. de două ori Fără Idem
caproat pe săptămână
Medroxiprogesteron 100-200 mg/zi oral; Fără Idem
200-600 mg oral,
de două ori pe
săptămână
Corticosteroizi 20-100 mg/zi oral Modificări de dispoziţie Retenţie lichidiană, hipertensiune
Prednison sau 50-100 mg la arterială, diabet, susceptibilitate
două zile, alternînd crescută la infecţii, „facies în lună
cu chimoterapia plină", osteoporoză, anomalii
sistemică electrolitice, gastrită
Inhibitor de 500 mg/zi oral Iniţial somnolenţă Rash cutanat tranzitor, care de obicei
aromatază împreună cu cedează la continuarea terapiei;
Aminoglutetimid hidrocortizon, 40 creştere ponderală, retenţie lichidiană,
mg/zi oral crampe ale membrelor inferioare, icter
colestatic

31
Analogi GHRH 7,5 mg i.m. (depot) Iritaţie locală, exacerbare Valuri de căldură şi roşeaţă, scăderea
Leuprolid o dată pe lună; 1 tranzitorie a simptomelor libidoului, impotenţă, ginecomastie,
mg/zi s.c. efecte secundare gastrointestinale
uşoare
Goserelin acetat 3,6 mg s.c. lunar Exacerbare tranzitorie a
simptomelor
Modulatori ai 3-5 milioane unitati Febră, astenie, anorexie Stare generală alterată, pierdere
răspunsului s.c. de 3 ori pe ponderală, confuzie
biologic
săptămână sau
Interferon alfa 2-a
Interferon alfa 2-b zilnic
Aldesleukin (IL-2) 600.000 Ui/kg i.v. Hipotensiune, febră,frison, Hipoglicemie, anemie
în 15 minute, la 8 diaree, greaţă, vărsături, prurit,
ore, 14 doze, toxicitate hepatică, renală şi a
repetate după 9 zile SNC, creşterea permeabilităţii
de pauză. Unele capilare (în special la doze
doze pot fi omise mari), rash cutanat pruriginos,
sau întrerupte infecţii (pot fi severe)
datorită toxicităţii
Atenţie: Dozele
mari trebuie
administrate de
personal cu
experienţă.
Inhibitori ai 100-600 jxg/zi s.c Iritant local; greaţă şi vărsături Diaree, dureri abdominale,
hormonilor în 2 prize hipoglicemie
peptidici
Octreotid acetat
Medicament Doză Toxicitate acută Toxicitate tardivă
Produşi naturali şi 0,1-0,2 mg/kg sau 6 Uşoară greaţă şi vărsături; Alopecie, neuropatie periferică,
diferiţi agenţi mg/m1, săptămânal Erupţie veziculară severă mielosupresie, constipaţie, SIADH,
Vinblastină
areflexie

Vincristină 1,5 mg/m2 Eaipţie veziculară severă Areflexie, slăbiciune musculară,


(maximum 2 mg pe neuropatie periferică, ileus paralitic,
săptămână) alopecie (vezi textul), SIADH
Vinorelbină 30 mg/m2 i.v., Uşoară greaţă şi vărsături, Granulocitopenie, constipaţie,
săptămânal oboseală, erupţie veziculară neuropatie periferică, alopecie
severă
Paclitaxel 135 mg/m2 în Reacţii de hipersensibilitate Neuropatie periferică, mielosupresie,
perfuzie continuă (premedicaţie cu difenhi- retenţie lichidiană
de 24 ore, la fiecare dramină şi dexametazonă),
3 săptămâni uşoară greaţă şi vărsături
Docetaxel 60-100 mg/m2 i.v. Idem
la fiecare 3
săptămâni
Dactinomicină 0.04 mg/kg i.v. Greaţă şi vărsături; erupţie Alopecie, stomatită, diaree,
săptămânal veziculară severă mielosupresie
Daunorubicină 30-60 mg/m2 zilnic
i.v., 3 zile sau 30- Alopecie, stomatită, mielosupresie,
60 mg/m2 i.v. Greaţă, febră, urină roşie (nu
cardiotoxicitate tardivă. Riscul de
săptămânal hematurie); erupţie veziculară
cardiotoxicitate creşte cu iradierea,
severă; cardiotoxicitate acută
îdarubicină 12 mg/m2 zilnic asocierea cu ciclofosfamida
i.v., 3 zile

32
Doxorubicină 60 mg/m2 i.v. la
fiecare 3 săptămâni,
până la doza totală
maximă de 550
mg/m2
Doxorubicină 20 mg/m2 i.v. la
lipozomală fiecare 3 săptămâni
Daunorubicină 40 mg/m2 la fiecare
lipozomală 2 săptămâni
Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. Greaţă şi vărsături, ocazional Alopecie, mielosupresie
timp de 5 zile sau hipotensiune
50-150 mg/zi oral
Plicamicină 25-50 mg/kg i.v. la Greaţă şi vărsături Trombocitopenie, diaree,
(mitramicină) două zile, până la 8 hepatotoxicitate, nefrotoxicitate,
doze stomatită
Mitomicină 10-20 mg/m2 la Erupţie veziculară severă; Supresie prelungită a măduvei osoase,
fiecare 6-8 greaţă rareori sindrom hemolitic uremie
săptămâni
Mitoxantron 12-15 mg/m2/zi Uşoară greaţă şi vărsături Alopecie, inflamaţie uşoară a
i.v., 3 zile, cu mucoaselor, mielosupresie
citarabină; 8-12
mg/m2 i.v. la
fiecare 3 săptămâni
Bleomicină Până la 15 Reacţii alergice, febră, Febra, dermatită, fibroză pulmonară
unităţi/m2 i.m., i.v. hipotensiune
sau s.c. de două ori
pe săptămână, până
la o doză totală de
200 unităţi/m2
Hidroxiuree 500-1500 mg/zi Uşoară greaţă şi vărsături Hiperpigmentare, mielosupresie
oral
Mitotan 6-12 g/zi oral Greaţă şi vărsături Dermatită, diaree, supresie mentală,
tremor muscular
Fludarabină 25 mg/m2 /zi i.v. Greaţă şi vărsături Mielosupresie, diaree, uşoară
timp de 5 zile, la hepatotoxicitate, imunosupresie
fiecare 4 săptămâni
Cladribină, (CdA; 0,09 mg/kg/zi Greaţă uşoară, rash, astenie Supresia măduvei osoase^ febră,
perfuzie continuă supresie imună.
i.v., timp de 7 zile
Medicament Doză Toxicitate acută Toxicitate tardivă
Topotecan 1,5 mg/m2 i.v. Greaţă, vărsături, diaree, Alopecie, mielosupresie
zilnic timp de 5 cefalee, dispnee
zile, la fiecare 3
săptămâni
Tretinoin 45 mg/m2 zilnic Sindromul acidului retinoic (febră, dispnee, revărsat pleural sau
oral, până la pericardic) trebuie tratat de urgenţă cu dexametazonă; cefalee, rash
remisiune sau timp cutanat uscat, roşeaţă
de 90 zile
Gemcitabină 1000 mg/m2 Greaţă, vărsături, diaree, febră, Mielosupresie, rash, retenţie
săptămânal, 7 dispnee lichidiană, ulceraţii bucale, simptome
săptămâni, apoi pseudogripale, parestezii
întrerupt o
săptămână, apoi
săptămânal, 3 din 4
săptămâni

33
irinotecan 125 mg/m2 Eritem, hipersalivaţie, Mielosupresie, diaree
săptămânal timp de lăcrimare, bradicardie, crampe
4 săptămâni, apoi abdominale, diaree
pauză 2 săptămâni,
apoi repetare
Agenţi suportivi 300- 900 mg/zi oral Fără Rash, sindrom Stevens- Johnson, în
Allopurinol pentru prevenirea combinaţie creşte efectul şi toxicitatea
sau ameliorarea mercaptopurinei
hiperuricemiei
Mesna 20% din doza de Greaţă, vărsături, diaree Fără
ifosfamidă în
momentul
administrării
acesteia, apoi la 4 şi
8 ore după fiecare
doză de
chimioterapie,
pentru a preveni
cistita hemoragică
Leucovorin 10 mg/m2 la fiecare Fără Amplifică efectele toxice ale
6 ore i.v. sau oral fluorouracilului
până când nivelul
seric al
metotrexatului scade
sub 5x10-8 mol/l, cu
hidratare şi
alcalinizarea urinii
(aproximativ 72 ore)
Amifostină 910 mg/m2 i.v. Hipotensiune, greaţă, vărsături, Scăderea calcemiei
zilnic, 30 minute roşeaţă
înaintea
chimioterapiei
Dexrazoxan Proporţie 10:1 din Durere la injectare Creşte supresia măduvei osoase
antraciclina i.v.,
înaintea (30 minute)
chimioterapiei
Pilocarpină 5-10 mg oral de 3 Transpiraţii, cefalee, roşeaţă; greaţă, frisoane, rinită, ameţeală şi micţiuni
hidroclorică ori pe zi frecvente la doze mari
Pamidronat 90 mg i.v. lunar Hipoglicemie simptomatică Fără
(rar), dureri osoase, iritaţie
locală
Epoetin alfa 100-300 unităţi/kg Iritatia pielii sau durere la locul Hipertensiune, cefalee, convulsii la
(eritropoetină) i.v. sau s.c. de 3 ori injectării pacienţii dializati (rar)
pe săptămână
Filgrastim (G-CSF) 5 mg/kg/zi s.c. sau Durere osoasă uşoară sau mode- Necunoscute
i.v. rată, hipotensiune uşoară (rar),
iritaţie la locul injectării (rar)

Sargramostim (GM- 250 mg/kg/zi în Retenţie lichidiană, dispnee, Necunoscute


CSF) perfuzie i.v. de 2 ore creşterea permeabilităţii
(poate fi administrat capilare (rar), tahicardie
s.c.) supraventriculară (rar),durere
osoasă uşoară sau moderată,
iritaţie la locul injectării
Neumega (IL-11) 50 mg/kg/zi s.c. Retenţie lichidiană, aritmii, Necunoscute
cefalee, artralgii, mialgii

34
Chimioterapia adjuvantă pentru micrometastaze

Unul din cele mai importante roluri ale chimioterapie cancerului este cel de
terapie adjuvantă, pentru eradicarea sau suprimarea afecţiunii minime reziduale
după tratamentul primar prin chirurgie sau radioterapie. Insuccesul tratamentului
primar în eradicarea tumorii se datorează în principal micrometastazelor oculte ale
celulelor stem tumorale în afara sediului primar. Este mai probabil ca aceste
micrometastaze la distanţă să fie prezente la pacienţii cu adenopatie în momentul
intervenţiei chirurgicale (de exemplu, cancerul mamar), la pacienţii cu tumori
cunoscute ca având o predilecţie pentru invazia hematogenă precoce (de
exemplu, sarcom osteogenic, tumora Wilms) şi la cei cu anumiţi factori de risc
anatomopatologici sau moleculari (de exemplu, index proliferativ înalt, invazie
vasculară, amplificarea oncogenelor). În funcţie de factorii de risc specifici
prezenţi, riscul de recurenţă sau metastaze poate fi foarte înalt (> 80%). Numai
terapia sistemică poate preveni adecvat micrometastazele. Regimurile
chimioterapeutice care s-au dovedit eficiente în inducerea regresiei cancerelor
avansate pot fi curative, în combinaţie cu chirurgia, pentru cancerele incipiente cu
risc înalt.
Sunt disponibile în prezent mai multe date pentru a susţine utilizarea
terapiei adjuvante în câteva neoplasme. La femeile (în special la premenopauză)
cu cancer mamar, cu sau fară invazia ganglionilor axilari (stadiile I, II şi III), s-a
demonstrat prelungirea timpului de supravieţuire prin chimioterapie combinată
dupărezecţia chirurgicală; sunt utilizate mai multe regimuri. Pacientele fără
adenopatie sunt tratate cu CMF (ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil) sau alte
variante, în timp ce pacientele cu risc înalt, cu adenopatii, sunt în general tratate
cu regimuri care includ doxorubicină şi, eventual, paclitaxel. Chimioterapia neo-
adjuvantă (preoperatorie) şi perioperatorie sunt de asemenea utilizate şi pot
ameliora posibilitatea de rezecţie chirurgicală sau timpul de progresie a bolii.
Tamoxifenul, un antiestrogen, sau alţi agenţi similari sunt utilizaţi de rutină,
precedaţi sau nu de chimioterapie, dacă sunt prezenţi receptori pentru estrogeni şi
progesteron. Rolul de amplificare a oncogenelor c-erbB-2 sau Her-2/neu în
cancerul mamar rezistent la tamoxifen este un subiect actual de cercetare, care

35
este discutat în detaliu la sfârşitul acestui capitol, în secţiunea despre terapiile
experimentale. Principala dificultate în tratamentul femeilor cu cancer mamar fară
adenopatie (stadiul I) este de a identifica factori de prognostic pentru a stabili care
paciente prezintă un risc mai înalt şi în consecinţă este mai probabil să
beneficieze de terapia adjuvantă.
Chimioterapia adjuvantă cu fluorouracil plus levamisol este indicată în
prezent în cancerul de colon clasa Dukes C (cu prinderea ganglionilor) şi s-a
arătat că reduce riscul de recurenţă a cancerului. Studii clinice mai vechi, folosind
semustine (metil- CCNU), au avut drept rezultat un risc crescut de leucemie şi
insuficienţă renală. Omiterea semustinului din regimurile combinate duce la o rată
de vindecare crescută, cu scăderea recurenţelor locale şi generale ale tumorii.
S-a arătat că şi alte tumori răspund la terapia adjuvantă, incluzând
sarcomul osteogenic, cancerul ovarian şi melanomul malign. Terapia adjuvantă
rămâne un subiect de investigaţie şi fară efect dovedit în unele tumori frecvente,
incluzând cancerul pulmonar, alte tipuri decât cel cu celule mici şi cancerul
pancreatic. Chimioterapia este adesea administrată cu intenţie curativă, după
remisiunea chirurgicală, în cancerul testicular, limfoamele hodgkiniene şi non-
hodgkiniene.
Deşi s-a dovedit că terapia adjuvantă reduce rata recurenţei în unele
cancere, există încă o rată înaltă a eşecurilor (până la 80% în cancerul mamar cu
risc înalt, în pofida terapiei adjuvante). În majoritatea cazurilor, recidiva tumorii
semnifică incurabilitatea sa. În unele cancere există dovezi clare ale unei relaţii
doză-răspuns a chimioterapiei adjuvante; totuşi, dozele au fost limitate de
toxicitatea asupra măduvei hemtogene. Studiile actuale investighează utilizarea
regimurilor chimioterapeutice intensive, cu sau fară transplant autolog de măduvă
osoasă sau protecţie cu celule precursoare din sângele periferic, în terapia
adjuvantă pentru pacienţii cu risc înalt cu carcinom mamar, testicular sau ovarian.
Pacienţii cu cancer testicular altfel incurabil au fost vindecaţi prin această
metodă intensivă de tratament. Studii nerandomizate sugerează eficacitatea
chimioterapiei cu doze mari şi protecţie cu celule stem, cu efecte secundare
tolerabile, în tratamentul cancerului mamar cu risc înalt (peste zece ganglioni
limfatici pozitivi). Sunt în curs studii multicentrice ce compară chimioterapia
adjuvantă agresivă cu transplantul autolog de măduvă hematogenă în cancerul

36
mamar cu risc înalt. Utilizarea transplantului de măduvă pentru cancerul ovarian
cu risc înalt rămâne controversată, deşi au fost documentate răspunsuri la
paciente altfel incurabile. Pacientele cu cancer ovarian avansat cu risc mare de
recurenţă pot fi acum avute în vedere pentru tratament în cadrul unui studiu
randomizat multicentric ce compară transplantul cu chimioterapia adjuvantă
standard. Pacienţii tineri cu neoplazii cu risc înalt trebuie avuţi în vedere pentru a
intra în studii clinice ce investighează această terapie agresivă, potenţial curativă.
Utilizarea transplantului de măduvă hematogenă pentru alte neoplazii este
discutată mai detaliat în Capitolul 13.

Toxicitatea şi modificarea dozelor agenţilor chimioterapici

Mai mulţi agenţi chimioterapeutici ai cancerului au efecte citotoxice asupra


celulelor normale cu proliferare rapidă din măduva osoasă, mucoase şi piele. Alte
droguri, cum ar fi alcaloizii din vinca, produc neuropatie, iar hormonii au adesea
efecte psihologice. Efectele secundare acute şi cronice ale diferitelor
medicamente sunt rezumate în Tabelul 4.4. Modificarea corespunzătoare a
dozelor minimizează de obicei aceste efecte secundare, asfel încât terapia poate fi
continuată în relativă siguranţă.
Toxicitatea asupra măduvei osoase
Depresia funcţiei măduvei osoase este de obicei cel mai sever efect
secundar care limitează chimioterapia cancerului. Transplantul autolog de măduvă
osoasă sau de celule precursoare din sângele periferic poate reduce efectul
mielosupresiv al chimioterapiei cu doze mari; totuşi, costul şi efectele secundare
limitează utilizarea sa generală. Factorii de creştere ce stimulează proliferarea
mieloidă (ex., factorul de stimulare a coloniilor de granulocite [G-CSF; filgrastim] şi
factorul de stimulare granulocito-macrofagic [GM-CSF]; sargramostim) şi
proliferarea eritroidă (eritropoetina [epoetin alfa]) sunt utilizaţi în prezent pentru a
ameliora efectele secundare asupra măduvei osoase. S-a arătat că G-CSF şi
GM-CSF scurtează perioada de neutropenie ce urmează atât după chimioterapia
standard cât şi după cea cu doze mari. Toxicitatea asupra mucoaselor este de
asemenea redusă. Factorii de creştere mieloizi sunt utilizaţi şi pentru a stimula
circulaţia celulelor precursoare în sângele periferic, atât în stare stabilă, cât şi în

37
timpul perioadei de recuperare a leucocitelor după chimioterapia mielosupresivă.
Aceste celule sunt apoi recoltate cu un echipament de afereză şi congelate pentru
utilizarea ulterioară. Când celulele precursoare stimulate sunt utilizate pentru
transplant autolog în locul sau în asociere cu măduva osoasă, în continuarea
chimioterapiei cu doze mari sau a radioterapiei, atât recuperarea neutrofilelor cât
şi a plachetelor poate fi accelerată cu 7-10 zile, în comparaţie cu utilizarea numai
a măduvei osoase.
Epoetin alfa (eritropoetina) ameliorează anemia asociată cu neoplazia.
Pacienţii trebuie să aibă rezerve adecvate de fier pentru a răspunde la acest agent
de care pot beneficia chiar şi cei cu infiltraţie tumorală a măduvei osoase
hematogene. Pentru pacienţii cu cancer sunt necesare doze mai mari decât pentru
cei cu insuficienţă renală (100-150 unităţi/kg, comparativ cu 50 unităţi/kg). Înainte
de instituirea terapiei este util controlul nivelului de eritropoetină. Nivelele foarte
înalte (> 500 ng/ml) prezic un răspuns slab. Eritropoetina este de obicei
administrată în injecţii subcutanate, de trei ori pe săptămână sau în doze
săptămânale mai mari, cu rezultate similare.
Trombocitopenia rămâne o problemă la doze mari sau administrarea
prelungită a agenţilor chimioterapeutici şi poate limita terapia. În tratarea şi
prevenirea trombocitopeniei induse de chimioterapie poate fi folosită
interleukina-11, dar ea este mai puţin eficace în tratamentul trombocitopeniei
foarte severe. Factorul de creştere megacariocitar, trombopoetina, a fost clonat şi
este subiectul unor studii intense. Sunt în curs studii clinice care utilizează
trombopoetina şi un alt factor de creştere, MGDF, într-o varietate de circumstanţe.
Drogurile cu durată scurtă de acţiune utilizate frecvent şi care afectează
măduva osoasă sunt agenţii alchilanţi (de exemplu, ciclofosfamidă, melfalan,
clorambucil), procarbazina, mercaptopurina, metotrexatul, vinblastina,
fluorouracilul, dactinomicina şi doxorubicina. În general, este preferabilă utilizarea
agenţilor alchilanţi în cure intensive de puls-terapie, la fiecare 3-4 săptămâni,
decât administrarea drogului în scheme continue zilnice. Aceasta permite o
completă recuperare hematologică (şi imunologică) între cure, spre deosebire de
supresia continuă a măduvei osoase cu un agent citostatic. Puls-terapia reduce
într-un anumit grad efectele secundare, dar nu reduce eficacitatea terapeutică.
Schemele de dozaj standard necesare pentru a produce răspunsul tumoral cu

38
aceşti agenţi induc adesea depresia măduvei osoase. Continuarea utilizării unor
droguri în contextul scăderii numărului celulelor sanguine poate avea ca rezultat
aplazia medulară severă, cu pancitopenie, hemoragii sau infecţii. Depresia severă
a măduvei poate fi de obicei prevenită prin respectarea unor principii simple de
tratament şi urmărire.
În cazul chimioterapiei pe termen lung, numărătoarea elementelor
sanguine trebuie făcută iniţial săptămânal; frecvenţa determinărilor poate fi redusă
doar după ce sensibilitatea pacientului la drog poate fi bine apreciată (de exemplu,
3-4 luni) şi toxicitatea cumulativă exclusă.
La pacienţii cu număr normal de elemente sanguine şi funcţie hepatică şi
renală normale, trebuie început cu doza completă de drog. Toxicitatea medulară
este cumulativă în timp şi trebuie anticipată în cursul supravegherii. Pacienţii cu
infiltrare a măduvei osoase pot avea iniţial o toleranţă slabă la chimioterapie, cu
ameliorări ale numărului de celule sanguine la ciclurile următoare, pe măsura
reducerii masei tumorale.
Posologia medicamentului poate fi de obicei modificată, în funcţie de
numărul de leucocite sau plachete din periferie (sau ambele). Aceste modificări
presupun un control al numărului de celule sanguine cu puţin timp înainte de
administrarea următoarei cure de chimioterapie. Modificările dozelor sunt utilizate
în principal pentru curele repetate de agenţi alchilanţi sau antimetaboliţi orali, dar
ar trebui evitate, când este posibil, dacă tratamentul este administrat cu intenţie
curativă. O schemă pentru modificarea dozajului este prezentată în Tabelul 4.5.
Ca o alternativă, intervalul între cure poate fi mărit, permiţând astfel o
recuperare hematologică mai completă şi repetarea chimioterapiei cu doza
completă. Atât modificarea dozajului cât şi amânarea chimioterapiei limitează
eficacitatea tratamentului.

Tabelul 4.5. O schemă frecvent utilizată pentru modificarea dozelor agenţilor


chimioterapeutici anticanceroşi.1
Numărul de Numărul de Doză sugerată
granulocite plachete (% din doza totală)
>2000/μl >100 000/ μl 100%
1000-2000/ μl 75 000-100 000/ μl 50%
<1000/ μl < 50 000/ μl 0%

39
1
În general, modificarea dozelor trebuie evitată dacă se aşteaptă o recuperare completă în interval
de 1 -2 saptămâni. Pentru a menţine eficacitatea terapeutică, chimioterapia poate fi amânată şi
administrată în doză completă după recuperare.

Greaţa şi vărsăturile induse de chimioterapie


Un număr de droguri citostatice anticanceroase induc greaţă şi vărsături.
În general, se crede că aceste simptome îşi au originea la nivelul sistemului
nervos central, mai mult decât în periferie. Administrarea parenterală a unor agenţi
ca doxorubicina, etoposidul sau ciclofosfamida este asociată frecvent cu greaţă şi
vărsături uşoare sau moderate, în timp ce nitrozoureele, dacarbazina, şi mai ales
cisplatinul produc de obicei simptome severe. De asemenea, chimioterapia
combinată poate produce simptome severe. Antiemeticele reduc şi adesea elimină
greaţa şi vărsăturile asociate cu aceste droguri şi sunt utile, în special împreună cu
cisplatinul.
Antagoniştii receptorilor de 5-hidroxitriptamină-3 (ondansetron,
granisetron, dolasetron), au înlocuit actualmente alte medicamente ca agenţi
primari în prevenirea şi tratamentul vărsăturilor induse de chimioterapie. Aceşti
agenţi sunt blocanţi ai receptorilor serotoninei şi au puţine efecte secundare. Ei
sunt de asemenea eficienţi împotriva vărsăturilor induse de iradiere şi
postanestezie şi pot fi utili în tratamentul pacienţilor cu greaţă şi vărsături
refractare după administrarea altor agenţi chimioterapeutici. Ondansetronul este
administrat pe cale parenterală în doză unică de 32 mg, înainte de chimioterapie şi
poate fi repetat la fiecare 24 ore sau oral, 8 mg la fiecare 8 ore. Dozele parenterale
mai mici pot fi la fel de eficiente. Granisetronul este administrat intravenos, în doză
unică de 10 μg/kg, cu 30 minute înainte de chimioterapie sau oral, în doză de 1 -2
mg/zi. Doza de dolasetron este de 1,8 mg/kg, intravenos sau 100-200 mg oral,
înainte de chimioterapie. Blocanţii receptorilor serotoninici sunt mai eficienţi prin
administrare în combinaţie cu dexametazona, care are efecte antiemetice la o
doză de 6-10 mg, fie ca doză unică înainte de - sau atât înainte, cât şi la fiecare 6
ore după - administrarea chimioterapiei, până la două-patru doze totale.
Alţi agenţi activi, adesea utilizaţi în combinaţii ca premedicaţie pentru
chimioterapia mai puţin emetogenă sau ca tratament pentru greaţa şi vărsăturile
tardive, includ proclorperazina, metoclopramidul, tietilperazina şi lorazepamul.
Fenotiazinele (proclorperazină, tietilperazină) şi metoclopramidul pot induce efecte
secundare extrapiramidale, a căror incidenţă creşte la utilizarea prelungită.

40
Proclorperazina este administrată în doză de 10 mg, oral sau intravenos, la fiecare
6-8 ore. Doza totală pe 24 ore nu trebuie să depăşească 40 mg. La pacienţii la
care greaţa nu permite administrarea orală fară apariţia vărsăturilor pot fi utilizate
supozitoare de 25 mg. Metoclopramidul este administrat în doze de 10-20 mg, oral
sau intravenos, înainte şi apoi la fiecare 6 ore după chimioterapie, de obicei în
combinaţie cu dexametazona. Lorazepamul are atât efecte antiemetice, cât şi
sedative şi se administrează oral sau sublingual, în doză de 0,5-1 mg la fiecare
4-6 ore, ceea ce îi conferă o utilitate particulară pentru pacienţii în ambulator.
Pacienţii în vârstă pot prezenta efecte secundare psihologice intolerabile.
Combinaţiile de antiemetice pot fi mai eficiente în blocarea vărsăturilor
severe decât doze maximale dintr-un singur agent. Un regim antiemetic tipic poate
include ondansetron combinat cu lorazepam sublingual sau proclorperazina şi
dexametazonă. În cazul regimurilor chimioterapeutice mai puţin emetogene,
antagoniştii serotoninici pot fi rezervaţi cazurilor în care combinaţiile mai puţin
costisitoare nu reuşesc să controleze greaţa.
Dronabinolul (Δ9-tetrahidroxicannabinol) este eficace la unii pacienţi, în
doză de 5 mg/m2 înainte şi apoi la fiecare 2-4 ore după chimioterapie, până la un
total de patru-şase doze pe zi. Dronabinolul poate produce efecte secundare
nedorite, ca disforia şi este disponibil numai pentru administrare orală. Un pacient
care primeşte antiemetice (de exemplu, lorazepam, proclorperazină,
metoclopramid) împreună cu chimioterapia în tratament ambulator trebuie însoţit
la şi de la clinică, întrucât antiemeticele induc adesea sedare marcată şi afectarea
tranzitorie a echilibrului şi reflexelor. Antiemeticele sunt mai eficiente când sunt
administrate profilactic. De aceea, după chimioterapie se recomandă dozarea la
intervale regulate a unui agent cum ar fi lorazepamul sau proclorperazina, până la
dispariţia efectelor emetogene. Aceasta depinde atât de pacient cât şi de
chimioterapia administrată. O problemă a tuturor combinaţiilor de agenţi
antiemetici este dezvoltarea tahifilaxiei după 4-5 zile de chimioterapie continuă,
ceea ce limitează eficacitatea oricărui regim.
Efectele secundare gastrointestinale şi cutanate
Întrucât antimetaboliţii, cum ar fi metotrexatul şi fluorouracilul, acţionează
numai asupra celulelor cu proliferare rapidă, ei lezează celulele suprafeţelor
mucoase, cum ar fi cea a tractului gastrointestinal. Metotrexatul are efecte similare

41
asupra tegumentului. Aceste efecte secundare sunt uneori mai serioase decât
supresia măduvei osoase şi ar trebui investigate de rutină atunci când sunt folosiţi
aceşti agenţi.
Eritemul mucoasei bucale este un semn precoce de toxicitate mucoasă.
Dacă terapia este continuată dincolo de acest punct, se va dezvolta o ulceraţie
orală. În general, este mai înţelept să întrerupem terapia în momentul apariţiei
unei ulceraţii bucale precoce, deoarece aceasta semnalează de obicei producerea
unor ulceraţii similare, dar potenţial mai periculoase, în alte sedii distale în tractul
gastrointestinal. De obicei, terapia poate fi reinstituită când ulceraţia bucală se
vindecă (7-10 zile). În acest moment poate fi necesară scăderea dozei de drog,
până la un nivel acceptabil de toxicitate mucoasă. Îngrijirea adecvată a cavităţii
bucale cu ape de gură antimicrobiene şi igiena dentară sunt esenţiale, ele putând
preveni efectele secundare severe. Apele de gură obişnuite includ clorhexidina, ca
agent bactericid şi un amestec de sare şi bicarbonat de sodiu în apă caldă, care
ajută la îndepărtarea mucoasei moarte. De asemenea, poate fi folosită profilactic o
apă de gură antifungică, cum ar fi suspensia orală cu nistatin. Dozele mari de
metotrexat necesită o atenţie specială, după cum se arată în secţiunea următoare.
Radioterapia poate produce xerostomie, care duce la dificultăţi la deglutiţie,
disconfort şi afectarea gingiilor. Pilocarpina hidroclorică, 5-10 mg oral de trei ori pe
zi, ameliorează simptomele de uscăciune a gurii, dar trebuie utilizată cu
regularitate.
Diferite efecte secundare medicamentoase specifice
Efectele secundare ale fiecărui drog au fost rezumate în Tabelul 4.4. Mai
multe dintre ele merită o menţiune specială, întrucât apar la medicamentele
frecvent administrate şi adesea sunt indicate măsuri preventive specifice.
A. Cistita hemoragică indusă de ciclofosfamidă sau ifosfamidă;
Produşii de metabolism ai ciclofosfamidei care îşi conservă activitatea citotoxică
sunt excretaţi în urină. La unii pacienţi, o fracţiune mai mare din drog pare să fie
metabolizată în aceşti produşi de excreţie activi. Dacă urina este concentrată,
metabolitul toxic poate determina leziuni severe ale vezicii urinare. Pacienţii care
primesc ciclofosfamidă trebuie sfătuiţi să menţină un aport crescut de lichide.
Simptomele precoce de afectare a vezicii urinare includ disurie şi micţiuni
frecvente, în pofida absenţei bacteriuriei. Dacă apare hematuria microscopică,

42
este recomandabilă întreruperea temporară a drogului sau trecerea la un alt agent
alchilant, creşterea aportului de lichide şi administrarea unui analgezic urinar, ca
fenazopiridina. În cistita severă sunt uneori eliminate segmente mari de mucoasă
vezicală şi pacientul poate prezenta hematurie macroscopică prelungită. Aceşti
pacienţi trebuie ţinuţi sub observaţie pentru semne de obstrucţie urinară şi pot
necesita cistoscopie pentru îndepărtarea cheagurilor sanguine obstructive. Riscul
de dezvoltare a cistitei hemoragice este în relaţie cu doza şi este mai mare la
pacienţii care iau medicamentul pe cale orală timp îndelungat. Ifosfamida,
analogul ciclofosfamidei, sau dozele foarte mari de ciclofosfamidă pot produce o
cistita hemoragică severă când sunt utilizate singure. Totuşi, când sunt utilizate în
asociere cu Mesna, un agent neutralizant, toxicitatea asupra vezicii urinare poate
fi prevenită. Mesna este administrat împreună cu agentul chimioterapeutic şi apoi
în mai multe doze în următoarele 24 ore. Pentru dozele mari de ciclofosfamidă
este utilizată irigarea preventivă continuă a vezicii cu soluţie salină 0,9% în cursul
perioadei de administrare a drogului şi în următoarele 24 ore. Aceasta metodă
pare să fie mai puţin eficientă decât mesna şi poate duce la complicaţii legate de
traumatismul uretral produs de sonda Foley, astfel încât este utilizată rareori în
situatiile de risc - adesea în asociere cu mesna.
B. Neuropatia indusă de vincristină: Neuropatia este un efect secundar
toxic caracteristic pentru alcaloizii din vinca, în special vincristină. Neuropatia
periferică poate fi senzitivă, motorie, vegetativă sau o combinaţie a acestor efecte.
În cea mai uşoară formă, este reprezentată de parestezii ale degetelor mâinii şi
piciorului. Ocazional, după tratamentul cu vincristină, pacienţii prezintă dureri
acute ale maxilarelor şi faringelui, care pot reprezenta o formă de nevralgie
trigeminală sau glosofaringiană. În terapia prelungită cu vincristină paresteziile se
pot extinde la articulaţiile interfalangiene proximale, poate să apară hiporeflexia
extremităţilor inferioare şi pareza muşchiului cvadriceps. În acest moment este
indicată întreruperea terapiei cu vincristină, până la ameliorarea neuropatiei. Un
mod util de a aprecia dacă neuropatia motorie periferică este destul de severă
pentru a impune întreruperea terapiei este de a cere pacientului să execute
genoflexiuni sau să se ridice de pe un scaun fară a folosi muşchii braţelor.
Constipaţia este cel mai frecvent simptom de neuropatie autonomă asociat
terapiei cu vincristină. La începerea terapiei pacienţii trebuie să primească laxative

43
uşoare; altfel, poate rezulta o constipaţie severă, cu atonie intestinală.
O afectare mai severă a sistemului nervos autonom duce la ileus intestinal
acut, cu semne ce nu pot fi diferenţiate de un abdomen acut. Neuropatiile vezicii
urinare sunt rare, dar pot fi severe. Aceste două complicaţii reprezintă
contraindicaţii absolute pentru continuarea terapiei cu vincristină. Majoritatea
simptomelor produse de vincristină sunt uşoare şi se rezolvă treptat după
încheierea terapiei. Paclitaxelul, docetaxelul, cisplatinul, carboplatinul şi
vinorelbina pot de asemenea produce neuropatie periferică, deşi, ca o regulă,
simptomele se ameliorează gradat după întreruperea terapiei.
C. Toxicitatea metotrexatului şi protecţia cu leucovorin: Pe lângă
utilizările standard ale metotrexatului în chimioterapia cancerului, acest drog este
folosit de asemenea în doze foarte mari, care ar putea duce la efecte secundare
importante asupra măduvei osoase, dacă este administrat fără un antidot. Terapia
cu doze mari de metotrexat, cu protecţie cu leucovorin, este utilizată de rutină în
tratamentul sarcomului osteogenic, leucemiei acute limfatice şi al unor cazuri de
limfom non-Hodgkin.
Efectele secundare al metotrexatului asupra măduvei osoase şi
mucoaselor pot fi prevenite prin administrarea precoce a leucovorinului. Nivelele
serice de metotrexat sunt de obicei monitorizate, iar dozele de leucovorin ajustate
corespunzător. Protecţia este necesară pentru doze de metotrexat de peste 80
mg/m2 şi de obicei este începută la 4 ore după încheierea tratamentului. Iniţial se
administrează până la 100 mg/m2 de leucovorin la fiecare 6 ore, cu ajustarea
dozelor următoare în funcţie de nivelul seric de metotrexat. De obicei, protecţia
este continuată oral timp de 3 zile sau mai mult, până când nivelul seric de
metotrexat scade sub 0,05 mmol/l. În tratamentul leucemiei limfoblastice se poate
administra asparaginază în scop de protecţie faţă de metotrexat. Dacă se
administrează accidental o supradoză de metotrexat, terapia cu leucovorin trebuie
iniţiată cât mai repede posibil, preferabil în prima oră. Într-un supradozaj masiv
trebuie folosită perfuzia intravenoasă, pentru a asigura o eliberare cores-
punzătoare a drogului. În această situaţie se recomandă administrarea repetată de
leucovorin.
Hidratarea viguroasă şi încărcarea cu bicarbonat par să fie importante în
prevenirea cristalizării metotrexatului în epiteliul tubilor renali. Creatinina serică se

44
determină înainte de începerea terapiei şi apoi zilnic, întrucât excreţia
metotrexatului este încetinită de insuficienţa renală, iar toxicitatea va creşte. În
doze mari, metotrexatul poate provoca el însuşi leziuni renale. În insuficienţa
renală dozele de metotrexat se reduc. Utilizarea concomitentă a anumitor
medicamente, incluzând aspirina, AINS, penicilinele, sulfonamidele şi
probenecidul, va încetini excreţia metotrexatului astfel încât ele trebuie evitate în
cursul terapiei.
D. Toxicitatea busulfanului: Busulfanul, agent alchilant utilizat ocazional
în tratamentul leucemiei mieloide cronice, are efecte secundare tardive curioase,
incluzând hiperpigmentaţie cutanată, un sindrom de emaciere similar celui întâlnit
în insuficienţa corticosuprarenaliană, şi fibroză pulmonară progresivă. Pacienţii
care dezvoltă oricare din ultimele două afecţiuni trebuie trecuţi pe un alt
medicament (de exemplu, melfalan), atunci când este necesară continuarea
terapiei. Modificările pigmentare sunt inofensive şi regresează treptat după
întreruperea terapiei. Tratamentul de durată cu busulfan duce de asemenea la
creşterea riscului de leucemii secundare.
E. Toxicitatea bleomicinei: Acest antibiotic şi-a găsit aplicaţii din ce în ce
mai numeroase în chimioterapia cancerului, având în vedere activitatea sa în
carcinoamele scuamocelulare, boala Hodgkin, limfoamele non-Hodgkin şi tumorile
testiculare. Bleomicina poate produce tumefierea articulaţiilor interfalangiene şi
îngroşarea tegumentelor palmare şi plantare. Efectele secundare mai severe
includ reacţii anafilactice sau asemănătoare cu boala serului şi o reacţie de fibroză
pulmonară potenţial letală (întâlnită în special la pacienţii în vârstă care primesc o
doză totală de peste 300 unităţi). Dacă apar tuşea neproductivă, dispneea şi
infiltratele pulmonare, drogul este întrerupt şi se instituie terapia cu doze mari de
corticosteroizi, precum şi antibiotice empiric în aşteptarea antibiogramei. Febra,
singură sau însoţită de frisoane, este o complicaţie ocazională a tratamentului cu
bleomicină şi nu reprezintă o contraindicaţie absolută pentru continuarea
tratamentului; ea poate fi evitată prin administrarea de hidrocortizon imediat
înaintea injecţiei. Febra singură nu este predictivă pentru toxicitatea pulmonară.
După doza iniţială de bleomicină, aproximativ 1% din pacienţi (în special cei cu
limfom) pot prezenta o reacţie hipotensivă severă sau chiar fatală. Pentru a
identifica şi trata asemenea pacienţi este indicată iniţial administrarea unei doze

45
test de 5 unităţi de bleomicină şi păstrarea la dispoziţie a facilităţilor adecvate de
monitorizare şi terapie de urgenţă. Pacienţii care prezintă o reacţie hipotensivă nu
trebuie să primească în continuare tratament cu bleomicină.
F. Cardiomiopatia indusă de doxorubicină: Doxorubicina şi
daunomicina, antibiotice antraciclinice, ca şi mitoxantronul, un medicament similar,
au efecte secundare cardiace, atât acute cât şi tardive. Problema este mai mare
pentru doxorubicină, deoarece are un rol major şi este utilizată în doze repetate în
tratamentul sarcoamelor, cancerului mamar, leucemiilor acute, limfoamelor şi altor
tumori solide. Studiul funcţiei ventriculare stângi şi biopsiile endomiocardice au
indicat că la majoritatea pacienţilor, înainte de momentul în care se atinge o doză
de 300 mg/m2 de doxorubicină, apar unele modificări de dinamică a cordului.
Investigaţiile radioizotopice ale cordului sunt cele mai utile teste neinvazive pentru
evaluarea toxicităţii. Doxorubicina nu trebuie utilizată la vârstnici cu boală cardiacă
organică. Pacienţii nu ar trebui să primească o doză totală mai mare de 450
mg/m2, iar 1-10% din cei care primesc această doză dezvoltă totuşi cardiomio-
patie. Pacienţii care au fost supuşi anterior radioterapiei toracice sau mediastinale
pot dezvolta o afectare cardiacă indusă de doxorubicină la doze totale mai mici.
Apariţia unei tahicardii de repaus poate semnala apariţia toxicităţii
cardiace. Din nefericire, toxicitatea poate fi ireversibilă şi, la doze peste 550
mg/m2, frecvent fatală. La doze mai scăzute (de exemplu, 350 mg/m2), simptomele
şi semnele de insuficienţă cardiacă răspund în general bine la digitală, diuretice şi
încetarea terapiei cu doxorubicină. Dovezi recente sugerează că toxicitatea
cardiacă poate fi corelată cu nivele plasmatice de vârf înalte, obţinute prin terapie
intermitentă cu doze mari în bolus (de ex., la fiecare 3-4 săptămâni). Utilizarea
schemelor de injecţii săptămânale sau cu perfuzie continuă în doze mici pare să
întârzie apariţia toxicităţii cardiace. Studiile de laborator sugerează că toxicitatea
cardiacă se poate datora unui mecanism ce implică formarea de radicali liberi
intracelulari în muşchiul cardiac. Pretratamentul cu dexrazoxan, un chelator de fier
care scade formarea radicalilor liberi, pare să protejeze miocardul de leziunile
induse de antracicline, dar poate de asemenea să reducă eficacitatea
anticanceroasă a antraciclinelor. Dexrazoxanul este în prezent aprobat pentru
prevenirea cardiomiopatiei la femeile cu cancer mamar metastatic care primesc o
doză cumulată de doxorubicină > 300 mg/m2. Doxorubicina şi daunorubicina

46
încapsulate lipozomal au fost aprobate de FDA şi par să aibă o toxicitate cardiacă
minimă. Până în prezent, principala lor utilizare a fost în tratamentul sarcomului
Kaposi. Idarubicina, analog al antraciclinei, s-a dovedit eficace împotriva leucemiei
acute nonlimfocitare şi a cancerului mamar, fiind utilizată în combinaţie cu alţi
agenţi. În comparaţie cu alte antracicline, idarubicina pare să aibă un potenţial
cardiotoxic similar, deşi nu există încă o recomandare privind doza maximă.
G. Nefrotoxicitatea şi neurotoxicitatea cisplatinului: Cisplatinul este
eficace în tratamentul cancerului testicular, de vezică urinară şi ovarian, ca şi în
alte tipuri de tumori. Greaţa şi vărsăturile sunt frecvente, dar nefrotoxicitatea şi
neurotoxicitatea sunt mai severe. Hidratarea viguroasă, cu sau fară diureză prin
Manitol, poate reduce substanţial nefrotoxicitatea. În cursul terapiei cu cisplatin
funcţia renală trebuie atent monitorizată, ca şi magneziul seric, care poate să
scadă în cursul tratamentului cu acest agent. Ototoxicitatea reprezintă o
manifestare neurotoxică potenţial severă, care duce uneori la surditate. Alte
manifestări includ neuropatia periferică mixtă, senzitivă şi motorie, care poate fi
asociată cu parestezii dureroase. Neurotoxicitatea drogului este tardivă şi este mai
frecventă după o doză totală de 300 mg/m2. Carboplatinul, un analog de platină
din a doua generaţie, s-a dovedit la fel de eficace ca şi cisplatinul în cancerul
ovarian. Carboplatinul este mai puţin nefrotoxic şi produce greaţă şi vărsături mai
puţin severe, dar induce mielosupresie semnificativă, precum şi neurotoxicitate.
Amifostinul, un tiofosfat organic folosit iniţial ca agent radioprotector, este eficace
în prevenirea nefrotoxicităţii cisplatinului şi a fost recent aprobat pentru reducerea
toxicităţii renale cumulate asociată cu administrarea repetată de cisplatin în
cancerul ovarian avansat. În plus, amifostinul poate reduce toxicitatea
hematologică şi neurotoxicitatea induse de chimioterapie citotoxică. De
asemenea, glutationul pare să fie un agent promiţător în prevenirea neurotoxi-
cităţii cisplatinului. Glutationul a fost administrat intravenos în doză de 1,5 g/m2
înainte de cisplatin şi apoi în doză de 600 mg în injecţie intramusculară în zilele
2-5. Aceste măsuri suportive nu par să reducă eficacitatea terapeutică a
cisplatinului.
H. Efectele secundare ale alfa interferonului: Deşi alfa interferonul este
în general tolerat în dozele standard specificate în Tabelul 4.4, el are o toxicitate
crescândă la dozele din ce în ce mai mari necesare în tratamentul leucemiei

47
mieloide cronice şi este mai toxic la pacienţii vârstnici. Pentru unii pacienţi, chiar şi
dozele standard pot fi intolerabile. Efectele secundare iniţiale sunt febra şi
frisoanele, dar ele sunt rare în continuarea tratamentului. Aceste simptome pot fi
ameliorate sau prevenite printr-o premedicaţie cu acetaminofen şi administrarea
dozei seara. Totuşi, anorexia, astenia şi pierderea ponderală pot fi cumulative şi în
timp pot deveni severe, limitând doza sau tratamentul. Peste 30% din pacienţi nu
tolerează terapia cu interferon, chiar în doze scăzute. Unii pacienţi dezvoltă
simptome de afectare a sistemului nervos central, manifestate de obicei sub formă
de confuzie sau somnolenţă. Poate să apară reducerea numărului de celule din
sângele periferic, dar această anomalie nu este de obicei importantă clinic şi poate
fi chiar un efect dorit în tratamentul leucemiei mieloide cronice. Aceste efecte
secundare induse de interferon sunt uneori confundate cu progresia cancerului.
Efectele secundare dispar de obicei la o săptămână după încetarea
terapiei cu interferon.

Evaluarea răspunsului tumoral

Întrucât chimioterapia cancerului poate induce ameliorare clinică, toxicitate


severă sau ambele, este importantă aprecierea critică a efectelor benefice ale
tratamentului la pacienţii cu cancer avansat, pentru a determina dacă efectul net
este favorabil. Semnele cele mai valoroase de urmărit în cursul terapiei le includ
pe cele de mai jos.

Dimensiunea tumorii

Reducerea dimensiunii tumorii poate fi demonstrată prin examen fizic,


radiografie toracică sau alte radiografii, ecografie, sau o tehnică izotopică, de
exemplu scintigrafia osoasă (cancer mamar, pulmonar, prostatic). Examenul TC
este important în evaluarea dimensiunii, localizării tumorii şi a extinderii invaziei la
distanţă, pentru o largă varietate de tumori şi localizări. în prezent, RMN este cel
mai bun mijloc neinvaziv de evaluare a tumorilor cerebrale ale fosei posterioare,

48
tumorilor medulare, compresiei medulare şi afecţiunilor pelvine, dar TC rămâne
utilă şi poate furniza informaţii suplimentare. Ecografia este de asemenea utilă în
evaluarea neoplasmelor pelvine. Un răspuns parţial (RP) este definit ca o
reducere de 50% sau mai mare a masei tumorale iniţiale. Un răspuns complet
(RC) se referă la dispariţia completă a tumorii detectabile. Progresia semnifică o
creştere de peste 25% a dimensiunii tumorii sau apariţia oricăror leziuni noi.

Markerii tumorali

O scădere a cantităţii unui produs tumoral sau substanţă marker reflectă o


reducere a masei tumorale din organism. Exemple de asemenea markeri includ
paraproteinele (imunoglobuline anormale) în mielomul multiplu şi
macroglobulinemie, gonado- tropina corionică umană (hCG) în coriocarcinom şi
tumorile testiculare, fosfataza acidă prostatică şi antigenul specific prostatic (PSA)
în cancerul prostatic, steroizii urinari în cancerul supra- renalian şi sindromul
Cushingparaneoplazic şi acidul 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA) în sindromul
carcinoid.
Antigenele fetale secretate de tumoră sunt de asemenea utilizate pentru
urmărirea evoluţiei şi răspunsului la tratament al cancerelor. Acestea includ
alfa-fetoproteina (AFP) în hepatom, în carcinomul teratoembrionar şi în cazuri
ocazionale de carcinom gastric; antigenul tumoral ovarian (CA 125) în cancerul
ovarian; şi antigenul carcinoembrionar (ACE) în carcinoamele de colon, plămân şi
pancreas. CA 15-3 poate deveni important în detectarea recurenţei precoce a
cancerului mamar, dar este utilizat în special în urmărirea răspunsului la terapie în
afecţiunea metastatică. Pentru determinarea markerilor tumorali sunt utilizaţi în
prezent anticorpii monoclonali, care oferă potenţialul de a descrie un număr
suplimentar de markeri, pentru scopuri diagnostice.
Markerii tumorali pot juca un rol important în detectarea precoce a unor
tumori frecvente, în combinaţie cu un examen fizic complet. PSA, o glicoproteină
imunogenă produsă numai de prostată, este în prezent unicul marker tumoral
utilizat pe scară largă în screeningul cancerului, deşi utilizarea sa rămâne
controversată. PSA a fost utilizat iniţial numai pentru aprecierea volumului tumoral
şi a progresiei bolii, dar este utilizat în prezent pentru screeningul de rutină, în

49
asociaţie cu tuşeul rectal. American Cancer Society National Prostate Cancer
Detection Project este un studiu multicentric ce evaluează utilizarea PSA, a
tuşeului rectal şi a ecografiei transrectale pe un eşantion mare de bărbaţi sănătoşi.
În acest studiu şi în altele, s-a apreciat că o combinaţie între un PSA monoclonal
mai mare de 4 ng/ml şi un tuşeu rectal anormal reprezintă o metodă cu
specificitate şi sensibilitate foarte înaltă pentru detectarea cancerului prostatei.
Rezultatele preliminare ale unui studiu canadian au arătat o scădere
semnificativă a deceselor prin cancer de prostată la bărbaţii la care screeningul a
fost efectuat cu regularitate. Acest studiu a inclus peste 46 000 bărbaţi cu vârste
între 45-80 ani, screeningul incluzând PSA (utilizând valoarea de 3 ng/ml ca limită
superioară) şi tuşeul rectal, ecografia transuretrală fiind practicată în cazul unor
valori anormale ale testului sau al unei creşteri a PSA cu 10% în 12 luni.
Screeningul şi tratamentul precoce au triplat avantajele în ceea ce priveşte
reducerea mortalităţii.
Un PSA sau tuşeu rectal anormale necesită o evaluare suplimentară prin
ecografie transuretrală şi posibil prin biopsie, iar acest screening trebuie practicat
cu regularitate la bărbaţii peste 45 ani. PSA poate fi crescut în hipertrofia benignă
a prostatei şi în prostatită. În afecţiunea benignă nivelele PSA sunt de obicei între
4 şi 10 ng/ml; un nivel mai mare de 10 ng/ml creşte probabilitatea de descoperire
a cancerului. În plus, 25-45% din pacienţii cu cancer prostatic localizat pot avea o
valoare normală a PSA. Utilizarea largă, în ultimii ani, a screeningului pentru can-
cerul prostatei a crescut marcat incidenţa raportată a acestei afecţiuni, deşi
mortalitatea specifică prin cancer prostatic a rămas în esenţă stabilă. (Vezi Tabelul
4.1)
Markerii tumorali pot fi utili în screeningul populaţiei cu risc pentru un
anumit tip de cancer. Un studiu recent a arătat ca un profil crescut sau modificat al
AFP poate servi ca marker predictiv pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular
la pacienţii cu ciroză. Majoritatea markerilor tumorali nu sunt suficient de specifici
sau sensibili pentru a fi utili ca metode de screening, datorită creşterii frecvente în
afecţiuni benigne şi absenţei lor în unele cazuri de neoplazie.
În general, markerii tumorali sunt utilizaţi pentru a urmări răspunsul la
terapie al unui anumit tip de cancer. În bolile în care tratamentul precoce al
recidivei poate influenţa supravieţuirea (de exemplu, cancerul testicular), markerii

50
tumorali pot fi utilizaţi în screeningul recurenţei bolii, înainte ca aceasta să devină
evidentă clinic sau radiologie.

Confortul general, statusul funcţional şi asistenţa suportivă

Statusul funcţional al pacientului cu cancer în momentul diagnosticului


(sau la începerea tratamentului) este un factor major de prognostic şi un
determinant al evoluţiei în prezenţa sau absenţa terapiei ţintite antitumorale. De
aceea, este importantă evaluarea stării funcţionale, ca şi a extinderii tumorale şi a
simptomelor, înainte de a decide asupra posibilei terapii anticancer. Statusul
funcţional sau statusul de performanţă, evaluează capacitatea pacientului de a
îndeplini activităţi din viaţa de fiecare zi şi este în mod clar corelat cu extinderea
tumorală, sediul tumorii şi condiţia fizică a pacientului.
Pentru a evalua statusul de performanţă sunt utilizate în mod obişnuit
două scale. Scala Kamofsky variază de la 100% (asimptomatic şi complet
funcţional) la 0% (decedat), în trepte de 10%. De exemplu, un status de
performanţă de 40% pe scala Kamofsky implică un pacient invalid şi care necesită
asistenţă şi îngrijire specială. Acest pacient va fi incapabil de muncă, dar capabil
să trăiască la domiciliu, cu asistenţă specială. Scala mai frecvent utilizată a
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) este un sistem cu cinci puncte, mai
simplu şi mai uşor de utilizat. Scorul ECOG variază de la 0 la 4, după cum
urmează: 0, total asimptomatic; 1, simptomatic, dar complet în ambulator; 2,
simptomatic şi la pat mai puţin de 50% din zi; 3, simptomatic şi la pat mai mult de
50% din zi, dar nu imobilizat la pat; şi 4, imobilizat la pat. Aceste două sisteme
stau adesea la baza deciziei clinice, în pofida evidentei lipse de precizie. Ele sunt
de asemenea utile în evaluarea impactului terapiei şi a progresiei bolii.
Metodele de apreciere a statusului funcţional descrise mai sus nu
evaluează adecvat calitatea vieţii, un obiectiv major al chimioterapiei anticancer.
Statusul de performanţă este doar unul din componentele calităţii vieţii, care este o
combinaţie de factori subiectivi şi obiectivi. Factorii incluşi în evaluarea confortului
general sunt ameliorarea apetitului şi creşterea ponderală, scăderea durerii, ca şi
ameliorarea performanţei. În general, pacienţii cu cancer percep analgezia ca
inadecvată şi au o incapacitate funcţională datorită durerii. Utilizarea adecvată a

51
medicaţiei analgezice este limitată de efectele secundare sedative. Noile
recomandări pentru controlul durerii şi utilizarea opioizilor cu acţiune lungă
eliberaţi de un sistem transdermic pot fi de ajutor (de exemplu, plasture cu fentanil,
schimbat la fiecare 3 zile). În plus, efectele sedative pot fi uneori evitate prin
folosirea antiinflamatoarelor nesteroidiene sau antidepresivelor alături de terapia
opioidă. Ocazional, opioidele pot fi administrate epidural, pentru ameliorarea
durerii severe. Ca şi în cazul antiemeticelor, medicaţia analgezică este mai
eficientă când este administrată profilactic, după o schemă regulată, decât dacă
este administrată la nevoie, pentru dureri cronice sau severe. Numai prin
evaluarea completă a factorilor descrişi mai sus medicul poate decide dacă efectul
net al chimioterapiei justifică medicaţia paleativă.
În completarea narcoticelor, agenţii care inhibă resorbţia osoasă pot să
scadă durerile osoase şi să protejeze împotriva complicaţiilor de la nivelul
scheletului (ameliorând prin aceasta calitatea vieţii) la femeile cu cancer mamar cu
metastaze osoase şi la pacienţii cu mielom multiplu şi metastaze osteolitice. Pami-
dronatul, un bifosfonat, este bine tolerat şi este în prezent considerat terapia
standard la aceste două grupe de pacienţi. Pamidronatul se administrează
intravenos, în doză de 90 mg în 2 ore, o dată pe lună, timp de aproximativ 1 an.
Utilizarea agenţilor ca pamidronat şi dronabinol, a factorilor de creştere ca
eritropoetina şi a stimulantelor apetitului, ca megestrol acetat (administrat în doze
variind între 40 mg oral, de patru ori pe zi, până la 800 mg o dată pe zi), poate
ameliora calitatea vieţii la pacienţii cu cancer.

Complicaţiile cancerului: Diagnostic şi tratament

Urgenţele oncologice

Cancerul este o boală cronică, dar pe care se suprapun urgenţe acute, ca


o consecinţă a invaziei locale (compresia măduvei spinării, sindromul de venă
cavă superioară, revărsate lichidiene maligne, etc) sau a efectelor sistemice
generalizate (hipercalcemie, infecţii oportuniste, hipercoagulabilitate,

52
hiperuricemie, etc). Aceste complicaţii pot fi manifestările de prezentare a bolii.
Două complicaţii relativ frecvente, tratate în alte secţiuni, nu vor fi
discutate aici: sindromul de venă cavă superioară (Capitolul 12) şi
hipercoagulabilitatea (Capitolul 13).
1. Compresia medulară
Compresia măduvei spinării de către masa tumorală se manifestă prin
durere, slăbiciune progresivă şi pierderea sensibilităţii (de obicei la extremităţile
inferioare). Mai puţin frecvent, afectarea măduvei se poate prezenta cu dureri
toracice sau abdominale sau cu semne de compresie a rădăcinilor nervilor spinali,
datorită localizării epidurale a tumorii. Manifestările tardive sunt reprezentate de
disfuncţia intestinului şi a vezicii urinare. Compresia medulară poate să apară ca o
complicaţie a tumorilor solide metastatice, limfoamelor saumielomului multiplu.
Durerea la nivelul leziunilor medulare apare în peste 80% din cazuri şi poate fi
agravată de clinostatism, purtarea greutăţilor, strănut sau tuse. Deoarece durerea
poate preceda dezvoltarea semnelor şi simptomelor neurologice, investigarea
minuţioasă a acestui simptom este importantă la orice pacient cu cancer.
Dacă în momentul diagnosticului sunt prezente deficite neurologice, ele
sunt de obicei ireversibile, deşi tratamentul imediat după dezvoltarea simptomelor
poate avea ca rezultat o recuperare parţială. Afectarea neurologică poate progresa
rapid. Tratamentul leziunilor precoce poate evita complet o compromitere
semnificativă. Deşi pacienţii care se prezintă cu paralizie sunt de obicei
irecuperabili, ei trebuie totuşi trataţi pentru ameliorarea durerii şi pentru a limita
amploarea progresiei. În plus, pacienţii pot răspunde la terapia sistemică, în
funcţie de tipul tumorii.
Diagnosticul de compresie medulară se face prin RMN cu contrast.
Această tehnică invazivă şi sensibilă permite obţinerea unor imagini detaliate ale
zonei interesate, ca şi o imagine sagitală a întregii măduve şi a canalului vertebral.
Pentru detectarea şi tratamentul leziunilor multiple este importantă efectuarea unui
examen detaliat. Radiografiile şi scintigrafiile osoase sunt utile pentru detectarea
metastazelor vertebrale, dar nu ajută la evaluarea afectării medulare.
Tratamentul de urgenţă
Tratamentul de elecţie este reprezentat de radioterapia în zona compresiei
medulare şi a celor două vertebre adiacente, superioare şi inferioare. Imediat ce

53
diagnosticul este suspectat sau confirmat, se administrează doze mari de
glucocorticoizi (de obicei dexametazonă, 10-100 mg intravenos). Pe tot parcursul
radioterapiei se continuă cu o doză mai scăzută (de exemplu, 4-6 mg la fiecare 6
ore, intravenos sau oral), care este scăzută la sau către sfârşitul tratamentului.
Intervenţia chirurgicală de urgenţă este indicată (1) pentru compresia
medulară în absenţa unui diagnostic de malignitate, (2) pentru pacienţii care au
primit deja doza maximă de radiaţii în zona afectată a măduvei şi (3) pentru
pacienţii care dezvoltă deficite neurologice progresive în cursul radioterapiei, al
căror prognostic justifică terapia agresivă. Chimioterapia este utilă în tratamentul
limfoamelor şi al mielomului multiplu, în asociere cu sau în completarea
radioterapiei.
2. Hipercalcemia
Hipercalcemia apare la 10-20% din pacienţii cu cancer. Cauzele frecvente
includ carcinoamele sânului, plămânului, rinichiului, ale capului şi gâtului, precum
şi mielomul multiplu. Deşi majoritatea cancerelor asociate cu hipercalcemie
metastazează în oase, aproximativ 20% din cazuri nu sunt asociate cu leziuni
osoase. Identificarea unei noi proteine, denumită proteina înrudită cu hormonul
paratiroidian (parathyroid hormone-related protein - PTHrP), a dus la revizuirea
unor concepţii anterioare privind patogenia hipercalcemiei. Testele
radioimunologice au identificat acest peptid în serul a aproximativ două treimi din
pacienţii cu cancer şi hipercalcemie. Nivele înalte au fost găsite la pacienţii cu
hipercalcemie considerată anterior ca fiind datorată osteolizei locale. PTHrP poate
deveni un marker tumoral util la pacienţii normocalcemici. În plus, anticorpii
anti-PTHrP pot fi utili ca tratament.
Simptomele şi semnele hipercalcemiei includ greaţă, vărsături, constipaţie,
poliurie, slăbiciune musculară şi hiporeflexie, confuzie, psihoză, tremor şi letargie.
Unii pacienţi pot fi asimptomatici. Electrocardiograma arată adesea o scurtare a
intervalului QT. Prezenţa hipercalcemiei nu indică invariabil un prognostic sumbru,
în special în cancerul mamar, prostatic şi în mielomul multiplu. In absenţa
semnelor şi simptomelor de hipercalcemie, un nivel seric crescut al calciului
trebuie recontrolat, pentru a exclude posibilitatea unei erori de laborator.
Tratamentul de urgenţă
A. Hidratarea: Tratamentul de urgenţă este reprezentat de hidratarea

54
intravenoasă agresivă cu ser fiziologic, 3-4 l/zi, urmată de diureză cu furosemid.
Este esenţial ca pacientul să fie bine hidratat înainte de începerea terapiei
diuretice şi ca hidratarea să fie menţinută după iniţierea diurezei. Deşi hidratarea
este eficientă în reducerea treptată a nivelului calciului, rareori este suficientă
singură şi poate crea probleme legate de supraîncărcarea lichidiană.
B. Terapia medicamentoasă: Există în prezent mai multe opţiuni pentru
tratamentul de urgenţă al hipercalcemiei, utilizate în asociere cu hidratarea
agresivă.
1. Bifosfonaţii- Bifosfonaţii sunt inhibitori potenţi ai resorbţiei
osteoclastice a osului şi sunt în prezent cei mai importanţi şi mai puţin toxici agenţi
pentru tratamentul hipercalcemiei induse de cancer. Pamidronatul disodic este cel
mai puternic bifosfonat disponibil. O perfuzie intravenoasă unică de 60-90 mg în
24 ore, cu hidratare adecvată, produce normalizarea completă a calciului seric
până în ziua a 7-a, la 70-100% din pacienţi. Pentru tratamentul ambulator, drogul
este adesea administrat în perfuzie de 2-4 ore. Efectele secundare cel mai des
raportate au fost febra tranzitorie, mialgiile şi reacţia la locul perfuziei. De
asemenea, s-a arătat că pamidronatul reduce incidenţa unor noi leziuni ale
scheletului şi scade durerea datorată afectării osoase în cancerul mamar şi
mielomul multiplu.
2. Calcitonina- sintetică acţionează imediat pentru inhibarea resorbţiei
osului, în timp ce pamidronatul are nevoie de 2-3 zile pentru a-şi realiza efectul
maxim. Doza uzuală de 4 Ui/kg, intramuscular, subcutanat sau intranazal la
fiecare 12 ore, poate fi crescută după 1-2 zile la 8 Ui/kg la 12 ore. Înaintea primei
doze se practică de obicei testarea cutanată, pentru a investiga reacţiile de
hipersensibilitate. Calcitonina singură nu este de obicei eficace în scăderea
nivelului calciului seric, dar pentru a obţine nivele normale ale calciului poate fi
asociată cu pamidronatul, dacă este necesar. Repetarea tratamentului cu
calcitonină nu este de obicei la fel de eficientă, iar tahifilaxia apare de obicei după
1-3 zile de tratament.
3. Nitratul de galiu - Pentru tratamentul hipercalcemiei, nitratul de galiu
este administrat în perfuzie intravenoasă continuă, în doză de 100-200 mg/m2/zi,
timp de 5 zile. Nitratul de galiu este superior calcitoninei atât în reducerea rapidă a
calcemiei, cât şi în menţinerea unui nivel scăzut după încheierea tratamentului.

55
Funcţia renală trebuie monitorizată cu atenţie.
4. Alte medicamente - Prednisonul nu s-a dovedit eficient ca agent unic
în tratamentul hipercalcemiei, deşi poate fi utilizat în afecţiunile care răspund la
steroizi, cum ar fi mielomul multiplu sau limfomul. Hipercalcemia refractară poate fi
tratată cu plicamicină intravenos, 25 mg/kg/zi, timp de 3 sau 4 zile. Deşi este
adesea eficace, efectul său poate fi de scurtă durată, iar utilizarea sa este adesea
asociată cu toxicitate hepatică, renală şi a măduvei osoase hematogene.
C. Chimioterapia: Pacientele cu cancer mamar pot dezvolta
hipercalcemie ca un „puseu" asociat cu durere osoasă după iniţierea terapiei cu
estrogeni sau antiestrogeni. Aceste paciente obţin adesea un răspuns excelent la
continuarea terapiei. Tumorile pot răspunde la chimioterapie sau radioterapie,
ducând la dispariţia hipercalcemiei. Dacă persistă o hipercalcemie cronică, re-
fractară la chimioterapie, pot fi încercate etidronatul oral, fosfaţi, doze mici de
prednison şi hidratarea orală agresivă, dar care din nefericire sunt rareori eficace
pe termen lung. Când bifosfonaţii vor deveni disponibili în preparate orale,
tratamentul hipercalcemiei cronice se va putea îmbunătăţi.
3. Hiperuricemia şi nefropatia urică acută
Hiperuricemia poate apărea atât ca o complicaţie a neoplaziilor rapid
proliferative, cât şi consecutiv lizei tumorale asociate tratamentului neoplaziilor
hematologice ca leucemia, limfomul şi mielomul multiplu. Neoplasmele cu un
turnover înalt al acizilor nucleici, cum ar fi leucemiile acute şi limfoamele, se pot
prezenta cu un nivel seric crescut al acidului uric şi insuficienţă renală asociată.
Această problemă poate fi complicată de utilizarea diureticelor tiazidice,
care scad excreţia uratului. Dacă un pacient se prezintă cu hiperuricemie, trebuie
avută în vedere reducerea nivelului acidului uric înainte de instituirea terapiei
cancerului. Pacienţii cu risc pentru sindrom de liză tumorală trebuie urmăriţi prin
determinarea de două ori pe zi a acidului uric, fosforului, calciului şi creatininei în
primele 2-3 zile după iniţierea chimioterapiei. Creşterea rapidă a acidului uric seric
prezintă pericolul unei nefropatii urice acute produsă de cristalizarea acestuia în
tubii distali, duetele colectoare şi parenchimul renal. O concentraţie serică a
uratului peste 15 mg/dl este asociată cu un risc înalt de nefropatie urică. De obicei,
artrita gutoasă este o problemă numai la pacienţii cu istoric de gută.
Terapia profilactică constă în scăderea producţiei şi creşterea excreţiei

56
renale a acidului uric. Allopurinolul este un inhibitor competitiv al xantinoxidazei şi
împiedică conversia hipoxantinei şi xantinei, cu solubilitate înaltă, în acid uric,
relativ insolubil. Se administrează o doză de 600 mg cu 12-24 ore înainte de
începerea terapiei, urmată de 300 mg/zi în cursul perioadei de risc. Dozele mai
mari (până la 900-1200 mg/zi) sunt utilizate când se anticipează o hiperuricemie
severă ca urmare a chimioterapiei. La pacienţii care primesc mercaptopurină şi
azatioprină, antagonişti purinici, se administrează numai 25-35% din doza
calculată de chimioterapie, dacă primesc şi allopurinol, întrucât ultimul drog va
potenţa atât efectele terapeutice, cât şi toxicitatea acestor agenţi. Excreţia renală a
acidului uric este amplificată prin menţinerea unui flux urinar ridicat şi prin
alcalinizarea urinei, pentru a împiedica cristalizarea acidului uric, care se produce
la un pH acid La pacienţii la care se aşteaptă un răspuns rapid al tumorii, cu
hiperuricemie marcată, diureza alcalină pentru menţinerea unui pH urinar înjur de
7.0 este necesară numai profilactic.
Tratamentul de urgenţă
Terapia de urgenţă pentru hiperuricemia severă constituită constă în (1)
hidratare cu 2-4 litri de lichide pe zi; (2) alcalinizarea urinei cu 6-8 g de bicarbonat
de sodiu pe zi; (3) allopurinol, 900-1200 mg/zi; şi (4) în cazurile severe,
hemodializă de urgenţă. Când este prezentă hiperuricemia severă, terapia
adecvată poate fi imposibilă, datorită insuficienţei renale asociate şi debitului
urinar inadecvat. Allopurinolul intravenos a fost recent aprobat pentru utilizare la
pacienţii incapabili să tolereze forma orală a acestui medicament. Chiar dacă
apare insuficienţa renală şi este necesară dializa, funcţia renală poate reveni la
normal după resorbţia lizei tumorale acute.
4. Sindromul carcinoid malign
Deşi tumorile celulelor argentafile sunt rare, ele sunt importante deoarece
secretă o varietate de substanţe vasoactive. Acestea includ serotonina, histamina,
catecolaminele, prostaglandinele şi peptidele vasoactive. Sindromul carcinoid este
de obicei asociat cu tumorile carcinoide ale intestinului subţire cu metastaze
hepatice şi, mai puţin frecvent, cu tumori carcinoide primare cu alte localizări, cum
ar fi plămânul şi stomacul. Aceste tumori tind să metastazeze precoce, dar au o
evoluţie relativ trenantă, facând important controlul sindromului. Sindroamele
înrudite apar la pacienţii cu tumori pancreatice ce secretă peptide vasoactive, care

57
pot produce diaree apoasă severă (holera pancreatică).
Manifestările sindromului carcinoid includ eritem facial, edem al capului şi
gâtului (în special în carcinoidul bronşic), crampe abdominale şi diaree,
bronhospasm, leziuni cardiace (stenoză sau insuficienţă tricuspidiană sau
pulmonară), telangiectazii şi creşterea acidului 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA) urinar.
Simpto- mele cele mai frecvente sunt eritemul şi diareea. Diagnosticul se
stabileşte prin evidenţierea nivelului crescut de 5-HIIA în urina colectată în 24 ore.
Pacienţii cu carcinoid simptomatic excretă de obicei mai mult de 25 mg de 5-HIIA
pe zi în urină. Ideal, toate medicamentele şi alimentele bogate în serotonina, cum
ar fi bananele, ar trebui oprite pentru mai multe zile înainte de colectarea urinei
Tratamentul de urgenţă
Terapia de urgenţă pentru pacienţii cu carcinoid bronşic simptomatic
include prednison, 15-30 mg/zi. Crampele abdominale şi diareea asociate
carcinoidului intestinal pot fi controlate adesea prin hidratare şi difenoxilat cu
atropină. Pentru diareea severă, pot fi eficienţi ciproheptadina, antagonist al
receptorilor histaminici H} (4 mg oral de trei ori pe zi), sau un agent
antiserotoninic de tipul metisergid maleatului (2 mg oral de trei ori pe zi, până la
doza totală de 16 mg). Cimetidina şi fenotiazinele sunt alţi agenţi utili.
Octreotidul acetat, un peptid sintetic agonist al somatostatinei, este cel mai
eficient agent în reducerea simptomelor datorate sindromului carcinoid,
obţinîndu-se şi o reducere a nivelului urinar de 5-HIIA. În sindromul carcinoid,
doza de octreotid este de 100-600 mg/zi divizat în două până la patru doze, în
injecţie subcutanată. Octreotidul este de asemenea eficace în tratamentul
simptomelor produse de tumorile pancreatice secretante de peptide intestinale
vasoactive (VTP-oame), reducând marcat sindromul de diaree apoasă asociat cu
acest neoplasm. Doza de octreotid utilizată în VIP-oame este de 200-300 mg/zi,
divizat în două până la patru doze.
Chirurgia este importantă în tratamentul carcinoidului localizat.
Chimioterapia este utilizată la pacienţii cu afecţiune progresivă în stadiu avansat.
Agenţii activi includ fluorouracil, streptozocin, dacarbazină, cisplatin, doxorubicină
şi alfa interferon.

Alte complicaţii

58
1. Revărsatele lichidiene maligne
Dezvoltarea unui revărsat în cavitatea pleurală, pericardică sau
peritoneală poate fi semnul de prezentare al unor tumori sau produce probleme
diagnostice şi terapeutice la pacienţii cu neoplasme avansate. Deşi cauza unui
revărsat lichidian poate fi obscură la un pacient asimptomatic nou diagnosticat,
stabilirea ei este rareori dificilă la un pacient cu cancer avansat. Aproximativ
jumătate din revărsatele lichidiene nediagnosticate la pacienţi necunoscuţi cu
cancer vor fi maligne. Diagnosticul diferenţial include insuficienţa cardiacă
congestivă, embolia pulmonară, traumatismele şi infecţiile de tipul tuberculozei.
Cel mai frecvent factor declanşator pare să fie afectarea tumorală directă a
suprafeţei seroasei din spaţiul implicat, deşi multe alte mecanisme, ca de pildă
drenajul limfatic ce controlează fluxul lichidian în spaţiul pleural, pot juca un rol.
Majoritatea pacienţilor cu revărsate pleurale sau pericardice sunt
simptomatici la prezentare, cu dureri toracice, dispnee sau tuse. Diagnosticul se
face prin puncţia cavităţii afectate. Revărsatele pericardice sunt aspirate sub
ghidaj fluoroscopic sau vizualizare directă printr-o incizie subxifoidiană. Lichidul
trebuie heparinizat şi trimis pentru analiza celularităţii, conţinutului de proteine,
nivelului lactat dehidrogenazei şi studiul citologiei. Aspectul macroscopic poate fi
adesea util. Revărsatele sanguinolente se datorează de obicei neoplasmului, dar
ocazional şi emboliei pulmonare, tuberculozei sau traumatismelor. Revărsatul
chilos poate fi asociat cu obstrucţia duetului toracic sau rezultă ca urmare a
adenopatiilor mediastinale din limfom. Dacă două frotiuri citologice sunt negative,
dar suspiciunea de tumoră este încă mare, biopsia pleurală închisă poate fi utilă.
Tratamentul revărsatelor lichidiene trebuie să fie corespunzător severităţii
afectării. Tratamentul neoplasmului subiacent ar fi ideal, dar deseori nu este
eficient în controlul revărsatelor locale. Când există o compromitere substanţială a
funcţiei pulmonare sau cardiace, tratamentul poate fi paleativ şi ameliorează
supravieţuirea pe termen scurt. Diureticele sunt utilizate ca tratament iniţial în
revărsatele peritoneale mici sau moderate şi ca adjuvant la drenajul revărsatelor
mari, pentru a minimaliza posibilitatea edemului pulmonar ce poate să apară la
reexpansiunea plămânului după toracenteză. Revărsatele mici sau închistate pot
necesita localizarea ecografică, dar drenajul unui revărsat pleural sau peritoneal

59
masiv este realizat rapid, utilizând un cateter intravenos şi un tub de flebotomie
conectate la un dispozitiv de aspiraţie cu vid. Toracenteza singură controlează mai
puţin de 10% din revărsate, dar poate fi utilă în asociere cu chimioterapia, în cazul
tumorilor sensibile (de exemplu, limfom, cancer pulmonar cu celule mici, cancer
mamar). Ocazional, revărsatele pleurale pot fi controlate prin drenaj sub apă cu un
tub de dren toracic, timp de 3-4 zile, deşi această procedură este practicată de
obicei în asociaţie cu chemoscleroza (vezi mai jos). Scopul acestei proceduri este
de a permite suprafeţelor pleurale să intre în contact şi să devină aderente.
Revărsatele simptomatice recurente pot fi controlate prin drenaj urmat de
chemoscleroza. În această procedură, un agent chimioterapeutic sau
nonchimioterapeutic este instilat, cu lidocaină, în spaţiul interesat. Efectul
intenţionat este inflamaţia şi scleroza locală, pentru a favoriza aderenţa
suprafeţelor seroase. Multe medicamente utilizate în acest scop au fost
abandonate datorită durerii severe sau toxicităţii sistemice, inclusiv
mielosupresia. Agenţii utilizaţi curent includ bleomicina, tetraciclină, talcul şi
mitoxantronul, un compus de antracenedion.
Bleomicina este mai eficientă decât tetraciclină în controlul revărsatelor
pleurale; când se utiliza tetraciclină, rata recurenţei la 90 zile după scleroză era
aproape dublă, iar efectele secundare erau similare. Tetraciclină nu mai este
produsă sau disponibilă pentru instilaţii intracavitare. Efectele secundare majore
ale bleomicinei includ durerea, febra şi reacţiile de hipersensibilitate.
S-a raportat eficienţa mitoxantronului în controlul revărsatelor pleurale
maligne, cu febră şi dureri locale minime. Totuşi, un studiu a evaluat eficacitatea
mitoxantronului în comparaţie cu drenajul pleural şi nu s-a descoperit nici o
diferenţă în ce priveşte răspunsul sau durata acestuia. Este mai bine ca instilarea
agenţilor sclerozanţi să fie rezervată pacienţilor la care drenajul pleural a eşuat.
Pudrajul cu talc a fost utilizat cu succes pentru controlul revărsatelor
pleurale maligne şi pare să fie relativ nedureros. Din aceste motive, ca şi din
considerente de cost, utilizarea talcului ca agent sclerozant câştigă în popularitate.
Scleroza este în general mai puţin utilă în tratamentul ascitei maligne, dar
s-au raportat succese utilizând bleomicina, doxorubicină, tiotepa şi alţi agenţi.
Înainte de instilarea agentului sclerozant este important ca spaţiul să fie
drenat cât mai bine posibil. Pentru revărsatele pleurale se plasează de obicei un

60
dren toracic mic sau un cateter şi lichidul este îndepărtat prin aspiraţie continuă cu
presiune negativă, până când drenajul scade sub 100 ml în 24 ore şi plămânul s-a
reexpansionat. Scleroterapia este ineficientă dacă există un revărsat rezidual
mare. Se administrează ca premedi- caţie un opioid şi se instilează direct în tubul
de dren 60 unităţi de bleomicină sau 30 mg de mitoxantron în soluţie salină 0,9%.
Tubul de dren este apoi clampat, iar pacientul este plasat în diferite poziţii ia
fiecare 15 minute, timp de 4 ore, pentru distribuirea egală a agentului în interiorul
cavităţii pleurale. La sfârşitul acestei perioade se declampează tubul, permiţînd
drenajul prin aspiraţie. După 24 ore se opreşte aspiraţia şi, când drenajul este
minim, tubul este îndepărtat. întregul proces durează 3-5 zile. Ocazional pot fi
necesare doze repetate din agentul sclerozant pentru a opri reacumularea
persistentă a lichidului. Talcul a fost insuflat în cavitatea pleurală prin toracoscop
sau instilat în 5 g soluţie iodată prin tubul de dren. Instilarea talcului prin toraco-
scop, sub anestezie, poate fi făcută rapid, are complicaţii minime şi pare foarte
eficientă, putînd deveni tratamentul iniţial de elecţie pentru revărsatele pleurale
maligne.
Chirurgia este rareori utilizată, în special la pacienţii cu revărsate pleurale
sau pericardice la care scleroza a eşuat şi care continuă să aibă o durată
aşteptată de supravieţuire de cel puţin 1 an. Şuntul pleuroperitoneal poate avea o
valoare limitată la pacienţi selectaţi, cu status înalt de performanţă şi care pot
participa activ prin pomparea şuntului (de 100 ori, de cinci ori în fiecare zi),
necesară pentru funcţionarea adecvată a şuntului şi drenajul lichidului.
Pleurectomia are o rată înaltă a complicaţiilor, dar oferă un control excelent al
revărsatului la pacienţi atent selectaţi. O fereastră pericardică oferă de asemenea
un control bun, cu o rată scăzută a complicaţiilor şi poate fi practicată şi pentru
pericardita constrictivă apărută după radioterapie toracică.
2. Complicaţiile infecţioase
Mulţi pacienţi cu cancer au o susceptibilitate crescută faţă de infecţiile
bacteriene şi oportuniste. Acestea pot rezulta în urma afectării mecanismelor de
apărare ale gazdei (de exemplu, în limfomul Hodgkin sau non-Hodgkin, leucemia
limfatică cronică, mielomul multiplu, leucemia sau preleucemia acută), sau în urma
efectelor mielosupresive şi imunosupresive ale chimio- terapiei cancerului.
Afectarea mecanismelor de apărare ale gazdei include defecte ale funcţiei

61
neutrofilelor, anomalii în producerea anticorpilor, depresia imunităţii mediate
celular, afectarea barierelor mecanice prin menţinerea cateterelor intravenoase şi
afectarea integrităţii mucoaselor. Se crede că cel puţin jumătate din infecţiile
întâlnite la pacienţii neutropenici sunt endogene.
Microoganismele bacteriene responsabile pentru majoritatea infecţiilor la
pacienţii cu neoplasme includ Enterobacteriaceele (Klebsiella, Enterobacter,
Serratia, Escherichia coli), Pseudomonas, Staphylococcus şi Streptococcus. Alţi
germeni patogeni importanţi sunt Corynebacterim, Clostridium, Mycobacterium şi
Legionella. Pacienţii cu neutropenie prelungită sau cei care au suferit un transplant
de măduvă osoasă sunt la risc pentru infecţii cu ftingi, cum ar fi Candida şi
Aspergillus, infecţii virale cu herpes zoster, citomegalovirus, virusul sinciţial
respirator şi virusul gripal, precum şi infecţii cu Pneumocystis carinii. Din ce în ce
mai frecvent se întîlnesc infecţii cu bacterii rezistente, cum ar fi enterococul
rezistent la vancomicină. Incidenţa bacteriemiei creşte dramatic când numărul
leucocitelor este mai mic de 600/ml sau când există mai puţin de 200 de
granulocite pe microlitru. La pacienţii cu neutropenie, neoplazii hematologice sau
după transplant de măduvă osoasă, infecţia trebuie tratată de urgenţă şi empiric.
Deşi febra se poate datora unor cauze multiple, incluzând inflamaţia mucoaselor,
drogurile şi neoplazia însăşi, infecţia trebuie considerată ca prima posibilitate, ea
putînd fi prezentă chiar în absenţa febrei, în special la pacienţii care primesc
glucocorticoizi. Culturile negative la pacienţii neutropenici febrili nu elimină infecţia,
iar tratamentul trebuie instituit imediat, fară a aştepta rezultatele culturilor. Dacă
este prezentă o cale de abord venos, hemoculturile trebuie recoltate atât din
periferie, cât şi prin calea venoasă.
Tratament
Tratamentul infecţiilor a fost îndreptat împotriva septicemiei bacteriene cu
gram-negativi, infecţia cea mai rapid letală. Conceptele actuale au fost lărgite
pentru a include profilaxia celor mai frecvente infecţii, incluzându-le pe cele
produse de germeni patogeni gram-negativi, gram-pozitivi şi fimgici. Până recent,
terapia empirică a febrei consta în combinaţii de două sau trei antibiotice,
incluzând un aminoglicozid şi o penicilină antipseu- domonas, cu dispariţia febrei
şi a bacteriemiei la aproximativ 70% din pacienţi. Utilizarea actuală a monoterapiei
iniţiale cu o cefalosporină de generaţia a treia, cum ar fi ceftazidim sau cefepim,

62
sau combinaţia cu 8-lactamine pare să producă rezultate similare. Vancomicina
sau amfotericina B pot fi adăugate pe baza suspiciunii clinice, a rezultatelor
culturilor sau a febrei prelungite în absenţa culturilor pozitive. în cazul persistenţei
febrei sau al deteriorării stării clinice, antibioticele care oferă acoperire pentru
gram-negativi trebuie înlocuite cu un alt antibiotic cu spectru mai larg (de exemplu,
ciprofloxacin sau imipenem). Dacă se suspectează o infecţie cu
stenotrophomonas, este necesară adăugarea de trimetoprim-sulfametoxazol.
Profilaxia
Profilaxia infecţiilor la pacienţii cu risc înalt sau neutropenici poate
împiedica apariţia complicaţiilor septicemiei. La pacienţii neutropenici cu leucemie
sau după transplantul autolog de măduvă osoasă, norfloxacinul oral sau
ciprofloxacinul parenteral s-au dovedit eficace în suprimarea infecţiilor cu gram-
negativi cu origine în tractul gastrointestinal. De asemenea, ciprofloxacinul poate
preveni infecţiile la pacienţii neutropenici în ambulator, dar duce la selecţia unor
tulpini bacteriene rezistente. Pacienţii care suferă un transplant de măduvă osoasă
poartă mult timp catetere şi au risc înalt de infecţii cu bacterii gram-pozitive.
Vancomicina, administrată profilactic pe tot parcursul perioadei de neutropenie,
reduce incidenţa infecţiilor cu gram-pozitivi, ca şi morbiditatea prin infecţii şi
numărul de zile de febră ce urmează transplantului de măduvă osoasă. Această
practică a fost în mare parte abandonată în favoarea acoperirii pentru germeni
gram-pozitivi cu antibiotice cu spectru mai puţin larg (de exemplu, cefazolin),
datorită apariţiei din ce în ce mai frecvente a tulpinilor rezistente. TMP-SMZ
(trimetoprim-sulfametoxazol) este administrat de rutină pentru a preveni infecţiile
cu Pneumocystis carinii la pacienţii cu neoplazii limfatice, SIDA şi după
transplantul de măduvă osoasă. Alţi agenţi activi în prevenirea infecţiilor cu
Pneumocystis includ pentamidina şi dapsona. Amfotericina B în doze mici şi
fluconazolul sau itraconazolul, triazoli mai puţin toxici, au fost utilizate pentru
prevenirea infecţiilor fimgice la pacienţii imunocompromişi, deşi numai dozele mari
de amfotericină B (şi posibil itraconazolul) sunt eficace împotriva infecţilor cu
Aspergillus. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sunt acum disponibile suspensii
coloidale cu amfotericină B, mai puţin nefrotoxice. Deoarece eficacitatea lor reia-
tivă în comparaţie cu amfotericina B injectabilă nu este cunoscută şi deoarece sunt
extrem de scumpe, se impune utilizarea lor judicioasă. Pacienţii cu risc înalt pentru

63
infecţii fungice sunt cei cu granulocitopenie prelungită, cei cateterizaţi, cei care
primesc antibiotice cu spectru larg perioade lungi de timp şi cei care primesc
nutriţie parenterală. Profilaxia infecţiilor virale cu aciclovir se administrează de
obicei numai pacienţilor care suferă un transplant de măduvă osoasă sau celor cu
ulceraţii mucoase.
La pacienţii sever imunocompromişi, unele infecţii bacteriene pot fi
prevenite prin administrarea intravenoasă de imuno- globuline. Acest fapt este
important la pacienţii cu leucemie limfatică cronică, mielom multiplu şi după
transplantul de măduvă osoasă, dacă se observă deficite asociate ale
imunoglobulinelor.
Apariţia factorilor de creştere medulari recombinaţi a ajutat la reducerea
morbidităţii şi mortalităţii prin infecţii la gazdele imunocompromise. Factorul de
stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF; filgrastim) şi factorul de stimulare
granulocito-macrofagic (GM-CSF; sargramostim) s-a dovedit eficace în reducerea
duratei neutropeniei şi a severităţii infecţiilor după chimioterapia mielosupresi vă
sau transplantul autolog de măduvă osoasă pentru neoplazii non-mieloide. Aceşti
factori ameliorează toleranţa măduvei osoase la doze crescânde de chimioterapie,
permiţînd administrarea unor doze mai mari la intervale de timp mai scurte. G-CSF
şi GM-CSF au fost utilizaţi pentru a stimula producţia de celule stem în populaţiile
de celule recoltate pentru transplant autolog atât din sângele circulant cât şi din
mădu va osoasă. Administrarea factorilor de creştere poate ameliora
supravieţuirea după eşecul grefei medulare autologe sau allogenice.

Sindroamele paraneoplazice

Manifestările clinice ale cancerului sunt de obicei nespecifice - de


exemplu, anorexie, stare generală alterată, scădere ponderală, febră - sau se
datorează efectelor locale ale creşterii tumorii, fie în sediul primar, fie la distanţă.
Termenul „paraneoplazic" a fost ales pentru a descrie efectele la distanţă ale
neoplaziei care nu pot fi atribuite nici invaziei directe, nici leziunilor metastatice.
Aceste sindroame pot fi primul semn al unei neoplazii şi pot afecta până la 15%
din pacienţii cu cancer.

64
Sindroamele paraneoplazice au o considerabilă importanţă clinică, din
următoarele motive:
Ele pot acompania o creştere neoplazică relativ limitată şi furnizează
indicii precoce asupra prezenţei anumitor tipuri de cancer.
Evoluţia sindroamelor paraneoplazice este de obicei paralelă cu evoluţia
tumorii. Prin urmare, tratamentul eficient ar trebui să fie însoţit de rezoluţia
sindromului şi, dimpotrivă, recurenţa cancerului poate fi anunţată de reapariţia
simptomelor sistemice.
Efectele toxice sau metabolice ale sindromului pot constitui un pericol mai
urgent pentru viaţă decât cancerul subiacent (de exemplu, hipercalcemia,
hiponatremia).
Sindroamele paraneoplazice sunt adesea considerate ca fiind datorate
unor efecte hormonale sau metabolice aberante, care nu sunt asociate cu un
echivalent tisular normal al cancerului. Manifestările clinice pot fi asemănătoare
celor din afecţiuni endocrine, metabolice, hematologice sau neuromusculare
primare. Mecanismele acestor efecte la distanţă pot fi clasificate în trei grupe: (1)
efecte iniţiate de un produs tumoral (de exemplu, sindrom carcinoid), (2) efecte
datorate distrucţiei ţesuturilor normale de către tumoră (de exemplu, hipercalcemia
datorată metastazelor osteolitice ale scheletului) şi (3) efecte datorate unor
mecanisme necunoscute, cum ar fi produşi tumorali neidentificaţi sau complexe
imune circulante stimulate de tumoră (osteoartropatia din carcinomul bronhogen).
Chiar simptomele nespecifice, ca febra şi pierderea ponderală, sunt de fapt
paraneoplazice şi se datorează probabil producţiei unor factori specifici (de
exemplu, factorul de necroză tumorală) chiar de către tumoră.

65
Tabelul 4.6. Sindroame paraneoplazice şi anumite secreţii endocrine asociate cu cancerul.
Exces hormonal Carcinom Carcinom Carcinom Carcinom Mielom Carcinom Carcinom Corio-
Hepatom Limfom Timom Sarcom
sau sindrom bronhogen mamar renal suprarenaîian multiplu prostatic pancreatic carcinom

Hipercalcemie ++ ++++ ++ ++ + ++++ + + ++ + + +


Sindrom
+++ + +++ ++ + ++
Cushing
Secreţie
inadecvată +++ + + +
deADH
Hipoglicemie + ++ + +++
Gonadotropine + + ++++
Hormon
+++
tireotrop
Policitemie +++ + ++
Aplazie
++
eritroidă
Febră +++ ++ +++ ++ + +
Neuromiopatie ++ + ++ + +
Dermatomiozită ++ + +
Coagulopatie + ++ + + +++ +++
Trombofîebită + + +++
Deficite ale
imunităţii +++ +++ +++
umorale

66
Sindroamele paraneoplazice asociate cu producţia ectopică de
hormoni sunt printre cele mai frecvente. Ţesutul tumoral secretă un hormon
sau prohormon care poate avea o greutate moleculară mai mare sau mai mică
decât hormonii secretaţi de celulele endocrine normale, mai bine diferenţiate. Se
crede că producţia ectopică de hormoni a celulelor neoplazice rezultă în urma
activării genelor din celulele maligne care în mod normal sunt inhibate în
majoritatea celulelor somatice. Celulele neoplazice pot secreta factori de creştere
care joacă un rol autocrin pentru creşterea tumorii şi duc de asemenea la apariţia
sindroamelor paraneoplazice. Un singur sindrom, cum ar fi hipercalcemia, se
poate datora uneia sau mai multor cauze. Tratamentul antitumoral eficient are de
obicei drept rezultat normalizarea calciului seric, deşi adesea este necesară
terapie adiţională (vezi „Hipercalcemia", mai sus). În unele cazuri, un răspuns
rapid la chimioterapie poate creşte tranzitor severitatea sindromului paraneoplazic,
concomitent cu liza tumorală (hiponatremia cu secreţie inadecvată de hormon
antidiuretic).
S-a descoperit recent că mai multe sindroame neurologice paraneoplazice
sunt determinate de producerea unor anticorpi antineuronali, care circulă în ser şi
lichidul cefalorahidian. Se crede că tumora subiacentă exprimă un antigen similar,
avînd ca rezultat producerea unui anticorp cu reacţie încrucişată. Tratamentul
tumorii are de obicei drept rezultat doar o uşoară ameliorare a deficitului
neurologic. Exemple de anticorpi antineuronali includ anticorpii anti-Hu, ce produc
neuropatie senzitivă sau encefalită, asociată cu carcinomul pulmonar cu celule
mici; anticorpii anti-Yo ce produc degenerescenţă cere- beloasă, asociată cel mai
frecvent cu neoplazii ginecologice sau de sân; şi sindromul „stiff man", asociat cu
cancerul mamar.
Cel mai frecvent cancer asociat cu sindroame paraneoplazice este
cancerul pulmonar cu celule mici. Se crede că aceasta se datorează originii sale
neuroectodermice. Sindroamele paraneoplazice frecvente şi neoplaziile asociate
sunt rezumate în Tabelul 4.6.

67
Potenţiale abordări viitoare în terapia cancerului

Topotecan este primul dintr-o noua clasă de droguri, numită


camptotecani, aprobat de FDA pentru utilizare în cancerul ovarian avansat şi a
arătat o oarecare eficacitate şi în tratamentul altor tumori, inclusiv cancerul mamar.
Alţi camptotecani sunt în studiu clinic.
Tretinoin este un retinoid ce induce citodiferenţierea şi scăderea
proliferării şi nu citoliza celulelor în leucemia acută promielocitară. Utilizarea
tretinoinului a fost aprobată pentru inducerea remisiunii în această formă
neobişnuită de leucemie.
Încapsularea lipozomală a agenţilor chimioterapeutici activi poate ameliora
eliberarea drogului şi scade toxicitatea sistemică. O forma încapsulată lipozomal
de doxorubicină a fost recent aprobată pentru utilizare în sarcomul Kaposi.
Utilizarea drogurilor citostatice anticanceroase este limitată de un număr
de factori, incluzând toxicitatea şi rezistenţa tumorii. Noile strategii sunt bazate pe
o mai bună cunoaştere a fenomenelor moleculare responsabile de perturbarea
creşterii celulare şi includ anticorpii împotriva factorilor anormali de creştere şi a
receptorilor, ca şi terapia genetică pentru întreruperea căilor de semnalizare sau
furnizarea unui supresor tumoral absent. Se ştie că oncogena Her-2/neu
(denumită şi c-erbB-2), o genă care codifică o tirozin kinază receptoare, este
supraexprimată în multe cancere umane şi este asociată cu tumori cu un
prognostic mai prost. Anticorpii monoclonali recombinaţi împotriva produsului
genei Her-2/new (herceptin) sunt în curs de evaluare în studii clinice la femei cu
cancer mamar şi ovarian metastatic. Când herceptinul a fost utilizat ca agent unic,
rata de răspuns a fost de aproximativ 15%, cu o durată medie a răspunsului de 8,4
luni. Totuşi, când herceptinul a fost adăugat la chimioterapia de primă linie a
cancerului metastatic, rata de răspuns a pacienţilor care au primit terapie
combinată s-a dublat, iar durata progresiei bolii a fost mai lungă, în comparaţie cu
pacienţii care au primit numai chimioterapie.
Se consideră că angiogeneza (dezvoltarea unor noi vase sanguine) este o
componentă esenţială a capacităţii de metastazare a cancerelor la distanţă de
sediul primar. Angiogeneza tumorală este reglată de factorii stimulatori
angiogenetici, cum ar fi factorul de creştere endotelial vascular (VEGF) şi de

68
angiostatină şi endostatină, inhibitori ai angiogenezei recent descrişi. Există un
interes foarte mare faţă de utilizarea inhibitorilor angiogenezei pentru suprimarea
creşterii şi metastazării tumorale. Acest tip de terapie ar putea evita dezvoltarea
rezistenţei la chimioterapie şi este mai puţin toxică decât chimioterapia citostatică.
Un anticorp monoclonal recombinat anti-VEGF (rhuMAb VEGF) este în
prezent studiat clinic, în combinaţie cu chimioterapia, în tratamentul unei varietăţi
de cancere avansate. Endostatinul şi angio- statinul sunt inhibitori potenţi ai
angiogenezei şi par foarte promiţători. Un studiu recent a arătat că transferul la
şoareci al unor celule modificate genetic pentru a produce angiostatin a inhibat
creşterea tumorii primare şi a metastazelor pulmonare din fibrosarcom. Studiile
clinice la oameni vor începe în cursul anului viitor.
Obiectivul terapiei genetice a cancerului este inhibarea semnalelor care
controlează creşterea tumorală. Cunoştinţele tot mai numeroase despre
transducţia semnalului au fUrnizat multiple puncte de atac posibile în interiorul
acestor complicate căi. Pentru a întrerupe căile de semnalizare care controlează
proliferarea în interiorul tumorii, va fi necesară introducerea unor gene specifice
sau a altor agenţi. Vizarea selectivă a celulelor cu mutaţii ale oncogenelor sau ale
genelor supresoare ale tumorii, dacă ar reuşi, ar permite reîntoarcerea la modelul
normal de creştere, fără a afecta celulele non-neoplazice. Un domeniu de
cercetare activă este înlocuirea funcţiei absente a genei supresoare tumorale
mutante -p53 - sau inhibarea funcţiei unei onco- gene dominante, cum ar fi ras.
O abordare interesantă este crearea unui vaccin îndreptat împotriva
celulelor cu p53 mutantă, pentru a genera un răspuns citotoxic al celulelor T faţă
de celulele tumorale care exprimă proteina p53. Un vaccin obţinut dintr-un
adenovirus inactivat (vector sau purtător) şi gena p53, injectat în circulaţia
arterială, va ajunge la tumorile care au metastazat în ficat, cu expresia ulterioară a
genei p53. Acest vaccin şi altele sunt în prezent în studiu clinic, deşi nu există date
despre eficacitatea lor. O modalitate unică de distrugere a tumorii este utilizarea
unui adenovirus modificat genetic, care distruge selectiv celulele tumorale care nu
prezintă p53, dar ocoleşte celulele normale. Acest agent, ONYX-OIS, este de
asemenea în studiu clinic, atât cu, cât şi fară chimioterapie şi pare să fie mai
eficient atunci când este injectat direct în tumori.
Terapia genetică este de asemenea investigată în transplantul autolog de

69
celule stem pentru o varietate de neoplazii. În acest caz, se adaugă gene
antitumorale celulelor care sunt recoltate pentru un transplant ulterior, după
chimioterapia mieloablativă. În viitorul apropiat va fi început un studiu al acestei
metode de tratament pentru leucemia mieloidă cronică. Sunt în curs multe alte
studii, inclusiv privind introducerea unor noi gene, care codifică inhibitori ai
produşilor oncogenei sau amplifică imunogenitatea celulelor tumorale.
Imunoterapia este un alt domeniu incitant de investigaţie a tratamentului
cancerului. În tratamentul limfoamelor au fost utilizaţi atât anticorpi marcaţi
radioactiv, cât şi legaţi de toxine, cu rezultate foarte încurajatoare, ei părând mai
eficienţi decât anticorpii utilizaţi singuri. Este în curs un studiu larg, ce utilizează
anticorpi anti-celule B marcaţi radioactiv. Imunoterapia specifică activă cu vaccin
pentru melanom a fost evaluată ca terapie adjuvantă în melanomul malign, cu
rezultate preliminarii încurajatoare.
Noi domenii în terapia cancerului sunt în dezvoltare rapidă şi următorul
deceniu ar putea aduce modificări importante în tratamentul neoplaziilor frecvente.
Există multe alternative la terapia tradiţională a cancerului (un exemplu bine
cunoscut este cartilajul de rechin, care este larg disponibil şi reputat a avea
proprietăţi anti-angiogenice), dar există puţine dovezi pentru a le putea susţine
eficacitatea sau a le evalua toxicitatea potenţială, iar în prezent nu există nici o
reglementare federală a acestor produse. Agenţii utilizaţi frecvent includ, printre
altele, ceaiul verde, echinacea, seminţele de in, vîscul şi coenzima Q. Există în
prezent numeroase site-uri de web dedicate furnizării de informaţii privind terapia
alternativă a cancerului. Biroul pentru Medicină Alternativă al NIH listează noile
cercetări şi studii, precum şi o introducere în medicina alternativă, existînd de
asemenea o vastă bibliografie. Acest site web poate fi accesat la http://
altmed.od.nih.gov./. Un alt site web, The Alternative Medicine Homepage, este
întreţinut ca acces la sursele de informare. Adresa sa este
http://www.pitt;edu/~clow/alt/html.

CUPRINS

4. Patologia oncologică………………………………………………………………..1
Incidenţă şi etiologie……………………………………………………………………...1

70
Profilaxia cancerului……………………………………………………………………...6
Profilaxia primară……………………………………………………………………..…..6
Modificarea stilului de viaţă……………………………………………………………...6
Chimioprofilaxia…………………………………………………………………………...7
Profilaxia secundară…………………………………………………………………….14
Stadializarea cancerului………………………………………………………………...16
Tratamentul primar al cancerului …………………………………………………...…17
Terapia chirurgicală şi radioterapia……………………………………………………17
Terapia sistemică…………………………………………………………………..……20
Chimioterapia adjuvantă prin micrometastaze………………………………….……34
Toxicitatea şi modificarea dozelor agenţilor chimioterapici…………………………36
Evaluarea răspunsului tumoral...............................................................................47
Dimensiunea tumorii..............................................................................................48
Markerii tumorali…………………………………………………………………………48
Confortul general, statusul funcţional şi asistenţa suportivă …………………..…..50
Complicaţiile cancerului……………………………………………………………..….52
Urgenţele oncologice……………………………………………………………………52
Compresia medulară……………………………………………………………………52
Hipercalcemia……………………………………………………………………………53
Hiperuricemia şi nefropatia urică acută…………………………………………...…..55
Sindromul carcinoid malign……………………………………………………….……57
Alte complicaţii…………………………………………………………………….…….58
Revărsatele lichidiene maligne…………………………………………………..……58
Complicaţii infecţioase………………………………………………………….…..…..61
Sindroamele paraneoplazice………………………………………………….…..……64
Potenţiale abordări viitoare în terapia cancerului………………………….…………67

71