Sunteți pe pagina 1din 50

19.

ALERGOLOGIE ŞI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Răspunsul imun umoral

Structura şi funcţia imunogobulinelor

Anomaliile funcţiei imune stau la baza multor afecţiuni umane. Unitatea


structurală de bază a tuturor imunoglobulinelor este alcătuită din patru lanţuri
polipeptidice legate între ele prin punţi disulfidice. Dintre acestea, două sunt lanţuri
grele cu structură identică (avînd o greutate moleculară (GM) de aproximativ 55
000-70 000 de daltoni), iar două sunt lanţuri uşoare, tot cu structură identică (cu
GM de aproximativ 23 000 de daltoni), Atît lanţurile grele, cît şi cele uşoare au cîte
o regiune carboxiterminală constantă (C) şi o regiune aminoterminală variabilă (V).
Porţiuni hipervariabile ale regiunilor V, atît de pc lanţurile grele, cît şi pe cele
uşoare, asamblate într-o conformaţie tridimensională, formează locusul combinativ
responsabil pentru interacţiunea specifică cu antigcnul.
Anticorpii conţin una dintre cele cinci clase de lanţuri grele (y, a, p, 8, £) şi
unul dintre ccle două tipuri de lanţuri uşoare (k şi X). Se consideră că la un singur
individ există aproximativ 10 milioane de specii diferite de anticorpi.
Clasele de imunoglobuline
Imunoglobulina M (IgM): IgM este alcătuită din cinci unităţi structurale
identice (monomeri). Aceste unităţi sunt legate între ele prin punţi disulfidice şi
printr-un polipeptid cu lanţ scurt, cunoscut sub numele de lanţ J. Greutatea
moleculară a IgM este de aproximativ 90 000 de daltoni. Moleculele de IgM sc
găsesc predominant în compartimentul intravascular şi pe suprafaţa limfocitelor B
şi în mod normal nu traversează placenta. Anticorpii de tip IgM predomină în
timpul răspunsului imun primar; antigenele polizaharidice, cum sunt cele de grup
sanguin, stimulează sinteza IgM.
Imunoglobulina A (IgA): IgA este prezentă în sînge şi în concentraţii
relativ ridicate în salivă, colostru, lacrimi şi în secreţiile bronşice şi digestive. IgA
serică este alcătuită dintr-un singur monomer de imunoglobulinic, în timp cc IgA
secretorie este alcătuită din două unităţi, conectate printr-un lanţ J. O moleculă cu

1
GM de 70 000 de daltoni, denumită piesa secretorie, este ataşată porţiunii Fc.
Aceasta este necesară pentru transportul IgA în canalele glandelor exocrine şi
conferă rezistenţă la acţiunea distructivă a enzimeior. lg A secretorie joacă un rol
important în apărarea gazdei împotriva infecţiilor virale şi bacteriene, prin blocarea
transportului microorganismelor patogene prin mucoase.
Imunoglobulina G (IgG): IgG este o imunoglobulină formată dintr-o singură unitate
structurală, cu GM de 150 000 de daltoni şi reprezintă aproximativ 85% din totalul
imunoglobulinelor serice. IgG este distribuită în lichidul exlracelular şi este singura
imunoglobulina ce traversează în mod normal placenta. IgG legată de antigen
fixează complementul, prin intermediul porţiunii Fc de pe lanţul constant. Celulele
electoare imune exprimă receptorii Fc şi receptorii pentru complement, care se
leagă de IgG fixată de antigen cu o mare afinitate, facilitînd fagocitoza şi citoliza.
Activarea complementului pe cale clasică de către complexele imune generează şi
factori solubili care atrag neutrofilele, cresc permeabilitatea vasculară şi amplifică
răspunsul inflamator.
Imunoglobulina E (IgE): IgE este prezentă în ser într-o concentraţie
foarte scăzută şi este alcătuită dintr-o singură unitate structurală cu lanţuri grele e.
Aproximativ 50% dintre pacienţii cu afecţiuni alergice au niveluri crescute de IgE
serice. Interacţiunea specifică dintre antigen şi IgE fixată pc suprafaţa mastoci-
telor are ca rezultat eliberarea de histamină, leucotriene. prote- aze, factori
chemotactici şi citokme. Aceşti mediatori pot produce bronhospasm, vasodilataţie,
creşterea permeabilităţii vasculare, contracţia musculaturii netede şi chemoatracţia
altor celule inflamatorii şi imune,
Imunoglobulina D (IgD): IgD este prezentă în ser într-o concentraţie
foarte scăzută. IgD se găseşte pe suprafaţa majorităţii limfocitelor B, în asociere
cu IgM, unde serveşte probabil ca receptor pentru antigen,
Genele imunoglobulinelor
Genele care codifică structura moleculară a lanţurilor grele şi uşoare
suferă rearanjări la nivelul ADN-ului din celulele B, ceea ce are ca rezultat
sintetizarea şi exprimarea unui grup extrem de divers de molecule de
imunoglobuline. Identificarea acestor rearanjări la nivelul genelor
imunoglobulinelor, poale 11 utilă pentru determinarea filiaţiei multora dintre
leucemii şi limfoame.

2
Investigaţiile imunologice
În unele dintre afecţiuni, mai ales în gamopatii (vezi mai jos), creşterea
nivelelor serice ale imunoglobulinelor, mai ales de tip monoclonal, este esenţială
pentru stabilirea diagnosticului. In alte afecţiuni, cum ar fi afecţiunile hepatice
cronice, infecţiile cronice sau stările inflamatorii idiopatice, creşterile policlonale ale
imunoglobulinelor sunt accidentale sau au o semnificaţie necunoscută. Dacă în
prezenţa unor infecţii bacteriene recurente se suspectează un deficit imunitar,
măsurarea imunoglobulinelor serice furnizează date esenţiale despre
funcţionalitatea plasmocitelor şi a limfocitelor B. În imunodeficienţele dobîndite,
cum este SIDA, pot apărea crcşteri paradoxale ale imunoglobulinelor.
Anticorpii şi imunoglobulinele pot fi măsurate prin trei modalităţi: (1) prin
determinări cantitative şi calitative ale imunoglobulinelor serice; (2) prin
determinarea titan ilor de izohema- glutinină şi aglutinine la cald; şi (3), prin
determinarea titrurilor de anticorpi după imunizarea cu toxină tetanică, toxină
difterică sau vaccin polizaharidic antipneumococic. Prima metodă verifică prezenţa
imunoglobulinelor serice, dar riu dă informaţii privind competenţa funcţională a
imunoglobulinelor. A doua metodă testează funcţionalitatea anticorpilor ce sunt
prezenţi în ser la majoritatea indivizilor, ca o consecinţă a expunerii la antigene
specifice grupelor sanguine sau la infecţii. A treia metodă testează funcţia
anticorpilor serici după imunizare intenţionată.
Electroforeza proteinelor şi imunoelectroforeza
Electroforeza este o investigaţie ce poate măsura semicantitativ diferitele
proteine din ser sau urină. Pe o bandă de acetat de celuloză, proteinele sunt
separate în funcţie de încărcătura lor electrică, în albumină şi al, a2, p şi y
globuline. Acest test este util în depistarea afecţiunilor caracterizate prin exces sau
deficit de imunoglobuline.
lmunoelectro (breza este folosită pentru identificarea claselor spe- cifice
de imunoglobuline dintr-un lichid organic, De exemplu, serul este separat
eleciroforetic şi apoi pus în rcacţie cu antiseruri adecvate, cu acţiune antiTgG, anti-
IgA sau anti-lgM Aspectul caracteristic rezultat permite identificarea
imunoglobulinelor anormale, cum ar fi proteinele mielomului (M). Această metodă
este folositoare şi în diferenţierea creşterilor monoclonale ale imunoglobulinelor de
cele policlonale. Metoda este doar semieantitativă şi de aceea nu poate fi folosită

3
pentru determinarea cu precizie a nivelelor imunoglobulinelor, de exemplu, în
macroglobulinemia Waldenstrom
O tehnică similară, numită electroforeza cu imunofixare, a înlocuit în mare
măsură imunelectroforeza. Proteinele serice sunt separate clctroforetic într-un gel
şi apoi sunt precipitate in situ cu antiseruri monospecilice. Această tehnică are
avantajul unor rezultate mai rapide şi al unei rezoluţii uşor superioare în măsu-
rarea nivelelor mici de lanţuri imunoglobulinice monoclonale. Dacă ciectroforeza
proteinelor este normală în ciuda suspicionării prezenţei proteinei M, trebuie
efectuate imuneleetroforeza sau ciectroforeza cu imunofixare, atît a serului, cît şi a
urinei concentrate, datorită mai mani sensibilităţi a acestor teste combinate.
Determinarea cantitativă a imunoglobulinelor
Determinările cantitative ale nivelurilor serice totale de IgG, IgA şi lgM pot
fi efectuate rapid şi cu acurateţe prin nelelomctrie. Măsurarea nivelelor serice de
IgD nu are o utilitate clinică recunoscută, iar măsurarea nivelelor specifice de lgE
necesită tchnici mai sensibile, cum ar fi testarea radioalergosorbantă (RAST) in
vitro sau testarea alergică cutanată in vivo,

Afecţiunile cu supraproducţie de imunoglobuline


(Gamopatiile)

Gamopatiile monoclonale includ acele boli în care există o proliferare a


unei singure clone plasmocitare ce produce componente omogene (fie numai
lanţuri grele, fie numai lanţuri uşoare) sau chiar imunoglobuline complete.
Secvenţa de aminoacizi a regiunii variabile (V) este fixă, producându-se astfel un
singur tip de lanţuri uşoare (K sau X). Gamopatiile policlonale sunt rezultatul
proliferării mai multor clone de celule B, rezultatul fiind o creştere difuză a
imunoglobulinelor.
Gammopatiile monoclonale cu semnificaţie incertă (GMSI)
Diagnosticul sc stabileşte la apariţia pe ciectroforeza protei nelor serice a
unui vîrf monoclonal confirmat la muinclectro- foreză ca fiind o imunoglobulină
omogenă patologică (fie cu lanţuri K, fie cu lanţuri A). Incidenţa GMSI creşte cu
vârsta şi poate ajunge la 3% la persoanele de 70 de ani sau mai vîrslnice. O
treime dintre persoanele cu gamopatii monoclonale aparent benigne dezvoltă

4
ulterior limfbame, amiloidoză sau miclom multiplu. Terapia specifică nu este
necesară, dar se impune observarea atentă în timp. Riscul de apariţie a unei
afecţiuni maligne este de 33% după 20 de ani. Parametrii sugestivi pentru un
prognostic favorabil sunt: (1) concentraţia imunoglobulinei patologice sub 2 g/dl,
(2) nici o creştere a concentraţiei de imunoglobulină patologică după momentul
diagnosticării, (3) nici o scădere a concentraţiei imunoglobulinelor normale, (4)
absenta lanţurilor uşoare omogene în urină şi (5) hematocntul şi albumi- nele
serice în limite normale.
Mielomul multiplu
Această afecţiune este caracterizată prin producţia cxcesivă de plasmocite
maligne, cu invazia măduvei osoase. Celulele mie- lomatoase exprimă uneori
molecule ale limfocitelor B tinere sau ale liniilor mielomonocitare. Rareori, pot fi
întîlnite plasmo- eiloame extraosoase. Anemia, hipercalcemia, susceptibilitatea
crescută la infecţii şi durerile osoase sunt frecvente. Diagnosticul se stabileşte în
prezenţa următoarelor date: (1) aspecte radio- logice de leziuni osteolitice sau
osteoporoză difuză, (2) prezenţa unei imunoglobuline serice omognene (proteina
mielomatoasă) sau a unui singur tip de lanţ uşor în urină (proteinuria Bencc Jones)
şi (3) prezenţa unui infiltrat plasmocitar anormal la biopsia măduvei osoase (vezi
Capitolul 13). Prezenţa unui procent mai mare de 20% de plasmocite în măduva
osoasă diferenţiază în mod cert mielomul precocc de GMSI. Există o corelaţie
aproximativă între incidenţa tipului de imunoglobulină din miclom şi concentraţia
serică normală a imunoglobulinei implicate.
Macroglobulinemia Waldenstrom
Macroglobulinemia Waldenstrom se caracterizează printr-o proliferare a
celulelor limfoide anormale, ce au caractere morfologice aparţinînd atît celulelor B,
cît şi plasmocitelor. Aceste celule secretă o macroglobulină patologică omogenă
(IgM), detectabilă prin imunelectroforeză. Lanţurile uşoare monoclonale sunt
prezente în 10% dintre cazuri. Manifestările clinice depind de caracteristicile fizico-
chimice ale macrogiobtiiinei. Fenomenul Raynaud şi ocluziile vasculare periferice
sunt asociate cu prezenţa crioglobulinelor. Hemoragiile retiniene, deficitele vizuale
şi deficitele neurologice tranzitorii sunt frecvent asociate cu creşlercavîscozităţii
sanguine. Diatezele hemoragice sau anemia hemolitică pot surveni în cazul în

5
care macroglobulina formează complexe cu factorii de coagulare sau se fixează
pe suprafaţa hematiilor.
Amiloidoza
Amiloidoza reprezintă un grup de afecţiuni manifestate prin disfuncţii de
organ, datorate infiltrării ţesuturilor cu proteine fibrilare. Compoziţia proteinelor
fibrilare se corelează cu manifestări le clinice.
In amiloidoza primară (AL), proteinele fibrilare sunt lanţuri uşoare imunoglobulinice
monoclonale, intacte sau fragmentate, în timp ce proteinele din amiloidoza
secundară (AA) sunt fragmente de precursori apoiipoprotcici ai reactanţiilor de
fază acută. Există şi unele tipuri de amiloidoza ereditare.
Semnele şi simptomele de infiltrare cu amiloid sunt legate de disfuncţia
organului implicat (de exemplu, sindromul nefrotic şi insuficienţa renală,
cardiomiopatia şi defectcle de conducere, malabsorbtia intestinală şi
pscudoocluzia, sindromul de canal carpian, macroglosia, neuropatia periferică,
insuficienţe ale organelor ţintă ale glandelor endocrine, insuficienţă respiratorie,
distracţii capilare cu echimoze). Astfel de depuneri extinse sunt tipice pentru
amiloidoza primară; amiloidoza secundară este cel mai adesea limitată la ficat,
splină şi suprarenale. Sindroamele familiale produc frecvent neuropatii infiltrative.
Amiloidozele datorate depozitelor de P2-microglobulină în ligamentele carpi- cne
sunt caractcristice pacienţilor cu hemodializă cronică.
Diagnosticul de amiloidoză primară se bazează pe suspiciunea clinică,
elcctroforeza proteinelor şi examinarea microscopică a biopsiilor. La pacicnţii cu
afectare sistemică, biopsia rectală sau gingivală are o sensibilitate de aproximativ
80%, iar aspiraţia ţesutului gras abdominal are o sensibilitate situată între 70% şi
80%. Aspiraţia ţesutului gras subcutanat abdominal cu ajutorul acelor subţiri este o
metodă simplă şi sigură pentru diagnosticarea amiloidozei sistemice.
Tratamentul amiloidozei localizate constă în excizia chirurgicală. Nu există
un tratament cficient al amiloidozei sistemice, decesul survenind de obicei într-un
interval de 1 -3 ani. In general, tratamentul este de susţinere, deşi hemodializa şi
terapia imuno- supresoare pot fi utile. Dacă este prezent şi un miclom multiplu
concomitent, acesta se tratează cu schcmele standard (Capitolul 13). forma
secundară presupune de obicei tratarea agresivă a cauzei predispozante, dar
depunerile fibrilare sunt ireversibile.

6
Boala lanţurilor grele (a, y, p)
Sunt afccţiuni rare, în care proteinele anormale serice şi urinare reprezintă
fragmente ale unui lanţ greu a, y sau p omogen. Aspectul clinic este mai apropiat
de limfom decît de un miclom multiplu, iar distrucţiile osoase sunt absente. Boala
lanţului gama se prezintă ca o afecţiune iimfoproliferativă cu caracter autoi- mun.
Boala lanţului alfa este frccvent asociată cu diaree severă şi infiltrarea laminei
proprii a intestinului subţire cu plasmocite anormale. Boala lanţurilor miu este
asociată cu leucemic limfoci- lară cronică.

Răspunsul imun celular

Celulele implicate în imunitate

Dezvoltarea limfocitelor T şi B
Limfocitele interacţioncază cu antigenele prin intermediul receptorilor
specifici, declanşînd răspunsul imun. Celulele derivate din timus (limfocitele T)
sunt implicate în răspunsul imun cclular; celulele derivate din măduva osoasă
(limfocitele B) sunt implicate în răspunsul imun umoral (sau mediat prin anticorpi).
Atît limfocitele B, cît şi limfocitele T derivă dintr-o celulă precursoare (sau celulă
stern) din măduva osoasă. Precursorii celulelor T migrează în timus, unde
dezvoltă unele dintre caracteristicile funcţionale şi morfologice de suprafaţă
specifice celulelor T mature. Clonele de celule T autorcactive sunt eliminate prin
selecţie pozitivă şi negativă, iar celulele T mature migrează către ţesturile limfoide
periferice, unde intră în fondul de limfoci- te cu viaţă lungă, care sunt recirculatc
din sînge în torentul limfatic.
Maturarea celulelor B trece prin stadii antigen-independente şi stadii
antigen-dependente. Maturarea antigen-independentă constă în transformarea din
celulă precursoare de la nivelul mă- duvei osoase, în celulă B nulă (o celulă ce nu
a fost expusă anterior la antigen), care se găseşte în ţesutul limfoid periferie.
Maturarea antigen-dependenlă apare ca urmare a contactului antigenului cu celula
B nulă. In final, rezultă celulele B circulante cu viaţă lungă, cu memorie şi

7
plasmocitele, care se găsesc predominant în foliculii primari în centrele
germinative ale ganglionilor limfatici şi pulpa albă a splinei.
Subpopulaţii de celule T
Din punct de vedere al markerilor celulari de suprafaţă şi al
particularităţilor funcţionale, limfocitelc T constituie un grup heterogen (Tabelul 19-
1). în prezent, sunt identificate cel puţin patru subpopulaţii de celule T.
A. Limfocitele T Helper-inducer: Aceste celule ajută la amplificarea
producţiei de plasmocitc din limfocitele B după interacţiunea acestora cu antigenul.
De asemenea, limfocitele T helper (CD4), amplifică producţia de celule T
efectoarc, care mediază citotoxicitatea. Limfocitcle T CD4 reglează răspunsurile
imune prin două mecanisme interacţiunea celulă-cclulă şi prin elaborarea de
factori solubili sau citokine. Pe baza tipului de citokine produse, pot fi identificate
două subtipuri de limfocitc T helper, Cele două subseturi sunt denumite limfocitc T
helper de tip 1 (TH1), care produc interleukină (IL-2) şi gama interfe- ron; şi
limfocitc T helper de tip 2 (TH2), care produc, printre altele, interleukmelc 4, 5 şi 6.
Subsetul TIII de celule T CD4 asigură răspunsurile imune la agenţi patogeni
intracelulari, stînd la baza patogeniei hipersensibilităţii de tip întîrziat. Limfocitcle T
helper TI12 au un rol ccntral în răspunsurile de hipersensibilitate imediată, IL-4
declanşînd producţia de IgE, iar 1L-5 fiind un factor de proliferare şi diferenţiere a
eozinofilelor.

Tabelul 19.1. Unele antigene de suprafaţă detectate cu anticorpi


monoclonali pe celulele T şi B
Grupul de Desemnarea anticorpilor Distribuţia
diferenţiere
CD2 Leu-5 Marker general al celulelor T, celulele NK
CD3 Leu-4, OKT3 Antigenul TcR-asociat
CD4 Leu-3, T4 Celule T mature helper-inducer
CD8 Leu-2, T8 Celule T citotoxice-supresoare
CD 19 B4 Marker general al celulelor B
CD25 Tac Un lanţ pe receptorul 1L-2; se observă pe
celulele T activate şi pe unele celule B şi NK
CD45RA 2114 Celule T CD4 şi CD8 „naive"; uncie celule B
şi monocitc

8
CD45RO UCH-1 Celulele T CD4 şi CD8 cu „memorie"

B. Celulele T killer sau citotoxice: Aceste celule sunt generate după ce


limfocitele T mature interacţioncază cu anumiţi antigeni, cum ar fi cei prezenţi pe
suprafaţa unor celule străine. Sunt responsabile de apărarea împotriva agenţilor
patogeni intra- celulari, imunitatea tumorală şi rejetul grefelor de organ. Majoritatea
limfocitelor T killer exprimă fcnotipul CD8, deşi, în anumite situaţii, şi celulele T
CD4 pot fi citotoxice. Limfocitele T citotoxice pot distruge celula ţintă prin liză
osmotică, prin sccreţia de factor de necroză tumorală (FNT) sau prin inducerea
apoptozei, adică moarte programată a celulei.
C. Limfocitele T supresoare; Limfocitele T supresoare sunt considerate
celule regulatoare, care modulează formarea de anticorpi şi imunitatea celulară,
într-o manieră specifică dependentă de antigen. Este însă neclar dacă limfocitele
T supresoare reprezintă un fenotip distinct de limfocite T sau dacă funcţiile lor
inhibitorii nu sunt doar o reflectare a profilului factorilor pe care îi secretă.
Identificarea subpopulaţiilor de limfocite T cu ajutorul anticorpilor
monoclonali
Anticorpii monoclonali îndreptaţi împotriva subpopulaţiilor de limfocite T sc
obţin prin imunizarea animalelor cu limfocite T umane, contopind apoi celulele
splenice recoltate de la animalul imunizat cu celule miclomatoase de şoarece,
pentru dezvoltarea unor linii celulare hibride. Aceste linii hibride secretă anticorpi
monoclonali, care recunosc antigenele de suprafaţă comune pentru toate celulele
hematopoictice umane (Tabelul 19-1). Pentru desemnarea diferitelor populaţii de
limfocite, se foloseşte termenul CD (eluster of differentiation - grup de
diferenţiere). Utilizînd reacţia cu anticorpi monoclonali a celulelor mononucleare
din sîngele periferic şi numărarea limfocitelor prin citome- trie de flux, s-a
determinat că aproximativ 75% dintre limfocilclc din sîngele periferic al unui individ
normal sunt de tip T; 50% sunt limfocite T helper-inducer, iar 25% sunt limfocitc T
supresoare sau citotoxice.
Modificări ale numărului sau raportului dintre diferitele sub- seturi de celule
T apar într-o mare varietate de afccţiuni. De exemplu, la individul sănătos, raportul
celule hclper/cclule supresoare (H/S) este de aproximativ 1,6-2,2, în multe dintre
infecţiile virale acute, acest raport scade temporar, atît datorită scăderii celulelor

9
helper/inducer, cît şi datorită creşterii celulelor supre- soare/citotoxice. In SIDA şi
în infecţiile corelate cu HIV, raportul H/S este aproape întotdeauna scăzut datorită
efectelor distructive ale virusului HIV, Alte aplicaţii clinice ale determinării numă-
rului acestor tipuri de celule sunt diagnosticul unor imunodefi- cienţe, fenotiparea
leucemiilor şi limfoamelor şi monitorizarea modificărilor imunologice consecutivc
transplantului de organe,
Citokinele
Numeroase funcţii ale limfocitelor T sunt mediate de citokinc, factori
umorali secretaţi de celulele imunologic active. Citokinele sunt secretate când
celulele sunt activate de antigeni sau de către alte citokine. Tabelul 19-2 enumeră
cîteva exemple de citokine şi funcţiile lor. Din punct de vedere funcţional,
citokinele pot II sistematizate în grupe ce caracterizcază acţiunile lor majore: (1)
ccle care iniţiază şi mediază imunitatea naturală, cum sunt 1L-1, 1L-6, intcrferonul
(IFN)-y şi IL-8; (2) cele care reprezintă suportul pentru inflamaţia alergică, ca IL-4
(care iniţiază producerea de IgE), IL-3, IL-4, IL-9 şi IL-10 (carc stimulează matu-
rarea mastocitelor) şi IL-3, IL-5 şi factorul stimulator al proliferării coloniilor de
granulocite-macrofage (GM-FSC), carc stimulează maturarea eozinofilelor; (3)
cele care controlează activitatea reglatorie a limfocitelor, cum sunt IL-10 (produsă
de limfocitele T helper TH2) şi IFN-y (produs de limfocitcle T helper TH1); şi (4)
cele care acţionează ca factori de creşterc hemato- poictică (IL-7 şi GM-CSF).
Accastă complicată reţea de citokine aflate într-o permanenţă interacţiune,
funcţionează pentru a modula şi regla funcţiile celulare, facând posibila
supravieţuirea organismului într-un mediu destul de ostil.
Aplicaţiile experimentale şi clinice ale citokinclor, ca modulatori ai
răspunsului biologic şi agenţi terapeutici, au explodat în ultimii ani.
Intcrferonul alfa este folosit în leucemia cu cclulc păroase, leucemia granulocitară
cronică, sarcomul Kaposi şi în hepatita cronică activă cu virus B şi C. Interfcronul
beta este folosit în scleroza multiplă, iar intcrferonul gama este indicat în
afecţiunile granulomatoase cronice. Simptomele sistemice sunt frecvcnte în cursul
tratamentelor cu citokine, în unele cazuri intensitatea lor fiind considerabilă.
Receptorii antigenici ai limfocitelor T
în decursul reglării şi medierii răspunsului imun, limfocitele T
interacţioncază cu cîteva tipuri diferite de celule. Accste interacţiuni includ

10
prezentarea antigenelor către celulele T de către macrofage sau alte celule,
diferenţierea lirnfocitclor B în celule secrctoare de anticorpi plasmocite prin
inducţie de către limfocitele T şi distracţia de către limfocitcle T a altor tipuri de
celule. în decursul tuturor acestor interacţiuni celulare, limfocitele T au receptori de
suprafaţă care recunosc cel puţin două tipuri de molecule; unu! dintre si tuşurile de
recunoaştere se leagă de orice antigen străin izolat (viral, bacterian, etc.), iar
celălalt se leagă de antigenele majore de histocompatibilitate. Un exemplu al
acestei duble recunoaşteri se observă în distrugerea celulelor ţintă infectate viral,
de către limfocitele T citotoxice. Limfocitele T cilotoxicc prelevate de la persoane
imunizate la un anumit virus vor distruge celulele ţintă infectate cu virus dacă
aceste celule sunt purtătoare ale aceloraşi antigene de histocompatibilitate ca şi
cele ale gazdei imunizate.
Structura receptorilor antigenici şi genele care codifică aceste
glicoproteine au fost identificate şi precizate. Această structură de recunoaştere a
antigcnului este un complex format din două molecule, una conţinînd lanţuri a şi P
sau y şi 5 variabile, iar cealaltă fiind formată dintr-o moleculă monomorfâ T3
(CD3). Genele carc codifică lanţurile p sunt omologe cu genele imunoglobulinelor.
în cursul dezvoltării limfocitelor T are loc rearan- jarea ctonală a genelor pentru
receptorii acestora, ceea ce generează o diversitate de variante ce permit
recunoaşterea antige- nică, într-o manieră similară cu cea a genelor
imunoglobulinelor din celulele B. Rearanjările genetice ale receptorilor celulelor
T au fost folosite pentru identificarea leucemiitor cu celule T, a limfoamelor şi
amycosis fungoides.
Limfocitele B
Majoritatea limfocitelor B exprimă pe suprafaţă, atît IgM, cît şi IgD şi derivă
din celulele pre-B aflate, în principal, în măduva osoasă. Celulele pre-B conţin IgM
intracitoplasmatic, dar nu prezintă imunoglobuline fixate pe suprafaţă,
Cel mai frecvent, celulele B au fost identificate cu ajutorul altor markeri de
suprafaţă, în afară de imunoglobuline, Aceştia sunt reccptorii pentru porţiunea Fc
a imunoglobulinelor, antigenele CD 19 şi CD20 specifice celulelor B şi antigenele
de suprafaţă codificate de o porţiune aparţinînd sistemului HLA-D uman (Tabelul
19-1). Toate celulele B mature au pe suprafaţă o imunoglobulina ce reprezintă
receptorul specific pentru un antigen. Rolul majorai limfocitelor B este diferenţierea

11
acestora în plasmocite, celule producătoare de anticorpi. în afară de aceasta,
limfocitele B mai pot elibera citokine şi pot funcţiona ca celule prezentatore ale
antigcnului.
Alte celule implicate în răspunsul imun
A. Macrofagele: Macrofagele sunt implicate în ingestia, prelucrarea şi
prezentarea particulelor antigenice pentru interacţiunea cu limfocitele. Ele joacă un
rol important în cooperarea dintre limfocitele T şi B în scopul inducerii răspunsului
imun. în plus, funcţionează ca celule electoare în anumite tipuri de imunitate
tumorală.

Tabelul 19.2. Sursele şi acţiunile majore ale unor citokine


Citokine Sursa celulară Activitatea biologică principală
primară
IL-1 Macrofagele Mediator imunologic şi inflamator; reactant al fazei acute;
amplifică răspunsul imun.
IL-2 Limfocitele T Promovează activarea şi creşterea celulelor T.
IL-3 Limfocitele T Factorul de creştere hematopoietic, „factorul stimulator al
coloniilor multiple1'.
IL-4 Limfocitele T Factor de creştere al limfocitelor T şi B, al mastociţelor;
promovează transformarea izotipurilor IgE.
IL-5 Limfocitele T Factor de creştere al celui clor B; iniţiază producţia de IgA;
iniţiază crcşterea şi diferenţierea eozinotilelor.
1L-6 Macrofagele, Factori de diferenţiere a celulelor B, reactant de fază acută
limfocitele T
IL-7 Celulele Factor de creştere pentru celulele T şi B în stadii foarte
siromale din precoce
splină şi timus
iL-8 Macrofagele, Factor chemotaclic pentru neutrofile, limfocitc; stimulează
celulele T exprimarea integrmei.
IL-9 Limfocitele T Factor stimulator hematopoietic, împreună cu IL-2,11.-3,
IL-10 IL-4.

12
Limfocitele T Factor reglator-inhibitor al activăren celularc; inhibă
producţia de citokine promflamatorii de către monodie şi
macrofage.
TNF Macrofagele, Se suprapune cu activitatea IL-1, dar are o activitate
celuleic T, antitumorala mai puternică.
mastocitele,
celulele NK
IFN-a Limfocitcle B, Acţiuni antivirale şi antitiunorale; activează macrofagelc;
IFN-b macrofagele cresc activitatea citotoxică a limfocitelor şî celulelor NK.
IFN-g fibroblastele,
celulele
epiteliale,
limfocitele T
GM- LimfociteleT, Factor de creştere pentru coloniile de granulocite, macro
FSC fibroblastele, fage şi eozinofile; activează activitatea de fagocitoză a
celulele neutrofîlelor; cresc citotoxicitatea eozinofil-mediată; iniţiază
endotelialc eliberarea de histamina de către bazo file.

B. Celulele NK (natural killer): Aceste limfocite, care sunt indirect


înrudite cu liniile celulare T, pot distruge un spectru larg de celule ţintă. Ele pot fi
recunoscute prin prezenţa anti- genelor specifice de suprafaţă şi a receptorilor Fc.
Multe au aspectul unor granulocite mari. Rolul lor în apărare este probabil acela
de a distruge celulele infectate viral şi celulele tumorale, ' în absenţa sensibilizării
anterioare şi fară restricţii date de CMF1 (complexul major de histocompatibilitate).

Investigarea imunităţii celulare

Metode de testare a imunităţii mediate celular sau a funcţiei celulelor


T
Testele cutanate: Imunitatea mediată celular poate fi testată calitativ prin
evaluarea reactivităţii cutanate după injectarea intradermică a unei baterii de
antigene la care omul este frecvent sensibilizat (streptokinază, streptodornază,

13
derivaţi proteici purificaţi, Tricophyton, Dermatophyton sau Candida). Se
injectează intradermic 0,1 ml din soluţiile cu concentraţiile recomandate şi se
notează dimensiunea induraţiei şi a zonei de eritem maxim, la 24 şi la 48 de ore.
O reacţie pozitivă variază ca dimensiuni funcţie de diferitele antigene introduse,
dar în general are diametrul de cel puţin 10 mm. Anergia sau lipsa reactivităţii
cutanate ia toate aceste substanţe denotă o depresie a imunităţii mediată celular.
Testele de hipersensibilitate dermică întîrziată depind de interacţiunea complexă
între limfocitele T, macrofage şi alţi imunoreactanţi; de aceea, lipsa răspunsului nu
poate identifica cu exactitate deficitul celular specific.
Testele de transformare blastică a limfocitelor: Limfocitele T suferă o
transformare blastică după o scurtă perioadă de incubaţie in vitro cu substanţe
mitogene, cum ar fi fitohemaglutinina, sau unele antigene. Activarea celulelor T
poate fi determinată cantitativ prin urmărirea încărcării celulare cu [3H] timidină
introdusă în mediul de cultură. încărcarea cu timidină indică funcţionalitatea
limfocitelor T şi se corelează bine cu alte manifestări ale imunităţii mediate celular,
cum ar fi Iestele cutanate. Aceste teste funcţionale pot detecta anomalii ale
limfocitelor T, care pot fi prezente în ciuda faptului că, numeric, acestea pot fi
normale sau doar uşor reduse, mai ales după un transplant de măduvă osoasă
sau în imunodeficienţele congenitale. Stimularea limfocitelor primitorului sau ale
donatorului (reacţia mixtă limfocitară) este un test critic pentru determinarea
histocompatibilităţii, în special în cazul transplantului de măduvă osoasă sau renal.

Indicaţii ale testelor celulare T şi B

Imunodeficienţele
Hipoplazia timică se asociază cu o scădere marcată a numărului de
limfocite în sîngele periferic, Pe de altă parte, absenţa limfocitelor B în sînge este
frecvent întîlnită în hipogamaglo- bulinemia X-linkată. O reducere marcată, atît a
numărului de celule T, cît şi a numărului de celule B se întîlneşte în imunodeiî-
cienţa combinată severă (1DES). Pacienţii cu infecţie HIV, şi în mod special cei cu
sindrom imunodeficitar dob'îndit (SIDA), au un număr redus de limfocite T şi
prezintă o scădere a raportului helper/supresor.
Sindroamele limfoproliferative

14
O creştere marcată, în sîngele periferic, a numărului de limfocite ce poartă
imunoglobuline cu o singură clasă de lanţuri grele şi un singur tip de lanţuri
uşoare, sugerează o proliferare mono- clonală a limfocitelor. La majoritatea
pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică şi limfom non-hodgkinian cu
transformare leucemică, limfocitele sanguine prezintă această anomalie. Pe de
altă parte, limfocitozele secundare infecţiilor virale sau bacteriene sunt asociate cu
un procentaj normal de celule B şi cu o distribuţie obişnuită a claselor de
imunoglobuline pe suprafaţa celulelor.
Leucemiile limfocitare pot fi clasificate prin fenotiparea celulelor T şi B, cu
implicaţii în prognostic şi, uneori, în tratament. Monitorizarea diferitelor subgrupe
de celule T este deasemenea utilă, în supravegherea pacienţilor cu transplanturi
de organe.

Sindroamele de imunodeficienţă

Afecţiunile caracterizate prin deficit imunitar primar includ animalii


congenitale şi dobândite ale imunităţii umorale (funcţia celulelor B) sau ale
imunităţii mediate celular (funcţia celulelor T). Cele mai multe dintre aceste
afecţiuni sunt rare şi deoarece multe sunt determinate genetic, se întâlnesc
predominat la copii.
Clasificare
Unele imunodeficienţe afecteză adulţii şi câteva dintre acestea sunt
prezentate mai jos. Clasificarea OMS a sindroamelor de imunodeficienţă ce
afectează mai frecvent adulţii include următoarele categorii:
A. Sindroame de imunodeficienţă primară:
1. Deficit selectiv de IgA
2. Imunodeficienţe variabile comune
3. Imunodeficienţa X- linkată cu hiper IgM
4. Imunodeficienţe cu globulinemie serică normală sau cu
hiperimunoglobulinemie
5. Imunodeficienţa cu timom.
B. Sindroamele de imunodeficienţă secundară:
1. SIDA

15
2. Iatrogenice (de exemplu, chimioterapia în cancer)
3. Deficitul imunitar asociat cu sarcoidaza
4. Deficitul imunitar asociat cu boala Hodgkin

Imunodeficienţa comună variabilă

În Statele Unite, prevalenta imunodeficienţei comune variabile este de


aproximativ 1:80 000 de indivizi. în mod tipic, debutul are Ioc în adolescenţa tîrzie
sau la adultul tînăr. Trăsătura caracteristică a acestei afecţiuni este
susceptibilitatea crescută la infecţii piogenc. Mai poate fi prezent un sindrom
sprue-like cu diaree, steatoree, malabsorbţie, enteropatie cu pierdere de proteine
şi hepatosplenomegalie. Poate apărea şi artrită, de tipul celei asociate cu
hipergammaglobulinemia şi bolile autoimune.
La pacienţii cu infecţii recurente, diagnosticul este confirmat prin
evidenţierea deficitelor funcţionale sau cantitative în producţia de anticorpi. De
obicei, nivelele serice de IgG sunt mai mici de 250 mg/dl; nivelele serice de IgA şi
IgM sunt şi ele sub valorile normale. O producţie scăzută sau absentă de anticorpi
funcţionali, ca răspuns la imunizarea cu antigen proteic, stabileşte diagnosticul de
imunodeficienţă comună variabilă. Ganglionii limfatici pot fi măriţi de volum, dar
biopsia evidenţiază o redu- ccrc marcată a numărului de plasmocite. Adeseori, pot
fi găsite granuloame necazeoase în splină, ficat, plămîni sau piele. Există o
tendinţă la dezvoltarea de neoplasme cu celule B, carcinoame gastrice şi cancer
de piele.
La majoritatea pacienţilor cu imunodeficienţă comună variabilă, cauza
panhipogamaglobulinemiei este un defect intrinsec a! celulelor 8, care împiedică
maturarea finală până la plasmocite. La un mic număr de pacienţi, a fost
identificată drept cauză activitatea excesivă a celulelor T supresoare ce inhibă
celulele B (sau activitatea limfocitelor T helper) inadecvată pentru favorizarea
funcţiei anticorpoformatoare a limfocitelor B. La majoritatea pacienţilor, în ciuda
defectului celular subiacent, numărul absolut de limfocite B în sîngele periferic
este normal. Un sub- grup dintre aceşti pacienţi prezintă un imunodeficit
concomitent al limfocitelor T, cu un număr crescut de celule CD8 activate,
splcnomegalie şi diminuarea reacţiei de hipersensibilitate întîrz- iată. în prezent,

16
tratamentul este similar cu cel pentru hipogama- globulinemia congenitală,
constînd din perfuzarea intravenoasă de imunoglobuline, 300-500 mg/kgeorp, la
intervale de aproximativ o lună. Ajustarea dozajului şi a itervalului de administrare
se face pe baza răspunsului clinic şi a nivelelor serice de IgG. Accst tratament s-a
dovedii eficace în scăderea incidenţei infecţiilor cu potenţial letal. Este important
ca diagnosticul să fie stabilit cu certitudine, deoarece costul anual al perfuziilor
lunare depăşeşte suma de 20 000-30 000 USD.

Deficitul izolat de IgA

Deficitul izolat de imunoglobulină A este cea mai frecventă afecţiune


imunodeficitară primară şi este caracterizată prin absenţa IgA serice, cu valori
normale de IgG şi IgM; prevalenţa sa este de circa 1:700 până la 1 ;500 persoane.
Majoritatea pacienţilor au o simptomatologie minimală sau absentă, dar un număr
mic de pacienţi prezintă infecţii frecvente şi recurente, cu afectarea caracteristică a
sinusurilor paranazale, bronhiilor şi plămî- nilor. Unele cazuri de deficit de IgA se
remit spontan. Dacă deficitul de IgA este combinat cu un deficit de IgG3, sinuzitele
recurente şi infecţiile bronhopulmonare sunt fîecventc. La pacienţii cu deficit
combinat de IgA şi al subclasei de IgG, se va evalua răspunsul anticorpoformator
la imunizarea cu antigen glicoproteic. Ocazional, deficitul izolat de IgA a fost
asociat cu un sindrom sprue-like, cu steatoree. Tratamentul cu imunoglobulina
comercială este ineficient, deoarece în aceste preparate IgA şi IgM sunt prezente
numai în cantităţi infime (sub formă de urme). Perfuziile frecvente cu plasmă (ce
conţine IgA) sau transfuziile cu sînge proaspăt sunt periculoavSe, deoarece
pacientul poate dezvolta anticorpi anti-IgA, ceea ce poate duce la apariţia
fenomenelor de anafilaxie sistemică sau boala serului.

Imunodeficienţa secundară

Deficitele imune umorale, cclulare sau mixte au fost asociate cu


numeroase afecţiuni. Prezentăm mai jos două exemple de deficit imunitar
secundar unei boli subiacente.
Sindromul de imunodeficienţă dobîndită (SIDA) (Vezi şi Capitolul 31)

17
SIDA este o infecţie retrovirală cronică cu virusul imunodeficienţei umane
(HIV) ce produce defecte grave, cu potenţial letal, ale limfocitelor T. în afară de
reducerea CD4 (celule T helper), există şi o creştere a CD8 (celule T
supresoare/citotoxice), majoritatea acestora avînd un fenotip citotoxic.
Funcţiile celulelor B sunt modificate, astfel încît mulţi dintre indivizii
infectaţi prezintă o hipergamaglobulincmie marcată, şi totuşi pacienţii cu SIDA nu
răspund normal la imunizarea cu antigen. Sunt prezenţi autoanticorpi şi complexe
imune circulante. Factorii imunologici determinanţi ai evoluţiei clinice la persoanele
infectate cu HIV sunt necunoscuţi.
în SIDA, testele imunologice arată un deficit selectiv sever al funcţiei şi
numărului limfocitelor T, alături de o modificare moderată a numărului de limfocite
B, Pacienţii sunt adesea aner- gici. Testele in vitro ale funcţiei celulelor T din
sîngele periferic, cum ar fi testele de transformare blastică sunt mult reduse sau
absente. Numărul absolut de limfocite este extrem de redus (frecvent < 500
celule/mm3), iar raportul de celule T helper faţă de supresoare/citotoxice este mai
mic decît în mod normal. Deşi depleţia de limfocite T în infecţia cu HIV este
consecinţa distrugerii celulelor CD4 de către virus, există şi alte mccanisme opera-
tive care au drept consecinţă depleţia de limfocite T şi supresia răspunsului imun.
Imunodeficienţă asociată cu sarcoidoza
Imunodeficienţă asociată cu sarcoidoza se caracterizează printr-un deficit
parţial al funcţiei limfocitelor T, cu funcţionalitate normală sau crescută a
limfocitelor B. Pacienţii cu sarcoi- doză sunt frecvent relativ areactivi la injectarea
intradermică de antigene uzuale. Cu toate acestea, lipsa completă a reactivităţii
cutanate este puţin frecventă. In cursul infecţiei active cu
Aixcohacterium tubercidosis, se poate observa o reacţie pozitivă la derivatul
proteic purificat (PPD). Nivelele serice ale imunoglobulinelor sunt normale sau
crescute, iar sinteza de anticorpi specifici este în general normală,
Imunodeficienţă asociată cu boala Hodgkin
în boala Hodgkin se observă frecvent un deficit funcţional moderat până Ia
grav al limfocitelor!, cu funcţionalitate normală a limfocitelor B. Numai 10-20%
dintre pacienţii cu boală Hodgkin prezintă reactivitate dermică la antigenele
uzuale, comparativ cu 70-80% dintre pacienţii din lotul de control. Mulţi pacienţi
prezintă răspunsuri reduse la stimularea in vitro a limfocitelor periferice cu

18
fitohemaglutinină. Imunoglobulinelc serice sunt normale, iar sinteza de anticorpi
specifici este nemodificată, cu exccpţia cazurilor terminale.
Seminificaţia clinică a deprimării imunităţii mediate celular în boala
Hodgkin este greu de evaluat, de vreme ce majoritatea pacienţilor sunt trataţi cu
imunosupresoare puternice. Cu toate acestea, frecventele infecţii cu herpes zoster
şi Cryptococcus sunt probabil corelate cu imunodeficitul asociat bolii de bază.

Autoimunitatea

Afecţiunile autoimune nu pot fi explicatc printr-un singur mecanism sau


printr-o singură cauză. Mici cantităţi de autoanticorpi sunt produse în mod normal,
avînd probabil un rol fiziologic în interacţiunile celulare. Principalele teorii privind
etiologia afecţiunilor autoimune sunt: (1) eliberarea antigenelor sechestrate în mod
normal, (2) evitarea anergiei sau apoptozei defectuoase ce duce la apariţia unor
clone celulare autoreactive anormale, (3) antigene comune ale gazdei şi
microorganismelor („mimetism molecular") şi, (4) defecte ale funcţiei limfocitelor T
helper sau supresoare. Un alt determinant probabil al bolilor autoimune este
susceptibilitatea genetică. în aproape toate afecţiunile autoimune, sunt operante
mai multe mecanisme de apariţie a autoimunităţii.
Autoimunitatea mediată celular
Anumite afecţiuni autoimune sunt mediate de limfocitele T, care au devenit
imunizate specific la ţesuturile autologe. Celulele T killer sau citotoxice, generate
de acest răspuns imun aberant, lezează anumite organe în absenţa anticorpilor
serici.
Diminuarea activităţii limfocitelor T supresoare determină perturbări ale
reglării răspunsului imun ce pot iniţia hiperreac- tivitatea altor mecanisme
autoimune, Distrucţiile imune din anumite afecţiuni sistemice (nu specifice de
organ), cum ar fi lupusul eritematos sistemic, se pot datora unor astfel de
mecanisme.
Autoimunitatea mediată umoral
în cazul cîtorva dintre afecţiunile imune, s-a demonstrat că acestea se
datorează autoanticorpilor, în absenţa autoimunităţii mediate celular. Anemiile
hemolitice autoimune, trombocitope- nia idiopatică şi sindromul Goodpasture par a

19
fi mediate numai de anticorpi direcţionali împotriva constituenţilor normali ai
membranelor celulare. în aceste afecţiuni, anticorpii se ataşează pe mebranele
celulare şi fixează complementul, iar reacţia inflamatorie rezultată lezează
celulele.
Existenţa anticorpilor antireceptori, ce intră în competiţie cu sau mimează
acţiunea diferiţilor agonişti fiziologici pc rcceptorii celulari, reprezintă cauza mai
multor afecţiuni. în boala Graves, sunt prezenţi anticorpi care se leagă de celulele
tiroidiene la nivelul receptorilor TSH, stimulînd astfel secreţia de hormoni tiroidieni.
în cazuri rare de diabet zaharat de tip I, anticorpii anti-rcceptor insulinic determină
rezistenţa la insulina a ţesuturilor periferice ţintă. în miastenia gravis, anticorpii
antireccptor pentru acelilcolină din joncţiunea neuromusculară blochează
transmisia neuro- musculară, producând o slăbire a forţei musculare.
Boala complexelor imune
în acest grup de afecţiuni (lupusul eritematos sistemic, nefrita lupică,
poliartrita reumatoidă, unele anemii hemolitice şi unele trombocitopenii induse
medicamentos), ţesuturile normale proprii reprezintă ţinta agresiunii imune,
Autoanticorpii nu sunt dirijaţi împotriva componentelor celulare ale organului ţintă,
ci mai degrabă împotriva antigenclor heterologe sau autologe prezente în ser.
Complexele antigen-anticorp rezultate se depun nespecific la nivelul membranelor
autologe (de exemplu, membrana bazală glomerulară) şi fixează complementul.
Fixarea şi activarca consecutivă a componentelor complementului produce un
răspuns inflamator local, ce are ca rezultat lezarea ţesuturilor.

Bolile autoimune (Vezi şi Capitolul 20)

Diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor autoimune specifice sunt descrise


în alt capitol, Autoanticorpii asociaţi cu anumite afecţiuni autoimune pot să nu fie
implicaţi direct în patogenia bolii, dar sunt consideraţi a fi markeri ai leziunii (de
exemplu, tiroidita autoimună şi anticorpii antitiroglobulină),

Mijloace de identificare a autoanticorpilor asociaţi cu


afecţiuni autoimune

20
Testele pentru autoanticorpi sunt similare cu cele folosite pentru
detectarea anticorpilor spccifici antigenelor străine. în continuare sunt prezentate
patru dintre cele mai folosite metode.
Mulţi dintre autoanticorpi nu sunt specifici doar pentru o singură afecţiune
(de exemplu, anticorpii antinucleari, factorul reumatoid). Asocicrea diferitelor
afecţiuni cu cîţiva dintre autoanticorpi este rezumată în Tabelul 19-3.
Reacţia de aglutinare
Se incubează hematii cu acid tanic sau alte substanţe chimice, astfel încît
suprafaţa lor să devină aderentă. Hematiile sunt apoi incubate cu antigenul speci
fie purificat (de exemplu, tireoglobulină), carc este adsorbit pe suprafaţa celulară.
Celulele învelite în antigen sunt apoi suspendate în serul pacientului, iar anticorpii
sunt detectaţi prin aglutinarea hematiilor In testele de fixare cu latex, hematiile pot
fi înlocuite cu particule de latex învelite în antigen.

Tabelul 19.3. Autoanticorpi: Asocieri cu afecţiunile ţesutului conjunctiv.1


Afecţiunea Testul Asocierea cu maladia Alte asocieri patologice Comentarii
suspi donată primară (sensibilitate,
specificitate)
Sindrom Anticorpi CREST (70 -90%, mare) Sclerodermia (10-15%), Valoarea predictivă a unui test
2
CREST anticentromer boala Raynaud (10-30 %) pozitiv este*> 95% pentru
sclerodermie sau afecţiuni înrudite
(CREST, Raynaud). Diagnosticul
de CREST se stabileşte clinic.
Lupus Anticorpi LES (> 95%, mică) Artrita reumatoidă (30- Deseori folosit ca test de
eritematos antinucleari (ANA) 50%), lupus discoid, screening; un test negativ exclude
sistemic (LES) sclerodermie (60%), lupus practic LES; un test pozitiv, deşi
indus medicamentos ne specific, crcşte probabilitatea
(100%), sindrom Sjogren p'osttest de LES. Tiîrurile nu se
(80%), diverse afecţiuni corelează cu activitatea afecţiunii.
inflamatorii
Anticorpi anti- LES (60-70%, mare) Nefrita lupică, rareori Valoarea predictivă a unui test
ADN dublu artrita reumatoidă, pozitiv este > 90% pentru LES,
catenar afecţiuni ale ţesutului dacă sunt prezenţi în titruri mari;
conjunctiv, de obicei în un ti tai în scădere se poate corela
titruri scăzute cu agravarea afecţiunii renale.
Titrurije se corelează în general cu
activitatea bolii.
Anticorpi anti- LES (30-40%, mare) LES-specific. Un test pozitiv creşte
Smith (anti-Sm) substanţial probabilitatea post te st
de LES, Test rareori indicat
Boala mixtă a Anticorpi anti- Sclerodermia (20-30%, LES (30%>), sindrom Un test negativ exclude în
ţesutului con- ribonucleoproteină mică), BMTC (95-100%, Sjogren, artrita principiu BMTC; un test pozitiv cu

21
junctiv (BMTC) (RNP) mică) reumatoidă (10%), lupus titru înalt, deşi nespecific, creşte
discoid (20-30%) probabilitatea posttest de BMTC.

Artrita Factorul Artrita reumatoidă (50- Alte afecţiuni reumatice, Titrul nu se corelează cu
reumatoidă reumatoid (FR) 90%) infecţii cronice, unele activitatea bolii.
afecţiuni maligne, unii
indivizi sănătoşi, pacienţii
mai vîrstnici
Sclerodermia Anticorpi antL Scl- Sclerodermia (15-20%, Pentni sclerodermie valoarea
70 mică) predictivă a unui test pozitiv este >
95%
Sindrom Anticorpi anii- SS- Sindrom Sjogren (60-70%, LES (30-40%), artrită Util în consilierea femeilor de
Sjogren A/Ro mică) reumatoidă (10%), lupus vîrstă fertilă cu afecţiuni cunoscute
cutanat subacut, ale ţesutului conjunctiv, deoarece
vascuiite. un test pozitiv este asociat cu cu
un risc mic dar real de LES
neonatal şi bloc cardiac congenital
Granulomatoza Anticorpi anti-cito- Granulomatoza Wegener Glomeruloncfritâ prol Capacitatea acestui test de a
Wegener plasmă (vascu)ită neerozantâ iterativă sau alte vascuiite reflecta activitatea bolii rămîne
neutrofilică sistemică) (56-96%, mare) sistemice (de ex., neclară.
(ANCA) poliarterita nodoasă)
' Modificat, cu permisiune, după Harvcy AM et al (editois): The Principles and Practice of Med ic
ine, 22nd cd. Applelon & Langc, 1988; Whitc RH, Robbias DL: Clinica) significance and
interpretation of antinuclear antibodies. West J Med 1987; 147:210; aud Tan EM: Autoantibodies to
nuclear antigens (ANA): Thetr immunobiology and medicinc. Adv. Immunol 1982;33:I67,
2
CREST = calcinoză, fenomen Raynaud, dismotilitatc esofagiană, selcrodaetilie şi tclangicctazic.

Testele imunologice cu legare enzimatică (EL1SA: Enzyme-Linked


lmmunoassay)
Anticorpii îndreptaţi împotriva diferitelor antigene tisulare pot fi uşor
detectaţi prin intermediul ELISA. Antigenele extrase şi purificate sunt puse în
micropipete sau în godeurile unei plăci de plastic, Sc adaugă serul pacientului şi
sc îndepărtează proteinele în exces prin spălare şi centrifugare. Imunoglobulina
aderentă se detcctează prin adăugarea unui al doilea anticorp, cuplat cu o enzimă
(de exemplu fosfataza alcalcalină), In final, sc adaugă substratul enzimatic; are loc
o reacţie de culoare, ce poale fi cuntifictă cu un spectrofotometru. Acest test poate
fi adaptat şi pentru detectarea antigenelor, prin plasarea anticorpilor în go- deuri.
Testele ELISA sunt foarte sensibile şi sunt mai puţin laborioase decît tehnicile
radioimunologice.
Reacţia de imunofluorescenţă
Această tehnică este cel mai frecvent folosită pentru detectarea
anticorpilor antinucleari (ANA). Secţiuni îngheţate de ficat de cobai (sau din alt

22
substrat) sunt tăiate şi aşezate pe lamele de sticlă (ca alternativă, se pot utiliza şi
culturi de linii celulare, în monostrat). Serul pacientului este plasat deasupra
secţiunii şi spălat. Se aplică apoi ser de iepure conjugat cu floresceină, după care
se spală din nou. Anticoipii antinucleari se leagă în mod specific de nucleu, iar
fluoresceina conjugată se leagă de anticoipii umani. Observarea la microscop a
fluorescentei nucleului celular, semnifică un test pozitiv.
Reacţia de fixare a complementului
Se pun în contact antigenul specific, serul necunoscut şi complementul.
Se adaugă hematiile de oaie, învelite cu anticorpi anti- hemalie de oaie şi se
menţin timp de 30 de minute la o temperatură de 37GC, Liza hematiilor de oaie
indică prezenţa complementului. Absenţa lizei indică fixarea şi consumarea
complementului de către anticoipii legaţi de antigenele specifice. Absenţa lizei
indică un test pozitiv pentru prezenţa anticorpilor specifici.

Imunogenetica şi transplantul

Controlul genetic al răspunsului imun

Capacitatea de a genera un anumit răspuns imun se află sub controlul


direct al genelor situate pe acelaşi cromozom cu genele structurale ale antigenelor
cu importanţă majoră în transplant (complexul major de histocompatibilitate;
CMH). Antigenele majore de histocompatibilitate sunt glicoproteine de suprafaţă
prezente pe majoritatea celulelor din organism, care produc cea mai puternică
reacţie de respingere a transplantului atunci când se produce un schimb de
ţesuturi între doi membri ai aceleiaşi specii. Aceste molecule joacă un rol de
importanţă majoră în prezentarea antigenului între celulele imunocompetente. In
cadrul speciei umane, această regiune a fost desemnată cu denumirea de
complex antigenic leucocitar uman (HLA; human leu- kocy te antigen), deoarece
aceste antigene au fost detectate pentru prima oară pc limfocitele din sîngele
periferic. Complexul include antigenele HLA-A, -B, -C, -DR şi altele, fiecare dintre
acestea avînd numeroase alele.
Regiunea HLA a fost localizată pc cromozomul 6, iar ordinea diferitelor
locusuri HLA este prezentată în Figura 19-1. în aproape toate cazurile, complexul

23
HLA este moştenit ca atare sub forma a două haplotipuri (cîte unul din partea
fiecărui părinte) şi în fiecărei familii, astfel încît probabilitatea combinaţiilor identice
este de 25% (adică, fraţii au şanse de 1:4 de a fi HLA- identici), în schimb,
numărul combinaţiilor antigenice la indivizii neînrudiţi este enorm, probabilitatea de
a găsi indivizi HLA- compatibili într-un lot aleator de donatori fiind mai mică de unu
la cîteva mii, funcţie de fenotipui implicat. Acest lucru este extrem de important
atunci când este nevoie de donatori pentru pacienţi allosensibilizati, care necesită
transfuzii plachetare sau transplant de organ. Membrii de familie au probabilitatea
cea mai mare de a fi donatori compatibili, în timp ce compatibilitatea între indivizi
neînrudiţi este mult mai rară. Pentru selecţia donatorului compatibil, în cazul
transfuziilor plachetare pentru primitori allosensibilizati, trombocitopenici, se
foloseşte tiparea HLA-A şi -B, sau proba compatibilităţii încrucişate, Tiparea pentru
antigenele clasei 1, ca şi cca pentru antigenele FILA-DR (clasa II), este importantă
pentru determinarea compatibilităţii în cazul transplantului de organ, Tiparea
pentru markerii FILA este utilă în studierea asocierii dintre sistemul HLA şi
controlul genctic al susceptibilităţii la boală.

Tiparea HLA

Metoda standard pentru detecţia antigenelor FILA-A, -B şi -C este cea de


determinare a microtoxicitătii limfocitare. Limfocitcle, izolate din sîngele periferic
sau din ganglionii limfatici, sunt adăugate în fiecare godeu al unei plăci de tipare,
ce conţine alloanticorpii citotoxici corespunzători. Când se adaugă complementul,
celulcle de care anticoipii s-au legat specific vor avea pe suprafaţă complementul
activat, ceea ce are ca rezultat moartea sau liza celulară. In felul acesta se pot
determina specificităţi Ie pentru toate tipurile de HLA-A, -B şi -C cunoscute. Marea
majoritate a eşantioanelor de ser folosite pentru tipare sunt obţinute de la femei
multipare, deoarece acestea formează anticorpi la alloantigenele fetale.
Pentru antigenele de clasa II, HLA-DR şi -DQ, tiparea se efectuează în
mod similar. Antigenele din seria HLA-D, -DR, -DQ şi -DP sunt de asemenea
detectate prin reactivitate celulară in vitro. Limfocitele unui individ (celulele
„responsiveu) vor declanşa sinteza şi proliferarea ADN-ului la contactul cu
limfocitele provenite de la un alt individ (celulele stimulante), cc posedă antigene

24
străine din clasa HLA-DR şi -DQ (cultură mixtă de limfocite; CML). Proliferarea
limfocitară poate fi uşor măsurată, prin încorporarea timidinei triturate de către
ADN, Celulele responsive care posedă antigenele -DR şi -DQ ale donatorului nu
vor reacţiona.
Din ce în ce mai mult, tiparea FILA de clasa II se efectuează prin
tehnologie moleculară. Secvenţele ADN pentru genele HLA şi secvcnţele alăturate
acestora sunt cunoscute. Declanşatorii selecţionaţi, care amplifică răspunsul
genelor de interes folosind reacţia de amplificare a genomului în lanţ (PCR-
poIymerase chain reaction), sunt cunoscuţi ca declanşatori specifici de secvenţă.
Deşi este o tehnică dificilă, care necesită limfocite viabile şi laboratoare cu
experienţă, tiparea HLA este accesibilă în majoritatea laboratoarelor din centrcle
medicale mari sau ale centrelor de transfuzii.

Figura 19-1. Harta genetică a regiunii HLA. Centromerul este la stînga. (Bf,
C2 şi C4, sunt gene pentru componentele sistemului complement. FNT este
gena pentru factorul de necroză tumorală

Asocieri între antigenele HLA şi afecţiunile specifice

La oameni, se observă asociaţii frapante între anumite antigene HLA şi


diverse afecţiuni spccifice. Unele dintre acestea sunt enumerate în Tabelul 19-4.
Genele complexului major de histocompatibilitate determină răspunsuri imune la
diverse antigene.

Transplantele de organ

Transplantele de organ sunt folosite pe scară largă. Principalele limitări


sunt numărul mic de organe donate şi costul ridicat. Eşecurile grefelor sunt

25
datorate în primul rînd histoincompatibili- tăţii şi lipsei unor scheme de tratament
imunosupresor eficace şi lipsite de riscuri, pentru a împiedica rejetul. Pentru a
evita transmiterea unor agenţi infecţioşi (HIV, VHB, VHC, CMV) de la donator Ia
primitor, sunt necesare testări serologice extinse înaintea efcctuării transplantului.
Transplantul de rinichi
Stadiile terminale ale afecţiunilor renale reprezintă principala indicaţic
pentru transplantul renal. Şansele de supravieţuire la un an sunt de 90% cu rinichi
de la donatori în viaţă, legaţi prin relaţii de rudenie, care sunt HLA-identici şi
compatibili în sistemul ABO; grefele de la donatori înrudiţi, dar cu mai puţine
compatibilităţi, ca şi grefele de la donatori în viaţă, dar nelegaţi prin relaţie de
rudenie, au o rată de supravieţuire mai scăzută.1
Grefele provenite de la cadavre au un timp de înjumătăţire de 8,8 ani -
comparativ cu celc provenite de la fraţi HLA-identici, care durează 23,6 ani. O
citotoxicitate încrucişată pozitivă la testele efectuate cu serul primitorului şi celulele
donatorului reprezintă o contraindicaţie pentru transplantul respectiv. în toate
cazurile, se va investiga donatorul, pentru depistarea posibilelor infecţii cu HIV sau
cu alţi agenţi. Tratarea prealabilă a primitorului cu transfuzii cu sînge de la
donator, pare să'crească şi mai mult durata de supravieţuire. Rejetul de grefa se
manifestă prin diminuarea funcţiei renale şi se tratează cu imunosupresoare, mai
ales cu ciclosporină (vezi mai jos).
Transplantul de cord
Deoarece rareori este timp suficient pentru tiparea HLA, compatibilitatea
dintre donator şi primitor este stabilită prin excluderea anticorpilor anti-HLA la
primitor. Diagnosticul de rejet este stabilit prin biopsie endomiocardică şi se
tratează cu imunosupresoare, în special cu ciclosporină. în anumite centre
specializate se obţine o rată a supravieţuirii la cinci ani de 80%, dar
funcţia'cardiacă a allogrefci nu revine la normal, datorită denervării, diferenţelor de
dimensiuni între inima primitorului şi cca a donatorului şi fibrozei intimei arterelor
coronare.
Transplantul pulmonar
Transplantul pulmonar este cel mai adesea combinat cu transplantul
cardiac, datorită rezultatelor mai slabe obţinute numai cu grefa pulmonară.
Transplantul combinat, cord-pulmon, are o rată de supravieţuire la un an de

26
aproximativ 65%, în timp ce pentru transplantul unic de pulmon, rata supravieţuirii
este de aproximativ 60%; pacienţii cu vârsta peste 50 de ani par a avea rezultate
notabil mai nefavorabile.
Transplantul hepatic
Indicaţia majoră de transplant hepatic o constituic insuficienţa hepatică
severă, a cărei evoluţie până la deces este apreciată la mai puţin de 2 ani.
Categoria tipică de primitori o constituie copiii cu defecte congcnitalc de dezvoltare
(de exemplu, atrezia biliară extrahepatică, anomaliile metabolice congenitale). La
adulţi, indicaţiile de transplant hepatic includ hepatita cronică activă (deşi riscul de
recidivă asupra grefei este substanţial), ciroza biliară primitivă, colangita
sclerozantă şi anomaliile metabolice congenitale. Primitorii sunt selecţionaţi în
funcţie de compatibilitatea în sistemul ABO şi mărimea organului. Tiparea HLA nu
a dus la rezultate mai bune. Rata supravieţuirii la un an sc situează între 70% şi
85%, cu ameliorarea supravieţuirii în urma tratamentului cu ciclosporină sau
tacrolimus (FK506), îmbunătăţirii tehnicilor operatorii şi conservării mai bune a
implantului.

Tabelul 19.4. HLA şi asocieri patologice.


Frecvenţă
Afecţiunea Antigenul Pacienţi (%) Lot de control Risc relativ
(%)
Spondilita ankilozantă B27 89 4-13 69
Caucazieni
Japonezi B27 85 <1 207
Sindrom Reiter B27 80 9 37
Artrita cu Salmonella B27 60-92 8-14 30
Artrita reumatoidă DR4 68 25 3,8
Psoriazis vulgaris Cw6 27 4 8,5
Boala Graves Dw3 56 25 3,7
Caucazieni
Japonezi Dwl2 48 16 5
Diabetul zaharat Ileterozigoţi DR3 3
Diabetul zaharat Heterozigoţi DR4 3,6
Diabetul zaharat Ileterozigoţi DR3/DR4 33
Leucemia limfocitară A2 83 44 6
acută
Lupusul eritematos DR4 73 33 ' 5
sistcmic
Narcolepsia DR2 100 34 358

27
Chimioterapia agresivă asociată transplantului de celulă stern
hematopoietică.
Depresia medulară tranzitorie după chimioterapia anticance- roasă este
un efect secundar bine cunoscut al acestor tipuri de tratamente. în cazul majorităţii
schemelor de tratament, medulo- supresia este rapid reversibilă şi nu necesită nici
un fel de intervenţie suplimentară. Unele afecţiuni maligne (multe dintre leucemii,
limfoame, cancerelc de sîn sau carcinoamele pulmonare cu celule mici,
chimiosensibile) pot avea o rată de vindecare crescută prin creşterea dozei; riscul
de toxicitate hematologică creşte însă în acest tip de abordare terapeutică.
Administrarea dozei maxime tolerate de agenţi chimioterapeutici, cu restabilirea
ulterioară cît mai rapid posibil a tuturor funcţiilor hematopoie- tice, a dus la evoluţia
conceptului de transplant de celulă stern hematopoietică (CSH) sau „celulă suşă"
Transplantul de CSH s-a extins oarecum ca aplicabilitate şi în tratamentul
anumitor afecţiuni nonmaligne ale hematopoiezei; de exemplu, în anemia
aplastică, anemia drepanocitară, mielodisplazia şi hcmoglobi- nuria paroxistică
nocturnă. Cele două surse de CSH sunt măduva osoasă şi sîngele periferic.
Aceste celule reprezintă mai puţin de 0,5-1% din totalul celulelor medulare
nucleate. Recent, a intrat în practica medicală uzuală recoltarea CSH din sîngele
periferic prin afereză. Deoarece sîngele periferic conţine aproximativ 1/40 din
numărul de CSH medulare, aceste celule trebuie „mobilizate" prin administrare de
chimioterapice citotoxicc (recoltarea cfectuîndu-sc în faza de refacere) sau prin
administrare de factori de creştere hernatopoietici, cum ar fi factorul de stimulare a
coloniillorgranulocitare(G-CSF; filgrastim), sau factorul stimulator al coloniilor
monocilo-granulocitare (GM-CSF; sargramostim). Celulele sunt congelatc şi
administrate Ia o dată ulterioară.
Deoarece transplanturile singenice între gemeni identici (monozigoţi) sunt
rare, cele două forme predominante de transplant sunt: transplantul autolog, în
care CSH sunt recoltate de la pacient şi apoi reimplantate; sau transplantul
allogenic, în care sursa o constituie un donator HLA-compatibil, ideal un frate.
Scopurile celor două procedee - ca şi efectele adverse asociate - sunt adeseori
diferite. Ttransplantul allogenic sc efectuează cel mai frecvcnt la pacienţii cu
afccţiuni maligne şi non-maligne ale măduvei osoase. Chimioterapia arc drept
scop ablaţia medulară, ducând la o supresie maximă sau eradicarea sistemului

28
imun nativ al primitorului. Măduva osoasă este repopulată cu celulele donatorului,
ce conţin nu numai CSH, ci şi limfocite T funcţionale. Aceste limfocite pot produce
o reacţie de respingere grefa- conra-gazdă, în care ţesuturile gazdei sunt
recunoscute ca non- sclf. Deşi acest efect este uneori de dorit, ca în cazul „grela-
contra-leucemie", reacţia este cauza unei morbidităţi considerabile şi poate 11
fetală. Există două faze ale bolii „grefa-conlra- gazdă'1: faza acută, secundară
citotoxicităţii citokin-mediate împotriva celulelor hepatice, mucoasei tractului
digestiv şi pielii; şi faza cronică, caracterizată prin fibroză şi depunere de colagen,
asemănătoare unei boli autoimune, de tipul scierodermiei. Incidenţa efectului
grefă-contra-gazdă poate fi redusă prin depleţia măduvei donatorului de limfocite
T, dar acest procedeu se asociază cu o incidenţă crescută a eşecului
transplantului şi, în cazul leucemiei, cu o frecvenţă crescută a recăderilor Deşi s-a
raportat doar un număr scăzut de transplante allogenice de CSH din sîngele
periferic, în aceste cazuri boala grela-contra-gazdă pare a nu fi la fel de severă,
deşi experienţa este încă foarte limitată.
Transplantele autologe de CSH se efectuează numai în tratamentul
afecţiunilor maligne. In aceste cazuri, chimioterapia este intens mielosupresivă,
deşi nu obligatoriu mieloablativă. O excepţie notabilă o constituie pacienţii cu
leucemie granuloci- tară cronică în puseu blastic, care primesc CSH autologe în
încercarea de a readuce boala în fază cronică. Deoarece de obicei pacienţii mai
au funcţie imună reziduală şi primesc CSH de la ei înşişi - astfel încît nu necesită
imunosupresie post-transplant - riscul infecţiilor oportuniste şi cel al neoplaziei
corelate cu imunosupresia este considerabil scăzut.
Ratele de succes ale transplantului de CSH depind în cea mai marc
măsură de afecţiunea de bază şi de riscul asociat de recădere (în cazul
leucemiei), de gradul de compatibilitate între donator şi primitor (deci de
probabilitatea de apariţie a bolii grefa-contra- gazdă), de vârsta primitorului (peste
30 de ani, incidenţa creşte) şi de complicaţiile asociate cu tratamentul af erent
transplantului (boală hepatică veno-ocluzivă şi infecţii). Ratele totale de reuşită
sunt de aproximativ 60-70% în anemia aplastică, 40-75% supravieţuire la un an în
diferitele forme de leucemie şi alte neoplazii, cum ar fi limfcamele non-hodgkiniene
şi carcinomul mamar.
Alte tipuri de transplant

29
Transplantul de ţesuturi (piele, cornce, os şi valve cardiace) reprezintă în
prezent un procedeu chirurgical de rutină.

Mecanismul de acţiune al medicaţiei imunosupresoare

În ciuda tehnicilor avansate de tipare a ţesuturilor şi de stabilire a


compatibilităţilor donator-primitor, rejetul allogrefei rămîne un punct esenţial în
tratamentul primitorului de organ. în cele ce urmează, sunt prezentate pe scurt
medicamentele imunosupresoare cel mai frecvent folosite şi modurile lor de
acţiune.
Corticosteroizii
Acest grup de substanţe au un efect antiinflamator puternic şi direct
asupra celulelor imunocompetente. Corticosteroizii inhibă proliferarea limfocitară şi
răspunsul mediat celular în mod mult mai drastic decît inhibarea răspunsului
anticorpoformator; sunt reduse celulele T helper, eozinofilele şi monocitele din sîn-
gele periferic. Corticosteroizii inhibă exprimarea genelor citoki- nelor, prin
modificarea reglării transcrierii. Prin inhibarea fosfoli- pazei A2, este suprimată
sinteza mctaboliţilor inflamatorii ai acidului arahidonic (prostagiandine şi
leucotriene), S-a demonstrat că, corticosteroizii blochează activarea celulelor T de
către inlerleukina-1 (IL-1) derivată din macrofage. In plus, corticosteroizii inhibă
exprimarea antigenelor de histocompatibilitate de clasă II de pe suprafaţa
macrofagelor, împiedicând în felul acesta prezentarea antigenului către celulele T.
Cumulate, aceste modificări celulare duc Ia diminuarea răspunsului inflamator.
Medicaţia citotoxică
Substanţele citotoxice cel mai frecvent folosite sunt anlimeta- boliţii (vezi
mai jos) şi ciclofosfamida. Ciclofosfamida este un agent alchilant, care lezează
celulele prin legarea încrucişată de ADN, Deşi acest medicament cu specificitate
de ciclu arc eficacitatea cea mai mare în distrugerea celulelor aflate în ciclul mito-
tic, el poate produce şi lezarea şi distrugerea celulelor în fazele intermitotice.
Ciclofosfamida poate inhiba atît imunitatea celulelor T, cît şi a celulelor B, ca şi
inflamaţia. Azatioprina şi ciclofosfamida sunt inhibitori eficace ai producţiei de
anticorpi serici.
Antimetaboliţii

30
Antimetaboliţii ce! mai frecvent utilizaţi sint metotrexatul, un inhibitor al
sintezei de acid folie, şi azatioprina, un analog structural al mercaptopurinei,
antagonist al sintezei de purină. Azatioprina este un drog specific de fază, care
distruge rapid celulele în curs de replicare. Inhibă atît proliferarea celulelor T, cît şi
a celulelor B şi, în aceeaşi măsură, a macrofagelor, iVleto- trexatul inhibă celulele
cu proliferare rapidă în faza S şi suprimă atît imunitatea mediată celular, cît şi
imunitatea mediată umoral şi recţia inflamatorie. In lipsa tratamentului
imunosupresor, incidenţa bolii grela-contra-gazdă după transplantul allogenic de
CSH este de aproape 100%; aceasta poate fi redusă până Ia 20-30% prin
folosirea terapiei imunosupresoare, în special a combinaţiei metotrexate plus
ciclosporină, împreună cu corticosteroizii. Ciclosporină previne activarca celulelor
T, în timp ce metotrexatul inhibă funcţia celulelor T deja activate.
Ciclosporină
Acest polipeptid ciclic, provenit dintr-o ciupercă, se utilizează ca drog
imunosupresor, la primitorii de transplant de organ. Ciclosporină se leagă de
cyclofilină, o proteină citoplasmatică, împiedicând astfel procesele dependente de
calciu, printre care şi secreţia de intcrleukină-2 (IL-2) de către limfocitele T.
Interleukina-2 fiind necesară pentru replicarea celulelor T, acest drog este un
inhibitor puternic al proliferării celulelor T, în felul acesta inhibînd răspunsul imun
mediat de celulele T Asupra răspunslui imun mediat de celulele B, sau asupra
inllamaţiei, cfectele au fost minimale. Efectele toxice se manifestă în principal
asupra funcţiei renale şi, într- o mai mică măsură, asupra celei hepatice. împreună
cu metotrexatul, metilprednisolonul a fost utilizat, de asemenea, asociat cu
ciclosporină în tratamentul bolii grefa-contra-gazdă, deşi imuno- toxinele anti-
celule T nu s-au dovedit utile.
Tacrolimus (FK506)
Acest medicament a lost creat pentru utilizarea în transplanturi şi este o
macrolidă cu puternice proprietăţi anti-celulă T şi un mod de acţiune similar cu cel
al ciclosporinei. Ca şi ciclosporină, tacrolimus inhibă producţia de IL-2 şi de
interferon- yf ca şi activitai ea celulelor T A fost aprobat pentru uz în transplanturile
de ficat şi de rinichi. Atît tacrolimus, cît şi ciclosporină blochează calea
intracelulară a defosforilării calcineurinice a factorilor nucleari de transcripţie.

31
Tacrolimus este de aproximativ o sută de ori mai puternic decît
ciclosporină. Cu toate că frecvenţa bolii grefă-contra-gazdă este mai mică, în cazul
folosirii schemelor terapeutice cu tacrolimus comparativ cu schemele bazate pe
ciclosporină, rămîne de determinat dacă vreunul dintre cele două medicamente
este superior.
Micofenolat mofetil
Micofenolat mofetil este cel mai nou medicament folosit în transplantul
renal. Inhibă proliferarea limfocitelor T şi B, prin blocrea producţiei de guanin
nucleotide la nivel limfocitar. Folosit în combinaţie cu ciclosporină, a dus la
scăderea incidenţei rejetului acut de grefă.
Anticorp umanizat anti-receptor pentru interleukina-2
Recent, a fost aprobat pentru utilizare în transplantul renal, un anticorp
monoclonal umanizat, direcţionat împotriva receptorului cu afinitate mică pentru
interleukina-2. Acest anticorp, administrat timp de 8 săptămîni după transplant ca
adaos la terapia imunosupresoare standard, duce la o reducere a incidenţei
rejetului acul de grefa până la aproximativ 25%. Deşi incidenţa rejetului acut nu
este substanţial mai mică decît după utilizarea altor combinaţii de agenţi
imunosupresori, incidenţa şi gravitatea efectelor secundare ale acestui anticorp,
par a fi mai scăzute.

Afecţiunile alergice

Alergia este definită ca o reacţie mediată imunologic (anticorpii IgE) la un


antigen străin (alergenul), care determină infla- maţie tisulară şi disfuncţie
organică. Poate fi locală sau sistemică. Deoarece alergenul este străin (provenit
din mediu), pielea şi tractul respirator sunt organele cel mai frecvent afectate în
boala alergică. Reacţiile alergice se mai pot localiza şi la nivelul sistemului
vascular, tractului gastrointestinal sau al altor organe. Anafilaxia este forma
extremă a alergiei sistemice.
Clasificare
Afecţiunile prin hipersensibili/are pot fi clasificate în funcţie de (1)
mecanismul imun implicat în patogeneză, (2) sistemul sau organul afectat şi (3)

32
natura şi sursa alergenului. Este preferabilă o clasificare imunologică, deoarece
poate servi ca bază raţională pentru diagnostic şi tratament;
Mecanisme imunologiece
Cele două căi majore de producere a mflamaţiei induse imunologic,
implică reacţia antigcnului cu celulele T şi cu produşii celulelor B (anticoipii). Dintre
cele cinci clase imunoglobulinice de anticorpi, în reacţiile de hipersensibilitate se
cunoaşte doar implicarea a trei dintre ele, IgG, IgM şi IgE. Clasificarea afecţiunilor
cu hipersensibilizare ajută la elucidarea mecanismelor patogenice care stau la
baza simptomatologiei clinice. O clasificare obişnuită a afecţiunilor caracterizate
prin reacţia de hipersensibilitate este următoarea: tipul I, reacţii mediate prin IgE
(de exemplu, rinita alergică, astmul, anafilaxia); tipul 11, reacţii de
hipersensibilitate mediate de complexul antigen- anticorp (de exemplu, anemia
hemolitică sau boala hemolitică prin incompatibilitate Rh); tipul III,
hipersensibilitatea mediată prin complexe imune antigen-anticorp (de exemplu,
boala serului şi reacţiile Arthus); şi tipul IV, mediat de limfocitcle T helper, nu de
anticorpi (de exemplu, dermatita de contact, reacţia la tuberculină).
A. Tipul I sau hipersensibilitatea mediată prin IgE (imediată): Anticorpii
IgE sunt legaţi de receptorii de pe mastocite. La cîteva minute după expunerea la
alergen, mediatorii reacţiilor vasoactive şi inflamatorii sunt activaţi şi eliberaţi din
mastocite, producând vasodilataţie, contracţii ale musculaturii netede viscerale şi
stimularea secreţiei glandulare de mucus. Alţi mediatori induc un răspuns
inflamator de tip întîrziat, care apare cîteva ore mai tîrziu. Există două subgrupe
de alergie mediată prin IgE: atopia şi anafilaxia.
1. Atopia-Termenul desemnează un grup de afecţiuni (rinită alergică,
astm alergie, dermatita atopică şi gastroenteropatic alergică) ce apar la anumite
persoane, cu o tendinţă ereditară de a dezvolta anticorpi de tip IgE la multiplii
alergeni organici din mediul înconjurător. Reacţia este localizată la nivelul unui
organ ţintă susceptibil, dar pot exista mai multe astfel de organe ţintă la un singur
individ alergic. Are un puternic caractcr familial.
2. Anafilaxia-Anumiţi alergeni, mai ales medicamentoşi, din veninurile de
insecte sau alimentari, pot induce un răspuns anticorpic de tip IgE, producând o
eliberare generalizată de mediatori mastocitari, ccea ce duce la o reacţie
anafilactică sistemică. Aceasta sc caracterizează prin: (1) hipotensiune sau şoc,

33
datorate unei vasodilataţii extinse, (2) bronhospasm, (3) contracţii ale musculaturii
gastrointestinale şi uterine şi (4) urticarie sau angioedem (vezi Capitolul 6).
Afecţiunea are potenţial fatal. Spre deosebire de atopie, sensibilităţile anafilactice
sunt rareori multiple. Afecţiunea poate apărea atît la persoanele atopice, cît şi la
cele non-atopice. Urticaria şi angioedemul sunt formele cutanate ale anafilaxiei şi
sunt cele mai frecvente forme de manifestare. Ca şi anafilaxia, aestea sunt de
obicei cauzate de medicamente, veninuri de insecte sau alimente. Aceste afecţiuni
sunt de obicei benigne, cu excepţia cazurilor în care sunt suficient de extinse
pentru a produce hipotensiune sau obstrucţii ale laringelui sau hipo- faringelui prin
angioedem, cu obstrucţie respiratorie.
B. Tipul II, hipersensibilitatea mediată prin anticorpi (citotoxică):
Reacţia citotoxică implică reacţia specifică, fie a anticorpilor IgG, fie IgM, la
antigenele legate de celule. Această reacţie duce la activarea cascadei
complementului şi la distru- gerca celulei de care este legat antigenul. Exemple de
leziuni celulare produse printr-un astfel de mecanism sunt anemia hemolitică şi
hemoliza prin incompatibilitate Rh a nou-născutului.
C. Tipul III, hipersensibilitatea mediată prin complexe imune:
Anticorpii de izotip IgM sau IgG pot forma complexe cu alergenul, activînd astfel
complementul care va genera mediatorii inflamaţici. în condiţiile unor concentraţii
similare ale anticorpului şi alergenului, manifestările clinice includ reacţia Arthus,
un răspuns inflamator cutanat şi subcutanat la alergenul injectat şi boala serului, o
afecţiune sistemică ce se caracterizează prin febră, artralgii şi dermatită.
D. Tipul IV, hipersensibilitatea mediată de celulele T
(hipersensibilitatea de tip întîrziat, hipersensibilitatea mediată celular): Cea
mai frecventă manifestare a alergiei mediate de celulele T, o reprezintă dermatita
alergică de contact, în care alergenul determină inflamaţia dermică la contactul
direct cu pielea. Reacţia apare după 1-2 zile de la momentul contactului.
Pneumonia de hipersensibilitate (alveolita alergică extrinsecă) este o afecţiune
pulmonară determinată de hipersensibilitatea mediată de celulele T.
Organe şi sisteme
Pacicntul se prezintă la medic cu semne şi simptome ce pot fi localizatc
sau generalizate. Recunoaşterea organelor implicate poale ajuta la determinarea
tipului de alergie şi a naturii alergenului (vezi Tabelul 19-5).

34
Diagnostic
Manifestări clinice asemănătoare cu ale alergiei pol apărea şi în absenţa
mecanismelor imune. De exemplu, astmul non- alergic (intrinsec) este declanşat
de efectele neimunologice ale inhalării de fum şi praf, de schimbările de vreme,
infecţii respiratorii virale sau stres şi nu de degranularea mastocitelor indusă de
alergenul aerogen. Dermatita iritativă este rezultatul lezării mecanice sau chimice
a pielii prin contactul cutanat, dar fară implicarea limfocitelor sensibilizate. Racţiile
anafilactoide se prezintă cu hipotensiune şi bronhospasm secundare eliberării de
histamină, dar activarea mastocitelor are loc independent de legarea încrucişată a
IgE. Exemple de reacţii anafilactoide sunt cele induse de substanţele intravenoase
de radiocontrast sau sindromul „de om roşu", în prezent rareori întîlnit, datorită
administrării de vancomicină. De aceea, pentru stabilirea dignosti- cului de alergie,
trebuie să se răspundă la următoarele întrebări; (1) Care este natura afecţiunii? (2)
Este afecţiunea respectivă cauzată de un mecanism alergic? (3) Care este
alergenul specific (unul sau mai mulţi) responsabil?
Anamneza trebuie să includă o trecere în revistă a alergenilor asociaţi cu
mediul casnic, locul de muncă, diferitele activităţi extraprofesionale, ca şi a
medicaţiei. Examenul fizic este extrem de util, dacă este efcctuatîntr-o perioadă de
expunere la alergen. Evidenţierea hipersensibilităţii alergice prin teste in vivo sau
in vitro este esenţială pentru confirmarea suspiciunii clinice de boală alergică.
Testele răspunsului imun specific
Testele alergologice evidenţiază un răspuns imun la un anumit alergen.
Pentru maximizarea valorii predictive pozitive a testului alergologic, un rezultat
pozitiv trebuie corelat cu datele anamnestice, înainte de a decide că acel alergen
reprezintă cauza afecţiunii. Tipul de răspuns imun trebuie să fie compatibil cu
natura afecţiunii, de exemplu, anticorpii IgE dau rinite alergice, dar nu produc
dermatite de contact.
A. Testele pentru anticorpi IgE: Anticorpii IgE sunt detectaţi prin metode
in vivo (teste cutanate) sau in vitro.
1. Testele cutanate. Testarea cu alergen cutanat sau epicu- lanat
produce o papulă localizată pruriginoasă şi eritem, cu intensitatea maximă la 15-
20 de minute. Acest test este cel mai frecvent folosit în diagnosticarea afecţiunilor
alergice respiratorii (rinita şi astmul). Pacienţii cu simptome ca prunt, congestie,

35
sau crize paroxistice de strănut, ca şi cei cu tuse cronică sau senzaţie de
constricţie toracică, vor fi consideraţi candidaţi pentru testele alergologice
cutanate. Seturile standard disponibile în comerţ, conţin extracte de alergeni din
polenuri, fungi şi pulberi de acarieni. Extractele de alergeni trebuie să fie adaptate
la zona geografică de provenienţă a pacientului.-
Pentru a evita reacţiile sistemice, majoritatea alergologilor efeclucază întîi
testarea epicutană (prin escoriaţie), urmată apoi de testarea intradermică cu
alergenii care au dat rezultate negative la testul precedent, Acolo unde este cazul,
se pot prepara extracte speciale, cu alţi alergeni. Testarea cutanată pentru alergia
alimentară este indicată numai dacă pacicntul prezintă simptome compatibile cu o
alergie mediată de IgE (de exemplu, urticarie, anafilaxie) în decurs de 2 orc după
ingestia alimentului suspicionat.
Testarea cutanată pentru alergia medicamentoasă este utilă în cazul
medicamentelor proteice cu greutate moleculară mare (de exemplu, seruri
heterologe, insulina), dar nu în cazul compuşilor cu greutate moleculară mică
(majoritatea medicamentelor), care trebuie să se lege de haptene sau de proteine
mai mari, pentru a deveni imunogene. Cu excepţia penicilinei, testarea cutanată in
vivo pentru medicamentele cu greutate moleculară mică are o sensibilitate limitată.
Testarea alergologică cutanată pentru penicilină este posibilă, deoarece
imunochimia a fost clarificată, cu identificarea tuturor moleculelor haptenale care
conţin medicamentul nativ şi a tuturor metaboliţilor reactivi care sunt potenţial
imunogenici. Testarea cutanată combinată cu produşii metabolici majori şi minori
ai penicilinei (produşii minori nu sunt disponibili în comerţ, deşi pot fi sintetizaţi şi
sunt adeseori disponibili în centrele specializate), are o mare valoare predictivă
pozitivă pentru o reacţie anafilactică la pacienţii alergiei la acest medicament.
Valoarea predictivă negativă a testelor cutanate pentru reacţii mediate de IgE la
administrarea ulterioară a penicilinei este bună. Puţine date sunt disponibile pentru
determinarea reactivităţii încrucişate între peniciline şi cefalosporine. Se pare că
nu există reactivitate încrucişată între antibioticele de tip monobactam (aztreonam)
şi peniciline şi nu au fost raportate nici un fel de reacţii adverse la pacienţii cu
reacţie mediată de IgE la penicilină, după administrarea unui antibiotic mono-
bactamic. Există un grad înalt de reactivitate încrucişată între penicilină şi
carbapenemul imipenem, astfel încît acest medicameni va fi administrat la

36
pacienţii alergici Ia penicilină cu aceleaşi precauţii ca şi în cazul administrării
penicilinei.

Tabelul 19.5. Afecţiuni alergice clasificate în funcţie de organul sau ţesutul


afectat

Mecanism
Organul sau Afecţiunea
ţesutul Celule IgE Complexe Incert
T imune
Dermatita alergică de  • •
contact
Piele Dermatita atopică
Urticaria şi angioedemul
Reacţia Arthus
Erupţie medicamentoasă
generalizată
Erupţie medicamentoasă
fixă
Tractul Rinita alergică •
respirator
superior
Bronhii Astmul •
Aspergiloza alergică •
bronhopulmonară
Alveole Pneumonia de •
hipersensibilitate Acută
Cronică
Ochi Conjunctivita alergică •
Tract Gastroenteropatia •
gastrointestinal alergică
Ficat Reacţia *
medicamentoasă
hepatică
Rinichi Nefrita interstiţială *
alergică
Sistemic Anafilaxia •
Boala serului

Anumite medicamente, mai ales opiaceele, determină eliberarea


ncalergică de mediatori mastocitari, producând astfel reacţii de tipul papulă-eritem.
Este esenţială efectuarea unui lest-control negativ, cu diluant. Este de dorit să se
efcctueze şi un test-control pozitiv, cu histamină sau cu o substanţă histamino-
eliberatoare, cum ar fi morfina.

37
Testele cutanate sunt preferabile testărilor in vitro (prezentate mai jos),
deoarccc acestea detectează prezenţa anticorpilor IgE la îiivel tisular şi lc
demonstrează potenţialul de activitate biologică. Sunt convenabile, ieftine şi dau
rezultate imediate. In cele mai multe cazuri, testele cutanate in vivo sunt mai
sensibile, mai spccifice şi mai ieftine, decît testele in vitro cu radioalergo-
absorbant (RAST). înaintea testării, se va întrerupe administrarea oricărui
medicament cu acţiune antihistaminică. Prezenţa unei dermatile active extinse
poate limita suprafaţa cutanată disponibilă pentru testare. Dacă testarea cutanată
este efectuată corect, riscul de a producc o reacţie sistcmică este extrem de
redus. Testarea cutanată pentru reacţii anafilactice Ia veninul de hymenoptere sau
Ia un medicamcnt, se efectuează prin titrări seriale, înccpînd cu soluţii diluate
corespunzător, pentru a evita o recţie sistemică. Tehnicile intradermice de testare
cutanată sunt frecvent utilizate pentru confirmarea diagnosticului de
hipersensibilitate la hymenoptere (venin de insecte) sau la pcnicilină, deoarece
această metodă creşte sensibilitatea testului de detectare a IgE specifice. Unii
clinicicni folosesc titrări seriale de alcrgeni inhalalori pentru testarea afecţiunilor
atopicc.
2. Teste in vitro pentru anticorpii IgE-Anticorpii IgE pot fi detcctaţi în ser
prin testul radioalergoadsorbant (RAST) sau prin testul imunoadsorbant cu legare
enzimatică (enzymc-Iinkcd imunosorbenl assay - ELI SA). Alergenii proteici se
leagă cova- lent la substratul imunoadsorbant. Alergenii haptenici trebuie mai întîi
cuplaţi la un transportor proteic non-alergic, cum ar fi albumina serică umană, care
se leagă apoi de imunoadsorbant, Mulţi dintre alergenii atopici uzuali sunt
disponibili comercial pentru testare RAST sau ELISA,
Testele in vitro detcctează anticorpii specifici de antigen din ser. Pentru
scopuri diagnostice, testările in vitro sunt în general mai puţin sensibile decît
testele cutanate, deoarecc alergia mediată de IgE este determinată de anticorpi de
tip IgE legaţi de mastocite (şi nu de IgE circulante). Testele in vitro nu sunt
afectate de terapia antihistaminică, dar pot da rezultate fals pozitive ia pacienţii cu
nivele serice cresculc de IgE totale şi rezultate fals negative la pacienţii aflaţi sub
imunoterapic şi care au o creştere semnificativă de anticorpi IgG specifici de
alergcn. Este eliminat riscul reacţiilor sislemice. Aceste teste sunt mult mai
costisitoare decît testarea cutanată, iar rezultatele nu sunt imediate. Testele RAST

38
şi ELISA sunt deosebit de utile pentru detectarea anticorpilor IgE la anumite
substanţe chimice din mediul de lucru sau la alcrgene potenţial loxicc.
Nivelul seric total de IgE este în medie mai mare la pacicnţii atopici, decît la
indivizii Iară atopie. Există o suprapunere considerabilă, astfel încît aceste teste nu
sunt satisfăcătoare pentru diagnosticul atopici.
B. Teste pentru afecţiuni alergice cu complexe imune:
Anticorpii IgG pot fi prezenţi în cantitate suficientă în ser pentru a putea fi detectaţi
cu ajutorul tehnicii de de precipitare în gel. EL1SA îi poate detecta în cantităţi mai
mici. Cantităţile serice reduse de C3, C4, sau CH50, pot fi interpretate ca o
dovadă a activării complementului.
C. Teste pentru sensibilitatea mediată de celulele T: Imunitatea sau
hipersensibiltatea mediată celular este detectată prin teste intradennice (tip
tuberculină), care evidenţiază o indu- raţie inflamatorie la 48 de ore sau prin
testele cu plasturi, pentru diagnosticarea dermatitelor alergice de contact. Testul
cu plasturi se realizează prin aplicarea locală a alergenului de contact suspectat.
Un test pozitiv la 48-72 de ore constă în apariţia de eritem, edem şi papule.
Concentraţiile alergenului pentru testarea cu plasturi trebuie stabilite în prealabil,
prin screening la subiecţi ncalergici, pentru a evita răspunsurile fals pozitive
iritative.
Testele de provocare
Uneori, pentru stabilirea diagnosticului de certitudine, este necesară
expunerea directă a organului ţintă la alergen, în condiţii controlate. Organele ţintă
pot fi bronhiile, mucoasa nazală, conjunctivele, mucoasa bucată sau ţesutul
cutanat. Un test pozitiv confirmă că reacţia poate fi provocată de substanţa
testată, dar nu demonstrează că mecanismul responsabil de producerea reacţiei
este un mecanism imunologic.
A. Testul de provocare bronşică: Se administrează prin inhalaţie o
soluţie aerosolizată de alergen, printr-un dozimetru, în doze cu creşteri progresive
măsurate. Se măsoară spirometric răspunsul, prin VEF, sau VEF/CVF şi se
determină doza de provocare (DP20) care produce o diminuare a VEF, cu 20%.
Acest test trebuie efectuat într-o unitate în care pacientul poate fi monitorizat
pentru încă 6-24 de ore după administrarea alergenului, datorită posibilităţii de
apariţie a unei reacţii întîrziate. Testul de provocare bronşică nu face parte în mod

39
necesar din diagnosticul de rutină al astmului alergic, dar poate fi util în unele
cazuri de astm profesional.
Testul de provocare naturală pe teren poate fi efectuat de către pacient,
prin determinarea seriată, cu ajutorul unui spiro- metru portabil, a debitului
expirator maxim în perioadele de expunere naturală la alergenii aerieni
suspicionaţi.
Provocarea bronşică prin efort fizic sau prin inhalare de meta- colină, histamină
sau aer rece, evidenţiază hipersensibilitatea bronşică nespecifică din astm. Aceste
proceduri nu detectează sensibilităţile alergice.
B. Testul provocării nazale: Acest test este similar celui de provocare
bronşică, exceptînd faptul că alergenul este inhalat prin nări şi se măsoară
modificările rezistenţei căii nazale sau simptomele. Procedeul este îngreunat de
modificările semnificative ale rezistenţei nazale, care apar în mod normal.
C. Provocarea pe cale bucală: In majoritatea cazurilor de suspiciune a
unei alergii alimentare sau medicamentoase, diagnosticul definitiv este stabilit
printr-un test dublu-orb cu control placebo, administrat oral. Acest tip de test poate
fi precedat de o testare la vedere care, dacă este negativă, elimină necesitatea
efectuării testului în orb, dificil din punct de vedere logistic.
Alimentele deshidratate şi congelate, administrate sub formă de capsule opace,
aduc o doză suficientă de alergen pentru testare. Testul nu se va administra
pacienţilor la care se suspectează anafilaxia indusă alimentar
Tratament
Tratamentul afecţiunilor alergice necesită atît medicaţie simptomatică, cît
şi medicaţie alergo-specifică. Măsurile generale de tratament pentru fiecare dintre
aceste afecţiuni sunt prezentate în altă parte a acestei lucrări, In acest capitol va fi
discutat numai tratamentul cauzelor alergice.
Cele trei principii de bază ale tratamentului alergiilor sunt: (1) evitarea contactului
cu alergenul, (2) tratamentul simptomatic şi (3) imunoterapia.
Tratamentul prin evitarea alergenului
Evitarea alergenului este tratamentul cel mai eficient pentru orice tip de alergie şi
trebuie întotdeauna avut în vedere, alături de tratamentul farmacologic şi cel
imunologic. Evitarea expunerii la alergen vindecă problemele specifice, dar poate
sau nu să reducă sensibilitatea imunologică la acel alergen. Succesul

40
tratamentului necesită o determinare corectă a alergenului cauzal, iar eşecurile
sunt adeseori datorate implementării inadecvate a măsurilor de control ambiental.
A. Polenurile: Alergenii aerogeni pot parcurge distanţe considerabile;
totuşi, concentraţiile cele mai mari se înregistrează în vecinătatea sursei.
Emanaţiile de polen au loc dimineaţa devreme, dar nivelele aeriene depind şi de
temperatură, şi de viteza vîntului, Când concentraţiile aeriene de polen sunt
ridicate, închiderea ferestrelor şi menţinerea pacientului într-un mediu cu aer
condiţionat, pot diminua expunerea.
B. Descuamaţii de la animale: Dacă alergia este uşoară, pacientul o
poate preveni prin ţinerea animalului în afara camerei de dormit; de obicei însă,
este necesară îndepărtarea animalului din locuinţă. Hipersensibilitatea la
descuamaţiile animale poate fi extremă, iar scuamele transportate pasiv se pot
acumula, până la nivele semnificative, chiar şi în zone prin care animalul nu
circulă. Nu s-a demonstrat că spălarea sau alte modalităţi de îngrijire a blănii ar
reduce alergenicitatea.
C. Praful de casă şi pulberile de acarieni: Salteaua şi pernele trebuie
îmbrăcate cu materiale care să prevină impregnarea cu praf, iar podeaua
dormitorului trebuie să rămînă neacoperită cu covoare. Praful trebuie şters
frecvent. Sistemele electronice de purificare a aerului nu şi-au dovedit eficienţa.
Sunt în curs de experimentare diferite substanţe acaricide.
D. Sporii de mucegaiuri; în afara locuinţei, sporii sunt inevitabili în
anumite anotimpuri. Totuşi, grădinăritul sau lucratul pămîntului pot fi asociate cu
nivele extrem de crescute de expunere şi de aceea trebuie evitate. In interiorul
locuinţei, contaminarea cu spori de mucegaiuri poate fi controlată prin repararea
scurgerilor şi infiltraţiilor şi curăţarea coloniilor de muccgaiuri de pe chiuvete,
perdele de duş, ţevi, ele.
E. Înţepăturile de insecte: Pacienţii cu hipersensibilitate nu trebuie să
umble desculţi în afara locuinţei, deoarece anumite specii de viespi îşi aşează
cuiburile în pămînt. Containerele de gunoi trebuie bine acoperite, iar indivizii cu
sensibilitate vor evita să mănînce în aer liber.
F. Medicamentele: Se va evita administrarea medicamentelor ce dau
sensibilitate încrucişată. Alergia la penicilina sau ia sulfonamide include, adeseori,
toţi sau cel puţin majoritatea derivaţilor de penicilină sau sulfonamide, Rareori,

41
pacienţii cu sensibilitate extremă la penicilină, pot reacţiona la penicilina din pro-
dusele lactate.
Alimentele: Majoritatea pacienţilor cu alergie alimentară cert dovedită sunt
alergici la unul sau la un număr mic de alimente. Pacienţii cu reacţie anafilactică la
arahide pot dezvolta o reacţie fatală la ingestia unei cantităţi infime din acest
aliment. Prezenţa proteinelor din arahide poate trece neobservată în unele
preparate, astfel ca pacientul trebuie să fie vigilent când mănîncă la restaurant sau
participă la petreceri: Pentru sugarii cu alergie Ia lapte, se pot folosi formule
bazate pe extracte de soia. Pacienţii alergici la soia, ouă sau lapte, trebuie să fie
deosebit de precauţi, deoarece alimentele prelucrate pot conţine aceste
ingrediente sub denumirea de arome sau condimente naturale.
Alergia de contact: Persoanele cu alergie la iederă veninoasă. stejar
veninos (genul rhus) sau la alte uleiuri vegetale, trebuie învăţate să recunoască
aceste plante, Alergenul rhus intră adesea în contact cu pielea omului prin
intermediul animalelor de casă; plantele arse pot produce edem pulmonar
necardiogen, dacă materialul de combustie este inhalat. Bijuteriile, copcile, sau
cataramele care conţin nichel, se pot proteja printr-un strat subţire de ojă
transparentă. In cazul dermatitelor de contact profesionale, poate fi necesară
purtarea mănuşilor şi a echipamentelor speciale de protecţie.
Tratamentul medicamentos
Farmacoterapia răspunsului imun, destinată reducerii manifestărilor
alergice; se realizează cu medicamente care inhibă inflamaţia.
A. Alergia mediată de IgE: în bolile lgE-mediate, sunt utile trei clase de
medicamente, care produc: (1) inhibiţia eliberării de mediatori din mastocite, (2)
inhibarea acţiunii mediatorilor asupra celulelor ţintă şi (3) contracararea
răspunsului vascular şi inflamator de la nivelul ţesuturilor ţintă.
1. Cromolynul-Administrarea profilactică a acestei substanţe previne
răspunsul la contactul cu alergenul, prin stabilizarea membranei mastocitare, deşi
mecanismul molecular specific este necunoscut. Cromolynul este eficient doar în
aplicare directă Ia nivelul organului implicat şi are o acţiune de scurtă durată. Este
disponibil sub formă de inhalator bronşic, spray nazal şi preparat oftalmologie. Se
administrează zilnic, după o schemă continuă de întreţinere, pe toată durata
expunerii la alergen. Nu este eficace la toţi pacienţii, dar are o marjă mare de

42
siguranţă şi prezintă puţine efecte secundare. Există în prezent o formă orală cu
doză mare a acestui medicament, utilizată pentru tratarea mastocitozei sistemice,
dar eficacitatea sa în profilaxia gaslrocnteropatiei alergice induse alimentar nu
este cunoscută. Pentru tratarea astmului, a fost recent comercializat un produs
înrudit cu cromolynul, nedocromil.
2. Substanţele antimediatori-Dintre numeroşii mediatori eliberaţi de
mastocitc prin reacţia alergenului cu anticorpii IgE, hislamina este singura ce
poate fi blocată eficace de medicaţia disponibilă în prezent. Medicamentele
antihistaminice sunt inhibitori competititvi al receptorilor histaminici. Cele care blo-
chează receptorii Hj sunt folosite în tratarea alergiilor mediate prin IgE. Există în
comerţ mai multe astfel de medicamente (Tabelul 19-6), dar folosirea lor curentă
este limitată de efectele secundare, în primul rind sedarea şi uscăciunea
mucoaselor. Rareori pot apărea complicaţii cum ar fi convulsiile şi lahiarit- miile.
Loratadine, un nou antihistaminic nesedativ, blocanl al receptorilor histaminici HI,
pare a nu fi asociat cu tahiaritimii, aşa cum era terfenadina, fiind în prezent
medicamentul de elecţie. Metabolitul său, fexofenadine, este de asemenea lipsit
de riscuri.
Tratamentul antihistaminic este util în rinila alergică şi în urticarie, dar nu
pentru toţi pacienţii. Nu ameliorează astmul, deşi antihistaminicele nu sunt
contraindicate pentru tratamentul concomitent al rinitei sau al pruritului. Efectul
antipruriginos al antihistaminicelor poate constitui un adjuvant util în tratamentul
eczemelor. Antihistaminicele administrate intramuscular sau intravenos, se
folosesc în anafilaxia sistemică numai ca tratament adjuvant. Ameliorează
simptomele cutanate şi gastrointestinale, dar nu au efect asupra colapsului
vascular sau al obstrucţiei căilor aeriene.
3. Simpatomimeticele-Agoniştii adrenergici sunt folosiţi atît pentru
efectele a-adrenergice (vasoconstrictoare), cît şi pentru efcctcle (3-adrenergice
(bronhodilatatoare). Epinefrina injectabilă reprezintă tratamentul iniţial în
anafilaxie, deoarece arc ambele efecte şi acţionează rapid. Agoniştii alfa-
adrcnergici sunt folosiţi ora! ca decongestionanţi ai mucoasei nazale şi conjunc-
tiva!, ca vasoconstrictori, în rinita alergică şi respectiv conjunctivita alergică. Beta-
adrenergiccle sunt folosite în principal pentru tratarea astmului în faza acută şi pot
fi administrate prin aerosoli, prin inhalator dozat sau oral. Sunt disponibile atît

43
beta-adrenergice cu acţiune scurtă (albulerol, metaproteneroL pir- bulerol), cît şi
cu acţiune prelungită (salmctcrol). Principalul efectul secundar este tremorul
muscular; la folosire continuă, se poate dezvolta toleranţă.
4. Teofilina. Acest medicament este folosit ca bronhodilatator.
Mecanismul său de acţiune este necunoscut, dar acesta ar putea implica
inhibarea efectului bronhoconsirictor al adenozinei endogene, eliberată în cursul
reacţiei alergice. Administrarea continuă, pe termen lung, sub formă de preparate
orale retard, în doze care să realizeze concentraţii sanguine de 10-20 pgAnl, este
eficientă pentru unii dintre pacienţi, fiind utilă atunci când este necesar un efect de
durată, de exemplu seara, la culcare. Incidenţa şi severitatea efectelor secundare
este legată de concentraţiile plasmatice; peste 20 pg/ml, riscul creşte semnificativ.
Există unele potenţiale interacţiuni medicamentoase şi factori de risc pentru
toxicitate (de exemplu, febra, tratamentul concomitent cu eritromicină sau folosirea
contraceptivelor orale), care trebuie anticipate. Principalele efccte secundare sunt
ariimiile şi simptomele gastrointestinale.
5. Glucocorticoizii-Aceste medicamente au rol terapeutic în practic toate
tipurile de afecţiuni alergice, datorită acţiunii lor anii inflamatorii, mai degrabă decît
efectului imunosupresor. sunt extrem de eficace, dar nu modifică boala de bază.
Folosirea corticosteroizilor în alergii necesită o mare atenţie, datorită efcctelor lor
secundare şi a toxicităţii. Medicaţia corticosteroidă poate fi administrată în
preparate orale, intramusculare, inlra- vcnoasc, în forme inhalatorii bronşice sau
nazale, ca inslilatii inlraocularc şi în preparate topice pentru uz dermatologic. In
astmul sever, dermatita alergică de contact şi acutizările pneumoniei de
hipersensibilitate sau aspergilozei bronhopulmonarc alergice, se recomandă
tratamentul sistemic de scurtă durată, cu doze mari. Datorită complicaţiilor, printre
care cataracta, ulceraţiile corneene, keratita şi glaucomul, preparatele cortico-
stcroidicnc pentru instilaţii oculare sunt ccl mai adesea prcscrise de către
oftalmolog. Spray-ul nazal cu corticoslcroizi este eficient şi, probabil, fară riscuri la
utilizare îndelungată, dar sunt posibile complicaţii, cum ar fi epistaxisul sau
perforaţia septului nazal. Flunisolide, beclometazonc, mometasone şi Iriumcino-
lonc au eficacitate similară, cel mai adesea necesitînd o singură doză zilnică, după
o perioadă de tratament iniţial cu patru doze zilnice timp de o săptămînă.
Tratamentul astmului cu doze mari de corticostei oizi admnistrate pe termen lung

44
prin inhalaţie este un aspect esenţial în terapia fazei inflamatorii abolii. Poate avea
loc absorbţia sistemică, care pare a fi datorată efectelor combinate ale absorbţiei
bucale şi gastrointestinale, carc suferă un efect de prim pasaj semnificativ şi
absorbţia pulmonară, căreia nu-i convine metabolismul de prim pasaj, Candidoza
bucală este o complicaţie ce poate fi de obicei prevenită prin spălarea cavităţii
bucale imediat după fiecare administrare. Tratamentul steroidian local este
tratamentul principal al dermatitclor alopice. în cazurile uşoare de dermatite de
contact, poate fi suficient.

Tabelul 19.6. Antihistaminice H1


Clasa chimică şi medicamentele Doza uzuală zilnică
reprezentative
Etanolamine 25-50 mg ia 4-6 ore
Difenhidramina
Clemastina 0,34-2,68 mg la 12 ore
Etilendiamine 25-50 mg la 4-6 ore
Tripelennamina
Alkilamine 4 mg la 4-6 ore
Bromfeniramina 8-12 ing din forma R la 8-12 ore
Clorfeniramina 4 mg la 4-6 ore
8-12 mg din forma R la fiecare 8- 12 ore
Triprolidin (1,25 mg/5 ml) 2,5 mg la 4-6 ore
Fenotiazine 25 mg la culcare
Promctazin
Piperazine 25 mg 3a 6-8 ore
Hidroxizin
Piperidine 10 mg/zi
Astemizol (nesedativ)
Azatadine 1-2 mg la 12 orc
Cetirizine 10 mg/zi

Cyrproheptadine 4 mg la 6-8 ore


Fexofenadine 60 mg la 2 ore
Loratadine (nesedativ) 10 mg la 24 ore

6. Antagoniştii leucotrienelor-Pentru tratamentul astmului, a devenit de


curînd disponibilă o nouă clasă de medicamente - antagoniştii leucotrienelor.
Zileuton blochează 5-lipoxigenaza, o enzimă care catalizează conversia acidului
arahidonic în leucotrienele LTB4, LTC4, LTD4 şi LTE4. Leucotrienele sunt

45
semnificativ mai puternice decîl histamina în induccrea bronho- constricţiei şi a
permeabilităţii vasculare. LTB4 este un factor chcmolactic major pentru leucocite
şi mediator, în răspunsul pulmonar de tip înlîrziat. Zafirlukasl şi nionleleukast sunt
antagonişti ăi receptorilor Icucotrienici, care s-au dovedit eficace în tratamentul
astmului moderat.
7. Tratamentul anafilaxiei-La prima suspiciune se administrează
epinefrină apoasă 1:1000 în doză de 0,2-0,5 ml (0,2- 0,5 mg), subcutan sau
intramuscular. Dacă este necesar, injecţia sc poate repeta la fiecare 15-30 de
minute.
Tratamentul efectiv al şocului anafilactic constă în perfu- zarea rapidă de
volume mari de lichide (soluţii saline, soluţii Ringer lactate, soluţii coloidale sau
înlocuitori de plasmă), pentru a suplini extravazarca plasmei în ţesuturi. în cazul în
care pacicntul rămîne hipotensiv în ciuda administrării de epinefrină. pot fi
necesare alte medicamente vasopresoare (doze mari de dopamină, norepinefrină,
fcnilefi ină)
Obstrucţia căilor aeriene poate fi consecinţa edemului larin- gian,
hipofaringian sau a bronhospasmuiui. în primul caz, tratamentul constă
în.mcnţinerea căilor aeriene deschisc cu ajutorul intubaţiei endotraheale sau prin
traheostomie. Bronhospasmul răspunde la administrarea subcutanată de
epinefrină sau terbutalină. Tot în bronhospasm, este utilă inhalarea agoniştilor P2-
adrenergici selectivi, cum ar 11 albuterolul sau terbutalina şi administrarea
intravenoasă de teofilină.
Antihistaminicele (antagoniştii receptorilor H şiH2)pot fi utile ca terapie
adjuvantă, pentru ameliorarea manifestărilor cutanate (urticarie sau angioedem şi
prurit) şi a spasmelor musculaturii netede uterine sau gastrointestinale.
Corticosteroizii nu contracarează obstrucţia respiratorie şi şocul. S-a demonstrat
că tratamentul combinat, de lungă durată, cu antihislaminice - prednison orale,
reduce numărul şi severitatea atacurilor la pacienţii cu numeroase episoade
potenţial fatale de anafilaxie idiopatică.
Ca şi în atopie, în anafilaxie poate exista o fază clinică tardivă a
răspunsului IgE. Deoarece aceasta poate debuta la cîteva ore (cel mai frecvent la
6-12 ore) după expunerea la alergen şi după rezolvarea fazei de răspuns imediat,
toţi pacienţii cu anafilaxie trebuie monitorizaţi timp de până la 24 de ore.

46
Anafilaxia la pacienţii aflaţi sub tratament cu blocanţi (beta adrenergici
reprezintă o problemă specială, datorită rezistenţei la epinefrină şi la agoniştii
beta-adrenergici selectivi. Pentru obţinerea efectului dorit pot fi necesare doze mai
mari de substanţe adrcnergice; un plus de beneficiu se poate obţine prin folosirea
tţlucagonului la aceşti pacienţi. Pacienţii aflaţi în tratament cu inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IEC), pot prezenta hipotensiune mai severă, datorită
blocării kininazei.
B. Afecţiunile alergice cu complexe imune:
1. Boala serului-Această afecţiune este autolimilată, astfel încît
tratamentul este de obicei numai conseivator. Aspirina ameliorează artralgiile.
Antihistaminicele şi steroizii topici controlează dermatita. Corticoterapia poate fi
uneori necesară pentru reacţiile severe, în special în glomerulonefrită, reacţiile
asociate cu nefroză, neuropatie sau alte manifestări ale vasculitei.
2. Aspergiloza bronhopulmonară alergică—Pac-icnţii cu această
afecţiune au astm complicat cu episoade periodice de bronşită şi pneumonie cu
Aspergillus. (Vezi Capitolul 9.)
3. Pneumonia prin hipersensibilizare-Vezi Capitolul 9.
C. Hipersensibilitatea mediată de celule T: Dermatita alcrgică de
contact se tratatează cu steroizi sistemici şi emoliente topice.
D. Reacţiile alergice la substanţe de contrast: Reacţiile alergice la
substanţele de contrast folosite în radiodiagnostic par a nu fi mediate de anticorpii
IgE, totuşi, din punct de vedere clinic, ele sunt similare cu anafilaxia, fiind
desemnate ca reacţii anafilactoide. Dacă un pacient a avut în antecedente o
reacţie anafîlactoidă la o substanţă radioopacă, riscul apariţiei unei a doua reacţii
la repetarea expunerii este de 30%. Pacienţii cu astm sau cei aflaţi sub tratament
cu blocante B-adrenergice, pot avea un risc crescut. Tratamentul pacienţilor cu
rcacţie la substanţele radioopace include folosirea unor preparate cu osmolaritate
mai mică şi premedicaţie profilactică cu prednison (50 mg administrat oral, la
intervale de 6 ore, începînd cu 18 orc înainte de procedură), difenhidramină (25-50
mg intramuscular) şi efedrina (25 mg oral, cu 60 de minute înainte de procedură).
Folosirea substanţelor radioopace cu concentraţii osmo- !are mai scăzute,
combinată cu profilaxia prezentată, scade incidenţa rcacţiilor la mai puţin de 1%.
Imunoterapia

47
Tratamentul pe termen lung al atopici, în special al rinitei alergice, prin
injectarea repetată a alergenului, şi-a dovedit eficienţa în numeroase studii clinice
controlate, ducând la reducerea sau eliminarea simptomelor şi semnelor afecţiunii
aicrgice.
A. Indicaţii: Acest tratament este recomandat pacienţilor cu rinită alergică
severă, care răspund insuficient la tratament medicamentos şi al căror alergen nu
poate fi evitat. Imunoterapia este cert eficace la pacienţii cu rinită alcrgică şi
conjunctivită alergică. Şi în astmul alergic imunoterapia s-a dovedit eficace, dar
studiile clinicc sunt de mai mici dimensiuni şi includ numai tratamentul cu un singur
antigen, rezultatele fiind contradictorii. Ratele mai scăzute de răspuns clinic
observate în astm, au fost atribuite naturii multifactoriale a bolii. In prezent, nu
există dovezi că imunoterapia ar avea vreun efect în dermatita atopică.
Se folosesc numai alergeni inhalatorii. Alergia alimentară se tratează doar
prin evitarea expunerii la alergen.
Imunoterapia s-a dovedit eficace pentru anafilaxia sistemică la veninul de
hymenoptere. în privinţa duratei tratamentului, recomandările curcnte sunt ca
imunoterapia de proiecţie Ia venin să fie continuată pe o perioadă nedefinită, până
ce vor fi disponibile date mai concrete. Factorii de risc pentru recurenţa rcacţiilor
alergice la înţepăturile de insecte dacă imunoterapia este întreruptă sunt aparţia
unei reacţii sistemice la repetarea înţepăturii şi aparţia unei reacţii sistemice la
tratament.
B. Efecte imunologice: De obicci, se foloseşte termenul de imunoterapic
cu alergen în loc de desensibilizare, deoarece bazele imunologiee ale acestei
forme de tratament nu sunt cunoscute până în prezent, în orice caz, prin aceste
injectări de alergen pot fi induse anumite modificări imunologiee. Nivelele
circulante de anticorpi IgE împotriva alergenului injectat cresc uşor în decursul
primelor luni, apoi scad, pentru ca în final să ajungă până la valori substanţial mai
mici decît cele anterioare tratamentului. Creşterile sezoniere de anticorpi IgE la
polen se reduc sau sunt eliminate, Se produc anticorpi blocanţi IgG. Au fost
semnalate modificări ale activităţii celulelor T reglatoare, cu favorizarea supresici
producţiei de anticorpi IgE. Există uncie dovezi că, ia nivelul celulclor
mononuclcate din sîngele periferic, răspunsul cu citokine al TH2 este deviat spre
un răspuns al THI. Pragurile mai înalte pentru eliberarea mediatorilor inflamatori şi

48
diminuarea reacţiilor alergice întîrziate, pot fi legate de scăderea sensibilităţii
biologice a organelor ţintă (ochi, nas, bronhii, piele). Toate aceste efecte au
specificitate de alergen.
C. Efecte clinice: Majoritatea pacienţilor cu rinită alcrgică cauzată de
polen, devin mai toleranţi la expunerea la polenurile naturale pe parcursul mai
multor sezoane, în perioadele de efectuare a imunoterapiei; unii dintre aceştia
devin complct asimptomatici, în timp ce o mică parte dintre ei nu înregistrează nici
o ameliorare. După întreruperea tratamentului, răspunsul favorabil poate persista
sau nu, Efeetcle clinice, cum ar fi răspunsul imunologic, sunt specifice numai
pentru alergenul injectat.
Tratament
A. Tehnica: Pe baza evaluării clinicc, se administrează repetat, prin
injectare subcutanată, în doze crescătoare, o dată sau de două ori pe săptămînă,
o soluţie sterilă apoasă cu alergenul sau alergenii responsabili de afccţiunca
pacientului, până la atingerea dozei de întreţinere. Doza de întreţinere se
stabileşte individual, pe baza ameliorării simptomelor şi semnelor afecţiunii
alergice, astfel încît reacţiile sistemice sau locale la alergenul injectat să nu fie
exagerate. După aceea, doza astfel stabilită se injectează pe o perioadă de timp
nedefinită, la intervale de 2-4 săptămîni.
B. Efecte adverse: Reacţiile la tratament pot fi locale sau sistemice. La
locul injecţiei apar reacţiile cutanate localizatc, de tip imediat sau tardiv. Acestea
nu sunt periculoase, dar este necesară ajustarea dozei, pentru a evita reacţiile
locale extinse sau prelungite. Reacţiile sistcmice imediate sau anfilaxia sunt
probleme care pot apărea la oricare administrare şi care trebuie prevenite printr-o
monitorizare foarte atentă a dozajului. După fiecare injecţie, pacientul trebuie să
răinînă pentru cei puţin 30 de minute într-o unitate spitalicească unde sunt
disponibile medicaţia şi echipamentul necesare tratamentului anafilaxiei.
Exacerbarea manifestărilor alergice la pacientul aflat în tratament (rinita, astmul,
eczema) impune de asemenea reducerea dozelor ulterioare.
Nu se cunosc efecte adverse pe termen lung, imunologice sau
neimunologice, consecutive imunoterapiei cu soluţii apoase cu extract de alergen.
Desensibilizarea acută

49
Desensibilizarea rapidă pentru alergia cu IgE la anumite medicamente, în
special la penicilină sau insulina, a avut succes în numeroase cazuri. Aceasta se
realizează printr-o cură de injecţii cu doze progresiv crescute, începînd cu doze
extrem de mici, în decurs de cîteva minute sau ore, spre deosebire de perioadele
de cîteva săptămîni sau luni, necesare imunoterapiei afecţiunilor atopice.
Desensibilizarea acută poate acţiona prin mecanisme celulare diferite, iar perioada
refractară se menţine numai pe durata de tratament neîntrerupt.

CUPRINS

19. Alergologie şi imunologie clinică..................................................................1


Răspunsul imun umoral..........................................................................................1
Răspunsul imun celular...........................................................................................7
Sindroamele de imunodeficienţă...........................................................................15
Autoimunitatea.......................................................................................................19
Imunogenetica şi transplantul................................................................................23
Afecţiunile alergice.................................................................................................32

50