DROGAS

ANTIINFLAMATÓRIAS

Profa. Camila Figueirêdo

ICS, UFBA

DROGAS
ANTIINFLAMATÓRIAS
NÃO-ESTEROIDES
 INFLAMAÇÃO

É A RESPOSTA DOS ORGANISMOS VIVOS A

ESTÍMULOS LESIVOS, INDEPENDENTE DE
SUA NATUREZA (QUÍMICO, FÍSICO OU
BIOLÓGICO), DESENCADEANDO UMA SÉRIE
DE ALTERAÇÕES FUNCIONAIS E
MORFOLÓGICAS DA CÉLULA.

SINAIS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO

vasodilatação da
CALOR E RUBOR
microcirculação na área lesada

TUMOR ­ permeabilidade vascular

DOR Liberação de mediadores químicos

PERDA FUNÇÃO
 ESTÍMULO LESIVO

VASODILATAÇÃO
HISTAMINA E PGs

é FLUXO SANGUÍNEO CALOR E RUBOR

HISTAMINA
é PERMEABILIDADE VASCULAR BRADICININA
PGS
EXTRAVAZAMENTO DE LIQUÍDOS EDEMA

HEMOCONCENTRAÇÃO LOCAL

é
FLUXO SANGUÍNEO

ALTERAÇÃO NA DISPOSIÇÃO CELULAR MARGINAÇÃO

 L-selectinas

LFA-1

P-selectina E-selectina ICAM

PECAM
 RESUMO
ESTÍMULO LESIVO
HISTAMINA
BRADICININA
PROSTAGLANDINAS VASODILATAÇÃO
é PERMEABILIDADE
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
VASCULAR
INFILTRAÇÃO
CELULAR

RESOLUÇÃO CRONIFICAÇÃO
METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO

FOSFOLÍPIDEOS DE MEMBRANA
FOSFOLIPASE A2
COX AA 5-LIPOXIGENASE

ENDOPERÓXIDOS 5-HPETE

LEUCOTRIENOS
PGS TXA2 PGI2
 ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
AINEs

Fármacos que apresentam

propriedades analgésicas,
antipiréticas e antiinflamatórias
usados no tratamento dos sintomas
da inflamação
 ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA

✔ ALÍVIO DA DOR

✔ RETARDAR OU INTERROMPER O
PROCESSO RESPONSÁVEL PELA
LESÃO TECIDUAL

CLASSIFICAÇÃO

-De acordo com a seletividade de inibição:

-Inibidores não seletivos da COX

AINEs clássicos, COX-1 e COX-2 (efeitos
colaterais)

-Inibidores seletivos da COX

Novos AINEs - Coxibs
 CLASSIFICAÇÃO
- SALICILATOS
- DERIVADOS DA PIRAZOLONA
- DERIVADOS DO ÁCIDOINDOLACÉTICO/
NÃO SELETIVOS

INDENOLACÉTICO
- DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
- DROGAS DO TIPO FENAMATO
- DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
- DERIVADOS DE ÁCIDOS ENÓLICOS (oxicams)
-DERIVADOS DO ÁCIDO NAFTILACÉTICO
-DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO
SELETIVOS

- Derivado da Sulfonanilida
- COXIBS

MECANISMOS DE AÇÃO
 AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
AINEs
FOSFOLIPIDEOS
FOSFOLIPASE A2
x
COX AA 5-LIPOXIGENASE

x
ENDOPERÓXIDOS 5-HPETE

LEUCOTRIENOS

x x x
PGS TXA2 PGI2

FORMAS DE CICLOXIGENASE
Entendimento inicial de que a COX 2 seria o problema

✔ COX- 1 -CONSTITUTIVA
EXPRESSA NA MAIORIA DOS TECIDOS
(ESTÔMAGO, RINS...),
INCLUSIVE PLAQUETAS
SECREÇAO DE MUCO MUCOSA
GASTRICA, FUNÇÃO RENAL...
✔COX- 2 - INDUZIDA POR ESTÍMULO INFLAMATÓRIO
(IL-1, IL-2, TNF-a, endotoxina...)
Expressa por células envolvidas no processo
inflamatório (monócito/macrófago)
 AA INIBIÇÃO
IRREVERSÍVEL (Salicilatos)

INIBIÇÃO REVERSÍVEL
(Outros AINES)

AINEs
X
CICLOXIGENASE

COX-1 COX-2
CONSTITUTIVA INDUZIDA
(Efeitos colaterais) (Ação AP,AN, AI)
 AÇÃO ANTIPIRÉTICA

X AINEs

INIBE A SÍNTESE DE PGE1 NO

HIPOTÁLAMO

INIBIÇÃO DO EFEITO DA IL-1 NO

HIPOTÁLAMO (PRODUÇÃO DE PGE1)

AÇÃO ANALGÉSICA

SNP X AINES

¯PGs QUE SENSIBILIZAM

NOCICEPTORES A MEDIADORES
INFLAMATÓRIOS (BK)
 FARMACOCINÉTICA

ADMINISTRAÇÃO: mais comum

VIA ORAL

ABSORÇÃO: TGI

METABOLIZAÇÃO: HEPÁTICA

EXCREÇÃO: RENAL
 SALICILATOS

-ÁCIDO SALICÍLICO – QUERATOLÍTICO

-ÁCIDO ACETILSALICÍLICO - ASPIRINA®

ASPIRINA

- AGENTE ANTIIFLAMATÓRIO, ANALGÉSICO E

ANTIPIRÉTICO MAIS PRESCRITO

- MECANISMO DE AÇÃO - INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE

PGS - BLOQUEIO IRREVERSÍVEL DA COX
(MODIFICA A ENZIMA)

- RELATIVAMENTE SELETIVO PARA COX-1

 EFEITOS FARMACOLÓGICOS

ANTIINFLAMATÓRIO - INTERFERE NA BIOSSÍNTESE

DE PGS

ANALGÉSICO - GRANDE EFICÁCIA PARA REDUZIR

DOR DE BAIXA E MÉDIA INTENSIDADE

ANTIPIRÉTICO - REDUZ A TEMPERATURA DE FORMA

RÁPIDA E EFICAZ

URICOSÚRIA - DOSES ACIMA DE 5g/DIA AUMENTAM

A VELOCIDADE DE EXCREÇÃO DE
ÁCIDO ÚRICO (TRAT. GOTA)
DESACONSELHADO ALTAS DOSES-
EFEITOS COLATERAIS

SANGUE * - AFETA A HOMEOSTASIA

- INIBE A COX PLAQUETÁRIA IRREVERSIVEL
- INIBE A FORMAÇÃO DE TXA2 ® PROLONGA
TEMPO DE SANGRAMENTO
 CARDIOASPIRINA -

- ASPIRINA EM BAIXAS DOSES (100mg) ®

PROFILAXIA DE DOENÇA TROMBOEMBÓLICA .

- A CARDIOASPIRINA INIBE PREFERENCIALMENTE

A COX PLAQUETÁRIA (TXA2 )

EFEITOS COLATERAIS

✔ DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS

✔ INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA

SÍNDROME DE REYE

- COMBINAÇÃO DE DISTÚRBIO HEPÁTICO E ENCEFALOPATIA -

PODE SURGIR APÓS OCORRER DOENÇA VIRAL AGUDA. O USO
DE AAS É CONTRA-INDICADO EM CRIANÇAS COM INFECÇÕES
VIRAIS.
 CONTRA-INDICAÇÕES
✔PACIENTES EM TRATAMENTO COM ANTICOAGULANTES

✔PACIENTES COM ALTERAÇÃO NA COAGULAÇÃO

✔GASTRITE, ULCERA PÉPTICA E SANGRAMENTO GI

✔AÇÃO TERATOGÊNICA – GRAVIDEZ

✔HEPATOPATAS

✔PACIENTES SENSÍVEIS A ALGUM AINES

✔ASMÁTICOS

Asma X AINES
 DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
✔ PARACETAMOL (ACETOMINOFENO)- TYLENOL®

✔ INIBIDOR REVERSÍVEL DA COX (FRACA AÇÃO

ANTIINFLAMATÓRIA)

✔ COX-1 /COX-2

✔ AÇÃO ANTIPIRÉTICA E ANALGÉSICA

✔ ALTERNATIVA PARA AAS (NÃO TEM EFEITO PLAQUETA)

✔DOSES TÓXICAS ~ 3 x DOSE MÁXIMA DIÁRIA (1-4g) (10 A 15g):

HEPATOTOXICO
üEFEITOS COLATERAIS COMUNS: REAÇÕES DE HIPER, LEUCOPENIA...
✔INDICAÇÕES: Qdo o AAS é contra-indicado; CEFALÉIA, MIALGIAS,
ALTRAGIAS, POS-PARTO, FEBRE, etc

DERIVADOS DA PIRAZOLONA

✔ FENILBUTAZONA (BUTAZOLIDINA® )

✔ OXIFEMBUTAZONA (TANDREX - A® )

✔ APAZONA

✔ DIPIRONA - NOVALGINA ®
 DIPIRONA

✔ ANALGÉSICO E ANTIPIRÉTICO

✔DROGA TÓXICA – DISCRASIAS SANGUINEAS

(USO DESCONTINUADO EM MUITOS PAÍSES)
✔ EFEITOS COLATERAIS:- HIPERSENSIBILIDADE
- CHOQUE
- AGRANULOCITOSE
- LEUCOPENIA

Estratégias para driblar efeitos

colaterias:
-Comprimidos revestidos
-Síntese de pró-drogas
-Uso de misoprostol (analogo PG)
-Inibidores de bomba e
antagonistas H2
-NO-AINES
-Inibidores seletivos da COX-2
 Derivados da Sulfonanilida
NIMESULIDA
✔ NISULID®

✔ SELETIVO (não COXIB) PARA COX-2

✔ AÇÃO ANTIINFL, ANTIPIRÉTICA E ANALGÉSICA

✔ USO TERAPÊUTICO:-- DISMENORRÉIA
- INFL UROLÓGICA

✔ MELHOR TOLERABILIDADE

COXIBs
✔ CELECOXIB – CELEBRA
✔ ROFECOXIB - VIOXX ®
✔ ETORICOXIB - ARCOXIA
✔ INIBIDORES SELETIVOS PARA COX-2

✔ ANTIINFLAMATÓRIO E ANALGÉSICO

✔EFEITOS COLATERAIS MAIS LEVES

✔Eventos trombóticos/ Riscos de infarto??

✔ USO TERAPÊUTICO: - OSTEOARTRITE

- DOR (QUADRO PÓS CIRÚRGICO)
✔ DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS: PGI2 e PGE2 SÃO
PROTETORAS DA MUCOSA GÁSTRICA

✔BAIXO BLOQUEIO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA VIA

INIBIÇÃO DA COX PLAQUETÁRIA (TXA2) ASSOCIADO A
FORTE INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DE PROSTACICLINA
ENDOTELIAL (VASODILATAÇÃO)

USOS - DOR RELACIONADA COM O PROCESSO

INFLAMATÓRIO, OSTEOARTRITE

- RETARDAR OU INTERROMPER O PROCESSO

RESPONSÁVEL PELA LESÃO TECIDUAL
 COX-2

maior risco de eventos adversos

cardiovasculares da classe,
como IAM, AVC, hipertensão e insuficiência
cardíaca
 Coxibs
• VIGOR trial – Rocecoxib X naproxeno
– Infarto do micárdio
• CLASS trial – celecoxib x ibuprofeno ou
diclofenaco
– 6m – 1a menos efeitos TGI
– + 1a iguais

Fiorucci et al. 2007

Novos fármacos
Nitric oxide-donating NSAIDs - CINODs

Miller e Megson 2007

Nitric oxide-donating NSAIDs - CINODs

Fiorucci et al. 2007

Nitric oxide-donating NSAIDs - CINODs

Fiorucci et al. 2007

(Miller e Megson 2007; Wallace 2007)

Mamuk, et al., 2007

Segundo Fiorucci et al. 2007:

Inibidores da cox
Balanço entre isoformas
Menor inibição de PG estomacais
NO – proteçao tecidual

Imunobiológicos e AR
 Agentes biológicos
Ligam-se ao TNF solúvel e de membrana

IgG1 humano
IgG1 quimérico

Agentes biológicos
Ab bloqueadores e receptor solúvel

IgG1 humano
IgG1 quimérico
CTLA-4 – IL-6 – CD20

Novos alvos
 ANTIINFLAMATÓRIOS
ESTEROIDAIS
(Corticosteróides)

Glândulas Adrenais

Córtex Adrenal
Medula Adrenal
Zona Reticular
Zona Fasciculada
Zona Glomerulosa Adrenalina
Noradrenalina

Mineralocorticóides
(Aldosterona)
Glicocorticóides
(Cortisol)
Andrógenos e Estrógenos
 Mec. Regulação da Síntese
de Glicocorticóides

CRF – Fator liberador de

corticotropina

ACTH - corticotropina

Rang & Dale, 2001

ACTH no Córtex Adrenal

Células das zonas fasciculada e reticular
ACTH
Liberação para meio extracelular
R
Via AMPc
Cortisol

mitocôndria PKA
Colesterol Pregnenolona

Suplemento de colesterol:
ü síntese
ü captação de ésteres de colesterol - receptor de LDL

Promove transporte do colesterol para mitocôndria

Acelera transcrição de genes das enzimas do citocromo P450

 Colesterol
mitocôndria

Pregnenolona 17- a- hidroxilase

17-a - hidroxipregnenolona
RE 3- b- hidroxiesteroide

17- a- hidroxilase
progesterona 17-a - hidroxiprogesterona
21- b- hidroxilase

11- desoxicortisol
mitocôndria
11- b- hidroxilase

Cortisol

Glicocorticóide da adrenal
(cortisol ou hidrocortisona)
 Glicocorticóides

Glicocorticóides

cortivazol
 Propriedades Farmacológicas

Ação Curta Ef. Antiinflamat. Ef. Mineralocort.

-Hidrocortisona 1 1

- Corticosona 0,8 0,8

Ação Intermediária
- Prednisona 4 0,3

- Prednisolona 5 0,8

- Metilprednisolona 5 0,5

- Triancinolona 5 0

Propriedades Farmacológicas

Ação Ef. Ef.

Prolongada Antiinflamat. Mineralocort.
-Betametasona 30 0

- Dexametasona 30 0

- Parametasona 10 0
 Mecanismo de Ação
CBG

H
CBG
R Núcleo
H

+ R
transcrição

H H
R
RNA

efeitos síntese de
biológicos proteínas RNAm

Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides

GLICOCORTICÓIDES

Receptores intracelulares

á síntese proteica â síntese proteica

Ações dos glicocorticoides

• Estimula a gliconeogênese
• Estimula a proteólises (catabólico)
• Estimula a lipólise
• Diminui a utilização de glicose
• Diminui a sensibilidade à insulina

Ações dos glicocorticóides

• Antiinflamatório
• Imunosupressor
• Mantem a vasculatura responsiva à
catecolaminas
• Inibe a formação óssea
• Aumenta a taxa de filtração
glomerular
 Atividade Antiinflamatória
• Diminui a oferta de AA
• Sistema macrocortina/lipocortina
– Macrocortina – freio da Fosfolipase A2
– Quiescentes – evitando cascata
inflamatória

Anti-inflammatory Activity of Glucocorticoids

•Estimula a síntese lipocortina

•Inibe a produção de IL-2
•Inibe a proliferação de LT
Usos clínicos
& Efeitos colaterais

Supressão da resposta imune

• Inibição de IL-2
• Inibição da proliferação de
linfócitos
 Inibição da formação óssea
• Diminui a síntese de colágeno do
tipo I, o principal componente da
matriz óssea;
• Diminui a produção de osteoblastos
• Diminui a absorção intestinal de Ca2+

Glicocorticóides sintéticos
• Utilizados nas seguintes condições:
– Insuficiência da adrenal
– Supressão do HPA
– Imunosupressão de doenças auto-imunes
– Prevenção da rejeição de orgãos pós-
transplantes
– Tratamento de tumores linfocitários
– Tratamento de distúrbios alérgicos/cutâneos
 Farmacocinética

• Administração: oral, tópica e parenteral

• Ligação às proteínas plasmáticas à

globulinas de ligação dos glicocorticóides
(CGB)/albumina no sangue à penetram nas
cels por difusão à metabolizadas no fígado.

Excesso de Glicocorticóides
• As elevações mantidas dos hormônios
do estresse levam a pertubações
fisiológicas amplamente disseminadas
– Supressão crônica da função linfocitária
pelos glicocorticóides è infecções
– Contra-regulação crônica da glicose è
Diabetes
– Efeitos cardiovasculares crônicos è
hipertensão
 Efeitos Indesejáveis

• Os efeitos indesejáveis são observados

principalmente com o uso sistêmico prolongado como
agentes antiinflamatórios ou imunossupressores.
- supressão da resposta à infecção
- supressão da síntese de glicocorticóides endógenos
- ações metabólicas
- Síndrome de Cushing (iatrogênica)

Efeitos Indesejáveis

Rang & Dale, 2001

 CUSHING
Hiperglicemia
Fraqueza muscular
Face de lua
Osteoporose
Estrias
Hipertensão
Virilização
Distúrbios menstruais

Respostas alteradas aos GC

Exemplo farmacogenético
Glucocorticoid-induced transcript 1 gene