Efectos agudos del metabolismo del etanol

Los principales efectos agudos del consumo de etanol son el resultado de la

relación alterada NADH / NAD +que es la consecuencia de la reacción catalizada
por ADH y ALDH. Los efectos agudos resultantes del metabolismo del etanol
también se deben al hecho de que el acetaldehído forma aductos con proteínas,
ácidos nucleicos y otros compuestos que dan como resultado una actividad
alterada de los compuestos afectados. Las consecuencias agudas adicionales del
metabolismo del etanol incluyen déficits de oxígeno (es decir, hipoxia) en el hígado
y la formación de moléculas altamente reactivas que contienen oxígeno (es decir,
especies reactivas del oxígeno, ROS) que pueden dañar otros componentes
celulares.

Como se indicó anteriormente, tanto las reacciones de oxidación catalizadas

por ADH como ALDH conducen a la reducción concomitante de NAD + a NADH. La
mayoría de los efectos metabólicos aberrantes de la intoxicación por etanol
provienen de las acciones de ADH y ALDH y el desequilibrio celular resultante en
+
la relación NADH / NAD . El NADH producido en el citosol por ADH se debe
reducir de nuevo a NAD + a través de la lanzadera malato-aspartato o la lanzadera
de glicerol-fosfato. Por lo tanto, la capacidad de un individuo para metabolizar
etanol depende de la capacidad de los hepatocitos para llevar a cabo cualquiera
de estos dos lanzaderas, que a su vez se ve afectada por la velocidad del ciclo de
TCA.en las mitocondrias. La tasa de flujo a través del ciclo de TCA se ve afectada
negativamente por el NADH producido por las reacciones de ADH y ALDH. La
+
reducción en NAD deteriora el flujo de glucosa a través de la glucólisis en la
reacción de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, lo que limita la producción de
energía. Además, hay una mayor tasa de producción de lactato hepático debido al
efecto del aumento de NADH en la dirección de la reacción de lactato
deshidrogenasa hepática (LDH). Esta reversión de la reacción de LDH en los
hepatocitos desvía el piruvato de la gluconeogénesis, lo que conduce a una
reducción en la capacidad del hígado para administrar glucosa a la sangre.

Además de los efectos sobre las reacciones bioquímicas que acabamos de

+
comentar, la relación NADH / NAD , y como consecuencia el estado redox de la
célula, también se ve dramáticamente alterado como resultado del metabolismo
del etanol. Se sabe que las alteraciones en el estado redox celular afectan el nivel
de expresión de ciertos genes. Para apreciar este hecho, uno puede mirar a la
investigación hecha sobre las dietas de restricción de calorías. La investigación
sobre la ingesta reducida de alimentos (restricción calórica) ha demostrado que
+
los niveles de NAD pueden actuar como un sensor que regula la actividad de
ciertos genes. La activación de esos genes, a su vez, se ha demostrado que está
relacionada con vidas extendidas en una amplia variedad de organismos. Además,
el NAD +Se ha demostrado que las redes de genes regulados reducen la incidencia
de enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes, el cáncer, las
deficiencias inmunitarias y los trastornos cardiovasculares. Por lo tanto, las
alteraciones en la relación NADH / NAD + (en particular las reducciones en NAD + )
que resultan del metabolismo del etanol pueden dar como resultado la expresión
negativamente alterada de redes de genes que promueven células sanas.

En última instancia, el NADH producido por ADH y ALDH se oxida en las

mitocondrias a través de la vía de la fosforilación oxidativa que requiere una
entrada de oxígeno. Para tener suficiente oxígeno disponible para aceptar los
electrones del NADH, los hepatocitos deben absorber más oxígeno de lo normal
de la sangre. De hecho, los estudios han demostrado que el metabolismo del etanol
da como resultado una mayor absorción de oxígeno por parte de los
hepatocitos. Los hepatocitos que residen cerca de la arteria que suministra sangre
rica en oxígeno al hígado tenderán a ocupar más que su parte normal de
oxígeno. Esto resulta en limitaciones a la cantidad de oxígeno que queda en la
sangre para suministrar adecuadamente otras regiones del hígado. La evidencia
experimental muestra que el consumo de alcohol sí da como resultado una hipoxia
significativa en los hepatocitos perivenosos (hepatocitos que se localizan cerca de
la vena donde la sangre limpia sale del hígado).

Además de aumentar directamente el consumo de oxígeno por los hepatocitos,

el metabolismo del etanol aumenta indirectamente el uso de oxígeno de las células
de Kupffer. Las células de Kupffer son células inmunitarias especializadas que
residen en el hígado. Cuando las células de Kupffer se activan en respuesta al
consumo de etanol, liberan varias moléculas estimulantes como la prostaglandina
E2 (PGE 2 ) . La liberación de PGE 2 da como resultado un aumento de la actividad
metabólica de los hepatocitos lo que conduce a un consumo aún mayor de
oxígeno. Como resultado, la activación de las células de Kupffer inducidas por el
alcohol también contribuye al inicio de la hipoxia .

El acetaldehído producido por la reacción de ADH, así como las ROS

producidas por la oxidación de CYP2E1, ambos pueden interactuar con proteínas
y otras biomoléculas en la célula para formar aductos estables e inestables. El
acetaldehído preferiblemente interactúa con ciertos aminoácidos en las proteínas,
pero no todos los aminoácidos son igualmente susceptibles a la formación de
aductos con acetaldehído. La lisina, la cisteína y los aminoácidos aromáticos se
alteran comúnmente a través de la interacción con acetaldehído. Además, ciertas
proteínas son particularmente susceptibles a formar aductos con
acetaldehído. Estos incluyen proteínas que se encuentran en las membranas de
los glóbulos rojos, las lipoproteínas, la hemoglobina, la albúmina, el colágeno, la
tubulina y varios citocromos, incluido el CYP2E1. La formación de aductos con
hemoglobina puede reducir la capacidad de unión al oxígeno. La albúmina es una
proteína principal de la sangre y entre sus funciones está el transporte de ácidos
grasos del tejido adiposo. Por lo tanto, la función alterada de la albúmina podría
perjudicar el acceso del tejido a la energía de la oxidación de ácidos grasos. Tubulin
participa en la formación de microtúbulos que son necesarios para el transporte
intracelular y la división celular. El colágeno es la proteína más abundante en el
cuerpo que forma una parte importante del tejido conectivo.

Los aductos de acetaldehído-lisina pueden contribuir indirectamente al daño

hepático porque el cuerpo los reconoce como "extraños", lo que resulta en una
respuesta inmune y producción de anticuerpos. La presencia de tales anticuerpos
se ha demostrado después del consumo crónico de alcohol. La producción de
estos anticuerpos conduce a la destrucción mediada por el sistema inmune de
hepatocitos que contienen estos aductos. Este proceso se conoce como
hepatotoxicidad mediada por inmunidad o citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC). Los aductos formados por la interacción del
acetaldehído con las membranas de eritrocitos pueden estar asociados con la
macrocitosis inducida por el etanol, una condición caracterizada por un número
inusualmente grande de eritrocitos agrandados en la sangre. De hecho, la
macrocitosis es un marcador del abuso de alcohol. El acetaldehído también puede
formar aductos con aminas biogénicas como los neurotransmisores serotonina y
dopamina. Estos aductos pueden tener efectos farmacológicos en el sistema
nervioso.

Como se discutió anteriormente, el metabolismo de etanol por CYP2E1 y la

oxidación de NADH por la cadena de transporte de electrones generan ROS que
conducen a la peroxidación de lípidos. La peroxidación lipídica inducida por etanol
se asocia con la formación de malondialdehído (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (HNE),
que pueden formar aductos con proteínas. El acetaldehído y la MDA juntos pueden
reaccionar con proteínas para generar un aducto estable de MDA-acetaldehído-
proteína (MAA). Al igual que los aductos de acetaldehye-aminoácido, los aductos
de peroxylipid-acetaldehído pueden inducir respuestas inmunes que dan como
 resultado la formación de anticuerpos. Es importante destacar que los aductos de
MAA pueden inducir procesos inflamatorios en las células estrelladas y
endoteliales del hígado. Por lo tanto, existe un vínculo estrecho entre la producción
de MDA y HNE, y la formación de aductos de MAA y el posterior desarrollo de la
enfermedad hepática.

El metabolismo del etanol a través de la vía CYP2E1 produce una mayor

producción de ROS, que incluye superóxido, peróxido de hidrógeno (H 2 O 2)) y
radicales hidroxilo. La producción de ROS está asociada con el desarrollo del
cáncer, la aterosclerosis, la diabetes, la inflamación, el envejecimiento y otros
procesos dañinos. La célula regula los niveles de ROS a través de numerosos
sistemas de defensa que implican una variedad de diferentes compuestos
antioxidantes (por ejemplo, glutatión, GSH). En condiciones normales, existe un
equilibrio entre la producción de ROS y la eliminación de antioxidantes en las
células, pero este equilibrio puede alterarse. Durante la oxidación del etanol, la
producción de ROS aumenta drásticamente debido a la inducción de CYP2E1 y a
la activación de las células de Kupffer en el hígado. Tanto el consumo de alcohol
agudo como crónico pueden aumentar la producción de ROS y conducir al estrés
oxidativo.

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Efectos crónicos del metabolismo del etanol

+
Además de los efectos negativos de la relación NADH / NAD alterada sobre
la gluconeogénesis hepática, la oxidación de ácidos grasos también se reduce, ya
+
que este proceso requiere NAD como cofactor. Concomitante con la reducción
de la oxidación de ácidos grasos es la síntesis de ácidos grasos mejorada y el
aumento de la producción de triglicéridos en el hígado. En las mitocondrias, la
producción de acetato a partir de acetaldehído conduce a niveles aumentados de
acetil-CoA. Dado que la mayor generación de NADH también reduce la actividad
del ciclo de TCA, el acetil-CoA se desvía a la síntesis de ácidos grasos. La
+
reducción en NAD citosólicoconduce a una actividad reducida de la glicerol-3-
fosfato deshidrogenasa (en la dirección del glicerol 3-fosfato a DHAP) dando como
resultado niveles aumentados de 3-fosfato de glicerol que es la columna vertebral
para la síntesis de los triglicéridos. Estos dos eventos conducen a la deposición de
ácidos grasos en el hígado que conduce al síndrome de hígado graso y niveles
excesivos de lípidos en la sangre, lo que se conoce como hiperlipidemia.
 Interrupciones metabólicas en el hígado debido al metabolismo del
alcoholEl metabolismo hepático del etanol (alcohol) resulta en la generación de
grandes cantidades de NADH mitocondrial y citosólico que conduce a alteraciones
en los procesos metabólicos normales en el hígado. El metabolismo del etanol
agudo y crónico produce una alteración de la gluconeogénesis que conduce a una
hipoglucemia potencialmente grave. Los niveles elevados de NADH citosólico
conducen a la desviación de piruvato al lactato, así como a la incapacidad de
convertir el lactato en piruvato, que representa la principal alteración en la
gluconeogénesis hepática normal. El aumento de la producción de lactato a su vez
da como resultado un suministro excesivo de lactato a la sangre y una consecuente
acidemia láctica. El exceso de acetato, derivado de la oxidación mitocondrial del
acetaldehído, se convierte en acetil-CoA a través de la acción de las acetil-CoA
sintetasas mitocondriales y citoplásmicas. El acetil-CoA luego se desvía a la
síntesis de ácidos grasos. Además, el metabolismo del etanol crónico conduce a
una alteración de la oxidación de los ácidos grasos y la desviación de los carbonos
en grasas da como resultado un aumento de la producción de triglicéridos y VLDL
que causa infiltración grasa y finalmente daño y falla hepática. El aumento de la
producción de especies de oxígeno reactivo (ERO) dentro de las mitocondrias
como consecuencia de los mayores niveles de NADH mitocondrial contribuye a la
progresión del daño hepático y al fracaso. Los ROS causan estrés mitocondrial que
conduce a la activación de la El aumento de la producción de especies de oxígeno
reactivo (ERO) dentro de las mitocondrias como consecuencia de los mayores
niveles de NADH mitocondrial contribuye a la progresión del daño hepático y al
fracaso. Los ROS causan estrés mitocondrial que conduce a la activación de la El
aumento de la producción de especies de oxígeno reactivo (ERO) dentro de las
mitocondrias como consecuencia de los mayores niveles de NADH mitocondrial
contribuye a la progresión del daño hepático y al fracaso. Los ROS causan estrés
mitocondrial que conduce a la activación de lavía de apoptosis mitocondrial y
muerte de hepatocitos.

Debido a que el metabolismo del etanol por ADH y ALDH ocurre esencialmente
solo en el hígado, cualquiera de los efectos adversos descritos anteriormente que
están asociados con el metabolismo del etanol por estas enzimas, y la producción
de ROS asociada, afectan principalmente a ese órgano. Por el contrario, CYP2E1
se encuentra en muchos tejidos además del hígado, incluidos el cerebro, el
corazón, los pulmones, los neutrófilos y los macrófagos. En consecuencia, las
consecuencias metabólicas de la oxidación de etanol mediada por CYP2E1
afectarán a numerosos tejidos. Los efectos nocivos asociados con el metabolismo
del etanol mediado por CYP2E1 se relacionan principalmente con la producción de
ROS, principalmente radicales superóxido e hidroxilo. En el hígado, el estrés
oxidativo resultante del metabolismo del etanol mediado por CYP2E1 juega un
papel importante en el desarrollo relacionado con el alcohol del cáncer de hígado.

El consumo crónico de etanol y el metabolismo del alcohol también afectan

negativamente a otras vías metabólicas, contribuyendo así al espectro de
desórdenes metabólicos que con frecuencia se encuentran en los
alcohólicos. Estos trastornos incluyen síndromes de hígado graso tales
como NAFLD y NASH, hiperlipidemia, acidosis láctica, cetoacidosis e
hiperuricemia. La primera etapa de daño hepático después del consumo crónico
de alcohol es la aparición de hígado graso, seguido de inflamación, apoptosis ,
fibrosis y finalmente cirrosis.

También se ha demostrado que el consumo crónico de alcohol aumenta

significativamente el riesgo de desarrollar cánceres de esófago y cavidad oral,
además de jugar un papel importante en el desarrollo del cáncer de hígado. Como
se indicó anteriormente, el metabolismo del etanol produce una mayor producción
de acetaldehído y ROS. Los aductos de acetaldehído son conocidos por promover
el desarrollo del cáncer. Además, la inducción de CYP2E1 produce una mayor
producción de ROS y todas las alteraciones celulares asociadas con estas
sustancias reactivas, incluido el cáncer.

Metabolismo del etanol

El etanol es un pequeño alcohol de dos carbonos que, debido a su pequeño

tamaño y al grupo hidroxilo alcohólico, es soluble tanto en ambientes acuosos
como lipídicos. Esto permite que el etanol pase libremente de los fluidos corporales
a las células. Dado que la circulación portal desde el intestino pasa primero a través
del hígado, la mayor parte del alcohol ingerido se metaboliza en el hígado. El
proceso de oxidación de etanol implica al menos tres vías enzimáticas distintas. La
vía más importante, responsable del grueso del metabolismo del etanol, es la
iniciada por la alcohol deshidrogenasa, ADH. ADH es un NAD +-requisito enzima
expresada a altas concentraciones en hepatocitos. Las células animales
(principalmente hepatocitos) contienen ADH citosólica que oxida el etanol a
acetaldehído. El acetaldehído luego ingresa a las mitocondrias donde es oxidado
a acetato por la aldehído deshidrogenasa mitocondrial (ALDH). Existe un ALDH
citosólico, pero es responsable solo de una pequeña cantidad de oxidación del
acetaldehído.
La segunda vía principal para el metabolismo del etanol es el sistema
microsómico de oxidación de etanol (MEOS) que implica la enzima CYP2E1 del
citocromo P450 y requiere NADPH en lugar de NAD + como para la ADH. La vía
MEOS se induce en personas que consumen alcohol de forma crónica.
La tercera ruta implica una ruta no oxidativa catalizada por éster etílico de ácido
graso (FAEE) sintasa. Esta última vía da como resultado la formación de ésteres
etílicos de ácidos grasos y tiene lugar principalmente en el hígado y el páncreas,
los cuales son altamente susceptibles a los efectos tóxicos del alcohol.
 La oxidación del etanol también puede ocurrir en los peroxisomas a través de
la actividad de la catalasa. Sin embargo, esta vía de oxidación requiere la presencia
de un sistema generador de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) y, como tal, no juega
un papel importante en el metabolismo del alcohol en condiciones fisiológicas
normales.

Acetato de EtOH Metabolismo y hígado graso

En condiciones normales, los niveles de acetato en el suero humano son <0,2
mM. Por lo tanto, los papeles del metabolismo del acetato en mamíferos bajo
condiciones fisiológicas normales aún no se han establecido. Las fuentes
fisiológicas normales de acetato incluyen la fermentación bacteriana en el colon
que aumenta significativamente cuando se consume una dieta alta en fibra. Este
acetato intestinal ingresa a la circulación portal y es absorbido por el hígado donde
se convierte en acetil-CoA. La generación intracelular de acetato es la
consecuencia de la enzima citosólica expresada ubicuamente acetil-CoA
hidrolasa. El acetato puede recuperarse por reactivación a acetil-CoA. En el
sistema nervioso, el neurotransmisoracetilcolina (ACh)es degradado a acetato por
acetilcolinesterasa. Para reponer el conjunto de ACh, el acetato se debe reactivar
a acetil-CoA para que pueda participar en la reacción catalizada por colina
acetiltransferasa. El acetato también se genera dentro del núcleo de todas las
células a través de la acción de las histonas desacetilasas (HDAC) . Como con las
otras fuentes de acetato, este acetato nuclear debe ser reactivado antes de que
pueda ser oxidado o reutilizado. En condiciones de inanición prolongada y diabetes
tipo 1 , las vías endógenas de la producción de acetato son las principales fuentes
de acetato sérico. Después del consumo de etanol, los niveles de acetato pueden
elevarse hasta 20 veces.
El acetato, de cualquier fuente, se convierte en acetil-CoA por las acetil-CoA
sintetasas dependientes de ATP (AceCS: codificado por los genes miembros de la
familia de la cadena corta de acil-CoA sintetasa: ACSS) mediante la siguiente
reacción:

ATP + acetato + CoA ← → AMP + PP i + acetil-CoA

Los seres humanos expresan acetil-CoA sintetasas citosólicas y

mitocondriales, codificadas por los genes ACSS2 y ACSS1, respectivamente. La
expresión de ACSS2 está bajo el control de SREBP-1c, que a su vez está regulado
transcripcionalmente por PGC-1α . Curiosamente, los AceCS mamíferos están
regulados por acetilación reversible catalizada por las sirtuinas, SIRT1 y SIRT3, y
la actividad de PGC-1α también está regulada por la actividad de SIRT1. El ACSS2
citosólico es un objetivo de SIRT1 citoplásmico, mientras que el ACSS1
mitocondrial es un objetivo de SIRT3 mitocondrial.
Las causas principales del síndrome de hígado graso (esteatosis hepática),
inducidas por el consumo excesivo de alcohol son los niveles alterados de NADH
/ NAD + que a su vez inhiben la gluconeogénesis , inhiben la oxidación de ácidos
grasos e inhiben la actividad del ciclo de TCA (ver detalles más abajo). Cada una
de estas vías inhibidas da como resultado la desviación de la acetil-CoA en
la síntesis de ácidos grasos de novo. También se ha demostrado que el etanol
activa SREBP-1c, lo que da como resultado la activación transcripcional de
numerosos genes implicados en la lipogénesis. Sin embargo, dado que se generan
grandes cantidades de acetato a través del metabolismo del etanol en el hígado,
esto puede ser un contribuyente significativo al conjunto total de acetil-CoA
utilizado como precursor de la biosíntesis de ácidos grasos y colesterol.

Enzimas del metabolismo del etanol

Alcohol deshidrogenasas
En los humanos hay múltiples isoformas de ADH codificadas por siete genes
ADH diferentes. Los siete genes ADH residen dentro de una región de 365 kbp en
el cromosoma 4q23. Todos los genes ADH humanos son miembros de una gran
familia de enzimas conocida como superfamilia de deshidrogenasa / reductasa de
cadena media (MDR). Dentro del genoma humano hay al menos 25 miembros de
la familia de genes MDR. La ADH funcional existe como homodímero o
heterodímero y las enzimas activas se dividen en cinco clases distintas
denominadas I-V. Cabe señalar que los humanos evolucionaron para expresar
múltiples genes e isoformas de ADH, no para el metabolismo del etanol, sino para
metabolizar los alcoholes naturales que se encuentran en los alimentos y los
producidos por las bacterias intestinales. Como ejemplo, vitamina A necesaria para
la visión.

Alcohol deshidrogenasas de mamíferos

Gene Nombre de la K M (mM) para

Gene / * Id. De alelo Tejido primario
Class proteína etanol
ADH1A yo α 4.0 hígado
ADH1B * 1 yo β1 0.05 hígado, pulmón
ADH1B * 2 yo β2 0.9
ADH1B * 3 yo β3 40
ADH1C * 1 yo γ1 1.0 hígado, estómago
ADH1C * 2 yo γ2 0.6
ADH4 II π 30 hígado, córnea
 ADH5
ampliamente
(también identificado III χ > 1,000
expresado
como ADHX)
ADH6 V ADH6 desconocido hígado, estómago
ADH7 IV σ 30 hígado, estómago

Las formas hepáticas de ADH se derivan de las subunidades de proteínas

codificadas por los genes de clase I: ADH1A (también conocido como ADH1),
ADH1B (también conocido como ADH2) y ADH1C (también conocido como
ADH3). Las subunidades α, β y γ codificadas por estos tres genes,
respectivamente, pueden formar homo y heterodímeros como se indicó
anteriormente. Estas isoformas de ADH representan la gran mayoría de la
oxidación del etanol en el hígado. A medida que la concentración de etanol
aumenta en el hígado, la isoforma π-ADH, codificada por el gen ADH4, contribuye
significativamente a la oxidación del etanol hepático en general. El gen ADH5 se
expresa de forma ubicua y la proteína codificada funciona como una
deshidrogenasa de formaldehído y tiene poca afinidad por el etanol, como se
puede ver por el valor extremadamente alto de K m.indicado en la tabla. La enzima
codificada por ADH6 no se ha caracterizado por lo poco que se sabe con respecto
a su (s) sustrato (s) y actividad. Como se indicó anteriormente, la enzima codificada
por ADH7 oxida tanto el etanol como el retinol.
Como consecuencia de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en
varios de los genes ADH, hay isoformas derivadas del mismo gen que exhiben
características cinéticas diferentes. Como se muestra en la Tabla anterior, hay tres
polimorfismos conocidos en el gen ADH1B y dos en el gen ADH1C. El alelo ADH1B
* 1, que codifica la subunidad β 1 , se denomina alelo ADH1 de referencia. Este
alelo particular codifica Arg (R) en las posiciones 48 y 370. El alelo ADH1B * 2
codifica la subunidad β 2 que tiene His (H) en la posición 48. El alelo ADH1B * 3
codifica la subunidad β 3 que tiene Cys (C) en la posición 370. Las subunidades
codificadas ADH1B * 2 y ADH1B * 3 albergan sustituciones de aminoácidos que
afectan la unión del NAD +cofactor. La consecuencia de estos alelos es que la
enzima ADH tiene una tasa de rotación mucho más alta porque el NADH se libera
más fácilmente al finalizar la reacción. El alelo ADH1B * 2 es común en persona de
ascendencia asiática, mientras que el alelo ADH1B * 3 es común en personas de
ascendencia africana. También hay tres alelos conocidos en el gen ADH1C. El
alelo ADH1C * 1 codifica la subunidad γ 1 que contiene Arg (R) en la posición 272
e Ile (I) en la posición 350. El alelo ADH1C * 2 codifica la subunidad γ 2 que tiene
Gln (Q) en la posición 272 y Val ( V) en la posición 350. En casi todos los casos,
los dímeros formados a partir de las subunidades codificadas por estos dos alelos
ADH1C son homodiméricos (por ejemplo, γ 1 γ 1) Un tercer alelo ADH1C codifica
Thr (T) en la posición 352 (identificado como el alelo ADH1C * Thr352) que se ha
encontrado en poblaciones de nativos americanos, pero la proteína aún no se ha
caracterizado completamente.

Aldehído deshidrogenasas
Existen dos genes ALDH primarios en humanos que son responsables de la
oxidación del acetaldehído generado durante la oxidación del etanol. Estos genes
se identifican como ALDH1A1 y ALDH2 y codifican las enzimas ALDH1 y ALDH2,
respectivamente. El gen ALDH1A1 se encuentra en el cromosoma 9q21.13 y el
gen ALDH2 se encuentra en el cromosoma 12q24.2. La proteína ALDH1 es una
enzima citosólica, mientras que la proteína ALDH2 reside en la mitocondria. La
mayor parte de la oxidación del acetaldehído ocurre en la mitocondria a través de
ALDH2. Sin embargo, se producirá cierta oxidación en el citosol a través de ALDH1
como un medio para ayudar a controlar los niveles generales de acetaldehído. Este
último hecho es más evidente en individuos con alelos ALDH2 que exhiben poca o
ninguna capacidad de oxidación de acetaldehído. Se sabe que existen varios
polimorfismos ALDH2 en diversas poblaciones. En efecto, las variaciones
genéticas más estudiadas en las enzimas metabolizadoras de alcohol son las del
gen ALDH2. El alelo ALDH2 * 2 alberga un residuo Lys (K) en la posición 487 en
lugar del residuo Glu (D) normal. Este alelo codifica una enzima ALDH2 casi
inactiva. De particular importancia bioquímica y fisiológica es el hecho de que el
alelo ALDH2 * 2 actúa de una manera casi dominante de modo que incluso los
heterocigotos casi no tienen actividad ALDH2 detectable. El alelo ALDH2 * 2 es
frecuente en personas de ascendencia china, japonesa y coreana, pero está
esencialmente ausente de personas de ascendencia africana o europea. Este alelo
ALDH2 particular es responsable de la facilidad con la que muchos orientales se
intoxican por el consumo de alcohol y este hecho se debe a la tasa reducida de
metabolismo del etanol. En adición, Debido a que los niveles de acetaldehído en
la sangre de estos individuos aumenta rápidamente después del consumo de
alcohol, produce reacciones altamente adversas a este compuesto que incluyen
enrojecimiento intenso, náuseas y taquicardia. Debido a los efectos negativos del
alelo ALDH2 * 2, incluso los individuos heterocigotos están fuertemente protegidos
contra la dependencia del alcohol (discutido a continuación).

Sistema de Oxidación de Etanol Microsomal: MEOS

El modelo original del metabolismo del alcohol en humanos involucraba ADH
como la única vía de oxidación fisiológicamente significativa. Sin embargo, bajo
condiciones de ingestión crónica de alcohol, la vía de oxidación del etanol a través
de ADH y ALDH no podría explicar todo el aumento del metabolismo. Los estudios
originales en roedores demostraron que el aumento inducido por el alcohol en el
metabolismo se asoció con el retículo endoplásmico liso hepático (SER, también
conocido como membranas microsómicas). Aunque la catalasa se asocia con
peroxisomas y membranas microsomales, se demostró claramente que no era
responsable de la oxidación observada del etanol microsómico. Por lo tanto, este
sistema metabólico inducido por el etanol se conoce como el sistema microsomal
de oxidación del etanol (MEOS). Se demostró que el MEOS contenía una actividad
del citocromo P450 responsable de la oxidación del etanol y que esta actividad era
distinta de la ADH y la catalasa. El citocromo P450 inducido por etanol presente en
el MEOS se purificó y se designó comoCYP2E1. La inducción del ARNm de
CYP2E1 y la actividad de la enzima varía de 4 a 10 veces en el hígado después
de la ingesta de alcohol. La actividad del citocromo P450 del MEOS no se debe
únicamente a CYP2E1, ya que se ha demostrado que en los microsomas hepáticos
humanos, CYP1A2 y CYP3A4 también contribuyen a la oxidación del etanol en
este compartimiento subcelular. Sin embargo, debe observarse que la actividad de
oxidación de etanol dependiente de CYP2E1 es al menos el doble que cualquiera
de las otras dos enzimas. Por lo tanto, CYP2E1 representa la actividad principal de
MEOS. Combinadas, las actividades de CYP1A2 y CYP3A4 son comparables a las
de CYP2E1, por lo que es importante apreciar que estas dos enzimas pueden
contribuir significativamente a la oxidación microsómica de etanol y, por lo tanto,
también pueden contribuir a la fisiopatología asociada con la oxidación de etanol
hepático.
Diagrama que muestra las actividades fisiológicas y tóxicas asociadas con el CYP2E1
hepático

Dado que la vía MEOS para el metabolismo del etanol se induce en alcohólicos
crónicos, el metabolismo mejorado del etanol probablemente contribuya a la
tolerancia metabólica de los alcohólicos al etanol, lo que a su vez promueve un
mayor consumo de alcohol. La actividad de CYP2E1 también es esencial en el
metabolismo de varios xenobióticos, particularmente los que se encuentran en el
humo del cigarrillo (por ejemplo, benceno y nitrosaminas). Por lo tanto, el aumento
en el nivel de expresión de esta enzima en alcohólicos puede tener un impacto
significativo en la producción de metabolitos tóxicos y se cree que esto contribuye
a la lesión hepática inducida por el etanol (discutido más adelante). De particular
importancia clínica es que los niveles elevados de CYP2E1 dan como resultado un
metabolismo acelerado de varios medicamentos. La actividad de CYP2E1 da como
resultado la conversión del paracetamol antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
(Tylenol®) en metabolitos tóxicos. Además, el metabolismo de los medicamentos
por CYP2E1 puede conducir a tolerancias y dosis ineficaces. Los medicamentos
que se metabolizan por CYP2E1 incluyen la hipertensión, el fármaco propranolol,
el anticoagulante warfarina y el sedante diazepam.
El metabolismo del etanol por CYP2E1 también da como resultado un aumento
significativo de la producción de radicales libres y acetaldehído que, a su vez,
disminuye el glutatión reducido (GSH) y otros sistemas de defensa contra el estrés
oxidativo, lo que conduce a un mayor daño de los hepatocitos. El aumento de la
actividad del CYP2E1 da como resultado una producción acelerada de
hidroperóxidos lipídicos (denominado LOOH en la Figura anterior) y es un
contribuyente significativo al desarrollo de la enfermedad del hígado graso no
alcohólico, NAFLD y esteatohepatitis no alcohólica, NASH. Tanto NAFLD como
NASH se asocian comúnmente con la obesidad , la diabetes tipo 2e
hiperlipidemia. Junto con la actividad aumentada de CYP2E1 hay una inducción de
enzimas microsómicas implicadas en la producción de lipoproteínas, lo que resulta
en hiperlipemia que contribuye al desarrollo de NAFLD y NASH (discutido con más
detalle a continuación).
La función de CYP2E1 no es únicamente para el metabolismo del etanol y los
xenobióticos. La enzima también juega un papel en los procesos fisiológicos
normales. CYP2E1 está involucrado en la oxidación de ácidos grasos, así como la
desviación de cetonas en la ruta de la gluconeogénesis . Con respecto a la
utilización de cetonas, CYP2E1 es responsable del metabolismo de la acetona, que
es un producto de la vía de cetogénesis . CYP2E1 está involucrado en la
conversión de acetona en acetol que luego se convierte en metilglioxal, los cuales
pueden participar en la gluconeogénesis. El metilglioxal se convierte en lactato a
través de las acciones de la glioxilasa I (GLO1) y la glioxalasa II (GLO2). Con
respecto al metabolismo de los ácidos grasos, CYP2E1 cataliza la microsomal (ω-
1) y (ω-2) -hidroxilación de ácidos grasos saturados y la epoxidación de ácidos
grasos insaturados.

Metabolismo del Etanol y Alcoholismo

Existen muchos alelos diferentes de los genes ADH y ALDH, como se indica
en la Tabla anterior para los genes ADH1B y ADH1C. Varios de estos alelos se
han correlacionado con una propensión aumentada o disminuida hacia el abuso o
la dependencia del alcohol. De importancia clínica es el hecho de que estas
asociaciones entre los alelos ADH y ALDH y el alcoholismo son las asociaciones
más fuertes y más reproducidas de cualquier gen con este trastorno.
Las variaciones en la tasa de absorción, distribución y eliminación del alcohol
contribuyen significativamente a las condiciones clínicas observadas después del
consumo crónico de alcohol. Estas variaciones se han atribuido tanto a los factores
genéticos y ambientales, el género, el patrón de consumo de alcohol, los estados
de ayuno o alimentados, y el consumo crónico de alcohol.
Los ADH y ALDH2 de Clase I desempeñan un papel central en el metabolismo
del alcohol. Las variaciones en los genes que codifican ADH y ALDH producen
enzimas que varían en actividad. Esta variabilidad genética se ha asociado con la
susceptibilidad de los individuos a desarrollar alcoholismo y daño tisular
relacionado con el alcohol. Las enzimas ADH son responsables del metabolismo
de diversas sustancias, incluido el etanol. La actividad de estas enzimas varía
según los diferentes órganos. Cuando hay etanol presente, el metabolismo de las
otras sustancias sobre las que actúa la ADH puede inhibirse, lo que puede
contribuir al daño tisular inducido por etanol. Como se muestra en la Tabla 1, el
polimorfismo existe en los genes ADH1B y ADH1C, y estos genes diferentes están
asociados con niveles variables de actividad enzimática. Los alelos ADH1B se
producen a diferentes frecuencias en diferentes poblaciones. Por ejemplo, la forma
ADH1B * 1 se encuentra predominantemente en poblaciones caucásicas y negras,
mientras que la frecuencia ADH1B * 2 es más alta en las poblaciones chinas y
japonesas y en el 25 por ciento de las personas con ascendencia judía. ADH1C *
1 y ADH1C * 2 aparecen con una frecuencia aproximadamente igual en
poblaciones caucásicas. Las personas de descendencia judía que portan el alelo
ADH1B * 2 muestran tasas de eliminación de alcohol ligeramente más altas en
comparación con las personas con ADH1B * 1. Además, los afroamericanos y los
nativos americanos con el alelo ADH1B * 3 metabolizan el alcohol a un ritmo más
rápido que aquellos con ADH1B * 1. Las personas de descendencia judía que
portan el alelo ADH1B * 2 muestran tasas de eliminación de alcohol ligeramente
más altas en comparación con las personas con ADH1B * 1. Además, los
afroamericanos y los nativos americanos con el alelo ADH1B * 3 metabolizan el
alcohol a un ritmo más rápido que aquellos con ADH1B * 1. Las personas de
descendencia judía que portan el alelo ADH1B * 2 muestran tasas de eliminación
de alcohol ligeramente más altas en comparación con las personas con ADH1B *
1. Además, los afroamericanos y los nativos americanos con el alelo ADH1B * 3
metabolizan el alcohol a un ritmo más rápido que aquellos con ADH1B * 1.
Aunque se han identificado varias isoenzimas ALDH, solo el ALDH1 citosólico
y el ALDH2 mitocondrial metabolizan el acetaldehído. Existe un polimorfismo
genético significativo del gen ALDH2, que da como resultado variantes alélicas
ALDH2 * 1 y ALDH2 * 2, que es prácticamente inactiva. ALDH2 * 2 está presente
en aproximadamente el 50 por ciento de las poblaciones taiwanesas, chinas y
japonesas y prácticamente no muestra actividad metabolizadora de acetaldehído in
vitro . Los heterocigotos ALDH2 * 2, y particularmente los homocigotos, muestran
niveles aumentados de acetaldehído después del consumo de alcohol y, por lo
tanto, experimentan respuestas fisiológicas negativas significativas al alcohol.
Debido a que los polimorfismos de ADH y ALDH2 juegan un papel importante
en la determinación de los niveles pico de acetaldehído en sangre y el consumo
voluntario de etanol, también influyen en la vulnerabilidad a la dependencia del
alcohol. Se espera que una ADH rápida o una ALDH lenta eleven los niveles de
acetaldehído y así reduzcan el consumo de alcohol. La actividad de la isoenzima
ADH y ALDH también influye en la prevalencia del daño tisular inducido por el
alcohol. La cirrosis alcohólica se reduce más del 70 por ciento en las poblaciones
que portan el alelo ALDH2 * 2. Existe una correlación positiva entre polimorfismos
genéticos para ADH y ALDH de baja actividad y cánceres esofágico y de cabeza y
cuello. Bebedores moderados que son homocigotos para el alelo ADH1C * 2 de
oxidación lenta y, por lo tanto, que se espera que beban en niveles más altos que
aquellos con el alelo ADH1C * 1,
Aunque se han identificado varios polimorfismos del CYP2E1, solo se han
realizado algunos estudios para determinar el efecto sobre el metabolismo del
alcohol y el daño tisular. En un estudio, la presencia del raro alelo c2 se asoció con
un mayor metabolismo del alcohol en los alcohólicos japoneses, pero este efecto
solo se observó a concentraciones elevadas de alcohol en la sangre. Se demostró
que las personas con el polimorfismo CYP2E1 RsaI son más propensas que otras
a abstenerse del consumo de alcohol a lo largo de sus vidas.

Introducción de carbohidratos
 Los carbohidratos son compuestos de carbono que contienen grandes
cantidades de grupos hidroxilo. Los carbohidratos más simples también contienen
un resto aldehído (estos se denominan polihidroxialdehídos ) o un resto cetona
( polihidroxicetonas ). Todos los carbohidratos se pueden clasificar
como monosacáridos ,oligosacáridos o polisacáridos. En cualquier lugar de
dos a diez unidades de monosacáridos, unidas por enlaces glucosídicos, forman
un oligosacárido. Los polisacáridos son mucho más grandes y contienen cientos
de unidades de monosacáridos. La presencia de los grupos hidroxilo permite que
los carbohidratos interactúen con el ambiente acuoso y participen en la unión de
hidrógeno, tanto dentro como entre las cadenas. Los derivados de los
carbohidratos pueden contener nitrógenos, fosfatos y compuestos de azufre. Los
carbohidratos también pueden combinarse con lípidos para formar glucolípidos o
con proteínas para formar glicoproteínas .

Nomenclatura de carbohidratos
Los carbohidratos predominantes que se encuentran en el cuerpo están
estructuralmente relacionados con la aldotriosa, el gliceraldehído y la cetotriosa,
la dihidroxiacetona . Todos los carbohidratos contienen al menos un carbono
asimétrico (quiral) y, por lo tanto, son ópticamente activos. Además, los
carbohidratos pueden existir en cualquiera de las dos conformaciones, según lo
determinado por la orientación del grupo hidroxilo sobre el carbono asimétrico más
alejado del carbonilo. Con algunas excepciones, los carbohidratos que son de
importancia fisiológica existen en la D -conformation. Las conformaciones de la
imagen especular, llamadas enantiómeros , están en la configuración L.

Estructuras de enantiómeros de gliceraldehído

Monosacáridos
Los monosacáridos que se encuentran comúnmente en humanos se clasifican
de acuerdo con la cantidad de carbonos que contienen en sus estructuras
principales. Los principales monosacáridos contienen de cuatro a seis átomos de
carbono.

Clasificaciones de carbohidratos
# Carbons nombre de la categoría Ejemplos relevantes
3 Triose Glyceraldehyde, Dihydroxyacetone
4 Tetrose Erythrose
5 Pentosa Ribosa, Ribulose, Xylulose
6 Hexose Glucosa, galactosa, manosa, fructosa
 7 Heptose Sedoheptulosa
9 Sin nariz Ácido neuramínico, también llamado ácido siálico

Los restos aldehído y cetona de los hidratos de carbono con cinco y seis
carbonos reaccionarán espontáneamente con los grupos alcohol presentes en los
carbonos vecinos para producir hemiacetales o hemicetales intramoleculares,
respectivamente. Esto da como resultado la formación de anillos de cinco o seis
miembros. Debido a que la estructura del anillo de cinco miembros se asemeja a
la molécula orgánica furano , los derivados con esta estructura se
denominan furanosas . Aquellos con anillos de seis miembros se asemejan a la
molécula orgánica de piran y se denominan piranosas
Tales estructuras se pueden representar mediante diagramas de
estilo Fischer o Haworth . La numeración de los carbonos en carbohidratos
procede del carbono del carbonilo, de las aldosas, o del carbono más cercano al
carbonilo, para las cetosas.

Modelos estructurales de glucosa. La glucosa puede existir en las formas

enantioméricas α y β en solución. La estructura de cualquiera de las formas de
glucosa se representa comúnmente usando proyección cíclica de Fischer o la
proyección cíclica de Haworth.

Los anillos pueden abrirse y volverse a cerrar, permitiendo que se produzca la

rotación alrededor del carbono que porta el carbonilo reactivo produciendo dos
configuraciones distintas (α y β) de los hemiacetales y hemicetales. El carbono
sobre el que se produce esta rotación es el carbono anomérico y las dos formas
se denominan anómeros. Los carbohidratos pueden cambiar espontáneamente
entre las configuraciones α y β: un proceso conocido como mutarotación . Cuando
se dibuja en la proyección de Fischer, la configuración α coloca el hidroxilo unido
al carbono anomérico hacia la derecha, hacia el anillo. Cuando se dibuja en la
proyección Haworth, la configuración α coloca el hidroxilo hacia abajo.
Las relaciones espaciales de los átomos de las estructuras del anillo de
furanosa y piranosa se describen más correctamente por las dos conformaciones
identificadas como la forma de silla y la forma de bote . La forma de la silla es la
más estable de las dos. Los componentes del anillo que sobresalen por encima o
por debajo del plano del anillo son axiales y los que se proyectan paralelos al plano
son ecuatoriales. En la conformación de la silla, la orientación del grupo hidroxilo
sobre el carbono anomérico de la α- D- glucosa es axial y ecuatorial en la
β- D- glucosa.

Forma de silla de α-D-Glucosa

Disacáridos
 Los enlaces covalentes entre el hidroxilo anomérico de un azúcar cíclico y el
hidroxilo de un segundo azúcar (u otro compuesto que contiene alcohol) se
denominan enlaces glucosídicos , y las moléculas resultantes
son glucósidos . La unión de dos monosacáridos para formar disacáridos implica
un enlace glucosídico. Varios disacáridos fisiológicamente importantes son
sacarosa, lactosa y maltosa.
Sacarosa : prevalente en la caña de azúcar y la remolacha azucarera, se
compone de glucosa y fructosa a través de un enlace α- (1,2) -β-glicosídico.

Sacarosa

Lactosa : se encuentra exclusivamente en la leche de los mamíferos y

consiste en galactosa y glucosa en un enlace glicosídico β- (1,4).

Lactosa

Maltosa : el principal producto de degradación del almidón, se compone de 2

monómeros de glucosa en un enlace glicosídico α- (1,4).
 Maltosa

Polisacáridos

La mayoría de los carbohidratos que se encuentran en la naturaleza se

presentan en forma de polímeros de alto peso molecular
llamados polisacáridos . Los bloques de construcción monoméricos utilizados
para generar polisacáridos pueden variarse; en todos los casos, sin embargo, el
monosacárido predominante encontrado en los polisacáridos
es D- glucosa. Cuando los polisacáridos se componen de un único bloque de
construcción de monosacáridos, se denominan homopolisacáridos . Los
polisacáridos compuestos por más de un tipo de monosacárido se
denominan heteropolisacáridos .

Glucógeno
El glucógeno es la principal forma de carbohidratos almacenados en los
animales. Esta molécula crucial es un homopolímero de glucosa en el enlace α-
(1,4); también es muy ramificado, con enlaces de ramificación α- (1,6) que ocurren
cada 8-10 residuos. El glucógeno es una estructura muy compacta que resulta del
enrollamiento de las cadenas de polímero. Esta compacidad permite que se
almacenen grandes cantidades de energía de carbono en un pequeño volumen,
con poco efecto sobre la osmolaridad celular.

Estructura de glucógeno. Sección de un polímero de glucógeno que

representa monómeros de glucosa en forma de bolas de colores. Las bolas azules
representan glucosa unida por enlaces glucosídicos α1,4. Las bolas rojas
representan glucosa en los puntos de ramificación donde existen enlaces
glicosídicos tanto α1,4 como α1,6. Las bolas naranjas representan los extremos
reductores de las cadenas poliméricas de glucosas unidas por α1,4. El área en la
caja se expande para mostrar la estructura real de los monómeros de glucosa en
los enlaces glicosídicos α-1,4 y α-1,6.
 Almidón
El almidón es la principal forma de carbohidratos almacenados en las células
vegetales. Su estructura es idéntica a la del glucógeno, excepto por un grado
mucho más bajo de ramificación (aproximadamente cada 20-30 residuos). El
almidón no ramificado se llama amilosa ; El almidón ramificado se
llama amilopectina .