Prof. Univ. Dr.

DACIANA ELENA BRĂNIȘTEANU

- 2018
 SUB REDACȚIA
PROF. UNIV. DR. DACIANA ELENA BRĂNIȘTEANU

INTERDISCIPLINARITATEA
ÎN DERMATOLOGIE
LA SUPERLATIV

EDITURA JUNIMEA
IAŞI – 2018
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
Interdisciplinaritatea în dermatologie la superlativ / coord.: Daciana
Elena Brănişteanu. - Iaşi : Junimea, 2018
Conţine bibliografie
ISBN 978-973-37-2144-4

I. Brănişteanu, Daciana Elena (coord.)

616

ESCULAP - 170

© DACIANA ELENA BRĂNIȘTEANU

© EDITURA JUNIMEA, IAŞI – ROMÂNIA
 CUPRINS

1. Eozinofilele în patologia umană - Diana DELEANU........................................................1

2. Celulele dendritice – prezentatoare de antigen - Carmen-Teodora DOBRICAN, Irena

NEDELEA, Diana DELEANU........................................................................................17

3. Mastocitul – fiziologie și răsunet clinic - Irena NEDELEA, Carmen Teodora

DOBRICAN, Diana DELEANU.....................................................................................23

4. Fiziologia glandelor sebacee - Minela Aida MARANDUCA, Ionela Lacramioara

SERBAN..........................................................................................................................33

5. Etiologia și tratamentul infecțiilor cutanate necrozante extensive severe - Prof dr.

Mihaela Cătălina LUCA..................................................................................................40

6. Sindromul Stevens-Johnson – afecțiune la granița dintre dermatologie și bolile

infecțioase - Prof. univ. dr. Mihaela Catalina LUCA......................................................45

7. Leziuni cutanate în corelație cu afecțiuni interne - Florina Filip-CIUBOTARU, Gabriela

STOLERIU, Daciana BRĂNIȘTEANU, Carmen MANCIUC, Liliana FOIA, Ana-Maria
HOLICOV........................................................................................................................52

8. Manifestări cutanate în bolile endocrine - Gloria SUCIU, Stephanie Sarah GEBARA,

Tatiana ROȘCA, Iulia Elena SOARE..............................................................................64

9. Erupții tranzitorii neonatale - Laura Elena PAVILIU, Mirela Sanda CHERCIU, Daciana
Elena BRĂNIȘTEANU, Andreea DIMITRIU................................................................74

10. Psoriazisul artropatic: diagnostic pozitiv, diferențial și principii de tratament - Răzvan

Adrian IONESCU............................................................................................................90

11. Manifestări oculare în spondilartropatiile seronegative - Dr. Daniel Constantin

BRĂNIȘTEANU, Dr. Andrei BÎLHA.............................................................................98

12. Sindromul OVERLAP - Daciana Elena BRĂNIȘTEANU, Georgiana CIOBANU,

Gabriela STOLERIU, Lacramioara Ionela SERBAN, Daniel Constantin
BRĂNIȘTEANU...........................................................................................................107

13. Probleme vechi și soluții noi pentru diagnosticul și monitorizarea infecției sifilitice – o
provocare la diagnostic - Aida Corina BADESCU........................................................118
14. Reacții paradoxale în contextul terapiei biologice TNF și NON-TNF: mit sau realitate? -
Codrina ANCUȚA, Cristina POMÎRLEANU...............................................................131

15. Bateria standard de teste epicutanate la copii și adolescenți: selectivă sau extensivă? -
Bianca DIACONU, Alexandra COLȚOIU, Adriana DIACONEASA, Mirela RADU
Sonia-Cornelia BĂDULICI...........................................................................................146

16. Epitelizarea postcombustie prin tratament cu plasmă rece - Magda BĂDESCU

C. GRIGORAŞ, B. M. DIACONESCU, Codruța BĂDESCU, Manuela CIOCOIU...153

17. Este microneedlingul o opțiune eficientă pentru tratarea cicatricilor postacneice?

Dr. Claudia ARTENIE...................................................................................................166

18. Considerații textile privind terapia arsurilor cu suprafață mare - Cezar Doru RADU,
Ancuța COSTIUC, Camelia TAMAȘ, Ali Marwa A. .................................................170

19. Manifestări cutanate întâlnite în bolile inflamatorii cronice intestinale - Alexandru

OANȚĂ, Veronica ILIESCU, Smaranda ȚĂREAN ....................................................183
 EOZINOFILELE ÎN PATOLOGIA UMANĂ

Diana DELEANU1

Introducere

Identificate pentru pentru prima dată în sângele periferic de către Wharton Jones în
1846, eozinofilele își primesc numele în anul 1879, grație activității lui Paul Erlich, care
observă colorarea intensă a granulelor acestora cu eozină. Eozinofilele (Fig. Nr. 1)sunt
implicate în afecțiunile alergice, în răspunsul inflamator din cursul infestațiilor helminitice și
în anumite afecțiuni hematologice. Este documentată, de asemenea, corelarea eozinofilelor cu
afecțiuni legate de suprafețele mucoase, precum cele de la nivelul tractului respirator și
digestiv. Infiltratul eozinofilic și activarea eozinofilelor în astmul bronșic, rinita alergică,
esofagita eozinofilică și gastro-enteropatiile eozinofilice sunt argumente în acest sens.

Fig. Nr. 1
Aspectul eoznofilului la coloraţia hematoxilinã-eozinã
Frotiu sangvin cu un eozinofil ȋn centru, ȋnconjurat de hematii

1
Profesor Universitar, Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu
Hațieganu, Cluj-Napoca, deleanudiana@yahoo.com
1
Origine, morfologie și distribuție

Eozinofilele sunt granulocite distribuite în sângele periferic și la nivel tisular și își

au originea în celulele progenitoare CD34+, derivate din celulele stem pluripotente din
măduva osoasă. O serie de factori de transcripție, dintre care esențiali sunt GATA-1 (zinc
family finger member), PU.1 (membru al familiei factorilor de transcripție ETS, sau E26) și
membrii C/EBP (CCAAT/enhancer binding protein family), conduc la diferențierea celulelor
progenitoare CD34 pozitive în eozinofile. În registrul factorilor hematopoietici care reglează
și promovează proliferarea și diferențierea către eozinofile sunt incluse interleukina 5 (IL-5),
interleukina 3 (IL-3) și factorul stimulator al coloniilor de granulocite și macrofage (GM-
CSF). IL-3 și GM-CSF stimulează proliferarea eozinofilelor, precum și a altor granulocite
sangvine, iar IL-5 constituie factor specific de stimulare a eozinofilopoiezei la nivelul
măduvei osoase. Totodată, IL-5 și GM-CSF cresc durata de viață și supraviețuirea
eozinofilelor și întârzie apoptoza eozinofilelor. Nivele înalte ale exprimării circulante a IL-5
au fost documentate în contextul eozinofiliei periferice din angioedemul și urticaria episodice
asociate cu eozinofilie (sindromul Gleich), infestațiile cu nematodul Onchocerca volvulus, in
contextul terapiei cu IL-2 recombinant, limfoame cu celule T care secretă IL-5. Interferonul-
alpha (IFN-α) reglează negativ diferențierea și proliferarea pe linia eozinofilelor și poate fi
utilizat în tratamentul unor pacienți cu eozinofilie. De la nivel sangvin, eozinofilele sunt
recrutate și pătrund la nivel tisular, sub influența unor interacțiuni complexe între moleculele
de adeziune celulară și liganzii acestora, mediate de semnale citokinice favorabile. IL-13 și
IL-5 par să promoveze aderarea eozinofilelor la nivelul endoteliului vascular. Factorul de
agregare plachetară (PAF) și C5a stimulează aderarea eozinofilelor la endoteliu și migrarea
acestora, iar factorul de necroză tumorală alpha (TNF-α) și IL-1, eliberate în cursul
inflamației alergice, mediază migrarea eozinofilelor. Odată aderate la celulele endoteliale,
eozinofilele părăsesc patul vascular, prin diapedeză și traversează țesutul conjunctiv.
Asemenea neutrofilelor, eozinofilele au capacitate de locomoție și, grație semnalelor
citokinice și cheomokinice, aceste celule sunt recrutate la nivel tisular. Dintre moleculele cu
rol chemoatractant pentru eozinofile, factorul de activare plachetară, leucotriena D4 (LT-D4),
C5a și chemokinele eotaxina-1 și RANTES au dovedit efectele cele mai viguroase.
Sub aspect morfologic (Fig. Nr. 2), eozinofilele sunt granulocite, cu diametrul de
12-17 microni, nucleu bilobat și se disting de alte celule prin granulațiile acidofile
intracitoplasmatice care se colorează în roșu cu eozină și prin caracteristicile unice observate
la microscopia electronică. Eozinofilele conțin aproximativ 200 de granulații specifice,

2
 Fig. Nr. 2
Structura schematica a unui eozinofil

denumite și secundare, ce au o structură centrală cristalină, conțin proteine cationice printre

care se numără proteina bazică majoră, peroxidaza eozinofilică, proteina cationică
eozinofilică. Existã trei tipuri de granulaţii. Granulațiile primare sunt rotunde, au o structură
densă, uniformă, conțin proteinele din cristalele Charcot-Leyden (CLC, galectin-10) și sunt
tipice promielocitelor imature. Granulele cele mai mari conţin proteina bazicã majorã (PBM).
Granulele de dimensiuni reduse sunt bogate în fosfataza acidă și arilsulfatază, iar granulațiile
secretorii, denumite și microgranule sau structuri tubulo-veziculare conțin CD11b, albumină,
citocromul b558. Eozinofilele conțin, de asemenea, corpi lipidici, la nivelul cărora are loc
sinteza leucotrienelor (LT) și al căror număr crește în eozinofilele activate. O creștere a
numărului de corpi lipidici a fost documentată și la pacienții cu eozinofilie.
În ce privește distribuția, eozinofilele predomină la nivel tisular și sunt întâlnite,
în condiții fiziologice, la nivelul tractului gastrointestinal (cu excepția esofagului), al
timusului, glandei mamare și al uterului. Nivelul din sângele periferic este redus comparativ
cu exprimarea tisulară, raportul fiind de 1:100-400. Timpul de înjumătățire al eozinofilelor
periferice este de 8-18 ore, iar durata de viață a acestora la nivel tisular variază între 2 și 5
zile. Valorile normale ale eozinofilelor la nivel sangvin variază între 0 și 0,5x103 /mm3 (1-

3
 4%). Nivelul acestora are variații diurne, ele ating un vârf și un prag minim seara, respectiv
matinal. Traversarea suprafețelor mucoase către lumenul tractului respirator și al celui
digestiv, fagocitoza de către macrofage a eozinofilelor apoptotice și degradarea celulară prin
liză sau degranulare constituie principalele mecanisme de epurare a eozinofilelor la nivel
tisular.

Funcții

Funcțiile eozinofilelor sunt legate de capacitatea acestora de a produce diverși

mediatori, respectiv proteinele din granulațiile intracitoplasmatice, citokine, lipide, enzime,
radicali liberi de oxigen și alți produși toxici (Tabelul 1). Astfel, eozinofilele dețin un rol
crucial în inflamația alergică, în supravegherea imună antitumorală, precum și în răspunsul
imun de apărare antivirală, antifungică, antiparazitară și antibacteriană (Tabelul 2).

Tabelul 1. Mediatori eliberați de eozinofile

Proteine Mediatori Citokine Chemoki Factori Produși Enzime
coținute în lipidici ne de oxidativi
granule creștere
Proteina bazică Leucotriena IL-1alpha, CXCL8 Factorul Anionul Colagenaze
majoră (MBP) A B4 IL-2,-3,- (IL-8) de creștere superoxid
4,-5,-6,-9,- al fibrelor
10,-11,- nervoase
12,-13,-16 (NGF)
Proteină Leucotriena Factorul CCL2 Factorul Peroxid Metalopro-
omoloagă C inhibitor (MCP-1) de creștere de teinaza-9
MBP2 leucemic derivat hidrogen
plachetar
(PDGF)
Proteina 5-HETE* Interferon- CCL3 Factorul Oxiacizi Indolamina
cationică gamma (MIP- celulelor 2,3-
eozinofilică 1alpha) stem dioxigena-
(ECP) (SCF) za
Neurotoxina Factorul de Factorul CCL5 Factorul

4
derivată din activare de necroză (RANTE de creștere
eozinofile plachetară tumorală S) și
alpha transforma
-re (TGF-
beta și
alpha)
Peroxidaza Prostaglandi GM-CSF CCL7 Factorul
eozinofilică nele E1 și (MCP-3) de creștere
E2 vasculară
și
endotelial
ă (VEGF)
Proteina Tromboxan CCL11
cristalelor B2 (eotaxin)
Leyden-Charcot
(CLC)
Fosfolipaza A2 CCL13
secretorie (ECP-4)
Proteina
inductibilă a
permebilității/
bactericidă
Fosfataza acidă
Arilsulfataza
Beta-
glucuronidaza
* HETE - acid hidroxieicosanotetraenoic

Tabelul 2. Mediatori eliberați de eozinofile – funcții

Mediator Funcții Altele
Proteina bazică Citotoxică față de paraziți, Persistă în țesuturi, odată eliberată,
majoră helminți (Schistosoma timp de 6 săptămâni
mansoni, larva de Trichinella Concentrațiile înalte ale acesteia în

5
 spiralis, microfilarii, lichidul de lavaj bronhoalveolar se
Trypanosoma cruzi) și față de corelează cu severitatea
unele bacterii, precum S. hiperreactivității bronșice la
aureus, E. Coli. pacienții astmatici
Efect toxic asupra celulelor MBP este supraexprimată la nivelul
modificate tumoral epiteliului bronșic, la pacienții cu
astm și rinosinuzită
Proteina cationică Neurotoxic
eozinofilică Antiviral
Efect citoxotic asupra agenților
bacterieni
Proprietăți antihelmintice
Neurotoxina Toxicitate ridicată împotriva
derivată din larvei de T. spiralis
eozinofile Antiviral
Chemoatractant și activator al
celulelor dendritice
Peroxidaza Antiviral Efectul conjugat al peroxidazei
eozinofilică Antifungic eozinofilice cu peroxidul de
Antibacterian hidrogen și halidele toxice distruge
Toxic pentru Mycoplasma o varietate de microorganisme (E.
Coli, microfilarii, Trypanosoma,
Toxoplasma, micobacterii), precum
și mastocite și celule tumorale
Prin legarea de agenții patogeni,
promovează fagocitarea acestora de
către neutrofile
Citokinele și Rol autocrin, de stimulare a
chemokinele funcțiilor eozinofilelor (GM-
CSF)
Modulează funcțiile altor
celule imune (Il-4 este corelat
cu fenotipul alergic), activează

6
 celulele rezidente tisulare și
cele recrutate
Remodelare tisulară
Mediatorii lipidici Bronhoobstrucție Participă la inflamația alergică
Leucotrienele Hipersecreție de mucus
Cresc permeabilitatea
vasculară și recrutează
eozinofilele și neutrofilele
PAF Activează plachetele sangvine
și neutrofilele
Induce bronhoobstrucție
Produșii oxidativi Citotoxic local și implicit,
asupra patogenilor care au
suscitat actvarea eozinofilelor
Alți mediatori CLC este potențial implicată în
dezvoltarea atelectaziei focale,
prin degradarea surfactantului
Enzimele superfamiliei
fosfolipazei A2 reglează
funcțiile eozinofilelor, mediază
inflamația căilor aeriene, induc
contracția musculaturii netede
bronșice

Fenotip

Eozinofilele exprimă o gamă largă de receptori de suprafață care asigură

comunicarea inter-celulară. În acest registru se înscriu receptorii pentru Fc al
imunoglobulinelor (FcR, cu rol în citotoxicitatea celulară directă dependentă de anticorpi,
receptorul de afinitate înaltă pentru IgE, FcεRI, sau de afinitate joasă, cu rol în
hipersensibilitatea imediată, IgE mediată din cursul evenimentelor alergice), receptorii pentru
complement, pentru mediatori solubili (citokine, lipide, chemokine), receptori inhibitori și
pro-apoptotici, precum și molecule de adeziune celulară, receptori de recunoaștere a tiparelor

7
agenților patogeni (importanți în răspunsul imun înnăscut de apărare). Astfel, un număr mare
de molecule este exprimat la suprafața eozinofilelor. Deși nu există receptori unici de
suprafață, o serie de molecule se remarcă prin impactul pe care îl au asupra funcției
eozinofilelor. Dintre aceștia, având în vedere impactul asupra supraviețuirii, diferențierii și
proliferării celulare, merită menționați receptorul pentru IL-5 (CD125/CD131), cei pentru
GM-CSF (CD116/CD131) și pentru IL-3 (CD123/CD131), care sunt exprimați selectiv de
către eozinofile. De altfel, pornind de la rolul esențial al IL-5 în promovarea creșterii și
diferențierii eozinofilelor, blocarea țintită a receptorului pentru IL-5 cu ajutorul anticorpilor
monoclonali a adus rezultate favorabile la pacienții cu astm bronșic, sindrom hipereozinofilic,
granulomatoza și poliangeita eozinofilică. Ca urmare a exprimării de receptori pentru
complement, eozinofilele sunt susceptibile răspunsului la anafilatoxine (C3a, C5a), eliberate
în cursul activării cascadei sistemului complement, care culminează cu activarea și
degranularea acestora. Eozinofilele exprimă constitutiv receptori pentru C3a și C5a. În ce
privește receptorii inhibitori, cel mai frecvent întâlniți la nivelul eozinofilelor sunt cei de tipul
imunoreceptorilor bazați pe tirozină (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs), care
transduc un semnal negativ de activare. De asemenea, eozinofilele exprimă receptori
histaminergici de tipul 4, receptori prurinergici (familiile P2X, P2Y).

Implicarea eozinofilelor în patologie

Eozinofilia periferică survine în diferite contexte clinice, cel mai adesea în

afecțiuni alergice, infectioase și neoplazice (Tabelul 3, Tabelul 4). Eozinofilia poate fi
cauzată prin expansiune policlonală sau prin expansiune clonală. Prima dintre acestea se
datorează supraproducției de IL-5, este denumită și eozinofilie reactivă sau secundară și este
întâlnită în contextul helmintiazelor, în cursul unor neoplazii (tumori solide, limfoame cu
celule T, limfoame Hodgkin), afecțiuni alergice sau în boli eozinofilice cu afectare specifică
de organ, sindromul Churg-Strauss, gastroenteropatiile eozinofilice, polipoza nazală.
Expansiunea clonală, mai puțin frecvent întâlnită, rezultă din mutații la nivelul celulei stem
hematopietice și este întâlnită în leucemiile eozinofilice acute/cronice, leucemiile
mielomonocitare cronice sau în mastocitoza sistemică.
Eozinofilia periferică nu reflectă nivelul eozinofilelor de la nivel tisular și nu se
corelează cu afectarea de organ. Deși complicațiile eozinofiliei sunt mai frecvent întâlnite la
valori înalte (>1500 eozinofile/microL) ale acestora, afectarea de organ poate fi asociată
eozinofiliilor ușoare sau moderate. Astfel, se impune interpretarea valorilor în context clinic
8
și excluderea, acolo unde este cazul, a afectării de organ mediate eozinofilic. Totodată, o
valoare în limite normale a eozinofilelor sangvine nu exclude posibilitatea afectării de organ,
prin eozinofilie tisulară. Organele țintă ale lezării prin eozinofile sunt: tegumentul, tractul
respirator și tractul gastro-intestinal. Afectarea cardiacă și a sistemului nervos constituie
factori de prognostic nefast la pacienții cu boală eozinofilică.
Se interpretează drept eozinofilie periferică un nivel de peste 500 celule/microL de
eozinofile. În raport cu valoarea eozinofilelor, se disting eozinofilia ușoară (500-1500
celule/microL), moderată (1500-5000 eozinofile/microL) și severă (>5000
eozinofile/microL). Procentul eozinofilelor în condițiile unui număr normal de eozinofile este
în general, mai mic decât 5%. Eozinofilia nu poate fi susținută de procentul de eozinofile,
întrucât acesta variază în raport cu numărul total al leucocitelor și cu procentul altor leucocite
(neutrofile, limfocite).

Tabelul 3. Afecțiuni care implică eozinofilele

Boli alergice Afecțiuni atopice (astm bronșic, rinită
alergică)
Reacții adverse medicamentoase
Boli infecțioase Infestații parazitare (cel mai adesea,
helmintiaze)
Infecții fungice
Boli hematologice și neoplazii Sindrom hipereozinofilic
Leucemii
Limfoame
Eozinofilie asociată neoplaziilor
Mastocitoză
Afecțiuni cu manifestări specifice de organ Afecțiuni cutanate
Boli pulmonare
Afecțiuni neurologice
Boli reumatologice
Afectare cardiacă
Afectare renală
Reacții imunologice Unele imunodeficiențe*
Rejet de grefă

9
Endocrine Hipoadrenalism
*sindromul Job, sindromul hiper-IgE autozomal recesiv, sindromul Wiskott-Aldrich,
sindromul Omenn, sindromul Netherton, IPEX (immunedysregulation, polyenodcrinopathy,
enteropathy, X-linked), sindromul Loeys-Dietz, sindromul limfoproliferativ autoimun.

Tabelul 4. Afecțiuni eozinofilice exprimate prin afectare specifică de organ

Afectare cutanată/ a țesutului Dermatita atopică
subcutanat
Afectarea căilor aeriene
Boli gastrointestinale
Paniculită eozinofilică
Angioedem episodic asociat cu eozinofilie (sindromul
Gleich)
Hiperplazie angiolimfoidă aociată cu eozinofilie (boala
Kimura)
Celulita eozinofilică (sindromul Wells)
Fasceita eozinofilică
Foliculita eozinofilică pustulară
Vasculita eozinofilică necrotizantă cutanată recurentă
Ulcere orale eozinofilice
Rinită alergică
Rinosinuzită cronică
Astm bronșic
Boală pulmonară cronică indusă de medicamente/toxine
Boli pulmonare aociate helmintiazelor (sindromul Loeffler,
eozinofilia pulmonară tropicală)
Granulomatoza eozinofilică cu poliangeită (sindromul
Churg-Strauss)
Pneumonia eozinofilică acută/cronică
Aspergiloza bronhopulmonarã
Gastroenteropatiile eozinofilice (esofagita eozinofilică,
gastroenterita eozinofilică, colangita eozinofilică, colecistita
eozinofilică)
Ciroza biliară primitivă
Colangita sclerozantă
Colangita eozinofilică

10
 Eozinofilia hepatică secundară penicilinelor sau a
administrării de tetracicline
Boli neurologice Meningita eozinofilică
Leucemie sau limfom cu manifestări SNC
Afectarea neurologică din contextul sindromului Churg-
Strauss
Boli reumatologice Sindromul mialgie-eozinofilie (L-triptofan contaminat)
Vasculite
Afectare din contextul sindromului Churg-Strauss
Boli cardiace Miocardită prin hipersensibilizare
Afectare cardiacă din contextul bolii Chrurg-Strauss, al
sindromului hipereozinofilic, infestații parazitare
Boli genito-urinare Nefrita interstițială indusă de medicamente
Cistita/prostatita eozinofilică
Schistosomiază
Hemodializă sau dializă peritoneală

Arareori nivelul eozinofiliei furnizează date privind o posibilă etiologie, excepție

fac valorile extreme. Astfel, hipereozinofilia de cel puțin 20.000 celule/microL este mai
probabil cauzată de neoplazii sau boli mieloproliferative, în timp ce eozinofilia ușoară este
mai adesea întâlnită în afecțiunile alergice (astm, rinită).
Evaluarea eozinofiliei trebuie să aibă în vedere prezența și gradul afectării
tisulare/de organ și a etiologiei. Istoricul vizează identificarea manifestărilor afectării de
organ, a afecțiunilor asociate, a expunerii la diverși factori cauzali (medicamente, alimente,
remedii homeopate, călătorii, expuneri profesionale și recreaționale) și acolo, unde este
posibil, nivelul anterior al eozinofilelor.
Simptomele afectării de organ pot sugera o potențiala cauză și/sau consecințele
lezării tisulare. Dintre acestea, enumerăm:
●sdr febril, pierdere ponderală, astenie
●erupție cutanată, prurit cutanat
●manifestări nazale
●wheezing/tuse/presiune toracică
●manifestări gastro-intestinale, sindrom diareic

11
●mialgii
●manifestări neurologice
●simptome ce pot fi atribuite limfadenopatiei/splenomegaliei
●disfuncție cardiacă/miocardită
Obținerea istoricului medical detaliat permite excluderea sau identificarea unor
afecțiuni care evoluează cu eozinofilie (afecțiuni reumatologice, astm, neoplazii). De
asemenea, istoricul expunerilor (loc de muncă, expunere recreațională, medicamente,
suplimente, alimente, călătorii) oferă resurse în direcția elucidării diagnosticului. Spre
exemplu, minerii au risc de contractare a Strongyloides, lucrătorii din abatoare au risc de
ascaridiază, indivizii care practică sporturi nautice au risc de schistosomiază. Numeroase
medicamente pot asocia eozinofilie (Tabelul 5). Adesea, eozinofilia indusă de medicamente
asociază manifestări constituționale, erupție cutanată, febră. În această situație se impune
sistarea medicamentului incriminat. Trebuie menționat că există posibilitatea ca eozinofilia să
persiste luni sau chiar ani de la sistarea agentului cauzal. Obiceiurile alimentare ale
pacientului pot aduce date importante (carnea de porc insuficient preparată termic aduce cu
sine riscul de trichineloză, legumele sau fructele contaminate pot conduce la toxocaroză,
fructele de mare insuficient preparate termic pot cauza infestații cu trematode). Istoricul
călătoriilor poate releva expunerea la zone endemice pentru anumți patogeni. Antecedentele
heredocolaterale pot aduce argumente în favoarea unor posibile sindroame eozinofilice,
esofagită eozinofilică. Hipereozinofilia familială este rar întâlnită. Examenul obiectiv
complet poate aduce date privind posibilele cauze ale eozinofiliei sau documentarea afectării
de organ. Anumite situații, precum terapia cortizonică, infecțiile virale și bacteriene, postul,
stress-ul chirurgical reduc tranzitor valorile eozinofilelor circulante și pot conduce către
rezultate fals-negative.

Tabelul 5. Medicamente care pot induce eozinofilie

Medicament Toxicitate Severitate
Antimalarice, dapsonă Pulmonară Ridicată
Peniciline/cefalosporine Renală, cutanată/pulmonară, Ușoară/moderată,
cardiacă autolimitată
Tetracicline Pulmonară Nu au fost raportate cazuri
severe
Nitrofurantoin Pulmonară Poate induce afectare cronică

12
Tuberculostatice Variată Incert
IECA Cutanată, pulmonară Nu au fost raportate cazuri
severe
Anticonvulsivante Variată, multisistemică Potențial severă, letală
AINS De obicei, pulmonară Au fost raportate cazuri
severe; de obicei, afectarea
este ușoară
Aminosalicilați Pulmonară Incert
Săruri de aur Cutanată Ușoară, autolimitată
IPP Renală, musculo-scheletală Nu au fost raportate cazuri
severe
Clorpropamidă Pulmonară Au fost raportate cazuri cu
afectare severă
Antagoniști receptori H2 Pulmonară Incert

Modularea terapeuticã a eozinofilelor

Tratamentul eozinofiliei se face ȋn funcţie de cauzã. Medicaţia care influenţeazã

supravieţuirea, numãrul şi funcţia eozinofilelor se grupeazã ȋn mai multe clase:
glucocorticosteroizi, antileucotriene. Terapii noi acţioneazã asupra eozinofilelor fie prin
blocarea tirozin-kinazei (imatinib) fie prin terapii biologice cu anticorpi monoclonali (AcMo)
anti IL-5. Existã mai mulţi AcMo anti-IL-5 (Fig. Nr. 3): mepolizumab, reslizumab. Ultimul
AcMo, benralizumab, blocheaza receptorul IL-5. Mepolizumabul şi reslizumabul sunt deja
aprobaţi pentru tratamentul astmului bronşic sever cu eozinofilie, unul are administrare iv, iar
celãlalt sc.
Eozinofilele sunt puternic influenţate de glucocorticoizi. Aceştia sunt administraţi,
ȋn doze, ȋn sindromul hipereozinofilic sau atunci când existã o afectare de organ severã.

Concluzii

Eozinofilele sunt granulocite distribuite predominant la nivel tisular, care dețin rol
esențial în homeostazia imună, în răspunsul de apărare antiinfecțios și antitumoral, și în
remodelarea tisulară. În condiții patologice, acestea infiltrează țesuturile și conduc spre

13
afectare de organ. Nivelul de exprimare la nivel tisular nu se corelează cu nivelul din sângele
periferic. Acestea nu se exclud reciproc, așa încât sunt posibile eozinofilia periferică fără
afectare de organ, precum și afectarea de organ în absența eozinofiliei periferice. Un nivel
înalt al eozinofilelor periferice, de peste 20.000 de celule/microL, direcționează către o
posibilă boală mieloproliferativă sau un alt context neoplazic, în timp ce eozinofiliile ușoare
sunt, cel mai adesea, asociate unei afecțiuni alergice. Eozinofilia poate avea numeroase
cauze. Cunoașterea fiziologiei eozinofilelor este esențială înțelegerii răspunsului imun și
constituie premisa unei abordări terapeutice eficiente, precum și a identificării de noi ținte de
tratament.

Fig. Nr. 3
Anticorpi monoclonali anti Interleukina-5. Acestia blocheaza maturarea, activarea şi
supravieţuirea eozinofilelor. Se folosesc ȋn afecţiunile ȋn care eozinofilele au un rol
patogenetic (de ex. astmul bronşic sever cu eozinofilie)

14
BIBLIOGRAFIE

1. Adkinson, N. F.; Middleton's Allergy (Eighth Edition); Elsevier Inc, 2013

2. Beer, TW; Flame figures in bullous pemphigoid; Birmingham; Dermatology 1994.
3. Bousquet, J; Eosinophilic inflammation in asthma; Montpellier; N Engl J Med 1990.
4. Chen, YY; Marked and persistent eosinophilia in the absence of clinical
manifestations; Frederick, J Allergy Clin Immunol 2014.
5. Date, A; Eosinophilic leukocytes in diffuse proliferative and exudative
glomerulonephritis; Am J Trop Med Hyg 1977.
6. Donhuijsen, K; Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-related
eosinophilia and Loeffler's endocarditis; Boston, Blood 1992.
7. el-Mofty, SK; Eosinophilic ulcer of the oral mucosa. Report of 38 new cases with
immunohistochemical observations; St. Louis; Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993.
8. Gleich, GJ; The consequences of not having eosinophils; Salt Lake City; Allergy 2013.
9. Gotlib, J; World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2017 update on
diagnosis, risk stratification, and management; Stanford; Am J Hematol 2017.
10. Itano, N.M.; Eosinophilic cystitis in adults; Rochester; J Urol 2001.
11. Klion, A; Hypereosinophilic syndrome: current approach to diagnosis and treatment,
Bethesda; Annu Rev Med 2009.
12. Lowe, D; Tumour-associated eosinophilia in the bladder; J Clin Pathol 1984.
13. Masferrer, E; Eosinophilic panniculitis triggered by intramuscular penicillin and
occupational setting; Barcelona; Allergy 2011.
14. Navarro-Román, L; Malignant lymphomas of B-cell lineage with marked tissue
eosinophilia. A report of five cases; Bethesda; Am J Surg Pathol 1994.
15. Ota, M; Eosinophilic folliculitis in a patient after allogeneic bone marrow
transplantation: case report and review of the literature; Sapporo; Am J Hematol
2004.
16. Ottesen, E.A; Eosinophilia following treatment of patients with schistosomiasis
mansoni and Bancroft's filariasis; J Infect Dis 1979.
17. Robyn, J; Imatinib-responsive hypereosinophilia in a patient with B cell ALL;
Bethesda; Leuk Lymphoma 2004.
18. Roediger, B; Group 2 innate lymphoid cells in the regulation of immune responses;
Sydney; Adv Immunol 2015.

15
19. Roufosse, F; Practical approach to the patient with hypereosinophilia; Brussels; J
Allergy Clin Immunol 2010.
20. Sennels, HP; Diurnal variation of hematology parameters in healthy young males: the
Bispebjerg study of diurnal variations; Copenhagen; Scand J Clin Lab Invest 2011.
21. Sinno, H; Diagnosis and management of eosinophilic cellulitis (Wells' syndrome): A
case series and literature review; Montreal; Can J Plast Surg 2012.
22. Weller, PF; The immunobiology of eosinophils; Boston; N Engl J Med 1991.
23. Weller, PF; The idiopathic hypereosinophilic syndrome; Boston; Blood 1994.
24. Nair P.; Anti-interleukin-5 monoclonal antibody to treat severe eosinophilic asthma. N
Engl J Med 2014; 371: 1249-51.

16
 Celulele dendritice – prezentatoare de antigen

Carmen-Teodora DOBRICAN1
Irena NEDELEA2, Diana DELEANU3

Bolile alergice au atins proporții epidemice în societățile occidentale. Sensibilizarea

alergică este caracterizată prin prezența anticorpilor de imunoglobulină E (IgE) la alergenii
obișnuiți de mediu și alimente și este controlată de celule T helper 2 (Th2), care facilitează
sinteza IgE de către celulele B.

Multe dintre tipurile de celule inflamatorii regăsite în locurile inflamației alergice,

cum ar fi eozinofilele și mastocitele, depind de celulele Th2 pentru dezvoltarea și funcția
lor. Celulele Th2 reacționează la alergen numai atunci când sunt prezentate moleculelor
complexului major de histocompatibilitate (MHC) de către celulele prezentatoare de antigen,
cum ar fi celulele dendritice (CD), macrofagele și celulele B. CD sunt cele mai importante
celule prezentatoare de antigen, aflate la nivelul întregului organism și sunt recunoscute în
principal pentru potențialul lor excepțional de a genera un răspuns imun primar și o
sensibilizare la alergeni. Aceste celule sunt, de asemenea, recunoscute pentru capacitatea lor
de a produce răspunsuri efectoare, care sunt esențiale în menținerea inflamației alergice.

CD au fost descrise inițial pentru capacitatea lor de a procesa eficient și de a prezenta

antigene, cat și de a pregăti, activa celulele T native. Deși inițial a fost considerată o singură
populație de celule, în majoritatea speciilor studiate există multe subseturi de CD. Cea mai
simplă diviziune se referă la CD convenționale sau clasice (CDc) și CD plasmocitoide (CDp).
Lambrecht și Hammad au descris CD pulmonare la șoarece. Aceștia au demonstrat că în
stratul epitelial și în lamina propria din căile respiratorii ale plămânului se identifică toate
subseturile de CD. În mod similar, interstițiul pulmonar conține și el toate aceste subseturi.
Când plămânul este provocat cu orice substanță străină care are potențial de a declanșa un
eveniment inflamator, apare o recrutare în căile respiratorii și in parenchimul pulmonar al
unor CD derivate din monocite (moCD), care seamănă cu un subset al celulelor dendritice

1
Medic rezident, Alergologie și Imunologie Clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu Hațieganu,
Cluj-Napoca, carmen.teodora21@gmail.com
2
Asistent Universitar, Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu
Hațieganu, Cluj-Napoca, irennedelea@gmail.com
3
Profesor Universitar, Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu
Hațieganu, Cluj-Napoca, deleanudiana@yahoo.com
17
clasice și, prin urmare, sunt ușor de confundat cu acestea. Pielea are o rețea similară de CD și
celule Langerhans (LC), iar moCD pot fi regăsite și la acest nivel.

Paul Langerhans a identificat CL în pielea omului la sfârșitul secolului al XIX-lea, dar

credea inițial că aceste celule aparțin sistemului nervos. Celulele dendritice umane au fost
descrise pentru prima oară în 1975 și au fost găsite în preajma celulelor T din ganglionii
limfatici și splină, fiind numite celule dendritice interdigitate. De la aceste studii inițiale, au
fost identificate mai multe subseturi de CD. Sertl și colegii descriu CD în trahee, bronhii,
alveole și pleura viscerală a țesutului pulmonar uman. CD pulmonare exprimă antigenul
leucocitelor umane DR (HLA-DR) și au o morfologie dendritică, dar le lipsesc granulele
Birbeck descrise în mod obișnuit în CL din piele. In vitro, aceste CD pulmonare acționează
ca stimulatori puternici ai celulelor T. Mai recent, o rețea elaborată de CD si CL a fost precis
definită funcțional și molecular la nivelul pielii.

Celula dendritică provine din măduva osoasă, dintr-un precursor CD34 + și circulă în
sânge ca precursor de tip monocitic înainte de a intra în țesuturile periferice. Natura exactă a
tipului de celule precursoare pentru celulele dendritice este necunoscută și poate varia între
CDc și CDp, CD în inflamație vs CD în stadiu fizologic, CD în țesuturi limfatice vs țesuturi
periferice. În ultimii ani, progresele înregistrate în cercetare, în special în studiul murinelor,

Figura 1: Originea celulelor dendritice (Middleton`s Allergy Principles and Practice,

volumul 1 pag. 217)

18
au condus la o mai bună înțelegere a dezvoltării CD pulmonare. Se pare că există un
progenitor dedicat care exprimă receptorul citokinic hematopoietic FLT3 și dă naștere
macrofagelor și tuturor subgrupurilor de CDc și CDp. De asemenea, monocitele clasice pot
genera CD în condiții de inflamație – dovedit printr-un sistem modelat in vitro care arată
creșterea monocitelor în prezența factorului de stimulare al coloniilor de granulocite-
macrofage (GM-CSF) și interleukină-4 (IL-4). În figura 1 este reprezentată originea celulelor
dendritice conform Middleton`s Allergy Principles and Practice.

Astfel, celulele dendritice sunt unele dintre primele tipuri de celule imune care vin în
contact cu antigenul la nivelul suprafeței mucoase. În plămâni, piele și intestin, celulele
dendritice sunt situate în partea basolaterală a celulelor epiteliale și pot capta direct antigenii
luminali, prin extensia dendritelor de-a lungul barierei epiteliale. După captarea antigenului,
celulele dendritice migrează către nodulii limfatici și-l prezintă pe acesta limfocitelor T,
conducând la expansiunea clonală și diferențierea celulelor T antigen-specifice. Celulele
dendritice ajunse la nivelul nodulilor limfatici raportează tipul de patogen sau alergen cu care
au interacționat în periferie și, ulterior, induc diferențierea T helper CD4 pozitive, cooperarea
acestora cu limfocitele B si activarea celulelor T CD8 pozitive. Celulele dendritice din
plămâni și piele au un rol crucial în timpul fazei tardive si a inflamatiei cronice minim
persistente a răspunsului alergic, prin producerea chemokinelor care atrag alte celule
inflamatorii către țesuturile din periferie. În plus, IgE si IgG1 specifice antigenului, prin
stimularea FceRI, respectiv FcyRIII, direcționează antigenul către celulele dendritice,
stimulând imunitatea Th2. În timpul acestor procese, celulele dendritice comunică
îndeaproape cu celulele epiteliale din vecinătate. Stimularea receptorilor de recunoaștere din
celulele epiteliale, cum este receptorul Toll-like 4 sau a receptorilor activați de proteaza
alergenilor, duce la producerea de chemokine si citokine derivate epitelial, care recrutează şi
programează celulele dendritice sa inducă răspunsuri imune de tipul Th2. Celulele epiteliale
și alte celule imune înnăscute produc de asemenea semnale endogene de pericol (de non-self)
precum acidul uric, ATP, și HM-GB1 (high-mobility group box 1), care pot avea aceleași
efecte asupra celulelor dendritice.

Celulele dendritice în dermatita atopică

Dermatita atopică este o boală cronică inflamatorie a pielii care se caracterizează prin
leziuni eczematoase și se asociază cu niveluri ridicate ale IgE serice și cu eozinofilie (atat în

19
sânge cât și tisulară). În leziunile precoce este caracterizată prin infiltrarea celulelor Th2 și
secreție crescută de citokine legate de Th2 (de exemplu IL-4, IL-5) și chemokine (de exemplu
TARC). În faza cronică a bolii apar și celule Th1. Dovezile sugerează că CD din pielea și
sângele pacienților cu dermatită atopică joacă un rol esențial în generarea și controlul
inflamației. La pacienții cu dermatită atopică, CD supraexprimă FcεRI. Au fost identificate
două subseturi de FcεRI pozitivi ale CD mieloide în leziunile cutanate ale acestor pacienți:
CL care exprimă granulele CD1a și Birbeck, găsite în epiderm și celulele epidermice
dendritice inflamatorii (IDEC), găsite numai în pielea inflamată. FcεRI + CL purtând
antigenul migrează de la piele la ganglionii limfatici de drenaj, unde acționează răspunsurile
imunitare Th2 mediate de FcεRI. În același timp, CL prezintă peptide derivate din alergen
pentru tranziția celulelor T și pentru inducerea unui răspuns imun secundar clasic. Mai mult
decât atât, agregarea FcεRI la nivelul CL le stimulează să elibereze chemoatractanți
(cum ar fi IL-16, TARC (CCL17) , MDC (CCL22)) și chemokine care atrag monocite. Toate
aceste molecule contribuie la recrutarea IDEC cu FcεRI în piele. IDEC-urile se găsesc numai
în condiții inflamatorii, prezintă capacități mari de stimulare pentru celulele T și servesc ca
amplificatori ai răspunsului imunitar-inflamator. Stimularea făcută de FcεRI asupra IDEC
induce eliberarea de IL-12 și IL-18, ceea ce duce la pregatirea celulelor Th1, contribuind la
răspunsul Th1 observat în faza cronică a dermatitei atopice. Pe langă moCD, în sângele
pacienților cu dermatită atopică au fost găsite CDp în număr crescut, care exprimă de-
asemenea FcεRI. CDp pot procesa alergeni cu FcεRI IgE și pot promova răspunsuri imune de
tip Th2. Cu toate acestea, spre deosebire de CL sau IDEC, CDp nu reușesc să se acumuleze în
leziunile cutanate, ci par să fie reținute în sânge. Este incert dacă acesta se datorează efectiv
lipsei recrutării din sânge la piele sau sensibilității prea mari a CDp la semnalele
proapoptotice prezente în pielea cu dermatită atopică.

Întrucât CD sunt esențiale în formarea răspunsurilor imune în timpul proceselor

inflamatorii din plămân, nas sau piele, găsirea unor molecule care să interfere cu funcția lor
reprezintă noi tinte terapeutice pentru bolile alergice. Modificarea farmacologică a CD poate
reseta în mod fundamental echilibrul răspunsului imun alergic în favoarea celulelor T
regulatoare și poate conduce la suprimarea pentru o durată mai lungă a patologiei alergice.

Steroizii sunt piatra de temelie a tratamentului antiinflamator în cazul bolilor alergice.

Steroizii inhalatori reduc numărul de CD pulmonare și nazale la pacienții cu astm alergic și
dermatită atopică. De asemenea, aplicarea locală a steroizilor pe pielea pacienților cu
dermatită atopică reduce afluxul de IDEC.
20
 Medicamentul imunosupresor tacrolimus este utilizat pentru tratamentul topic al
dermatitei atopice. Acesta suprimă exprimarea moleculelor costimulatoare, ale CMH tip II și
ale FcεRI de la nivelul CL ale pacienților in vitro și reduce numărul de IDEC din pielea cu
leziuni.

Concluzionând, CD sunt esențiale în captarea alergenului din plămâni, nas și piele.

Prezentarea antigenului de către CD mieloide conduce la sensibilizarea Th2 tipică pentru
boala alergică. Aceste celule constituie o țintă nouă pentru terapia antialergică menită să
suprime cascada inflamației alergice.

BIBLIOGRAFIE

1. Bachem A, Güttler S, Hartung E; Superior antigen cross-presentation and XCR1

expression define human CD11c+CD141+ cells as homologues of mouse CD8+
dendritic cells. J Exp Med. 297:1273-1281, 2010.
2. Demedts IK, Brusselle GG, Vermaelen KY, Pauwels RA; Identification and
characterization of human pulmonary dendritic cells. Am J Respir Cell Mol
Biol.32:177-184, 2005.
3. Franklin Adkinson, N; Middleton`s Allergy principles and practice; editia a 8-a,
volumul 1, 2014.
4. Hammad H, Kool M, Soulié T; Activation of the D prostanoid 1 receptor suppresses
asthma by modulation of lung dendritic cell function and induction of regulatory T
cells. J Exp Med. 204:357-367, 2007.
5. Henri S, Guilliams M, Poulin LF; Disentangling the complexity of the skin dendritic
cell network. Immunol Cell Biol. 88:366-375, 2010.
6. Hessel EM, Chu M, Lizcano JO; Immunostimulatory oligonucleotides block allergic
airway inflammation by inhibiting Th2 cell activation and IgE-mediated cytokine
induction. J Exp Med. 202:1563-1573, 2005.
7. Idzko M, Hammad H, van Nimwegen M; Local application of FTY720 to the lung
abrogates experimental asthma by altering dendritic cell function. J Clin
Invest.116:2935-2944, 2006.
8. Lambrecht, BN; Dendritic cells; Global Atlas of Allergy, publicat de EAACI, 2014.
21
9. Lambrecht, BN; Lung dendritic cells in respiratory viral infection and asthma: from
protection to immunopathology; Ann Rev Immunology, 2012.
10. Matsubara S, Koya T, Takeda K; Syk activation in dendritic cells is essential for
airway hyperresponsiveness and inflammation. Am J Respir Cell Mol Biol. 34:426-433,
2006.
11. Moller GM, Overbeek SE, Van Heiden-Meeuwsen CG; Increased numbers of
dendritic cells in the bronchial mucosa of atopic asthmatic patients: downregulation by
inhaled corticosteroids. Clin Exp Allergy. 26:517-524, 1996.
12. Novak N, Allam JP, Hagemann T; Characterization of FcepsilonRI-bearing CD123
blood dendritic cell antigen-2 plasmacytoid dendritic cells in atopic dermatitis.J
Allergy Clin Immunol. 114:364-370, 2004.
13. Novak N, Valenta R, Bohle B; FcepsilonRI engagement of Langerhans cell-like
dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces
chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin
Immunol.113:949-957, 2004.
14. Plantinga M, Hammad H, Lambrecht BN; Origin and functional specializations of
DC subsets in the lung. Eur J Immunol. 40:2112-2118, 2010.
15. Sertl K, Takemura T, Tschachler E; Dendritic cells with antigen-presenting
capability reside in airway epithelium, lung parenchyma, and visceral pleura. J Exp
Med. 163:436-451, 1986.
16. Van Pottelberge GR, Bracke KR, Demedts IK; Selective accumulation of
langerhans-type dendritic cells in small airways of patients with COPD. Respir
Res.11:35, 2010.
17. Willart MA, Jan de Heer H, Hammad H; The lung vascular filter as a site of
immune induction for T cell responses to large embolic antigen. J Exp Med. 206:2823-
2835, 2009.
18. Wollenberg A, Kraft S, Hanau D, Bieber T; Immunomorphological and
ultrastructural characterization of Langerhans cells and a novel, inflammatory
dendritic epidermal cell (IDEC) population in lesional skin of atopic eczema. J Invest
Dermatol. 106:446-453, 1996.
19. Wollenberg A, Wen SP, Bieber T; Langerhans cell phenotyping: a new tool for
differential diagnosis of inflammatory diseases. Lancet. 346 (8990):1626-1627, 1995.

22
 Mastocitul - fiziologie și răsunet clinic
Irena NEDELEA1
Carmen Teodora DOBRICAN2
Diana DELEANU3

Mastocitele, descrise pentru prima dată de către omul de știință Paul Erlich în anul
1878, sunt celule cu rol esențial în inflamația alergică, precum și în homeostazia imună.
Acestea au o largă distribuție în corp și sunt regăsite predominant la nivelul porților de intrare
ale organismului, respectiv la nivelul dermului, al mucoasei tractului respirator, digestiv și
uro-genital și în vecinătatea vaselor de sânge. Educarea imună a mastocitelor, fenotipul și
funcțiile acestora sunt condiționate de microclimatul biologic local, așa încât aceste celule
participă la apărarea imună, înnăscută și adaptativă, prin capacitatea de răspuns de primă linie
și prin cooperarea cu alte celule imune. Un alt argument în favoarea impactului pe care
mastocitele îl dețin în balanța imună este corelarea disfuncției mastocitare cu diferite
afecțiuni alergice/ inflamatorii cronice, neoplazii și afecțiuni autoimune. Lucrarea de față
reprezintă o punere la punct în tema mastocitelor și discută fiziologia și implicarea lor în
patologie.

Origine, dezvoltare și caracterizare celulară

Originea mastocitelor a fost elucidată de către omul de știință Kitamura, în anul 1977.
Acestea provin din celulele stem pluripotente CD34+ din măduva osoasă și splină, urmând
calea diferențierii pe linia mieloidă. Celulele progenitoare mastocitare părăsesc țesutul
hematopoietic și, sub influența unor semnale biologice, migrează din patul vascular la nivel
tisular, unde devin mature.
Dezvoltarea mastocitelor este reglată prin diverse semnale biologice. Un factor de creștere
esențial pentru mastocite este factorul celular stem (FCS), denumit și ligandul kit sau factorul
steel și exprimat de celulele stromale, mai cu seamă de către celulele endoteliale și
fibroblaste. Acesta leagă un receptor specific, exprimat de celulele stem hematopoietice și
menținut în cursul diferențierii pe linie mieloidă, denumit receptorul de suprafață pentru FCS,

1
Asistent Universitar, Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu
Hațieganu, Cluj-Napoca, irennedelea@gmail.com
2
Medic resident, Alergologie și Imunologie Clinică, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu Hațieganu,
Cluj-Napoca, carmen.teodora21@gmail.com
3
Profesor Universitar, Disciplina Alergologie și Imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie Iuliu
Hațieganu, Cluj-Napoca, deleanudiana@yahoo.com
23
sau receptorul tirozin-kinazei kit (c-kit, CD117), codificat de gena KIT. Întrucât c-kit este
exprimat de mastocite în toate etapele de viață și dezvoltare celulară, acesta este considerat
un marker precoce de diferențiere a precursorilor mastocitari. FCS și c-kit intervin în
creșterea, diferențierea și supraviețuirea mastocitelor și sunt critice procesului de maturizare
celulară, ce are loc la nivel tisular. Citokinele T helper 2, precum IL-3, -4, -5, -6, -9, -10 sunt,
de asemenea, descrise drept factori care stimulează creșterea și diferențierea mastocitară.
Chemotaxia mastocitară este mediată de FCS, Il-3, precum și de numeroase chemokine. În
acest ultim registru sunt incluse RANTES (regulated on activation normal T expressed and
secreted sau CCL5), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1 sau CCL2) și IL-8 (CXCL8).
Serotonina, prin legarea cu receptorul său, este de asemenea chemoatractantă pentru
mastocitele umane.
Mastocitele sunt celule mononucleare rotunde, cu diametru de până la 25 microni, nucleu
unilobat rotund sau ovalar, poziționat excentric și numeroase granule citoplasmatice.
Mastocitele pot fi identificate prin colorații speciale (Giemsa și albastru de toluidină) care
identifică insuficient mastocitele slab granulate, imature sau degranulate sau prin tehnici mai
sensibile, precum imunohistochimia pentru triptază. De asemenea, mastocitele pot fi puse în
evidență cu ajutorul anticorpilor monoclonali care recunosc drept ținte receptorii de
membrană ai acestor celule (receptorul kit, receptorul cu afinitate înaltă pentru IgE),
proteazele din granulele intracitoplasmatice (triptază, chimază, carboxipeptidază).
Fenotipurile mastocitare sunt definite în funcție de conținutul granulelor
intracitoplasmatice. Astfel, mastocitele care conțin predominant triptază sunt localizate cu
predilecție la nivelul mucoaselor, iar cele care conțin triptază, carboxipeptidază și chimază
predomină în țesutul conjunctiv.

Mastocitele – funcții
Mastocitele participă la răspunsul imun, înnăscut și adaptativ. Acestea dețin un rol efector
important în imunitatea înnăscută. Astfel, mastocitele participă la imunitatea antimicrobiană,
prin capacitatea de a recunoaște antigene microbiene, ca urmare a exprimării, la suprafața
mastocitară, a unor receptori de recunoaștere a tiparelor bacteriene (pattern recognition
receptors, PRR) și prin secreția de citokine. De asemenea, mastocitele sunt implicate în
recrutarea neutrofilelor și a altor leucocite către sediul injuriei tisulare, în remodelarea
tisulară și în apărarea antivirală. Ca răspuns la sesizarea prezenței patogenilor virali sau
bacterieni (ex. lipopolizaharide, peptidoglicani, acizi nucleici), receptorii toll-like (un
subgrup al PRR) de la suprafața mastocitelor transmit semnale biologice care culminează cu
24
activarea mastocitelor și secreția consecutivă de mediatori pre-formați, citokine, chemokine,
eicosanoizi. Toate acești mediatori sunt implicați în recrutarea, supraviețuirea și modularea
funcției altor celule imune care participă la procesul inflamator. Factorul de necroză tumorală
eliberat de către mastocitele activate este implicat în recrutarea neutrofilelor către sediul
injuriei tisulare, în migrarea celulelor dendritice la nivelul ganglionilor limfatici. Proteazele
din granulele intracitoplasmatice mastocitare, mai cu seamă triptaza, recrutează atît
neutrofilele, precum și eozinofilele. Abilitatea mastocitelor de a elibera citokine și substanțe
chemoatractante constituie argumente în favoarea rolului acestor celule în apărarea imună
precoce. Activarea sistemului complement din context infecțios are, de asemenea, capacitatea
să augmenteze activarea mastocitară. Proteazele eliberate prin degranularea mastocitară
contribuie la apărarea antimicrobiană, degradrează unele toxine bacteriene (ex. streptococice)
și participă, totodată, la procese patologice, precum cele din leziunile de reperfuzie, alături de
imunoglobulina M și sistemul complement. În același timp, mastocitele produc peptide
antimicrobiene, precum catelicidinele, care stimulează activarea sistemului complement.
Mastocitele au capacitatea să devină active independent de stimularea antigenică, virală sau
bacteriană, sau prin receptorii Fc epsilon (implicați în inflamația alergică), printr-o cale
biologică mediată de un receptor cuplat cu o proteină G (G protein coupled receptor).
Semnalizarea biologică prin acest receptor (Mrgprb2/MRGPRX2) induce eliberarea
nespecifică de histamină, mecanism observat în cazul reacțiilor ne-IgE mediate la quinolone,
mastoparan, un peptid toxic din veninul de viespe, și la medicamente de inducție anestezică.
Mastocitele participă esențial și la apărarea imună specifică, adaptativă. Astfel, acestea sunt
implicate, prin mecanisme insuficient elucidate, în apărarea antiparazitară. Se speculează că
mastocitele promovează răspunsul imun mediat prin limfocitele T helper 2. Înclinarea
imunostaziei Th1/Th2 în favoarea celei T helper 2 este asociată cu inflamația alergică. La
modelele experimentale murine s-a observat că degranularea mastocitară stimulează
producția Il-4 de la nivelul celulelor dendritice la modelele experimentale murine și inhibă
producția de interferon-gamma a limfocitelor T.
Mastocitele contribuie la diferite procese biologice și la remodelarea tisulară. Prin stimularea
proliferării fibroblastelor și a sintezei de colagen, aceste celule intervin în repararea tisulară
și, potențial, în cantonarea patogenilor. Numărul mastocitelor uterine crește exponențial în
cursul sarcinii, fără semnificație patologică. Hiperplazia mastocitelor uterine contribuie la
imunitatea locală și la contractilitatea celulelor miometriale. Un alt rol al mastocitelor este
acela de degradare a angiotensinei și, secundar, de generare a angiotensinei II, prin eliberarea
carboxipeptidazei A. Se speculează, de asemenea, implicarea mastocitelor în toleranța imună
25
față de grefă și în răspunsul imun antitumoral, prin imunosupraveghere, precum și în reglarea
tensiunii arteriale și a homeostaziei intestinale. Alături de implicarea esențială în inflamația
alergică, mastocitele intervin și în boala aterosclerotică, autoimunitate și în leziunile produse
prin traumă termică. Numărul mastocitelor crește semnificativ în diferite contexte clinice
(Tabelul 1).
Tabelul 1. Condiții asociate cu hiperplazie mastocitară
Infestații parazitare
Mastocitoză
Afecțiuni atopice (astm, rinită, urticarie, context alergic acut)
Afecțiuni reumatologice (artrită reumatoidă, sclerodermie)
Boli infecțioase (tuberculoză, sifilis)
Neoplazii (melanom, cancer de colon, boli limfo/mieloproliferative)
Boli cronice (renale, hepatice, osteoporoză, gastroenteropatii eozinofilice)
Sarcină*
Boală aterosclerotică**
* hiperplazia mastocitelor uterine este o trăsătură fiziologică în cursul sarcinii
** la modelele experimentale murine, mastocitele din leziunile aterosclerotice par a media
modificările patologice, prin eliberarea de mediatori, citokine și proteaze.

Mastocitele – implicare în inflamația alergică

Mastocitele joacă un rol crucial în inflamația alergică. Ca urmare a activării, acestea
degranulează și eliberează substanțe care mediază inflamația alergică precoce și de fază
tardivă. Faza precoce debutează rapid, în primele minute (uneori în secunde) de la expunerea
la agentul care a suscitat activarea mastocitelor, în timp ce faza tardivă debutează ulterior, la
6-8 ore de la activare.
Activarea mastocitelor este dictată de balanța dintre receptorii stimulatori (Tabelul 2) și cei
cu rol inhibitor. O serie de receptori care reglează activarea mastocitelor au fost identificați;
mulți dintre aceștia conțin tipare de inhibare a tirozin-kinazei (immunoregulatory tyrosine
inhibition motifs, ITIMs).
Tabelul 2. Receptorii mastocitari activatori
Receptor (R) Rol Discuții
(R) de afinitate inflamația alergică afinitate înaltă (FcεRI*), exprimat de
pentru IgE mastocite și bazofile

26
(R) pentru IgG activarea celulelor prin Fc-gamma-RI, Fc-gamma-RII-alpha
complexe imune circulante sau și Fc-gamma-RIII; au aviditate înaltă
in situ pentru IgG3
(R) toll-like imunitatea anti-infecțioasă recunosc drept ținte peptidoglicanii,
lipopolizaharidele, acizii nucleici
(R) pentru factorul activarea directă și constituie marker de diferențiere
celular stem degranularea mastocitelor, celulară
(factorul kit) eliberarea de mediatori de fază
acută și sinteza leucotrienelor;
prin acțiune sinergică cu Il-1
beta și IL-10, induce sinteza de
citokine
(R) pentru degranularea ne-IgE mediată receptori pentru anafilatoxine (C3a,
complement C5a); au exprimare variabilă, ambii
sunt exprimați de mastocitele
cutanate.
(R) pentru citokine inflamația prin răspuns imun ex. receptorul pentru IL-33
Thelper2
(R) cuplat cu degranularea mastocitară reacții pseudo-alergice la veninuri de
proteina G nespecifică insecte, medicamente de inducție
(MRGPRX2) anestezică, quinolone, icatibant
(R) pentru degranularea mastocitară unele miorelaxante induc degranulare
neuropeptide și directă a mastocitelor cutanate și din
opioide tractul respitor, opioidele pot induce
degranulare directă a mastocitelor
cutanate
(R) pentru factorul potențiala implicare în
de activare anafilaxie
plachetară
*FcεRI, respectiv receptorul cu afinitate înaltă pentru IgE este o moleculă tetramerică
(compusă dintr-un lanț alpha, unul beta și două lanțuri gamma); forme trimetrice ale acestui
receptor sunt exprimate și de alte celule imune (eozinofile, celule dendritice, monocite).
Identificarea receptorilor mastocitari și a rolurilor acestora a permis identificarea de ținte ale

27
terapiei imunomodulatoare. În acest registru sunt incluse tratamentul anti-IgE, cu
Omalizumab (Xolair), care leagă IgE libere și care induce, consecutiv, o scădere a densității
receptorilor cu afinitate înaltă pentru IgE de la nivelul mastocitelor și al bazofilelor, sau
terapia biologică care vizează receptorul c-kit, cu Imatinib (Gleevec), util în tratamentul
afecțiunilor care asociază mutații D816V, precum mastocitoza sistemică.
Legarea antigenelor la IgE specifice, atașate la suprafața mastocitară prin receptori de
afinitate înaltă (FcεRI) conduce la activarea celulară. Imunoglobulinele E specifice sunt
atașate lanțului alpha al FcεRI, iar lanțurile beta și gamma au rol în transducerea semnalului
de activare. Consecutiv, are loc degranularea mastocitelor și eliberarea conținutului acestora,
sinteza metaboliților acidului arahidonic și a unor citokine și chemokine, alături de eliberarea
altor mediatori vasoactivi. Activarea mastocitelor conduce la eliberarea a trei categorii de
mediatori: preformați, de novo și de fază tardivă.
Mediatorii preformați sunt eliberați rapid (în secunde, minute) în spațiul extracelular și sunt
responsabili pentru manifestările acute ale inflamației alergice (urticarie, angioedem,
bronhospasm). În această categorie sunt incluse: histamina, proteazele neutre, proteoglicanii
(heparină, condroitin sulfat) și unele citokine (TNF-alpha). Histamina, eliberată în
degranularea mastocitară IgE mediată, precum și ne-IgE mediată este un mediator vasoactiv
care își exercită efectele biologice prin intermediul interacțiunii cu receptori specifici,
histaminergici (H1, H2, H3 și H4), exprimați de celulele țintă (Tabelul 3).
Tabelul 3. Receptorii histaminergici
Receptori Roluri
H1 Creșterea permeabilității vasculare, contracția musculaturii netede bronșice și
intestinale, hipersecreția de mucus, inotrop și cronotrop pozitiv, flushing,
chemtotatic pentru limfocitele T și eozinofile
H2 Creșterea permeabilității vasculare, hipersecreție gastrică, hiperproducție de
mucus, inhibă influxul pentru neutrofile și eozinofile
H3 Rol imprecis elucidat, receptorii H3 au fost identificați la nivel cerebral și la
nivelul fibrelor nervoase simpatice care inervează vasele sangvine de la
nivelul mucoasei nazale și cordul
H4 Modulează răspunsul imun Thelper 2, chemotactism pentru eozinofile
Heparina are rol anticoagulant, menține stabilitatea moleculelor de histamină,
proteoglicanilor și proteazelor active din granulele mastocitare. De asemenea, heparina inhibă
activarea sistemului complement și are rol proangiogenic. Condroitin sulfatul activează

28
inflamația mediată pe calea biologică a kininelor. În categoria proteazelor sunt incluse
triptaza, chimaza, carboxipeptidaza A, catepsina G și renina. Triptazele reprezintă până la
20% din rezerva proteică a mastocitelor, comparativ cu bazofilele, care conțin 0,4% din
concentrația de triptază observată la nivel mastocitar. Mastocitele umane sunt cel mai mare
rezervor de triptază (până la 35 micrograme de triptază/106 celule) al organismului. Astfel,
triptaza serică este un marker al activării și degranulării mastocitare, util ca metodă de
confirmare a anafilaxiei; excepție fac anafilaxiile alimentare, în care nivelul normal al
triptazei serice poate fi explicat prin degranularea preoponderent a bazofilelor. Aceasta crește
în cursul degranulării mastocitare sistemice în primele 15 minute și atinge un vârf în 30 până
la 60 de minute de la evenimentul acut. Nivelul înalt al triptazei serice persistă câteva ore de
la degranulare și se corelează cu severitatea episodului. Un titru înalt persistent al triptazei
serice bazale de peste 20 ng/mL ridică suspiciunea de mastocitoză sistemică. Triptaza
îndeplinește numeroase funcții (Tabelul 4).
Tabelul 4. Funcțiile triptazei
Inactivarea fibrinogenului, inhibarea fibrinolizei, rol anticoagulant*
Activarea metaloproteinazelor matriceale, stimulează proliferarea fibroblastelor și a
colagenului
Inactivează unele neuropeptide (peptidul vasoactiv intestinal)
Chemotactism pentru eozinofile
Reglează pozitiv exprimarea IL-8 și a ICAM-1la nivelul celulelor endoteliale bronșice
*acest rol explică apariția complicațiilor hemoragice la pacienții cu mastocitoză sau în cursul
anafilaxiei
Carboxipeptidaza A sau CPA3 este specifică mastocitelor, nu este conținută de bazofile, însă
aceasta este eliberată la nivel tisular și nu poate fi detectată în sânge. CPA degradează unele
toxine (din veninul de Hymenoptere, veninul de șarpe), neuropeptide, precum și angiotensina
I la angiotensină II. Chimazele mastocitare intervin în conversia angiotensinei I la
angiotensină II, inactivarea bradikininei, a neuropeptidului VIP și a substanței P, degradarea
matricei extracelulare, activarea IL-1beta. Renina, o protează secretată predominant la nivel
renal, este conținută în granulele intracitoplasmatice mastocitare la nivelul cordului. Este
incert dacă aceasta are rol de protecție, dacă este implicată în apariția leziunilor de reperfuzie
sau dacă are rol aritmogen.
Mediatorii de novo sau de sinteză includ eicosanozii, substanțe rezultate prin degradarea
acidului arahidonic (prostaglandine, leucotriene, factorul de activare plachetară). Mediatorii

29
lipidici se formează de novo din fosfolipidele membranare, la 15 minute până la câteva ore de
la activarea celulelor, context în care au fost denumite și substanțe lent reactive ale anafilaxiei
(slow reactive substance of anaphylaxis, SRS-A). Acestea contribuie la inflamația alergică, la
recrutarea leucocitelor și a celulelor dendritice și induc bronhospasm. Factorul de activare
mastocitară are rol chemoatractant pentru eozinofile, neutrofile, monocite și macrofage,
stimulează sinteza de citokine de la nivelul macrofagelor și induce bronhoobstrucție și
creșterea permeabilității vasculare. Deficitul unei enzime care inactivează factorul de activare
plachetară a fost asociat cu riscul de dezvoltare a astmului și cu severitatea înaltă a
episoadelor anafilactice.
Citokinele și chemokinele sintetizate ca urmare a degradării mastocitare contribuie la
inflamația alergică de fază tardivă, predominant prin recrutarea și activarea altor celulele
inflamatorii (Tabelul 5).
Tabelul 5. Citokine sintetizate ca urmare a activării mastocitare
Citokină Discuții
Interleukina- 4 Citokină implicată în promovarea răspunsului imun Th2, în
sinteza IgE, în producția leucotrienelor
Reglează pozitiv hiperplazia mastocitară
Interleukina-5 Stimulează maturizarea și activarea eozinofilelor
TNF-alpha Se găsește ca mediator preformat în granulele mastocitare, în
cantități mici; în cea mai mare parte, este sintetizat după
activarea mastocitară; rol în recrutarea eozinofilelor și a
limfocitelor T la sediul inflamator
Transforming growth Stimulează proliferarea și activarea fibroblastelor
factor beta (TGF-beta)

Concluzii
Mastocitele sunt celule cu rol esențial în inflamația alergică, precum și în homeostazia imună.
Acestea sunt implicate în medierea afecțiunilor alergice și dețin totodată un rol crucial în
apărarea imună. Elucidarea funcțiilor mastocitelor și identificarea mediatorilor eliberați au
condus la o mai bună înțelegere a afecțiunilor alergice și nu numai și constituie premisele
dezvoltării de terapii țintite.

30
BIBLIOGRAFIE

1. Bischoff, SC; Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses:
comparison of human and murine data; Stuttgart; Nat Rev Immunol 2007.
2. Boyce, JA; The biology of the mast cell; Boston, Allergy Asthma Proc 2004.
3. Boyce, JA; Mast cells: beyond IgE; Boston; J Allergy Clin Immunol 2003.
4. Church, MK; The human mast cell; Southampton; J Allergy Clin Immunol 1997.
5. Dvorak, AM; The fine structure of human basophils and mast cells; London; Holgate
ST (Ed), 1988.
6. Eady, RA; Mast cell population density, blood vessel density and histamine content in
normal human skin; Br J Dermatol 1979.
7. el-Lati, SG; Complement peptides C3a- and C5a-induced mediator release from
dissociated human skin mast cells; England; J Invest Dermatol 1994.
8. Echtenacher B; Critical protective role of mast cells in a model of acute septic
peritonitis; Germany; Nature 1996.
9. Füreder, W; Differential expression of complement receptors on human basophils and
mast cells. Evidence for mast cell heterogeneity and CD88/C5aR expression on skin
mast cells; Vienna; J Immunol 1995.
10. Guo, CB; Immunophenotyping and functional analysis of purified human uterine mast
cells; Baltimore; Blood 1992.
11. Kinet, JP; The high-affinity receptor for IgE. Curr Opin Immunol 1990.
12. Kirshenbaum, AS; Demonstration of the origin of human mast cells from CD34+
bone marrow progenitor cells; Bethesda; J Immunol 1991.
13. Kitamura, Y; Molecular mechanisms of mast cell development; Toyonaka; Immunol
Allergy Clin North Am 2006.
14. Lammie, A; Expression of c-kit and kit ligand proteins in normal human tissues; New
York; J Histochem Cytochem 1994.
15. Lemanske, RF Jr; Late phase allergic reactions. Int J Dermatol 1983.
16. Kitamura, Y; Development of mast cells from grafted bone marrow cells in irradiated
mice; Nature 1977.
17. Marshall, JS; Mast cells in innate immunity; Halifax; J Allergy Clin Immunol 2004.
18. McNeil, BD; Identification of a mast-cell-specific receptor crucial for pseudo-allergic
drug reactions; Baltimore; Nature 2015.
31
19. Metz, M; Mast cells can enhance resistance to snake and honeybee venoms; Stanford;
Science 2006.
20. Milgrom, H; Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody
(Omalizumab); Denver; Pediatrics 2001.
21. Noli, C; The mast cell in wound healing; Milano; Vet Dermatol 2001.
22. Prussin, C; IgE, mast cells, basophils, and eosinophils; Bethesda; J Allergy Clin
Immunol 2006.
23. Schwartz, LB; Effector cells of anaphylaxis: mast cells and basophils; Richmond;
Novartis Found Symp 2004.
24. Sun, J; Mast cells promote atherosclerosis by releasing proinflammatory cytokines.
Nat Med 2007.
25. Williams, CM; The diverse potential effector and immunoregulatory roles of mast
cells in allergic disease; Stanford; J Allergy Clin Immunol 2000.
26. Younan, GJ; Mast cells are required in the proliferation and remodeling phases of
microdeformational wound therapy; Boston; Plast Reconstr Surg 2011.

32
 FIZIOLOGIA GLANDELOR SEBACEE

Minela Aida MARANDUCA

Ionela Lacramioara SERBAN

REZUMAT

Glandele sebacee sunt glande acinoase de tip holocrin care sunt raspandite pe toata
suprafata pielii corpului uman, cu exceptia palmelor si plantelor. Sebumul, produsul de
secretie al acestor glande, creaza o bariera de protectie a pielii impotriva agresiunilor
diversilor agenti contaminanti externi. Rata de secretie a acestor glande se gaseste sub control
hormonal, secretia de sebum fiind stimulata de catre hormonii androgeni, in timp ce hormonii
estrogeni inhiba secretia acestora. Cunoasterea fiziologiei glandelor sebacee ajuta la
intelegerea cat mai profunda a fiziopatologiei afectiunilor acestor structuri si la descoperirea
unor molecule noi, utile in terapia patologiei in care sunt implicate glandele sebacee.

Cuvinte cheie: sebacee, androgeni, estrogeni

INTRODUCERE

Glandele sebacee sunt glande exocrine, microscopice, intalnite la nivelul epidermului.

Aceste glande anexe ale pielii secreta o substanta, numita sebum, care are rolul de a lubrefia
si de a crea o bariera impermeabila, pentru apa, a pielii si a firului de par. Sunt raspandite pe
toata suprafata pielii corpului uman, in special pe pielea fetei (400-900 glande/cm2), spatelui
si a capului si sunt absente la nivelul pielii palmelor si plantelor (1).

Glandele sebacee se impart in doua mari categorii:

• atasate firului de par, cu care formeaza unitatea pilo-sebacee. Pe pielea scalpului, una
sau mai multe glande sebacee pot sa inconjoare un singur fir de par, iar glanda isi
elimina produsul de secretie deasupra insertiei muschiului erector al firului de par.
• independente firului de par. Aceste glande se gasesc pe pielea glabra de la nivelul
pleoapelor, nasului, penisului, labiilor mici, mucoasa interna a obrajilor, areola
mamara si se dezvolta mai tarziu, in jurul varstei de 35-40 de ani (1).

33
 Datorita particularitatilor anatomice si functionale, unele glande sebacee au nume
proprii (1):
• glandele Meibomian – glandele sebacee de la nivelul pielii pleoapelor
• granulele Fordyce – glandele sebacee de la nivelul pielii buzelor si a mucoasei
obrajilor
• glandele Tyson – glandele sebacee de la nivelul labiilor si preputului
• tuberculii Montgomery – glandele sebacee de la nivelul pielii care inconjoara
mamelonul.

NOTIUNI DE HISTOLOGIE

Din punct de vedere structural, sunt glande alveolare si fac parte din categoria glandelor
holocrine (1). Au aspect acinos, fiecare acin fiind alcatuit din lobuli, ce au la periferie o
membrana bazala. Membrana bazala, numita glandilem, sustine stratul bazal, germinativ, care
este format dintr-un singur rand de celule cubice, tinere, cu nucleu situat central si citoplasma
intunecata. In urma procesului de diviziune, celula bazala formeaza doua celule diferite:

• o celula care va ramane pe membrana bazala, identica cu celula parentala

• o celula diferita de celula parentala, care poate urma doua cai diferite:
a) se poate keratiniza si contribuie la scheletul de sustinere al glandei
b) se poate incarca cu sebum, creste in volum, devine spongioasa si isi pierde
colorabilitatea; pe masura ce citoplasma devine mai spongioasa, nucleul trece prin
mai multe aspecte involutive (picnoza, cariorexis, carioliza), iar, in final, in celula
involuata complet sa dispara.

La nivelul stratului germinativ iau nastere celulele secretante, care vor fi impinse spre
central fiecarui acin de catre celulele formate mai recent. Glanda nu poseda canal excretor,
asa ca celulele vor fi eliminate prin gatul glandei care se deschide la nivelul radacinii firului
de par, dupa ce sufera un proces de degenerescenta. La exterior este eliminata o substanta
grasa, de consistenta vascoasa sau semifluida, numita sebum. Intregul proces dureaza in
medie 7-8 zile.

Cu ajutorul microscopului electronic s-a putut identifica prezenta de organite celulare la

nivelul celulelor glandulare nediferentiate –mitocondrii, aparat Golgi, reticul endoplasmic. In
productia intracelulara de sebum intervin reticulul endoplasmic si aparatul Golgi.

34
 In secretia glandelor sebacee, filetele nervoase periglandulare intervin foarte putin si
uneori deloc. Desi glandele Meibonius de la nivelul pleoapelor poseda multiple filete
nervoase periglandulare, acestea au rol senzitiv si nu secretor.

NOTIUNI DE EMBRIOLOGIE

La embrion, glandele sebacee sunt vizibile in saptamanile 13-16 de gestatie, iar din
saptamana 17 de gestatie acestea sunt bine constituite. Numarul glandelor sebacee creste prin
hiperexpresia factorilor Wnt, Myc si hedgehog (2). Cu 3 luni inainte de nastere, glandele
sebacee devin functionale si secreta o substanta alba, translucida, numita vernix cazeosum,
care acopera pielea nou-nascutilor. In primii 2- 6 ani de viata, activitatea secretorie a
glandelor sebacee scade treptat pana la absenta, ca apoi sa creasca treptat si sa devina maxima
in timpul pubertatii, in stransa corelatie cu cresterea concentratiei plasmatice a hormonilor
androgeni. Glandele sebacee la barbat au dimensiuni mai mari decat la femeie.

SEBUMUL

Produs printr-un proces holocrin, prin care celulele glandelor sebacee se dezintegreaza si
se elimina in exterior, sebumul are urmatoarea compozitie chimica (3,4):

• 57% trigliceride, digliceride si acizi grasi liberi

• 12 % squalen (aqualen), care este o hidrocarbura alifatica acida cu formula C30H50
ce face parte din carotenoizi (hidrocarburi nesaturate sau derivatii acestora cu multiple
duble legaturi);
• 26 % vax esteri (acid palmitic, acid sapienic)
• 2% colesterol

Colesterolul este intalnit in tot organismul uman si reprezinta o componenta importanta

a membranei celulare, careia ii confera rigiditate. In biosinteza colesterolului din compozitia
sebumului sunt utilizati atomi de carbon care deriva din acetat.

35
 Squalenul, produs prin fuzionarea a doua molecule de farnesil pirofosfat, desi in tesuturi
este rapid convertit in lanosterol si apoi in colesterol, la nivelul glandelor sebacee ramane sub
aceasta forma. Este intalnit doar in sebum si in serul femeilor cu boala arterelor coronare,
aflate la menopauza.

Vax esterii sunt prezenti doar in sebum, iar sinteza lor este importanta in supravietuirea
glandei sebacee. Acidul sapienic este intalnit doar la om, fiind implicat in acnee.

Lipidele necesare sintezei sebumului provin din circulatia sistemica si sunt preluate prin
intermediul a doua tipuri de receptori, care sunt exprimati la nivelul glandelor sebacee:
FATP4 (implicat in transportul acizilor grasi) si LDL-R. Sebumul este inodor, dar dezvolta
un miros puternic, intepator atunci cand este denaturant de bacterii.

Rata de secretie a sebumului este influentata de sexosteroizi, secretia fiind stimulata de

hormonii androgeni (testosteron si dihidrotestosteron) si inhibata de hormonii estrogeni.

Hormonii androgeni sunt secretati de gonade si de glandele suprarenale, dar sunt produsi
si local, la nivelul glandelor sebacee, din precursorul hormonal dihidroepiandrosteron sulfat
(DHEAS). Cel mai important factor care stimuleaza secretia de sebum este 5α-
dihidrotestosteronul (5α-DT), care este produs din testosteron. Testosteronul intra liber in
celula, prin difuziune simpla, si este rapid convertit in 5α-DT sub actiunea enzimei 5α-
reductaza. Activitatea 5α-reductazei este direct proportionala cu marimea glandei sebacee (5).
Enzima are activitate crescuta la nivelul glandelor sebacee de la nivel cutanat. Pentru a-si
exercita efectul, androgenii se leaga de receptorii specifici, care se gasesc in stratul bazal al
glandei sebacee si la nivelul keratinocitelor foliculului pilos. 5α-DT are o afinitate de 5 ori
mai mare pentru receptorii androgenici de la nivelul glandei sebacee fata de testosteron. O
data ajunsi in celula, androgenii se leaga de receptorii nucleari si initiaza transcriptia genica.
Androgenii cresc marimea glandelor sebacee prin cresterea proliferarii sebocitelor si rata de
sinteza a lipidelor totale prin amplificarea productiei de proteine implicate in sinteza acizilor
grasi, trigliceridelor, squalenului si colesterolului (5). In glandele sebacee, lipogeneza isi are
sediul in reticulul endoplasmic neted, a carui marime creste in prezenta testosteronului.

Estradiolul, cel mai puternic estrogen, ia nastere prin actiunea enzimatica a aromatazei
asupra testosteronului. Aceasta enzima este activa in ovar, tesutul adipos si in tesuturile
periferice. Estrona, provine din estradiol, sub actiunea 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza.
Atat aromataza cat si 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza sunt prezente in piele (5).
Mecanismul exact prin care estrogenii au actiune inhibitoare asupra productiei de sebum la
36
nivelul glandelor sebacee nu este cunoscut, dar exista cateva ipoteze care ar putea explica
efectul inhibitor al acestora:

• hormonii androgeni sunt antagonizati de estrogeni,

• productia de androgeni de la nivel gonadal este inhibata printr-un mecanism de
feed-back negativ de catre estrogeni,
• genele implicate in producerea de lipide sunt reglate de hormonii estrogeni.

In mod normal, la un adult, cantitatea de sebum produsa de glandele sebacee este de

1mg/10cm2 piele la 3 ore. Pielea uscata este intalnita atunci cand rata de secretie a sebumului
scade sub 0,5mg/cm2 piele la 3 ore, iar pielea grasa apare atunci cand cantitate de sebum
produsa de glandele sebacee, la 3 ore depaseste 1,5mg/cm2 piele (6).

Productia de sebum variaza in functie de:

• sex – datorita concentratiei mari de testosteron, productia de sebum la barbati este

mai mare decat la femei (7);
• fazele ciclului ovarian - la femei, productia de sebum creste in timpul ovulatiei,
deoarece scade nivelul estrogenilor;
• rasa – cantitatea de sebum la femeile din rasa galbena este mai mica deoarece
densitatea si marimea porilor pielii este mai mica, iar la femeile din rasa neagra
cantitatea de sebum creste deoarece marimea si densitatea porilor cutanati este mai
mare (8,9);
• anotimp – secretia de sebum creste primavara si vara, si scade iarna si toamna (10,11);
• umiditate – rata de secretie a sebumului creste cu cat umiditatea este mai mare, si
scade o data cu scaderea umiditatii (12).

FUNCTIILE GLANDELOR SEBACEE

Glandele sebacee, impreuna cu sebumul secretat de acestea, au urmatoarele roluri:

1. Aparare nespecifica - secretia glandelor sebacee creaza, prin acizii din compozitia
sa, o manta acida, foarte fina, cu pH intre 4,5 si 6,2, care acopera toata suprafata
pielii, formand o bariera de protectie impotriva microorganismelor (virusuri, bacterii),
umiditatii si uscaciunii excesive, precum si impotriva altor agenti posibil contaminanti
37
 care ar putea penetra pielea. De asemenea, lipidele din compozitia sebumului ajuta la
mentinerea integritatii pielii;
2. Antioxidant – glandele sebacee contin vitamina E, care combate speciile reactive ale
oxigenului;
3. Endocrin – local, la nivelul glandelor sebacee se sintetizeaza hormoni androgeni;
4. Protectie in viata intrauterina, prin secretia de vernix caseosa, care tapeteaza pielea
fatului si impiedica contactul acestuia cu lichidul amniotic;
5. Termoreglare, impreuna cu glandele sudoripare, apocrine. La caldura, secretia
glandelor sebacee devine mai fluida si permite eliminarea secretiei sudorale produsa
de glandele sudoripare apocrine. La rece, secretia glandelor sebacee devine mai
vascoasa, acopera pielea si parul si impiedica pierderea de caldura;
6. Hidratare – componentele sebumului hidrateaza stratul cornos al pielii;
7. Olfactiv – glandele Montgomery secreta substante uleioase, care lubrefiaza sanul si o
serie de compusi volatili, care servesc drept stimuli olfactivi pentru nou-nascut;
8. Mentinerea umiditatii oculare – glandele Meibomian secreta o forma de sebum,
direct in ochi, numita meibum, care incetineste evaporarea lacrimilor si previne lipirea
pleoapelor atunci cand ochiul este inchis;
9. Protectia urechii – glandele sebacee localizate la nivelul conductului auditiv, secreta
o substanta vascoasa, cu continut crescut de grasime, cu rol protector

BIBLIOGRAFIE

1. Schaller M, Plewig G. Structure and function of eccrine, apocrine, and sebaceous

glands. In: Bolognia JL, Jorizza JL, schaffer JV, editors. Dermatology. 3rd ed.
Elsevier; 2012. 539 pp.544 pp.
2. Merrill, B., U. Gat, R. DasGupta, and E. Fuchs. 2001. Tcf3 and Lef1 regulate
lineage differentiation of multipotent stem cells in skin. Genes Dev. 15: 1688–1705.
3. Camera E, Ludovici M, Galante M, et al. Comprehensive analysis of the major lipid
classes in sebum by rapid resolution high-performance liquid chromatography and
electrospray mass spectrometry. J Lipid Res. 2010;51:3377–3388.
4. Nikkari T. Comparative chemistryofsebum. J Invest Dermatol. 1974;62:257–267.
5. Chen W, Zouboulis CC. Hormones and the pilosebaceous
unit. Dermatoendocrinol. 2009;1:81–86.
6. Plewig G, Kligman A. Acneand Rosacea. 3rd ed. Springer; 2000. pp. 58–67.
7. Wm BY, Choi JW, Park KC, Youn SW. Sebum, acne, skin elasticity, and gender
difference- which is the major influencing factor for facial pores? SkinRes
Technol. 2013;19:E45–53.
38
8. Roh M, Han M,Kim D, Chung K. Sebum output as a factor contributing to the size
of facial pores. Br J Dermatol. 2006;155:890–894.
9. Sugiyama-Nakagiri Y, Sugata K, Hachiya A, et al. Ethnic differences in the
structural properties of facial skin. J Dermatol Sci. 2009;53:135–139.
10. Man MQ, Xin SJ, Song SP, et al. Variations of skin surface pH, sebum content, and
stratum corneum hydration with age and gender in a large Chinese population. Skin
Pharmacol Physiol. 2009;22:190–199.
11. Wan MJ, su XY, Zheng Y, et al. Seasonal variability in the biophysical properties of
forehead skin in women in Guangzhou City, China. Int J Dermatol. 2015;54:1319–
1324.

39
 Etiologia și tratamentul infecțiilor cutanate necrozante extensive
severe
Prof dr. Mihaela Cătălina LUCA

Infecțiile cutanate necrozante extensive sunt boli diferențiate prin profunzimea

implicării țesutului moale și care determină necroza tisulară. Spectrul clinic al acestor boli se
extinde de la infecția localizată ce implică doar țesutul subcutanat, (celulita necrotică), la
implicarea fasciilor și sepsisul (fasciita necrozantă), până la mionecroza profundă (gangrena
gazoasă). Etiologia acestor infecții este de obicei plurimicrobiană, implicând bacterii aerobe
și anaerobe, genul Clostridium și Streptococul grup A, ce pot fi microorganisme unice care
determină infecții la care pot să se producă sau nu gaze în țesutul moale. Infecṭiile se
încadrează în categoria celor difuze necrotizante produse in principal de germeni facultativ
anaerobi (microaerofili de tipul peptococilor si peptostreptococilor) ṣi interesează în principal
ṭesutul celular subcutanat fără afectarea ṭesutului muscular (criteriu distinctiv de gangrenă
gazoasă), putând fi însoṭite de crepitaṭii. Afecṭiunile se diferenṭiază după raporturile lor cu
fascia Scarpa în trei entităṭi: gangrena bacteriană progresivă, fasciita necrozantă și gangrena
gazoasă; între care există diferenṭe etiologice, anatomo-clinice ṣi evolutive.

I. Gangrena bacteriană progresivă este o infecție gangrenoasă difuză postoperatorie

caracterizată prin necroza pielii ṣi a ṭesutului celular subcutanat, cu respectarea fasciei ṣi a
muṣchiului; este mai puṭin ṣi mai lent extensivă, cu răsunet general mai mic decăt în cazul
fasciitei necrozante. În etiologie se descrie asociere microbiană între stafilococul auriu și
peptostreptococ. Debutul este la 7-14 zile de la intervenție, cu manifestări minore, în perioada
de stare propriu-zisă: semnele generale fiind pe primul plan (febră, tahicardie, adinamie,
dispnee, cianoza); iar local - durere în jurul plăgii, aceasta fiind edematoasă, hiperemică, cu
ulcerație centrala cutanată ce cuprinde rapid și țesutul celular subcutanat, cu progresie
centrifugă și care nu afectează fascia și muschiul. Tratamentul este chirurgical (debridare
largă până la fascie, cu excizia zonelor necrozate și chirurgie reconstructiva ) împreună cu
antibioticoterapie.

II. Fasciita necrozantă este o infecție necrozantă rapid progresivă și rapid evolutivă a fasciei
și țesutului celular subcutanat, cu interesare secundară a pielii, dar fără mușchi, însotită de
manifestări generale toxice foarte severe. Aceasta reprezintă o boală distructivă a fasciei cu
diseminare rapidă, determinată frecvent de streptococii de grup A, dar și de bacterii anaerobe
incluzând speciile: Peptostreptococcus și Bacteroides. Este produsă de asocieri de germeni
aerobi (stafilococi, streptococi, enterobacterii) și anaerobi (peptococi, peptostreptococi,
bacteroizi) cu predominanța germenilor Gram-negativ din flora autologa. Flora microbiană
implicată în FN cuprinde: K.pneumoniae, E.coli, Streptococcus pyogenes, Streptococcus
faecalis şi pneumoniae, Staphylococcus aureus, Bacteroides fragilis şi Clostridium septicum.
Ca și localizare, cel mai frecvent apare în regiunile abdominale sau membrele inferioare,

40
după un traumatism sau o intervenție chirurgicală. Doar 1–10% din fasciitele necrozante sunt
descrise în regiunea cervico-facială. Este de cele mai multe ori polimicrobiană și odontogenă
și apare cel mai frecvent la pacienții imunodeprimați, diabetici și postoperator.

Factorii favorizanți sunt: rezistenṭa scazută a organismului; intervenṭiile chirurgicale pe

organe cavitare abdominale sau supuraṭii toracice; dilacerare anală; intertrigo; traumatisme
diverse ale membrelor (înṭepături de insecte, eroziuni); igiena orală deficitară; cariile dentare;
abuzul de medicamente favorizează apariția infecțiilor cervicale profunde. Fasciita
necrozantă poate avea două tipuri principale de etiologii microbiene: monomicrobiană ṣi
polimicrobiană:
a) Etiologia monomicrobiană este determinată de streptococi hemolitici de grup A
(Streptococcus pyogenes) determină fasciita aerobă- agentul etiologic cel mai
frecvent incriminat fiind Streptococcus Pyogenes și fasciita anaerobă localizată la
nivelul scrotului, perineului, peretele abdominal anterior sau regiunii genitale, (numită
gangrena Fournier), în care microorganismele anaerobe mixte diseminează de-a
lungul fasciilor profunde, cauzând pierderi tegumentare extensive. Fasciita necrozantă
afectează în special adulții (vârsta medie este 38-44 de ani), copiii fiind doar foarte rar
diagnosticați. Boala, deși rară, este foarte gravă, mortalitatea fiind 75%.
b) Etiologia plurimicrobiană include obligatoriu și un germene anaerob. Clinica,
evaluarea și tratamentul acestor două forme de infecṭie sunt asemănătoare. Din punct
de vedere clinic, debutul este (după incubaṭie de 2-7 zile), cu semne generale (febră,
frison, agitație); iar local apar semne de celulită neresponsivă și extindere rapidă
Perioada de stare cu: sindromul infecțios este pe primul plan, iar local, edemul ṣi
eritemul se extind rapid, existând crepitații. Tegumentul are pete cianotice din cauza
trombozelor ṣi necrozelor subiacente și flictene cu conṭinut sero-sangvinolent, cu
decolare întinsă a tegumentelor de pe fascia Scarpa care este necrozat . Evoluția
rapidă a bolii și rata ridicată a mortalității asociate cu cele mai invazive dintre aceste
infecții, implică necesitatea depistării la timp.
Evolutiv, în 4-5 zile de la debut, odată cu apariția necrozelor tegumentare masive
apare șoc toxico-septic cu CID și disfuncție multiplă de organ.
Tratamentul trebuie instituit rapid și permite vindecarea, dar cu spitalizare de peste 70
zile in cazurile grave. Mortalitatea variază între 9 si 64%, în funcṭie de precocitatea
instituirii terapiei. Antibioticoterapia este o urgenṭă, constând în antibiotice cu spectru
larg (penicilină G, gentamicină, metronidazol; sau cefalosporine de generația III,
ciprofloxacină, și ulterior, antibioterapie țintită după stabilirea rezultatului
antibiogramei.

Tratamentul chirurgical este adesea mutilant dar obligatoriu și constă în debridarea și

excizia zonelor necrozate. După stingerea procesului infecțios și apariția țesutului de
granulație, este necesară chirurgia reparatorie, pentru acoperirea defectelor tegumentare.
Localizarea perineală a fasciitei necrozante (sindromul Fournier) apare mai ales la bolnavii
diabetici și obezi; gravitatea fiind deosebită, cu extindere rapidă în regiunea pelvină. Se
impune tratament urgent, agresiv chirurgical și antibioticoterapie sistemică.

41
III. Gangrena gazoasă este determinată de germeni anaerobi sau asociații mixte aerobe și
anaerobe. a).Gangrena gazoasă clostridiană este o infecție profundă a țesutului subcutanat,
care progresează rapid și este amenințătoare de viață. Este determinată de unele din speciile
de clostridii din organism care formeaza spori. Ea este cea mai profundă dintre infecțiile
necrozante ale ṭesutului moale. Clinic, determină mionecroza severă, producerea de gaze și
sepsis. Etiologia este reprezentată de: genul Clostridium.( Cl. perfringens și Cl. septicum).
Există 7 specii de Cl. perfringens care determină gangrena gazoasă, determinând 90% dintre
cazuri. Următoarea etiologie frecventă este Cl. septicum. Clostridiile sunt bacili anaerobi,
gram-pozitiv, care formează spori ce produc exotoxine care determină distrugerea celulară,
evoluția rapidă și toxicitatea sistemică a bolii. Exotoxina cea mai importantă este alfa-toxina
cu acțiune directă cardiodepresivă, determinând hidroliza membranelor celulare, necroza
tisulară, și hemoliza eritrocitelor. Incidența bolii este în scădere datorită tratării mai adecvate
a plăgilor și a creșterii eficienței terapiei antibiotice. Există două mecanisme posibile ale
infecției cu clostridii. Cel mai frecvent este prin inoculare directă prin plagă deschisă.
Clostridiile se dezvoltă cel mai bine în răni contaminate zdrobite sau ischemice, ce oferă
mediu anaerob favorabil. Mionecroza uterină determinată de clostridii apare în urma operației
cezariene, datorită incidenței mari a colonizării clostridiene în tractul genital. Un alt
mecanism al infecṭiei este prin diseminare hematogenă, mai ales la pacienții imunodeprimați.
Aproape o treime din cazurile de "gangrenă gazoasă spontană" sunt determinate de C.
septicum, iar incidența este mai mare în cazurile legate de afecțiuni maligne. Clinic, în
gangrena gazoasă infecția se generalizează rapid, cu apariṭia crepitațiilor în țesutul afectat.
Plaga este de regulă postraumatică, consecutivă unor accidente soldate cu fracturi deschise, și
prezența de pământ sau corpuri străine în plagă. Forma postoperatorie survine frecvent în
chirurga viscerale, ortopedice, sau în cazul amputațiilor la diabetici, sau spontan, în cancerul
de colon. Incubația este de 1-3 zile, cu dureri și senzație de "greutate" în zona afectată. La
examenul clinic, în zona respectivă poate apare edem cu crepitații. Crepitațiile apar mai
târziu, iar absența lor nu exclude diagnosticul. Apar modificări cutanate de culoare (bronz sau
maronii), cu secreție urât mirositoare și serosangvinolentă, febră moderată, tahicardie,
iritabilitate, deteriorare rapidă a senzoriului.

b).Gangrena gazoasă non-clostridiană este determinată de infecții mixte ce implică atât

organisme aerobe cât și anaerobe. Numărul de organisme per pacient poate varia între 2 și 10.
Cele mai frecvente bacterii sunt: Enterococul (100%); Stafilococul (71%); streptococii
(57%); E. coli, Klebsiella, și Proteus (fiecare cu incidență de 43%); și Bacteroides (43%).
Printre bacteriile mai rar implicate sunt Peptostreptococcus, Citrobacter, Enterobacter și
Morganella (fiecare cu o incidență de 14%). Clostridium este prezent la 29% din infecțiile
mixte. Clinic, primează durere asociată cu debut al infecției nu la fel de pronunțată ca în
infecțiile clostridiene tipice, ceea ce duce la întârzierea prezentării la medic și mortalitate
crescută (43%). Explorarea chirurgicală este și ea utilă pentru diagnostic. În primele stadii,
mușchii sunt edematiați și de culoare pală, și mai sângerează la secționare; în stadiile
ulterioare, mușchiul își pierde contractilitatea și este de culoarea roșie, nu sângerează și se pot
observa bule de gaz între țesuturi.
42
Diagnosticul diferențial al mionecrozei clostridiene cuprinde și alte infecții care formează
gaze, inclusiv fasciita necrozantă, miozita streptococică și celulita clostridiană sau non-
clostridiană anaerobă, pneumotoraxul, pneumomediastinul și fractura laringelui sau traheii.
Edemul și paloarea, împreună cu pierderea pulsului distal, se observă la extremitatea afectată
și trebuie diferențiate de afecțiuni de tromboză vasculară precum phlegmatia cerulea dolens.

Tratamentul cuprinde 4 faze: 1.Resuscitarea care este urgență, pentru înlocuirea hematilor
hemolizate și corectarea hipotensiunii prin șoc, fiind necesară administrarea de cristaloizi,
plasmă și concentrate, cu monitorizarea statusului volemic. 2. Antibioticoterapia cu
penicilina G 24 de milioane unități/zi i.v. în doze divizate, plus clindamicină, 900 mg
administrate i.v. la 8 ore. Pentru infecṭiile mixte cu alți anaerobi, bacterii gram-negativ și
stafilococi, se recomandă terapia cu antibiotice multiple, aminoglicozide, penicilină rezistentă
la penicilinază sau vancomicină. Profilaxia tetanosului se face pe baza indicațiilor.
3.Debridarea chirurgicală se realizează prin:fasciotomie, debridare sau amputare. 4.Terapia
cu oxigen hiperbaric (HBO) trebuie începută imediat după debridarea chirurgicală (constă în
100% oxigen cu o presiune de 3 atm, timp de 90 de minute, imediat după intervenția
chirurgicală). Prevenṭia bolii constă în îngrijirea și tratarea plăgii la evaluarea inițială.
Debridarea țesutului zdrobit sau mort precum și irigarea abundentă înainte de închiderea rănii
precum și antibioticoterapia cu spectru larg, fiind necesară acoperirea microorganismelor
gram-pozitiv și gram-negativ precum și anaerobilor (amoxicilina/clavulanatul, carbapenemele
sau ampicilina/sulbactam, ticarcilina/clavulanat, piperacilina/tazobactam.). La pacienții
alergici la penicilină, pot fi folosite vancomicina, o fluoroquinolonă și clindamicina. Se
recomandă debridarea chirurgicală ṣi terapia hiperbarică.

BIBLIOGRAFIE

1. Andriescu, L., Dãnilã, R., Bãdic, B., Rdulescu, C., Dragomir, C., Tamas, C., Chiriac,
S., Butnariu, G., Damian, N., Prepelitã, G., tutuianu, B., Manciuc, C. - Fasciita
necrozantă. Chirurgia (Bucur.), 2005, 100:391.
2. Childers B, Potynondy L, Nachreiner R, et al: Necrotizing fasciitis: A fourteen-year
retrospective study of 163 consecutive patients. Am Surg.68: 109, 2002. [PMID: 11842952].
3. Dong S, Kelly K, Oland R, et al: ED management of cellulitis: A review of five urban
centers. Am J Emerg Med.19:535, 2001. [PMID: 11698996]

4. Eke N. Fournier’s gangrene; a review of 1726 cases. Br J Surg, 2000; 87:718-728.

5. Elliott D, Kufera J, Myers R, et al: The microbiology of necrotizing soft tissue infections.
Am J Surg.179:361, 2000

43
6. Kdous, M., Hachicha, R., Iraqui, Y., Jacob, D., Piquet, P.M., Truc, J.B. - Necrotizing
fasciitis of the perineum secondary to a surgical treatment of Bartholin's gland abscess.
Gynecologie, Obstetrique & Fertilite, 2005, 33:887.

7. Hecser*L., L.Croitorescu, G. Csiki, D. Matei Fasciita necrozantă a membrului inferior cu

evolutie letală Rom J Leg Med 15 (1) 1–7 (2007) © 2007 Romanian Society of Legal
Medicine.

8. Rouse TM, Malangoni MA, Schulte WJ., Necrotizing fasciitis: a preventable disaster.
Surgery, 1992; 92:765-770.
9. Rozeboom, A.L., Steenvoorde, P., Hartgrink, H.H., Jukema, G.N. - Necrotising fasciitis of
the leg following a simple pelvic fracture: case report and literature review. Journal of
Wound Care, 2006,15:117.
10. Seal DV. Necrotizing fasciitis, Curr Opin Infect Dis, 2001; 14:127-132.
11. Singh G, Sinha SK, Adhikary S, et al. Necrotizing infections of soft-tissues – a clinical
profile. Eur J Surg, 2002; 168:366-371.
12. Takahira N, Shindo M, Tanaka K, et al: Treatment outcome of nonclostridial gas
gangrene at a level I trauma center, J Orthop Trauma 16:12, 2002.
13. Wong CH, Chang CH HC, Pasupathy S, et al. Necrotizing fasciitis: clinical presentation,
mycrobiology and determinants of mortality. J Bone Joint Surg. Am, 2003; 85:1454-1460.

14. Zilberstein, B., de Cleva, R., Testa, R.S., Sene, U., Eshkenazy, R., Gama-Rodrigues, J.J. -
Cervical necrotizing fasciitis due to bacterial tonsillitis. Clinics (Sao Paulo, Brazil), 2005,
60:177.

44
 Sindromul Stevens-Johnson
afectiune la granita dintre dermatologie si bolile infectioase

Prof. univ. dr. Mihaela Catalina Luca

Sindromul Stevens-Johnson este o afecțiune rară, amenințătoare de viață, implicând

tegumentul și mucoasele. Afectează mai frecvent categoriile populaționale cu risc crescut:
imunodeprimații pacienții cu radioterapie și anticonvulsivante. Frecvența este mai mare la
sexul feminin și la persoanele HIV-pozitive, unde incidența este de 1/1.000.

Evoluția bolii este imprevizibilă, incidenţa cazurilor de sindrom Stevens-Johnson induse de

preparatele medicamentoase este de 1,4/100000/an, indicele mortalităţii variind de la 25% până
la 80%. iar mortalitatea face ca rapiditatea identificării agentului etiologic și a retragerii
acestuia să fie esentială pentru ameliorarea prognosticului. Incidența acestei afecțiuni variază
în funcție de criteriile de diagnostic utilizate, de obiceiurile de consum medicamentos și de
particularitățile etnice. Prevalența eritemului polimorf variază între un caz la un milion de
persoane în Europa de Nord și 40 de cazuri/milion/an în SUA. Incidența SSJ variază de la două
la șapte cazuri/milion/an. S-a observat o frecvență mai mare la sexul feminin precum și la
persoanele HIV-pozitive / SIDA, unde incidența este de 1/1.000. Baza de date a Organizaţiei
Mondiale a Sănătăţii privitor la reacţiile adverse la medicamente, conţine în total 1707 de cazuri
SSJ provocate de 106 medicamente în 31 ţări.

Rata fatalității variază de la 0% pentru eritemul multiform la 10% pentru SJS.

Din punct de vedere istoric, sindromul a fost descris pentru prima data în 1922, de catre doi
medici americani, Stevens si Johnson. Din 1922 pănă astazi, conceptul a urmat un traseu
sinuos, fiind încadrat în 1950 de către Bernard Thomas ca o formă severă de eritem polimorf
major și în prezent să fie considerat o entitate distinctă de eritemul polimorf (2).

Epidemiologic, SSJ este o afecțiune rară (incidența anuală de 1.2-6 la un milion) care
afectează mai frecvent categoriile populaționale cu risc crescut:

–imunodeprimații (HIV/SIDA, limfoame, neoplasme, imunosupresie medicamentoasa etc.);

–pacienții cu tumori cerebrale sub radioterapie și tratament concomitent cu anticonvulsivante.

45
Clasele de medicamente cel mai frecvent implicate în apariția SSJ sunt următoarele:
sulfonamidele, antiinflamatoarele nesteroidiene, penicilinele și anticonvulsivantele. frecvența
maximă a asocierii fiind observată pentru antibiotice, antiinflamatoarele nesteroidiene si
anticonvulsivante. Deasemeni, medicamentele care au durata de injumatațire cea mai mare
prezintă o probabilitate mai mare de a determina apariția sindromului Stevens-Johnson.

Mecanismul patogenic prin care aceste medicamente induc această reacție adversă
severă, este consecutiv. Patru mecanisme principale au fost, până în prezent, găsite să joace
roluri importante în patogeneza distrugerii keratinocitelor: interacțiunea Fas-FasL, calea
perforinei/granzimeiB, granulisina și TNFα. Fas este o proteină legată de membrana celulară,
care, după interacțiunea cu Fas-ligand, induce moartea celulară programată prin activarea
caspazelor intracelulare. Granulisina, proteină proapoptotică se leagă de membrana celulară
prin interacțiuni electrostatice, fără necesitatea prezenței unui receptor specific, producând
discontinuități la nivelul acesteia, astfel putând conduce la decesul celulei. TNFα prezintă un
rol dual: interacționează cu TNR1, activând calea Fas, și activează NF-κB, conducând la
supraviețuirea celulei. Se pare ca exista un raspuns imun la un complex antigenic alcatuit din
metabolitii intermediari activi ai medicamentelor incriminate si anumite structuri ale gazdei.
Acestui răspuns imun i se adaugă abilitatea scazută a organismului de a elimina metabolitii in
cauza și predispoziția genetică (descrisă doar pentru anumite medicamente, de exemplu la
alopurinol, care determină mai frecvent SSJ la persoanele cu alela HLS-B*5801(4).

Citokinele implicate în patogenie sunt: IL-6, TNF-alfa, Ifn-alfa, IL-18 si Fas ligand (6). Rolul
principal este jucat de perechea receptor-ligand Fas (CD95)-Fas ligand” (CD95 L), ambele
componente ale acesteia fiind exprimate in keratinocite. Studii recente evidentiază faptul ca în
cadrul procesului apoptotic caracteristic SSJ există o expresie crescută a FasL keratinocitar, in
condițiile unei expresii constante de Fas (7). Fas L are activitate citolitica, intervenind activ in
patogenia SSJ, iar blocarea actiunii sale sta la baza utilizarii terapiei cu anticorpi monoclonali
care blocheaza interactiunea dintre Fas si Fas L. Există peste o sută de clase de medicamente
implicate în SSJ.

Medicamentele cu risc înalt sunt: allopurinolul, carbamazepina, sulfonamidele,

sulfasalazinele, lamotrigina, derivații oxicam-AINS; fenobarbitalul, fenitoina. Medicamentele
cu risc mediu sunt: cefalosporinele, chinolonele, tetraciclinele, derivații de acid acetic-AINS
(ex.: diclofenac), iar medicamentele cu cel mai mic risc sunt: beta-blocanții, IECA, inhibitorii
canalelor de calciu, diureticele tiazidice, derivații de acid propionic-AINS (ex.: ibuprofen).

46
 Histopatologic, SSJ se caracterizează prin slab infiltrat inflamator dermic și necroza
completă a epidermului. Ca urmare a analizei histologice se observa celulele moarte ale
epidermei, vezicule subepidermice și set infiltrare limfocitara.

Tabloul clinic are prodrom cu simptome de tract respirator superior, febră

și sensibilitate cutanată, la care se pot adauga rapid disconfortul ocular, disfagia etc.
Sindromul SSJ este însoțit de leziuni buloase cutanate, denudare mucocutanată, afectare
multiorganică. Simptomele sistemice pot preceda manifestarile cutanate cu cateva zile.
La nivelul tegumentelor apar inițial macule eritematoase sau purpurice de formă și
dimensiuni neregulate care pot căpăta în evoluție culoare cenusie, sunt sensibile sau
dureroase la atingere și localizate initțal pe trunchi, de unde se extind apoi pe gât, față
ți membrele superioare. La peste 90% pacienți se asociază simptome la nivelul
mucoaselor: eritem și eroziuni dureroase la nivel ocular, bucal, genital; esofagită, diaree
etc. In cateva ore/zile apar bule de dimensiuni variate, flasce, pline cu lichid, decolarea
devenind tot mai importantă și pielea căpătând aspectul tipic „opărit. S-au semnalat
cazuri cu pneumonie interstiţială, modificări cardiovasculare, insuficienţă renală.
Evoluţia este de 4-6 săptămâni Pentru aprecierea severității formei clinice (extensia
procesului de necroliza este, alături de precocitatea retragerii medicamentului cauzator,
principalul factor determinant al prognosticului) se folosește scorul SCORTEN care ia
în calcul ca factori de prognostic rezervat: vârsta > 40 de ani, alura ventriculară > 120
b/m, prezența neoplaziilor, implicare a cca 10% din suprafața corporală totală din prima
zi, nivelul crescut al ureei si creatininei serice, bicarbonatului si glucozei. Riscul de
deces este corelat direct cu valorile SCORTEN3
Cauza morţii o constituie în cele mai multe cazuri complicaţiile infecţioase, în special
sepsisul.

În scopul de a confirma diagnosticul "sindrom Stevens-Johnson, se utilizează

metode speciale de diagnostic: biopsia pielii.

Poate fi confundat cu eritemul polimorf sau varicela, iar în formele severe cu: erupția
postmedicamentoasă buloasă, pemfigusul paraneoplazic, sindromul de epidermoliză
stafilococică acută, boli autoimune cu leziuni buloase. Tratamentul acestei afecțiuni este o
urgență pludisciplinară, implicând o echipă formată din infectionist, dermatolog, chirurg
plastician, medic intensivist.

47
 In concluzie, sindromul Stevens Johnson este o afecțiune severă în care diagnosticul
rapid și întreruperea medicației implicate sunt esențiale, întarzierea terapiei determinând
evoluția extrem de severă, cu complicații grave.

Tratamentul se realizeaza obligatoriu intr-o unitate de terapie intensive si de catre o echipă

pludisciplinară compusă din alergolog, dermatolog, chirurg plastician, specialiști în terapie
intensivă, alte specialități în funcție de eventualele afectări de organ. Primul lucru trebuie
identificat si oprit imediat agentul medicamentos declansator. hidratare și menținerea
echilibrului hidroelectrolitic, suport nutrițional, protecție gastrică, anticoagulante, antipiretice,
antialgice, antibiotice cu spectru larg, antivirale, factori de creștere, plasmafereză, tratament
topic. Terapia de sustinere are ca scop prevenirea si limitarea complicatiilor. Consta in
ingrijirea ranilor, hidratare si alimentare.

Plagile sunt toaletate zilnic, până la vindecare, vindecare care se realizează prin reepitelizare,
pe seama proliferării și migrării keratinocitelor din epidermul crutat către regiunile lezate, in
cele mai multe cazuri nefiind nevoie de grefe cutanate

În ultimii ani, au fost încercate mai multe terapii sistemice, cu antiinflamatoare și terapie
imunosupresoare sistemică (corticosteroizi sistemici-metilpredison, prednisolon,
dexametazonă) antialgice, antibiotice, antivirale, factori de creștere, plasmafereză, tratament
topic, imunoglobuine intravenoase.

Vindecarea poate fi urmata de aparitia sechelelor (sinechii conjunctivale, entropion,

simblefaron, cicatrici, hiperpigmentare postinflamatorie, etc.)

Profilaxie Avand potențial fatal, poate fi prevenit sau redus prin evitarea folosirii medicației și
a asocierilor medicamentoase care pot interfera cu metabolismul celor mai importanți factori
declanșatori. Ele arata o variabilitate in ceea ce priveste terapia sistemica: corticosteroizii
administrati sistemic constituie una dintre optiunile de baza, desi folosirea lor este
controversata; ciclosporina, ciclofosfamida, plasmafereza au fost de asemenea incercate, cu
rezultate variabile. Una dintre variantele de viitor consta in blocarea terapeutica a interactiunii
Fas-Fas L, prin administrarea de imunoglobuline intravenoase in doze mari (3 sau 4 g/Kg,
administrate in 3, respectiv 4 zile consecutive), si care a ameliorat supravietuirea (8).
Complicatiile care pot apare sunt: deshidratare, dezechilibre hidro-electrolitice, insuficienta
renala si sepsisul.

48
 In concluzie, sindromul Stevens Johnson este o afecțiune severă în care
diagnosticul rapid și întreruperea medicației implicate sunt esențiale, întarzierea terapiei
determinând evoluția extrem de severă, cu complicații grave în faţa medicilor şi a pacienţilor
noi probleme medicale cum ar fi apartiţia reacţiilor adverse, polipragmazia şi administrarea
nejustificată.

Monitorizarea şi cunoaşterea reacţiilor adverse este importantă pentru prevenirea

complicaţiilor grave determinate de medicamente

BIBLIOGRAFIE:
1.Yacoub MR et al. Drug induced exfoliative dermatitis: state of the art. Clin Mol
Allergy.2016 Aug 22;14: 9.

2. Wheatley LM et al. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases
workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol.2015 Aug;136(2):262-71.
3. Pirmohamed M et al. New genetic findings lead the way to a better understanding of
fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2015
Aug;136(2):236-44
4. Cooper KL. Drug reaction, skin care, skin loss. Crit Care Nurse. 2012 Aug;32(4):52-9
5. Rawlin M. Exanthems and drug reactions. Aust Fam Physician. 2011 Jul;40(7):486-9
6. Hamm RL. Drug-hypersensitivity syndrome: diagnosis and treatment. J Am Coll Clin
Wound Spec. 2012 Jun 23;3(4):77-81
7. Ardern-Jones MR, Friedmann PS. Skin manifestations of drug allergy. Br J Clin
Pharmacol. 2011 May;71(5):672-83
8. Hoetzenecker W et al. Toxic epidermal necrolysis. F1000Res. 2016 May 20;5
9. Verma R et al. Severe cutaneous adverse drug reactions. Med J Armed Forces India. 2013
Oct;69(4):375-83
10. Sassolas B et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-
Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: comparison with case-control analysis.
Clin Pharmacol Ther. 2010;88(1):60-8

11. Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al – „Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson
syndrome2”, Nature 2004; 428:486.

49
12. Lerch M, Mainetti C, Terziroli Beretta-Piccoli B, Harr T (2017). "Current Perspectives
on Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis". Clinical Reviews in Allergy
& Immunology. doi:10.1007/s12016-017-8654-z. PMID 29188475.

13. Schwartz, RA; McDonough, PH; Lee, BW (August 2013). "Toxic epidermal necrolysis:
Part I. Introduction, history, classification, clinical features, systemic manifestations, etiology,
and immunopathogenesis". Journal of the American Academy of Dermatology. 69 (2):
173.e1–13; quiz 185–6. doi:10.1016/j.jaad.2013.05.003. PMID 23866878.

14.Maverakis, Emanual; Wang, Elizabeth A.; Shinkai, Kanade; Mahasirimongkol,

Surakameth; Margolis, David J.; Avigan, Mark; Chung, Wen-Hung; Goldman,
Jennifer; Grenade, Lois La. "Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis
Standard Reporting and Evaluation Guidelines". JAMA
Dermatology. doi:10.1001/jamadermatol.2017.0160.

15. Tan SK, Tay YK; Tay (2012). "Profile and pattern of Stevens-Johnson Syndrome and
Toxic Epidermal Necrolysis in a general hospital in Singapore: Treatment outcomes". Acta
Dermato-Venereologica. 92 (1): 62–6. doi:10.2340/00015555-
1169. PMID 21710108. Archived from the original on 22 February 2014.

16. Foster, C. Stephen; Ba-Abbad, Rola; Letko, Erik; Parrillo, Steven J.; et al. (12 August
2013). "Stevens-Johnson Syndrome". Medscape Reference. Roy, Sr., Hampton (article editor).
Etiology. Archived from the original on 22 January 2013.

17. Mockenhaupt M (2011). "The current understanding of Stevens–Johnson syndrome and

toxic epidermal necrolysis". Expert Review of Clinical Immunology. 7 (6): 803–
15. doi:10.1586/eci.11.66. PMID 22014021.

18. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, Haustein UF,

Vieluf D, Roujeau JC, Le Louet H; Haddad; Mockenhaupt; Dunant; Liss; Bork;
Haustein; Vieluf; Roujeau; Le Louet (2010). "ALDEN, an algorithm for assessment of
drug causality in Stevens-Johnson Syndrome and toxic epidermal necrolysis: Comparison
with case-control analysis". Clinical Pharmacology & Therapeutics. 88 (1): 60–
8. doi:10.1038/clpt.2009.252. PMID 20375998.

19. Surovik J, Riddel C, Chon SY; Riddel; Chon (2010). "A case of bupropion-induced
Stevens-Johnson syndrome with acute psoriatic exacerbation". Journal of Drugs in
Dermatology: JDD. 9 (8): 1010–2. PMID 20684153.

50
20. American Journal of Health-System Pharmacy. 67 (3): 206– Khawaja A, Shahab A,
Hussain SA; Shahab; Hussain (2012). "Acetaminophen induced Steven Johnson syndrome-
Toxic Epidermal Necrolysis overlap". Journal of Pakistan Medical Association. 62 (5): 524–
7. PMID 22755330. Archived from the original on 30 December 2014.

21. Trujillo C, Gago C, Ramos S; Gago; Ramos (2010). "Stevens-Jonhson syndrome after
acetaminophen ingestion, confirmed by challenge test in an eleven-year-old patient". Allergol
Immunopathol (Madr). 38 (2): 99–100. doi:10.1016/j.aller.2009.06.009. PMID 19875224.

22. Bentley, John; Sie, David (8 October 2014). "Stevens-Johnson syndrome and toxic
epidermal necrolysis". The Pharmaceutical Journal. 293 (7832). Archived from the original on
12 October 2014. Retrieved 8 October2014.

23. Pichler WJ, Hausmann O (2016). "Classification of Drug Hypersensitivity into Allergic,
p-i, and Pseudo-Allergic Forms". International Archives of Allergy and Immunology. 171 (3-
4): 166,179. doi:10.1159/000453265. PMID 27960170.

24. Heyea P, Desclouxa A, Singerb G, Rosenberga R, Kochera T. Perforated Sigmoid

Diverticulitis in the Presence of Toxic Epidermal Necrolysis. Case Rep Dermatol, 2014, 6: 49–
53. 126(2):272-6.
25. Moitra S, Sen S, Banerjee I, Das P, Tripathi SK. Diclofenac-serratiopeptidase
combination induced Stevens - Johnson Syndrome - a rare case report with review of literature.
J Clin Diagn Res. 2014, Vol-8: 8-11

51
 Leziuni cutanate în corelație cu afecțiuni interne

Florina Filip-CIUBOTARU1, Gabriela STOLERIU2

Daciana BRĂNIȘTEANU3, Carmen MANCIUC4
Liliana FOIA5, Ana-Maria HOLICOV6

Rezumat.

Pielea, cel mai mare organ, cel mai accesibil pentru a fi explorat, oferă informații
prețioase nu doar legate de afecțiuni caracteristice tegumentului, ci și privind afecțiuni ale
organelor interne, despre educația pacientului, igiena sau cultura sa. Modificările cutanate pot
constitui un marker precoce pentru maladii ale organelor interne, uneori chiar înainte ca
acestea să capete un diagnostic pozitiv, iar din această perspectivă credem important ca
examenul clinic al pacientului și anamneza să nu fie subevaluate în favoarea tehnologiei.
Afecțiuni cu expresie cutanată cum ar fi psoriazisul, acneea, alopecia androgeno-genetică,
lichenul plan, hidrosadenita trebuie să fie un semnal al sindromului metabolic. Afectarea
fungică recurentă, ca și cea rezistentă la tratament, pitiriazisul versicolor recidivant, zona
zoster trebuie să atragă atenția asupra terenului cu deficiență imunitară. Pruritul cutanat poate
fi unica și prima manifestare a unor afecțiuni ale organelor interne (insuficiență renală, diabet
zaharat, maladie Hodgkin). Leziunile cutanate cu substrat inflamator au un înalt potențial de
generare al unor markeri ai inflamației, astfel încât, între leziunea cutanată și cea internă să
existe o cale fiziopatologică comună, important de știut și de luat în considerare cât mai
precoce.

Cuvinte cheie: leziuni cutanate, afecțiuni interne, diagnostic clinic

Introducerea tehnologiei în medicină a făcut ca examenul clinic să decadă în toate

semnificațiile sale. Probabil că progresul tehnologic nu este singurul motiv pentru care
examinarea clinică a bolnavilor este realizată sumar, incomplet, fiind alocat adesea prea puțin
timp acestor manevre esențiale și deosebit de importante. Noi credem că examinarea
pacientului are o consistență specială, inițiază și menține o relație normală între pacient și
medic, relație pe care bolnavii o caută și o prețuiesc.

1
Șef lucrări Dr. Disciplina Medicină de Familie Adulți UMF ”Gr.T.Popa”, Iași
2
Șef lucrări Dr. Departamentul Științe Farmaceutice, Facultatea de Medicină și Farmacie, Universitatea
”Dunărea de Jos” din Galați
3
Profesor Dr. Disciplina Dermatologie și Venerologie, UMF ”Gr.T.Popa”, Iași
4
Conferențiar Dr. Disciplina Boli Infecțioase UMF ”Gr.T.Popa”, Iași
5
Profesor Dr. Disciplina de Biochimie generală și orală, Departament Chirurgie Facultatea de Medicină Dentară
6
Asistent univ. Disciplina Medicină de Familie Adulți UMF ”Gr.T.Popa”, Iași
52
În acest spirit, am păstrat un interes special pentru leziunile cutanate, cu potențialul lor de a
orienta către patologii ale organelor interne.

Un exemplu sugestiv este psoriazisul, una dintre afecțiunile frecvent întâlnite în practică, cu
un tablou clinic ușor de recunoscut, în care dermatologii au însă meritul diagnosticului de
certitudine și al conduitei terapeutice. Dincolo de aspectul inestetic, uneori asociat cu
simptome deranjante pentru pacient, reprezentate de pruritul intens, există o literatură
consistentă care atrage atenția asupra faptului că psoriazisul nu este o afecțiune pur cutanată,
ci adesea corelată cu obiceiuri dăunătoare sau afecțiuni interne. Astfel psoriazisul nu
afectează doar tegumentele, ci este o afecțiune sistemică autoimună, care evoluează pe un
teren genetic aparte, declanșat de factori uneori anodini (stres prelungit, diete dezechilibrate,
infecții), dar care presupune un proces inflamator energic, în cursul căruia, sunt eliberați
factori cu potențial pro-inflamator imens (interleukine, factori de creștere, radicali liberi);
acești markeri ai inflamației iau parte și la dezvoltarea unor afecțiuni precum hipertensiunea
arterială, boala coronariană, obezitate și sindrom metabolic, diabet zaharat, afecțiuni
intestinale și hepatice, amiloidoză, gută, afecțiuni oculare și lista poate continua. Citokinele
eliberate de la locul inflamației cutanate și/ sau articulare (artrita psoriazică) acționează pe
toate structurile organismului (la nivel hepatic cu inducerea altor procese inflamatorii, la
nivelul țesutului adipos, sistemului vascular ș.a.); pot stimula angiotensina și celulele T
efectoare, cu rol în creșterea cantității de grăsimi peri-viscerale și accelerarea proceselor de
ateroscleroză. Mai mult, pacienții cu psoriazis au un risc mai mare pentru anumite neoplazii,
precum limfoamele sau cancerele cutanate, atât prin boala de bază, cât și prin tratamentele
agresive dedicate lor. Iată de ce atragem atenția asupra monitorizării active a acestor pacienți,
inventarierii periodice a tuturor acestor potențiale afecțiuni. Trebuie ținut cont de faptul că
orice afecțiune cutanată, cu potențial inflamator intens, poate prezenta aceleași co-morbidități
(lichen plan, eczeme, acnee), deși există opinii care atenționează asupra faptului că și
inflamația subclinică poate genera leziuni ale organelor interne – un marker care poate atrage
atenția asupra unui astfel de fenomen este proteina C reactivă.

Pruritul cutanat este un simptom care generează disconfort major mai ales atunci când este
intens sau de lungă durată. Pruritul este frecvent întâlnit în practica noastră și orientează
pacientul către medicul dermatolog din rațiuni lesne de înțeles. Evident, pruritul însoțește
afecțiuni cutanate precum urticaria, dermatita de contact alergică, unele infecții locale, dar
dacă nu există leziuni cutanate sugestive, atunci trebuie să ne orientăm către o cauză internă.

53
Pruritul sine materia poate fi secundar unui tratament medicamentos. Mecanismele de acțiune
prin care medicamentele induc pruritul este adesea neclar, dar sunt sugerate mai multe
posibilități precum:

✓ lezarea directă a pielii, prin depozitarea medicamentului sau metaboliți ai acestuia la

nivel cutanat;
✓ prurit secundar xerozei induse medicamentos;
✓ unele medicamente pot acționa prin colestază hepatică (prurit prin retenție de săruri
biliare);
✓ alterări neurologice ca reacție secundară;
✓ fototoxicitate.

O paletă largă de medicamente pot induce prurit: medicamente antihipertensive (sartani,

inhibitori ai enzimei de conversie, blocante de canale de calciu, beta-blocante),
anticoagulante, antidiabetice orale, statine, antibiotice, chimioterapice, opioide, antimalarice,
citostatice, medicamente psihotrope. Pentru a dovedi faptul că pruritul este indus
medicamentos, trebuie întreruptă medicația incriminată pentru cel puțin 6 săptămâni.

Pruritul poate fi asociat și cu afecțiuni precum diabetul zaharat, hipertiroidia (boala Graves),
tumorile maligne, mai cu seamă cele care evoluează cu valori serice crescute ale histaminei.
Pruritul sever poate însoți boala renală cronică prin depunerea de săruri de calciu la nivel
cutanat, și în colestaza cu retenție de săruri biliare (cel mai adesea icterele posthepatice).
Poate apare în insuficiența cardiacă prin mecanism neclar, posibil cu componentă iatrogenă.
Există și situația, deloc rară, a pruritului legat de xeroza cutanată (piele uscată), adesea dată
de involuția tuturor straturilor tegumentului și a anexelor pielii, în special a glandelor
sebacee; acest tip de prurit apare mai ales în cursul nopții și în sezonul rece. Remedii simple
pentru această din urmă situație sunt reprezentate de schimbarea regimului de îmbăiere,
hidratarea pielii periodic, umidifierea ambientului, atitudini suficiente uneori pentru a crește
semnificativ calitatea vieții.

Tinea corporis sau infecția fungică a pielii, cu leziuni localizate, puține la număr sau
generalizată, cu leziuni diseminate, de diferite dimensiuni. Infecția fungică presupune
anumite abilități din partea micetelor de a adera și leza stratul superficial al pielii (stratul
cornos). Dezvoltarea afecțiunii presupune însă și condiții de mediu favorizante (locale și/ sau
sistemice). Apărarea gazdei împotriva fungilor este susținută de mecanisme imunologice și
non-imunologice. Fragilizarea mecanismelor de apărare permite permanentizarea infecției
54
(deși nu există un consens în literatură cu privire la intervalul de timp de la care o infecție
fungică poate fi considerată cronică); acest fenomen trebuie să alarmeze.

Un episod izolat de micoză cutanată are posibilitatea să evolueze spre vindecare fără
consultul unui medic specialist, cu un tratament corect și o igienă riguroasă, dar infecția
fungică recurentă sau infecția extinsă, cu afectare cutanată, mucoasă și a fanerelor, cu
rezistență la medicație, trebuie să atragă atenția asupra unei gazde cu igienă
necorespunzătoare sau cu deficit imunitar. Cel mai des luăm în considerare diabetul zaharat,
apoi condiții mai rare, precum infecția HIV/ SIDA. Trebuie să atragem atenția bolnavului
asupra faptului, mai puțin popularizat în educația medicală pe care o facem pacienților, că
glicemii considerate normale (115-118 mg/ dl), menținute constant, susțin o hiperglicistie
suficientă pentru paralizarea apărării locale. Este important ca anamneza pacientului să
conțină întrebrebări referitoare la animalele de companie, condițiile în care sunt îngrijite. Nu
omiteți condițiile în care muncește pacientul pentru că acestea pot presupune expunere în
microclimat nefavorabil (excesiv de cald, umed) cu contact frecvent cu animale, produse
derivate de la acestea sau furaje (crescători de animale, cei care dețin canise sau hoteluri
pentru animale, prelucrători de piei, carne, sau alte produse derivate obținute de la animale.

O formă a infecției fungice o constituie cheilita sau ”perleșul”, variantă de infecție localizată
la nivelul comisurii orale (cheilita angulară candidozică). În acest caz, afecțiunea apare atât
ca o consecință a deficitului de apărare locală, dar și unor factori iritanți cum ar fi acumularea
de salivă la nivelul comisurii bucale, (fapt care se regăsește la pacienții care își umezesc
buzele constant), la cei cu probleme dentare (proteze) sau, dimpotrivă, un deficit de salivă,
fumători. Cheilita angulară candidozicp apare la pacienți cu riduri profunde la nivelul
comisurii bucale date de vârstă sau pierdere ponderală accentuată, bolnavi cu respirație orală.
Afecțiunea mai poate apărea și în legătură cu alte comorbidități printre care carența marțială,
infecția cu Streptococcus plicatilis și alte bacterii, sindrom Down, deficitul de vitamină B12,
neoplazii. Este de înțeles că terapia în aceste cazuri, începe cu cea a bolii de bază.

Eritemul cutanat, localizat sau generalizat, de dimensiuni variate (macule, plăci, placarde),
însoțit sau nu de alte semne (scuame, bule, vezicule etc) sau simptome (prurit, durere,
usturime etc), poate avea semnificații diverse. Cel mai adesea asociem eritemul cu reacții
alergice la medicamente, reacții care pot lua aspectul mai sever al sindromului Dress
(sindrom hipereozinofilic) sau poate fi însoțit de denudări ale tegumentului ca în sindromul
Lyell medicamentos. Se poate însă asocia și cu hepatitele cu virus C sau poate apărea în

55
infecția HIV/ SIDA în primele 2 luni de la infectare, fiind un semn precoce și deloc
neglijabil.

Acanthosis nigricans este o afecțiune cu leziuni cutanate ușor de recunoscut prin aspectul
hiperkeratozic, brun, rugos, cu proeminențe cu aspect papilomatos, localizate frecvent în
regiunea plicilor, uneori asociate cu un miros neplăcut. Aspectul este datorat epiteliului
superficial cu conținut crescut de keratină și apare ca o consecință a stimulării creșterii
numărului keratinocitelor și proliferarea fibroblastelor dermice ca o consecință a cantităților
mari de insulină circulantă, care ulterior se cuplează pe receptorii pentru factorul de creștere
insulin-like.

Acanthosis nigricans se întâlnește în sindromul metabolic care este dat de insulino-rezistență.

Acest termen semnifică faptul că la nivel celular, de receptor, ficatul, țesutul adipos,
musculatura striată nu răspund satisfăcător la insulină și, din acest motiv, nu absorb glucidele
din sânge. Consecința imediată este la nivelul celulelor beta-pancreatice care vor răspunde la
acest fenomen prin sinteză crescută de insulină, în dorința de astabiliza nivelele de glicemie
în zona normalității. Stocarea grăsimilor intraabdominal, fenomen întâlnit în sindromul
metabolic, alături de insulino-rezistență, induc multiple tulburări hormonale, dintre care
nivele crescute ale hormonilor de creștere, de citokine și radicali liberi care produc, la rândul
lor, leziuni cutanate (iată secvența de evenimente prin care apare acanthosis nigricans),
afecțiuni autoimune, leziuni degenerative. Alte leziuni cutanate care sugerează insulino-
rezistența sunt: alopecia androgenă, acneea, hidradenita supurativă (hidrosadenita).

Edemul membrelor inferioare reprezintă acumularea anormală de fluid în interstițiu.

Mecanismele care generează edemele declive pot fi sintetizate astfel:

✓ Permeabilitate capilară excesivă;

✓ Presiune venoasă crescută;
✓ Presiune oncotică diminuată (deficit de sinteză, pierderi importante sau deficit de
aport de proteine);
✓ Creșterea volumului plasmatic;
✓ Leziuni neurologice care controlează permeabilitatea vasculară;
✓ Presiune crescută în sistemul limfatic.

Diagnosticul clinic este legat doar de observația clinică în timpul unei inspecții corect
efectuate; diagnosticul etiologic însă poate fi dificil și presupune o anamneză corectă cu

56
stabilirea debutului bolii (instalare acută – sub 72 de ore) sau cronică – peste acest interval;
stabiliți evoluția în timp (agravarea funcție de momentul zilei sau de anumite poziții forțate,
corelarea cu inițierea unor tratamente, apariția durerii concomitente). Este important de
inventariat istoricul patologic al pacientului, prezența unor perioade particulare (sarcina,
perioada premenstruală). Examenul clinic trebuie efectuat simetric, la nivelul ambelor
membre inferioare cu parcurgerea inspecției, palpării, și mai puțin percuției locale, fără a fi
necesară ascultația. Inspecția evidențiază simetriile locale sau dimpotrivă (gambele se
măsoară la același nivel pentru evidențierea acestora), modificări de culoare, circulația
venoasă, eventuale semne ale inflamației. Palparea presupune aprecierea temperaturii locale,
prezența godeului, a pulsului la pedioasă și tibiala posterioară, presiunea pe mușchii gambei
sau dorsiflexia piciorului pe gambă (pentru suspiciunea de tromboză profundă la același
nivel). Percuția crestei tibiale se poate face în același scop: apariția durerii la această
procedură are semnificația prezenței tromboflebitei profunde.

Atragem însă atenția asupra unor situații speciale din practica zilnică, când diagnosticul
etiologic al edemului membrelor inferioare este omis din cauza unei anamneze insuficiente.
Aceste cazuri sunt legate de edemele calorice/ ortostatice, dar și de cele iatrogene, medicația
cel mai adesea implicată fiind următoarea:

▪ Tratamentul antihipertensiv (vasodilatatoare de tip inhibitori de canale calcice de tip

dihidropiridinic, hidralazina, beta-blocante, monoxidil, clonidină);
▪ Antiinflamatoare nesteroidiene (mai ales când nu se păstrează un regim hiposodat);
▪ Medicația hormonală (unele anticoncepționale orale, corticosteroizi);
▪ Antidepresive (inhibitori ai monoamin-oxidazei);
▪ Altele (citostatice, medicație antivirală).

Situații mai puțin obișnuite și care pot determina un edem discret gambier sunt: anemia
feriprivă, sindromul premenstrual, anemia falciformă, mixedemul pretibial.

Deși se denumește mixedem, mixedemul pretibial este o complicație a maladiei Basedow-

Graves (hipertiroidie) și reprezintă o dermopatie infiltrativă caracterizată de acumularea de
glicozaminoglicani la nivelul țesutul celular subcutanat, despre care se pot afirma
următoarele:

57
 • Apare mai ales în regiunea pretibială, zonă mai frecvent expusă traumatismelor,
secundar unor mecanisme imunologice, umorale și celulare, care stimulează
fibroblastele și glucozaminoglicani;
• Leziunea infiltrativă sugerează uneori aspectul de „coajă de portocală”, cu modificări
variabile ale culorii de la galben la violet, este fermă la palpare și nu permite formarea
godeului;
• Evoluează fără durere, dar nu este exclus pruritul;
• Leziunea, în mod paradoxal, poate apărea și în mixedem.

Aferent acestei condiții, subliniem importanța ca examenul clinic să nu omită inspecția și

palparea tiroidei, cu atât mai mult cu cât, regiunea Moldovei este recunoscută ca fiind
gușogenă, prin sărăcia solului în iod.

În concluzie:

• Examenul clinic și anamneza pacientului constituie baza diagnosticului clinic și nu

poate fi înlocuită de nici un examen paraclinic.
• Multe dintre diagnostice au la bază doar examenul clinic.
• Unele dintre leziunile cutanate au valoare diagnostică pentru afecțiuni interne.

BIBLIOGRAFIE

1. Aarebrot AK, Solberg SM, Davies R et al: Phosphorylation of intracellular signaling molecules in
peripheral blood cells from patients on originator or biosimilar infliximab. In: Br J Dermatol, 2017, Accepted
Author Manuscript. Doi:10.1111/bjd.1669
2. American Joint Committee on Cancer. Cutaneous squamous cell carcinoma and other cutaneous carcinomas.
In: AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition, New York, NY: Springer, 2010, 301-314.
3. Anuradha KB, Prasa : Pretibial Myxedema in Hipothyroidism – A Clinical Paradox, 2015, published online
http://dx.doi.org/10.17659/01.2015.0061
4. Arias-Santiago S, Buendia-Eisman A, Aneiros-Fernandes J, et al: Cardiovascular risk factors in patients
with lichen planus. In: Am J Med, 2011; 124(6): 543-8. Doi:10.1016/j.amjmed.2010.12.025
5. Asquith P, Thompson RA. Cooke WT: Oral manifestations of Crohn disease. In: Gut, 1975; 16: 249-254.
6. Bolognia JL, Braverman IM: Skin Manifestation of Internal Diseases. In: Harrisonʹs Principles of Internal
Medicine, 18th Edition, Chapter 53, Dan L. Longo, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper, Stephen L. Hauser,
J.Larry Jameson, Joseph Loscalzo (Eds.), 2012, 405-423.
7. Byadarahally G, Anupama D, Subhash L, et al: Polythelia or supranumerary nipple – a case report. In: Int
J Cur Res Rev, 2013, Vol. 05(18), pag. 22-25. Vizibilpehttps://ejmanager.com/mnstemps

58
8. Caouette-Laberge L, Borsuk D: Congenital anomalies of the brest. In: Seminars in plastic surgery, 2013,
27(1). Accesibil pe https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3706049/
9. Cabrijan L, Kehler T: Association of Psoriasis with Other Disease. In: Acta Med Croatica, 2015, 69(1):59-
63.
Cahill J, Sinclair R: Cutaneous manifestation of systemic disease. In: AustFam Physician, 2005; 34(5): 335-40.
10. Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Schnohr P, et al: Xanthelasmata, arcuscorneae, and ischemic
vascular disease and death in general population: prospective cohort study, BMJ, 2011, 343: d5497.
11. Danese S, Semeraro S, Papa A, et al: Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. In:
World J Gastroentrerol, 2005; 11: 7227-7236.
12. Davidovici BB, Sattar N, Jörg PC, et al: PsoriasisandSystemicInflammationdiseases: Potential Mechanism
Links between Skin Disease and Co-Morbid Conditions. In: Journal of Investigative Dermatology, 2010; Vol.
130, Issue 7: 1785-1796.
13. Franks AG jr: Skin manifestation of internal diseases. In: Med Clin North Am, 2009, 93(6), 1265-82.
14. Ghosh K, Das KD, Ghosh S, et al: Prevalence of Skin Changes in Diabetes Mellitus and its Correlation
with Internal Diseases: A Single Center Observational Study. In: Indian J Dermatol, 2015, 60(5): 465-469. doi:
10.4103/0019-5154.164363
15. Howell JY, Ramsey ML: Cancer, Squamous Cell, Skin. 2017 Jun. [Medline].[Full Text].
Pires CA, Cruz NF, Lobato AM, et al: Clinical, epidemiological, and therapeutic profile of dermatophytosis. An
Bras Dermatol. 2014 Mar-Apr. 89(2):259-64.
16..Kaushik SB, Cerci FB, Miracle J, et al: Chronic pruritus in HIV-positive patients in the southeastern
United States: its prevalence and effect in quality of life. In: J Am Acad Dermatol, 2014; 70(4): 659-64.
17. Koler RA, Montemarano A: Dermatomiositis. In: Am Fam Physician, 2001; 64(9): 1565-1573.
18. Lankarani KB, Sivandzadeh GP, Hassanpour S: Oral manifestation in Inflammatory bowel disease: a
review. World J gastroenterol, 2013; 19: 8571-8579.
19. Matsuo Y, Hashizume T, Shioji S, Akasaka T: Metabolic syndrome is strongly associated with chronic
subclinical inflammation in patients achieving optimal low-density lipoprotein-cholesterol levels in secondary
prevention of cardiovascular disease. In: Circ J, 2008 Dec; 72(12): 2046-50.
20. Napolitano M, Megna M, Monfrecola G: Insulin Resistance and Skin Diseases. In: Scientific \world
\journal, 2015. Published online 2015 Apr21. Doi:10.1155⁄2015⁄479354
21. Nicklasson O, Boman K, Stenberg B: The prevalence and characteristics of pruritus in patients with heart
failure. In: British Journal of Dermatology, 2015; 172(6): 1541-6.
22. OuterbridgeCA:Cutaneous Manifestations of Internal Diseases. In: Vet Small Anim, 2013, 43: 135-152.
Ozuguz P, DogrukKakar S, Ozkececi G, Dogan I: Does Lichen Plan Disease Increase Cardiovascular Risk? In:
Austin Intern Med, 2016; 1(2): 1008.
23. Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RCK: Oral Pathology. Clinical Pathologic Correlation, Sixth Edition,
Elsevier Saunders, 2012.
24. Reich A, Ständer S, Szepietowski JC: Drug-indiced Pruritus: A Review. In: ActaDermVenereol, 2009; 89:
236-244.
25. Sahoo AK, Mahajan R: Management of tineacorporis, tineacruris, and tineatineapedis: A comprehensiv
review. In: Indian Dermatol Online, 2016; 7(2): 77-86.

59
26. Sheu M, Kazin RA, Habif TB: Dermatology for th Internist. In The John Hopkins Internal Medicine,
Board Review, Certification an Recertification, Chp. 64, Elsavier by Bimal H. Ashhar, Redouda G. Miller,
Stephen D. Sisson, Fifth Edition 2016, 578-602.
27. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M et al: Increased prevalence of the metabolic syndrome in patients with
moderate to severe psoriasis. In: Archives of Dermatological Research, 2006, Vol. 298, pp. 321-328.
28. Stefanadi EC, Dimitrikakis G, Antoniu C-K, et al: Metabolic syndrome and the skin: a more than
superficial association. Reviewing the association between skin disease and metabolic syndrome and clinical
decision algorithm for high risk patients. In: DiabetolMetabSyndr, 2018, published online 2018, Feb 21. Doi:
10.1186/s13098-018-0311-z
29. Trost L, McDonnell J: Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. In: Postgrad
Med J, 2005; 81(959): 580-585.
30. Uliasz A, Lebwahl M: Cutaneous manifestations of cardiovascular Diseases. In: Clinics in Dermatology,
2008; Vol. 26, Issue 3: 243-254.
31. Vieira RA, Minicucii EM, Marques ME, et al: Actinic cheilitis and squamous cell carcinoma of the lip:
clinical, histpathological and immunogenetic aspects. In: An Bras Derrmatol, 2012, 87(1): 105-14.
32. Wang Y, Gao H, Loyd CM: Chronic skin-specific inflammation promotes vascular inflammation and
thrombosis. In: J Invest Dermatol, 2012, 132, 2067-75. [Publication électronique 2012 May 10]
33. Zech LA Jr, Hoeg JM: Correlating corneal arcus with atherosclerosis in familial hypercholesterolemia.
Lipids Health Dis, 2008, 7: 7.
34. *** American Academy of Dermatology, Inc[US], vizibil pe www.aad.org
35. *** Dermatological Signs of Internal Diseases. Fourth Edition, 2009. JP Callen, JL Jorizzo, JL Bologna,
WW Piette, JJ Zone, Saunders Elseviers. Accesibil pe http:///books.goolge.ro
36. www.dermis.net
37. https://emedicine.medscape.com
38. https://www.health.harvard.edu/newsletter_article/psoriasis-more-than-skin-deep
39. www.mayoclinic.org
40. www.msdmanuals.com
41. www.ncb.nlm.niv.gov
42. https://www.psoriasis.org/about-psoriasis/related-conditions
43. https://www.umm.edu/health/medical/ency/articles/tinea-corporis
44. https://en.wikipedia.org/wiki/Tinea_corporis
45. https://en.wikipedia.org

60
Fig. 1: Psoriazis vulgar – plăci eritematoase bine delimitate, uniform colorate, cu scuamă
groasă, stratificată, ușor detașabilă

Fig. 2: Tinea manuum

Fig. 3: Cheilită angulară candidozică

61
Fig. 4: Edeme membrele inferioare – iatrogene, prin administrare de inhibitori de canale
calcice

Fig. 5: Edeme iatrogene membrele inferioare

Fig. 6: Mixedem pretibial

62
Fig. 7: Mixedem pretibial

Fig. 8: Hipertrofie a glandei tiroide

63
 MANIFESTĂRI CUTANATE ÎN BOLILE ENDOCRINE
Gloria SUCIU1,2
Stephanie Sarah GEBARA2
Tatiana ROȘCA2, Iulia Elena SOARE2

Pielea și glandele endocrine interacționează prin mecanisme complexe; bolile

endocrine pot determina manifestări cutanate importante pentru clinician, ele putând fi
semnal/marker pentru boala de bază. În plus, contribuie la determinarea calității vieții
indivizilor.
1. Afecțiunile glandei tiroide sunt frecvente, afectând 1-5% din populație /4/.
Toate bolile tiroidei sunt mai frecvente la femei decât la bărbați.
Hipertiroidismul este cel mai frecvent întâlnit în boala Graves, numită uneori și boala
Basedow, determinată de o proteina anormală- imunoglobulina stimulatoare a tiroidei sau
anticorp antireceptor TSH /14/. Hipertiroidismul mai apare și în tiroidită, gușă multinodulară
toxică, adenom toxic, aport exogen de hormoni tiroidieni.
Cea mai frecventă cauză de hipotiroidism este tiroidita Hashimoto.
Dermatologul observă aspectul regiunii cervicale (asimetrie, prezența gușei),
modificări la nivelul pielii și anexelor cutanate, existența exoftalmiei, tremorului.
Manifestările cutanate pot fi determinate prin acțiunea directă a hormonilor tiroidieni
asupra pielii, prin acțiunea hormonilor tiroidieni pe alte țesuturi sau se pot datora unor
fenomene autoimmune asociate /17,18/.
Acțiunea directă a hormonilor tiroidieni asupra pielii este mediată de receptorul
hormonului tiroidian (TR), în piele fiind identificate toate cele 3 izoforme ale acestuia (în
cheratinocitele epidermice, fibroblaștii tegumentari, celulele mușchilor arrector pili, alte
celule muscular netede, celulele glandelor sebacee, celulele endoteliului vascular, celulele
Schwann). În piele au fost identificate și gene responsive la hormoni tiroidieni- genele
cheratinei, gene "hairless"(hr), ZAKI-4 /3,6,8,17/. Genele cheratinei codifică filamentele
intermediare, care reprezintă aproximativ 30% din proteinele epidermice.
Pe culturi tisulare T3 stimulează creșterea cheratinocitelor și fibroblaștilor /1,19/. În
lipsa T3 cheratinocitele au nivele scăzute de activator al plasminogenului, implicat în

1
Asist. Univ. dr., UMF "Carol Davila", București
2
Spitalul Clinic Colentina, București
64
descuamarea corneocitelor. Hormonii tiroidieni cresc activitatea enzimelor din ciclul
colesterol-sulfat/18/. S-au raportat rate accelerate de vindecare a rănilor și cicatrici mai
netede la animale tratate cu T3 oral. La om, vindecarea rănilor necesită T4, hormon de creștere
și insulină /18/.
În hipotiroidism pielea este palidă, rugoasă, cu scuame fine, mai ales pe fețele
extensorii ale extremităților, palmele și tălpile pot fi foarte uscate. Histopatologic se observă
subțiere epidermică și hipercheratoză. Carotenul dermic crescut poate determina tenta gălbuie
pe palme, tălpi și în șanțurile nazo-labiale.
Uscăciunea tegumentară rezultă din scăderea secreției glandelor sudoripare ecrine.
Pielea rece, palidă se poate datora scăderii perfuzării cutanate prin vasoconstricție, reflex
compensator la scăderea temperaturii centrale, ea însăși posibil secundară termogenezei
reduse /21/.
Mixedemul generalizat este semnul cutanat clasic in hipotiroidism și apare prin
depunerea de glicozaminoglicani la nivelul pielii; depunerile sunt inițial la nivelul dermului
papilar și sunt formate predominant din acid hialuronic si condroitin sulfat; ele destabilizează
punțile de colagen și se întâlnesc mai ales perivascular și în jurul foliculilor piloși. Pielea are
aspect edemațiat, ceros, palid, nu lasa godeu, iar faciesul pacienților este unul lipsit de
expresie, cu buze si nas mărite, edem periorbital si macroglosie. Datorită scăderii stimulării
simpatice a mușchiului palpebral superior, pleoapele superioare pot "atârna".
Au fost raportate sindrom de tunel carpian, paralizie de nerv facial.
Unghiile pot fi rugoase, subțiate, casante, fără luciu.
Părul poate fi uscat, friabil, fără luciu, cu creștere încetinită. Se poate observa alopecie
difuză sau parțială, cu pierderea treimii laterale a sprâncenelor (madarosis). A fost raportată
apariția de fire de păr terminal pe spatele și extremitățile copiilor cu hipotiroidism, acestea
dispărând după tratament substitutiv cu hormoni tiroidieni /15,18/.
Uneori apar foliculite cu Candida (organismele lipofile sunt înlocuite de Candida
albicans).
În hipertiroidism epidermul este subțire, dar nu atrofic. Clinic pacienții prezintă
tegumente calde, umede, eritem palmar și facial, hiperhidroză. Depunerea mediată imun de
glicozaminoglicani din boala Graves determină îngroșarea dermului, cel mai frecvent
pretibial. Uneori este prezent prurit generalizat. Hiperhidroză generalizată, mai accentuată
palmo-plantar este datorată creșterii activității simpatoadrenale rezultată din acțiunea
sinergică a catecolaminelor și hormonilor tiroidieni. Flushingul facial și eritemul palmar pot
fi determinate de fluxul sangvin crescut și vasodilatația periferică /18/.
65
 Hiperpigmentația poate fi localizată sau generalizată, similar celei din boala Addison,
speculându-se că se datorează eliberării crescute de ACTH pentru a compensa degradarea
accentuată a cortizolului.
Părul este fin și moale, poate fi observată alopecie difuză necicatricială. Unghiile pot
avea contur concav, poate fi prezentă onicoliza distală (unghii Plummer).
Aspectul sugestiv este dat de cele mai multe ori de afectarea oculară, cu exoftalmie,
hiperpigmentare suborbitală și facies “speriat”( Fig.1)
În cazul afectării tiroidiene autoimune, cutanat se pot evidenția boli autoimune
asociate: vitiligo, alopecia areata, boli buloase (pemfigus, pemfigoid bulos, dermatita
herpetiformă), boli de țesut conjunctiv (lupus eritematos, sclerodermie), urticarie. În cazul
urticariei cronice asociate cu autoimunitate, după administrarea hormonilor tiroidieni s-a
raportat dispariția leziunilor urticariene. Urticaria cronică, vitiligo și alopecia difuză au fost
mai frecvente la pacienții cu afectare tiroidiană autoimună decât în grupul de control /4/.
Dermopatia tiroidiană (anterior cunoscută ca mixedem pretibial, Fig.2) apare la 0,5-
4% din pacienți, iar acropatia se observă la 1% din pacienții cu boală Graves. Pacienții cu
tireotoxicoză mediată imun pot prezenta îngroșare localizată a pielii identică cu cea din
hipotiroidism, frecvent în zona pretibială. Acumularea de glicozaminoglicani apare în tot
corpul, de aceea se preferă termenul de dermopatie tiroidiană. Patogenia mixedemului
pretibial nu este complet definită; una dintre teorii afirmă că fibroblaștii pretibiali sunt ținta
anticorpilor antitiroidieni și, după stimulare, produc glicozaminoglicani în exces; o altă teorie
descrie dermopatia ca efect al interacțiunii între celulele T și autoantigene de la nivelul
dermului similare cu autoantigene tiroidiene, rezultând o secreție crescută de citokine ce vor
activa fibroblaștii să secrete acid hialuronic și chondroitin sulfat /20/.
Aspectul pielii variază de la "coajă de portocală" la infiltrare extremă. Infiltrarea se
datorează acumulării de acid hialuronic în derm și, uneori, subcutanat; au fost descrise
scăderea elastinei, prezența microfibrileleor de formă neregulată, probabil datorate
anomaliilor în activitatea fibroblaștilor. Aspectul leziunilor este ceros, culoarea variind între
maro deschis-maro gălbui. Pe suprafața leziunilor poate fi observată hipertricoză, posibil
legată de alterări ale proteoglicanilor la nivelul papilelor dermice /22/. Leziunile sunt mai
frecvent localizate pretibial și în partea distală a membrelor inferioare, dar pot fi întâlnite și în
partea distală a membrelor superioare, pe umeri, torace posterior, urechi, nas. Sunt agravate
de traumatisme și pot recidiva după îndepărtarea chirurgicală. Dacă se dorește tratament, sunt
indicați corticosteroizi local, sub pansament ocluziv /13,14,15/.

66
 Acropatia e rară, apare când sunt prezente atât oftalmopatia, cât și dermopatia. Constă
în clubbing digital, tumefierea țesuturilor moi ale mâinilor și picioarelor, formare de os nou
periostal. S-a raportat eficiența tratamentului cu steroizi /14/.

Carcinomul tiroidian, cea mai frecventă malignitate endocrină, se prezintă de obicei

ca nodul tiroidian, dar poate avea și aspecte neobișnuite. Unii autori consideră carcinomul
folicular tiroidian ca având probabilitatea cea mai mare de metastazare, alții pe cel papilar.
Carcinomul anaplastic tiroidian este o tumoră rară și agresivă care poate metastaza la piele în
contextul metastazării difuze în corp; în cazul carcinomului tiroidian diferențiat, metastazele
cutanate sunt o formă rară a bolii diseminate /2/.
Cea mai frecventă localizare a metastazelor este scalpul. Leziunile se prezintă ca
noduli de culoarea cărnii, dureroși, posibil pruriginoși, care pot ulcera. Nodulii pot fi
confundați cu o tumoră primară anexială. Diagnosticul de certitudine îl oferă
imunohistochimia (anticorpi antifactor de transcripție tiroidian TTF-1) /16/.
Metastazele cutanate sunt rareori prima manifestare a unei malignități tiroidiene.
Supraviețuirea medie după diagnosticarea unei metastaze cutanate este de 19 luni, aceasta
apărând în contextul bolii neoplazice diseminate /2/.

2. Acromegalie/Gigantism
Excesul de hormon de creștere (GH) produce o serie de manifestări cu implicații
asupra pielii si oaselor; peste 99% din situații sunt în contextul unui adenom hipofizar, dar
ocazional poate exista secreție ectopică de GH-RH ( GH releasing hormone) de la nivelul
unor tumori pancreatice sau pulmonare /12,15/.
Hipersecreția de GH determină proliferarea fibroblaștilor de la nivelul dermului, iar la
nivelul glandelor sebacee stimulează diferențierea celulară.
Îngroșarea cutanată din acromegalie se explică prin depunere de glicozaminoglicani la
nivelul dermului papilar, reticular și glandelor sudoripare /5/. Cel mai frecvent modificările se
văd la nivelul feței, mâinilor și picioarelor; pacientul prezintă asprirea bărbiei, nasului și
arcadelor supraorbitale, prognatism, macroglosie, macrocheilie și hiperplazie gingivala.
Aspectul general este unul de facies melancholic. Mai putem observa cutis verticis gyrata și
mici fibroame cranio-cervicale.
La nivelul membrelor se remarcă degetele disproporționate ca “bețele de toboșar” , o
hiperpigmentare difuză la 40% din pacienți /15/; mai rar poate fi intâlnit și acantosis
nigricans.
67
 Pacientul prezintă exces de sebum și hiperhidroză datorită secreției crescute a
glandelor sebacee și sudoripare; pot fi prezente hipertricoză și platonichia.

3. Boala Addison
Insuficiența adrenală este mediată în principal prin mecanisme autoimune; poate
exista izolat sau in asociere cu alte patologii autoimune ( autoimmune polyglandular
syndromes 1,2); pentru diagnostic se determină nivelul seric de cortizol, care este scăzut și
de ACTH pentru a face distinctia între afectarea primară sau secundară . Alte modificări
paraclinice sunt hiponatremia, hiperpotasemia și acidoza metabolică hipercloremică /13/.
La nivel cutanat manifestările sunt date de producția crescută de melanină de către
melanocitele epidermale stimulate de MSH-ul (melanocyte stimulating hormone) în exces;
totul pleacă de la secreția scăzută de cortizol care, prin feedback negativ, determină producția
de CRH (corticotropin releasing hormone) și, astfel, de proopiomelanocortină, un precursor
pentru ACTH și pentru MSH.
Clinic se remarcă hiperpigmentare difuză la aproape toți pacienții, mai evidentă la
nivelul zonelor expuse la soare și al celor supuse presiunii; pot fi prezente benzi longitudinale
la nivelul unghiilor, pigmentarea părului, a cicatricilor și a nevilor deja existenți /20/;la
nivelul mucoaselor au fost descrise zone maronii sau albastru-negre neregulate sau în retea ,
mai ales la nivelul limbii, feței interne a buzelor și gingival.
La pacienții cu adrenalita autoimună poate să apară vitiligo prin distrucția
melanocitelor dermale, iar în aceste cazuri aspectul este unul cu zone hiper și hipopigmentate.
În afara modificărilor de pigmentație, la femeile cu boala Addison poate să apară
pierderea părului la nivel axilar și pubian, fiind dependente de producția adrenală de
androgeni.

4. Boala și sindromul Cushing

Sindromul Cushing apare prin hipersecreția glandelor adrenale, iar boala Cushing este
secreție crescută de cortizol prin axa pituitară (ACTH crescut) /13/.
Manifestările clasice sunt legate de redistribuția țesutului adipos cu obezitate centrală,
facies “în lună plină” și brațe subțiri, statură mică; pot să apară vergeturi purpurii la nivelul
trunchiului posterior (prin creșterea MSH)- Fig.3, acanthosis nigricans, cutis marmorata și
pliuri cutanate în “foiță de țigară” pe fața dorsală a mâinilor și coatelor. Pacienții prezintă
telangiectazii și fac ușor echimoze; pot avea hipertricoză facială, alopecie androgenică,

68
acnee, vindecare dificilă a leziunilor deja existente. Există posibilitatea apariției unor
piodermite ca urmare a imunosupresiei dată de excesul de corticosteroizi /20/.
Manifestările cutanate se remit după ce se reglează excesul de cortizol chirurgical,
prin chimio-radioterapie sau cu inhibitori de sinteză steroidiană. Abordarea dermatologică
vizează vergeturile, care se mai estompează cu trecerea timpului, dar pot fi încercate variante
de tratament cu tretinoin topic, peelinguri, preparate topice cu acid hialuronic, IPL,
microdermabraziune.

5. Hiperparatiroidism
Hiperparatiroidismul primar se diagnostichează în copilărie, iar cel secundar apare de
obicei prin disfuncție renală cronică sau adenoame paratiroidiene /15,20/. Manifestările
cutanate apar ca urmare a hipercalcemiei.
Putem întâlni linii albicioase la nivelul corneei (keratopatie în bandă), dar și noduli
calcificați metastatici la nivelul dermului și țesutului subcutanat.
Calcificarea la nivelul vaselor produce gangrenă, cu predispoziție pentru degetele de
la mâini și picioare.

6. Hipoparatiroidism
Cel mai frecvent apare la populația geriatrică secundar unei tiroidectomii inadecvate
care implică și paratiroidele sau unei intervenții de disecție cervicală pentru neoplasme la
acest nivel /9,20/. Poate fi și congenital sau idiopatic, aparând în copilarie, dar și la 30-40 de
ani.
Pielea pacienților devine uscată, cu scuame, unghiile sunt friabile și prezintă linii
Beau; părul se subțiază, poate apare alopecie. La nivelul cavității bucale întâlnim afectarea
smalțului și hipoplazie dentară.
Tratamentul este cu vitamina D, calciu și magneziu sau transplant de țesut
paratiroidian.

7. Hiperandrogenism
Apare cel mai frecvent în sindromul ovarelor polichistice (SOPC); alte cauze pot fi
hiperplazia adrenală congenitală, tumorile adrenale sau ovariene /7,10/.
SOPC este caracterizat prin hiperandrogenism, anovulație cronică, în absența unei
patologii pituitare sau adrenale. Pacienții prezintă nivel crescut de GNRH (gonadotropin
releasing hormone), care determină creșteri de LH și de insulină și, ulterior, de androgeni.
69
 Pacientele se prezintă pentru hirsutism și acnee rezistentă la terapiile clasice sau
recurentă după tratament cu isotretinoin; virilizarea se remarcă și prin alopecia androgenică
cu pattern feminin, voce îngroșată, hipertrofie musculară, sâni de dimensiuni mici, mărirea
clitorisului. Pot fi prezente acanthosis nigricans (prin hiperinsulinism) și dermatita seboreică.
Tratamentul de primă linie constă în contraceptive orale, cu adăugare ulterioară de
metformin ; pentru hirsutism și acnee terapia antiandrogenică cu spironolactonă este de
preferat /15/. Opțional se pot folosi epilarea laser pentru părul în exces, minoxidil topic
pentru alopecie.

8. Neoplaziile endocrine multiple (MEN)

Sindroamele MEN reprezintă patologii autosomal dominante benigne sau maligne ale
țesutului endocrin.
MEN 1 cuprinde tumori la nivelul paratiroidelor, pancreasului exocrin, glandei
pituitare anterioare și, în 3% din cazuri, glucagonom; se datorează absenței genei care
codifică Menina (proteină supresoare tumorală) /15/. Cel mai frecvent apar angiofibroame la
nivelul feței, lipoame, pete café-au-lait, colagenoame; în cazul glucagonomului se asociază
eritem necrolitic migrator.
MEN 2 cuprinde 2 categorii (MEN2A și MEN2B), ambele incluzând carcinom
tiroidian medular și feocromocitom; MEN2A (sindrom Sipple) are în plus hiperplazie de
paratiroide, iar MEN2B (Wagenmann-Froebose) are habitus marfanoid și
ganglioneuromatoza /15/.
În MEN2A poate să apară lichen amiloid cu predilecție pentru zonele de extensie,
toracele superior și cu prurit intens; leziunile sunt gri-brune, hiperkeratozice.
În MEN2B apar nevroame (papule roz) la nivelul mucoasei bucale, edem al
pleoapelor, dezorganizarea genelor; pacientii pot prezenta macule café-au-lait.
Tratamentul sindroamelor MEN este complex și individualizat. Pentru leziunile
cutanate de tip angiofibroame, lipoame se recomandă excizia. Lichenul amiloid poate fi tratat
cu retinoizi, corticosteroizi, laser sau fototerapie.

9. Sindroamele autoimune poliglandulare (APS)

Grupează patologii autoimune cu cel puțin 2 afectări de tip insuficiență de organ
endocrin /11/.
APS I apare de obicei în copilărie sau adolescență și este autosomal recesiv, fiind
determinat de o mutație la nivelul genei AIRE ce are rol de proteină de reglare autoimună;
70
cuprinde 2-3 aspecte: candidoza cutaneo-mucoasă, hipoparatiroidism dobândit și insuficiența
adrenală. Pacienții prezintă frecvent infecții fungice mucoase, la nivel cutanat sau la nivelul
unghiilor, cu tendință la cronicizare /11/. La 15-30% din pacienți au fost descrise alopecia
areata și vitiligo /12/. Aspectul general este dat de afectarea hipoparatiroidiană, cu xeroza
cutanată și hiperkeratoză, fire de par friabile, lame unghiale casante, opace, cu depresiuni
longitudinale. Pentru tratarea infecțiilor fungice se folosesc azoli, amfotericină.
APS II este cel mai frecvent întâlnit; este autosomal dominant și apare mai târziu, în
decadele 3-4 de viață. Pacienții prezintă afectare autoimună tiroidiană, insuficiență adrenală
și/sau diabet zaharat tip 1. Rar apar vitiligo și alopecia areata.
APS III este similar cu APS II, dar exclude afectarea adrenală.

Dermatologii nu trebuie să uite că pielea este un monitor pe care se văd leziuni ce

permit diagnosticul precoce al afectării endocrine; interpretarea corectă a leziunilor cutanate
poate fi chiar salvatoare de viață.

Fig.1 Boală Graves

Fig. 2 Mixedem pretibial

71
 Fig 3. Sindrom Cushing

BIBLIOGRAFIE

1. Ahsan MK, Urano Y, Kato S, Oura H, Arase S. Immunohistochemical localization

of thyroid hormone nuclear receptors in human hair follicles and in vitro effect of L-
triiodothyronine on cultured cells of hair follicles and skin. Journal of Medical Investigation
1998; 44:179-84.
2. Alwaheeb S, Ghazarian D, Boerner SL, Asa SL. Cutaneous manifestations of
thyroid cancer: a report of four cases and review of the literature. J Clin Pathol 2004;57:435–
438
3. Antonini D, Sibilio A, Dentice M, Missero C. An Intimate Relationship between
Thyroid Hormone and Skin: Regulation of Gene Expression.Front Endocrinol
(Lausanne)2013; 4: 104.
4. Artantaş Ş, et al, Skin findings in thyroid diseases. Eur J Intern Med. 2009
Mar;20(2):158-61.
5. Ben-Shlomo A, Melmed S. Skin manifestations in acromegaly. Clin Dermatol
2006;24:256-9.
6. Billoni N, Buan B, Gautier B, Gaillard O, Mahe YF, Bernhard BA. Thyroid
hormone receptor beta-1 is expressed in the human hair follicle. British Journal of
Dermatology 2000; 142:645-52.
7. Blank SK, Helm KD, McCartney CR, et al. Polycystic ovary syndrome in
adolescence. Ann N Y Acad Sci 2008;1135:76-84.

72
 8. Bodó E, Kany B, Gáspár E, Knüver J, Kromminga A, Ramot Y, et al. Thyroid-
stimulating hormone, a novel, locally produced modulator of human epidermal functions, is
regulated by thyrotropin-releasing hormone and thyroid hormones. Endocrinology 2010;
151:1633-42.
9. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. Dermatology. New York: Elsevier Limited,
2003.
10. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL et al., eds. Harrison’s Principles of Internal
Medicine, 15th ed. New York: McGraw-Hill, 2001.
11. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics
and long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2983-92.
12. Feingold KR, Elias PM. Endocrine-skin interactions. Cutaneous manifestations of
pituitary disease, thyroid disease, calcium disorders, and diabetes. J Am Acad Dermatol
1987;17:921-40
13. Jabbour SA. Cutaneous manifestations of endocrine disorders. Am J Clin Dermatol.
2003; 4(5): 315-331.
14. Kasumagic-Halilovic E. Thyroid Disease and the Skin. Annals Thyroid Res.
2014;1(2): 23-26.
15. Lause M, Kamboj A, Fernandez Faith E. Dermatologic manifestations of
endocrine disorders. Transl Pediatr 2017;6(4):300-312. doi: 10.21037/tp.2017.09.08
16. Ordonez NG. Thyroid transcription factor-1 is a marker of lung and thyroid
carcinomas. Adv Anat Pathol 2000;7:123–7.
17. Paus R. Exploring the “thyroid-skin connection”: concepts, questions and clinical
relevance. J Invest Dermatol 2010; 130:93-101.
18. Safer JD. Thyroid hormone action on skin. Dermato-Endocrinology 3:3, 211-215;
July/August/September 2011
19. Safer JD, Fraser LM, Ray S, Holick MF. Topical triiodothyronine stimulates
epidermal proliferation, dermal thickening and hair growth in mice and rats. Thyroid 2001;
11:717-24.
20. Schneider JB, Norman RA. Cutaneous manifestations of endocrine-metabolic
disease and nutritional deficiency in the elderly. Dermatol Clin 22 (2004) 23–31;
21. Silva JE. The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications.
Annals of Internal Medicine 2003; 139:205-13
22. Westgate GE, Messenger AG, Watson LP, et al. Distribution of proteoglycans
during the hair growth cycle in human skin. J Invest Dermatol 1991; 96:191
CASE REPORT

73
 ERUPȚII TRANZITORII NEONATALE

Laura Elena PAVILIU1, Mirela Sanda CHERCIU1

Daciana Elena BRĂNIȘTEANU2, Andreea DIMITRIU1

În prima lună de viață, nou născutul trece printr-o perioadă de tranziție de la viața
intrauterină la cea extrauterină. Nou născutul suferă o serie de modificări dermatologice,
reprezentate prin erupții temporare, ca răspuns fiziologic adaptativ la factorii externi sau ca
markeri ai unor patologii severe.
Pielea nou-născutului diferă de cea a adultului prin imatura dezvoltare. Este mai subțire,
cu adeziuni intercelulare incomplet maturate, săracă în melanozomi, cu mecanisme de
termoreglare insuficient dezvoltate (secreția sudorală și tonusul vascular) și cu un răspuns
imunitar slab. Nu este echipată să facă față factorilor externi, precum stresul termic, radiațiile
solare, infecții (4, 6, 9).
Datorită imaturității stratului cornos și a conexiunilor keratinocitare, pierderile hidrice
transcutanate pot fi semnificative, la fel și absorbția substanțelor toxice și medicamentoase .
De asemenea, riscul de a dezvolta vezicule sau eroziuni la traumatisme mecanice, la căldură,
substanțe chimice iritante este crescut. Aceste modificări sunt mai accentuate la prematuri (6,
9).
Rezistența și elasticitatea tegumentului sunt diminuate datorită conținutului sărac în
colagen și elastină. Secreția sudoripară este redusă la nou-născut, existând riscul dezvoltării
hipertermiei în cazul creșterii temperaturii mediului exterior. Imaturitatea funcțională este
normalizată în primul an de viață. Glandele sebacee sunt bine dezvoltate la nou-născut sub
acțiunea hormonilor androgeni materni ce traversează placenta .După câteva saptămâni de la
naștere, o dată cu dispariția hormonilor androgeni, glandele sebacee se contractă și rămân
inactive până la pubertate (8,9).
O serie de erupții cutanate inofensive apar în perioada neonatală. Cele mai frecvente
erupții sunt cele veziculo-pustuloase. Acestea reprezintă adesea, un factor de îngrijorare pentru
părinți datorită vulnerabilității nou-născutului pentru infecții bacteriene, fungice, virale prin
imaturitatea barierei cutanate (1).

1
Arcadia- Spitale si Centre Medicale, Iasi
2
Universitatea de Medicina si Farmacie „Grigore T. Popa”, Iasi, Disciplina de Dermatologie
74
 Pustulozele benigne neonatale sunt cele mai comune afecțiuni tranzitorii la nou născut.
Reprezintă un grup de patologii frecvente, inofensive, autolimitate caracterizate prin erupții
veziculo-pustuloase, asimptomatice diagnosticate adesea prin caracterul lor distinctiv.
Pustulozele tipice neonatale sunt: eritemul toxic neonatal și melanoza pustuloasă neonatală
tranzitorie (caracterizată prin prezența pustulelor sterile), pustuloza cefalică benignă (unii
autori asociind-o cu prezența speciilor de Malassezia). Alte pustuloze benigne neonatale
tranzitorii: miliaria, milia, hiperplazia glandelor sebacee, acropustuloza infantilă, foliculita
eozinofilică (1, 2).

Diagnosticul se stabilește pe baza aspectului clinic, iar cazurile atipice reprezintă o

provocare în diagnostic, necesitând investigații pentru diferențierea de alte patologii
infecțioase sau sistemice subiacente. Este importantă recunoașterea precoce a erupțiilor
tranzitorii și consilierea adecvată a părinților (1, 3).

Aceste erupții se diferențiază de pustulozele infecțioase bacteriene (impetigo bulos,

foliculita, ectima), virale (herpes simplex neonatal, varicela neonatală ), fungice (candida,
foliculita pitirosporică), parazitare (scabia) , sifilisul congenital. Pentru excluderea unei
pustuloze bacteriene sunt necesare prelevarea de culturi, frotiuri din secreția pustuloasă,
efectuarea cito-diagnosticului Tzank sugestiv pentru infecții herpetice , examen micologic
pentru excluderea unei infecții candidozice sau identificarea unor specii de Malassezia, testarea
serologie pentru sifilis și examen parazitologic cutanat pentru identificarea scabiei. Trebuiesc
excluse simptome de afectare sistemică precum, alterarea stării generale, febrilitate,
hepatosplenomegalie (2, 3, 4, 6).

75
 Tabel 1: Calsificarea pustulozelor neonatale (7, 8):

Pustuloze infecțioase Neinfecțioase

1.bacteriene: Impetigo bulos 1.Pustuloze benigne neonatale

Foliculita a. Eritem toxic neonatal

b. Melanoza pustuloasă neonatală tranzitorie
Ectima
c. Pustuloza cefalică benignă
2. virale: Herpes simplex neonatal d. Acropustuloza infantilă
e. Foliculita pustuloasă eozinofilică
Varicela neonatală f. Hiperplazia glandelor sebacee
EBV g. Miliaria
h. Milia
CMV i. Acneea neonatală
3. fungice: Candida 2. Incotninenția pigmenti
Foliculita pitirosporică 3. Histiocitoza neonatală cu celule Langerhans
4. parazitara: Scabia 4. Boala tranzitorie mieloproliferativă în sindromul
5. sifilis congenital Down

5. Erupția papulo-pustuloasă eoozinofilică în

sindromul de Hiper IgE

6. Boala Behchet neonatală

7. Psoriazisul pustulos neonatal

Eritemul toxic neonatal

Eritemul toxic neonatal este cel mai comun rash pustulos; denumirea este impropie,
neavând un substrat toxic. Este considerat o reacție inflamatorie a pielii, cunoscut și sub
denumirea de Eritem alergic neonatal sau Eritem neonatal (3, 8).
Afectează 50-70% dintre nou -născuții la termen, fără aparteneță etnică. Incidență
redusă la prematuri și la nou -născuții microsomi. Unele studii evidențiază o serie de factori
predispozanți, precum: sexul masculin, nașterile în lunile de primăvară, un scor APGAR >8,
din mame fără risc gestațional (2, 3).
Cu toate că etiologia este necunoscută, s-au ridicat diverse supoziții. Unele date din
literatură susțin că eozinofilia decelată ar sugera un substrat alergic, ca reacție de sensibilizare
la laptele matern sau la medicamentele ce au traversat bariera transplacentară sau datorată
contactului cu secreția vaginală maternă în timpul nașterii. Eozinofilia tisulară demonstrează
o reacție inflamatorie a pielii nou născutului datorată colonizării bacteriene în timpul nașterii.
Prezența pustulelor foliculare sugerează o reacție inflamatorie la componența sebumului.
76
Eritemul toxic neonatal mai este considerat ca o reacție grefă contra gazdă datorată
transferului de limfocite materne la făt. Un studiu a relevat că feții cu eritem toxic neonatal
ar avea risc crescut de dezvoltare a atopiei, dar date ulterioare nu susțin aceasta ipoteză (3, 8).
Modificările histopatlogice includ pustule subcornoase, infiltrat dens inflamator
preponderent perifolicular, cu un conținut bogat în celule dendritice, eozinofile, neutrofile și
macrofage. Pustulele au conținut eozinofilic, ocazional neutrofilic, iar 50 % dintre pacienți
prezintă eozinofilie, în valoare procentuală de până la 20% din formula leucocitară (3, 8).
Leziunile de obicei, apar în primele 48 de ore până în a patra zi , rar imediat după
naștere; au fost raportate cazuri atipice cu debut în săptămâna 2-3 de viață.

Figura 1: Eritemul toxic neonatal (10)

Tipic, erupția debuteză cu macule și papule eritematoase cu diametrul de aproximativ

2-3 mm, ce se transformă în decursul a câtorva ore în pustule cu baza eritematoasa ce
conferă aspectul de “înțepătură de insectă”. În cazuri mai severe, apar papule urticariene cu
mici pustule de 1-2 mm pe suprafață. Leziunile sunt dispuse izolat sau grupat, localizate
profuz la nivelul trunchiului, preponderent anterior, facial, extremitățile proximale ale
membrelor, exceptând palmele și plantele . Au fost raportate și cazuri cu pustule scrotale
prezente de la naștere. Erupția dispare spontan, de obicei în 5-7 zile, fără pigmentație
reziduală. Recurențele sunt rare, apar in urmatoarele săptămâni de viață (1, 8).
Eritemul toxic neonatal trebuie diferențiat de alte erupții pustuloase ce apar în
perioada neonatală prin realizarea unui frotiu din secreția pustuloasă, cultură bacteriană și
virală.
Tratamentul este nespecific. Părinții trebuiesc informați cu privire la caracterul benign
al erupției (1, 6).

77
 Melanoza pustuloasă tranzitorie neonatală

Etiologie necunoscută, posibil o variantă de Eritem toxic neonatal ce afectează 4%

dintre nou născuți, în mod particular la cei din rasa neagră (8).
Examinarea citologică a pustulelor relevă predominența neutrofilelor. Histologia
evidențiaza colecții subcornoase neutrofilice, cu puține eozinofile. Maculele pigmentare arată
hiperpigmentare bazală și suprabazală, dermul fiind intact (1).
Erupția se caracterizează prin 3 stadii: 1. pustule fragile, flasce, superficiale de 1-3
mm, fără eritem în jur; prezente de la naștere, posibil cu apariție in utero; 2. Rezoluția
pustulelor cu formarea unui corelet de descuamare periferic; 3. Macule pigmentare
considerate o hiperpigmentație postinflamatorie (5).

Figura 2:Melanoza pustuloasă tranzitorie neonatal (4)

Leziunile au distribuție profuză, localizate preponderent la nivelul bărbiei, gâtului,

frunții, spatelui și feselor. Pigmentația se estompează lent, în câteva săptămâni, luni.
Se presupune că această condiție ar fi responsabilă de apariția efelidelor sau a
lentiginelor neonatale ce se regăsesc la 15% dintre nou-născuții de rasă neagră (8).

Pustuloza cefalică benignă

Descrisă prima oară de către Aractingi et al în 1991, pustuloza cefalică benignă este o
afecţiune frecventă printre nou-născuţi, având o incidenţă de 10-20%, deşi un studiu al lui
Bernier et al a raportat o incidenţă de 66%. (3, 13). Nu există o predispoziţie genetică. Vârsta
medie de apariţie este 12-22 zile de viaţă, iar momentul de apariţie depinde de tipul naşterii
(prematur, născut la termen sau postmatur) (13).

78
 Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin prezenţa unei erupţii monomorfe
formată din multiple papule şi pustule nefoliculare inflamatorii la nivelul feţei, scalpului,
gâtului şi absenţa comedoanelor (3, 5).

Figura 3. Pustuloza cefalică benignă (13)

O cauză exactă a pustulozei cefalice benigne nu se cunoaste. S-a emis ipoteza că se
produce ca urmare a stimulării glandelor sebacee de către hormonii endogeni şi materni. De
asemenea, s-a observat asocierea cu Malassezia spp. Acest microorganism este un saprofit
lipofilic, ce se regăseste în mod obişnuit pe tegumentul uman atât la copii, cât şi la adulţi. Ȋn
anumite condiţii (activitatea glandelor sebacee, utilizarea de corticosteroizi, umiditate
crescută) poate deveni patogen. Rata de colonizare creşte cu vârsta. Astfel, până în ziua 7 de
viaţă Malassezia se găseşte pe tegumentul a 7-50% nou- născuţi (13, 14). Ȋntr-un studiu
efectuat de către Pascale et al (14), s-a observat faptul că Malassezia este prezentă la vârsta
de 3 săptămâni însă, absenţa înainte de 16 zile de viaţă, sugerând astfel, că alţi factori pot
contribui la dezvoltarea acestei erupţii papulo-pustuloase sau la favorizarea colonizării.
Examenul microscopic direct de la nivelul pustulei poate evidenţia o celularitate
crescută şi detecta Malassezia spp. Ȋn formele uşoare şi moderate de pustuloză cefalică
benignă, se evidenţiază Malassezia furfur, însă în formele severe s-a identificat o altă specie,
Malassezia sympodialis (5,13,14).
Rapelanoro et al (15) au emis urmatoarele criterii de diagnostic pentru pustuloza
cefalică benignă: vârsta de debut, localizarea cefalică, examen microscopic direct pozitiv
pentru Malassezia spp, eliminarea altor cauze de pustuloze neonatale, răspunsul la
tratamentul cu ketoconazol.

79
 Leziunile cutanate se remit spontan fără sechele în aproximativ 4 luni de la apariţie. Ȋn
cazul în care leziunile persistă, trebuiesc efectuate alte teste pentru diagnosticul diferenţial cu
infecţia herpetică, candidozică, dermatofitică sau bacteriană: citodiagnosticul Tzanck,
preparat cu hidroxid de potasiu, coloraţie Gram sau cultură [B]. Ȋn cazurile severe, a căror
aspect nu se îmbunătăţeşte în timp, opţiunea terapeutică este ketoconazol 2% cremă 2
aplicaţii pe zi timp de 7-14 zile (3, 5, 13, 14).

Tabel 2: Pustuloze Benigne neonatale

Eritemul toxic neonatal Pustuloza cefalica Melanoza pustuloasa tranzitorie

benigna neonatala

Debut 24-48h Saptamana 2-3 de De la nastere

viata
Leziuni Macule, papule si Papule si pustule Vezicule superficiale, pustule si
pustule pe o baza inflamatorii macule pigmentare, cu corelet de
eritematoasa descuamare
Localizare Fata, trunchi, fese, Frunte, nas, obraji Barbie, gat, frunte, piept, fese, rar
portiunea proximala palmo-plantar
membere
Remisiune 5-7 zile 6-12 luni cateva zile, pigmentatia persista
3-6 luni

Miliaria

Miliaria, cunoscută și sub denumirea de sudamina, apare ca urmare a stresului termic,

consecință a imaturității glandelor sudoripare. Erupția apare în condiții excesive de căldură și
umiditate, mai frecvent vara, îmbrăcămintea prea groasă, fie anumitor țesături sintetice, după
stări febrile, după utilizarea unor produse topice ocluzive.
Există 4 forme clinice de miliaria: cristalină, rubra, pustuloasă și profundă. Rezultă
prin obstrucția parțială a structurilor ductului ecrin. Astfel secreția sudorală formată se
acumulează în epiderm, determinând o erupție caracteristică (1).

80
 Figura 4: Miliaria cristalina (11) Figura 5: Miliaria pustulosa (11)

Miliaria cristalină reflectă obstrucția ductului sudoripar în stratul cornos. Clinic se

caracterizează prin vezicule superficiale, grupate, cu pereți subțiri, cu diametrul de 1-2 mm,
fără eritem, asemănătoare unor picături de apă. Sunt extrem de fragile și se rup în
aproxiamtiv 24 de ore, urmate de descuamare. Apare frecvent în primele 2 săptămâni de
viață, localizate la nivelul frunții, scalpului, gâtului și trunchiului superior și se remite în
câteva ore, zile.
Miliaria rubra de asemenea, cunoscută ca “rash de căldură”, apare prin obstrucția
ductului ecrin mai în profunzimea epidermului. Se caracterizează prin papule eritematoase și
papulo-vezicule cu diametrul de 1-4 mm, cu o bază eritematoasă, distribuite simetric,
predominant pe trunchi și în ariile intertriginoase. Leziunile pot fi localizate și pe zona de
contact cu o îmbrăcăminte ocluzivă, în special din material sintetic (1, 6, 8).
Miliaria pustuloasă nu semnifică o suprainfecție, deși leziunile se pot contamina,
determinând periporită ce conduce la abcese locale.
Miliaria profundă reflectă obstrucție la nivelul joncțiunii dermo-epidermice. Rar
întâlnită în perioada neonatală (2).
Histopatologic, miliaria cristalina se caracterizează prin prezența unor vezicule intra
sau subcornoase în contact cu ductul sudoripar. Miliaria rubra prezintă arii focale de
spongioză în apropierea ductelor (6,8).
Leziunile se estompează în 2-3 zile, recurențele sunt comune, frecvent provocate de
condițiile de mediu.
Diagnosticul se stabilește pe baza aspectului clinic. Prevenția miliariei se realizează
prin controlul termperaturii și umidității mediului ambiental, utilizarea de țesături din
bumbac, tratamentul corespunzător al episoadelor febrile. Topic pot fi aplicate loțiuni
calmante, corticoizii și antibiotice topice doar în cazurile complicate (1, 3, 4, 6, 7).
81
 Milia

Milia reprezintă una din cele mai frecvente erupţii cutanate tranzitorii din studiile
neonatale, fiind prezentă la 30-50% din nou-născuţi (4, 6, 17). Este prezentă încă de la
nastere, iar la prematuri există un debut întârziat cu câteva zile – săptămâni (24).
Clinic se manifestă sub forma unor papule mici albe sau galbene de 1-3 mm diametru
dispuse pe nas, obraji, bărbie, frunte. Cea mai frecventă localizare este la nivelul nasului, iar
mai rar apare pe trunchi şi pe extremităţi (6, 17, 23). Atunci când leziunile sunt prezente pe
marginea gingiei şi pe palat, poartă denumirea de noduli Bohn respectiv, perlele Epstein (17,
24).

Figura 6: Leziuni de milia la un nou- născut de 1 săptămână (24)

Figura 7: noduli Bohn la un nou născut (25) Figura 8: perle Epstein (26)

82
 Din punct de vedere histologic, sunt chisturi mici de incluziune, epidermice derivate
din foliculul sebaceu (17).
Evoluţia este spre vindecare spontană în câteva săptămâni şi nu necesită tratament (4,
6, 17, 23).
Milia persistentă sau extensivă poate fi asociată cu genodermatoze sau anomalii
dobândite printr-o transmitere autozomal dominantă fără alte anomalii aparente. Poate aparea
în hipotricoza Marie-Unna, sindromul orofacial-digital tipul I, boala Bazek-Dupre-Christol X
linkat (6, 17, 24).

Hiperplazia glandelor sebacee

Hiperplazia glandelor sebacee reprezintă o entitate ce afectează până la 50% dintre

nou-născuţii la termen, fiind mai puţin frecventă la prematuri (5).
Clinic, se prezintă sub formă de multiple papule mici galbene cu diametru de 1-2mm
dispuse pe nas, obraji, buza superioară, frunte (5, 6).

Figura 9: Hiperplazia glandelor sebacee- leziuni pe zona nasului, buzei superioare(19)

Apare ca urmare a stimulării glandelor sebacee de către hormonii androgeni materni

sau endogeni
Diagnosticul se pune pe baza aspectului clinic şi al examenului anatomopatologic care
evidenţiază glande sebacee mărite de volum cu duct lărgit (5).
Tratamentul nu este necesar, leziunile se remit spontan în primele luni de viaţă (5, 6).

83
 Acneea neonatala

Acneea neonatală se dezvoltă până la 70% dintre nou-născuţi şi este mai frecventă la
băieţi. Leziunile pot fi prezente de la naştere sau să apară în primele 4 săptămâni de viaţă.
Vârsta medie de apariţie a acneei neonatale este 3 săptămâni, iar durata medie a afecţiunii
este de 3 luni (6, 16, 17).
Leziunile cutanate tipice sunt reprezentate de comedoanele închise, care predomină
aspectul clinic, urmate de comedoane deschise, papule şi pustule. Zonele de elecţie sunt
obrajii însă, leziunile pot fi prezente şi pe frunte, nas.

Figura 10: Acnee neonatală cu prezenţa de pustule, comedoane închise (16)

Figura 11: Acneea neonatală (18)

84
 Factorii implicaţi în etiologia acneei neonatale sunt:creşterea secreţiei de sebum,
stimularea glandelor sebacee de către hormonii androgeni materni sau neonatali şi
colonizarea glandelor sebacee cu Malassezia spp (16). Ȋn ultimul trimestru de viaţă
intrauterină, glandele sebacee sunt activate pentru a produce vernix caseosa, un film lipidic
antimicrobian , care protejează tegumentul embrionic de lichidul amniotic şi lubrifiază
tegumentul pentru momentul naşterii. Zona fetală este localizată între cortexul definitiv şi
medula şi conţine celule secretoare de steroizi aranjate într-un model reticular. Involuţia
acestei zone este definitivă la 3 luni postpartum şi este însoţită de o scădere rapidă a
producţiei de DHEA şi DHEAS. Ȋntarzierea sau diminuarea apoptozei fiziologice a zonei
fetale ar putea fi legată de patogeneza acneei neonatale (16, 17). Androgenii testiculari
conferă o stimulare suplimentară a glandelor sebacee, ceea ce explică de ce acneea neonatală
este mai frecventă la sexul masculin (16).
Principalul diagnostic diferenţial este legat de infecţia cu Malassezia furfur şi anume,
cu pustuloza cefalică benignă, care nu este asociată cu formare de comedoane şi cu un
raspuns bun la ketoconazol 2% (6,16, 17).
Evoluţia acneei neonatale este cu rezoluţie spontană fără cicatrici în 1 până la 3 luni.
Ȋn unele cazuri este nevoie de tratament. Astfel, pentru tratarea comedoanelor se pot folosi:
acid azelaic 20% cremă sau tretinoin 0.025-0.05% cremă, iar pentru leziunile inflamatorii,
eritromicina soluţie 2% sau perozid de benzoil gel 25% (16).

Acropustuloza infantilă

Este o erupție mai puțin comună, de etiologie necunoscută, deși în unele cazuri a fost
semnalată după o infestare cu scabia (1, 8).
Histopatologia relevă pustule subcornoase sau intraepidermice. Citologia evidențiază
neutrofile, ocazional eozinofilie. Culturile bacteriene sunt negative. Poate asocia eozinofilie
(8).
Acropustuloza infantilă este o erupție pustuloasă recurentă, cu distribuție acrală, dar
poate afecta și scalpul, trunchiul, fesele și extremitățile (1, 7).
Leziunile debutează prin papule mici eritematoase, ce evoluează către vezicule și
pustule în decursul a 24 de ore, intens pruriginoase. Vindecare cu macule pigmentare
postinflamatorii.

85
 Figura 12, 13: Acropustuloza infantilă (12)

Debutează în primul an de viață, particular în primele 6 luni, rară în perioada

neonatală. Puseele durează 7-14 zile, cu perioade de remisiune de câteva săptămâni. În pusee
nou născutul este agitat din cauza pruritului sever. Cu timpul, episoadele recurente devin mai
discrete, până la dispariția totală a leziunilor cutanate, de obicei la 2-3 ani de la debut (1, 3, 6,
8).
Tratamentul constă în utilizarea de corticosteroizi potenți, antihistaminice pentru
calmare a pruritului. În unele cazuri, dapsona pare să reducă simptomele în 24 de ore și
leziunile cutanate în 72 de ore
Predilecția leziunilor la nivel acral și perioadele de recurență diferențiază această
patologie de celelalte erupții pustuloase neonatale. Scabia este principalul diagnostic
diferențial. Alte patologii asemănătoare: pustuloza palmo-plantară persistentă, pustuloza
subcornoasă (3, 8).

Foliculita pustuloasă eozinofilică

A fost descrisă prima oară de către Lucky et al în 1984 ca o formă distinctă de cea a
adultului descrisă anterior de Ofuji în 1970. Este o afecţiune rară de etiologie necunoscută, ce
poate debuta oricând din momentul naşterii şi până la 1.5 ani, dar în 70% din cazuri apare
până la vârsta de 6 luni. Este mai frecventă la băieţii caucazieni (20, 21).
Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin apariţia recurentă de papulo-pustule
sterile, grupate dispuse pe un fond eritematos (21). Leziunile sunt localizate cu predilecţie în

86
zona scalpului, iar în 65% cazuri pot fi prezente şi pe alte zone corporale (faţă, gât, trunchi,
extremităţi) (20, 21).

Figura 14:Pustule grupate dispuse la nivelul scalpului (20)

Evoluează cu perioade de remisiune şi reacutizare după 1-12 săptămâni. Un puseu

acut poate dura 1-4 săptămâni, iar vindecarea leziunilor se face cu hiperpigmentare reziduală.
De obicei, recurenţele sunt localizate frecvent pe aceste leziuni hiperpigmentare reziduale
(21).
Etiologia foliculitei pustuloase eozinofilice este necunoscută. Se crede ca ar exista o
cauză imunologică, având în vedere că este mai frecventă la prematuri, care au un sistem
imun insuficient dezvoltat. Adesea, aceşti sugari au istoric de infecţii sistemice cu Candida
spp ceea ce, implică o anumită vulnerabilitate a pacienţilor imunocompromisi. Se crede, de
asemenea ca ar mai putea fi implicate reacţia de hipersensibilitate, cauza hormonală sau
genetică (21).
Ȋn 50 până la 70% cazurile raportate, s-a observat prezenţa eozinofiliei periferice în
perioadele de activitate ale bolii (20, 22). Se efectuează examen bacteriologic şi cultură din
secreţia pustulei pentru diagnosticul diferenţial cu infecţiile bacteriene, fungice, virale, dar şi
pentru identificarea unei eventuale suprainfecţii cu Staphylococcus aureus. Examenul
anatomopatologic evidentiază la majoritatea pacienţilor, infiltrat eozinofilic în derm şi peri-
sau interfolicular (21).
Tratamentul constă în aplicarea de corticosteroizi topici în asociere cu antihistaminc
sistemic, iar în caz de suprainfecţie se va asocia antibiotic (20, 21, 22).

87
 Concluzii:
Pustulozele neonatale benigne sunt patologii frecvent întâlnite în practica medicală ṣi
extrem de îngrijorătoare pentru părinți. Este necesară recunoașterea precoce, prin caracterul
lor distinctiv și evitarea realizării de explorări paraclinice inutile.
Diagnosticul diferenṭial cuprinde multiple patologii, iar metode de diagnostic simple
pot ajuta la diferenṭierea între ele. Uneori, este dificil de diferentiat între dermatozele
pustuloase non-infecṭioase autolimitante ṣi anumite infecṭii precum, herpes simplex, infecṭia
cu virusul varicelo-zosterian. Cunoaṣterea ṣi intelegerea fiecărei entităṭi clinice din punct de
vedere al aspectului clinic, progresiei, prognosticului ṣi tratamentului, îi oferă
dermatologului posibilitatea punerii unui diagnostic corect ṣi emiterii unui tratament
corespunzător. Consilierea adecvată a părinților, respectarea măsurilor de îngrijire și
supravegherea evoluției sunt suficiente pentru formele tipice, rar necesitând tratamente
adaptate în cazurile severe și persistente.

BIBLIOGRAFIE:

1. Ghosh S. Neonatal Pustular Dermatosis: An Overview, Indian J Dermatol. 2015

Mar-Apr; 60(2): 211
2. Tami de Araúj; Lawrence Schachne, Benign vesicopustular eruptions in the
neonate, An. Bras. Dermatol. vol.81 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2006
3. Reginatto FP, De Villa D, Ferreira Cestari T, Benign skin disease with pustules in
the newborn, An Bras Dermatol. 2016 Mar-Apr; 91(2): 124–134.
4. O'connor NR, Mclaughlin MR, Ham P, Newborn Skin: Part I. Common Rashes,
Am Fam Physician. 2008 Jan 1;77(1):47-52.
5. Mallory S, Bree AF, Chern P, Illustrated manual of Pediatric Dermatology-
Diagnosis and Management, 1st Edition, Taylor& Francis, 2005
6. Cohen B, Pediatric Dermatology. 3rd Edition, Elsevier, 2005
7. Shou-Mei Kane K, Lio PA, Stratigos AJ, Johnson RA. Color atlas & Synopsis of
Pediatric Dermatology. 2nd Edition, Mc Graw hill medical, 2009
8. Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C. Rook's Textbook of Dermatology, 8th
Edition,Willey-Blackwell, 2010
9. Benea V, Iliescu OA, Elemende de dermato-pediatrie: Particularități privind
îngrijirile curente
10. Gibbs NF. Erythema Toxicum Neonatorum. Updated: July 2017
https://emedicine.medscape.com/article/1110731-overview
11. Nikki A Levin, Miliaria, Updated: March 23, 2017
https://emedicine.medscape.com/article/1070840-overview
12. Prose NS, KristalȘ L. Weinberg’s Color Atlas of Pediatric Dermatology, Fifth
Edition
13. Price H. Neonatal cephalic pustulosis (transient cephalic neonatal pustulosis, benign
cephalic pustulosis, cephalic pustulosis). Dermatology Advisor 2017;

88
14. Niamba P, Weill FX, Salangue J. Is common neonatal cephalic pustulosis (neonatal
acne) triggered by Malassezia sympodialis? Arch Dermatol 1998, 134 (8): 995-998;
15. Rapelanoro R, Mortureux P, Couprie B, Maleville J, Taieb A. Neonatal
Malassezia furfur pustulosis. Arch Dermatol 1996, 13219-193;
16. Serna-Tamayo C, Janniger CK, Micali G, Schwartz RA. Neonatal and infantile
acne vulgaris: an update. Pediatric Dermatology (Cutis) 2014, 94: 13-16;
17. Irvine AD, Hoeger PH, Yan AC. Harper’s Textbook of Pediatric Dermatology, 3rd
Edition, Wiley-Blackwell, 2011
18. http://www.atlasdermatologico.com.br/disease.jsf?diseaseId=5
19. http://www.medpictures.org/sebaceous-hyperplasia.html
20. Alonso- Castro L, Perez-Garcia B, Gonzales-Garcia C, Jaen-Olasolo P.
Eosinofilic pustular foliculitis in infancy: report of a new case. Dermatology online
Journal 2012, 18(10): 6;
21. Isboutz LN, Weber EH, Veenstra M, Binkhorst M. Eosinofilic pustular folliculitis
of infancy. Annals of Clinical Case Reports, 2017, 2: 1483;
22. Hernandez-Martin A, Nuno- Gonzales A, Colmenero I, Torrelo A. Eosinophilic
pustular folliculitis of infancy: a series of 15 cases and review of the literature. J Am
Acad Dermatol 2013, 68 (1): 150-153;
23. Gupta M. Oackley A. Milium; DermNet NZ 2009;
24. Nguyen N. Elston DM. Pediatric Milia. Updated: Apr 05,2018;
https://emedicine.medscape.com/article/910405-
overview?pa=Wq%2FadTDiPXkbVRNKjeN9VEfFKq5e3UYYdowbEQQDBdQFhR
ad3TD90r8GfBHjAu1xX8MwC0EECwzp432Skuf9qw%3D%3D
25. Lucky AW. Transient Benign Cutaneous Lesion in the Newborn
https://clinicalgate.com/transient-bening-cutaneous-lesion-in-the-newborn/
26. http://medipicz.blogspot.ro/2011/09/appearance-of-epstein-pearls-in-mouth.html

89
 PSORIAZISUL ARTROPATIC:DIAGNOSTIC POZITIV,
DIFERENȚIAL ȘI PRINCIPII DE TRATAMENT

Răzvan Adrian IONESCU1

Psoriazisul este o boală inflamatorie autoimună complexă, cu un pronunțat caracter

sistemic, a cărei caracteristică principală este afectarea cutanată. Aceasta se prezintă, de cele
mai multe ori, sub formă de plăci eritemato-scuamoase. Prevalența bolii este egală la ambele
genuri și se situează între 2 și 4%. Poate apare la orice vârstă, chiar și la copii, având două
maxime de apariție: unul între 15 și 25 de ani, iar celălalt între 50 și 60 de ani. De obicei,
boala are evoluție de-a lungul întregii vieți, având evoluție fluctuantă. Circa o treime din
pacienți, au antecedente heredo-colaterale de psoriazis(1).

Dar psoriazisul, ca suferință complexă, se poate manifesta și în afara pielii. De aici si

caracterul sistemic al acestei patologii. Atunci când se asociază afectare articulară periferică
și/sau a scheletului axial, ambele de tip inflamator, vorbim despre psoriazis artropatic sau
artropatie psoriazică. Artrita psoriazică este, deci, o boală inflamatorie cronică articulară, cu o
prevalență în populația generală de 0.17-0.42%(2,3), care aparține grupului spondilartritelor.
Acest grup cuprinde mai multe entități nosologice, care au în comun prezența HLA-B27,
precum și afectarea în grade variabile a scheletului, axial și/sau periferic. Din această ultimă
perspectivă, spondilartritele pot fi clasificare în forme cu afectare predominant axială și
forme cu afectare predominant periferică(4,5). Artropatia psoriazică aparține grupului
spondilartritelor cu afectare predominant peroferică, alaturi de artrita reactivă, artrita asociată
bolilor inflamatorii intestinale și artrita nediferențiată(6). Elementele care clasifică un individ
ca având spondilartrită cu manifestări predominant periferice impun prezența artritei,
antezitei sau a dactilitei, la care se adaugă una sau două din următoarele caracteristiciȘ uveită,
psoriazis, boală inflamatorie intestinală, prezența HLA-B27, vizualizarea inflamării
articulațiilor sacroiliace prin orice metodă imagistică, infecție precedând instalarea
simptomelor, durere lombară cu caractere inflamatorii, prezența artritei, entezitei sau
dactilitei și antecedente heredo-colaterale de spondilartrită. Utilizarea acestor criterii, poate

1
Șef de lucrări, UMF ”Carol Davila”, București, Spitalul Clinic Colentina, București.
90
clasifica (nu diagnostica) un individ ca având spondilartrită periferică, cu o sensibilitate de
77.8% și o specificitate de 82.2%(7).

Prezența psoriazisului artropatic, determină la pacient o reală povară a bolii, ce derivă

din multiple elemente; pe de o parte, este vorba despre durere articulară, însoțită întotdeauna
de redoare matinală de lungă durată și de scăderea funcționalității articulare dar și despre
manifestările cutanate, care produc adesea sentimente de jenă și, câteodată, chiar auto-izolare.
La acestea se adaugă dificultăți în desfășurarea activității profesionale, oboseală și tulburări
de somn, toate interferând cu viața personală și determinând probleme de ordin
psihosocial(8,9,10).

Formele de prezentare ale psoriazisului artropatic pot fi grupate în 5 categorii:

mono/oligoartrita asimetrică, întâlnită în proporții variind între 12-70%(11-14), constând în
afectarea a 1-4 articulații, poliartrita simetrică, subtip ce se constată la un procent de 15-65%
din pacienți(11-14) și atinge articulațiile mici ale mâinilor și picioarelor,a lături de articulații
ami mari (genunchi, pumni), afectarea articulațiilor interfalangiene distale, în circa 5% din
cazuri(11), situație în care adesea există și suferință a unghiilor (așa numitul psoriazis
unghial), afecatarea axială de tip spondilită (leziune de tip inflamator la nivelul corpilor
vertebrali, ce apare cel mai frecvent la nivel lombar) și/sau sacroiliită (inflamație activă la
nivelul articulațiilor sacroiliace), ce apare izolată în aproximativ 5% din situații(11) și alături
de artrita periferică in 25-75% din cazuri(15) și artrita mutilantă, formă din fericire rară dar
severă, ce implică apariția de eroziuni articulare cu îngustarea spațiului articular, edem osos
și osteoliză a falangelor, cu conscințe functionale dramtice pentur pacient(11,13).

Afectarea articulară periferică din psoriazisul artropatic, este localizată cel mai
frecvent la mâini, are debut oligoarticular, este de obicei asimentrică, nu este foarte intensă
din punct de vedere clinic și este adesea, în șir: afectează mai multe articulații ale aceluiași
deget și mai rar aceeași articulație la degete diferite. Destul de frecvent se însoțește de
dactilită (tumefierea unui întreg deget, realizând aspectul de ”deget în cârnăcior”) și entezită
(inflamația locului de inserție a tendoanelor sau ligamentelor pe os). Merită menționat faptul
că, în timp, modelul afectării articulare, se poate modifica, astfel încât, pacientul să dezvolte
și afectare axială, localiztă la nivelul articulațiilor sacroiliace (sacroiliită) sau al celor
interapofizare (spondilită), de asemenea nu foarte manifestă clinic. Foarte rar artropatia
psoriazică se manifeztă doar la nivel axial.

91
 Diagnosticul psoriazisului artropatic trebuie efectuat cât mai precoce posibil. Și
aceasta deoarece, pe lângă disfuncționalitatea articulară ce se poate instala, pacienții cu artrită
psoriazică au o calitate a vieții redusă, au mai multe zile de incapacitate temporară de muncă,
au și mortalitate mai mare, comparativ cu cei care au doar psoriazis cutatnat; în plus,
artropatia psoriazică se însoțește de numeroase comorbidități: sindrom metabolic, alte boli
autoimune (boala inflamatorie intestinală are o prevalență de 3.9% la acesști pacienți, iar
uveita de 7-18%)(16,17), osteoporoză și, nu în ultimul rând, boli cardiovasculare: riscul de
hipertensiune arterială și de insuficiență cardiacă al acestor pacienți este de două ori mai mare
ca cel al populației generale(18).

La majoritatea pacienților cu psoriazis artropatic (70%), manifestările cutanate preced

apariția suferinței articulare cu un interval de timp mediu de circa 10 ani(19). În această
situație, diagnosticul afectării scheletice este mai simplu de efectuat. Dar, într-un procent de
13, manifestaările musculo-tendino-articulare, preced apariția simptomelor(20). Acestea sunt
cazurile cele mai dificil de diagnosticat corect. 17% din pacienți au debutul ambelor tipuri de
manifestări, simultan(20).

Nu există nici o caracteristică strict specifică acestei suferințe. Atunci când un pacient
cunoscut cu psoriazis cutanat dezvolță artrită, indiferent de localizare, dactilită, entezită ori
spondilită, atunci el trebuie suspectat și evaluat pentru psoriazis artropatic. Fără discuție, însă,
niciodată nu trebuie scăpat din vedere faptul că nu toate suferințele articulare care apar la un
pacient diagnosticat deja cu psoriazis sunt artropatie psoriazică! Chiar și un pacient care nu a
fost déjà diagnosticat cu psoriazis dar prezintă manifestările menționate, trebuie evaluat în
același sens și, în plus, evaluat pentru prezența leziunilor specific de psoriazis cutanat; în
acest context, nu trebuie uitate zone în care leziunile psoriazice nu sunt atât de ușor vizibile:
scalp, ombilic, pliuri cutanate, unghii. Dacă afectarea articulară periferică este de tipul
implicării mai multor articulații ale aceluiași deget (afectare ”în șir”), atunci ea este intens
sugestivă pentru artropatie psoriazică.

Evaluarea biologică pentru diagnosticul pozitiv al psoriazisului artropatic este și mai

lipsită de specificitate. Pacienții pot avea niveluri crescute de markeri inflamatori, dar acestea
sunt total nespecifice, așa cum pot avea niveluri crescute și de acid uric seric. Trebuie să nu
uităm faptul că psoriazisul cutanat este o boală caracterizată prin turn-over celular accelerat,
cu distrucție celulară importantă si, pe cale de consecință, hiperuricemie; aceasta, în situația

92
unei afectări de tip mono- sau oligoarticular, de tip acut, în special la un pacient de genul
masculin, pretează ușor la confuzia cu atacul de gută!

Pacienții cu psoriazis au adesea prezent și antigenul HLA-B27, însă aceasta este o trăsătură
comună a spondilartritelor, nicidecum doar a posriazisului artropatic. nici una din aceste
modificări nu este specific psoriazisului artropatic. În acese condiții, un accent important, în
scopul realizării diagnosticului pozitiv, se pune pe evaluarea imagistică, ce poate aduce
informații suplimentare utile. Ne referim aici la examinarea ecografică, atât a articulațiilor,
cât mai ales a entezelor, care poate evidenția leziuni inflamatorii la acest nivel, chiar în
stadiul subclinic, precum și la examinarea cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică, în
special a articulațiilor sacroiliace, care, de asemenea, poate releva existența edemului osos
iliac sau sacrat și, eventual a altor leziuni, care să susțină diagnosticul în etapa preclinică.
Utilitatea examenului radiuologic convențional nu trebuie minimalizată, acesta având valoare
atunci când constată modificări distructive osoase care să susțină diagnosticul corect.
Menționăm, însă, faptul că prezența acestui tip de modificări, structurale, semnifică boală
avansată, adesea dificil de tratat. Examinarea scintigrafică osoasă, deși poate evidenția
”artrita în șir”, este astăzi aproape abandonată.

Diagnosticul diferențial al psoriazisului artropatic se poate efectua cu mai multe

artropatii, în special în funcție de tiparul dominant de afectare articulară (vezi tabelul 1)

Ținând cont de toate aceste considerații, se poate afirma faptul că diagnosticul psoriazisului
articular este unul câteodată extreme de dificil, dar în același timp, extreme de important a fi
efectuat precoce, cu scopul menținerii funcționalității articulare a pacienților.

În scopul ușurării efectuării acestuia, au fost elaborate criteriile de clasificare

CASPAR (vezi tabelul 2). Se impune aici mențiunea că acestea sunt criterii de clasificare și
nu de diagnostic; aceasta presupune faptul că utilizarea lor va duce, pe de o parte, la obținerea
unei populații cât mai omogene de pacienți, aspect extrem de util pentru situația studiilor
clinice, iar, pe de altă parte, la subdiagnosticarea acelor forme care nu întrunesc criteriile, dar
sunt totuși psoriazis artropatic! De aceea, subliniem necesitatea ca diagnosticul diferențial si
pozitiv al artritei psoriazice să fie efectuat pe baza tuturor datelor obținute în procesul
evaluării fiecărui pacient în parte, cu scopul surprinderii cât mai corecte și mai precoce a
acestei suferințe.

Tratamentul psoriazisului artropatic, necesită colaborarea strânsă dintre dermatolog și

reumatolog, pentru că aceasta permite furnizarea îngrijirii optime a pacientului, adaptată cât
93
mai strict nevoilor sale și situației clinice particulare a fiecărui pacient. Deoarece, în
majoritatea cazurilor, apariția manifestărilor cutanate o precede pe cea a afectării articulare,
medicul de specialitate dermatolog, se găsește în situația privilegiată de a lua primul contact
cu potențialele manifestări articulare ale pacientului pe care îl îngrijește.De asemenea, el
poate efectua sau trimite către reumatolog, pentru a fi efectuat, screening-ul pacienților cu
psoriazis cutanat, chiar înainte de apariția primelor simptome articulare(21).

Grupul pentru cercetarea și evaluarea psoriazisului și a artritei psoriazice (GRAPPA),

alături de Liga europeană de luptă contre reumatismului (EULAR), au elaborat, în comun,
recomandări referitoare la tratamentul psoriazisului artropatic(22).

Scopul principal al tratării pacienților cu artropatie psoriazică este acela de acrește la

maximum posibil calitatea vieții acestora, în legătură cu boala, prin controlul simptomelor,
prevenirea apariției leziunilor structurale și normalizarea funcționalității și participării sociale
a pacienților. Ăn cadrul acestui proces, înlăturarea inflamației este o componentă importantă.

Atunci când medicul curant se ocupă de managementul complex al pacientului cu artropatie

psoriazică, el trebuie să ia în considerare și manifestările extra-articulare ale bolii, precum și
variatele co-morbidități potențial asociate acesteia.

Cele 2 grupuri de specialiști insistă asupra caracterului multidisciplinar al tratării

globale a acetui tip de pacienți, subliniind necesitatea colaborării optime dermatolog-
reumatolog: manifestările cutanate ale psoriazisului artropatic trebuie tratate de dermatolog,
în timp ce, afectările musculo-scheletice ale bolii trebuie tratate de reumatolog, de
colaborarea dintre cei doi specialiști depinzând reușita managementului optim al acestor
pacienți.

Ținta tratamentului este reprezentată de obținerea remisiunii sau, la nevoie, a stării de

activitate joasă a bolii. Aceasta se efectuează prin evaluări și ajustări repetate ale terapiei(21).

Antiinflamatoriile non-steroidiene pot fi utilizate, la pacientul cu psoriazis artropatic, pentru

ameliorarea simptomelor musculo-scheletice. Pentru cei cu artrite periferice, mai ales în
prezența inflamației clinice si biologice, medicamentele remisive convenționale trebuie
folosite cât mai precoce posibil. Metotrexatul este medicația de elecție la cei cu afectare
cutanată importantă. Dacă pacientul nu răspunde mulțumitor la cel puțin un remisiv sintetic,
se recomandă începerea terapiei biologice, de obicei cu un medicament din grupa anti-
TNFalfa. La acei pacienți la care această grupă terapeutică nu poate fi utilizată, se recomandă

94
inițierea terapiei biologice cu medicație anti interleukina 17 sau anti interleukina 12/23.
Există însă și pacienți la care nu se poate utiliza nici un medicament din clasa terapiilor
biologice; acestora li se indică remisive sintetice țintite, de tipul inhibitorilor de fosfo-
diesterază 4(21)

Corticoterapia sistemică trebuie folosită cu multă prudență și dor la cea mai mică doză
eficace; administrarea locală injectabilă a corticosteroizilor, poate fi luată în considerare, mai
ales la nivelul entezitelor(21).

Pacienții cu entezită activă și/sau dactilită, cu răspuns insuficient la antiinflamatorii

non-steroidiene și la corticoterapie locală injectabilă, trebuie luată în considerare
administrarea terapeiei biologice, de obicei cu un inhibitor de TNFalfa. Aceeași atitudine
trebuie urmată în cazul pacienților cu manifestări axiale care nu au răspuns mulțumitor la
antiinflamatorii non-steroidiene. Ultima recomandare de terapie in cazul psoriazisului
artropatic, efectuată de GRAPPA și EULAR se referă la pacienții care nu răspund adecvat la
terapie bioloigcă: la acesștia trebuie luată în considerare schimbarea cu o altă terapie
biologică, chiar și schimbarea între diferitele preparate de tip inhibitori de TNFalfa(21).

Diagnosticul precoce și corect al psoriazisului artropatic, alături de tratamentul

adecvat situației clinice a fiecărui pacient în parte, adaptată necesităților de moment și re-
evaluată permanent, în strânsa colaborare dintre medicii de specialitate dermatolog și
reumatolog, sunt singurele modalități care pot să mențină funcționalitatea pacienților cu și
determină creșterea calității vieții acestora.

BIBLIOGRAFIE

1. Trontzas, P et al. Clin Rheumatol, 2005;24:583-589

2. https://www.dermnetnz.org/topics/psoriasis/
3. Salaffi F et al. Clin Exp Rheumatol, 2005;23(6): 819-828
4. Rudwaleit et al. Ann Rheum Dis, 2011;70:25–31
5. Helmick et al. Arthritis Rheum, 2008;58(1):15–25
6. van den Berg R, et al. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej, 2010;120(11):
452-457
7. Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis, 2009;68:777–83
8. Lee et al. P & T, 2010;35:680-68
9. Husted J et al. Ann Rheum Dis, 2009;68:1553-1558
10. Salaffi F et al. Health Qual Life Outcomes, 2009;7:25
11. Moll J, Wright V. Semin Arthritis Rheum 1973; 3: 55-78
95
 12. Gladman D et al. Q J Med 1987; 62: 127-41
13. Torre Alonso J et al. Br J Rheumatol 1991; 30: 245-50
14. Helliwell P, Taylor W. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl II): ii3-8
15. Gladman D. Curr Rheumatol Rep 2007; 9: 455-60
16. Williamson L et al. J Rheumatol. 2004;31:1469-1470
17. Chen H, Chou C. Cur Rheumatol Rev. 2008;4:111-114
18. Jamnitski A et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:211-6
19. Leung Y et al. J Postgrad Med. 2007;53:63–71
20. Kumar R et al. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2014;80(1):15–23
21. Mease P et al. Curr Rheumatol Rep. 2006;8:348–54
22. Gossec L et al. Ann Rheum Dis. 2015;0:1-12
23. Mease PJ et al. J Am Acad Dermatol 2005;52:1–19
24. Taylor W et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2665-2673

Tabelul 1: Diagnosticul diferențial al psoriazisului artropatic(23)

Semne și
simptome APs AR OA SA

Boală periferică Asimetrică Simetrică Variază −

+, nodule
Implicarea IFD + − −
Heberden

Sacroiliită Asimetrică − − Simetrică

Redoare Matinală Matinală La mișcare La coloană

Afectare după Egală Femei:Bărbați=3:1 Mâna și Femei:Bărbați=1:3

gen halucele mai
frecvente
afectate la femei

Entezită + − − +

Factor
− + − −
reumatoid

Asociere cu HLA B27, Cw6 DR4 − B27

Modificări Eroziuni, Eroziuni, Osteofie, Vertebră pătrată

radiografice “Toc în osteopenie eroziuni Sindesmofite
călimară,” simetrice
sindesmofite
asimetrice

96
Tabelul 2: Criteriile de clasificare CASPAR(24)

97
 Manifestări oculare în spondilartropatiile seronegative

Dr. Daniel Constantin BRĂNIȘTEANU1

Dr. Andrei BÎLHA2

Introducere

Spondilartropatiile seronegative reprezintă un grup de afecțiuni inflamatorii cronice ce

asociază artrită inflamatorie periferică și axială, entezită, manifestări extra-articulare și HLA-
B27 (human leucocyte antigen B27) pozitiv, dar la care factorul reumatoid seric este negativ
(Zochling and Smith 2010).

Spondilartopatiile negative includ următoarele entități clinice:

- Spondilita anchilozantă,
- Artrita psoriazică,
- Artrita asociată patologiei intestinale inflamatorii,
- Artrita reactivă (Sindrom Reiter),
- Artrita juvenilă idiopatică seronegativă (Prakken, Albani et al. 2011) și
spondilartropatiile nediferențiate (Kataria and Brent 2004).

Manifestările oculare cele mai frecvent întâlnite în spondilartropatiile seronegative sunt

uveita și conjunctivita, aceasta din urmă având aspect nespecific și simptomatologie minimă
(Olivieri, Barozzi et al. 1998). Mai rar, în asociere cu spondilartropatiile seronegative pot să
apară sclerite și episclerite (Keck, Choi et al. 2014).

Datorită faptului că uveitele reprezintă un grup de patologii oculare severe, cu grad

mare de morbiditate atât oculară cat și sistemică (prin prisma efectelor secundare ale terapiei
pe termen lung), este esentiala buna colaborare intre medicii dermatologi, reumatologi și cei
oftalmologi in vederea adresabilitatii precoce la consultul oftalmologic. Pe de alta parte,
recunoașterea precoce a patologiei uveale asociate cu spondilartropatiile seronegative poate
facilita diagnosticul precoce al bolii de baza si inițierea prompta a tratamentului, ceea ce
conduce la diminuarea numărului și magnitudinii complicațiilor.

1
Medic Primar Oftalmolog, Doctor in Stiinte Medicale, Sef de Lucrari la Disciplina Oftalmologie - Universitatea
de Medicină și Farmacie “Gr.T.Popa” Iași
2
Medic Rezident Oftalmologie, Clinica de Oftalmologie, Spitalul Clinic de Urgente ”N. Oblu”, Iași
98
 Implicarea medicului oftalmolog este importanta deoarece o buna parte dintre pacienții
care se adreseaza cu uveite noninfecțioase sufera in fapt de o spondilartropatie seronegativa
inca nediagnosticata. (Olivieri, Barozzi et al. 1998).

Epidemiologia și clasificarea uveitelor asociate spondilartropatiilor

Uveitele reprezintă un grup de afecțiuni de etiologie diversa ce implica inflamația

uveei, tunica medie a globului ocular. In ciuda ameliorarilor importante in diagnosticul precoce
si tratament uveitele raman responsabile de aproximativ 10% dintre cauzile de cecitate la nivel
mondial prin complicatiile invalidante pe care le genereaza.

În funcție de localizarea procesului inflamator uveite sunt clasificate in anterioare (zona

principală a inflamației este la nivelul segmentului anterior al ochiului), intermediare
(inflamația este localizată la nivelul pars-planei, vitrosului si periferiei retinei), posterioare
(inflamație la nivelul coroidei și retinei), sau panuveită (țesutul uveal este afectat în totalitate)
(Agrawal, Murthy et al. 2010).

Grupul Standardization of Uveitis Nomenclature (SUN) a realizat o clasificare a

uveitelor în funcție de durata de evoluție: uveitele pot fi limitate (evoluția este de maximum 3
luni de zile) sau persistente (Jabs, Nussenblatt et al. 2005).

Din punct de vedere clinic, uveitele evolueaza:

- Acut (debut brutal, durată limitată),

- Recurent (episoade repetate, separate de perioade de inactivitate în absența
tratamentului),
- Cronic (uveite persistente, cu recăderi la mai puțin de 3 luni de zile de la întreruperea
tratamentului) (Bowling 2015).

Desi cele mai frecvente asocieri sunt cu spondilita anchilozantă și artrita reactivă,
uveitele se pot asocia și cu artrita psoriazică, patologia inflamatorie intestinală si
spondilartropatiile nediferențiate (Linder, Hoffmann et al. 2004).

Incidența uveitei anterioare în cadrul spondilartropatiilor seronegative este estimata la

18 – 25% dintre cazuri, fiind una dintre manifestările oculare cele mai frecvente la acești
pacienți. În majoritatea cazurilor debutul este acut dar un mic procent imbraca aspectul clinic
al uveitei cronice (Ali and Samson 2007). Incidența uveitei diferă în funcție de subtipul
spondilartropatiilor. Asocierea cea mai frecventă este cu spondilita anchilozantă, unde

99
aproximativ 40% dintre pacienți prezintă cel puțin un episod de uveită anterioară acută (Zagora
and McCluskey 2014). Aceasta asociere nu este intimplatoare intrucit pacienții cu spondilită
anchilozantă ce asociază artrită periferică au rata cea mai mare de manifestări extra-articulare
(Singh, Lawrence et al. 2008).

Incidența uveitei anterioare în patologia inflamatorie intestinală este de 5.17%,

principalele manifestări oculare în aceste cazuri fiind conjunctivita (8.6%) și blefarita (6.9%)
(Ali and Samson 2007).

Prezentare

Pacientul cu uveită anterioară acută se adresează medicului oftalmolog pentru scăderea

acuității vizuale, fotofobie, discomfort și durere oculară, congestie conjunctivala și lăcrimare
unilaterală. Debutul este de regula rapid. Afectarea bilaterala este exceptionala fiind citata în
asocierea cu artrita psoriazică si patologia inflamatorie intestinală (Gupta and Agarwal 2018).
O problemă diagnostica aparte o reprezinta uveita din artrita idiopatică juvenilă seronegativă
datorita evolutiei frecvent asimptomatice, iar prezentarea la specialist se realizeaza tardiv, după
apariția complicațiilor (leucocorie, cataracta, strabismul prin deprivare senzorială) (Bowling
2015).

Uveita intermediară și cea posterioară sunt rareori întâlnite în asociere cu

spondilartropatiile seronegative. În aceste situatii principalul simptom ce determină efectuarea
consultului oftalmologic este scăderea acuității vizuale.

Clinic

Acuitatea vizuală este moderat scăzută în funcție de localizarea și intensitatea

inflamației. Aparitia complicațiilor oculare induce de regula o scadere importanta a vederii.

Evaluarea biomicroscopica evidentiaza în uveitele anterioare o congestie perikeratică

cu tentă violacee datorită implicării rețelei sanguine limbice profunde. Corneea este netedă si
transparentă în absența unor presiuni intraoculare mari. Pe endoteliul cornean se observă insa
precipitate keratice cu dispozitie triunghiulară, cu vârful superior spre pupilă și baza inferior
(triunghiul lui Arlt). În umoarea apoasă se evidentiaza celule inflamatorii și proteine rezultate
din ruperea barierei hemato-oculare ce genereaza fenomen Tyndall si celularitate (flare) în
funcție de care se cuantifică gradul de severitate al bolii. Tot în camera anterioară apare decliv
hipopionul - un exsudat alb-cremos compus din celule inflamatorii (figura 1). În uveitele cu
HLA-B27 pozitiv, hipopionul este imobil și persistent datorită conținutului mare de fibrină. De
100
asemenea, în uveitele cu HLA-B27 pozitiv este întâlnit exsudatul fibrinos prelental, ce acopera
fata anterioara a cristalinului. La nivel irisului se pot remarca nodulii Koeppe, la marginea
pupilară, si cei Busacca, la nivelul stromei. Inflamația cronica precipita aparitia sinechiilor
iriene posterioare sau anterioare responsabile de glaucom secundar. Mioza apare datorită
constricției sfincterului pupilar și favorizeaza formarea sinechiilor iriene posterioare.
Cristalinul initial transparent dezvolta in timp opacitati direct proportionale cu durata si
magnitudinea inflamatiei. Presiunea intraoculară este normala in stadiile initiale dar creste
odata cu instalarea blocajelor in circulatia umorii apoase . În uveitele anterioare fundul de ochi
este de regula normal (Yanoff and Duker 2014).

Uveitele intermediare prezintă un vitros tulbure, întecuiri vasculare retiniane periferice,

condensări și exsudat la nivelul pars planei. În uveitele posterioare, rar asociate
spondilartropatiilor seronegative, întâlnim aspecte de coroidită, retinită, papilită și întecuire
vasculară retiniană (Bowling 2015). Atat in uveitele intermediare cat si in cele posterioare,
segmentul anterior este de aspect normal.

Diagnostic

Diagnosticul de uveită este unul clinic, iar examinarea segmentului anterior și a

fundului de ochi joacă un rol pivotal. De asemenea, anamneza trebuie efectuata cu atenție,
deoarece poate furniza indicii importante în ceea ce priveste etiologia uveitei (ex.dureri
articulare recurente). Examenul clinic poate evidentia modificari articulare sau leziuni cutanate
specifice ce orientează etiologia (figura 2).

În vederea diagnosticului diferențial se efectuează o serie de explorări paraclinice

(Seve, Bodaghi et al. 2017).

Explorări paraclinice și imagistice

Stabilirea diagnosticului etiologic este dificila si necesita o serie complexa de

investigații care orienteaza diagnosticul si fac diferenta dintre uveitele infectioase si cele non-
infectioase.

- Hemoleucogramă,
- Proteina C reactivă și viteza de sedimentare a hematiilor,
- Tipare HLA (B27 în patologia reumatologică, dar și altele în vederea diagnosticului
diferențial: B51 și B5 pentru boala Behcet, DR4 în oftalmia simpatică și Vogt-
Koyanagi-Harada, A29 în corioretinopatia Birdshot),
101
 - Serologie Treponema pallidum,
- Serologie HIV,
- Serologie boala Lyme,
- Enzima de conversie a angiotensinei (relevă prezența unei granulomatoze),
- ANA (anticorpi antinucleari) – prezența lor la pacienții cu artrită idiopatică juvenilă
este asociată cu un risc crescut de uveită anterioară cronică,
- ANCA (anticorpi citoplasmatici antineutrofilici),
- Testare pentru tuberculoză prin IDR la tuberculină sau Quantiferon-TB,
- Radiografia sau RMN-ul articulației sacro-iliace orientează diagnosticul de spondilită
anchilopoietică sau alte spondilartropatii seronegative,
- Radiografie sau CT toracic (sarcoidoză sau tuberculoză) (Seve, Cacoub et al. 2017).
- În unele cazuri, în umoarea apoasă pot fi dozate interleukine sau se pot pune în evidență
prin polymerase chain reaction (PCR) antigene virale (Herpes simplex,
citomegalovirus, varicella zoster, sau Epstein-Barr). Paracenteza camerei anterioare
poate determina complicații și sechele pe termen lung (Anwar, Galor et al. 2013).

Complicații

Inflamatia cronica reprezinta principalul factor de risc în apariția și evolutia

complicațiilor. Principalele complicații oculare ale uveitelor sunt:

- Sinechiile iriene posterioare / pupila deformata

- Cataracta (figura 3),
- Hipertensiunea intraoculară secundară / Glaucomul secundar
- Edemul macular cistoid,
- Dezlipirea exsudativă de retină,
- Complicații oculare date de tratamentul medicamentos (cataracta si glaucom dupa
administrarea topica de durata a medicatiei steroidiene)
- Hipotonia cronica / Cheratopatia in bandeleta / Ftizia globului

Prevalența mai mare a complicațiilor uveitei la copii fata de adulți poate fi in parte
explicata de diagnosticul tardiv si de dificultățile în examinarea clinică și tratament. Cea mai
frecventă complicatie oculara este cataracta, cu o prevalență estimata între 20-64% dintre ochi.
Date recente confirma faptul ca majoritatea ochilor cu uveita vor dezvolta cataractă dupa câțiva
ani de la diagnosticare confirmand astfel faptul că aceasta rămâne complicația principala a
uveitelor anterioare (Blum-Hareuveni, Seguin-Greenstein et al. 2017).

102
 Apariția cataractei în uveită este consecința inflamației persistente iar localizarea
anatomică anterioara a inflamației este un factor important. Mediatorii inflamației determină
modificări structurale la nivelul ochiului (sinechii iriene posterioare, sinechii anterioare,
cataractă, edem macular cistoid, opacități vitreene), acestea fiind dependente de localizarea,
intensitatea și durata inflamației (Rosenberg, Feuer et al. 2004, Holland 2007).

Numărul recurentelor este un factor de risc mai important în apariția complicațiilor, în

special a cataractei, față de utilizarea locală și sistemică de corticosteroizi (Blum-Hareuveni,
Seguin-Greenstein et al. 2017). Cu toate acestea medicatia topica locala bazata pe
cosrticosteroizi are efecte secundare binecunoscute, mai ales in administrarea de lunga durata
si de aceea trebuie utilizata cu precautie.

Tratament

Arsenalul terapeutic convențional folosit în tratamentul uveitelor cuprinde următorii

agenți farmacologici: corticosteroizii, agenții ciclopegici, antiinflamatoarele nonsteroidiene și
antimetaboliții. În uveitele anterioare acute (entitatea cea mai frecvent asociată cu
spondialartropatiile seronegative) corticoizii și agenții cicloplegici utilizați topic, cu o
frecvență crescută (1 pic la 1-2 ore în cazurile de uveită anterioară acută formă medie sau
severă) ce este diminuată progresiv, reprezintă în continuare o abordare eficientă și larg
răspândită (Barry, Nguyen et al. 2014, Bowling 2015).

Corticoizii pot fi administrați și periocular (sub-Tenonian, peribulbar sau

subconjunctival), intravitrean, sau chiar sistemic, în doze mari atunci, atunci când inflamația
trebuie rapid controlată iar terapia topică se dovedeste insuficientă (Gupta and Agarwal 2018).

În ultimii ani terapia biologică, în special agenții anti-TNFα, este tot mai des utilizata
în controlul uveitelor refractare sau recurente asociate HLA-B27. Agenți biologici noi ce
vizează interleukina 12/23 și interleukina 17 își fac loc în tratamentul spondilartropatiilor, însă
impactul lor asupra evolutiei uveitelor asociate urmeaza a fi elucidat (Gueudry, Thorne et al.
2017).

Tipul uveitei influențează strategia terapeutica, aparitia complicațiilor oculare și

impactul final asupra vederii. De aceea, reevaluarea periodica este esentiala si trebuie ajustata
în funcție de etiologia bolii, localizarea inflamației și gradul de activitate.

103
 Evoluție și prognostic

În general uveita anterioară acută asociată cu HLA-B27 are un prognostic bun datorita
afectarii unilaterale, duratei de evoluție sub 3 luni de zile si raspunsului prompt la terapia topică
cu corticoizi și cicloplegice (Gupta and Agarwal 2018). Până la 20% dintre cazuri pot evalua
inspre cronicizare si aparitia de complicatii (Pathanapitoon, Dodds et al. 2017).

Pacienții cu spondilartropatii seronegative, în special cei cu artrita idiopatica juvenila,

trebuie rapid adresati oftalmologului în vederea depistarii si tratarii precoce a uveitei.
Monitorizarea ulterioara periodica implica un feedback permanent atat din partea
reumatologului cat si din partea oftalmologului (Maini, O'Sullivan et al. 2004).

Figura 1. Hipopion și congestie conjunctivală intensă în uveita anterioară acut.

Imagine preluată din literatură(Yanoff and Duker 2014).

Figura 2. Leziuni psoriazice la un pacient cu uveită anterioară acută (Bowling 2015).

104
Figura 3. Cataractă matură, sinechii iriene posterioare și cheratopatie în bandeletă într-un caz
de uveită anterioară cronică asociată unei artrite juvenile idiopatice. Imagine preluată din
literatură (Bowling 2015).

BIBLIOGRAFIE

1. Agrawal, R. V., S. Murthy, V. Sangwan and J. Biswas (2010). "Current approach in

diagnosis and management of anterior uveitis." Indian J Ophthalmol 58(1): 11-19.
2. Ali, A. and C. M. Samson (2007). "Seronegative spondyloarthropathies and the eye." Curr
Opin Ophthalmol 18(6): 476-480.
3. Anwar, Z., A. Galor, T. A. Albini, D. Miller, V. Perez and J. L. Davis (2013). "The
diagnostic utility of anterior chamber paracentesis with polymerase chain reaction in
anterior uveitis." Am J Ophthalmol 155(5): 781-786.
4. Barry, R. J., Q. D. Nguyen, R. W. Lee, P. I. Murray and A. K. Denniston (2014).
"Pharmacotherapy for uveitis: current management and emerging therapy." Clin
Ophthalmol 8: 1891-1911.
5. Blum-Hareuveni, T., S. Seguin-Greenstein, M. Kramer, G. Hareuveni, Y. Sharon, R.
Friling, L. Sharief, S. Lightman and O. Tomkins-Netzer (2017). "Risk Factors for the
Development of Cataract in Children with Uveitis." Am J Ophthalmol 177: 139-143.
6. Bowling, B. (2015). Kanski's Clinical Ophthalmology. A Systemic Approach, Saunders
Ltd.
7. Gueudry, J., J. E. Thorne, R. Bansie, J. Braun, P. M. van Hagen and B. Bodaghi (2017).
"Biologic Therapy for HLA-B27-associated Ocular Disorders." Ocul Immunol Inflamm
25(2): 169-178.
8. Gupta, N. and A. Agarwal (2018). "Management of Uveitis in Spondyloarthropathy:
Current Trends." Perm J 22.
9. Holland, G. N. (2007). "A reconsideration of anterior chamber flare and its clinical
relevance for children with chronic anterior uveitis (an American Ophthalmological
Society thesis)." Trans Am Ophthalmol Soc 105: 344-364.
10. Jabs, D. A., R. B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum and G. Standardization of Uveitis
Nomenclature Working (2005). "Standardization of uveitis nomenclature for reporting
clinical data. Results of the First International Workshop." Am J Ophthalmol 140(3):
509-516.
11. Kataria, R. K. and L. H. Brent (2004). "Spondyloarthropathies." Am Fam Physician
69(12): 2853-2860.

105
12. Keck, K. M., D. Choi, L. M. Savage and J. T. Rosenbaum (2014). "Insights into uveitis
in association with spondyloarthritis from a large patient survey." J Clin Rheumatol
20(3): 141-145.
13. Linder, R., A. Hoffmann and R. Brunner (2004). "Prevalence of the spondyloarthritides
in patients with uveitis." J Rheumatol 31(11): 2226-2229.
14. Maini, R., J. O'Sullivan, A. Reddy, S. Watson and C. Edelsten (2004). "The risk of
complications of uveitis in a district hospital cohort." Br J Ophthalmol 88(4): 512-517.
15. Olivieri, I., L. Barozzi, A. Padula, M. De Matteis and P. Pavlica (1998). "Clinical manifestations
of seronegative spondylarthropathies." Eur J Radiol 27 Suppl 1: S3-6.
16. Pathanapitoon, K., E. M. Dodds, E. T. Cunningham, Jr. and A. Rothova (2017). "Clinical
Spectrum of HLA-B27-associated Ocular Inflammation." Ocul Immunol Inflamm 25(4): 569-
576.
17. Prakken, B., S. Albani and A. Martini (2011). "Juvenile idiopathic arthritis." Lancet 377(9783):
2138-2149.
18. Rosenberg, K. D., W. J. Feuer and J. L. Davis (2004). "Ocular complications of pediatric
uveitis." Ophthalmology 111(12): 2299-2306.
19. Seve, P., B. Bodaghi, S. Trad, J. Sellam, D. Bellocq, P. Bielefeld, D. Sene, G. Kaplanski, D.
Monnet, A. Brezin, M. Weber, D. Saadoun, P. Cacoub, C. Chiquet and L. Kodjikian (2017).
"[Uveitis: Diagnostic work-up. Recommendations from an expert committee]." Rev Med Interne.
20. Seve, P., P. Cacoub, B. Bodaghi, S. Trad, J. Sellam, D. Bellocq, P. Bielefeld, D. Sene, G.
Kaplanski, D. Monnet, A. Brezin, M. Weber, D. Saadoun, C. Chiquet and L. Kodjikian
(2017). "Uveitis: Diagnostic work-up. A literature review and recommendations from an expert
committee." Autoimmun Rev 16(12): 1254-1264.
21. Singh, G., A. Lawrence, V. Agarwal, R. Misra and A. Aggarwal (2008). "Higher prevalence of
extra-articular manifestations in ankylosing spondylitis with peripheral arthritis." J Clin
Rheumatol 14(5): 264-266.
22. Yanoff, M. and J. S. Duker (2014). Ophthalmology, 4th Edition, Elsevier Saunders.
23. Zagora, S. L. and P. McCluskey (2014). "Ocular manifestations of seronegative
spondyloarthropathies." Curr Opin Ophthalmol 25(6): 495-501.
24. Zochling, J. and E. U. Smith (2010). "Seronegative spondyloarthritis." Best Pract Res Clin
Rheumatol 24(6): 747-756.

106
 SINDROMUL OVERLAP

Daciana Elena BRĂNIȘTEANU1

Georgiana CIOBANU2
Gabriela STOLERIU3
Lacramioara Ionela SERBAN4
Daniel Constantin BRĂNIȘTEANU5

Sindromul overlap se definește ca suprapunerea a două sau mai multe boli de țesut
conjunctiv.

Citat în numeroase articole de specialitate (reumatologie, dermatologie,

gastroenterologie, neurologie și genetică), el ținește diverse organe și reflectă caracteristicile
bine definite ale mai multor boli de țesut conjunctiv la același pacient.

Epidemiologie

Fiind o condiție rară, nu există date epidemiologice riguroase, însă prevalența este mai
mare la femei, poate apărea la orice vârstă, cu o incidență mai mare între decada a doua și a
patra de viață. [19]

Etiologia sindromului overlap este necunoscută, neavând factori cauzali bine definiți.
La un subiect cu predispoziție genetică, afecțiunile autoimune pot fi declanșate de expunerea
la factori de mediu încă neidentificați. În ceea ce privește predispoziția genetică, există date
referitoare la profilul HLA pentru bolile de colagen care fac parte din sindromul overlap. Într-
un studiu publicat în 2014, Flåm și colegii săi susțin că boala mixtă de țesut conjunctiv (BMTC)
este o afecțiune separată. Studiul a vizat identificarea alelelor de risc major (HLA-B*08 și
DRB1 *04:01) în cohorta cu BMTC, alele care s-au deosebit de alelele de risc pentru lupus
eritematos sistemic (LES), miozită (B*08 și DRB1 *03:01) și sclerodermie sistemică (SCLs)(
DRB1*08:01, B*27, B*51). Datele susțin ideea că BMTC este o entitate distinctă a bolii și nu
pur și simplu o etapă nedefinită a altor colagenoze asociate clinic (LES, SCLs sau
polimiozită(PM) / dermatomiozită(DM)). [18]

Fiziopatologia bolilor de țesut conjunctiv este complexă prin multitudinea proceselor

autoimune, auto-întreținute:

- asocierea genetică cu gene majore de histocompatibilitate,

- hiperactivitatea limfocitelor B,

1
Profesor universitar, UMF “Grigore T.Popa”, Disciplina de Dermatologie, Iaşi
2
Medic rezident, Spitalul Clinic “Sf. Spiridon”, Clinica de Dermatovenerologie, Iași
3
Sef de lucrari, Universitatea “Dunarea de Jos”, Disciplina de Dermatologie, Galati
4
Profesor universitar, UMF “Grigore T.Popa”, Disciplina de Fiziologie, Iași
5
Sef de lucrari, UMF “Grigore T.Popa”, Disciplina de Oftalmologie, Iași

107
- activarea limfocitelor T, care circulă în sângele periferic,
- răspunsul imun la auto-antigene modificate apoptotic,
- proliferarea endotelială vasculară cu infiltrarea largă a țesuturilor cu limfocite și
plasmocite (afectarea vaselor de calibru mare și mic, cu depunerea anormală de colagen -
ceea ce explică apariția fenomenului Raynaud, a hipertensiunii pulmonare și a
glomerulonefritei la acești pacienți),
- infiltrat inflamator limfocitar și depuneri de imunoglobuline în țesutul muscular (care duce
la atrofie musculară ),
- perpetuarea răspunsului autoimun prin reactivarea limfocitelor T datorită autoantigenelor
eliberate din celulele apoptotice sau necrotice.

Clasificarea sindroamelor overlap

Nu există o clasificare recunoscută a sindroamelor overlap, însă pot fi clasificate prin

identificarea profilului specific de autoanticorpi și a caracteristicilor clinice tipice.

➢ Asociat cu profilul specific de autoanticorpi :

- Boala mixtă de țesut conjunctiv reprezintă o suprapunere a caracteristicilor LES, SCLs,
miozitei și artritei reumatoide, însoțite de un titru crescut al anticorpilor anti-U1RNP.
- Sindromul antisintetazei formează o grupare caracterizată prin prezența anticorpilor
direcționați împotriva diferitelor enzime de aminoacil-tRNA sintetază (anti-Jo-1) cu
caracteristici clinice care se suprapun: miozită, artrita și boala pulmonară interstițială.
- Sindromul polimiozită/sclerodermie reprezintă o suprapunere a bolilor cu aceleași
denumiri, se pozitivează anticorpii anti PM/Scl, iar clinic se obiectiveaza fenomenul
Raynaud, entezită și boală pulmonară interstițială.
- În sindromul overlap LES și sindromul Sjögren se identifică anticorpi anti-Ro /La,
manifestări clinice ale LES și uscăciunea mucoaselor (diminuarea funcției lacrimale și a
glandelor salivare, xerostomia, keratoconjunctivită sicca și mărirea glandei parotide),
caracteristică sindromului Sjögren.
➢ Neasociat cu profil specific de autoanticorpi
- Scleroza sistemică și sindromul Sjögren
- SCLs și artrită reumatoidă(AR)
- Sindromul Rhupus( LES+AR)
- LES și SCLs
- AR și sindromul Sjögren
- PM și sindromul Sjögren

Diagnosticul sindroamelor overlap

Abordarea se face pas cu pas. Unii autori sugerează că boala mixtă de țesut conjunctiv
reprezintă subgrupuri sau stadii incipiente ale tulburărilor sistemice deja cunoscute. [16]

Într-un studiu din Marea Britanie, 25/39 de pacienți cu diagnostic inițial MCTD,
reevaluați, au fost încadrați cu un alt diagnostic după o urmărire medie de aproximativ 20 de
ani. [9]

108
 Pozitivarea în timp a unor pacienți pentru autoanticorpii anti-Sm (la aproximativ 2 ani
de la diagnostic), proteine legate de U1-snRNP, a fost atribuită extinderii răspunsului autoimun
printr-un fenomen cunoscut sub numele de răspândire a epitopilor. Pacienții cu răspândirea
epitopilor au avut o prevalență semnificativ mai mică a sclerozei cutanate și o prevalență mai
mare a bolii pulmonare interstițiale.[7] Prin analogie, "răspândirea clinică" ar putea fi
considerată fie o extindere a caracteristicilor în aceeași afecțiune, definită sau o extindere de la
o boală la alta, dar înrudite, făcând puzzle-ul legăturilor dintre autoanticorpi, patogeneza și
caracteristicile clinice și mai dificil de încadrat. [12]

Anamneza și examenul clinic urmăresc detectarea caracteristicilor clasice ale bolilor de

țesut conjunctiv (sclerodactilie, sinovită, miopatie, erupții cutanate). Nu există nici un simptom
sau un marker imunologic patognomonic pentru sindromul overlap. Suspiciunea de diagnostic
se ridică atunci când un pacient prezintă o constelație de semne și simptome de afectare a mai
multor organe, având caracteristicile uneia sau mai multor boli de țesut conjunctiv în mod
simultan.

Un număr redus de sindroame overlap a limitat capacitatea de a defini o abordare

diagnostică bazată pe dovezi și acestea sunt luate în considerare în contextul caracteristicilor
clinice specifice și a profilului de autoanticorpi.

Dintre sindroamele overlap, BMTC este în prezent bine definită din punctul de vedere
al diagnosticului.

Criteriile de diagnostic Alarcón-Segovia și Villareal pentru boala mixtă de țesut

conjunctiv au o sensibilitate de 62,5% și specificitate de 86,2% [1]:

1) Criteriul serologic:

Anticorpii pozitivi anti-U1 RNP la un titru ≥1: 1600

2) Criterii clinice:

a) Edemul mâinilor, b) Sinovită, c) Miozită, d) Fenomenul Raynaud, e) Sclerodactilie.

Diagnosticul pozitiv de BMTC este dat de criteriul serologic ≥3 și din criteriile clinice
(edem coexistent al mâinilor, fenomen Raynaud și sclerodactilia necesită o manifestare clinică
suplimentară a criteriilor 2b/2c).

Diversitatea manifestărilor clinice în sindromul overlap include:

➢ Manifestări musculare și articulare:

• artrită/poliartrită la nivelul articulațiilor mici, rar însoțite de deformări;

• edemul degetelor este foarte frecvent și poate duce la edemul întregii mâini;
• sclerodactilia apare ca o manifestare ulterioară a bolii;

109
• slăbiciune musculară, de obicei la mușchii proximali, poate apare în cadrul miozitei și
sindromului de antisintetază (mialgiile pot fi prezente în absența unei slăbiciuni musculare
la evaluarea clinică).

➢ Manifestări pulmonare:

• hipertensiune pulmonară;
• boală pulmonară interstițială (frecvență ridicată la pacienții cu sindrom de antisintetază);
• pleurezie, mai rar.

➢ Manifestări neurologice:
• polineuropatie senzorială;
• nevralgie trigeminală, ca durere neuropatică sau anestezie pe distribuția unui ram (apare
foarte rar ca debut al BMTC);
• psihoza;
• crize epileptice;
• cefaleea datorată meningitei aseptice.

➢ Manifestări cutanate și la nivelul mucoaselor (apar la aproximativ 50-60% dintre

pacienții cu sindrom overlap):

• fenomenul Raynaud la debut (la aproximativ 90% din pacienții cu BMTC);

• modificări la capilaroscopie cu capilare mărite și pierderea arhitecturii normale (pot sugera
scleroză sistemică sau polimiozită subiacentă);[4]
• rash malar și leziuni discoide (caracteristice LES);
• acroscleroză telangiectazii și calcinoză (SCLs);
• rash heliotrop, papule Gottron (întâlnite în dermatomiozită);
• noduli reumatoizi (rareori);
• alopecie;
• keratoconjunctivita sicca, xerostomie (sindromul Sjögren).

➢ Manifestări gastroenterologice:

• dismotilitate esofagiană;
• simptome de reflux;
• disfagie;
• regurgitare.

Se propune inițierea următoarele investigații, la care se pot adauga teste suplimentare în

funcție de manifestările clinice ale bolii pentru fiecare pacient:

✓ Hemoleucograma, electroforeza proteinelor, ureea, creatinina, markerii de inflamație

(Viteza de sedimentare a hematiilor, Proteina C reactivă), prin care se pot observa
110
 modificări nespecifice – anemie, leucopenie, hipergammaglobulinemie, cu sindrom
inflmator absent sau prezent.
✓ La sumarul de urină se poate decela afectarea renală – proteinurie sau hematurie.
✓ Factorul reumatoid (FR) și autoanticorpi anti-proteine citrulinate (ACPA, Ac anti CCP),
reprezentativi pentu artrita reumatoidă, pot avea valori ridicate în sindromul overlap.
✓ Creatinkinaza poate avea valori crescute în afectarea musculară din cadrul BMTC,
sindromul antisintetazei sau în polimiozită.
✓ Dozarea anticorpilor antinucleari (ANA) se impune în cazul unui pacient care schițează o
boală de țesut conjunctiv (sunt crescuți în BMTC, LES și sclerodermie).
✓ Titrul crescut de anticorpi(Ac) anti-U1 RNP este crescut în BMTC. Dacă Ac anti-U1 RNP
nu sunt prezenți, se suspicionează un alt sindrom overlap sau o altă boală de țesut
conjunctiv.
✓ Anticorpii anti-tARN sinteza (anti-Jo1) pozitivi declară prezența sindromului
antisintetazei.

Investigațiile paraclinice suplimentare sunt necesare în absența anti-U1 RNP, cu sau

fără detectarea ANA, atunci când se suspicionează un sindrom overlap, pentru a evalua
prezența markerilor serologici care stau la baza bolilor autoimune:

• Prezența Ac anti AND dublu catenar poate sugera LES.

• Anticorpii anti-Scl 70, anti-centromer și anticorpii anti-ARN polimerază III, anti-Ku sau
anti-PM / Scl sugerează sindromul de suprapunere a sclerodermiei.
• Anticorpii anti-Ro (SS-A) și anti-La (SS-B) sunt evaluați pentru sindromul Sjogren
secundar.
• Anticorpii anti-Jo-1 sunt dozați la pacienții cu miozită.

În plus, pentru a defini severitatea și gradul de implicare a organelor afectate se pot

solicita:

▪ Radiografia toracică, electrocardiograma și ecocardiograma, spirometrie (la pacientul cu

acuze de dispnee, tuse seacă, toleranță scăzută la efort); dacă la ecocardiogramă se
decelează hipertensiune pulmonară se referă pacientul pentru evaluare completă;
▪ CT pentru investigarea bolii interstițiale pulmonare (la pacienții cu rezultate anormale la
evaluarea spirometrică);
▪ Endoscopie digestivă superioară la pacienții cu manifestări gastroenteroloogice (disfagie,
dismotilitate esofagiană);
▪ Electromiografie pentru pacienții cu polineuropatie;

111
▪ Radiografie de articulații, la pacienții cu manifestări articulare poate evidenția inflamația,
caracterul eroziv/non-eroziv;
▪ Biopsie tisulară (biopsie musculară, de rinichi, plămân) în cazul afectării particulare a unui
organ.

În absența oricăror rezultate serologice specifice, pacienți care nu îndeplinesc criteriile

pentru o boală bine definită ar trebui să rămână clasificați ca având boală de țesut conjunctiv
nediferențiat (BTCN).

Diagnosticul poate fi clarificat în continuare doar prin urmărirea în timp a dezvoltării

unor manifestări clinice sau serologice suplimentare. Un studiu publicat în 2003 a sugerat că o
treime din pacienții cu UCTD au progresat către un alt diagnostic de boală autoimună și că
acest lucru se întâmplă cel mai probabil în primii 2 ani de la diagnostic. [10]

Diagnostic diferențial include bolile autoimune solitare, care fac parte din sindromul
overlap. (Tabel.1)

Diagnostic Boală solitară În cadrul unui sindrom overlap

diferențial
Lupus ↑ Ac anti-AND dublu catenar Se asociază cu Ac specifici
eritematos Ac anti-U1 RNP sunt negativi. celorlalte boli solitare sau în
sistemic Manifestările clinice nu cadrul BMTC, daca Ac anti-U1
deosebesc boala solitară de un RNP sunt pozitivi.
sindrom overlap.
Polimiozită / ↑Ac anti-Mi2 Se asociază cu Ac specifici
dermatomiozită Ac anti-U1 RNP negativi celorlalte boli solitare sau în
Se remarcă o scadere a fortei cadrul BMTC, daca Ac anti-U1
musculare mai pronunțată RNP sunt pozitivi.
decât în BMTC. Ac anti-tARN sinteza sugerează
Fenomen Raynaud rar prezent. un sindrom antisintetazic.
Sclerodermie Ac anti-Scl70 Se asociază cu Ac specifici
sistemică Ac anti-centromer celorlalte boli solitare sau în
Ischemie și infarct digital, cadrul BMTC daca Ac anti-U1
manifestări cutanate de RNP sunt pozitivi.
sclerodermie, care sunt puțin Ac pozitivi sugerează un sindrom
întâlnite în BMTC antisintetazic.
Ac anti-Ku si anti-PM/Scl pozitivi
îndreaptă către sclerodermie
overlap
Fenomen Ac anti-U1 RNP negativi Anomaliile sugerează la bază o
Raynaud Capilaroscopie periunghială boală de țesut colagen
idiopatic normală.
Fără infarct și necroză.

Tabel.1 Diagnosticul diferențial al sindromului overlap

112
 Tratamentul sindromului overlap constă în folosirea unor măsuri terapeutice bine
documentate pentru bolile de țesut conjunctiv care se suprapun. Terapia vizează controlul
simptomatologiei și acolo unde este posibil, stoparea proceselor imunologice.

✓ Informarea pacientului și schimbarea stilului de viață:

• Educație pentru a încuraja pacientul să-și asume responsabilitatea pentru tratamentul bolii.
• Menținerea unei greutăți ideale pentru talia sa.
• Reducerea aportului de sare în prezența hipertensiunii datorată afectării renale.
• Pacienții cu afectare gastrică trebuie sfătuiți să evite consumul de alimente cu 2-3 ore
înainte de culcare și să evite consumul de băuturi carbogazoase și cofeină.
• Ghidul de exerciții pentru a menține tonusul cardiovascular optim la pacienții cu boală
stabilă.
• Evitarea factorilor declanșatori (la pacienții cu fenomen Raynaud).
• Încetarea fumatului este încurajată pentru pacienții care fumează.

Optiuni terapeutice in sindroamele overlap:

▪ Corticosteroizii: cel mai frecvent utilizați, cu atenție insa la efectele adverse pe termen
lung (hipertensiune, hiperglicemie și modificări ale tegumentului,etc).
▪ Azatioprină, imunoglobuline intravenoase în doze mari se pot administra la pacienții
care nu răspund la corticoterapie, cu eficacitate în polimiozită și dermatomiozită.
▪ Metotrexatul + acid folic se pot asocia la pacienții cu modificări articulare erozive. Se
evită administrarea la cei cu afectare renală sau cu boală pulmonară interstițială.
▪ Antimalarice de sinteza (hidroxiclorochina) se pot administra in sindromul Sjogren
[15], cu eficacitate cunoscută în LES, dar poate fi administrată și în afecțiunile suprapuse,
cu screening oftalmologic pentru retinopatie la fiecare 6-12 luni.
▪ Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt recomandate la pacienții cu artralgii, cu edem al
mâinilor, cu o deosebită atenție la pacienții cu afectare gastroenterologică.
▪ Blocante ale canalelor de calciu: nifedipina poate fi administrată la pacienții cu fenomen
Raynaud (scade frecvența și severitatea atacurilor); la pacienții la care nu se obține răspuns
la terapia de primă linie se poate administra bosentan sau inhibitor 5-fosfodiesterază
(Sildenafil), cu rezultate pozitive și în hipertensiunea pulmonară.[8, 14, 20]
▪ Inhibitori de pompă de protoni sunt utili la pacienții cu afectare gastrică.

113
▪ Lacrimile artificiale se introduc ca terapie inițială pentru pacienții cu sindromul ochiului
uscat SICCA.
▪ Gabapentin sau amitriptilina sunt eficiente pentru neuropatie senzorială.
▪ Asocierea de ciclofosfamida poate fi utilă în cazurile refractare la tratament, însă cu prețul
unei toxicităti ridicate.
▪ Agenții biologici – blocanți de TNF-alpha pot fi teoretic administrați, dar există o
experiența limitată în artrite și artralgii, fără nici un efect în sindromul Sjogren.

Terapia imunosupresoare (micophenolat, ciclosporina, ciclofosphamida, tacrolimus)

nu este o terapie bine definită pentru sindroamele overlap, existand o experiență limitată in
acest sens.

Monitorizarea pacienților cu sindroame overlap

Pacienții sunt monitorizați datorită efectelor adverse ce pot fi induse de tratament:

▪ osteoporoză corticoindusă;
▪ pentru azatioprină: citopenie, hepatită toxică postmedicamentoasă, oligospermie
reversibilă după încetarea tratamentului;
▪ ciclofosfamida: citopenie, afectarea funcției renale, risc teratogen (consiliere necesară
pentru contracepție eficientă), risc de infecții oportuniste;
▪ metotrexat : creșterea enzimelor hepatice, se evită administrarea la femei în perioada
fertilă.

Monitorizarea serologică nu este necesară. Se impune în cazul pacienților cu de Ac anti-

ADN dublu catenar sau cu Ac antisintetazici pozitivi, condiții în care boala ar putea exacerba.

Prognosticul diferă în funcție de gradul de afectare a organelor și de răspunsul la

tratament. Unii pacienți pot avea evoluție favorabilă, cu simptome minore, controlate
farmacologic, în timp ce alți pacienți progresează spre disfuncții de organ (hipertensiune
pulmonară, boală pulmonară interstițială, implicare cardiacă) ce necesită terapie
imunosupresivă agresivă.

În concluzie, sindromul overlap reprezintă o combinație de cel puțin două colagenoze

fără a detecta neapărat anticorpi împotriva U1-RNP. Sindroamele de suprapunere oferă
oportunități unice de a înțelege legăturile dintre autoimunitate și țintirea imună a organelor.
Deși statisticile pot fi extrapolate din studiile privind procesele de boală prezente în
suprapunere, câteva studii de tratament s-au concentrat în mod specific asupra sindroamelor
suprapuse.[6]

114
 *Pacientă cu sindrom overlap

(asociază LES, poliartrită reumatoidă și sclerodermia sistemică – forma cu acroscleroză).

Fig.1 a Cicatrice atrofică postulceroasă, cu tegument lucios, infiltrat, de culoare galbenă, de mici dimensiuni,
localizată la nivelul pulpei degetului II mână dreaptă (falanga I).

Fig.1 b – tumefacțiela nivelul articulațiilorIFD, IFP;

Fig. 2 a, b. Piele lucioasă, infiltrată, cu telangiectazii pe pomeți, buzele subțiate, înconjurate de pliuri radiare,
microstomie; orbite scobite,încercănate.

* Imagini din colecția personală

115
BIBLIOGRAFIE

1. Alarcon-Segovia D, Villareal M. Classification and diagnostic criteria for mixed

connective tissue disease. In: Kasukawa R, Sharp GC, eds. Mixed connective tissue
disease and anti-nuclear antibodies. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier; 1987:33-40.
2. Badesch DB, Hill NS, Burgess G, et al. Sildenafil for pulmonary arterial hypertension
associated with connective tissue disease. J Rheumatol. 2007;34:2417-2422.
3. Burdt MA, Hoffman RW, Deutscher SL, et al. Long-term outcome in mixed connective
tissue disease: longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum. 1999;
42:899-909.
4. Cortes S, Clemente-Coelho P. Nailfold capillaroscopy in the evaluation of Raynaud's
phenomenon and undifferentiated connective tissue disease [in Portuguese]. Acta
Reumatol Port. 2008;33:203-209.
5. E C Jury, D D’Cruz, W J W Morrow, Autoantibodies and overlap syndromes in
autoimmune rheumatic disease. J Clin Pathol; 2001;54:340–347
6. Eric L. Greidinger,Chapter 48 – Overlap Syndromes, Division of Rheumatology, Miami
VAMC, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, USA, Available
online 12 February 2016, pages 425-430.
7. Escolà-Vergé L; Pinal-Fernandez I; Fernandez-Codina A; Callejas-Moraga EL; Espinosa J;
Marin A; Labrador-Horrillo M; Selva-O'Callaghan A. Mixed Connective Tissue Disease
and Epitope Spreading: An Historical Cohort Study. J Clin Rheumatol. 2017; 23(3):155-
159 (ISSN: 1536-7355).
8. Fries R, Shariat K, von Wilmowsky H, et al. Sildenafil in the treatment of Raynaud's
phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation. 2005;112:2980-2985.
9. Gendi NST, Welsh KI, Van Venrooij WJ, et al. HLA type as a predictor of mixed connective tissue
disease dierentiation. Ten-year clinical and immunogenetic followup of 46 patients, Arthritis
Rheum ;1995; vol. 38 (pg. 259-66).
10. Imbert-Masseau A, Hamidou M, Agard C, et al. Antisynthetase syndrome. Joint Bone
Spine. 2003;70:161-168.
11. Jais X, Launay D, Yaici A, et al. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed
connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension: a retrospective
analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum. 2008; 58:521-531.
12. Josef S. Smolen and Gunter Steinbr, Mixed connective tissue disease, to be or not to be?
Arthritis & Rheumatlsm Vol. 41. No. 5; May 1998; pp 768-777
13. Klaus Wolff, Johnson, Saavedra, Fitzpatrick Atlas color și compendiu de dermatologie
clinică, ed Medicală Callistro, București; 2017; ISBN 978-606-8043-21-0.
14. Korn JH, Mayes M, Matucci-Cerinic M, et al. Digital ulcers in systemic sclerosis:
prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist. Arthritis
Rheum. 2004;50:3985-3993
15. Man BL, Mok CC. Serositis related to systemic lupus erythematosus: prevalence and
outcome. Lupus. 2005;14:822-826.
16. Martínez-Barrio J; Valor L; López-Longo FJ, Facts and controversies in mixed
connective tissue disease. Med Clin (Barc); 2018; 150(1):26-32 (ISSN: 1578-8989)
17. Pope JE, Scleroderma overlap syndromes. Curr Opin Rheumatol. 2002 Nov;14(6):704-10.

116
18. Siri Tennebø Flåm, Ragnar Gunnarsson, Torhild Garen, Norwegian MCTD Study Group,
Benedicte Alexandra Lie, Øyvind Molberg; The HLA proles of mixed connective tissue disease
dier distinctly from the proles of clinically related connective tissue diseases, Rheumatology,
Volume 54, Issue 3, 1; March 2015; Pages 528–535.
19. Spath M, Schroder M, Schlotter-Weigel B, et al; The long-term outcome of anti-Jo-1-positive
inflammatory myopathies, J Neurol. 2004; 251:859-864.
20. Thompson AE, Shea B, Welch V, et al. Calcium-channel blockers for Raynaud's
phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2001;44:1841-1847.
21. Troyanov, Yves MD; Targoff, Ira N. MD; Tremblay, Jean-Luc MD; Goulet, Jean-Richard
MD; Raymond, Yves PhD; Senécal, Jean-Luc, Novel Classification of Idiopathic
Inflammatory Myopathies Based on Overlap Syndrome Features and Autoantibodies:
Analysis of 100 French Canadian Patients. MD Medicine: July 2005 - Volume 84 - Issue
4 - p 231-249.

117
 PROBLEME VECHI ȘI SOLUȚII NOI
PENTRU DIAGNOSTICUL ȘI MONITORIZAREA
INFECȚIEI SIFILITICE

Aida Corina BADESCU1

Istoric

Originea acestei boli este necunoscută dar se pare că aceasta ar fi fost adusă în Europa
de membrii echipajului lui Cristofor Columb. Numele de sifilis a fost folosit pentru prima
dată in 1530 de către Girolamo Frocastro, medic și poet italian. Eroul din poemul său,
ciobanul Syphilus, este pedepsit de Dumnezeu și infectat cu această boală teribilă. Opera sa
descria ravagiile produse de epidemia de sifilis din Napoli din 1494-1495, în timpul invaziei
franceze. Ulterior ea s-a răspândit rapid, în absența unui tratament eficace. Multe personalități
se pare că au fost afectate de această boală de-a lungul vremii (Cesare Borgia, Casanova,
Flaubert, Schumann, Baudelaire, Maupassant, Van Gogh, Nietzsche, Paul Gaugain, Oscar
Wilde, James Joyce).

Microorganismul care provoacă sifilisul a fost descris pentru prima dată în 1905 de
către Fritz Schaudinn si Erich Hoffmann. Primul antimicrobian eficace utilizat pentru
tratamentul sifilisului a fost Salvarsanul, descoperit de Paul Ehrlich în 1910 iar din 1943,
după ce s-a dovedit eficacitatea sa, Penicilina a rămas tratamentul de elecție (1).

Etiologie

Agentul etiologic al sifilisului veerian este Treponema pallidum, subspecia pallidum.

Treponemele (din gr. trepo - a învârti, a merge în diferite direcții; gr. nema – fir, organism
filiform care are curburi) sunt spirochete fine, de 0,1-0,3 micrometri grosime/5-20 micrometri
lungime. Sunt bacterii gram-negative, foarte mobile, strict anaerobe și microaerofile, extrem
de pretențioase nutritiv, necultivabile pe medii artificiale. T. pallidum este un patogen strict
uman. Sifilisul a fost reprodus experimental la primate și la iepuri. Pentru întreținerea în
laborator a tulpinilor de T. pallidum se folosește ca gazda iepurele (2).

1
Sef lucrări Dr, Disciplina de Microbiologie, Universitatea de Medicină si Farmacie «Grigore T. Popa » Iași
118
 Patogenitatea acestei specii bacteriene derivă din marea ei capacitate de invazie,
condiționată de mobilitatea ei specială, asigurată prin fibrele axiale periplasmice, care îi
permit deplasarea în medii extrem de vâscoase, în care toate celelalte bacteriisa flagelate sunt
imobilizate. O altă componentă a patogenității este determinată de capacitatea de a adera și de
a leza o gamă largă de celule ale gazdei (eritrocite, fibroblaste, celule epiteliale).
Echipamentul enzimatic bogat, alcătuit din enzime proteolitice (hemolizine, colagenaze,
hialuronidaze, colagenaze, imunopeptidaze, esteraze, tripsin-like proteaze, chemotripsin-like
proteaze, condroitin-sulfataze) favorizează invazia tisulară și patogenitatea treponemelor.
Leziunile care apar în sifilis sunt în mare parte determinate indirect, prin reacția de apărare
imună a gazdei, la antigenele de treponeme invazive.

Aspecte clinice relevante pentru diagnosticul sifilisului

Sifilisul este o infecție strict umană, care evolueaza ciclic, cu perioade de activitate
care alternează cu perioade de latență. Poarta de intrare este cutanată sau mucoasă, T. pllidum
fiind una dintre puținele bacterii care poate penetra tegumentul intact. După contactul
infectant treponemele invadează rapid țesuturile prin sistemul limfatic. Perioada de incubație
este cuprinsă între 15 zile și 3 luni. În lipsa unei antibioterapii care să “decapiteze” boala,
aceasta se instalează progresiv și poate conduce la manifestări clinice variate, clasificate în
trei stadii.

Stadiul primar se caracterizează prin apariția la poarta de intrare, deobicei țn regiunea

genitală, a unei leziuni ulcerate unice, mai rar multiple, numită șancru. Șancrul sifilitic este o
leziune nedureroasă, cu marginile regulate, indurate, cu baza infiltrată, curată, cu o serozitate
foarte bogată în treponeme. Șancrul reprezintă locul de muliplicare inițială al treponemelor.
După 1-2 săptămâni de evoluție, apare o adenopatie loco-regională, ce reprezintă focarul
local de multiplicare al treponemelor, de unde acestea vor fi descărcate în circulația sangvină
și limfatică, urmată de diseminarea lor sistemică și trecerea la stadiul următor al infecției.
După 1-2 luni, lezinile sifilisului primar, localizate, superficiale, nedureroase și foarte
contagioase se vindecă sponan, fără cicatrice.

Examenul histopatologic relevă leziuni de endarterită și periarterită (caracteristice

pentru leziunile sifilitice din toate stadiile) și infiltrat inflamator cu polimorfonucleare
neutrofile și macrofage. Spirochetele vor fi fagocitate dar au capacitate de supraviețuire
intracelulară și de a determina o infecție latentă (2).

119
 Stadiul secundar, apare ca urmare a diseminării sistemice a treponemelor. După 2 -12
săptămâni de la debutul șancrului pacienții prezintă un sindrom pseudogripal cu apariția unei
erupții cutaneo-mucoase diseminate (cu aspect de macule, mai rar papule sau papule sau
pustule), care poate dispărea spontan dupa cateva săptămâni. În acest stadiu mai pot apărea și
alte diseminări secundare mainifeste, ca meningită, corioretinită, hapatită, nefrită sau
periostită sifiitică. Leziunile din sifilis secundar sunt generalizate, bogate în treponeme, se
vindecă spontan, fără cicatrice, dar pot fi recidivante.

Din acest stadiu, evoluția infecției va fi variabilă, în funcție de răspunsul imun al

gazdei. O parte dintre pacienți (circa 25%) se vor vindecă spontan, la ceilalți pacienți infecția
va evolua latent, toată viața. La unii dintre acesti pacienți (circa 50%) infecția se va reactiva
precoce (2-3 ani) sau tardiv (10-20 ani). Doar o mică parte dintre indivizii infectați pot
evolua, în absența tratamentului, spre stadiul de sifilis terțiar.

Stadiul terțiar este determinat de fenomenele de hipersensibilizare de tip III și IV la

antigenele de T. pallidum. Leziunile de sifilis terțiar, sărace în treponeme, distructive, se pot
manifesta ca leziuni de tip granulomatos (gomele) sau ca scleroze (la nivel de sistem nervos
periferic sau central – tabes, paralizie generală progresivă; cardiovascular – anevrisme,
insufuciență aortică) (2).

Sifilisul congenital este urmarea transmiterii transplacentare a infecției, în perioadele

de activitate ale bolii. Infecția acută în cursul sarcinii poate determina moarte fetală,
malformații fetale grave sau nașterea unui copil aparent sanătos dar cu probleme de
dezvoltare psihosomatică ulterioară.

Imunitatea ce apare în urma infecției sifilitice este o imunitate de infecție. Pacienții cu

sifilis activ sau latent sunt rezistenți la reinfecția cu T. pallidum. După vindecarea infecției
aceștia devin iarăși receptivi, anticorpii antitreponemici ce persistă după infecție nefiind
protectori, rezistența la reinfecție fiind asigurată mai ales de limfocitele specific sensibilizate.
Sensibilitatea limfocitară fiind redusă în stadiile incipiente, primar și secundar, permite
generalizarea infecției și densitatea mare a treponemelor în leziuni, în ciuda apariției
anticorpilor antitreponemici. Odată cu instalarea răspunsului imun celular, infecția trece în
stadiu latent, evoluția ei ulterioară fiind în functie de reactivitatea gazdei (2).

Primul răspuns imun umoral detectabil este reprezentat de anticorpii specifici

antitreponemici de tip IgM, care pot fi detectați la sfârșitul celei de a 2-a săptămâni de

120
infecție (prin FTA-Abs, Western-blot). Anticorpii antitreponemici de tip IgG apar mai târziu,
începând din săptămâna a patra. Astfel, la debutul simptomatologiei clinice majoritatea
pacientilor prezinta anticorpi de tip IgM si IgG. Anticorpii nespecifici se pozitivează mai
târziu, după aproximativ 4 săptămâni de la contactul infectant. Tratamentul antibiotic sau
infecția HIV asociată pot afecta răspunsul imun. Titrul anticorpilor nespecifici și al
anticorpilor specifici IgM scade rapid după tratamentul adecvat în sifilisul precoce, dar
anticorpii specifici IgG pot persista perioade lungi de timp, uneori toată viața.

Diagnosticul de laborator în infecția sifilitică

În prezența leziunilor de sifilis primar (exsudat din șancru, aspirat ganglionar),

secundar (plăci mucoase, piese bioptice) sau de sifilis congenital (cordon ombilical, placentă,
secreții nazale, leziuni cutanate), diagnosticul pote fi stabilit prin metode directe, respectiv
evidențierea spirochetelor mobile în aceste leziuni bogate în treponeme (3).

Examenul microscopic pe fond întunecat este metoda de referință pentru confirmarea

diagnosticului leziunilor suspecte de sifilis. Microscopia este pozitivă cu zile sau săptămâni
înainte de pozitivarea serologiei. Acesta metodă are avantajul de a fi rapidă și relativ simplă
și de a avea o mare specificitate, mai ales pentru leziunile genitale. Prezența treponemelor în
leziune (spirochete fine, cu 4-14 spire strânse, regulate, cu mișcări de înșurubare și de
translație lentă) confirmă diagnosticul de sifilis pentru leziunie genitale (figura 1 A). Metoda
nu este adecvată pentru leziunile orale sau rectale, unde treponemele comensale pot
determina rezultate fals pozitive. Dezavantajele acestei metode: necesită examinare imediată,
sensibilitatea este redusă și depinde puternic de experiența examinatorului. Un rezultat
negativ nu exclude diagnosticul (leziuni vechi, în curs de vindecare, tratament general sau
topic, probe contaminate cu sânge, puroi sau detritusuri celulare) (3).

Imunofluorescența directă permite diferenţierea treponemelor patogene de cele

nepatogene, prin utilizarea anticorpilor specifici marcaţi fluorescent (figura 1 B). Nu este
necesară mobilitatea sau viabilitatea bacteriilor, preparatele putând fi conservate și examinate
ulterior sau expediate laboratoarelor de referinţă. Este este o metodă cu sensibilitate mai
bună dacât a microscopiei pe fond întunecat, fiind adecvată atât pentru leziunile genitale cât
și pentru cele orale și rectale. Tehnica poate fi adaptată şi pentru probe de ţesut (cordon
ombilical, placentă, piele, creier) In schimb este mai costisitoare și este in general accesibilă
doar laboratoarelor de referintă. Se folosesc două tipuri de conjugate, FITC-imunoglobulina
policlonală anti T. pallidum sau FITC-imunoglobulina monoclonală anti T. pallidum (3).
121
 A B

Figura 1. Exsudat din șancru genital - Treponema pallidum.

A) microscopie pe câmp întunecat; B) imunofluorescență directă

Tehnicile de imunhistochimie sunt utile pentru examinarea probelor de ţesut, mai ales
la pacienții HIV pozitivi cu serologie negativă, din cauza imunosupresiei marcate.

Testele de biologie moleculară, ce constau în detecția unor secvențe de ADN specifice

T. pallidum în diverse produse patologice (serozitate din șancru, sânge, LCR), sunt cele mai
moderne teste de diagnostic. Ele au fost introduse după ce s-a reușit secventierea completă a
genomului T. pallidum în 1994. Secvența genică cea mai utilizată pentru detecția specifică a
T.pallidum este gena tpp47, care codifică proteina 47 a tecii flagelare. Tp-PCR este o metodă
caracterizată în general printr-o mare sensibilitate și specificitate. Nu necesită efectuare
imediată, poate detecta ADN viu sau mort, iar rezultatele depind mai puțin de experiența
examinatorului, comparativ cu tehnica microscopică. Totuși, sensibilitatea este foarte mare
pentru prelevatele din leziunile din sifilis primar și secundar dar se menține joasă pentru
detecția T. pallidum din sangele pacienților cu sifilis primar, secundar sau latent (4,5).

Diagnosticul indirect, serologic, reprezintă detecția anticorpilor apăruți în cursul

infecției sifilitice. Se realizează prin două tipuri de teste : nespecifice și specifice, în funcție
de antigenele introduse în reacție.

Testele nespecifice - depistează anticorpii Ig M şi Ig G apăruţi împotriva antigenelor

lipodice din celulele distruse (markeri de leziune), moleculelor lipoprotein-like, dar posibil şi
a unor antigenelor lipoidice eliberate de treponeme (markeri de infecție) (6). Antigenele
utilizate pentru diferitele teste nespecifice sunt:

122
 • VDRL (Veneral Disease Research Laboratory) – tehnica cea mai veche, dezvoltată în
1946 de Harris, Rosemberg si Riedel, este o reacție de floculare microscopică ce
folosește antigen cardiolipinic (extras din cord de bou), lecitină, colesterol (1).
• USR (Unhited Serum Reagin) – foloseste antigen VDRL, colină, EDTA pentru
stabilizarea antigenului (Portnoy 1961)
• RPR (Rapid Plasma Reagin) – cel mai utilizat test nespecific, reacție de aglutinare cu
antigen cardiolipinic și adaugare de cărbune pentru evidenţierea reacţiei (Portnoy
1957)
• TRUST (Toluidine Red Unheated Serum Test ) - modificare a RPR (Pettit 1983)(5)
Testele nespecifice (nontreponemice) sunt utilizate ca teste calitative pentru
screeningul iniţial, fiind teste rapide, ieftine, relativ ușor de realizat. Se pot realiza pe ser,
plasmă, LCR. Deoarece au sensibilitate mare pot da rezultate false, testele pozitive trebuind
confirmate printr-unul dintre testele treponemice specifice. Reacţiile fals pozitive pot apărea
în boli acute (hepatite virale, mononucleoză infectțoasă, pneumonie virală, malarie,
imunizare, sarcină) sau cronice (boli de colagen, imunoglobuline anormale, bătrâni,
dependenţi de droguri, boli maligne). Reacții fals negative pot apărea la cei cu sifilis
secundar, prin exces de anticorpi (fenomenul de prozonă)

RPR este cel mai utilizat test nespecific de diagnostic al sifilisului in țara noastră
(figura 2). Este o reacție simplă dar extrem de sensibilă la condițiile tehnice de realizare, ceea
ce predispune la rezultate eronate. Surse de eroare: temperatura din laborator, temperatura
probelor sau reactivilor (<23°C reactivitatea scade, >29°C reactivitatea creşte); serurile
hemolizate, lipemice, conservate incorect; rotaţia necorespunzătoare a agitatorului în cursul
realizării testului.

Figura 2. Test RPR: pozitiv – martor pozitiv M +, proba 2; negativ – martor negativ M-, proba 1

123
 Pentru eliminarea acestor variabile, testele RPR manuale tind să fie înlocuite prin
testele automate, imunturbidimetrice. Particulele de polistiren/latex coafate cu antigene
lipoidice (cardiolipina si lecitina) reactionează cu anticorpii de tip reaginic din serul
pacientului formand aglutinate; aglutinarea induce creșterea turbiditatii amestecului de reacție
care poate fi masurată ca absorbanță cu ajutorul unui fotometru. Titrul reaginelor poate fi
determinat prin măsurarea turbidității la două momente diferite, după inițierea reacției.
Rezultatul se exprimă în unitați RPR (RU), o unitate RU fiind corespunzatoare titrului 1 la
testul RPR clasic (7). Aceste metode automate moderne au avantajul excluderii erorilor
umane de tehnică și al unui control mai bun al condițiilor de reacție. Deasemnea, se pot
efectua un număr mult mai mare de teste simultan.

Titrul anticorpilor nespecifici, markeri de leziune, se corelează cu evoluția bolii și cu

răspunsul terapeutic, testele nespecifice fiind utilizate ca teste cantitative pentru
monitorizarea eficienţei terapeutice. Seroreversia după tratament este dependentă de stadiul
bolii şi de titrul anticorpilor înainte de terapie, fără să fie influenţat de sex, vârstă sau rasă.
Evoluția favorabilă și răspunsul la tratament se cerelează cu scăderea de cel puțin 4 ori a
tirului anticorpilor nespecifici.

Testele treponemice depistează anticorpii Ig M şi Ig G apăruţi împotriva antigenelor

treponemice specifice. Sunt utilizate pentru confirmarea serurilor reactive la testele
nontreponemice, confirmarea suspiciunii clinice de sifilis cu teste nontreponemice areactive
sau pentru screening la populațiile cu risc. Titrul anticorpilor antitreponemici nu se corelează
cu evoluţia bolii, cuantificare lor în dinamică nu este necesară pentru aprecierea eficienţei
terapiei.

Anticorpii antitreponemici specifici pot fi determinați prin următoarele tipuri de teste:

• TPHA (Treponema pallidum hemaglutination assay)

• TPPA (Treponema pallidum particle agglutination assay)
• TPLA (Treponema pallidum latex aglutination assay)
• FTA-Abs (Fluorescent treponemal assay - absorbtion)
• ELISA (Enzyme linked immunosorbent assay)
• TP Western-blot
Testele treponemice folosesc antigene specifice de trepomeme patogene (tulpina
Nichols de T. pallidum) sau antigene recombinante, care se cuplează cu anticorpii serici.

124
Evidențierea formării complexelor antigen-anticorp este specifică fiecarei metode,
sensibilitatea si specificitatea acestora fiind comparabilă, dar fiecare test are avantajele si
dezavantajele sale; indicațiile utilizării unui tip de test se face în funcție de populația testată.

TPHA este cel mai utilizat test de confirmare la noi în țară (figura 3). Este o metodă
de aglutinare indirectă a hematiilor sensibilizate cu material antigenic ultrasonat din tulpina
Nichols de T. pallidum (Rathlev 1965) (3,5).

Figura 3. Test RPR: pozitiv – martor pozitiv +, proba 1,4,5

negativ – martor negativ -, proba 2,3,6

Avantajele acestui test: este rapid, ieftin, simplu de efectuat, sensibilitate şi

specificitate bună. Este util pentru confirmarea testelor nontreponemice pozitive şi ca test de
screening pentru bănci de sânge, clinici ITS. Dezavantaje: erori legate de refolosirea plăcilor,
pipetare defectuoasă, vibraţii; rezultatele sunt dependente de calitatea reactivilor. Reacții fals
pozitive posibile în mononucleoza infectioasă, lupus, lepră, malarie, febră recurentă,
leptospiroză.
FTA-ABS - test de imunfluorescenţă indirectă ce foloseşte treponeme patogene
(tulpina Nichols de T. pallidum) iar ca absorbant pentru anticorpii nespecifici din ser
antigenele tulpinii Reiter de T. phagedenis (figura 4). Principalele avantaje ale acestei metode
sunt marea sensibilitate și specificitate, fiind primul test serologic care se pozitivează; poate
determina tipul de anticorpi, anticorpii de tip Ig M fiind folosiți ca markeri de infecţie recentă
sau de infecţie congenitală. Reacția poate fi realizată și pe LCR și poate fi utilizată pentru
diagnosticul neurosifilisului (depistarea anticorpilor IgM în LCR confirmă diagnosticul de
neurosifilis). Dezavantajele metodei țin de tehnică laborioasă, rezultatele dependente de

125
calitatea reactivilor și de experienţa examinatorului. Sunt posibile și reacţii echivoce (la
pacienții cu borelioze, lupus eritematos sistemic)(5).

Figura 4. FTA-Abs: reacție pozitivă – treponeme patogene marcate de

Anticorpi specifici ce leagă conjugatul marcat fluorescent cu FITC

TPPA este o reacţie de aglutinare indirectă ce utilizează particule de gelatină ca

suport pentru antigenele treponemice clonate (figura 5). Este un test rapid, uşor de realizat, nu
necesită absorbţie, cu o sensibilitate şi specificitate similare FTA-ABS, inclusiv în sifilisul
primar.

Figura 5. Test TPPA: rezultat pozitiv – proba 5; negativ – proba 6.

TPLA – metoda automată imunturbidimetrică, ce utilizează particule de latex ca

suport pentru antigene clonate de T pallidum; reacția are sensibilitate şi specificitate similare
cu FTA-Abs sau TP-PA. Are avantajul automatizării și posibilității de determinare
cantitatvă.

126
 Metodele imunoenzimatice (EIA- enzyme immunoassay) sau cu chemiluminiscență
(CLIA - chemiluminiscent immunoassay) ce utilizează antigene sonicate sau clonate pentru
depistarea anticorpilor treponemici au avantajul că se pretează la automatizare, fiind posibilă
prelucrarea unui număr mare de probe, cu eliminarea subiectivităţii la citire. Sensibilitatea şi
specificitatea lor este comparabilă cu FTA-ABS în sifilisul secundar şi latent. Sunt utilizate
ca teste de screening pentru băncile de sânge și din ce în ce mai mult ca teste de screening
pentru populațiile cu risc, având sensibilitate superioară VDRL în sifilisul primar.

Western-blot este o tot o metodă imunoenzimatică dar care permite diferențierea

categoriilor de anticorpi, prin utilizarea antigenelor specifice migrate electroforetic pe benzi
de nitroceluloză, în funcție de greutatea moleculară. Tehnica a fost utilizată pentru
diagnosticul sifilisului din 1992. Este o metodă mai scumpă și mai laborioasă. Criteriul
acceptat de diagnostic pentru sifilis: depistarea a cel puţin trei benzi din cele 4 urmărite
(15.5, 17, 44.5, 47 kDa). Metoda este cel puţin la fel de sensibilă ca FTA-Abs şi cu
specificitate maximă, elimină reacţiile fals pozitive sau echivoce. Depistarea anticorpilor IgM
pare sa fie cel mai specific test pentru diagnosticul sifilisului activ sau congenital. Testele
moderne utilizează antigene recombinate specifice T. pallidum: Tp47, TmpA, Tp17, Tp15
(proteine de membrana) si Tp 37 (flagelina A)(5).

Interpretarea rezultatelor

Serologia negativă (RPR negativ; TPHA negativ) nu exclude diagnosticul de sifilis;

poate fi o infecție la debut; în caz de suspiciune clinică se recomandă repetarea serologiei
peste 2 saptamani sau efectuarea FTA-ABS IgM sau EIA IgM, teste care se pozitivează
precoce.
Serologia specifică pozitivă cu serologie nespecifică negativă (RPR negativ; TPHA
pozitiv) este sugestivă pentru o infecție recentă (în caz de suspiciune clinică se recomandă
repetarea serologiei peste 2 săptămâni sau efectuarea FTA-ABS IgM sau EIA IgM) sau o
veche tratată (sechelă serologică); poate fi și o reacție fals pozitivă la TPHA sau o reactie
incrucisate cu alte treponematoze non veneriene (pian, bejel, pinta), la pacientii originari din
zone endemice.
Serologia specifică și nespecificăâpozitivă (RPR pozitiv; TPHA pozitiv) este prezentă
în sifilisul recent sau vechi, netratat sau tratat tarziu. În sifilisul primar precoce reacțiile sunt
slab pozitive iar în cel secundar, titrul anticorpilor este crescut. În absența semnelor clinice,
un nivel la limită al anticorpilor face dificilă interpretarea serologică. Se poate pune

127
problema unui sifilis latent precoce sau a unui sifilis decapitat ca urmare a unui tratament cu
antibiotice. La pacienții tratați tardiv, serologia rămâne mult timp pozitivă, dar urmarirea în
dinamică a titrului anticorpilor cu diminuarea semnificativa a RPR ajuta la confirmarea
diagnosticului.
Serologia nespecifică pozitivă cu serologie specifică negativă (RPR pozitiv; TPHA
negativ) - este cel mai probabil vorba de un rezultat fals pozitiv (anticorpi anticardiolipinici
cu altă origine); oricum se recomandă repetarea serologiei peste 2-3 săptămâni (eventual
determinări cantitative în dinamică). În cazul unui RPR slab pozitiv se recomandă efectuarea
FTA-Abs; daca acest test este negativ este vorba de un rezultat fals pozitiv; dacă testul este
pozitiv poate fi vorba de un sifilis precoce și in acest caz se recomanda repetarea serologiei
peste 2-3 saptamani (profilul serologic cel mai frecvent intalnit in sifilisul primar este RPR +
,TPHA +; foarte rar, in stadii precoce ale sifilisului primar, TPHA este negativ, FTA-ABS
fiind pozitiv)(7).

Discuții
Diagnosticul serologic al sifilisului se bazează pe determinarea anticorpilor non-
treponemici și treponemici. În mod clasic, testele non-treponemice detectează anticorpi față
de antigene nespecifice (în principal cardiolipina), produși de către țesuturile gazdei ca
răspuns la infecție. Însă studii mai noi referitoare la cardiolipină indică faptul că aceasta ar fi
deasemenea un component celular al T. pallidum și că formarea anticorpilor “non-
treponemici” are la bază un răspuns imun față de antigene treponemice, de natura lipidoidică
(6, 7).

Diagnosticul serologic în sifilis prezintă multe limite. Apariția si dispariția

anticorpilor nu se coreleaza neapărat cu apariția și dispariția treponemelor din leziuni. Pe de
altă parte, diagnosticul precoce al infecției depinde de sensibilitatea metodelor utilizate.
Detectia anticorpilor de tip IgM are potentialul de a imbunătăți diagnosticul serologic al
sifilisului primar; cu toate acestea nu există suficiente date pentru o recomandare definitivă în
acest sens, din cauza dificultăților legate de determinarea acestei categorii de anticorpi.
Aceasta determinare are însă un rol mai important în situația în care un test treponemic de
screening (TPHA, TPLA, EIA) este pozitiv, iar testul non-treponemic (VDRL, RPR) este
negativ, pentru a diferenția infecția activă de sechela serologică, cu impact asupra deciziei
terapeutice si a investigării contacților..

128
 Datorită dificultăților de a diferenția formele active de boală de cele latente sau de
sechelele serologice, decizia terapeutică devine extrem de dificilă la acești pacienţi la care,
după numeroase cure de tratament, serologia se menține pozitivă la titruri ridicate, atât pentru
anticorpii treponemici cât şi pentru cei nontreponemici. Decizia terapeutică este cu atât mai
grea cu cât pacientul este o femeie insărcinată, condiţie care favorizează pozitivarea falsă a
RPR.

În sifilisul congenital, combinarea imunoblotului pentru anticorpii IgM cu

demonstrarea prezentei spirochetelor prin imunofluorescenta directă iî probe recoltate din
nazofaringe sau cordonul ombilical si/sau testul PCR, reprezintă modalitatea cea mai
eficientă de stabilire a diagnosticului. Testarea anticorpilor IgM specifici are utilitate atunci
când se obține un rezultat pozitiv, deoarece un rezultat negativ nu exclude sifilisul congenital.

Concluzii

Rezultatele testelor de diagnostic în sifilis trebuie interpretate numai în contextul unei

riguroase investigaţii anamnestice şi clinice. Niciun test nu poate fi considerat testul ideal,
sensibilitatea şi specificitatea lor fiind dependente de metodă, calitatea reactivilor şi
experienţa personalului.

În absenţa manifestărilor clinice, examenul serologic este cel care stabileşte

diagnosticul de sifilis. Alegerea testelor de diagnostic trebuie făcută în functie de populaţia
studiată (screening serologic, populații la risc, gravide, hemosupraveghere). Monitorizarea
eficienţei terapeutice se face urmărind dinamica titrului anticorpilor nontreponemici şi
treponemici. Testele moderne serologice, automatizate, ce folosesc antigene recombinante,
tind sa amelioreze sensibilitatea diagnosticului și să elimine rezultatele eronate. Dar există
încă probleme în diferențierea infecției active de sechela serologică, la anumite categorii de
pecienți. Metodele de biologie moleculară, în ciuda sensibilității și specificității remarcabile,
nu au reușit să rezolve încă această problemă.

BIBLIOGRAFIE:

1. https://en.wikipedia.org/wiki/History_of_syphilis
2. Olivia Dorneanu. Spirochetele. În Dumitru Buiuc ,,Microbiologie, ghid pentru studiul și practica
medicinei,,. Editura Gr. T.Popa, Iasi, 2003.
3. Dumitru Buiuc, Marian Negut. Tratat de microbiologie Medicală. Editura Medicală, Bucuresti 2009.

129
4. Grange PA, Gressier L. et all. Evaluation of a PCR Test for Detection of Treponema pallidum in
Swabs and Blood. J Clin Microbiol. 2012; 50(3): 546–552.
5. Pope V, Steiner BM. Treponema. In Topley&Wilson: Microbiology and microbial infection. 10-th
edition. Bacteriology. Vol 2. Whiley, 2007.
6. APHL (Association of Public Health Laboratories). Laboratory Diagnostic Testing for Treponema
pallidum. Expert Consultation Meeting Summary Report, January 13-15, 2009, Atlanta (report
produced in cooperation with the Centers for Disease Control and Prevention.
7. https://www.synevo.ro/rprvdrl-cantitativ

130
 REACȚII PARADOXALE ÎN CONTEXTUL TERAPIEI BIOLOGICE
TNF ȘI NON-TNF: MIT SAU REALITATE?

Codrina ANCUȚA1
Cristina POMÎRLEANU2

Concepte actuale
Terapia biologică a modificat radical evoluția pe termen lung a patologiei inflamatorii
cronice imun mediate, atât componenta articulară cât și cea sistemică (oculară, intestinală,
cutanată) fiind substanțial ameliorate în contextul administrării inhibitorilor de TNF-
(Tumour Necrosis Factor ) sau a biologicelor non-TNF.
Fie că discutăm de boli reumatice de tipul poliartritei reumatoide (PR), spondilartritelor (SpA)
axiale (spondilita anchilozantă, SA) sau SpA înrudite (artropatie psoriazică, APs, artrita
juvenilă idiopatică), fie de psoriazis sau boli inflamatorii intestinale (boala Crohn, colita
ulcerativă), introducerea în practica de rutină a medicației biologice a permis un control
optimal, remisiunea sau statusul de boală cu activitate joasă devenind deziderate terapeutice
realizabile pentru un procent semnificativ de pacienți [1-19].
Deși este vorba de o clasă terapeutică cu eficacitate remarcabilă, profilul de siguranță
însumează un spectru polimorf de reacții secundare între care riscul infecțios, imunogenicitatea
și potențialul de a induce efecte paradoxale sunt de importanță majoră, inclusiv din perspectiva
compromiterii răspunsului terapeutic [1-19].
Reacțiile adverse paradoxale (RAP) rămân o realitate în contextul terapiei biologice
(TNF, non-TNF) la pacienți cu afecțiuni cu determinism imun reumatice sau non-reumatice [1-
18].
Definite ca apariția de novo sau exacerbarea unei patologii (simptom sau boală) ce
răspunde în mod uzual la terapia biologică inductoare, RAP însumează un spectru polimorf de
manifestări (cutanate, oculare, intestinale, vasculare) raportate indiferent de patologia de
background [1-19].
De departe se remarcă ca frecvență psoriazisul paradoxal, uveita paradoxală și boala
inflamatorie intestinală (boala Crohn, colita ulcerativă) paradoxală, cu implicații diagnostice și

1
Conferențiar univ dr., Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași; Reumatologie 2, Spitalul
Clinic Recuperare Iași; email: codrina_ancuta@yahoo.com
2
Șef lucrări dr., Universitatea de Medicină și Farmacie “Grigore T. Popa” Iași; Reumatologie 2, Spitalul Clinic
Recuperare Iași; email: crismun3@yahoo.com
131
terapeutice deosebite, mai ales dacă se regăsesc la pacienți cu SpA în tratament anti-TNF,
situație în care diferențierea de manifestările extraarticulare caracteristice bolii este mandatorie
[1-19].
Deși rare și raportate ca evenimente izolate, reacțiile paradoxale au fost semnalate ca
efecte secundare expunerii la biologice în special în contextul experienței postmarketing, fiind
în primul rând apanajul inhibitorilor de TNF (anticorpi monoclonali anti-TNF, receptor solubil
TNF), și mai puțin legate de medicații cu alte mecanisme de acțiune (depletori de limfocite B,
inhibitori IL-6, blocanți ai costimulării). Mai mult, există diferențe și în clasa anti-TNF, uveita,
boala Crohn și sarcoidoza fiind preferențial legate de administrarea etanerceptului (ETA)
comparativ cu anticorpii monoclonali (infliximab, IFX, adalimumab, ADA, certolizumab, CZP
sau golimumab, GLM), consecință a mecanismelor specifice de blocare a efectelor TNF [1-
19].
RAP pot fi catalogate ca adevărate (autentice) și borderline (tabelul 1), cu următoarele
adnotări:
▪ reacțiile paradoxale adevărate reprezintă apariția în contextul terapiei biologice a unei
entități pentru care medicația respectivă inductoare are eficacitate demonstrată; în
această categorie sunt incluse psoriazisul paradoxal, boala Crohn și hidrosadenita
supurativă.
▪ reacțiile ‘borderline’ constau în dezvoltarea în cursul terapiei biologice a unor entități
mediate imun pentru care agentul inductor nu are eficacitate validată; este vorba de
uveite și sclerite, sarcoidoză sau alte afecțiuni granulomatoase (granulom inelar,
dematita interstițială granulomatoasă), vasculita, vitiligo, alopecia areata [1-19].
Interesant, momentul developării RAP coincide de obicei cu un control optimal (remisiune sau
activitate joasă) al bolii de bază, sugerând mecanisme imune particulare implicate [1-19].
În general, discutăm de o patobiologie complexă, indiferent de tipul de reacție paradoxală la
care ne referim, cu dezechilibru citokinic pe axa TNF/IFN și modificarea profilului Th1/Th2
ce promovează un context imuno-inflamator evenimentului imun paradoxal [1-19].
În fapt, biologicele modifică micromediul citokinic creând premizele unui exces de IFN tip 1
în relație aberantă cu TNFα și axa IL-23/Th17 (psoriazis paradoxal) sau exces local TNFα și
IFNγ cu inflamație intestinală și formare granulom specific (boala Crohn). Mai mult, în funcție
de profilul citokinic local, subpopulația Th17 are valențe proinflamatorii sau reglatorii
explicând apariția RAP [1-19].
Apariția RAP asociate agenților biologici impune o abordare terapeutică complexă,
centrată pe efectul negativ indus de medicația administrată, dar nu în detrimentul controlului
132
optimal al afecțiunii de fond. Continuarea, temporizarea sau sistarea terapiei biologice
inductoare alături de topice este raportată la severitatea, extensia și semnificația clinică a
reacției paradoxale [1-19].
În general, rezultatele sunt pozitive, cu rezolvarea RAP la întreruperea biologicului
responsabil, eventual trecerea pe un alt agent terapeutic. Mai mult, switch-ul între biologice
(medicație cu același mecanism de acțiune sau cu mecanisme diferite) reprezintă o practică
încetățenită pentru optimizarea controlului leziunii paradoxale, mai ales în situația psoriazisului
paradoxal, cu perioadă de washout aferentă. În unele situații, RAP sunt catalogate ca efecte de
clasă (valabil pentru inhibitorii de TNF) ceea ce impune renunțarea la clasa respectivă [1-19].
Indiferent de RAP la care ne raportăm, parteneriatul multidisciplinar este esențial pentru
diagnosticarea corectă și management specific optimal.

A. Psoriazisul paradoxal
Descris inițial pe cazuri izolate sau serii de cazuri în contextul terapiei cu inhibitori de TNF (în
principal IFX, ADA, ETA) la pacienți cu PR, psoriazisul paradoxal rămâne principala RAP
cutanată legată de biologice TNF și non-TNF [1-19].
Terapia anti-TNF
Deși eficacitatea inhibitorilor de TNF este remarcabilă în tratamentul psoriazisului,
datele din registre și experiența real-life sugerează că 2-5% din pacienții tratați cu inhibitori de
TNF dezvoltă leziuni psoriazis-like încadrabile în psoriazis paradoxal [1-19].
O analiză detaliată a psoriazisului paradoxal sub raportul frecvenței, pattern-urilor și
management-ului aduce în atenție următoarele:
▪ poate fi catalogat ca leziune de novo (indusă la pacienți fără istoric familial sau
personal de psoriazis) (85%) sau ca exacerbarea unei leziuni preexistente, cu sau
fără păstrarea morfologiei și localizării inițiale;
▪ este mai frecvent apanajul pacienților cu PR (50%), deși raportat și în SpA (20%)
sau în boala inflamatorie intestinală (15%), cu afectare preferențială a sexului
feminin (raport 2/1);
▪ afecțiunea de bază (reumatismala sau non-reumatismală) este, de obicei, controlată
în momentul dezvoltării RAP;
▪ nu există un interval standard de developare apariție a psoriazisului paradoxal,
leziunile fiind descrise indiferent de momentul inițierii bDMARD (zile – ani), în
medie în primele 3-10 luni de administrare a blocantului de TNF;

133
 ▪ deși nu există particularități histopatologice comparativ cu psoriazisul clasic,
pattern-ul diferă în funcție de medicația inductoare (de exemplu ADA este frecvent
responsabil de apariția psoriazisului pustulos palmo-plantar);
▪ este descrisă recurența pe un alt agent biologic după renunțarea la primul agent
inductor;
▪ managementul este în acord cu severitatea, putându-se lua în discuție topicele
versus menținerea terapiei inductoare versus switch pe un alt agent biologic [1-19].
Fie că ne referim la leziuni de novo, fie la agravarea celor preexistente, psoriazisul paradoxal
poate îmbrăca toate pattern-urile clinice cunoscute, cu o serie de particularități (figura 1):
▪ psoriazisul pustulos plamo-plantar reține o frecvență ridicată (peste 50% din
cazuri), dublă față de expresia în populația generală, preferențial secundar ADA,
mai rar descris în context de ETA sau IFX;
▪ psoriazisul în plăci rămâne clasica expresie cutanată, dar cu localizare atipică,
predominant flexurală, descris până în 50% din situații;
▪ psoriazisul gutat și cel inversat rețin un maxim de 10%, în timp ce leziunile
multiple, polimorfe cu implicații diagnostice și terapeutice specifice se regăsesc în
15% cazuri [1-19].
Afectarea ungheală de tip paradoxal în context de biologice anti-TNF este rară, modificările
tipice fiind onicoliza, decolorarea și pitting-ul [1-19].
Cei cinci blocanți de TNF (IFX, ADA, GLM, CZP, ETA) pot fi în egală măsură
responsabili de apariția psoriazisului paradoxal; există însă diferențe atât între anticorpii
monoclonali și receptorul solubil de TNF, cât și în categoria anticorpilor monoclonali anti-
TNF. Astfel, ETA este de obicei însoțit de risc de exacerbare a psoriazisului preexistent, în
timp ce IFX și ADA vin cu o rată mai mare de apariție a psoriazisului de novo. Ierarhia în
potențialul de inducere a psoriazisului paradoxal este IFX, ADA, ETA [1-19].
Deși exacerbarea psoriazisului la pacienți tratați cu antagoniști TNF este clar statuată,
mecanismul rămâne neclar. Psoriazisul paradoxal reține o patobiologie complexă, focusată pe
interferența la nivel de keratinocit a căilor de semnalizare TNF, INF tip I și, de dată mai recentă,
a axei IL-23/IL-17 (figura 2). Pe un background genetic particular, dezechilibrul citokinic
IFNα/TNFα la nivel cutanat alături de alte citokine proinflamatorii specifice subpopulației
Th1/Th17 crează premizele activării și proliferării keratinocitelor, inflamației și
neoangiogenezei specifice, având ca rezultat leziunea de psoriazis de novo sau agravarea celei
preexistente [1-19].

134
 Dacă psoriazisul clasic rămâne în mod esențial o patologie cutanată autoimună T-
mediată, se pare că psoriazisul paradoxal, ca efect secundar indus de medicație, are la bază un
proces imuno-inflammator complex, dinamic, guvernat de IFN tip I derivat din celulele
dendritice plasmocitoide (pCD), derulat în absența intervenției limfocitelor T autoreactive [1-
19].
Evenimentele patogenice cheie în psoriazisul clasic presupun răspuns imun cu
participarea limfocitelor T autoreactive via pCD activate, homing tegumentar, exces de IFN tip
I în stadiile inițiale, cu exces de TNF ulterior, activarea și maturarea CD convenționale (cDC),
expansiunea și activarea subpopulației TCD8, proliferarea keratinocitelor, inflamație și
neoangiogeneză în micromediul cutanat [1-19].
Inhibarea terapeutică a TNF limitează maturarea pCD cu consecințe pe sinteza de IFN
tip I, comutând homeostazia IFNα-TNFα pe direcția unui răspuns aberant (excesiv, prelungit)
la nivel cutanat; mai mult, augmentând inflamația via semnalizare pe calea IFN tip I, blocanții
TNF inhibă maturarea cDC, răspunsul imun autoreactiv T-dependent și comută sinteza
citokinică pe profilul IL-15, IL-17A, IL12/23, IL-21 și IL-22 având ca surse potențiale celulele
NK, mastocitele, neutrofilele [1-19].
Psoriazisul paradoxal presupune nu doar expresie crescută a IFN tip I, dar și exces de
pCD la nivel cutanat comparativ cu psoriazisul clasic, traficul și recrutarea pCD fiind un efect
indirect al blocării TNF via IFN și CXCR3, cu autoperpetuare. Interesantă este legătura IFN
tip I - IL-22 - remodelare epidermică respectiv keratinocitară implicată în definirea leziunii de
psoriazis indus de medicația anti-TNF [1-19].
În mod normal, efectele terapeutice ale blocanților de TNF sunt mediate prin legarea de
TNF transmembranar prin intermediul fragmentului Fab, ceea ce conduce la creșterea ratei
apoptozei macrofagelor via caspaze, cu implicații asupra patternului citokinic Th1/Th17.
Astfel, efectul proinflamator paradoxal al agenților anti-TNF este, de fapt, mediat prin legarea
FCyRI/III pe suprafața macrofagelor cu up-reglarea sintezei de IL-23, activarea subsetului
Th17 și apariția leziunii cutanate specifice [1-19].
Terapia non-TNF
Biologicele cu un alt mecanism de acțiune de tipul depletorilor B CD20 (rituximab),
inhibitori IL-6 (tocilizumab, TCZ), blocanți ai costimulării (abatacept, ABA) sau inhibitori IL-
12/23 (ustekinumab), sunt de asemenea pasibile să dezvolte efecte adverse de tipul
psoriazisului paradoxal. În principal, RTX este incriminat fie în inducerea psoriazisului de novo
în forme seronegative de PR sau lupus (studii open label, registre) sau agravarea leziunilor
preexistente (registrul francez), deși cu rată scăzută [1-19].
135
 Cazuri rare de psoriazis au fost raportate pe durata administrării ABA în PR sau APs,
dar și TCZ, cu dispariție la sistarea medicației inductoare [1-19].
Management
Rămâne în actualitate protocolul propus de Collamer și colab. în 2010 ce presupune o
abordare terapeutică diferențiată, raportat la extensia leziunii cutanate paradoxale și paliere de
severitate (figura 3). Algoritmul diagnostic și terapeutic însumează o secvențiere duală,
dermatologică și reumatologică, și anume:
▪ confirmarea psoriazisului paradoxal (indus/ agravat de medicația anti-TNF),
cuantificarea extensiei și severității;
▪ evaluarea activității și severității patologiei reumatismale de background la momentul
dezvoltării reacției paradoxale,
urmată de optimizarea deciziei terapeutice în sensul menținerii, temporizării sau renunțării la
biologicul inductor [1-19].
Reținem următoarele scenarii:
▪ formele minore de psoriazis paradoxal, cu afectarea sub 5% din suprafața cutanată,
presupun adminstrarea de topice clasice de tipul corticosteroizilor, medicației
keratolitice, eventual analogilor de vitamina D, cu menținerea în schema de tratament
a agentului biologic inductor;
▪ formele severe, extensive (afectarea mai mult de 5% din suprafața cutanată) sau
psoriazisul pustulos palmo-plantar impun renunțarea la medicația inductoare,
administrarea de medicație topică, terapie sistemică - fototerapie cu UV, acitrecin 0.25-
1mg/kg/zi, asocierea de remisiv sintetic de tipul metotrexat sau ciclosporină în doze
standard pe intervale de 3-5 luni până la rezolvarea leziunii cutanate; în funcție de
factori specifici patologiei reumatismale de background (activitate, severitate, răspuns
la tratament biologic), dicutăm de oportunitatea cycling-ului (trecere pe un alt blocant
TNF) sau a swapping-ului (medicație cu un alt mecanism de acțiune);
▪ formele severe, intolerabile de psoriazis paradoxal se pretează la întreruperea
medicației anti-TNF inductoare, trecerea pe un alt biologic (TNF sau non-TNF) la care
se asociază tratament topic adecvat (steroizi, keratinolitice, analogi de vitamina D) [1-
19].
În contextul terapeutic actual, opțiunile sunt variate atât în PR, cât și în SpA beneficiind
de alternative de medicație ce aparțin altor mecanisme de acțiune non-TNF (depletori B,
inhibitori IL-6, inhibitori IL-17A) [1-19].

136
 Mai mult, sunt date în literatura de specialitate ce susțin beneficiile ustekinumab,
anticorp monoclonal anti-IL12/23, în situația psoriazisului paradoxal în boala psoriazică
(accentuarea leziunilor preexistente) sau în boala Crohn, mizând pe impactul pe axa Th1/Th17
[1-19].

B. Boala Crohn paradoxală

Frecvent raportate în contextul patologiei reumatismale, și mai ales în grupul SpA,
manifestările digenstive îmbracă un spectru polimorf, de la implicarea subclinică decelată în
circa jumătate din cazuri (40–60%) la boala inflamatorie intestinală clinic semnificativă [1-19].
Inhibitorii de TNF din categoria anticorpilor monoclonali (în special IFX și ADA) au
eficacitate recunoscută asupra patologiei intestinale imun-mediate (boala Crohn și colita
ulterativă), cu extensie la manifestările de acest tip decelate în contextul SpA. Cu toate acestea,
există posibilitatea de apariție de novo sau exacerbare a bolii inflamatorii intestinale pe durata
terapiei biologice, mai ales la pacienți cu SpA, discutând în aceste situații de un efect paradoxal
intestinal autentic pe clasa de medicație anti-TNF [1-19].
Deși dificil de interpretat (comorbiditate, manifestare extraarticulară, reacție
paradoxală), afectarea intestinală inflamatorie paradoxală reține o serie de particularități vis-a-
vis de expresia clinică, medicația inductoare și încadrarea anatomopatologică:
▪ apare preponderent asociat terapiei cu ETA (rata estimată la 2.2/100 ani-pacient în
studii randomizate, respectiv 0.15% în registre și 362/100. 000 ani-pacienți în
indicațiile pediatrice), care de altfel nu are beneficii pe componenta digestivă a SpA și
nu este indicat în managementul bolii Crohn sau a colitei ulcerative; au fost însă
raportate cazuri de apariție sau agravare a bolii inflamatorii intestinale și în timpul
administrării anticorpilor monoclonali ADA, IFX și chiar GLM cu o frecvență
inferioară ETA (ex. rata estimată la 0.2/100 ani-pacienți pentru IFX);
▪ este apanajul SA sau SpA înrudite, inclusiv artrita juvenilă idiopatică, mai rar fiind
descrisă la pacienți cu PR;
▪ în genere, componenta articulară este optim controlată de medicația biologică la
momentul bulversării digestive;
▪ au fost identificate mai multe forme clinice, predominant boala Crohn (50%) sau
Crohn–like (43.7%), dar și colită nespecifică sau colita ulcerativă (6.2%);
▪ apariția de novo sau recrudescența manifestărilor digestive la câteva luni de la inițierea
terapiei biologice anti-TNF (medie 8 luni) sugerează posibilitatea unui efect paradoxal,
fiind îndeplinit criteriul temporal;
137
 ▪ nu au fost decelate diferențe clinice, endoscopice sau histopatologice între boala
inflamatorie intestinală paradoxală și cea primară (figura 4);
▪ finalmente, ameliorarea netă a simptomatologiei după stoparea agentului biologic și,
eventual switch pe un anticorp monoclonal anti-TNF este un argument suplimentar
pentru încadrarea în RAP [1-19].
Capacitatea diferită de a neutraliza efectele TNFα dar și implicațiile în formarea granulomului
explică, în parte, eficacitatea anticorpilor monoclonali vs. receptorul solubil p75 TNF asupra
manifestărilor intestinale și, totodată, crează premizele reacției paradoxale intestinale [1-19].
Astfel, anticorpii monoclonali IgG1 anti-TNF determină o scădere semnificativă a
nivelului și acțiunii TNF-α la nivel intestinal prin legarea ambelor forme de TNF-α (solubil și
transmembranar) și intervenție asupra liniei monocitelor și limfocitelor T (apoptoza
limfocitelor T la nivelul laminei propria), promovând totodată inhibarea eliberării IFN-γ la
nivel intestinal. În același timp, ETA induce neutralizarea parțială a TNF-α prin legare doar de
forma solubilă, nu determină apoptoza limfocitelor T și se asociază cu sinteza de IFN-α. În
consecință, efectul paradoxal în boala Crohn este dependent de dezechilibru TNF-α / IFN-α cu
activarea semnalizării via IFN-α (sinteză excesivă, necontrolată) (figura 5) [1-19].
Abordarea comprehensivă a RAP de tipul bolii Crohn asociate terapiei anti-TNF
presupune atât diagnosticarea corectă, cât și management specific. Deja menționat, sistarea
terapiei inductoare (în speță ETA) este suficientă pentru controlul simptomatologiei intestinale,
rareori impunându-se terapie suplimentară cu corticosteroizi și/sau remisive sintetice
(azatioprina, methotrexat) respectând protocolul standard gastroenterologic. Cum renunțarea
la medicația anti-TNF poate reactiva componenta articulară din SpA, cycling-ul pe un anticorp
monoclonal sau swapping-ul pe inhibitor de IL-17 sunt alternative de luat în atenție. Dacă
efectul paradoxal survine însă pe o patologie intestinală de fond (reactivare), verdolizumab
rămâne de interes după epuizarea medicației din clasa anti-TNF [1-19].

C. Uveita paradoxală
Aparținând RAP borderline asociate inhibitorilor de TNF, uveita paradoxală ridică probleme
de încadrare și management dat fiind frecvența ridicată (până la 50%) și polimorfismul afectării
oculare în patologia reumatismală cu determinism imun. Într-adevăr, uveita acută anterioară
rămâne una din manifestările extraarticulare relativ comune în SpA și, totodată, reper în
alegerea terapiei biologice motivat de diferențele de eficacitate între anticorpii monoclonali
138
anti-TNF (beneficii remarcabile) și receptorul solubil de TNF (ETA fără intervenție
recunoscută la nivel ocular) [1-19].
Conform medicinii bazate pe dovezi (studii randomizate, extensii open-label, date din
registrele de terapie biologică), blocanții TNF:
▪ reduc frecvența episoadelor de uveită în SpA, în special anticorpii monoclonali (IFX,
ADA);
▪ scad rata de noi episoade la pacienți cu istoric de uveită în contextul bolii, în special
IFX și ADA;
▪ au un risc semnificativ mai mare de recurență a manifestărilor oculare inflamatorii
asociat ETA (80%), predominant în SpA (70%), dar și în artrita juvenilă idiopatică
(10%), eventual, în PR (până în 10%) [1-19].
În majoritatea situațiilor nu este necesară sistarea biologicului inductor, rezolvarea uveitei fiind
posibilă prin tratament local. Pe de altă parte, uveita paradoxală:
▪ reprezintă flare uveitic sau uveită de novo pe durata terapiei anti-TNF deși manifestările
articulare sunt controlate;
▪ relația temporală, rezoluția uveitei la întreruperea și recăderea la reluarea terapiei
biologice, constituie un argument indirect pentru arondarea ca efect paradoxal;
▪ este tipic descrisă în context ETA, dar se regăsește și asociat anticorpilor monoclonali
anti-TNF (IFX, GLM și chiar ADA, agent terapeutic cu indicație în uveită), frecvent în
SpA axiale (SA) sau în reumatologia pediatrică [1-19].
Outcome-urile și management-ul uveitei paradoxale sunt variabile, fiind necesar parteneriat
reumatolog-oftalmolog pentru o abordare corectă și limitarea complicațiilor redutabile. De
reținut:
▪ în majoritatea cazurilor este suficientă terapie locală, eventual, întreruperea/ renunțarea
la agentul biologic responsabil;
▪ recurențele frecvente impun switch pe un alt agent anti-TNF;
▪ este posibilă rezoluția episodului uveitic fără recăderi ulterioare deși se menține același
inhibitor TNF [1-19].
Din punct de vedere patogenic, rămâne valabilă intervenția căii IL-23/IL-17A cu
dezechilibru citokinic în contextul terapiei anti-TNF și creșterea activității Th17 ce promovează
dezvoltarea inflamației oculare paradoxale [1-19].

139
 D. Hidrosadenita supurativă paradoxală
Hidrosadenita supurativă (HS), afecțiune cutanată cronică ce interesează glandele apocrine
caracterizată prin ocluzii foliculare, inflamație cronică recurentă, secreție mucopurulentă și
cicatrizare progresivă, este una din indicațiile terapeutice a ADA, în special formele de boală
moderate sau severe refractare la terapia standard. HS paradoxală, deși pe număr limitat de
cazuri, a fost raportată legat de terapia biologică la pacienți cu patologie imun mediată non-
reumatică (boala Crohn, psoriazis) [1-19].
Pentru toate cazurile raportate, outcome a fost pozitiv cu rezoluția completă la sistarea
medicației responsabile și/sau switch la alt biologic [1-19].
Dezechilibrul citokinic local cu activarea căilor de semnalizare alternative via IFN tip 1 sau
IL-1β rămâne și în această situație o ipoteză patogenică realistică[1-19].

E. Sarcoidoza paradoxală
Deși nu reprezintă o indicație terapeutică validată pentru inhibitorii de TNF, adminstrarea off-
label a IFX în cazuri severe refractare la terapia standard s-a dovedit a fi benefică. La polul
opus se află sarcoidoza și alte boli granulomatoase-like ca reacții paradoxale în contextul
utilizării clasei anti-TNF. Mai mult de jumătate din cazurile de sarcoidoză paradoxală sunt
asociate ETA, dar sunt raportate și cazuri pe durata terapiei cu anticorpii monoclonali IFX și
ADA [1-19].
Pattern-ul de sarcoidoză paradoxală însumează următoarele:
▪ apariția rapidă, în medie la 2 luni de expunere la inhibitori TNF;
▪ absența elementelor de diferențiere clinică sau histopatologică vs. sarcoidoza clasică;
▪ spectru clinic dominat de manifestări cutanate și pulmonare;
▪ diagnosticare la pacienți cu PR sau SpA tratați cu medicație biologică;
▪ renunțarea la agentul terapeutic inductor și asocierea corticoterapiei sistemice
determină ameliorare semnificativă a bolii paradoxale [1-19].

În concluzie, reacțiile paradoxale constituie un segment aparte de patologie imună, cu implicații

majore atât diagnostice, cât și terapeutice. Descrise inițial în contextul inhibitorilor de TNF
adminstrați în boli inflamatorii cu determinism imun reumatice și non-reumatice, ulterior
pentru biologice non-TNF, reacțiile paradoxale îmbracă un spectru polimorf de entități
(cutanate, intestinale, oculare) catalogate ca autentice sau borderline, induse de novo sau
exacerbate în contextul bioterapiei. Deși parțial descifrate, mecanismele patobiologice se
focusează pe dezechilbru TNF/IFN/IL-17 cu interferarea micromediului citokinic local. O
140
abordare individuală, personalizată, cu decizia de menținere, renunțare la terapia inductoare
sau switch pe o altă medicație biologică raportat atât la tipul, severitatea leziunii paradoxale,
cât și la activitatea bolii de bază este mandatorie.

Tabelul 1. Clasificarea reacțiilor paradoxale (adaptat după 16)

Reacții paradoxale autentice bDMARD
Psoriazis Inhibitori TNF*
Rituximab
Tocilizumab
Ustekinumab
Boala inflamatorie intestinală (Crohn + Inhibitori TNF (etanercept+
colita ulcerativă) anticorpi monoclonali)
Hidrosadenita supurativă Inhibitori TNF (adalimumab)
rituximab
Reacții paradoxale borderline bDMARD
Uveita/ Sclerita Inhibitori TNF (etanercept+
anticorpi monoconali)
Sarcoidoza Inhibitori TNF (etanercept)
Granulom anular Inhibitori TNF
Dermatita granulomatoasă
Vasculita
Alopecie areata
Vitiligo Inhibitori TNF, ustekinumab
*infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab, etanercept

141
Figura 1. Leziuni psoriazis paradoxal (a, b) psoriazis pustulos palmo-plantar în context adalimumab
pentru PR; (c) psoriazis vulgar în context rituximab in PR; (d) psoriazis pustulos plantar în context
etanercept în PR (din colecția proprie)

Figura 2. Mecanisme patogenice implicate în psoriazisul paradoxal (adaptat după 8)

142
 Figura 3. Algoritm terapeutic psoriazis paradoxal (adaptat după 1, 4)

Figura 4. Boala Crohn paradoxala la un pacient cu SA in tratament etanercept (colectie proprie)

143
 Figura 5. Mecanisme partogenice în boala Crohn paradoxală

BIBLIOGRAFIE

1. Ancuța C, Pomîrleanu C; Reacții cutanate paradoxale la inhibitorii de TNF în patologia

inflamatorie imun mediată, Frontiere interdisciplinare în dermatologie, Editura Junimea Iași 2015.
2. Ciccarelli F, De Martinis M, Sirufo MM, Ginaldi L; Psoriasis induced by anti-tumor necrosis
factor alpha agents: a comprehensive review of the literature. Acta Dermatovenerol Croat 2016; 24:
169– 174.
3. Cleynen I, Vermeire S; Paradoxical inflammation induced by anti-TNF agents in patients with
IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012; 9:496–503.
4. Collamer AN, Battafarano DF; Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor antagonist
therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin Arthritis Rheum 2010; 40: 233–
240.
5. Conrad c, Di Domizio J, Mylonas A, TNF blockade induces a dysregulated type I interferon
response without autoimmunity in paradoxical psoriasis, NATURE COMMUNICATIONS (2018)
9:25
6. Cordero-Coma M, Yilmaz T, Onal S. Systematic review of anti-tumor necrosis factor-alpha
therapy for treatment of immune-mediated uveitis. Ocul. Immunol. Inflamm. 2013; 21(1), 19–27.
7. Fiorino G, Danese S, Pariente B, Allez M. Paradoxical immune-mediated inflammation in
inflammatory bowel disease patients receiving anti-TNF-a agents. Autoimmun. Rev. 2013; 13(1),
15–19.
8. Grine L, Dejager L, Libert C, et al. An inflammatory triangle in psoriasis: TNF, type I IFNs and
IL-17. Cytokine Growth Factor Rev 2015; 26:25–33.

144
9. Joyau C, Veyrac G, Dixneuf V, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk
of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect? Clin Exp Rheumatol 2012; 30:700–706.
10. Lie E, Lindstrom U, Zverkova-Sandstrom T, Olsen IC, Forsblad-d’Elia H, Askling J, et al:
Tumour necrosis factor inhibitor treatment and occurrence of anterior uveitis in ankylosing
spondylitis: results from the Swedish biologics register. Ann Rheum Dis 2017; 76(9):1515-1521.
11. Münger C, Juillerat P and Niess JH. Paradoxical Inflammation in IBD Patients Treated with Anti-
Tumor Necrosis Factor Alpha Therapy. Austin J Gastroenterol. 2017; 4(2): 1081.
12. Navarro R, Daudén E Clinical Management of Paradoxical Psoriasiform Reactions During TNF
Therapy. Actas Dermosifiliogr. 2014; 105 (8):752-761.
13. Puig L; Paradoxical Reactions: Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Agents, Ustekinumab,
Secukinumab, Ixekizumab, and Others, Adverse Reactions to Biologics; Curr Probl Dermatol.
Basel, Karger, 2018, vol 53, pp 49–63.
14. Seneschal J, Milpied B, Vergier B et al. Cytokine imbalance with increased production of
interferon-alpha in psoriasiform eruptions associated with antitumour necrosis factor-alpha
treatments. Br. J. Dermatol. 2009; 161(5), 1081–1088.
15. Toussirot E, Charollais R, Aubin F: Multiple paradoxical adverse events in a patient with
ankylosing spondylitis treated with adalimumab. Eur J Dermatol 2016; 26: 406–408.
16. Toussirot E, Aubin F: Paradoxical reactions under TNF-α blocking agents and other biological
agents given for chronic immune-mediated diseases: an analytical and comprehensive overview.
RMD Open 2016; 2:e000239.
17. Toussirot E, Houvenagel E, Goeb V, Fouache D, Martin A, Le Dantec P, et al; Le CRI:
Development of inflammatory bowel disease during anti-TNF-α therapy for inflammatory rheumatic
disease: a nationwide series. Joint Bone Spine 2012; 79: 457–463.
18. Wendling D, Paccou J, Berthelot JM, et al. New onset of uveitis during anti-tumor necrosis factor
treatment for rheumatic diseases. Semin Arthritis Rheum 2011;41:503–510.
19. Wendling D, Prati C; Paradoxical effects of anti-TNF-α agents in inflammatory diseases, Expert
Review of Clinical Immunology 2014, 10 (1): 159-169.

145
 BATERIA STANDARD DE TESTE EPICUTANATE LA COPII
ȘI ADOLESCENȚI: SELECTIVĂ SAU EXTENSIVĂ?

Bianca DIACONU1
Alexandra COLȚOIU2
Adriana DIACONEASA3
Mirela RADU4
Sonia-Cornelia BĂDULICI5

Introducere

Eczema de contact este frecventă la copii, indiferent dacă aceștia prezintă sau nu o eczemă
atopică. Variațiile rezultatelor sunt destul de largi, fapt explicat prin variabilitatea populațiilor
studiate dar și prin numărul de alergeni utilizați pentru testarea epicutanată [3].

Scopul studiului

Detectarea celor mai frecvenți alergeni implicați în reacțiile alergice de tip întârziat (alergeni
de contact) în cadrul unei populații pediatrice compusă din pacienți cu și fără teren atopic.

Pacienți, materiale, metode

29 pacienți, cu vârstele cuprinse între 4 și 17 ani, au fost testați pentru manifestări alergice de
contact manifestate pe fondul prezenței unui teren atopic (8 pacienți) sau absenței acestuia
(21 pacienți). În 27 de cazuri a fost vorba despre dermatite alergice de contact (DAC), iar 2
paciente cu antecedente de alergii de contact la metale au fost testate (doar cu aceste haptene)
în vederea montării unui aparat ortodontic.

În perioada mai 2015-octombrie 2017, pentru toți pacienții cu DAC (n=18) au fost utilizate
17 componente ale bateriei standard, Chemotechnique Diagnostics [1] (crom, cobalt, nichel,
colofan, amestec de parabeni, alcooli de lanolină, indicatorii alergiei la parfumuri reprezentați
prin balsamul de Peru, amestecurile de parfumuri I, II și lyral, formaldehida si doi eliberatori

1
Medic Primar Dermatolog - Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Marie-Curie, București
2
Medic Primar Dermatolog - Institutul National pentru Sanatatea Mamei si Copilului "Alessandrescu-Rusescu"
- Departamentul Pediatrie, București
3
Medic Primar Dermatolog, Doctor în științe medicale - Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii Grigore
Alexandrescu, București
4
Asistent Medical Principal - Spitalul Clinic Colentina, București, Ambulatoriul de specialitate
5
Medic primar Medicina muncii, medic specialist Dermato-venerologie, Doctor în științe medicale - Spitalul
Clinic Colentina, București
146
de formaldehidă reprezentați de rășina para-terțiară-butilfenol formaldehidă și Quaternium
15, amestecul clor-metil-izotiazolinonă/metil-izotiazolinonă, metil-dibromoglutaronitrilul,
indicatorii alergiei la corticosteroizi topici reprezentați de budezonid și pivalat de tixocortol).

Începând din toamna lui 2017, un articol publicat de autori olandezi [5] ne-a sugerat
suplimentarea bateriei cu încă doi membri, ambii preluați din bateria «cosmetice» [1] (9
pacienți): cocamidopropil betaina și alcoolul obținut prin hidroliza lanolinei, Amerchol L
101. Alături de haptenele menționate, a fost utilizat martorul vaselină în ambele situații
(alături de cele 17, respectiv 19 haptene).

Rezultate

În topul rezultatelor pozitive la atopici s-au situat metalele (crom, cobalt, nichel),
formaldehida, alcoolii de lanolină, în timp ce în cazul celor fără teren atopic primul loc l-au
deținut parabenii, urmați de indicatorii alergiei la parfumuri, formaldehida și cele trei metale.
Cei doi alergeni recent introduși au dat rezultate pozitive la atopici, fiecare în câte un caz.
Copiii testați numai la metale au prezentat reacții pozitive (++) la crom, cobalt, nichel, dar și
la cupru.

În tabelul de mai jos sunt redate rezultatele testării patch la copiii cu dermatită alergică de
contact (DAC), cu sau fără o dermatită atopică (DA) asociată.

Nr. Crt. Haptenă Rezultate la 72 ore și 7 Rezultate la 72 ore și 7

zile, DAC + DA zile, DAC fără DA

1. Bicromat de potasiu 4 cazuri (+), 1 caz (++) 6 cazuri (+)

2. Cobalt (clorură de) 3 cazuri (+), 1 caz (++) 4 cazuri (+)

3. Nichel (sulfat de) 1 caz (+), 2 cazuri (++) 1 caz (+), 4 cazuri (++)

4. Colofan 1 caz (+) 1 caz (+)

5. Paraben mix 1 caz (+) 10 cazuri (+)

6. Alcooli de lanolină 2 cazuri (+) 2 cazuri (+)

7. Balsam de Peru 1 caz (+) 2 cazur (+), 1 caz (++)

8. Rășină para-terțiară- 1 caz (+)

butilfenol formaldehidă

147
 9. Formaldehidă 2 cazuri (+) 6 cazuri (+), 1 caz (++)

10. Amestecul de parfumuri I 1 caz (+) 2 cazuri (+), 1 caz (++)

11. Quaternium 15

12. Clor-metil- 1 caz (+) 1 caz (+)

izotiazolinonă/metil-
izotiazolinonă

13. Martor vaselină

(petrolatum)

14. Budezonid 1 caz (+)

15. Tixocortol-21-pivalat 3 cazuri (+)

16. Metil- 1 caz (+) 5 cazuri (+)

dibromoglutaronitril

17. Amestecul de parfumuri 1 caz (+) 5 cazuri (+)

II

18. Lyral

19. Cocamidopropil betaină 1 caz (+)

20. Amerchol L 101 1 caz (+)

Tabel nr. 1 : Bateria Standard Europeană pentru copii +/- alergeni adiționali (27 de cazuri DAC)

Discuții

Excluderea anumitor alergeni din bateria standard pentru adulți a fost justificată de faptul că
aceasta conține un mare număr de alergeni profesionali la care copiii nu sunt expuși [3], unii
dintre ei ar putea chiar declanșa sensibilizări active [4, citat de 3], iar alții nu au concentrația
adecvată [3].

Nu toți autorii sunt partizanii poziției selective, cel puțin în parte. Astfel, Dr. Françoise
Giordano-Labadie, în cadrul unei controverse publicate în 2012 [3], este adepta utilizării, în
cazul copiilor, a aceleiași baterii ca și la adulți și a bateriilor adiționale, dar și a testării

148
produselor de uz personal (cosmetice sau medicinale). Concluzia Doamnei Dr. Giordano-
Labadie, în încheierea pledoariei sale, a fost [3]: «Este indispensabil să se testeze copiii care
prezintă o eczemă cronică, fie ea atopică sau nu, fiindcă rentabilitatea testelor este crescută.
Concentrațiile testelor vor fi identice cu cele ale adultului și metodologia identică. Nu există
riscul de a testa copiii chiar foarte mici. Bateria standard europeană și produsele aduse de
pacient constituie patch-teste de bază, de completat în funcție de anamneză».

În revanșă, Dr. Martine Vigan, celălalt participant la controversă, a menționat că «bateria

standard utilizată la ora actuală pentru adult nu este adaptată la copil, anumiți alergeni sunt
inutili, alții nu au o concentrație adecvată; produsele aduse de pacient nu sunt întotdeauna
indispensabile pentru a avea un bilanț rentabil; nu este necesar să se testeze baterii
adiționale».

Poziția noastră este cea a liniei de mijloc (nici «pro» fără rezerve, dar nici «contra»),
adăugând alergenilor selectați din bateria standard unii membri ai bateriilor specializate, cu
grija, întotdeauna, de a nu folosi alergeni pasibili de a induce sensibilizări active.

Referitor la cele două categorii de pacienți studiați, cu și fără teren atopic, cei cu dermatită
atopică au funcția barierei cutanate deteriorată, ceea ce permite alergenilor să penetreze mai
ușor pielea favorizând astfel sensibilizarea de contact [7, 6, 2, 8, citați de 5]. Deficiența
filagrinei, apărură fie prin mutație genetică fie prin degradarea expresiei genei ce rezultă din
inflamația dermică, are o contribuție semnificativă la disfuncția barierei cutanate în dermatita
atopică [5]. Observațiile de mai sus, adăugate la expunerea continuă a pielii atopice la
emoliente, creme și unguente care conțin alergeni specifici, pot să expună pacienții cu
dermatită atopică la riscul de a dezvolta dermatite de contact cauzate de aceștia [5].

Pertinența clinică a fost determinată pentru fiecare rezultat pozitiv la testarea patch, și a fost
estimată astfel [5] : «sigură», atunci când clinicianul a fost 100% convins că alergenul a fost
cauzativ pentru dermatită, pacientul a fost expus la alergen, alergenul a fost prezent în
ambianța pacientului și localizările dermatitei au o legătură sigură cu produsul care conține
alergenul; «probabilă», când s-a găsit o relație puternică între alergen și dermatită; «posibilă»,
când relația între alergen și dermatită a fost mai puțin sigură, dar alergenul a fost totuși
suspect de a cauza dermatita alergică de contact; «neverosimilă», atunci când DAC nu a fost
suspectată [5]. În același studiu publicat în 2017 [5], referitor la sensibilizarea de contact în
cazul copiilor cu și fără dermatită atopică, s-a arătat că pertinența reacțiilor pozitive a fost mai
frecventă găsită în grupul copiilor cu DA decât la cei fără DA.

149
Pacienții analizați de autorii articolului [5] au prezentat din start un risc mai crescut de a avea
o DAC (fiind testați pentru o suspiciune de DAC) față de un eșantion din populația generală.
Comparația dintre copiii cu și fără dermatită atopică a arătat că prevalența generală a
sensibilizării a fost similară, în schimb natura alergenilor la care au reacționat cei cu
dermatită atopică a fost diferită de cea a alergenilor întâlniți la copiii fără dermatită atopică.

Concluzie

Studiul nostru retrospectiv a reconfirmat existența unui clasament diferit al alergenilor

implicați în reacțiile alergice de contact la pacienții atopici față de cei neatopici și necesitatea
efectuării de teste epicutanate în fața oricărei agravări sau rezistențe la tratament a unei
dermatite atopice. Lărgirea continuă a paletei alergenilor de contact impune adăugarea, an de
an, a unor noi haptene în bateria standard pentru copii, dar numai după o anamneză atentă a
micului pacient, pentru a nu îi induce sensibilizări active.

Figura 1 : Leziuni de eczemă atopică la un băiat de 11 ani

150
Figura 2 : Teste pozitive la metale și parabeni la același pacient

Figura 3 : Test pozitiv la alcooli de lanolină la un pacient de 8 ani cu dermatită atopică

BIBLIOGRAFIE

1. Chemotechnique Diagnostics, Patch Test Products & Reference Manual 2017, 205 p.
2. Darlenski R., Kazandjieva J., Tsankov N. Is there an increased skin irritation and
contact sensitization in atopic dermatitis ? Expert Rev Dermatol 2011: 6: 229-234
3. Giordano-Labadie F., Vigan M. Controverse: faut-il tester par patch-tests les jeunes
enfants qui ont de l’eczéma ? Progrès en dermato-allergologie Besançon 2012, John
Libbey Eurotext, p. 285-298
4. http:/www.jle.com/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/01/89/29/article.md
5. Lubbes S., Rustemeyer T., Sillevis Smitt J.H., Schuttelaar M.-L. A., and
Middelkamp-Hup M.A. Contact sensitization in Dutch children and adolescents with

151
 and without atopic dermatitis – a retrospective analysis. Contact Dermatitis Volume
76, Issue 3, March 2017, p. 151-159
6. Spiewak R. Contact dermatitis in atopic individuals. Curr opin Allergy Clin Immunol
2012: 12: 491-497
7. Thyssen J.P., Linneberg A., Engkilde K et al. Contact sensitization to common
haptens is associated with atopic dermatitis : new insight. Br J Dermtol 2012: 166 :
1255-1261
8. Thyssen J.P., Linneberg A., Ross-Hansen K. et al. Filaggrin mutations are strongly
associated with contact sensitization in individuals with dermatitis. Contact dermatitis
2013: 68: 273-276

152
 Epitelizarea postcombustie prin tratament cu plasmă rece

Magda BĂDESCU1, C. GRIGORAŞ2

B. M. DIACONESCU3
Codruța BĂDESCU4, Manuela CIOCOIU5

Introducere
Importanţa dezvoltării mijloacelor terapeutice care favorizează epitelizarea rapidă a
leziunilor cutanate rezidă din rata foarte crescută de morbiditate şi mortalitate pe care o
crează acestea (mai ales leziunile postcombustionale). În procesul reepitelizării, epidermul
migrează întotdeauna în planul care separă ţesutul viabil de cel nonviabil, pe sub crusta de
ţesut necrotic şi fibrină care se formează spontan [1,2,3]. Prin folosirea pansamentelor
ocluzive se previne deshidratarea şi adâncirea plăgii prin necrozarea ţesutului de stază, în
acest fel epitelizarea putând avea loc la suprafaţă [4,5]. În plus se conservă rezervele
epiteliale restante iar prin diminuarea inflamaţiei postagresionale se previne hiperproducţia
colagenică în derm precum şi apariţia cicatricilor cheloide.
În ultimele decenii, achiziţiile în domeniul sistemelor de generare a plasmei au permis
utilizarea acesteia în scopul sterilizării, modificării proprietăţilor şi comportamentului
suprafeţelor inerte [5-7]. Studiile cu plasmă rece efectuate pe culturi de celule sau animale de
laborator au arătat că ţesuturile vii care vin în contact cu elementele constitutive ale plasmei
suferă modificări metabolice, celulare şi moleculare mai mult sau mai puţin importante, în
funcţie de nivelul energetic al speciilor atomice şi moleculare cu care acestea interacţionează
[8-11]. Deşi activitatea de cercetare în domeniul interacţiunii plasmei cu materia vie este încă
la începuturi, există câteva studii importante care pun bazele terapiei medicale prin iradiere
cu plasmă [14-16]. Domeniul ia tot mai mult amploare şi suscită interesul a tot mai mulţi
cercetători care doresc să-şi aducă contribuţia într-un câmp nou al medicinii moderne pe care
l-au numit “plasma medicine” [17-19].
Există câteva studii realizate recent la Dexel University-Philadelphia care susţin că
tratamentul cu plasmă rece ar favoriza regenerarea tisulară, atât în mod indirect, prin

1. Magda Bădescu, MD, PhD, Disciplina Fiziopatologie U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi
2. Constantin Grigoraș, MD, PhD, Disciplina Oftalmologie U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi
3. Bogdan Mihail Diaconescu, MD, PhD student, Disciplina Fiziopatologie U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi
4. Codruța Bădescu, MD, PhD, Disciplina Medicină Internă U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi
5. Manuela Ciocoiou, MD, PhD, Șef Disciplina Fiziopatologie U.M.F. “Grigore T. Popa” Iaşi
153
sterilizarea suprafeţei şi stoparea invaziei microbiene, cât şi în mod direct, prin modificarea
metabolismului şi funcţiei celulelor regenerative din patul lezional [20, 21]. Se presupune că
particulele reactive care alcătuiesc atmosfera plasmatică ar modifica încărcarea electrică şi
implicit funcţia proteinelor de pe suprafaţa celulelor epiteliale de rezervă şi fibroblastelor din
dermul subjacent [20, 21]. În aceste condiţii, migrarea, diviziunea şi diferenţierea celulară ar
fi modificate calitativ şi cantitativ ceea ce ar schimba dinamica procesului de regenerare
epitelială şi dermică [9, 14, 19]. Plecând de la aceste observaţii, în studiile noastre am
încercat să demonstrăm că iradierea in vivo cu plasma rece grăbeşte regenerarea epidermului
distrus prin arsură, fără să determine efecte nedorite local sau sistemic.

Materiale şi metode
Pentru a atinge obiectivele acestui studiu am realizat un model de arsură chimică pe
tegument de şobolan Wistar. Am urmărit producerea unei leziuni standardizate,
reproductibile şi cuantificabile, care să presupună distrugerea în totalitate a epidermului şi a
dermului până cel puţin în treimea externă, apoi am aplicat pe aceste leziuni diferite tehnici
terapeutice comparandu-le cu regenerarea spontană.
Noi am comparat epitelizarea in atmosfera umeda (prin acoperirea leziunii cu un
pansament ocluziv hidroactiv) cu cea in atmosferă uscată (prin expunerea plăgii arse la aer).
Deasemenea, pe langă cele două modalităti de epitelizare (umedă ei uscată) am introdus o
metodă terapeutică modernă, utilizată cu succes de către unii cercetători din biofizică:
stimularea epitelizării cu plasmă ionică rece, descarcată la presiune atmosferică.
Au fot realizate arsuri circulare simetrice în număr de 8, de o parte şi de alta a liniei
mediane din regiunea dorsală şi lombară (Fig.1), prin instilarea unei soluţii acide de
concetraţie ştiută în recipientul de plastic de diamtru cunoscut (5mm). S-a folosit o soluţie de
acid şi nu de bază, pentru a evita necroza de lichefiere şi efectul de penetranţă întarziată
caracteristică acestora din urmă. Se ştie că acizii produc arsuri autolimitate ca urmare a
necrozei de coagulare. În astfel de cazuri ţesutul devitalizat şi coagulat formează o barieră
fizico-chimică ce scade puterea de penetrare a acidului în profunzime. Timpul de expunere la
tegument a fost mereu acelaşi. După scurgerea timpului de expunere la acid am spălat cuva
din abundenţă cu apă distilată, apoi am şters uşor cu o compresă de tifon înmuiată în ser
fiziologic.
Au rezultat arsuri de gradul II care au interesat întreg epidermul, dermul papilar şi
dermul reticular până în treimea externă („partial thickness burn” in literatura de specialitate).
Imediat după realizarea arsurii, tegumentul a avut o coloraţie normală. În 5-10 minute
154
tegumentul ars a devenit maroniu datorită necrozei straturilor de la suprafaţă şi acumulării de
sânge prin deschiderea capilarelor dermice. În unele cazuri s-a constatat că ţesutul necrozat s-
a detaşat cu uşurinţă rămânând dermul denudat care sângera difuz. Arsurile realizate corect
au avut forma de disc cu contur net şi coloraţie maronie uniformă (Fig. 1).

Fig.1.Realizarea leziunilor de arsură, aspectul macroscopic şi microscopic al acestora

Pentru studiul comparativ al epitelizării spontane şi asistate cu plasmă rece, au fost

folosite doar animalele la care arsurile au îndeplinit criteriile menţionate.
Am ales să comparăm evoluţia leziunilor tratate cu plasmă şi a celor netratate, de pe
acelaşi animal, pentru a elimina cât mai mulţi din factorii care ar putea modifica reactivitatea
biologică (condiţiile ambientale, alimentaţia, variabilitatea individuală a statusului imun şi a
potenţialului regenerativ). Am dorit să verificăm dacă pe acelaşi individ, regenerarea sub
tratamentul cu plasmă rece înbunătăţeşte semnificativ epitelizarea şi regenerarea plăgii arse.
Au fost tratate cu plasmă numai o parte din arsuri (toate de pe flancul stâng sau de pe
cel drept). Arsurile tratate au fost marcate cu marker permanent în zona adiacentă leziunii.
Iradierea animalelor s-a realizat timp de 21 zile în laboratorul catedrei de fizică a plasmei de
la Universitatea Al. I. Cuza din Iaşi (Fig. 2) cu acceptul doamnei prof. Nicoleta Dumitrașcu.
Plasma la presiune atmosferică a fost obţinută într-o descărcare cu barieră dielectrică,
în geometrie cilindrică. Descărcarea a fost alimentată cu heliu, electrodul pe care s-a aplicat
tensiunea a fost fixat pe exteriorul unui cilindru de quartz (diametru interior 7,8 mm). La unul
dintre capete cilindrul a fost îngustat, lăsând un diametru efectiv de producere a jetului de
plasmă de aproximativ 1 mm. Pulsul de curent a durat doar câteva microsecunde, iar sensul
acestuia a depins de polaritatea tensiunii aplicată pe electrodul de putere. Amplitudinea
maximă a pulsului de curent a fost de 4 mA, asigurând astfel un tratament fără risc electric.
155
 Fig. 2 Aspectul jetului de plasmă rece descărcat în atmosferă de heliu

În studiul de faţă au fost considerate 3 loturi de animale, fiecare format din 10

şobolani albi Wistari, masculi adulţi cu greutatea cuprinsă între 300-340 g:
• Lotul M = lotul martor;
• Lotul ANT = lotul cu arsuri chimice pe care nu s-a intervinit cu plasmă, reepitelzarea
având loc spontan (arsură netratată);
• Lotul ATPS = lotul cu arsuri chimice tratate cu pansament simplu fără plasmă (arsură
tratată cu pansament simplu);
• Lotul ATJP = lotul cu arsuri chimice tratate cu jet de plasmă 1 minut/zi (arsură tratată
cu jet de plasmă).
Pentru anestezierea şobolanilor în timpul lezării tegumentului şi înainte de sacrificare
s-a folosit Ketamină după care animalele au fost exanghinate prin puncţionarea cordului.
După sacrificarea animalelor şi pregatirea tegumentului au fost făcute fotografii
pentru planimaterie (măsurarea suprafeţei epitelizate). Aria epitelizată apare ca un halou
albicios în jurul crustei centrale şi s-a calculat scăzând suprafaţa crustei din suprafaţa arsurii
iniţiale (aproximativ 19,6 mm²). Ariile au fost măsurate şi calculate digital cu ajutorul
programului „ImageJ”.
Probele biologice recoltate în dinamică la 3, 8, 14, şi 21 zile, au vizat modificările
sistemice (sânge integral din cord) şi modificările locale (fragmente de tegument lezat).

În probele de sânge s-au urmărit:

• parametrii hematologici (leucograma);
• parametrii imunologici (fracţiunea C3 a complementui seric, fibrinogenul);
Din fragmentele de tegument:

156
 • în omogenatul de epiderm s-a urmărit dinamica enzimelor de stres oxidativ
malondialdehida, glutationul redus (GSH) precum şi activitatea sistemelor enzimatice
glutation peroxidaza (GSH-Px), catalaza (CAT). (Ţesuturile au fost omogenizate la
1500 rpm, timp de 5-10 minute, într-un omogenizator de sticlă tip Potter-Elvehjem.
Omogenatele obţinute s-au centrifugat la 700xg timp de 10 minute;
• au fost efectuate lame pentru examenul histologic (colorate HE, Van Gieson şi
Szekely).
Analiza statistică
Pentru prelucrarea statistică a datelor s-a utilizat testul t-Student şi Chi-square
folosind programul de calcul statistic SPSS 13.0 şi programul de calcul Microsoft Excel
1997.
Rezultate şi discuţii
Hematologic s-au constatat următoarele:
La lotul cu leziuni epitelizate spontan (lotul ANT) a crescut mult numărul leucocitelor
(Tabel I), în medie de 2,6 ori comparativ cu lotul martor (lotulM) (Fig. 3).

Fig.3 Evoluţia în dinamică a leucocitelor la şobolanii Wistar cu arsuri chimice şi

reepitelizare cu sau fără acţiunea plasmei reci.
În formula leucocitară predmină neutrofilele pe parcursul celor 21 zile, monocitele şi
limfocitele având tendinţa să crească în ultimele 3 zile (Tabel I).

Tabel I. Leucograma loturilor studiate la 21 de zile.

157
 Lot M Lot ANT Lot ATPS Lot ATJP

Granulocite M(%)±DS 24,02 ±0,52 21,4 ± 0,94 26,05 ± 0,76 25,5 ± 0,80

M(x109/L) (1,04x109/L) (2,74x109/L) (2,66x109/L) (1,72x109/L)

Monocite M(%)±DS 8,45 ± 0,2 9,03 ± 0,11 9,35 ±0,21 9,57 ± 0,3

M(x109/L) (0,43x109/L) (1,17x109/L) (0,94x109/L) (0,67x109/L)

Limfocite M(%)±DS 62,75 ±0,92 69,0 ± 1,11 59,8 ± 0,83 61,4 ±0,9

M(x109/L) (2,35x109/L) (9,25x109/L) (6,05x109/L) (4,25x109/L)

Fig. 4. Evoluţia parametrilor hematologici şi biochimici la loturile studiate.

În lotul cu leziuni tratate cu plasmă (lotul Lot ATJP) leucocitele cresc uşor în primele
3 zile pentru ca apoi să revină la normal (Fig.4 A). În formula leucocitară predomină
neutrofilele în primele 3 zile pentru ca apoi balanţa să încline în favoarea monocitelor şi
limfocitelor. În ansamblu atât neutrofilele cât şi monocitele sunt semnificativ statistic mai
scăzute (p<0,001) la loturile ATJP comparativ cu valorile lotului ANT ceea ce sugerează că

158
plasma fie induce o stare de imunosupresie, fie „calmează” inflamaţia locală şi respectiv
scăderea contaminării bacteriene sau prin mecanisme mai complexe.
Biochimic s-au constatat următoarele:

Tabel II Variaţia parametrilor hematologici, biochimici şi a sistemelor de apărarea

antioxidantă la loturile de şobolani Wistar studiaţi (M±DS).

WBC C3 seric Fibrino- MDA GSH CAT G-Px

(x109/L) (mg/dL) gen (nmoli/mL (nmol/ (U/mg (mmol
(mg/dL) omogenat) mg pro- proteină) GSH/mg
teină) proteină)
Lot 5,91 104,1 187,8 1,40 8,95 420,4 11,39
M ±0,70 ±9,46 ±12,05 0,46 0,333 14,454 0,701
Lot 9,15 215,3 275,7 5,65 0,92 219,9 17,06
ANT ±0,42 ±9,15 ±14,21 0,44 0,237 9,122 0,183
Lot 9,21 205,5 265,6 3,65 4,15 679,2 15,12
ATPS ±0,36 ±7,77 ±22,88 0,48 0,253 11,282 0,139
Lot 5,23 95,2 176,6 2,69 5,28 724,0 13,03
ATJP ±0,68 ±2,79 ±8,94 0,10,70 0,173 10,774 0,153

Semnificaţia statistică
ANT/M p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

ATPS/M p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

ATJP/M p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

ATPS/ANT p>0,05 p>0,05 p>0,05 p=0,01 p<0,001 p<0,001 p<0,01

ATJP/ATPS p=0,01 p>0,05 p<0,01 p=0,01 p<0,001 p>0,05 p<0,05

Valorile markerilor inflamaţiei nespecifice (fibrinogenul şi fractiunea C3 a

complementului) prezintă o dinamică asemănătoare, crescând semnificativ statistic (p<0,001)
pe parcursul celor 21 de zile la lotul ANT şi ATPS comparativ cu lotul M (Tabel II, Fig.4).
La lotul ATJP, complementul şi fibrinogenul sunt uşor crescute în primele 3 zile pentru ca
apoi să scadă până în intervalul de valori normale la 9 zile de tratament cu plasmă.
Malondialdehida (MDA) reprezintă principalul produs de degradare al peroxizilor
lipidici, iar glutationul redus (GSH) este una din moleculele care contrabalansează nivelul de
radicali liberi. Alături de acestea, activitatea enzimatică a catalazei (CAT) şi glutation
peroxidazei (GSH-Px) dau informaţii cu privire la stresul oxidativ local (dacă sunt dozate în
ţesut) sau general (dozate în sângele integral).
159
 Fig.5 Evolutia stresului oxidativ în omogenatul de tegument la 21 de zile.

La loturile ANT şi ATJP valorile sangvine ale markerilor de oxidare sunt crescute în
ziua a 3-a şi normale în rest, comparative cu valorie obţinute pentru lotul martor. La nivelul
epidermului lotului ANT unde a avut loc arsura chimică, se constată o creştere importantă
(p<0,001) a nivelului stresului oxidativ în ziua a treia comparativ cu lotul martor, care apoi
scade la valori normale pentru zilele 8, 14 şi 21. In epidermul lotului ATJP markerii de stres
oxidativ înregistrează o creştere foarte importantă (p<0,001) în zilele 3 şi 8 pentru ca apoi să
se menţină într-un platou deasupra valorilor normale (Fig.5). Conform analizei
spectrometrice de mai sus omogenatul de tegument conţine cantităţi importante de radical
hidroxil, oxigen singlet şi ioni de azot. Aceşti produşi ar putea întreţine stresul oxidativ local
la un nivel crescut, fapt ce explică succesul tratamentului aplicat în decontaminarea
bacteriană cât şi posibilitatea modulării unor căi de semnalizare. Se ştie că sub stres oxidativ
este stimulată expresia unor gelatinaze care facilitează migrarea celulară (MMP2 constitutivă
şi MMP9 inductivă) [4].

160
Histologic s-au constatat următoarele:
Epitelizarea a fost accelerată în mod evident în cazul leziunilor tratate cu plasmă rece
(Fig.5), pe flancul stang - leziuni tratate cu plasmă). Începând cu zilele a 4-6 se remaracă o
diferenţă netă în ce priveşte avansarea frontului de epitelizare, fapt confirmat şi histologic.
După 3 zile, la nivelul leziunilor de arsură chimică, pentru lot ANT şi lotul ATPS s-a
constatat menţinerea necrozei epidermului şi omogenizarea ţesutului conjunctiv (degenerare
colagenică) în dermul superficial şi profund. S-a remarcat infiltrat inflamator redus
perivascular profund, subjacent leziunii şi perilezional în dermul adiacent de jur împrejurul
leziunii. Pentru lotul ATJP la 3 zile, la nivelul arsurilor chimice s-a constatat prezenţa
necrozei epiteliale, o degenerare a colagenului mai puţin accentuată şi tromboză vasculară, cu
tromb recent.

Fig. 6. Aspectul arsurilor înainte şi după 21 zile de tratament cu plasmă rece

Studiul planimetric măsoară suprafeţe regulate sau neregulate, şi se poate realiza cu

ajutorul unor formule complexe de calcul geometric sau cu ajutorul analizei computerizate.
Fotografierea seriată a leziunilor a permis caracterizarea dinamicii de avansare a
frontului de epitelizare. Pe tegumentul şoblanilor examinaţi am trasat mici mărci care să ajute
la scalarea imaginilor şi calibrarea programului în vederea prelucrării şi analizei grafice.
Fotografiile au fost realizate cu o cameră digitală Fujufilm, în mod macro, de la
aproximativ 7 cm distanţă, în condiţii de iluminare artificială. Calitatea fotografiilor a permis
identificarea cu precizie a limitei crustei. Linia de demarcaţie dintre crustă şi epidermul
proaspăt regenerat, a fost apreciată subiectiv de către observator şi trasată manual cu cursorul
ori a fost stabilită de computer în cadrul analizei planimetrice după spectrul de culori şi
nuante. Aria epitelizată (Se) apare ca un halou roz sau albicios în jurul crustei centrale şi se

161
calculează scăzând suprafaţa crustei (Sc) din suprafaţa totală a arsurii iniţiale (ST de
aproximativ 19,6 mm²).

Fig. 7. Aspectul leziunilor la 3, 8, 14 şi respectiv 21 de zile (ANT arsuri netratate,

ATPS arsuri tratate cu pansament simplu de poliuretan, ATPP arsuri tratate cu pansament
de poliuretan tratat cu plasmă, ATJP arsuri tratate direct cu jet de plasmă).

În urma efectuării calculului statistic am constatat că acurateţea măsurătorilor

efectuate de computer era mult mai bună comparativ cu cea a măsurătorilor efectuate manual,
motiv pentru care în experimentele finale am renunţat la cea din urmă metodă. Rapiditatea şi
reproductibilitatea măsurătorilor efectuate automat de către computer ne-a încurajat în
folosirea softului de analiză computerizată, datele fiind mult mai uşor de stocat şi prelucrat.

La 8 zile pentru lotul ANT, la nivelul leziunilor s-a remarcat prezenţa unui depozit
fibrinoleucocitar în dermul superficial, iar pentru lotul ATPS un depozit fibrinoleucocitar
bogat (detritus foarte bogat în PMN). De asemenea s-a remarcat un infiltratul inflamator
abundent la limita dintre dermul profund şi stratul muscular (exudat inflamator acut). Pentru
lotul ATJP la 9 zile, detritusul firbrinoleucocitar nu este bogat în PMN (fibrină mai puţin
ascociată cu PMN). Nu a existat ţesut de granulaţie, şi s-a remarcat un infiltrat inflamator
mononuclear abundent la limita dintre hipoderm şi stratul muscular.

162
 Fig.9a: Lotul ATPP, 8 zile, pintenii epidermici se
Fig.9b:Lotul ATJP, 8 zile, pintenii epidermici se
inflectează pe sub crusta de ţesut necrotic, înaintând la
inflectează pe sub crusta de ţesut necrotic, înaintând
interfaţa ţesut necrotic-ţesut viabil (SK mărire x20).
la interfaţa cu ţesutul viabil (HE mărire x20.

Fig.10a: Lotul ANT, la 14 zile, un epiderm subtire cu
stratul de keratina refacut; în dermul superficial se
evidenţiază omogenizarea colagenului şi un infiltrat
inflamator cu PMN-uri în cantitate redusă (HE, mărire x
150)
Fig.10b:Lotul ATJP la 14 zile, se observă un
epiderm mai bine reprezentat decât la toate celelalte
loturi, cu interdigitaşii şi îngroşat neuniform;
dermul este condensat, omogenizat, iar în infiltratul
inflamator predomină monocitele (HE, x 150).

La 14 zile pentru lotul ANT, la nivelul leziunilor s-a remarcat prezenţa unui epiderm
subţire, un derm superficial cu fibre de colagen orizontalizate şi cu omogenizare mai importantă
faţă de 9 zile (dublarea grosimii zonei de omogenizare). Pentru lotul ATPS s-a remarcat prezenţa
unui epiderm mai gros decât la lotul ANT dar îngroşat neuniform (Fig.10). Pentru lotul ATJP
epidermul a fost ceva mai îngroşat decât la lotul ATPS, dar la fel de neuniform fără să existe
diferenţe semnificative.

163
Fig.11: La 21 de zile pentru lotul ANT s-a remarcat la nivelul leziunilor un epiderm subtire,
rectiliniu, un derm superficial cu fibre de colagen ondulate (refăcute) asemănătoare cu cele
din regiunea adiacentă normal, adică zona de leziune este asemănătoare cu cea normală
(coloraţie HE, mărire x 100). Pentru lotul ATJP tratat cu jet de plasmă un minut odată pe zi,
s-a remarcat un prezenţa unui epiderm îngrosat neregulat, a unui derm superficial format
din fibre de colagen orizontalizate şi omogenizate în situaţia de iradiere cu jet de plasmă 1
minut odtă pe zi (ATJP coloraţie a) HE şi b) Szekely). Nu s-a remarcat refacerea fibrelor de
colagen din dermul superficial (aspectul este asemănător cu cel de la 14 zile); infiltrat
inflamator mononuclear asociat (HE, mărire x100).

Analizând rezultatele obţinute pentru parametrii hematologici, biochimici şi

histologici s-a observant că aceştia se corelează până în ziua a 14-a. În ziua 21, deşi
parametrii hematologici şi biochimici investigaţi indică valori normale în comparaţie cu lotul
martor (M), rezultatele histologice nu indică o refacere corespunzătoare a epidermului şi
dermului (Fig.11). Acest rezultat ar putea fi explicat prin calitatea, cantitatea şi durata jetului
de plasmă aplicat pe leziunile studiate.

Concluzii
Studiul parametrilor histologici, biochimici şi hematologici ne demonstrează efectul
benefic al plasmei reci pe toată durata experimentului în timp ce imaginile histologice
evidenţiază o regenerare neuniformă şi neomogenă la lotul tratat cu plasmă dar mai accelerată
decât la loturile netratate.
Mecanismele intime ale proceselor regenerative constituie încă o enigmă şi suscită
interesul multor oameni de ştiinţă. Complexitatea fenomenelor regenerative obligă la un
studiu aprofundat care să reunescă informaţiile din multe discipline, pentru că organismul
funcţionează ca un întreg. Probabil că studiile de proteomică şi genomică vor fi cele care în
viitor vor lămuri multe din necunoscutele zilelor noastre.

164
BIBLIOGRAFIE

1. Fridman G, Peddinghaus M, Fridman A, Balasubramanian M, Gutsol A, Friedman

G. Use of Non-Thermal Atmospheric Pressure Plasma Discharge for Coagulation and Steriliztion of
Surface Wounds, Plasma Chemistry and Plasma Processing, 2006.
2. Bhattacharya S. Principles and Practice of Burn Care. Indian J Plast Surg 2009;42:282-3
3. Fridman, Chirokov, et al., Non-Thermal Atmospheric Pressure Discharges, Journal of
Physics D-Applied Physics, 2005.
4. Sosnin, Stoffels, et al., The Effects of Uv Irradiation and Gas Plasma Treatment on Living
Mammalian Cells and Bacteria: A comparatice Approach, Transactions on Plasma Science, 2004.
5. Silveira PC, Streck EL, Pinho RA. Evaluation of mitochondrial respiratory chain activity
in wound healing by low-level laser therapy. J Photochem. Photobio B. 2007;86(3):279-82.
6. Ginsberg Barkun et al., The Argon Plasma Coagulator, Gastrointestinal Endoscopy, 2002.
7. Girard-Lauriault, Mwale, et al., Atmospheric Pressure Deposition of Micropaterned
Nitrogen Rich Plasma Polymer Film for Tissue Engineering, Plasma Processes and Polymers, 2005.
8. Kuo S P et al Portable air plasma torch contributes to rapid blood coagulation as a method
of preventing bleeding, New J. Phys, 2009.
9. Dobrynin G, Fridman G, Fridman A, Physical and biological mechanisms of direct
plasma interaction with living tissue, New J. Phys, 2009.
10. Fridman G, Shereshevsky A, Jost M M, et al, Plasma Chem, Plasma process, 2007.
11. Leduc M, Guay D, Leask R L and Coulombe S, Cell permeabilisation using a non-
thermal plasma, New J Phys, 2009.
12. Nosenko T, Shimizu T and Morfill G, Designing plasmas for chronic wound
disinfection, New J Phys, 2009.
13. Rossi F, Kylian O, Rauscher H, Hasiwa M and Gilliland D, Low plasma discharges for
the sterilization and decontamination of surfaces, New J Phys, 2009.
14. Fridman G, Gutsol A, Shekhter A B, Vasilets V, Applied plasma medicine, Plasma
process. Polym., 2008.
15. Deng X, Shi J J and Kong M G, Protein destruction by a helium atmospheric pressure
glow discharge: capability and mechanisms, J Appl Phys, 2007.
16. Shekhter A B, Serezhenkov V A, Rudenko T G, Pekshev A V and Vanin A F,
Beneficial effect of gaseous nitric oxide on the healing of skin wounds, Nitric oxide, 2005.
17. Martines E et al., A novel plasma source for sterilisation of living tissues, New J Phys,
2009.
18. Bogle M A, Arndt K A and Dover J S, Evaluation of plasma skin regeneration
technology in low energy full facial rejuvenation, Arch Dermatol, 2007.
19. C.Grigoraş, Daniela Jitaru, I.Topală, Didona Ungureanu, Irina Florea, Nicoleta
Dumitraşcu, Magda Bădescu, Planimetric and histologic study of epidermal regeneration under
plasma pretreated occlusive wound dress.Analele Societăţii Naţionale de Biologie Celulară, Vol.XV,
2010, ISSN: 1583-6258, pg.61 - 70.
20. Elsaie M L and Kammer J N, Evaluation of plasma skin regeneration technology for
cutaneous remodeling, J Cosmet. Dermatol, 2008.
21. C. Grigoras, I. Topala, A.V. Nastuta, D. Jitaru, I. Florea, L. Badescu, D. Ungureanu,
M. Badescu, N. Dumitrascu Influence of atmospheric pressure plasma treatment on epithelial
regeneration process, Rom. Journ. Phys., Vol. 56, Supplement, P. 54–61, Bucharest, 2011

165
 Este microneedlingul o opțiune eficientă pentru tratarea
cicatricilor postacneice?

Dr. Claudia ARTENIE1

Microneedlingul (dermarollerul) este considerat cel mai bun dispozitiv medical de

intinerire a pielii.
Microneedlingul este o procedura minim invaziva care a castigat o mare popularitate in
ultimul timp.

Conceptul a fost descris prima data in 1995 cand Orentreich a inventat subcizia cicatricilor
cu ajutorul acelor. In 2006 chirurgul plastician Fernandes a inventat un sistem asemanator
dermarolerului pentru rejuvenare, care actioneaza prin stimularea productiei de collagen.

Dermarollerul standard are 192 ace fine de dimensiuni variabile 0,5 – 3 mm.

Procedura este una simpla, cu un timp relativ scurt in functie de zona tratata. Primul pas
este anestezia locala cu crema anestezica intre 45 minute-1 ora. Dupa dezinfectarea zonei se
trece la procedura propriu zisa in care se utilizeaza dermarolerul in diferite directii –
orizontal, vertical, oblic pana la obtinerea unor puncte de singerare.

De la prima aparitie a dermarolerului , pana in acest moment s-au descris mai multe
dispozitive: Dermaroller medical(acele o profunzime variabila- 0,2-3 mm- ), dermaroller
pentru acasa(acele pot patrunde doar 0,15 mm ), derma- stamp(o versiune a dermarollerului
in miniatura , cu o lungime a acelor intre 0,2- 3 mm), dermapenul (un dispozitiv automat
asemanator unui stilou, care se gaseste sub diverse denumiri- dermapen, gold mesopen, cu
viteza variabila si cu ), dermafrac( este o combinare a microneedlingului cu
microdermabraziunea), microneedling cu radiofrecventa fractionata , microneedling
eliberator de lumina (recent introduse).

1
Medic primar dermatolog, Arcadia Hospital, Prolife Clinics
166
 Aplicatiile microneedlingului in dermatologie sunt:

- Rejuvenare

- Cicatrici postacneice, cicatrici postarsura, cicatrici hipertrofice, cicatrici post

tratumatice, cicatrici post varicela

- Alopecie areata, alopecie androgenetica

- Melasma si hiperpigmentari faciale

- Vergeturi

- Imbunatatirea laxitatii cutanate

- Vitiligo

- Keratoze actinice

Contraindicatiile microneedlingului sunt:

- Acnee activa

- Herpes labial

- Veruci vulgare sau alte infectii prezente in zona ce necesita tratament

- Infectii cutanate cronice- eczema, psoriasis

- Terapii anticoagulante

- Radioterapie/ chimioterapie

167
 Tratamentul avansat cu microace determina vindecarea fara cicatrice, provoaca mai
putine traume asupra epidermei, similar laserului fractionat, dar fara efectele adverse ale
acestuia. Este mult mai eficient decat microdermabraziunea si peelingul chimic.

Penul este mult mai eficient decat dermarollerul traditional. Acele de unica folosinta au o
profunzime variabila , care poate fi modificata in timpul procedurii in functie de zona tratata,
patologie, toleranta pacientului. Penul poate fi utilizat pe zone sensibile precum piramida
nazala, conturul buzelor si al ochilor.

Penul(Dermapen/Gold mesopen) este un dispozitiv sub forma de stilou cu ace fine ,de unica
folosinta care are la baza capacitatea de regenerare a pielii si producerea unor fibre noi de
colagen si elastina. Fibrele noi de colagen sunt produse atat de actiunea mecanica , cat si prin
substantele care se aplica pe piele in timpul procedurii. Profunzimea acelor este reglata in
functie de zona tratata. Este o metoda sigura, precisa, foarte putin dureroasa(se aplica crema
anestezica inainte de procedura ). Recuperarea este rapida , in cateva zile .Rezultatele optime
se obtin dupa mai multe sedinte de tratament la un interval de 4-6 saptamani . Poate fi
combinat si cu alte tratamente( peeling chimic, PRP).

168
Voi prezenta cateva cazuri clinice ale unor pacienti tratati cu microneedling.

inainte de tratament dupa 5 sedinte de dermapen

169
 Considerații textile privind terapia arsurilor cu suprafață mare

Cezar Doru RADU1, Ancuța COSTIUC2

Camelia TAMAȘ3, Ali Marwa A.4

Considerații generale
Arsurile reprezintă distrugeri ale pielii și structurilor situate subiacent, în
profunzime, care se produc sub acțiunea agenților termici, chimici sau electrici, determinand
uneori alterarea severă a homeostaziei. Leziunea locala poate avea consecințe generale asupra
organismului.
Inițial, superficială, dar cu caracter evolutiv bine determinat, arsura poate avea prognostic
favorabil sau se poate complica in funcție de amploarea și profunzimea leziunilor, dar și de
precocitatea și calitatea tratamentului. Din totalul de 2 milioane de incendii înregistrate anual
in SUA (1), în 2017 au rezultat 1.2 millioane de victime cu leziuni de arsură. 75% dintre
pacienți au avut leziuni care puteau fi tratate în regim de ambulatoriu. Doar 50 000 de pacienți
cu arsuri au necesitat internarea într-un spital sau centru specializat în tratarea arsurilor.
Din studiile statistice naționale (1) rezultă un numar de 3400 de decese pe an (medie
anuală obținută în urma unui studiu care se întinde pe o perioadă de 10 ani /2008-20017). Lezi-
unile rezintă, în SUA, cea de a treia cauză de deces în urma accidentelor casnice, conform
concluziilor CDC (2). Conform CDC, în 2010 se înregistra un deces cauzat de leziuni de arsură
la fiecare 169 minute. Pe plan mondial, statisticile diferă ca și rezultate obținute. Doar în anul
2004, în lume, au suferit arsuri severe un număr de 11 milioane de persoane, leziuni care au
impus acordarea de îngrijiri medicale (3). Conform aceleiași surse, aproximativ 180 000 de
decese pe an, la nivel mondial,au drept cauză generatoare leziunile de arsură. Dintre acestea,
majoritatea (două treimi) se produc în țările mediu și slab dezvoltate, în timp ce, în aceeași
perioadă de timp, în statele dezvoltate economic, rata mortalității prin arsuri este în scădere.
Principala cauză a spitalizării prelungite, a cicatricilor inestetice, desfigurante și ne-
funcționale (generatoare de handicap fizic) o reprezintă arsurile de amploare medie (3).

1
Prof.dr.ing. Universitatea Tehnică ”Gheorghe Asachi” Iași; email:rcezar2010@yahoo.com
2
M.S.,ing. Universitatea Tehnică ”Gheorghe Asachi” Iași, email: onuta_ancuta@yahoo.com
3
Șef.lucrări. dr. Tamaș Camelia, Clinica Chirurgie Plastică și Reconstructivă a UMF ”Gr.T.Popa” Iași
4
Spinning and Weaving Engineering Dept., Textile Industries Research Division, National Research Centre, 33
El Buhouth st., Dokki, Giza, Egypt email:maroatf@yahoo.com
170
Etiopatologie
Căldura devine agresivă la valori de peste 40°C și determină degradarea proteinelor
cutanate, proces reversibil, în functie de durata expunerii. Peste 80°C, are loc denaturarea
proteinelor și o inactivare enzimatică ireversibilă. La temperaturi de peste 100°C se produc
necroza celulară și dezechilibre majore enzimatice, generate de coagularea celulară; expunerea
la peste 300°C determină caramelizarea glucidelor si a glicogenului, la temperaturi mai mari
de 600°C se produce carbonizarea țesuturilor, iar peste 1200°C calcinarea. Gravitatea
leziunilor este direct proporțională cu durata de contact cu sursa de căldură, astfel încât, chiar
la nivele termice scăzute, expunerea pentru o perioada îndelungată poate genera leziuni severe.
Din alt punct de vedere, plaga produsă de sursa de căldură, poartă amprenta agentului
agresor (termic, chimic, fizic). În funcție de nivelul termic care a determinat leziunea, putem
întâlni următoarele situații clinice:
- Flacăra (cu temperaturi de 700–800oC) acţionează constant asupra tegumentelor expuse,
determinând apariţia unei necroze cutanate, care ulterior, poate deveni, pentru timp scurt, un
ecran protector al ţesuturilor situate în profunzime;
- Explozia gazelor inflamabile, vaporilor supra-încălziţi, etc. acţionează un timp scurt, dar la
temperaturi de ordinul a 1200–1800oC și poate determina arsuri deosebit de grave, atât a
ţesuturilor de suprafață, pe care le distruge instantaneu, cât şi leziuni ale căilor respiratorii, fie
prin inhalarea aerului fierbinte sau/și a monoxidului de carbon, precum și a altor substanţe
toxice prezente în fumul rezultat;
- Lichidul fierbinte acţionează frecvent, la temperaturi care nu depăşesc 100oC, dar contactul
prelungit cu țesuturile (persistența pe tegumente prin îmbibarea hainelor) poate genera leziuni
profunde, proporţional cu durata de acţiune;
- Solidele fierbinţi (metale topite, în special) determină arsuri profunde-leziuni prin contact-
bine delimitate şi cu suprafaţă redusă, care impugn excizia și grefarea precoce;
- Arsurile chimice determină necroze cutanate prin agresiune chimică: deshidratantă (CaCl2,
alcool, fenol, crezol), caustic-iritantă (alcalii, iod, brom, derivaţii petrolului, clor, etc.),
vezicantă (levizită, iperită), citotoxice (aniline), keratolitică (detergenţi, aldehide),
sensibilizantă (alergeni). Sunt considerate grave arsurile chimice determinate de anhidride şi
fosfor metalic. Mecanismul patogenic în arsurile chimice este complex, fiind dependent de
natura substanţei; acizii (clorhidric, sulfuric, azotic, fosforic, etc.) induc reacţii exoterme, care
determină necroză de coagulare, iar bazele (hidroxid de sodiu, de potasiu, etc.) implică o reacţie
de hidroliză în ţesuturile cu care vin în contact; de asemenea, este importantă durata acţiunii
(fiind în relație și cu cantitatea şi concentraţia substanţei implicate) precum şi capacitatea
171
substanţei vulnerante de a se absorbi şi pătrunde în circulaţia sistemică, cu efecte toxice
specifice;caracterul rapid evolutiv și agravant (aprofundarea necrozei până la os,uneori) este
determinant pentru atitudinea chirurgicală de excizie (îndepărtarea zonei de coagulare și a
substanței conținute) imediat după internarea pacientului.
- Arsurile electrice depind de: tipul curentului (alternativ, mai agresiv decât cel continu),
frecvenţei (cu cât frecvenţa este mai joasă cu atât este mai periculoasă), intensității (amperii
sunt cei care omoară), tensiunii (volţii sunt cauza arsurii), traseului curentului electric prin
organism (interesarea inimii fiind cea mai periculoasă) ; suprafaţa şi durata de contact cu
ţesuturile (care au o rezistenţă şi conductibilitate faţă de curentul electric specifică în funcţie
de structura lor chimică – fibre de colagen, conţinutul în apă şi electroliţi, etc.) influențează de
asemenea nivelul agresiunii. Curentul electric are consecinţe serioase asupra corpului uman
prin aceea că: determină atât o arsură termică (se degajă temperaturi care pot depăşi 2000oC)
precum şi electrocuţie, perturbând grav potenţialul electric al celulelor; riscul este maxim dacă
sunt interesaţi neuronii şi cordul (tulburări de ritm cardiac, fibrilaţie ventriculară);
- arsurile radioactive sunt leziuni determinate de energia radiantă degajată de razele Roentgen
(X), radiaţiile ionizante (gama, cobalt, radiu, etc.) sau cele degajate în cursul exploziilor
atomice; pot, de asemenea, apare şi după expuneri cronice (iradiere cu doze mici timp mai
îndelungat prin nerespectarea normelor de protecţie, etc). Au caracter agresiv, care se întinde
pe durate mari de timp după expunerea la agresiune.
Modificările patologice sunt datorate esențial: -acțiunii temperaturilor ridicate asupra
pielii și țesuturilor adiacente; -inhalării fumului cu compuși toxici; -intoxicației cu monoxid de
carbon.

Clasificarea arsurilor
După criterii histopatologice, arsurile sunt evaluate în trei grade de gravitate, în funcţie
de profunzimea leziunii (4). Din punctul de vedere al acestei lucrări ne referim doar la plăgile
cu suprafață mare, care implică arsurile de grad II și III.
Arsurile de gradul II, intermediare ca și grad de interesare a straturilor pielii, irită
terminaţiile nervoase generând leziuni locale dureroase. Arsurile de grad III sunt profunde și
presupun distrugerea elementelor morfologice implicate în regenerarea epitelială, epitelizarea
spontană fiind posibilă doar după eliminarea ariei de necroză și din surse marginale, deci de
durată. Totdeauna este prezentă escara cu necroza terminaţiilor nervoase; situația implică
absenţa posibilităţilor de regenerare epitelială şi necesitatea tratamentului chirurgical este acut
necesară. Se vindecă prin cicatrizare cu risc mare de contaminare și infecție. Cicatricile
172
rezultate în urma vindecării spontane a leziunilor de grad II profund și a celor de grad III vor
fi inestetice și nefuncționale, frecvent instabile în timp, cu risc de ulcerare secundară, chiar de
malignizare (4). Autogrefa de piele este obligatorie și se efectuează, uneori, chiar în urgență,
sau în primele 3-5 zile după producerea plăgilor.

Fig. 1 Arsuri de gradul III, localizate pe faţa dorsală a mâinii şi antebraţului

(cazuistică dr. Tamaş Camelia)

Fig. 2 Arsuri de gradul III, localizate pe faţa volară a mâinii şi antebraţului

(cazuistică dr. Tamaş Camelia)

173
 Fiziopatologia arsurilor
Fiziopatologic, pacientul parcurge două etape care se suprapun parţial: şocul
hipovolemic (volumul de lichid din organism scade sub nivelul normal; ca urmare a afectării
cutanate, zona fără piele nu mai are rolul de membrană de etanșare și organismul pierde lichide:
apă, limfă, sânge, electroliți, enzime, etc. prin difuzie) şi sindromul inflamator acut sistemic.
Șocul hipovolemic este declanşat imediat după acţiunea agentului agresor, se agravează
progresiv şi conduce, în afara unui tratament adecvat, la exitus. În primele zile de evoluţie, trei
cauze determină instalarea şocului hipovolemic: edemul local, la nivelul plăgii arse, edemul
perilezional, la nivelul ţesuturilor neafectate şi transportul masiv de apă şi sodiu către
compartimentul interstiţial. Edemul la nivelul plăgii arse apare, datorită creşterii permeabilităţii
capilare pentru proteine iar, pe de altă parte, creşterii hidrostatice intracapilare şi scăderii
presiunii hidrostatice interstiţiale. Pierderile de lichid continuă până la repararea cutanată,
necesitând terapeutic, compensarea prin administrare de soluţii de ser fiziologic cu nutrienți,
analgezic, etc. Pierderile de lichid (alături de pierderile de sodiu şi proteine), pe lângă
hemoconcentraţie, declanşează din partea organismului mecanisme compensatorii:
centralizarea circulaţiei precum şi reducerea eliminărilor renale de apă şi sodiu (prin
hipersecreţia de hormoni antidiuretici şi aldosteron din glanda suprarenală). Datorită
modificărilor de viscozitate și compoziție a lichidelor organismului (sânge, limfă, etc.) apar
insuficiență renală, cardiacă, ulcerații digestive și șoc septic (8).
Șocul inflamator este datorat eliberării citokinelor, acidului arahidonic, și metaboliților,
care sunt mediatori de inflamație, cît și necrozei țesuturilor distruse respectiv a agenților
patogeni care găsesc un mediu optim de proliferare în plagă. Cascada inflamatorie implică atît
leziunea cît și țesuturile indemne vecine.

Evoluţia locală. Aspecte patologice evolutive

Arsura reprezintă o entitate dinamică; odată produsă are o evoluţie atât spre vindecare,
dacă tratamentul este corect şi prompt aplicat, dar se poate agrava (prin aprofundare, infectare,
etc.) dacă tratamentul lipseşte sau este incorect ori prea tîrziu aplicat. Se consideră că suprafaţa
arsă este constituită din trei zone de gravitate, dispuse concentric: zona centrală, caracterizată
prin necroza de coagulare a tuturor structurilor afectate,care este înconjurată de alte două zone
periferice (“dinamice”): zona de stază care circumscrie zona centrală şi zona de hiperemie, care
o circumscrie pe a doua, ambele caracterizându-se prin modificări pasagere ce depind de
tratamentul aplicat. Agentul termic agresor induce reacţii în lanţ la nivelul zonelor periferice
(de stază şi de hiperemie): activarea radicalilor liberi de oxigen, formare de acid arahidonic,
174
activarea factorilor coagulării, care determină la rândul lor apariţia unor mediatori chimici
(histamina, 5-hidroxitriptamina, leucotriene, prostaglandine, citokine, etc.) care , prin
activitatea edematoasă, trombozantă şi chiar necrozantă vor determina agravarea leziunilor în
aceste zone; enzimele lizozomale eliberate de celulele distruse (hidrolaze, proteaze, catepsine,
etc.) ca şi numeroasele componente bacteriene continuă prin mecanisme enzimatice procesul
de distrugere a structurilor anatomice iniţiat de agentul termic. Simpla persistenţă a stazei în
zona a doua, datorită absenţei tratamentului, determină hipoxie celulară (stare patologică
indusă de scăderea cantității de oxigen din țesuturii) prelungită local şi risc de necroză
secundară, care se adaugă la necroza produsă direct de agentul termic.
Rezultă efectul benefic local pe care-l are răcirea imediată a zonei arse, care poate
diminua durerea, edemul, şi limita extravazarea proteinelor, scurtând timpul de acţiune al
temperaturii excesive asupra ţesuturilor.
Răcirea după 30 min. (după producerea necrozei) devine inutilă sau chiar periculoasă,
împiedicând, prin vasoconstricţie, aportul elementelor de apărare şi reparatorii în zona arsă.
Ţesuturile necrozate se vor constitui în escara postcombustională cu o structură “non-self” şi
care va fi eliminată prin mecanisme enzimatice după ce rolul ei de barieră protectoare în ambele
sensuri va fi epuizat. Escara limitează acţiunea agentului vulnerant din afară, protejând
ţesuturile subiacente şi limitează pierderile lichidiene cu structură complexă prin plaga arsă, pe
care astfel o izolează; fiziopatologia escarei este mult mai complexă şi reprezintă una din cele
mai actuale preocupări ale cercetării în domeniul arsurilor.
Vindecarea arsurii reprezintă un proces complex, implicând mecanisme fiziologice,
biochimice, celulare şi moleculare, cu determinare genetică, controlat biocibernetic. Arsurile
superficiale păstrează indemne celulele stratului bazal şi se pot vindeca pe seama proliferării
acestora; arsurile intermediare care au conservat epiteliul restant al anexelor amputate se vor
vindeca prin proliferarea şi alunecarea acestui epiteliu peste plaga dermică sau peste zonele cu
o granulare minimă; cu cât aceste rezerve epiteliale restante sunt mai bine reprezentate cu atât
vindecarea arsurii va avea calitate mai bună. În arsurile profunde în care toate rezervele
epiteliale au fost distruse vindecarea nu este posibilă decât după eliminarea necrozei, prin
epitelizare marginală, process care se desfăşoară pe o perioadă îndelungată și conduce la
cicatrici inestetice şi nefuncţionale.
Etapele principale ale vindecării plăgii arse: inflamaţie-detersie, granulare, epitelizare
şi maturarea cicatricei (4). Toate etapele vindecării sunt controlate de citokine, care
influenţează migrarea şi proliferarea celulară precum şi multiplicarea keratinocitelor în

175
procesul de epitelizare. Inflamaţia şi detersia ţesutului necrotic sunt declanşate de citokinele
eliberate din teritoriile arse. Primele fagocite care ajung în focar (în primele 24 de ore) sunt
polinuclearele neutrofile care, prin eliberare de enzime proteolitice, colagenolitice şi
fibrinolitice declanşează procesul de debridare al plăgii arse. Ulterior neutrofilele sunt înlocuite
treptat (în 48 de ore) cu macrofagele; acestea eliberează factori de creştere, stimulatori ai
sintezei de colagen precum şi stimulatori ai angiogenezei. Mastocitele eliberează mediatori
importanţi ai inflamaţiei (histamina, heparina, factori chemotaxici şi numeroase enzime).
Limfocitele participă la reglarea activităţii macrofagelor şi modulează procesele de vindecare.
Acţiunea în cascadă a factorilor coagulării stă la originea procesului complicat de vindecare:
În zona arsă se acumulează plachete activate care eliberează “factorul de creștere beta” precum
şi alte citokine care activează macrofagele şi fibroblaştii; depunerea de fibrină realizează
matricea care conţine fibronectina cu o cunoscută activitate privind îndepărtarea bacteriilor.
Nivelul scăzut al fibronectinei riscă invazia bacteriană. Hipoxia şi acidoza (stare patologică
determinată de creșterea acidității sîngelui în urma tulburării funcționale a organismului) prin
acumulare de lactat determină macrofagele (globule albe care distrug bacteriile și particulele
străine din organism) să producă citokine (factorul de creştere fibroblastic) care stimulează
celulele endoteliale, iniţiind astfel angiogeneza (proces de formare a noilor vase de sânge) (4).
Granularea începe după ce ţesutul necrotic a fost eliminat prin liză enzimatică, bacteriană, sau
excizat chirurgical (4).
Tratamentul leziunilor de arsură este complex și se modifică funcție de evoluția locală
şi generală. Gravitatea arsurii are legătură cu tipul leziunilor produse, prezența leziunilor
respiratorii, suprafața, localizarea șiprofunzimea plăgilor. Riscul decesului este ridicat la copiii
și bătrîni, precum şi în cazul arsurilor care afectează ca suprafață peste 50% din corp.
Tratamentul local implică îndepărtarea hainelor arse și răcirea plăgii cu apă sterilă.
Pasul următor constă în evitarea hipotermiei,şi se realizează prin menţinerea pacientului
într un mediu cu temperature ridicată şi încălzirea fluidelor de perfuzie intravenoasa (5).
Hidratarea corespunzătoare a pacientului pentru diminuarea șocului hipovolemic se
realizează cu soluție izotonică (cu aceeași concentrație și presiune osmotică ca și fluidele din
corpul uman), care conține 0,9 micromoli de NaCl/kg corp/suprafață corporală (%) sau soluție
de lactat tip Ringer (KCl, CaCl2. 2H2O, NaCl și CH3-CH(OH)-COONa).
Arsurile circumferențiale din zona toracelui produc restricție mecanică respiratorie, de
aceea impugn realizarea de către chirurg a inciziilor de compresiune.
Insuficiența renală se datorează pierderii de lichide, creşterii viscozității sîngelui sau
sepsisului.
176
Tratamentul local și controlul infecției
Tratamentul local al arsurilor implică intervenția chirurgicală ce constă în debridarea
plăgilor (îndepărtarea chirurgicală a escarelor, a fragmentelor de piele necrozată, a
fragmentelor de arsură și a exudatului proteic) și aplicarea de pansamente sterile, sau, după caz,
reconstrucţia cu grefe de piele. Pentru leziunile superficiale putem utiliza topice de tipul
sulfadiazină argentică. Această substanţă inhibă dezvoltarea bacteriană la nivelul plăgii.

Fig. 3. Structura chimică a sulfdiazinei

În cazul plăgilor profunde se efectuează excizia necrozelor, adică înlăturarea cu bisturiul sau
dermatomul a pielii din zona arsă. Zonele excizate trebuie acoperite cu grefe de piele preluate
din regiunile indemne ale corpului pacientului, numite zone donatoare, care sunt limitate ca
suprafaţă. Se pot folosi derivați de piele sintetică existenți pe piața medicală. Uzual se poate
merge pe ideea unei biopsii din zona axilei, pentru prelevarea a 1 cm3 de țesut, ca sursă celulară
pentru însămînțare pe un biomaterial, care prin inginerie medicală formează o piele artificială
care nu determină reacție de respingere și care rezolvă problema lipsei de tegument, dar
necesită un interval de 3-4 săptămîni pentru dezvoltare. Există de asemeni produse cu acţiune
enzimatică ce se pot aplica pe zonele arse având acelaşi effect de detersie la nivelul plăgii.

Perspective textile privind tratamentul pacienților cu arsuri severe

După evaluarea clinică a leziunilor de arsură, se instituie tratamentul de urgenţă..

Tratamentul arsurilor are două componente: general şi local.
Tratamentul general presupune susţinerea funcţiilor vitale ale pacientului (6), iar tratamentul
local, essential pentru evoluţia ulterioară, constă în debridarea plăgilor urmată de pansament.
La nivelul acestei etape a tratamentului local (7), -pansamentul-, se poate interveni cu scopul
de a favoriza vindecarea mai rapidă şi a atenua durerea utilizând materiale textile particulare.
Se pune problema obținerii unui suport textil steril cu posibilitatea de a elibera un analgezic în
prima etapă. Asepsia se realizează prin tratarea materialului textil cu apă oxigenată, la fierbere,
apoi spălare și uscare la 110oC.cu cât leziunea locală este mai profundă, cu atât zona este mai
anestezică, fapt explicat prin termocoagularea terminaţiilor nervoase. Prin urmare, în cazul

177
leziunilor superficiale care beneficiază de tratament conservator (debridări repetate şi
schimbarea pansamentului de mai multe ori pe zi) durerea are caracter aproape permanent,
fiind exacerbată de mobilizarea pacientului şi toaleta chirurgicală. De aceea prezența cutelor la
nivelul pansamentelor este exclusă. Se poate crea în jurul corpului pacientului, în contact cu
zona lezată, un spațiu izolat termic și antimicrobian cu ajutorul unei bluze sau a unui pantalon
(sau ambele). Anterior utilizării, compleul vestimentar trebuie să fie sterilizat și eventual
prevăzut cu un sistem de eliberare controlată a unui inhibitor de agenți patogeni.

Indiferent de structura materialului textil, la exterior trebuie să asigure o capacitate de

izolare termică avansată (rezolvarea hipotermiei) pentru a suplini pierderile de căldură ale
organismului pacientului cauzate de absența ecranului pe care îl reprezintă pielea. Sunt două
posibilități: fie să se obțină un tricot sau țesătură cu o desime mare, eventual prin folosirea
microfibrelor (cu finețe de ordinul a cîtorva dtex) care realizează o etanșare bună a materialului
prin minimalizarea pierderilor de căldură sau realizarea unui material textil cu o greutăte
specifice mare, care include și aer, astfel se obține un mediu cu conductivitate termică redusă
și deci cu o bună capacitate de izolare; ultima varianta este mai puțin adecvată. Ca suport textil
este exclusă lâna, deoarece structura sa proteică realizează un mediu favorabil dezvoltării
patogenilor, dar poate fi obținut din bumbac, celuloză regenerată, tip viscoză sau sintetică:
poliester, poliamidă, etc.

Formarea unui rezervor de soluții perfuzabile administrate topic prin aplicare textilă

În primele zile de evoluţie locală a leziunii este esenţială hidratarea acesteia, dar şi
hidratarea corectă a pacientului, pentru a evita aprofundarea plăgilor. În scopul hidratării
leziunilor locale, în structura materialului din care este alcătuit costumul de protecţie al arsului
se poate realiza un spaţiu rezervor, care să conţină soluţie izotona (nacl 0.9%) ce poate fi
distribuită pe suprafaţa plăgii. Difuzia către plagă se va realiza prin pori sau ochiuri de tricot.

Rezervorul poate fi realizat prin tricotare sau prin asamblarea unei membrane cu
perforații de diametru cunoscut ca mărime a suprafeței de transfer a lichidului.

178
 În cazul folosirii unor sisteme de tricotare, schema formării rezervorului cu soluție
perfuzabilă și a difuziei către plaga este ilustrată în figura 4.

Fig.4. Schema formării ansamblului vestimentar de perfuzie a soluției izotonice către dermă

Utilizarea mai multor rezervoare cu soluție este rezolvarea găsită pentru atenuarea
efectului gravitației. Aceasta face ca viteza de transfer să fie mai mare în partea inferioară a
camerei rezervorului din cauza presiunii hidrostatice mărite la folosirea unui singur vas.
Întregul sistem se personalizează funcție de suprafața și localizarea plăgilor.

Rezolvări textile privind limitarea sepsisului și a șocului dureros

Se poate interveni în ameliorarea condiției pacientului ars prin folosirea unui sistem
mixt format dintr-un agent de inhibare a proliferării bacteriene și a unui al doilea agent
analgezic / antal-gic prin atașarea unui sistem de eliberare controlată a medicamentului care
este ilustrat în figura 4.

179
 Fig.5. Schema atașării stratului cu medicament în cadrul ansamblului vestimentar

Segmentul cu medicament este alcătuit dintr-un sistem multistrat format din filme alternative
de chitosan și alginat de sodiu între care se interpun stratul de analgezic și antimicrobian.
Soluția izotonică difuzează prin sistem și umflă, dizolvă sau antrenează fragmentele de
chitosan și alginat respectiv antrenează și medicamentul către plaga arsă.
Astfel putem considera că ansamblul textil este format dintr-o pijama bluză și pantalon
unite fără cusături și personalizate pe dimensiunile particulare ale pacientului. În partea
exterioară se găsește o suprafață textilă izolatoare termic, iar în partea interioară se asamblează
dispozitivul format dintr-o structură tricotată sau dintr-un material tehnic tip membrană, așa
cum s-a ilustrat în figura 4.

Alte considerente medicale

Stimularea vindecării urmărește nu numai să accelereze reepitalizarea după leziuni arse,
ci și să reconstruiască pielea funcțională cu glandele sudoripare, foliculii de păr și capilarele
dermice. Aceste obiective ar putea fi realizate prin terapia cu celule stem. Abordările terapiei
cu celule stem includ recoltarea endoscopică sau transplantul de celule stem (adesea modificate
in vitro), ambele putând fi combinate cu terapia genică sau ingineria tisulară. Ingineria tisulară
este o procedură experimentală care combină biologia celulară, ingineria și medicina pentru a
dezvolta țesuturi tridimensionale și a restabili funcția acestora.

180
 Arsurile reprezintă un stres celular pentru piele. Piele adultă normală se repară încet, cu
riscuri mari de infecție și cicatrici hipertrofice. Pielea are rol important în termoreglare, în
principal prin vasta reţea de capilare dermice. Vasodilataţia permite pierderea rapidă a căldurii,
în timp ce vasoconstricţia contribuie la retentive de căldură. Pielea are şi un important rol
excretor, care completează funcţia renală. Tegumentele reprezintă o barieră importantă atât
împotriva pătrunderii în organism a patogenilor, cât şi împotriva pierderii de lichide şi
electroliţi. Epidermul nu conține vase de sânge și este hrănit prin difuzie din derm. Principalele
tipuri de celule care alcătuiesc epidermul sunt keratinocitele, melanocite, celule Langerhans și
celule Merkels. Dermul este în principal compus din țesutul conectiv și conține adaosuri ale
pielii.
Terapia celulară reprezintă administrarea terapeutică a celulelor vii care vizează
regenerarea tisulară, suport pentru orice funcție defectuoasă (cum ar fi vindecarea plăgilor) sau
modularea proceselor patofiziologice (cum ar fi inflamarea sau disfuncția imună). Această
definiție se extinde la ingineria tisulară care implică celulele care conțin biomateriale. Culturile
de autogrefe epidermice după tehnica Green pentru izolarea și cultivarea keratinocitelor a
constituit prima terapie celulară pentru arsuri. Acestea au fost folosite pentru pacienții arși timp
de trei decenii. Au fost asociate cu o îmbunătățire dramatică a supraviețuirii.

Discuții și concluzii
Rezolvarea vestimentară care presupune realizarea unei pijamale proiectate pentru
pacienții arși, în viziunea autorilor, ar însemna folosirea unui tricot interlock fără cusături,
fermoare sau nasturi, care în partea interioară are posibilitatea, prin difuzie, să mențină un
mediu umed, ceaprofundarea leziunilor. Aceasta înseamnă includerea unor rezervoare cu
soluție izotonică plus un analgezic în partea interioară a pijamalei. Procedura nu are ca scop
excluderea perfuziei cu lichide pacientului ars, dar poate ameliora condiția generală care este
critică în primele zile după șocul post traumatic.
La nivelul componentei care acoperă plaga se preconizează atașarea unui biomaterial
ce reprezintă o structură celulozică. Pe aceasta se laminează un strat proteinic
biocompatibil,suport pe care s-a format prin însămînțare de celule stem sau cheratinocite de la
pacient, un film epidermic care ar putea fi ulterior grefat chirurgical.
Un alt punct important este realizarea unei protecții termice a corpului care să
compenseze hipotermia ca urmare a absenței exercitării rolului de izolator termic a pielii
distruse prin ardere.

181
 Obţinerea mediului steril necesită recondiționarea pijamalei prin fierbere sau printr-un
tratament cu apă oxigenată la fierbere cel puțin o oră și respectiv o durată de iradiere a
suprafeței cu radiații UV. Din acest punct de vedere folosirea unei pijamale din fibre sintetice
(poliesterice sau poliamidice) chiar dacă are o bună rezistență față de colonizarea patogenilor,
datorită capacității de absorbție limitată a lichidelor nu reprezintă cea mai bună alegere.
Folosirea pielii artificiale obținută prin inginerie tisulară poate fi o soluție dacă
utilizează celule de la pacientul ars pentru prevenirea unui răspuns de respingere imunologică
și este fezabilă în măsura unui preț de cost acceptabil. Aceasta ar diminua necesarul de
autogrefe în cazul pacienţilor cu leziuni de arsură pe suprafeţe mari sau afectare importantă a
zonelor donatoare preferate pentru grefe (coapse, fese).

BIBLIOGRAFIE

1. Burn Statistics | Burn Injury Guide burninjuryguide.com/burn-statistics.

2. Kaddoura, I. Abu-Sittah, G. A. Ibrahim, R. Karamanoukian, and Papazian N.; Burn
injury: review of pathophysiology and therapeutic modalities in major burns 2017Ann Burns
Fire Disasters. 30(2): 95–102.
3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/en/ Burns Fact sheet Reviewed 2018.
4. Colton, B. Nielson, MD, Nicholas, C. Duethman, MD, James M. Howard, MD, Michael
Moncure, MD, John G. Wood; Burns: Pathophysiology of Systemic Complications and
Current Management, 2016,14(1):56-62.
5. Tamaș C., Note de curs, UMF Iași, 2017.
6. Mitre Călin, Ghid de terapie intensiva în arsuri, Timișoara 2006, p.264-278,
http://www.atitimisoara.ro
7. Knighton, D. R., Silver, I.A., Hunt, T. K., Regulation of wound-healing angiogenesis-
effect of oxygen gradients and inspired oxygen concentration, Surgery, 1981, 90 (2) , p. 262-
270.
8. Allgower, M, Schoenenberger GA, Sparkes BG Lethal effects in burns, Burns 2008, 34
(Suppl. 1), S1–S55.
9. Radu, C.D., Materiale textile cu destinație medicală II, Iași: Performantica, 2013, p.13-19.

182
 Manifestări cutanate întâlnite în bolile inflamatorii cronice
intestinale
Alexandru OANȚĂ1
Veronica ILIESCU2
Smaranda ȚĂREAN3

Termenul de boli inflamatorii cronice intestinale (BICI) cuprinde boala Crohn (BC) si
rectocolita ulcero-hemoragică (RUH). Incidența BC este apreciată la 7,5 cazuri la 100 000
locuitori, iar RUH de 5,8 cazuri la 100 000 locuitori 1,2, majoritatea pacienților cu BICI având
vârste cuprinse între 15 si 40 de ani 1,2
. Genetic în cazul RUH este implicat antigenul uman
leucocitar B27 (HLA-B27) pe când în BC este implicată gena JBDA.
Anatomic si histologic, BC este caracterizată printr-o inflamație granulomatoasă
epitelială si giganto-celulară necazeoasă transmurală care poate afecta întreg tubul digestiv
predominant intestinul subțire, asimetric si segmentar de tip “skip areas”. În schimb, RUH este
caracterizată printr-o inflamație negranulomatoasă limitată strict la mucoasă, cu dispoziție
continuă a leziunilor, care pot să se întindă de la rect la ansamblul colonului, cu respectarea
anusului.
Simptomatologia RUH constă în scaune cu sânge, tenesme si durere la defecare pe când
în BC întâlnim fistule perianale, pierdere în greutate, abcese, stricturi si obstrucții intestinale,
evoluția celor două afecțiuni caracterizându-se prim alterarea de pusee si remisiuni. Ambele
afecțiuni prezintă risc de malignizare îndeosebi în cancer de colon.
Evoluția celor două afecțiuni poate fi punctată de apariția de diverse manifestări
extraintestinale precum cele reumatologice (5%-20%) (spondilartrite si artrite periferice),
dermatologice (5%-15%), oftalmologice (3%-10%) (îndeosebi episclerite si uveite), hepatice
(în principal colangita sclerozantă) 3,4,5,6,7.
Incidența manifestărilor cutanate este similară în RUH si BC, dar diferă după aspect si
localizare. Manifestările cutanate de BICI se pot clasifica în trei grupe:

1 Dermamed, Brasov
2 Dermamed, Str. Zizinului, nr. 40, Brasov, Romania, tel 0752011698, fax 0268333825, e-mail:
veronica.iliescu1@gmail.com (autor corespondent)
3 TopMed, Târgu Mures

183
 I. Manifestări cutanate specifice BC cauzate de afectarea directă a pielii printr-un
proces patologic identic cu cel întâlnit în afectarea tubului digestiv.
II. Dermatoze inflamatorii (uneori numite si reacționale) întâlnite atât în RUH cât si în
BC, în care leziunile sunt induse de BICI, dar mecanismul patologic de apariție a
lor nu este clar stabilit, o cauză posibilă putând fi existența unei antigenități
încrucisate între tegument si mucoasa intestinală 8.
III. Manifestări nespecifice precum psoriazis, vitiligo, eczemă sau manifestări cutanate
cauzate de deficiențe nutriționale ce apar în cursul tratamentelor îndeosebi cu
imunosupresoare.

I. Manifestări cutanate specifice bolii Crohn

1) Boala Crohn cutanată

Boala Crohn cutanată (BCC) descrisă în 1965 si denumită impropriu metastatică, este
o dermatoză inflamatorie granulomatoasă caracterizată prin existența unei zone de piele
sănătoasă între tubul difestiv si zona cutanată afectată. BCC este o afecțiune rară apărând cel
mai adesea în al patrulea deceniu de viață si putând precede în 20% din cazuri afectarea
intestinală a BC9. Leziunea elementară a BCC este o papulă sau placă infiltrată care se pot
asocia cu ulcerații, flictene sau pustule. Leziunile pot fi localizate pe membrele inferioare,
trunchi, membrele superioare, uneori dispuse difuz, afectarea facială si genitală fiind rară.
Diagnosticul diferențial al BCC se face cu alte afecțiuni granulomatoase precum infecții
cutanate bacteriene (îndeosebi micobacterioze) sau fungice, dermatoze neutrofilice sau alte
cauze de granulomatoze cutanate10.
Tratamentul BCC constă în utilizarea de corticoizi locali (topice sau injecții
intralezionale) sau metronidazol per os11. Tratamentele sistemice utilizate în BC intestinale
precum corticoizi sistemici sau imunosupresoare sunt eficiente si în BCC. Rezecția
segmentului afectat nu garantează vindecarea leziunilor cutanate.

2) Boala Crohn perianală (sau perineală)

Boala Crohn perianală diferă de BCC printr-o continuare a procesului granulomatos de
la nivelul tubului digestiv la piele. Fistulele enterice reprezintă o complicație uneori relevantă
a BC. Aceste fistule pot fi interne (entero-enterice, entero-vezicale, recto-vaginale) sau
enterocutanate. Fistulele enterocutanate se exteriorizează cel mai adesea la nivel ano-perineal
184
fiind asociate BC colorectale (Fig.1). Pot apărea si alte leziuni anogenitale precum abcese,
ulcerații, leziuni polipoide, leziuni vegetante, fisuri11. Tratamentele cu antibiotice si
imunosupresoare dau rezultate modeste, iar cele obținute cu infliximab sunt inconstante si
tranzitorii12, fiind necesară excizia chirurgicală (protectomie)13.

3) Manifestări orale ale bolii Crohn

Leziunile de tip aftoid apar mai frecvent în BC decât în RUH. Aproximativ 10% dintre
pacienții cu BC prezintă leziuni aftoide orale. Aspectul histologic al leziunilor aftoide în RUH
este cel al aftelor idiopatice pe când în BC poate fi găsit si aspectul de granulom epitelial si
gigantocelular identic cu cel găsit la mucoasa intestinală9, în acest caz putând fi discutată o
extindere a procesului granulomatos la mucoasa orală. Pot fi întâlnite si alte aspecte clinice
precum edem al buzelor, gingiilor si mucoasei bucale, aspectul de cobblestone al mucoasei
bucale si gingiei (Fig.2), disfagie. Tratamentul BICI conduce de obicei la dispariția leziunilor
aftoide.

II. Manifestări cutanate inflamatorii (reacționale)

1) Eritemul nodos
Eritemul nodos (EN) este cea mai frecventă manifestare cutanată a BICI, apărând la
4% până la 6% dintre pacienți3,9. Apare de obicei în deceniul trei de viață, fiind mai frecvent
întâlnit la femei si la pacienți cu BC față de cei cu RUH. Clinic se prezintă ca noduli
subcutanați, durerosi, de culoare rosie, având diametrul cuprins între 1cm si 3cm. Leziunile
sunt localizate simetric îndeosebi pe gambe, dar si pe alte zone tegumentare precum coapse,
fețele de extensie a membrelor superioare, trunchi, ceafă si chiar față (Fig.3). Febra, frisonul,
astenia, artralgiile si artritele se pot asocia leziunilor cutanate.
Histologic, în EN apare aspectul de paniculită septală. Durata leziunilor variază între
trei până la sase săptămânal, lăsând o hiperpigmentare postinflamatorie. Leziunile cutanate pot
să apară în pusee putând coexista leziuni de vârste diferite. Puseele de EN au tendința de a
acompania puseele inflamatorii de BICI9. Evoluția leziunilor de EN este spontan rezolutivă si
necicatricială, răspunzând la tratamentul de fond al BICI. Se poate asocia ridicarea gambelor,
contenție elastică a membrelor inferioare si antalgice14.

185
2) Pyoderma gangrenosum
Pyoderma gangrenosum (PG) a fost descrisă în 1908 de Brocq sub denumirea de
“phagedenism geometrique”, dar denumirea actuală a fost dată în 1916 de Brunstiwg care a
notat si asocierea acesteia cu RUH15. Considerată inițial de cauză infecțioasă, PG este
considerată actualmente o manifestare cutanată ce apare în caz de dereglări ale sistemului imun.
PG apare la 0.6% până la 2.2% dintre pacienții cu BICI, mai frecvent în RUH decât în BC16,
putând să apară înainte, simultan sau după diagnosticarea BICI.
Clinic, în forma clasică, PG debutează ca o papulă eritematoasă sau pustuloasă care
evoluează rapid spre o ulcerație dureroasă. Aceasta are o margine infiltrată, violacee, decolată
si purulentă, iar fundul este fibrino-necrotic. Ulcerația se extinde rapid în mod centrifug.
Leziunile sunt localizate îndeosebi pe membrele inferioare, mai ales pe gambe, dar si pe alte
zone tegumentare. De obicei leziunea este unică, dar pot fi si multiple (Fig.4). Evoluția este
cronică cu tendință de recidivă la oprirea tratamentului. Reacția patergică ce constă în tendința
de apariție a leziunilor după traumatisme cutanate uneori minore este cauzatoare de apariția a
25% până la 50% din cazurile de PG. În BICI, patergia este implicată si în apariția PG
peristomală la locul stomei creată prin rezecția intestinului17, aceasta putând să apară de la 2
luni până la 25 ani după crearea stomei. PG peristomală trebuie diferențiată de infecții, de
extinderea directă a BC, dermatita de contact cauzată de adezive si de topicele folosite în
tratamentul stomei sau de iritația produsă de materiile fecale.
Tratamentul PG constă în prevenirea suprainfecțiilor, pansamente umede, antialgice. În
formele localizate de PG, tratamentele cu topice de corticoizi, tacrolimus sau injecții cu
corticoizi intralezional pot fi eficiente dacă sunt aplicate imediat în momentul apariției
leziunilor. În cazurile de PG extinse apărute la pacienți cu BICI active se impune terapia
sistemică cu ciclosporină (3 la 5mg/kg/zi), prednison (0.7 la 1 mg/kg/zi), mycofenolat mofetil,
azatioprină sau metothrexat. Infliximabul are o acțiune rapidă18. În caz că nu se obține răspuns
cu infliximab se poate utiliza etanerceptul sau adalimumabul. Grefa chirurgicală rămâne
discutabilă datorită riscului reacției patergice. În caz de PG apărute în RUH se poate efectua
colectomie fără a garanta rezolvarea PG18, 19.

3) Piostomia vegetantă
Piostomia vegetantă (PV) se aseamănă cu PG de pe tegument caracterizându-se prin
pustule si ulcerații localizate predominant pe buze si mucoasa bucală având o evoluție
recidivantă. În apariția PV este incriminată o dereglare a sistemului imun. Tratamentul local

186
constă în folosirea de apă de gură antiseptică si topică cu corticoizi care se alătură tratamentului
BICI cauzatoare.

4) Poliarterita nodoasă cutanată

Poliarterita nodoasă cutanată (PNC) este o afecțiune rar întâlnită în cadrul BICI. PNC
este o vasculită recidivantă a arterelor mici si medii cu afectare strictă a dermului reticular si a
țesutului subcutanat. Clinic, PNC se prezintă ca noduli durerosi localizați pe membrele
inferioare, iar histologic aspectul este de panarterită cu inflamație localizată perivascular.
Evoluția PNC este independentă de evoluție, BICI asociate20. Tratamentul constă în doze mici
de corticosteroizi si antiinflamatoare nesteroidiene.

5) Vasculita necrotică
Vasculita necrotică poate să apară în BICI de obicei după diagnosticarea acesteia. Se
prezintă sub formă de leziuni purpurice cu evoluție spre ulcerare localizate pe membrele
inferioare. Histologic apare un infiltrat neutrofilic si praf nuclear în zona venulelor
postcapilare.

6) Tromboze

Tromboze macro si microvasculare pot să apară în cursul BICI. Riscul crescut de

tromboză este întâlnit în perioadele de activitate a BICI. Trombozele pot afecta inima, creierul
sau sistemul venos subclavicular.

7) Epidermoliza buloasă dobândită (EBD)

Epidermoliza buloasă dobândită (EBD) poate să apară în BICI, mai frecvent în BC.
EBC este o afecțiune autoimună caracterizată prim apariția de bule subepidermice cu evoluție
spre cicatrici localizate pe zone supuse traumatismelor precum membrele superioare si
inferioare. De obicei BICI precede apariția EBD. Asocierea BICI cu EBD pare a fi datorată
colagenului tip VII prezent atât la joncțiunea dermului cu membrana bazală cât si în membrana
bazală a epiteliului intestinal.

187
 III. Manifestări nespecifice întâlnite în BICI

1) Psoriazisul
Psoriazisul are o prevalență de 10% la pacienții cu BC21,22 si de 6% la pacienți cu RUH22
față de 2% la 5% în populația generală: antecedentele familiale de psoriazis sunt mai prezente
la pacienții cu BICI21,22. Actualmente se presupune o legătură genetică între cele două afecțiuni
inflamatorii23.

2) Deficiențe nutriționale
În BICI active, dar si secundar medicațiilor utilizate în tratamentul BICI (ex.
imunosupresoare) pot să apară deficiențe nutriționale în fier, acid folic si vitamina B12.

BIBLIOGRAFIE

1. Boardman, L.A. Heritable colorectal cancer syndromes: recognition and preventive

management.Gastroenterol Clin North Am. 2002;31:1107–1131.
2. Warthin, A.S. Classics in oncology: heredity with reference to carcinoma as shown by the
study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 1895-
1913. CA Cancer J Clin. 1985;35:348–359.
3. Barreiro-de Acosta M, et al. Relationship between clinical features of Crohn’s disease and
the risk of developing extraintestinal manifestations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007;19:73-
8.
4. Bernstein CN. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Curr
Gastroenterol Rep 2001;3:477-83.
5. Orchard T. Extraintestinal complications of inflammatory bowel disease. Curr
Gastroenterol Rep 2003;5:512-7.
6. Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, Welsh KI, Jewell DP. Uveitis and erythema
nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes.
Gastroenterology 2002;123:714-8.
7. Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory
bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998;42:387-91.
8. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F., Boland, C.R. Review
of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and
medicolegal ramifications.Clin Genet. 2009;76:1–18.
9. Lebwohl M, Lebwohl O. Cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease.
Inflamm Bowel Dis 1998;4:142-8.
10. Farhi D, Cosnes J, Aractingi S, Khosrotehrani K. Cutaneous manifestations associated
with chronic inflammatory bowel disease. Ann Dermatol Venereol 2009;136:828-833.
11. Ploysangam T, Heubi JE, Eisen D, Balistreri WF, Lucky AW. Cutaneous Crohn’s
disease in children. J Am Acad Dermatol 1997;36:697-704.

188
12. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, van Hogezand RA, et al.
Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med
1999;340:1398-405.
13. Rampton DS. Management of Crohn’s disease. BMJ 1999;319:1480-5.
14. Trost LB, McDonnell JK. Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel
disease. Postgrad Med J 2005;81:580-5.
15. Farhi D. One century ago: the clinical and histopathological description of geometric
phagedenism (pyoderma gangrenosum) by Louis Brocq. Arch Derm 2008;144:755.
16. Farhi D, Cosnes J, Zizi N, Chosidow O, Seksik P, Beaugerie L, et al. Significance of
erythema nodosum and pyoderma gangrenosum during inflammatory bowel disease: a cohort
study of 2402 patients. Medicine (Baltimore) 2008:87:281-93.
17. Erbe, R.W. Inherited gastrointestinal-polyposis syndromes. N Engl J
Med. 1976;294:1101–1104.
18. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, Bowden JJ, Williams JD, Griffiths CE, et al.
Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo
controlled trial. Gut 2006;55:505-9.
19. Brooklyn T, Dunhill G, Probert C. Diagnosis and treatment of pyoderma gangrenosum.
BMJ 2006;333:181-4.
20. Gudbjörnsson B, Hällgren R. Cutaneous polyarteritis nodosa associated with Crohn's
disease. Report and review of the literature. J Rheumatol. 1990 Mar;17(3):386-90.
21. Lee FI, Bellary SV, Francis C. Increased occurrence of psoriasis in patients with Crohn’s
disease and their relatives. Am J Gastroenterol 1990;85:962-3.
22. Yates VM, Watkinson G, Kelman A. Further evidence foe an association between
psoriasis, Crohn’s disease and ulcerative colitis. Br J Dermatol 1982;106:323-30.
23. Najarian DJ, Gottlieb AB. Connections between psoriasis and Crohn’s disease. J Am
Acad Dermatol 2003;48:805-21.

Fig.1. Fistule perianale

189
Fig.2. Cobblestone al mucoasei bucale

Fig. 3. Eritem nodos – aspect clinic

Fig.4. Pyoderma gangrenosum

190
Prof. Univ. Dr. Manuela Ciocoiu
Disciplina Fiziopatologie
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi

Perspective fiziopatologice legate de efectul

polifenolilor naturali în carcinogeneza cutanată
Manuela Ciocoiu, Iuliana Zamisnicu, Mădălina Mocanu, Codruţa
Bădescu
Nenumărate preparate dermatocosmetice și dermatologice
sunt bazate pe polifenoli, dovedindu-se că au efecte
fotoprotectoare, anti-aging şi efect accelerator în procesul de
vindecare al soluțiilor de continuitate tegumentare. S-a încercat
creșterea biodisponibilității extractelor polifenolice prin combinațiile
specifice ale mai multor polifenoli sau combinații de polifenoli cu alți
agenți naturali. În plus, combinațiile adecvate de micronutrienți
permit utilizarea unor doze mai mici de componente individuale fără
a compromite eficacitatea lor.
Resveratrolul poate afecta carcinogeneza prin modularea
căilor de transducție ale semnalului care controlează diviziunea și
creșterea celululară, apoptoza, inflamația, angiogeneza și
metastazarea. In vivo, resveratrolul și-a demonstrat eficacitatea în
prevenirea și tratarea cancerelor cutanate (melanom, carcinom
scuamocelular).
Epigallocatechin-3-galatul (EGCG) a determinat apoptoza și a
suprimat creșterea celulelor in vitro prin modularea expresiei
proteinelor de reglare a ciclului celular, prin activarea caspazelor și
suprimarea activării NF-kB, inhibând metastazarea liniilor celulare
de melanom B16, cum ar fi B16-F10 și BL6, pe modele murine
experimentale. EGCG a inhibat în mod eficient creșterea culturii de
celule de melanom uman prin scăderea secreției de IL-1β și a
activității NFkB. Date recente evidenţiază o combinație de EGCG
cu micronutrienți specifici ce a prezentat efecte anti-proliferative și
antiinvazive în cazul melanomului, subliniind importanţa proceselor
mediate de matricea extracelulară în dezvoltarea unei strategii
terapeutice eficiente.
Studii in vitro și in vivo au arătat că mixarea de doi sau trei
polifenoli a fost mai eficientă în inhibarea creșterii tumorale, decât
tratamentul cu un singur compus, datorită efectelor sinergice și
pleiotrope. Astfel, biodisponibilitatea polifenolilor a fost crescută prin
crearea de nanoformule pe bază de resveratrol, curcumina,
quercetin, EGCG, crizină, luteolin și derivați de cumarină. În
prezent, mai multe nanoformule sunt concepute pentru a furniza
compuși polifenolici, inclusiv nanosuspensii, nanoparticule lipidice
solide, lipozomi, nanoparticule de aur și nanoparticule polimerice,
care au condus la o activitate antineoplazică mai bună, la o
concentrație intracelulară mai mare a polifenolilor, la eliberarea
lentă și susținută a medicamentelor, și la îmbunătățirea activității
proapoptotice la nivel tumoral (melanom). Aceste nanoformule și-
au demonstrat efectele anticanceroase în culturile celulare de
melanom A375, prin creșterea apoptozei celulare, fragmentării
ADN, creșterea activității caspazei-3 și p53 (factori supresori
tumorali).
Utilizarea compușilor polifenolici individuali, cât și diverse
combinații de polifenoli sau polifenoli cu vitamine și aminoacizi au
relevat efectele inhibitorii asupra proliferării și creșterii celulelor
tumorale, inhibând de asemeni angiogeneza, inflamația și
capacitatea de metastazare a celulelor tumorale maligne, inducând
în același timp apoptoza.

Scurt CV

Prof. Univ. Dr. Manuela Ciocoiu

Coordonator al activităţii didactice la Disciplina de
Fiziopatologie
Universitatea de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi
Medic primar Medicină Internă
Vicepreşedintele Societăţii Române de Fiziopatologie