38.

Tumorile sistemului nervos

- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie.

Termenul de tumori primare ale sistemului nervos central (SNC) se referă la un grup
heterogen de neoplazii caracterizate printr-o largă varietate de comportamente clinice şi
modalităţi evolutive, de la cele rapid letale (ex. glioblastom) la cele cu evoluţie lentă sau
potenţial curabile (ex. astrocitom pilocitic, tumori germinale, meduloblastom) [1].

EPIDEMIOLOGIE
Tumorile SNC reprezintă mai puţin de 5% din totalitatea cancerelor (tumorile cerebrale
reprezintă 2% din toate neoplaziile), dar determină circa 2% din totalitatea deceselor prin
cancere; la copii reprezintă al doilea cancer ca frecvenţă. Incidenţa este de 4-5 cazuri/100.000
locuitori/an), 80% fiind localizate la creier (dintre acestea, 50-60% sunt glioame difuze) şi
20% la nivelul măduvei. Incidenţa totală anuală a neoplasmelor cerebrale primare este de 9.5
cazuri/100.000 de locuitori [2].
Tumorile intracraniene pot proveni, teoretic, din orice structură: creier, meninge, glandă
hipofiză, craniu, eventual ţesut embrionar rezidual. Sunt în relaţie cu vârsta, prezentând două
vârfuri de frecvenţă, unul în perioada copilăriei şi altul către vârstele de 50-70 ani [4].

ETIOLOGIE
Deşi etiologia majorităţii tumorilor SNC este necunoscută, au fost identificaţi unii factori de
risc implicaţi:
• sindroamele familiale tumorale: neurofibromatoza tip I (17q11) şi tip II (22q12), boala von
Hippel-Lindau (3p25-26), sindromul Turcot tip 1 (3p21, 7p22) sau tip 2 (5q21), sindromul
Li-Fraumeni (17p13), scleroza tuberoasă (9q34, 16p13), sindromul carcinoamelor bazale
nevoide (9q22.3)
• radiaţiile ionizante
• infecţia cu virusul uman al imunodeficienţei (HIV)
Rolul altor factori, cum ar fi substanţele chimice edulcorante din băuturile sintetice sau
telefoanele mobile, în etiologia glioamelor rămâne speculativ [5,6].

HISTOLOGIE
Spectrul tumorilor primare SNC include o mare varietate de tumori derivate din
neuroectodermul primar, din elementele de suport şi învelişurile cerebrale.
Sistemul de clasificare elaborat de către OMS în 1993 (şi actualizat în anul 2000) este bazat
pe histologie şi gradul de malignitate, utilizând patru asemenea grade (Tabel 1):
• Tumori gliale: astrocitoame low grade, astrocitoame anaplazice, glioblastoame
• Oligodendroglioame
• Ependimoame (< 2%)
• Meduloblastoame (la copil)
• Tumori primitive neuroectodermale (PNET)
• Tumori extra-axiale: meningioame [7]

I. Glioamele maligne

EPIDEMIOLOGIE
Glioamele reprezintă 45-60% dintre toate tumorile SNC, având o incidenţă de 5-7
cazuri/100.000 locuitori/an. Se pot dezvolta la orice vârstă, incidenţa maximă încadrându-se
între decadele V şi VI de viaţă.
Circa 90% dintre glioamele maligne sunt localizate la nivelul emisferelor cerebrale
(supratentorial), şi 10% la nivelul cerebelului, bazei creierului, nervului optic (subtentorial) şi
al măduvei spinării.

HISTOLOGIE
Din celule gliale pot deriva tumori cu diverse caracteristici biologice. În categoria tumorilor
„benigne” sunt clasificate craniofaringioamele, meningioamele şi glioamele bine diferenţiate.
Tumorile gliale provin din astrocite sau oligodendrocite şi prezintă grade foarte variabile de
malignitate, care reflectă tranziţia fluidă de la benign (grad I) la înalt malign (grad IV).
Grading-ul histologic este bazat pe următoarele caracteristici microscopice: densitate
tumorală, extensie celulară, grad de polimorfism nuclear, grad mitotic, proliferare endotelială,
hemoragie şi necroză tumorală (Tabel 1).
Glioamele includ o mare varietate de tumori care prezintă trăsături morfologice şi
imunohistochimice ale celor cinci tipuri de celule ale liniei gliale cu originea în foiţa
neuroectodermică (astrocite, oligodendrocite, celule ependimale, celule microgliale şi
nevroglie), caracterizate prin expresia proteinei acide gliale fibrilare (GFAP+).
Glioamele maligne (în special glioblastoamele) sunt considerate glioame difuze, fiind extrem
de invazive în ţesuturile din jur; celulele tumorale pot fi prezente uneori până la > 4 cm
distanţă de marginea macroscopică a tumorii. Glioamele multifocale sunt rareori întâlnite
(5%). Metastazele extracraniene (hematogene / pe calea LCR) sunt foarte rare (< 1%) [11].
În subgrupul glioamelor maligne sunt incluse:
• glioblastomul multiform (grad OMS IV)
• astrocitomul naplazic ( OMS, grad III)
• oligoastrocitomul mixt anaplazic (grad OMS III)
• oligodendrogliomul anaplazic (grad OMS III) [8,10].

TABEL 1. Clasificarea OMS a glioamelor şi gradului de malignitate

Tipul tumoral Grad OMS

Astrocitoamele infiltrative
Astrocitomul II
Protoplasmatic
Fibrilar
Gemistocitic
Astrocitomul anaplazic (AA) III
Glioblastomul multiform (GBM) IV
Astrocitomul cu celule gigante
Gliosarcomul

Oligodendroglioamele
Oligodendroglioamele II
Oligodendroglioamele anaplazice III

Oligoastrocitoamele mixte
Oligoastrocitoamele II
Oligoastrocitoamele anaplazice III

Ependimoamele II
Ependimomul anaplazic III
 DIAGNOSTIC
Simptomatologia tumorilor cerebrale variază în funcţie de sediu, dimensiuni şi agresivitate,
putând fi prezente semne ale unei leziuni localizate (deficite senzitive, motorii sau mixte) sau
ale sindromului de hipertensiune intracraniană (HIC).
Examenele CT şi IRM identifică astrocitoamele ca leziuni primare în substanţa albă.
Astrocitoamele high grade (grad III şi IV) captează obişnuit substanţa de contrast şi se
asociază cu edem focal; ocazional, glioamele anaplazice nu sunt accentuate la IRM.

STADIALIZARE
Stadializarea TNM nu este aplicabilă în varianta clasică (AJCC/UICC) la majoritatea
tumorilor cerebrale primare, deoarece acestea sunt local invazive şi nu diseminează la
ganglionii limfatici şi la distanţă. În practică se utilizează o stadializare în funcţie de extensia
tumorală locală (Tabel 2) [13].
Mijloacele de stadializare includ investigaţiile imagistice (ideal, examenul IRM). Dacă
repetarea imagisticii este necesară pentru identificarea bolii reziduale, se va efectua la 24-48
ore după chirurgie. Puncţia lombară şi evaluarea altor organe nu sunt necesare ( recomnadare
ESMO 2007)(10).

TABEL 2. Clasificarea glioamelor

T1 tumoră < 5 cm, limitată la un sediu

T2 tumoră > 5 cm, limitată la un sediu (în tumorile infratentoriale, dimensiuni > 3 cm)
T3 invazia ventriculilor cerebrali
T4 invazia sediilor omologe controlaterale sau invazia infratentorială

PROGNOSTIC
Factorii prognostici mai importanţi în glioame sunt:
• gradul histologic de malignitate
• vârsta pacientului (gradul de diferenţiere scade direct proporţional cu vârsta)
• starea generală la momentul diagnosticului
50% dintre toate glioamele astrocitice sunt glioblastoame, tumori care prezintă cel mai
nefavorabil prognostic (supravieţuire mediană 9-15 luni). Prezenţa necrozei are un impact
predictiv decisiv, în timp ce glioamele de grad redus, cu o componentă oligodendroglială >
50% prezintă un prognostic ceva mai favorabil (supravieţuire mediană 2-4 ani). Datorită
caracterului infiltrativ, rezecţia chirurgicală singură nu este suficientă pentru a vindeca
pacienţii, însă tumorile sunt rezistente la radioterapie şi chimioterapie. [9,12]
Analiza statusului de metilare a enzimei 6-metil-guanidin-ADN-metiltransferaza (MGMT)
este un marker predictiv pentru beneficiul chimioterapiei cu temozolomid (Temodal®).
Pacienţii cu status metilat al MGMT trataţi cu temozolomid prezintă un avantaj de
supravieţuire de 9 luni comparativ cu cei cu status nemetilat al MGMT (supravieţuire mediană
21.7 vs. 12.7 luni) [16].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul tumorilor cerebrale primare este atât simptomatic cât şi radical.
Tratamentul actual al glioamelor maligne (astrocitoamele high grade) include rezecţia
chirurgicală, radioterapia adjuvantă şi, la unii pacienţi selectaţi, chimioterapia.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Indicaţiile (relative) ale rezecţiei glioamelor diferă în funcţie de localizarea tumorală,
simptomele preoperatorii şi diagnosticul histologic specific. Rolul chirurgiei în ameliorarea
prognosticului acestor tumori este controversat.
Rezecţia chirurgicală a glioamelor cerebrale este indicată la pacienţii la care:
• se poate preconiza fără morbiditate semnificativă
• ameliorează simptomele preoperatorii (cefalee, tulburări senzitivo-motorii, sindrom de
hipertensiune intracraniană)
• ar putea ameliora prognosticul pe termen lung
Chirurgia radicală nu este posibilă în majoritatea cazurilor, datorită limitelor tumorale difuze.
Rezecţia tumorală extensivă este utilă pentru diminuarea volumului tumoral în spaţiile
limitate, ameliorarea calităţii vieţii, creşterea duratei remisiunii, şi contribuie esenţial la
creşterea speranţei de viaţă [17].
Glioamele low grade
Rezecţia totală, ori de câte ori este posibilă, este principalul scop al intervenţiei chirurgicale,
şi ameliorează supravieţuirea pe termen lung. Deoarece multe tumori low grade sunt
descoperite la pacienţi cu epilepsie, tratamentul chirurgical va avea în vedere atât vindecarea
crizelor comiţiale, cât şi rezecţia cât mai completă a tumorii.
Glioamele high grade (maligne)
Rezecţiile extinse ameliorează calitatea vieţii şi statusul de performanţă al pacienţilor, prin
reducerea efectului de masă, a edemului şi a consumului de corticosteroizi. Ablaţia totală
aduce un beneficiu de supravieţuire, în timp ce rezecţia parţială nu s-a dovedit superioară
rezecţiilor limitate sau intervenţiilor în scop bioptic. Din aceste motive, majoritatea
neurochirurgilor tentează rezecţii maximale, concomitent cu protejarea ariilor cerebrale
critice. Tumorile profunde sau multifocale beneficiază de aportul tehnicilor stereotaxice.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia (RT) poate fi utilizată postoperator sau ca tratament de primă linie, şi este un
standard actual de tratament.
• În glioamele cu grad redus de malignitate (grad OMS I-II) RT postoperatorie (DT 54 Gy)
se recomandă dacă rezecţia chirurgicală a fost incompletă, deşi nu a fost demonstrat un
avantaj de supravieţuire.
• Glioblastoamele tind în general să recidiveze la 4-6 luni după rezecţia radicală
macroscopic; în aceste situaţii, RT postoperatorie creşte supravieţuirea mediană cu 12 luni
(de la 20 la 36 săptămâni) faţă de tratamentul simptomatic. Pentru marea majoritate a
pacienţilor cu glioame high grade beneficiul obţinut prin RT este temporar, fiind urmat
inevitabil de recidivă, progresie şi deces [18].
Practica curentă în glioamele high grade este administrarea de RT externă (DT 30 Gy în 30
fracţii, 6 săptămâni) pe un volum limitat cuprinzând tumora şi 2-5 cm în jur.
Studiile actuale au demonstrat rezultate echivalente la pacienţii care au urmat cure scurte de
RT (ex. DT 30 Gy în 10 fracţii) şi cei cu RT prelungită (ex. DT 55-60 Gy în 30 fracţii). Până
în prezent, creşterea dozelor de RT peste aceste valori nu a demonstrat ameliorarea
rezultatelor [19].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Astrocitoamele low grade supratentoriale la copil răspund perioade lungi de timp la
chimioterapia (CHT) cu asociaţia carboplatin cu vincristin, tumorile pilocitice tinzând să fie
mai responsive decât astrocitoamele difuze.
CHT adjuvantă a demonstrat un avantaj de supravieţuire modest la pacienţii cu astrocitoame
anaplazice sau glioblastoame. Factorii prognostici cum ar fi vârsta, histologia sau statusul de
performanţă sunt utili, dar nu suficienţi pentru selectarea pacienţilor care ar putea beneficia de
chimioterapie.
Rezultatele chimioterapiei în glioamele maligne sunt relativ nesatisfăcătoare până în prezent.
Rolul polichimioterapiei vs. monochimioterapia rămâne controversat. Ambele opţiuni pot fi
utilizate atât în adjuvanţă, cât şi în paliaţie la pacienţii care prezintă recidive, cu rezultate
aproximativ similare (Tabel 2). Pacienţii cu status de performanţă depreciat nu prezintă nici
un beneficiu prin asocierea CHT.
• Cele mai eficace citostatice sunt: nitrozureele (în glioblastoamele multifocale cresc
supravieţuirea mediană de la 38 la 51 săptămâni), procarbazina şi temozolomid.
• Cel mai frecvent este utilizat protocolul PCV (procarbazină, lomustin [CCNU], vincristin),
ce a obţinut rate de răspuns durabil în 50% dintre glioamele maligne şi poate ameliora
supravieţuirea la anumiţi pacienţi [20].
• Temozolomid (Temodal®, TMZ) este indicat în glioblastoamele recidivate, dar poate fi
folosit ca primă linie în absenţa procarbazinei şi nitrozureelor, deşi nu prezintă o activitate
semnificativă în aceste cazuri. Nu sunt disponibile date prospective care să justifice
utilizarea temozolamid post-RT în astrocitoamele anaplazice. Tratamentul va fi continuat
până când progresia bolii devine evidentă sau pentru un maximum de 12 cicluri. Pacienţii
trebuie monitorizaţi pentru riscul de mielosupresie (relativ rar), şi se va avea în vedere
profilaxia infecţiei cu Pneumocystis carinii (cotrimoxazol P.O.) [24].
• Irinotecan prezintă o oarecare activitate la pacienţii cu glioblastoame multiforme recidivate
( rate de răspuns de la 0% la 17%, similară cu alţi agenţi în linia II-a).

Tratamentul combinat: Chimio-radioterapia

• Actual, la pacienţii diagnosticaţi cu glioblastom, cu status de performanţă bun, se
recomandă administrarea de temozolomid anterior sau concomitent cu RT, care determină
regresia tumorală şi creşterea supravieţuirii cu 2.5 luni faţă de pacienţii cu RT singură
(supravieţuirea la 2 ani creşte de la 10% la 26%).
• Asocierea concomitentă a radioterapiei cu temozolamid este noul standard de terapie.
Studiul- pilot iniţial (2002) a utilizat tratamentul chirurgical de citoreducţie cât mai extinsă
sau biopsia urmată de radioterapia standard focală (30 x 2 Gy) cu TMT administrat
concomitent pe întreaga durată a iradierii, administrat zilnic, cu aproximativ o oră înaintea
RT sau dimineaţa, în zilele fără RT. Au fost urmate de 6 cicluri adiţionale, lunar de TMZ.
În cursul RT, doza TMZ administrată a fost de 75mg/m², apoi după RT, s-au administrat
adjuvant sau ca menţinere TMZ, doze standard de la 150 la 200 mg/m² x 5 zile la fiecare
28 de zile (24).
• La pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice, asocierea în postoperator a CHT cu
protocolul PCV (timp de un an) cu RT ar putea fi benefică [21].
TABEL 3. Chimioterapia tumorilor cerebrale

Monoterapia
BCNU 200 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 8 săptămâni (D max cumulativă 1500 mg/m2)

BCNU 80 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3

Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.

CCNU 120 mg/m² P.O. ziua 1

Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.

Temozolomid 150 mg/m² P.O. zilele 1-5

Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
La ciclurile ulterioare, dacă nu survine hematotoxicitatea, dozele se cresc până la 200 mg/m².

PCV standard
CCNU 110 mg/m² P.O. ziua 1
Procarbazina 60 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21
Vincristin 1.4 mg/m² (D max 2 mg) I.V. zilele 8,29
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni, 6 cicluri.

PCV intensificat
CCNU 130 mg/m² P.O. ziua 1
Procarbazina 75 mg/m²/zi P.O. zilele 8-21
Vincristina 1.4 mg/m² (fără doză limită) I.V. zilele 8,29
Se repetă la fiecare 6 săptămâni.

Chimio-radioterapia
Temozolomid 75 mg/m²/zi P.O. zilele 1-42, ulterior
RT DT 60 Gy în 30 fracţii ulterior
Temozolomid 150-200 mg/m² P.O. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni, începând la 28 zile după terminarea RT (6 cicluri).

Tratamentul sistemic: Noi agenţi

Pentru a deţine un rol mai mare în tratamentul tumorilor primare cerebrale, chimioterapia
aşteaptă descoperirea unor noi agenţi anticanceroşi. Noile terapii care ţintesc receptorii
factorilor de creştere, semnalele de transducţie celulară, angiogeneza, invazia tumorală sunt în
prezent în curs de studiu în tumorile cerebrale ( tabel 8)(36)..
TABEL 8. Noii agenţi terapeutici în glioame

Imatinib (Glivec) Inhibitor a receptorului kinazic a factorului de

creştere derivat din plachete (PDGF)
Geftinib (Iressa) Inhibitor a receptorului kinazic a EGF
Erlotinib (Tarceva) Inhibitor a receptorului tirozinkinazic a EGF
Tamoxifen Inhibitor a proteinkinazei C
Thalidomida Inhibitor a factorului tumoral angiogenetic
Retinoizi Agent de diferenţiere
Fenilactat Agent de diferenţiere
Vatalanib (TK787 ) Inhibitor a angiogenezei
Vandetinib ( ZD6474) Inhibitor de angiogeneză
Cilengitide Inhibitor de integrine
Temserolimus Inhibitor a căii rapamycin
Everolimus inhibitor de rapamycin
Enzastaurin Inhibitor de proteină C kinază
Bevacizumab inhibitor de VEGF
Cetuzimab Inhibitor de tirotinkinaza

Totuşi, pe baza datelor actuale pare puţin probabil ca inhibitorii de semnal bioogic prezintă
activitate anticanceroasă suficientă pentru a schimba aistoia naturală a acestor tumori.
Asociaţiile acestor molecule cu alte terapii (ex. agenţii citooxici sau radioterapia) necesită a fi
investigate.

Tratamentul simptomatic
Tratamentul simptomatic se focalizează asupra îmbunătăţirii funcţiei neurologice a
pacientului. Principalii agenţi utilizaţi sunt anticonvulsivantele şi corticosteroizii.
Anticonvulsivantele
Sunt administrate la aproximativ 20% dintre pacienţii care prezintă crize epileptice la
momentul diagnosticului. Cel mai utilizat este fenitoin (300-400 mg/zi), dar la fel de eficace
sunt carbamazepina (600-1000 mg/zi), fenobarbital (90-150 mg/zi) şi acidul valproic (750-
1500 mg/zi). Titrarea concentraţiei serice a medicamentului utilizat permite un control
maximal al simptomatologiei.
Corticosteroizii
Reduc edemul peritumoral, efectul de masă şi presiunea intracraniană, ameliorând cefaleea şi
simptomele de lateralizare. Datorită acţiunii sale mineralo-corticoide minime, cel mai utilizat
este dexametazona (doza de atac – 4 mg P.O./I.V. la fiecare 6h – poate fi ulterior ajustată
pentru un control simptomatic optim).
Utilizarea cronică a corticosteroizilor poate fi asociată cu complicaţii, cum ar fi:
hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, starea hiperosmolară non-cetozică, câştigul
ponderal, insomnia, miopatia steroidiană, osteoporoza, tulburări afective. Doza de
corticosteroid se va reduce cât mai rapid în momentul începerii unui tratament cu intenţie de
radicalitate. Majoritatea pacienţilor vor întrerupe consumul de steroizi în momentul în care
vor termina iradierea craniană completă.

TRATAMENTUL BOLII RECIDIVATE

• Recidiva după chirurgie şi/sau radioterapie trebuie tratată per primam simptomatic, cu
steroizi (dexametazonă 8 mg x 3-4/zi) şi diureză osmotică (ex. manitol 20%).
• Numai în anumite cazuri se poate efectua o a doua rezecţie chirurgicală şi/sau brahiterapie
stereotaxică.
• Chimioterapia paliativă poate fi recomandată numai în funcţie de statusul de performanţă,
vârstă şi dorinţa pacientului. Deoarece polichimioterapia nu este superioară monoterapiei,
se poate iniţia tratamentul cu derivaţi de nitrozuree alternativ cu temozolomid.
• Asociaţia Bevacizumab ( 10mg/Kgc) şi irinotecan ( 125mg/m²), cicluri la 2 săptămâni
reprezintă un tratament eficace în glioblastoamele multiforme recidivate ( supravieţuirea
generală la 6 luni de 77%) cu toxicitate moderată (38).
Astrocitoamele grad II şi III recidivate pot fi tratate prin citoreducţie chirurgicală,
radiochirurgie sau chimioterapie.
În general, glioamele maligne recidivate sunt rezistente la majoritatea tipurilor de terapie şi
participarea pacienţilor în studii clinice cu noi medicaţii este o alternativă recomandată actual
[23].

REZULTATE
Prognosticul neoplaziilor cerebrale primitive rămâne invariabil nefavorabil, fie pe termen
scurt pentru unele tipuri tumorale, fie pe termen mai lung pentru altele.
Tumorile maligne cerebrale ale adultului reprezintă un grup de tumori dificil de tratat, cu o
speranţă de viaţă medie de 10-12 luni. Pacienţii diagnosticaţi cu glioblastoame multiforme
(GBM), cea mai letală neoplazie (gradul IV în clasificarea OMS) prezintă supravieţuire
mediană de la 8 la 12 luni. Pacienţii cu astrocitom anaplazic (AA) (gradul III în clasificarea
OMS) prezintă un prognostic mai bun, dar speranţa medie de viaţă actuală este de 24-36 luni.
Odată ce aceste tumori recidivează, supravieţuirea fără boală este redusă la 6-8 luni pentru
GBM şi la 12-16 luni pentru AA, iar supravieţuirea medie este 4 luni pentru ambele, în ciuda
tratamentelor actuale. Oligodendroglioamele de grad OMS II prezintă o supravieţuire mediană
de la 9.8 la 16.7 luni, iar cele de grad OMS III de 3.9 luni.
Chirurgia singură este capabilă să obţină o supravieţuire mai lungă (supravieţuire medie de 3-
4 luni pentru toate tipurile de tumori); RT poate prelungi supravieţuirea cu 3-4 luni, în timp ce
asocierea CHT cu nitrozuree la cele două modalităţi convenţionale prelungeşte supravieţuirea
medie la 12 luni.
La sfârşitul primului an, circa 20% din pacienţii cu glioame maligne rămân în viaţă, iar după 2
ani, numai 10% [35].

URMĂRIRE
Urmărirea este adaptată necesităţilor pacienţilor. Deoarece vindecarea nu poate fi obţinută,
urmărirea regulată la intervale fixe nu este rezonabilă. [10].
Urmărirea pacienţilor va consta din evaluarea clinică cu atenţie particulară la funcţiile
neurologice, convulsii, simptomele echivalente convulsiilor şi consumul de corticosteroizi.
Consumul de corticosteroizi trebuie întrerupt cât mai curând posibil. Evenimentele venoase
trombotice survin frecvent la pacienţii cu tumori nerezecabile sau recidivate.
Testestele de laborator nu sunt indicate decât în cazul când pacienţii primesc chimioterapie (
hemoleucograma) sau medicaţie anticonvulsivantă ( sânge, testele hepatice).
 II. Astrocitoamele circumscrise

ASTROCITOMUL PILOCITIC
Astrocitoamele pilocitice reprezintă o entitate clinică distinctă, care survine la copii şi adultul
tânăr (de unde şi denumirea veche de astrocitom pilocitic juvenil). Este cea mai frecventă
formă de gliom a copilului, cu localizare de obicei cerebeloasă.
Aceste tumori prezintă un aspect radiologic distinct; sunt bine circumscrise, frecvent chistice
cu priză crescută de substanţă de contrast.
• Tratamentul presupune rezecţia chirurgicală (de elecţie), care poate fi curativă (după
rezecţia completă, rezultatele sunt excelente).
• Tumorile nerezecabile pot fi iradiate (DT 54 Gy) pe câmpuri focale.
• La copii foarte tineri se recomandă CHT (nitrozuree, procarbazină, ciclofosfamid,
vincristin, săruri de platină, etoposid), dacă simptomatologia impune un tratament imediat.
Supravieţuirea depinde de localizare şi extensia rezecţiei. Ratele de supravieţuire mediană
sunt de 80% la 10 ani şi de 70% la 20 de ani [25,26].

XANTOASTROCITOMUL PLEIOMORFIC
Este o tumoră rară (> 1% din toate tumorile astrocitice), a copilului şi adultului tânăr. Prezintă
expresia imunohistochimică a markerilor neuronali, dar este o tumoră care ţine fundamental
de celulele gliale astrocitice. Cea mai frecventă localizare este lobul temporal, unde apare
frecvent ca leziune chistică superficială, care afectează leptomeningele; ca urmare se prezintă
frecvent la debut cu convulsii.
• Capacitatea rezecţiei chirurgicale de a obţine margini de rezecţie libere reprezintă cel mai
puternic factor predictiv pentru supravieţuirea fără boală şi cea generală.
Această tumoră prezintă o evoluţie relativ favorabilă comparativ cu astrocitomul difuz.
Indicele mitotic tumoral crescut şi prezenţa necrozei au fost cel mai puternic asociate cu
frecevenţa recidivei şi supravieţuirii.
Foarte rar, aceste tumori pot să progreseze spre neoplazii high grade, însă factorii
determinanţi ai acestei transformări nu sunt cunoscuţi [13,26].

ADENOMUL PITUITAR
Adenoamele epifizare pot fi tumori secretante sau nesecretante.
Tumorile secretante determină acromegalie (hormon de creştere, STH), infertilitate,
galactoree (prolactină, PRL) sau sindrom Cushing (hormon adrenocorticotrop, ACTH); sunt
microadenoame (< 1 cm), dar se pot vizualiza la examenul IRM.
Tumorile nesecretante sunt tipic macroadenoame (> 1 cm) şi determină hemianopsie
bitemporală (compresiunea chiasmei optice), apoplexie hipofizară (hemoragie intratumorală),
sau hipopituitarism.
• Terapia micro- şi macroadenoamelor constă în rezecţie chirurgicală prin abord
transfenoidal.
• Tumorile secretorii sunt tratate farmacologic: prolactinoamele cu cabergolin, iar tumorile
secretante de factori de creştere cu somatostatină sau analogi (Octreotid).
• Tumorile recidivate necesită radioterapie [13, 27].

NEURINOMUL DE ACUSTIC (SCHWANOMUL VESTIBULAR)

Neurinoamele de acustic provin din ramura vestibulară a nervului cranian VIII. Sunt tumori
cu creştere lentă, numai 1/3 ating dimensiuni măsurabile la 5 ani de observaţie. Rareori se
poate constata degenerescenţa sarcomatoasă. Neurinoamele de acustic bilaterale fac parte din
tabloul de neurofibromatoză tip II. Simptomele de debut constă din hipoacuzie, tinitus şi
tulburări de echilibru. Afectarea structurilor neurale adiacente pot cauza areflexie facială,
pareză facială, disfagie şi ataxie. Diagnosticul este uşor în examinarea IRM (masă tumorală
care captează substanţă de contrast, localizată în canalul acustic).
Alegerea tratamentului şi prognosticul depind de extensia defectului de auz şi/sau de prezenţa
bilaterală a tumorilor.
• Opţiunile de tratament cuprind abstenţia terapeutică şi observaţia periodică, rezecţia
chirurgicală sau iradierea focală cu radiochirurgie [26,28].

PROGNOSTIC
Astrocitomul pilocitic, xantoastrocitomul pleomorfic, astrocitomul subendotelial cu celule
gigante şi astrocitomul infantil desmoblastic (rar) reprezintă entităţi diferite de astrocitomul
difuz, caracterizate de un pattern de creştere relativ circumscris şi cu un prognostic favorabil
(supravieţuire mediană de 5-15 ani); cei mai mulţi pacienţi decedează prin transformarea
malignă a tumorii primare [8,15].

III. Oligodendroglioamele

EPIDEMIOLOGIE
Oligodendroglioamele (ODG) bine diferenţiate şi anaplazice sunt tumori gliale care se găsesc
exclusiv în emisferele cerebrale şi reprezintă 4-15% din toate glioamele. Incidenţa maximă se
întâlneşte între decadele a IV-a şi a VI-a de viaţă.

HISTOLOGIE
ODG provin din oligodendrocite sau celulele producătoare de mielină, şi survin în asociaţie
cu astrocitoamele şi tumorile mixte. Majoritatea sunt tumori cu grad redus de malignitate
(grad OMS II), dar pot fi şi anaplazice (grad OMS III). Sunt caracterizate de pierderea
heterozigozităţii (loss of heterozigosity, LOH) cromozomilor 1p şi 19q, care se corelează cu
chimiosensibilitatea şi un prognostic mai bun.

DIAGNOSTIC
Comparativ cu astrocitoamele, ODG produc mai frecvent convulsii şi prezintă o tendinţă mai
crescută de hemoragie (circa 10% dintre pacienţi).
ODG sunt mai frecvente în lobul frontal şi temporal, particular în cortexul insular. O
caracteristică radiologică este tendinţa de a forma calcificări intratumorale [1].

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul optim pentru aceste tumori rămâne controversat, dar în linii mari este similar cu
cel al astrocitoamelor. ODG low grade nu nu necesită tratament imediat (supravieţuire
mediană 15 ani), însă toate ODG high grade necesită iniţierea terapiei la momentul
diagnosticului (supravieţuire mediană 5 ani).
Sunt recomandate următoarele opţiuni terapeutice:
• Dexametazona şi medicaţia anticonvulsivantă urmăresc controlul simptomelor.
• Rezecţia tumorală agresivă (completă, sau cel puţin maximă posibilă) reprezintă
tratamentul de elecţie în ODG.
• Radioterapia (RT) postoperatorie (DT 60 Gy) pe câmpuri limitate (involved field) conferă
un avantaj în termenii duratei scurte (6 săptămâni, faţă de 12-24 luni cu chimioterapie), cu
menţinerea pe termen lung a controlului [30].
• Chimioterapia (CHT) adjuvantă obţine rate de răspuns în jur de 50%, între care un număr
mare de răspunsuri complete (RC). ODG sunt cele mai chimiosensibile tumori cerebrale
ale adultului; pot fi tratate cu asociaţia de procarbazină, lomustin, vincristin (protocol PCV,
de elecţie) sau temozolomid, dar şi alte citostatice prezintă o anumită eficacitate
 terapeutică (melfalan, thiotepa, carboplatin, cisplatin, teniposid şi etoposid). În ODG de
grad III, CHT poate fi administrată fie înaintea radioterapiei pe câmpuri limitate (involved
field), fie post-iradiere. Regimul PCV intensificat a fost relativ bine tolerat (40%
leucopenie, 15% trombocitopenie severă, 40% neuropatie indusă de vincristin). Ratele de
răspuns (RR) la PCV pot atinge 60-100%, dar în ciuda lor CHT adjuvantă cu acest protocol
nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii. Temozolomid determină rate de răspuns de
26% când este utilizat în cazul tumorilor oligodendrogliale recidivate şi este o opţiune de
tratament. În ciuda absenţei dovezilor, numeroşi clinicieni recomandă utilizarea iniţială a
temodal ca tratament de primă linie la pacienţii cu ODG cu deleţia 1p/19p.
• Chimio-radioterapia adjuvantă a fost comparată în două studii de fază III cu RT singură la
pacienţii cu oligodendroglioame anaplazice; a fost identificat un subset de tumori cu un
profil genetic particular (pierderea alelelor 1p şi 19q), care prezintă un prognostic mai bun
după tratamentul asociat chimio-radioterapic, fiind mai puţin agresive.
Recomandare ESMO 2005/2007: „Oligodendroglioamele prezintă aparent un prognostic ceva mai bun decât alte
glioame. Particular, pacienţii cu deleţia cromozomului 1p şi 19q au un prognostic favorabil şi răspund mai bine la
chimioterapie. Totuşi, analiza deleţiei 1p/19q nu se recomandă actual de rutină şi nu influenţează decizia
terapeutică iniţială. La pacienţii cu oligodendroglioame se va lua considerare chimioterapia (II,B)” [10].

IV. Ependimoamele

EPIDEMIOLOGIE
Ependimoamele reprezintă 3-9% din toate tumorile neuroepiteliale, cu o incidenţă maximă
bimodală: primul vârf la vârsta de 6 ani, al doilea între 30-40 ani. Peste 70% dintre aceste
tumori sunt localizate la nivelul fosei posterioare, acestea fiind mai frecvente la copii decât la
adulţi.

HISTOLOGIE
Sunt tumori neuroepiteliale cu creştere lentă, dezvoltate din celulele ependimare care
mărginesc sistemul ventricular şi canalul spinal, deci în calea de circulaţie a lichidului cefalo-
rahidian (LCR).

DIAGNOSTIC
Întrucât neoplazia poate disemina pe calea LCR, procedurile de diagnostic şi stadializare
trebuie să includă un examen IRM al encefalului şi o puncţie-citologie lombară.

PROGNOSTIC
Indicatorii de prognostic nefavorabili sunt:
• vârsta < 3 ani
• histopatologia anaplazică
• rezecţia incompletă
• absenţa radioterapiei postoperatorii
Ependimoamele spinale prezintă o evoluţie mai bună decât cele cerebrale, iar cele
supratentoriale rezultate mai bune decât cele infratentoriale.

PRINCIPII DE TRATAMENT
• Tratamentul de primă intenţie este cel chirurgical, atât în ependimoamele de grad OMS II
cât şi în cele de grad III. Ablaţia este de cele mai multe ori incompletă, datorită localizării
profunde a acestor tumori. Pacienţii cu rezecţie tumorală cât mai completă supravieţuiesc
mai mult decât cei cu rezecţie subtotală sau numai cu biopsie.
• Radioterapia pare să aducă un beneficiu în termenii supravieţuirii, dar induce o
morbiditate semnificativă (mai ales la copii < 3 ani). Deoarece extensia la nivelul LCR
 apare în 8-30% din cazuri, nu există un standard pentru mărimea câmpului de iradiere.
Riscul de diseminare în LCR este mai mare pentru tumorile infratentoriale şi de aceea
specialiştii recomandă iradierea întregului ax craniospinal atunci când examenele
paraclinice evidenţiază prezenţa celulelor maligne la nivelul LCR, sau la pacienţii cu
tumori infratentoriale high grade chiar în absenţa acestora.
• Rolul chimioterapiei (CHT) în ependimoame nu este clar definit. A fost demonstrat
răspunsul la agenţi precum lomustin (CCNU), etoposid şi derivaţii de platină, dar CHT
adjuvantă este administrată numai la pacienţii tineri, cu scopul evitării iradierii craniene.
• Cel mai frecvent, CHT este administrată în boala progresivă sau recidivată după eşecul
chirurgiei şi RT şi prezintă numai un impact modest. În studii nerandomizate, au fost
folosiţi ca agenţi nitrozureele, mecloretamina, vincristin, procarbazina, prednison.
Cisplatin a prezentat răspunsuri până la 50% în studii de fază II, iar regimul CCNU cu
vincristin a conferit un beneficiu de supravieţuire.
• CHT cu carboplatin, vincristin şi ifosfamid prezintă o oarecare activitate la copiii cu
ependimoame.
• Protocolul cele mai frecvent utilizat derivă din protocolul Pediatric Oncology Group
(POG) cu ciclofosfamid, vincristin şi cisplatin (Tabel 4).

TABEL 4. Asociaţii chimioterapice în ependimoame (protocolul POG)

Vincristin 1.6 mg/m² (0.065 mg/kg, D max 1,5 mg/m2) I.V. (bolus) zilele 1,8
Ciclofosfamid 1600 mg/m² (65 mg/kg) I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
Se repetă în ziua 29 (2 cicluri).
apoi:
Cisplatin 100 mg/m² (4 mg/kg) I.V. (perfuzie 6h) ziua 1
Etoposid 160mg/m² (6.5 mg/kg) I.V. zilele 3,4
Se repetă după efectuarea a încă 2 cicluri cu vincristin şi ciclofosfamid.

Ependimoamele bine diferenţiate, inclusiv cele mixopapilare, sunt frecvent curabile.

Opţiunile de tratament standard sunt:
• Intervenţie chirurgicală, dacă tumora este rezecabilă în totalitate.
• Intervenţie chirurgicală urmată de RT, dacă există sau se bănuieşte existenţa unui reziduu
tumoral postoperator
În cazul recidivei apărute după intervenţia chirurgicală, pacienţii pot fi reoperaţi şi iradiaţi
(dacă nu au primit anterior RT), sau vor fi consideraţi candidaţi pentru CHT pe bază de
nitrozuree sau pentru trial-uri clinice de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de
răspuns biologic.
Ependimoamele maligne au un prognostic variabil, în funcţie de localizarea şi extensia bolii.
Frecvent, dar nu în mod obişnuit, ependimoamele anaplastice au un prognostic mai rău decât
cele bine diferenţiate.
Ependimoblastomul prezintă prognosticul cel mai nefavorabil.
• Tratamentul standard constă în intervenţia chirurgicală urmată de RT.
• Sunt în desfăşurare studii care investighează aplicarea CHT înainte, în timpul şi post-RT.
În cazul recidivei, pacienţii vor fi consideraţi candidaţi pentru un trial clinic cu CHT bazată pe
compuşi nitrozureici, citostatice noi şi modificatori de răspuns biologic [31].

V. Meningioamele

HISTOLOGIE
Meningioamele sunt tumori ale meningelor, cu originea (presupusă) în celulele arahnoidiene.
După clasificarea OMS 2000, meningioamele sunt împărţite în: gradul I (clasic), grad II
(atipic) şi III (anaplazic sau malign).
Menigioamele de grad OMS III sunt tumori cu prognostic grav prin evoluţia rapidă (index
mitotic: > 20 mitoze / câmp microscopic 10x) şi franc malignă, similară mai ales cu cea a
sarcoamelor, dar şi cu cea a carcinoamelor sau melanoamelor (pot da metastaze la distanţă!).
Circa 90% dintre meningioame sunt tumori cu creştere lentă (low grade), dar chiar şi acestea
sunt considerate „biologic maligne” deoarece tratamentul chirurgical este frecvent imposibil,
datorită localizării.
Meningioamele asimptomatice care sunt descoperite incidental nu necesită tratament.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Opţiunile de tratament standard constă în:
• intervenţie chirurgicală radicală – marginile de rezecţie libere asigură un interval mai lung
de supravieţuire fără boală
• intervenţie chirurgicală urmată de RT (DT 54 Gy/30 fracţii, cu planning 3D), dacă există
sau se bănuieşte existenţa unui reziduu tumoral postoperator (leziuni cu invazia bazei
craniului sau a sinusului venos), sau la pacienţii cu recidivă după o intervenţie anterioară.
• RT intraoperatorie (DT 13-18 Gy), oferă o rată de control crescută la 10 ani.
• CHT adjuvantă trebuie recomandată mai ales în cazurile de meningiom malign cu tendinţă
de recidivă după intervenţii chirurgicale succesive şi RT. Hidroxiureea, interferonii şi
agenţii antiprogestativi nu au demonstrat beneficii [32].
• Pacienţii cu tumori cerebrale incurabile sau nerezecabile vor fi consideraţi candidaţi pentru
trial-uri clinice care evaluează brahiterapia interstiţială, radiosensibilizatorii, hipertermia
sau radioterapia intraoperatorie asociată cu RT externă pentru îmbunătăţirea controlului
local şi/sau studii de evaluare a noilor citostatice sau a modificatorilor de răspuns biologic
administraţi după RT.

PROGNOSTIC
Factorii asociaţi cu recidivele postoperatorii sunt rezecţia incopletă, vârsta sub 40 de ani,
sexul masculin şi prezenţa anaplaziei.

VI. Meduloblastoamele

EPIDEMIOLOGIE
Meduloblastoamele sunt tumori maligne embrionare; 80% dintre acestea se dezvoltă la vârste
< 15 ani, fiind cele mai frecvente tumori cerebrale la copii, dar pot apare ocazional şi la adult
(1% din tumorile pacienţilor cu vârste > 20 ani). Cele mai multe meduloblastoame apar la
nivelul fosei cerebrale posterioare şi au o puternică tendinţă de diseminare prin intermediul
LCR. Diagnosticul invaziei leptomeningeale (prin citologie LCR şi mielografie) este pus la
30% din pacienţi în momentul diagnosticului. Spre deosebire de celelalte tumori cerebrale,
metastazele pot apare în 5% din cazuri.

PRINCIPII DE TRATAMENT
• Intervenţia chirurgicală este prima intenţie de tratament. Există o corelaţie directă între
extensia bolii şi supravieţuire, şi majoritatea pacienţilor, indiferent de gradul de radicalitate
a rezecţiei, recidivează atunci când chirurgia nu este asociată cu alte modalităţi terapeutice.
• Câştigul spectaculos de supravieţuire este datorat în mare parte dezvoltării RT. Se
recomandă iradierea întregului ax craniospinal cu doze de 25-35 Gy, urmată de un boost la
nivelul fosei posterioare (DT 50-55 Gy).
• Metastazele descoperite la nivelul SNC sunt iradiate concentrat până la DT 40 Gy.
Supravieţuirea la 5 ani a pacienţilor trataţi cu RT agresivă este de 50-60%.
• În mod curent, CHT nu joacă un rol major în tratamentul meduloblastoamelor. Singurele
citostatice active în monoterapie sunt cisplatin (RR 40%), carboplatin (RR 78%), etoposid
(RR 60%) şi BCNU (RR 33%); asociaţiile care s-au dovedit active sunt PCV (RR 62%) şi
MOPP (RR 45%, actual abandonată). Frecvent, se recomandă un protocol pediatric similar
cu cel utilizat în cazul ependimoamelor (etoposid, cisplatin, ciclofosfamid vincristin),
obţinându-se rezultate bune la copii cu afectarea bazei craniului după rezecţii subtotale.
La pacienţii cu meduloblastoame recidivate, CHT cu doze foarte mari cu transplant de celule
stem autologe poate fi benefică (răspunsuri variabile, de la 30 la 60%).
În ciuda răspunsurilor terapeutice promiţătoare, efectul este tranzitor şi nu determină un
avantaj concret în supravieţuirea pe termen lung.
• Tratamentul standard al meduloblastoamelor adultului constă în intervenţie chirurgicală
urmată de iradiere craniospinală la pacienţii cu prognostic favorabil.
• Pentru pacienţii cu prognostic nefavorabil, la acestea se poate adăuga un tratament
citostatic.

VII. Craniofaringioamele

EPIDEMIOLOGIE
Sunt tumori congenitale derivate din epiteliul pungii lui Rathke, care survin tipic la nivelul
regiunii selare sau supraselare. Apar cu precădere la copii (5-10% din toate malignităţile
primare intracraniene ale copilului).

DIAGNOSTIC
Simptomatologia este dominată de compresiunea chiasmei optice sau axului hipotalamo-
pituitar de către tumoră. Prezenţa calcificării chistice chiasmatice supraselare este
patognomonică pentru diagnosticul de craniofaringiom.

PRINCIPII DE TRATAMENT
• Tratamentul optim este rezecţia chirurgicală completă, după care recidivele sunt foarte
rare. Nu este necesară terapia adjuvantă.
• Dacă rezecţia nu poate fi completă şi riscurile pierderii vederii sunt iminente se poate
recurge la RT adjuvantă (rate de control comparabile sau superioare faţă de cele dobândite
prin chirurgia optimă singură.
• Alte alternative terapeutice sunt: iradierea intracavitară (fosfor radioactiv), radiochirurgia
stereotaxică şi chimioterapia intachistică (bleomicin) [33].

PROGNOSTIC
Factorii prognostici nefavorabili includ: hidrocefaleea severă, evenimentele adverse
intraoperatorii, tipul epitelial mucoid, vârsta < 5 ani.

VIII. Limfoamele primitive ale SNC

EPIDEMIOLOGIE
Limfoamele primare ale SNC sunt limfoame cu celule mari B (cunoscute de asemenea sub
denumirea de microglioame sau sarcoame cu celule reticulare); sunt relativ rare, reprezentând
doar 1.5-6% din tumorile cerebrale primare, dar pot apare mai frecvent la indivizii
imunodeprimaţi, în special după efectuarea unui transplant sau în SIDA.
Tumorile sunt frecvent multicentrice, cu localizare profundă la nivelul substanţei albe, 60%
fiind supratentoriale; localizarea oculară este întâlnită în 5-20% din cazuri.

PRINCIPII DE TRATAMENT
 Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Intervenţia chirurgicală bioptică permite diagnosticul de certitudine; rezecţiile mai extinse
nu determină un beneficiu pentru supravieţuire.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Radioterapia prezintă un răspuns foarte bun, dar majoritatea tumorilor recidivează.
• Iradierea cerebrală totală (whole brain radiation therapy) determină rate de răspuns în 90%
din cazuri, dar supravieţuirea mediană după RT singură este de 12-18 luni.
• Aproximativ 25% din limfoamele cerebrale primare au diseminări la nivel LCR. Există
câteva rapoarte asupra unor supravieţuiri de lungă durată după iradierea întregului ax
craniospinal.
• Utilizarea RT (tipul de intervenţie, fracţionarea dozei) va trebui clarificată în studii clinice.
• Radioterapia poate fi utilizată ca tratament de salvare la pacienţii care recidivează.
•
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
CHT a fost administrată numai în studii mici, nerandomizate.
• Principalii agenţi activi în limfoamele primare sunt: ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin,
6-mercaptopurina, prednison şi ACNU. Pacienţii trataţi cu regimul CHOP (ciclofosfamid,
doxorubicin, vincristin, prednison) au prezentat cele mai lungi supravieţuiri. Au fost
semnalate răspunsuri şi pentru regimurile cu dexametazonă, citarabină high dose, cisplatin,
metotrexat high dose administrat înaintea iradierii, regimul PCV post-radioterapie, regimul
CVP înaintea RT asociat cu administrare de citozin-arabinozină (ara-C) după iradiere sau
pentru tratamentul simptomatic cu megadoze de corticosteroizi. Supravieţuirea mediană
după CHT singură este de 30-44 luni, şi este practic nulă la 5 ani [34].
• Uzual, prima linie de tratament este metotrexat high dose şi citostaticele care trec bariera
hemato-encefalică (BHE).
• Administrarea intratecală (I.T.) de citostatice (metotrexat şi ara-C) este rezonabilă numai la
pacienţi cu afectare meningeală. RT complementară prealabilă, utilizată frecvent în trecut,
a fost abandonată datorită riscului crescut de leucoencefalopatie (> 50% după dozele mari
de metotrexat).

TABEL 5. Chimioterapia limfoamelor primitive cerebrale

BCNU 80 mg/m2 I.V. ziua 1

Metotrexat 15 mg I.T. ziua 1
Metotrexat 1500 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) ziua 2
Leucovorin rescue 30 mg/m2 I.V. la 36h, 42h, 48h, 54h, 68h şi 78h după metotrexat
Procarbazină 100 mg/m2 P.O. zilele 1-8
Dexametazonă 8 mg x 3/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

PROGNOSTIC
Dintre toate limfoamele agresive, limfoamele primare ale SNC prezintă prognosticul cel mai
nefavorabil (în special la pacienţii imunodeprimaţi); din acest motiv, tratamentul ar trebuie
oferit în cadrul studiilor clinice.
Ratele de răspuns variază între 80 şi 90%, supravieţuirea mediană între 32 şi 54 luni, iar cea la
5 ani între 30-40%.

Limfomul SNC primar la pacienţii imunodeprimaţi

Tratamentul pacienţilor care dezvoltă un limfom SNC primar după efectuarea unui transplant
prezintă câteva particularităţi. La majoritatea acestor pacienţi, cauza este infecţia cu virus
Epstein-Barr (EBV), ce determină o limfoproliferare policlonală benignă pe care sistemul
imun deficitar nu o poate controla, cu probabilitatea de apariţie a unei clone maligne. Dacă
diagnosticul este precoce, înaintea apariţiei clonei maligne, iniţierea tratamentului cu
imunostimulatoare şi antivirale poate determina remisiunea completă a bolii.

IX. Tumorile germinale cerebrale

EPIDEMIOLOGIE
Tumorile germinale cerebrale (TGC) reprezintă 1% din toate tumorile intracraniene şi sunt
localizate cel mai frecvent la nivelul regiunilor pineale şi supraselare (30-40% din toate
tumorile pineale sunt germinoame). TG intracraniene se dezvoltă în primele trei decade de
viaţă şi toate – cu excepţia teratoamelor – sunt maligne.

HISTOLOGIE
Există două tipuri de bază:
• germinoame (similare cu seminoamele, foarte radiosensibile)
• non-germinoame (teratoame, carcinoame de sinus endodermal, coriocarcinoame şi tumori
cu histologie mixtă, relativ radiorezistente).

DIAGNOSTIC
Simptomele sunt în relaţie cu structurile pineale de vecinătate invadate:
• hidrocefalia obstructivă: cefalee, greţuri, vărsături, letargie
• pareză de nervi cranieni: upward-gaze, diplopie
Creşteri ale valorilor markerilor serici: alfa-fetoproteina (AFP), gonadotropina umană
corionică (βHCG) şi fosfataza alcalină placentară (PLAP) sunt întâlnite mai frecvent în non-
germinoame, la fel ca şi în cazul tumorilor germinale testiculare.

STADIALIZARE
Deoarece TGC diseminează rapid la nivelul nevraxului, toţi pacienţii necesită o stadializare
completă, inclusiv examenul IRM cerebral şi al măduvei spinării, examinarea citologică a
LCR şi determinarea AFP, βHCG şi LDH în LCR.

PRINCIPII DE TRATAMENT

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

• Chirurgia reprezintă primul tratament aplicat, cu scopul manifest de excizie completă.
Rezecţia completă reprezintă terapia curativă pentru teratoamele mature.
• Dacă rezecţia nu este posibilă, biopsia este necesară pentru diagnosticul histologic.
• Microchirurgia infratentorială supracerebeloasă sau supratentorială sub lobul occipital se
utilizează pentru stabilirea diagnosticului şi practicarea rezecţiei în tumorile
radiorezistente.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia

• Germinoamele localizate sunt tratate cu doze totale de 24 Gy pe tumoră şi 26 Gy pe
sistemul ventricular.
• Germinoamele diseminate sunt tratate cu 20-35 Gy pe axul craniospinal, în asociaţie cu
chimioterapia sistemică.
• TGC non-germinoame sunt iradiate după chimioterapie.
• Tumorile localizate vor fi iradiate cu 24 Gy pe sistemul ventricular, cu un boost de 54-60
Gy pe tumoră.
• Pentru tumorile diseminate se va efectua iradiere craniospinală cu 54-60 Gy pe ventriculi şi
35 Gy pe măduva spinării.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia (CHT) este utilizată ca tratament primar pentru TGC non-germinale, deşi
contribuţia acesteia rămâne neclară.
• Regimurile de chimioterapie sunt similare cu cele utilizate în TG testiculare: cisplatin,
etoposid, bleomicin (BEP), sau carboplatin, etoposid, vinblastin, în dozele preconizate în
tumorile germinale extragonadice.

PROGNOSTIC
Supravieţuirea la 5 ani este mai mare de 80% numai cu RT în cazul germinoamelor.
Prognosticul este semnificativ mai nefavorabil pentru TG non-germinoame şi mixte.

METASTAZELE CEREBRALE

EPIDEMIOLOGIE
Metastazele cerebrale sunt cele mai frecvente tumori solide intracraniene identificate la adult:
apar ca rezultat al diseminării hematogene, la 10-30% dintre pacienţii cu cancer în cursul
vieţii, şi sunt descoperite în 25-40% din cazuri la necropsie.
Metastazele cerebrale sunt mai puţin frecvente la vârstele pediatrice, afectând circa 3% dintre
copiii cu tumori solide aparent localizate şi 7% dintre cei cu boală metastatică cunoscută.
Cancerele de sân şi cele bronho-pulmonare sunt neoplasmele care metastazează cel mai
frecvent la nivelul SNC (aproximativ 10% din pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici
prezintă metastaze cerebrale la diagnostic, 20-25% din ei dezvoltând metastaze în timpul
evoluţiei bolii). Metastazele de melanom, carcinom testicular şi renal sunt rare (în ciuda
tendinţei mari de diseminare la nivel nervos a acestor neoplazii) ca urmare a incidenţei
scăzute a tumorilor primare. Pacienţii cu metastaze cerebrale provenite de la tumori primare
non-pulmonare au o incidenţă de 70% a metastazelor pulmonare.
Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare şi în consecinţă, potenţial curabile prin
tratament local [19].

TABEL 6. Riscul de metastazare cerebrală în funcţie de neoplazie

Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici (small cell) > 80%

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 25-30%
Melanomul > 50% (50-75% la autopsie)
Cancerul renal 5-10%
Cancerul mamar 10-20%
Cancerul de testicul 8-15%
Coriocarcinomul 10-15%

DIAGNOSTIC
Examen clinic
Semnele şi simptomele clinice depind de localizarea formaţiunii şi sunt asemănătoare cu cele
întâlnite în alte leziuni cerebrale înlocuitoare de spaţiu. Există însă câteva simptome specifice
care permit diagnosticul.
• Crizele comiţiale focale / generalizate reprezintă primul simptom acuzat în momentul
diagnosticului la 15-20% din pacienţi. Metastazele de melanom prezintă o incidenţă a
comiţialităţii de 50%, probabil datorită naturii lor hemoragice.
• Semnele de lateralizare, prezente la mai mult de jumătate dintre pacienţi, includ
hemipareza, afazia sau deficitele de câmp vizual.
• Cefaleea este prezentă la circa 50% dintre pacienţi; este în general refractară la tratament şi
asociată altor simptome.
• Aproape 75% din pacienţi prezintă tulburări ale stării de conştienţă sau funcţiilor cognitive.
• Unii pacienţi cu metastaze cerebrale multiple prezintă tulburări senzoriale, ca singură
manifestare a bolii metastatice, şi sunt uneori diagnosticaţi greşit ca având o encefalopatie
de natură metabolică.
Investigaţii paraclinice
Diagnosticul metastazelor cerebrale se realizează prin examen computer tomografic (CT) sau
imagistică în rezonanţă magnetică (IRM). Numărul metastazelor cerebrale identificate este
înalt dependent de modalitatea de explorare imagistică utilizată.
• IRM este mult mai sensibilă şi de aceea va fi primul examen indicat în cazul unui pacient
suspicionat cu metastaze cerebrale; poate pune în evidenţă numărul nodulilor metastatici
sau invazia leptomeningeală (sensibilitate 75%). IRM se impune ca prima examinare şi la
pacienţii cu simptome spinale sau radiculare. Uneori definirea tuturor leziunilor necesită
doze duble de substanţă de contrast.
• Dacă IRM nu este disponibil, examenul CT permite diagnosticul de excludere al
metastazelor cerebrale la majoritatea pacienţilor, deşi poate uneori neglija leziuni mici sau
tumori localizate la nivelul fosei posterioare (sensibilitate 47%). În consecinţă, indicaţia
operatorie pentru extirparea unei metastaze solitare, trebuie susţinută obligatoriu de
examenul IRM.
• Tipul histologic al metastazei orientează în general asupra localizării tumorii primare.
Totuşi, 5-13% din pacienţi prezintă diseminări cerebrale cu sediu primar neprecizat.

STADIALIZARE
Orice pacient cu metastaze cerebrale se găseşte în faza diseminată (stadiul IV) şi stadializarea
nu se foloseşte decât atunci când rezecţia chirurgicală este posibilă iar extensia bolii este
necunoscută.

PROGNOSTIC
Pentru cea mai mare parte a pacienţilor cu metastaze cerebrale, supravieţuirea medie este de
numai 4-6 luni după RT pe întregul encefal (whole brain). Totuşi, unii pacienţi (vârsta sub 60
ani, o metastază cerebrală solitară, fără/cu semne limitate de diseminare neoplazică, cu tumori
primare care pot răspunde la tratament) prezintă un prognostic mai bun şi de aceea necesită un
tratament mai agresiv (metastazectomie, eventual radiochirurgie stereotaxică), obţinându-se
supravieţuiri medii de peste 40 săptămâni.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul metastazelor cerebrale este atât simptomatic, cât şi cu intenţie curativă.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Majoritatea metastazelor cerebrale sunt solitare şi în consecinţă potenţial curabile prin
tratament local.
• Chirurgia este recomandată în metastazele unice sau în număr limitat (maxim 3-4), posibil
asociată cu RT externă, stereotaxică sau implantarea de microcapsule radioactive. Metode
chirurgicale uzuale sunt trepanaţia, excizia microchirurgicală, puncţia formaţiunilor
chistice, chirurgia de şunt; la nivelul coloanei vertebrale se poate practica laminectomie
sau rezecţii de corp vertebral cu stabilizare (fixare definitivă) [8].
 Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Radioterapia cerebrală totală
• Radioterapia cerebrală totală (RCT, whole brain radiotherapy) a reprezentat, istoric,
tratamentul standard pentru tumorile cerebrale primare, dar şi secundare. Prin această
tehnică, iradierea cu megavoltaj (fascicule de fotoni de 4-6 MeV) este administrată pe
întreg creierul şi pe meninge, prin două câmpuri laterale opuse. Ameliorarea rapidă a
simptomelor neurologice (şi scăderea neurotoxicităţii tardive) s-a observat la 60-90%
dintre pacienţii trataţi (mai ales dacă s-au utilizat doze totale crescute cu hiperfracţionare),
ceea ce susţine utilizarea RCT la majoritatea pacienţilor, pe baza factorilor prognostici [7].
• Radiochirurgia stereotaxică (RCS) a determinat în ultima decadă progrese semnificative în
tratamentul tumorilor cerebrale. RCS este o tehnică de iradiere care utilizează o singură
fracţie de iradiere cu megavoltaj administrată direct pe o ţintă terapeutică discretă,
identificată într-un spaţiu stereotaxic tridimensional, via un colimator modificat de
accelerator liniar sau gamma knife cu surse de cobalt, la intersecţia fasciculelor (focal
point).

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Utilizarea chimioterapiei sistemice pentru a trata metastazele cerebrale pare atractivă,
deoarece permite tratarea concomitentă a metastazelor multiple şi a tumorii primare.
Chimioterapia (CHT) are însă un rol limitat în tratamentul metastazelor cerebrale,
nedovedindu-şi eficacitatea în tratamentul adjuvant după operaţie sau radioterapie. Această
lipsă de eficacitate se datorează dificultăţii de concentrare adecvată în tumori a citostaticului,
a prezenţei BHE (deşi examenele CT şi IRM pun în evidenţă o permeabilitate crescută a
acesteia la nivelul metastazelor cerebrale) şi a instaurării rezistenţei la pacienţii pretrataţi.
• Eficacitatea asupra tumorii primare a citostaticelor folosite pentru boala metastatică este
esenţială. Metastazele cerebrale de tumori chimiosensibile (carcinoame microcelulare,
coriocarcinom, cancer mamar) pot răspunde la terapia sistemică. Mono- sau
polichimioterapia va fi aleasă în funcţie de activitatea sa asupra tumorii primare.
• Mai multe studii tind să acrediteze rolul temozolomid în tratamentul metastazelor
cerebrale. Astfel, administrarea de temozolomid (150 mg/m², zilele 1-5, la fiecare 4
săptămâni) la pacienţii cu cancere bronho-pulmonare non-microcelulare cu metastaze
cerebrale, trataţi anterior, determină o supravieţuire mediană de 6.6 luni (faţă de 3.5 luni
fără acest tratament).
• Administrarea de temozolamid ( 75mg/m2) concomitent cu radioterapia în globlastoame
tinde să devină actual un standard terapeutic.

METASTAZELE LEPTOMENINGIENE
Tratamentul metastazelor leptomeningiene include:
• RT paliativă pe sediile SNC afectate (ex.: invazia bazei de craniu cu pareze de nervi
cranieni)
• CHT intratecală (metotrexat, citozin-arabinozină sau thiotepa)

TABEL 7. Chimioterapia intratecală (I.T.) în metastazele cerebrale

Metotrexat 12 mg/m2 (D max 15 mg) I.T. x 1-2/săptămână până ce examenul

citologic indică absenţa din LCR a celulelor tumorale, ulterior
x 1/lună (terapie de menţinere)

Citozin-arabinozină 50 mg I.T. ziua 1

Se repetă la fiecare 2 săptămâni (prezintă avantajul unor administrări mai rare)
Se asociază cu corticoizi orali (dexametazonă 4 mg x 2/zi în zilele 1-5).

Thiotepa 12 mg I.T. ziua 1

Se poate administra la pacienţii care nu răspund la metotrexat sau citarabină; T 1/2 foarte redus al thiotepa la nivel LCR poate
însă compromite eficacitatea acestui citostatic.

Complicaţiile CHT intratecale includ arahnoidita şi leucoencefalopatia. Mielosupresia este

rară, dacă pacientul nu a fost supus iradierii spinale sau CHT sistemice. Pentru prevenirea
toxicităţii hematopoietice medulare se administrează acid folinic (10 mg P.O. x 4/zi) cu
începere la 24 ore după metotrexat.

Tratamentul simptomatic
• Tratamentul edemului cerebral (datorat lezunii sau tratamentului loco-regional al acesteia)
reprezintă o componentă frecventă a terapiei metastazelor cerebrale. Acesta presupune
administrarea de dexametazonă 8 mg I.V., apoi 4 mg I.V./P.O. la fiecare 6 ore pentru a
elimina simptomele secundare: cefaleea, letargia, tulburările vizuale şi unele simptome
neurologice de focar (hemipareza). Tratamentul corticoid trebuie oprit după rezecţia
chirurgicală sau după terminarea radioterapiei. Dozele trebuie administrate la nivelele cele
mai reduse posibil, cu efecte utile maxime şi efecte secundare minime (hemoragia
digestivă, insomnia, modificările cushingoide, miopatia cortizonică, creşterea poftei de
mâncare). Dacă există semne clinice de lipsă de răspuns se pot creşte dozele de corticoizi
până la 10-24 mg la fiecare 4-6 ore, dar acestea nu pot fi menţinute perioade mai lungi de
48-72 ore.
• Diureza osmotică este o metodă la care se poate apela în situaţia unei urgenţe, când se
scontează pe un efect mai rapid decât cel al corticoizilor. Se administrează manitol 75-100
g (soluţie 15-25%) I.V. în perfuzie rapidă (20-30´), repetată la 6-8 ore interval. Se
monitorizează electroliţii şi osmolaritatea serică, aportul hidric, diureza şi greutatea (atenţie
la deshidratare!). Diureza osmotică se întrerupe când se obţine ameliorarea semnelor şi
simptomelor de edem cerebral; se continuă apoi cu tratamentul corticoid.
• Convulsiile pot surveni la aproximativ 20% dintre pacienţii cu tumori cerebrale. În aceste
cazuri se administrează fenitoin 300 mg/zi sau carbamazepină, fenobarbital, acid valproic.
De asemenea, noile anticonvulsivante (gabapentin, lamotrigin, topiramat, vigabatrin) pot
fi utilizate în funcţie de experienţa terapeutului. Dacă pacientul continuă să prezinte
convulsii se va recurge la asocierea unui al doilea anticonvulsivant. În practica curentă se
administrează profilactic anticonvulsivante după biopsie, craniotomie sau în cursul
radioterapiei.
• Efectele secundare ale anticonvulsivantelor sunt: sedare, greţuri, vărsături, rash cutanat,
diplopie dismetrie, ataxie şi disfuncţii hepatice (prin stimularea sistemului monooxigenazic
al citocromului P 450 ). Această ultimă complicaţie poate induce creşterea metabolismului
anumitor citostatice cu metabolizare hepatică; s-a demonstrat că irinotecan atinge nivele
serice de 4 ori mai crescute la pacienţii cu glioame maligne trataţi cu anticonvulsivante.
• Hidrocefalia reclamă de obicei plasarea unui şunt ventriculo-peritoneal.
• Simptomele generate de necroza radică a tumorii se pot ameliora sub tratament cu
dexametazonă, dar frecvent este necesară chirurgia de citoreducţie.
• Tromboza venoasă profundă apare în 20% din cazurile de pacienţi cu glioame high grade
şi este optim tratată cu anticoagulante (heparine cu GM mică).
• Hernia cerebrală este o urgenţă ce necesită tratament prompt prin: ridicarea capului
pacientului de pe planul patului, hiperventilarea până la presiuni parţiale ale O 2 de 30 mm
Hg, crearea unui gradient osmotic prin administrarea de manitol până la 1g/kg I.V.
(obişnuit 50-100g la adult), dexametazonă în doze de peste 100 mg I.V.

Bibliografie
1. Fine HA, Bakker FG, Markett JM, et al. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds.
Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2005:1834-1888.
2. Abrey LE, Mason WP. Fast facts: brain tumors. Oxford: Health Press, 2003:7-134.
3. DeAngelis LM, Loeffler JS, Mamelak AN. Primary brain tumors and metastatic brain tumors. In: Pazdur R, Coia LR, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:591-614.
4. Kleihues P, Davis RL, Ohgaki H, et al. Diffuse astrocytoma. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. Pathology and genetics of tumours of the
nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2000:22-26.
5. Kitange GJ, Templeton KL, Jenkins RB. Recent advances in the molecular genetics of primary gliomas. Curr Opin Oncol
2003;15(3):197-203.
6. DeAngelis LM. Neurological tumors. In: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams &
Wilkins, 2004:321-332.
7. Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, et al. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4,
and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer Res 8(1):196-201,2002.
8. Rao RD, Brown PD, Giannini C, et al. Central nervous system tumors. In: Chang AE, Ganz PA, eds. Oncology – an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:487-527.
9. DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344(2):114-23.
10. Stupp R, Pavlidis N, Jelic S. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of malignant glioma.
Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i64- i65 şi Ann Oncol 2007; 18, suppl 2: ii69-ii70.
11. Kaye AH, Laws ER Jr. Brain tumors. An encyclopedic approach. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001:122-156.
12. Lawer BE, Batchelor TT. Primary and metastatic brain tumors. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003: 378-388.
13. Mansky PJ, Hamilton MJ. Central nervous system tumors. In: Abraham J, Allegra CJ, eds. Bethesda handbook of clinical oncology.
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins 2001:397-417.
14. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura Tehnopres, 2003:334-347.
15. Miron L. Tumorile cerebrale. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului – principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos, 2005:733-
751.
16. Maity A, Pruitt AA, Kevin DJ, et al. Cancer of the central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York:
Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1347-1417.
17. Plotkin SR, Batchnelor TT. Primary central nervous system lymphoma. Lancet Oncol 2001;2:354-365.
18. Robustelli della Cuna GR. Neoplasie del’sistema nervoso. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson,
2003:803-835.
19. Shapiro WR, Juan R, Walker RW. Central nervous system. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill
Livingstone, 2000:1103-1192.
20. Surawicz TS, Davis F, Freels S, et al. Brain tumor survival: results from the National Cancer Database. J Neur Oncol 1998;40(2):151-
160.
21. Van den Bent MJ. Adjuvant treatment of high grade gliomas. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x186-x190.
22. Hegi ME, Murat A, Lambiv L, et al. Brain tumors: molecular biology and target therapies. Ann Oncol 2006, 17(suppl.10):x191-x1197.
23. Yung WKA. Temozolomid in malignant glioma. Semin Oncol 2000;27:27-34.
24. Stupp R, Dietrich P, Ostermann Krajevic S, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed gliblastoma multiforme treated
with concomitant radiation plus temozolamide followed by adjuvant temotolamide. J Clin Oncol 2002; 20: 1375-1382.
25. Ricci PE. Imaging of adult brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 1999;9(4):651-669.
26. Buckner JC. Factors influencing survival in high-grade gliomas. Semin Oncol 2003;30 (6):10-14.
27. Louis DN, Cavenee WK. Neoplasms of the central nervous system. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer:
principles & practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2091-2100.
28. Giordana MT, Ghimenti C, Leonardo E, et al. Molecular and genetic study of a metastatic oligodendroglioma. J Neurooncol
2004;66(3):265-271.
29. Patchell RA. The management of brain metastases. Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-540.
30. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Treatment of metastatic cancer. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles
& practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:2655-2670.
31. Posner JB, Chernik NL. Intracranial metastases from systemic cancer. Adv Neurol 1978;19:579-592.
32. Noordijk EM, Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, et al. The choice of treatment of single brain metastasis should be based on extracranial
tumor activity and age. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994;29(4):711-7.
33. Schaefer PW, Budzik RF Jr, Gonzalez RG. Imaging of cerebral metastases. Neurosurg Clin N Am 1996; 7(3):393-423.
34. Rao RD, Brown PD, Buckner JC. Inovation in the treatment of brain metastases. Oncology 2007; vol 21, 4:473- 481.
35. Gersrtner ER, Fine RL. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a
treatment paradigm. J Clin Oncol 2007; 23 ( 16): 2306-2312.
36. Muldom LL, Soussain C, Jahnke K. Chemotherapy delivery issues in central nervous system malignaciey: a reality check.J Clin Oncol
2007: 25; 16: 2295- 2305.
37. Stupp R, Heggi Monika E, Gilbert MR, Chakravarti A. Cemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J
Clin Oncol 2007; 25: 4127-4136.
38. Vradenburgh JJ, Desjardins A, Hernandon II JE et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol
2007 25; 30:4722-4729.