e lo
CATABOLISMO
.-
DE LOS
ACIDOS GRASOS
17.1 Digestión , movilización y transporte
de grasas 632
17.2 Oxidación de los ácidos grasos 637
17.3 Cuerpos cetónicos 650
Jack Sprat no podía comer grasas
Su esposa no podía comer magro
y como puede ver, entre los dos
lamían el plato dejándolo limpio.
- John Clarke, Paroemiologia anglo-latina
(Proverbios en inglés y latín), 1639
L a oxidación de los ácidos grasos de cadena larga a accti l-
CoA C"~ \lna rula central de produc ción ele ene rgía en mu-
chos organismos y t.pjidos. En el co razón y en el lúgaclo de
mamíferos, por ejemplo, proporciona hasta elSO% de las nece-
sidades energéticas en ladas las circunstancias fi siológicas.
Los electrones eliminados de los ácidos grasos durante la oxi-
dación pasan a través de la cadena respiratoria y promueven la
sílllesis de ATP; el acetil-CoA formado a parLir de los ácidos
gra~os puede oxida rse completamente a CO::!. a través del ciclo
del ácido cftl; co, con lo que la conservación de energfa es al'm
mayor. En algunas especies y en algunos tejidos, e l acetil-CoA
pllede seguir r utas alternativas. En ellúgaclo, puede com'e r-
lirse en cucrpos celónicos --eombustibles hidrosolubles Qlle' se
exportan al cerebro y a otros tejidos cuand o no hay glucosa
dis ponible-. F~n plantas superiores, el acelil-CoA se utiliza
como prec ursor bios intético. A pesar de las difcn"ncias exis-
tentf'S en la función biológica, el mecanismo es ese ncialme nte
el IlUSIno. l':ste capítuJ o se ce ntra principalmente en el pror.e'so
rcpct.itivo de cuatro pasos denominado {J-oxidació n , por el
cual los ácidos grasos se convierten en acet il-CoA.
En el Capítulo 10 hemos desc rito las propiedades de los
triacilgliceroles que lOS convierten en es peci;¡ lm cnt.e adecua-
dos como combustibles de reserva. Las largas cadenas alqufli-
cas de sus ácidos grasos cons lituyentes son hidroca rburos,
estructuras altamente reducidas con una energía de oxidación
complcta (-38 kJ/g) que es más de dos veces superior a la co-
rrespondiente al mismo peso de protefna o dI" glúcido. Esta
ventaja se ve acompañada por la extrema insolubilidad de los
lipidos en agua; los triacilgliceroles celulares Sf> agregan en go-
tículas de Ifpido, Que no aumentan la osmolaridad de l citosol y
no están solvatadas. ( Por el contrar io, en los polisacálidos de
alInacenamicnto el agua de solvatación puede suponer las dos
terceras partes del peso total de las moléculas almace nadas.)
Por otra parte, debido a s u baja reactividad quúnica , los t riaci l-
gl icerol es pueden almacena rse en gralldes ca ntidad f's en las
células Stll riesgo de Que se produzcan reaccionf's quúnicas no
deseadas con otros constituyentcs cel ulares.
Sin embargo, las propiedades que convie rten a los Lriacil-
glicero lcs en bue nos compuestos dI" almacelli..lmiento hacc n
que presenlen problemas corno combustibles. nada su insolu-
bilidad en agua, los triacilgliceroles inge'ridos deben ser emul-
s ionados antes de ser d igeridos por enzimas hidrosohlbles en
el ullestmo y los triacilgliceroles abso rbidos en el intestulo, o
movilizados desde los tejidos donde son almacenados, deben
Lransportarse en el torrente sanguín eo mediante la acció n dc
protefn;¡s Que compensen su insolubilidad. Para su pCl1l r la 1'1"-
laLiva estabilidad de los enlaces e-e de un ácido graso, el
grupo carboxílico en C-l es activado por la uniólI del coenzima
A, lo que permite la oxidación por pasos del grupo acilo graso
en la posición C-3 o fj -de alú el nombre ,B-oxidación.
I';mpezaremos este capítulo eO Il una breve disc1lsión
acerca de las fuentes de ácidos grasos y de Ins lUlas de trans-
pon e al lugar donde se lJroducc su oxi dación. A comi nuación
se describirá n las etapas químicas de la ox idación de ácidos
grasos en las mitocondrias. Existen tres e tapas ell la oxi dació n
63 1
UNIVEISIDAD DE TALCA
818UOJECA CENTRAL
 632 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos
complela de ácidos grasos il CO ~ y I-I ~ O: la oxidación ue los
ácidos grasos de cadena larga a fragmenLos rle rlos Atomos de
carbono, en forma d e acetil-CoA (B-oxidación) ; la ox idación
del acel.il-CoA a CO2 pn C'I d elo de l ácido cítrico (Capítulo 16);
y la transferencia de electrones d esde los tra ns portarlores
elecLróni<.;os reducidos a l<1 cad ena respiratoria mitocolldrial
(Capít1110 19). 811 este capítulo lIUS cenLraremos en la primPra
de es Las etapas. Conside ra re mos e n primer lugar el caso sim-
ple por e l que Wl ácido g raso completamC'ntC' S<lT urado y con
UIl número par de átomos de ca rbono es d egradado a ilcetil-
CoA. A continuacióll es tudiare mos breve mentp l<ts t ran s for-
maci ones adkioll<t les necesarias para la degradación de ácidos
grasos insalUrados o que posean un núme ro impa r de á tomos
de ca rbono. l:ntalmeltte, come nLa re mos las va riílciones sobre
el te ma de la J3 -oxidFlción qu e se producen eH orgánulos espe-
cial.izados - peroxisomas y glioxisomas- y dos rutílS menos co-
ITientes del catabol is mo de los ácidos grasos: w - y a -oxidación.
~I capftulo concluirá cun ulla descripción de una ruta alte rna-
ti va seg1lida por e l ace til-CoA fo rmado e n la l3-ox irlél rión e n
vertebrados: la prodUCció n d e cuerpos cetónicos ell el hígado.
17.1 Digestión, movilización y transporte
de grasas
La s células pueden obtener ticiclos grasos combusti iJles a partir
de t.res fuentes: grasas cons wnidas e n la die La , grasas almace-
nadas en las células e n formn de got icu las de lipidos y grasas
simelizadílS en un órgano y que se ex port.an a ol ro. /\ lgunas es-
pecies uLilizan las tres fuentes e n diversas cirnmstancias, mie n-
tras que otras solame nte utiliza n lllla o dos. Los ve rte brados
ob tie nen grasas de líI d iera, movilizan grasas almacenadas en
tejidos es pecializados ( tejid o adiposo, constituido po r cél ulas
denominadas adipocitos), y e n el hígado conviert.en e n g rasas
los glúcidos que se e nClI p!ltran ('n exceso e n la die ta IJa ra ex-
port.arlos él otros tejidos. P Ul' término medio, los t.riélr ilglic('ro les
de la dieta swninislran pi 40% o más del [Otal de eue rgía reque-
lido diariamente por los hwnanos e n países induslriali7.'1dos (a
peS<.lr de que la mayolÍ3 de> recome ndaciones dietélicas sugie-
ren que el aporte calórico diario c1pbido a las grasas no supere
el 30%) . Los triacilgli ce roles cuiJre n más de la mit.ad de' las n('-
ces idades e ne rgé licas d e algunos órgan os, del hígado, corazóll
y múscu lo psquclético en reposo. Los Lriadlglicerolps almacp-
llCulos sun prácLicamenlC' la única fuente de e n e rgía utilizada
por los í1nimales h.ibefllalltes y por las avps migrílf orias. Los
protis tas obtiene n grasíls al conSllnt.ir orgaltismos situados por
dC'bíljo dC' eUos e n 1.1 cadena Lrófica y algunos t.'un hié n almace-
Ilan grasas e n gotículas OP lípiclo ciLosólicas. Las plalllas VilSCU-
larps movilizan las gl1lsas a hllacenadas f' 11 las sí'm il las durante
el proceso de germin<tC'Íón pero, por lo demás, no dependen dp
las grasas para cuiJrir S U!i Il rc('siclades e ne rgéticas.
Las grasas de la dieta se absorben
en el Intestino delgado
En los vertebrados. antes de pocl rr ser ahsorbidos a trav s de la
parrd int.estinal, los l riacilgliceroles i.ngeridos en formíl dí' par-
tículas macroscópicas insolublps de grasa deben convertirse e n
mice las rnic roscópicas fma me nle dispersadas. ESLa so lubiJi-
zación es IIC'vada a ca bo por sales biliares lales como el ácido
t,aurocólico (p. 355) que sp si nt.etizan en el hfgado a partir del
coleste rol. se almacemUl e n la vesícula billilr y se liberan al in-
testino delgado después dr líI ingestión de una comida que con-
t,ellg.:'1 grasas. Las sales biliares son compuestos anfipáLicos qUf'
aClúan como oC'tcrgcnles biológicos, convirtiendo las grdSaS de
la die ta e n lIlicelas mixlas de ácidos biliares y tria ci lgl icero les
CD).
(Fig. 17- 1, pa.<¡o [..a forma ión de micelas incre n."leIILa enor-
me me nt.e k.¡ fra c..:d6n de moléculas de lípido acce':tl ibles a la ac-
ción dE' las lip:lsas hidrosolubles e n el i.ntestino, que convie rte
los triacilgliceroles en monoaci lglicero les (monoglicéridos) y
dia cilgliceroles (digllcéridos), ácidos grasos libres y glicerol
(paso (b). I-!Sl OS productos de la acción de las lipasas difunc!('n
hada el interior de las células ('pite liales que recubren la supe r-
tic-iC' intC'stinal (la mucosa intestinal) (paso @ ), donde se con-
vierten de nuevo e n Lriacilgliceroles y se empaque tan jW1Lo con
co lesterol de la diela y proteúms específi cas pnra fonnar agre-
gados Iipoprot.e'icos denomi nados (Iu.i lornic rones (Fig. 17-2;
v~asc t.:1.mbién Fig. 17-1, paso @).
Las apoli l)Oproteínas son proteÚlas que se W1en a Iípi-
dos e n la sangre y son responsables d el tra nsporte de triacil-
gliceroles, fosfolípielos, colesterol y ésLeres de colest.erol entre
los difere ntes órga nos. LFl s a po li poproteínas ("apo" significa
"sC'paraclo" y se refiere a la proleúla e n s u forma lihJ'e de Iípido)
se combinan con lípidos pílr3 fo rma r varias clases de pa rtíc u-
las lipoproteicas, agregados esféricos que cont ipnen Upid os lti-
rlrofóbi cos C'n el núcleo y cadenas laterales hidrofnicas d(' las
proteúlas y gl1lpos de cab('zíI df' los lípidos e n la superficie. Di-
vC'rsas combinaciones de Iípidos y proteínas producen partfc u-
las de densidad difere nte, quP van des de los qu ilomic rones y
las Iipoprotefnas ele muy baja <.. hmsidad (VLDL, r~nJ-low-dRn­
si/y lipoprot('ins) a las lipop roteínas de muy alta densidad
(V IIOL , ·ue ry-Idglt-density lipop1nteins), que pueden sepa -
fi.lrSp por ul1rar('n tTifu gac ión. 8n el Capítulo 21 se de talla n las
estructuras y ftmd ones de estas partículas oe Iipoprotelna eH
el transport C' dC' lípidos.
La pa rte proteica oe lílS lipoproteínas es reconocida por
receptores e n la supe rficie c..:elular. En el proCf'SO de ca pta ció n
de Iípidos desde' pi int('sti no, los qui lom.icro nes, que c..:ontienen
la Flpolipoproteúta e- Il (apoC- Il ), pasan desoí' la mucosa intes-
tinal a l s isl pma lin fático, desd el que penetraH e n la san~ rp y
son lranspo rtados al músculo y al tejid o adiposo (Fig. 17-1,
pílSO (0). En los ca pilares ele estos tejidos, el pnzimíl rxtrace-
lu lar lipoprote ína lipasa , aclivFldo por la apoe- H, hidroliza
los IriílcilglicC'ro les a ácidos g rasos y glicerol (paso (]~), quC'
so n asimilados por las cpllllas dr los tf'jidos diana ( paso r¿ ,).
F:n pI mú sculo, los ácidos grasos SO Il oxidados parél obte ne r
(:! ne rgía; eIl pi t.f'j irl o adiposo , se re es t.erifi can pura qu edur al -
macenados ell forma de triacilg icproles (pa.<;o (8' ).
Lo (J1IC' fC's(a de los qu il omicrones, de los que se ha rr l i-
rado la mayor part.e de triaci lglirero lps pero que todavía COII-
tirnC'n co lestero l y apolipoproteÍnas, Uegan al hígado a trnv s
de la sa llgrp ':i allí son asimilíld os po r e nclociLosis COIl iJlle n!pn-
ción de los receptores de sus apolipoprotPínas. Los l riacilgllc..:e-
 17.1 Digestión. movilización y transporte de grasas 633

Grasas ingeridas
con la dieta

@ Los ácidos grasos 80n

oxi dados como combus tible

)
o l'eesterifi cados para s u
a lmacenamiento.

Vesícu la bilia r Mioci to o

adipocito
/

~ C02

ATP
~

CD L..'l.S sales bi lia res

emuls ionan las Lipoproteín a lipasa
grasas de la dicta
c.n el intestino delgado. ® La lipoproteína
formando micclas mixtas. Iipasa, activada por
la Apoe-II en los
capilares, convierte
los triaci lgliceroles en
® Las lipasas intes tinales ácidos grasos y glicerol.
degradan 108 triacilgliceroles.
Mucosa
intestinal <ID Los quilomicrones
se des plazan por
/ el sistema linfático
y por la sangre
ApoC-1I
h acia los tej idos.
® Los ácidos grasos y otros ~
productos de deJ,,'Todoci6n . . . . .",~ Qui l omicrón
son a bsorbidos por la
mucosa intest.inal y @ Los triaciliglicero les se incorporan
converti dos en t riacilgliccroles. a 108 qui lomicroncs, junto con
colesterol y apolipoprotcína s.

FIGURA 17-1 Procesado de los lípidos de la d ieta en los ver tebra-

dos. La digestión y absorción de los lípidos de la dieta tienen lugar en
Apolipoproteínas
el intestino delgado y los ácidos grasos liberados de los triaci lglicero-
les son empaqut!tados y enviados a los It!jidos mu scular y adiposo.
Los ocho pasos se explican en el texto.

,
•
•
•
•
•
•

FIGURA 17-2 Estructura mo lecular de un quilomicrón. La superfi cie

está consti tuida po r una capa de {os(o lípidos, con los grupos de ca-
beza enc.<u ados ha dil la fase acuo~a. Los triilc i lglicero les sel. ucstra - ·.(¡/.~t
dos en el interior (en JmarilJ o) representan más elel 80'Yu de la rnilsa.
Varias apolipoproteínas que sobresa len de la superflt.ic (8-48, e -lIl,
e- II) actúan corno señales pdrd la absorción y met"lxllismo del conte- Colesterol
r '·, .
nido de los qui lomicrones. El diámetro de los qui lomi crones oscila Pria"i1g1iccro lcs y
en tre 100 Y 500 nm. ésteres de co leste rol
 634 Capitulo 17 Catabolismo de los áci dos grasos

roles quc entran en el hígado a través de esta ruta pueden ser
oxidados pa ra generar ene rgía o bien pa ra propo rcio nar pre-
curso res para la síutesis de cue rpos cNónir os, tal co mo se
describe en la Scrción 17.3. Cuando la dieta co ntiene más áci -
dos grasos de los que se req uiPfen de modo inmediato como
comb ustible o para ohte ncr precursores, el hígado co nvien e
los ácidos grasos en triacilglicerolf's y éstos se e mpaquetan
con apolipoprotefnas específicas para fonnar \1..01.... 1..1s VLDL
son transportadas en la sa ngre a los [ejidos adiposos , donde
los I ri acilgliceroles so n recogidos y almacenaoos en forma de
gOlÍt:ulas de lipido en e l inte rior de los acLipocitos.
Hormona Adeni1il
ciclasa
Las hormonas activan la movilización
de triacilgliceroles almacenados
Los lipidos Ileutros se almacenan en adi pocitos (yen cé lulas
!>intC't.izuclo ras de estero id es en la corteza adrellal, ovario y
testÍCulos) en forma de gotículas df' Iípido que contie nen un
núc leo de ésteres del colesterol y Lriacilglice rolf's rod pados
por una monocapa de fosfolfpidos. La s uperficie de estas gotí-
eulas está revestida eDil perilipinas, una familia de proteínas
q ue resl ringen e l acceso a las gotfcu las de Iípido impidiendo
s u movilización inopo rt.una. Cua nd o las horm onas sei'ialan
QUC' ('xiste una necesidad de e nergía metabólica, se movilizan
(se ex Lrapn del alm<lcC'namiento) las rese rvas de lriacilgli-
ce roles almace nados en e l tej ido adiposo y Sf' transportan a
tej idos ( músculo esq uC' lrtico, corazón, corteza su prarrenal)
('n los que pueden oxidarse ácidos grasos para prodUCir ('ner-

'------" 1----7""'-~~ gía. Las ho rmonas adrenalina y glu cagón, secretadas en res-
puesta a niveles bajos de glu cosa en sa ngrc, activan el
C' nzima aclc nilil ciclasa de la membrana plasmálica eJe los adi-
ATP cAMP \ pociLos ( Fig. 17-3), pi ("ua l produce un segundo mensajero
intracelula r, el AMP cíclico (cAMP; véase Fig. 12- 1::1). I.a pro-
,, teína qui nasa dependi C'ntc de cA MP ( PKA) fosforila la periH-
• Transportador
pi na A y la pe rilipina fosforilada hace que la triacilglicerol
@)~
de ácidos
grasos lipasa se nsi bl e a la acción hormonal del ciLOso l se tras-

~
~®LiP.,a
lade ~.¡, la s uperficie de la gotíc ula oC' lípido y calalicc la ltidró-
lisis el e los rriac ilgli ce rolcs a ácidos grasos libres y glicerol. La
'ít. ,.-~

A
P sensible a PKA uUHu ién fosforila la li pasa sC'llsi blc a hormonas, doblando
. ,.-JPJ I hormonas ,6-QJUdución. o trip licando s u actividad, pero el illcremento oC' más dc ci n-

~
CIclo del I\cido
Perilipina citn co,cAdcoA c lI C' nta vC'cC's en la movi lizació n de grasas dese ncade nad a
~ po/' la ad re nalina se debe princi palme nte a la fosforilació n de

m
relll.nr alOna
P, .:7 ~ . ®
Gotícula'" ATP la pC'rilipin<l. Las células con genes de perilipina defectuosos

li:i~~ III
m
e0 2 casi HO presentan respuesta a incr('mf'lltos en la concent ra-
® , rión de cA MP; su lipasa sensible a hormonas no se asocia con

m
Triacll-
gli ce rol
Ácidos grasos

Adipocito
AlbUID1Il3
sénca

Mioci t o
I
Torre nte c irc ulatorio
FlGURA 17- 3 Movilización de Iriacilglicero les almacenados en el
tejido adiposo. Niveles bajos de glucosa en sa ngre act ivan 1,) libera ·
dón de g lu cagón, CD la hormona se une a su rcc~p'or en la me m-
b rana del adipod lO y así Q) estimula la auenili l dclasa , vía una
proteína e, para produc ir cAMPo Esto activa la PKA, que fosforila
la lipdsa sensible a ho rmona y CD moléc ul as de pcrilipi na de la su-
perlicie de la gOlícula de lípido. La fosfori lac ión de la pcril ip ina per·
mite el acceso de la lipasa sensible a hormona a la su perficie de la
gotícu la de lípido. en donde ® hid rolizcI triacilglic;eroles a .:icidos
grasos libres. ® Los ácidos grasos tlb<1ndon an el adipocito, se unen
a 1.... lhÚ rnina séric;;l; en la sangre y se lransporldll por el torren le ci r-
culatorio; se liberan de la albúmina y (j) entran en un 11lioulo me-
diante un transportador especíiico de .:icidos grasos . 1"8) En el rnioci lo.
los .:icidos grasos se oxidan a CO2 al tiempo que la energía de ox ida-
ción se conserva en fo rma de I\TP. e l cua l promueve la contra cción
mu scular y Olros procesos metabólicos que requieren energía en el
miocito.
las go t.ír. lll ns dC' lípido.
A ¡nedida que la lipasa sensiblp a hormonas hid roliza lria-
cilglicerolC's en los ad ipoCÍLOS, los ácidos grasos así liberados
(ácidos grasos libres, FFA) pasan desde los adi pocitos a la
sa ngre, donrk se unen a la n.lb(lInjn a sérica, ulla proteína dC'
la sang re . Esta proleÍna (M,. 6G.OOO), qu e rep rese nta aproxi-
madamrntc la ntitad de la proteúla lOtal del suero, llega a unir
de fo rllla 110 covalenle ha sl n 10 ác idos grasos por monóllle ro
de' proteína. Unidos a esL<1 proteína soluble, los ácidos grasos
antes insolubles son tran!>po rtados a tejidos tales COII\O el mús-
cul o esqu elético, el corazón y la corl-f'za suprarrena l. Am, los
® ácidos g rasos se disocia n de la albúmina y son ll evados po r
tnm sportadores de la me mbrana plasmá tica al inte rior de las
('(- lul as para selvir de combustible.
Aproximadame nte el 95% d(' la C'ncrgía biológicamente
dis pon iblc de los triacilglice roles res ide en sus Ires ácidos
gr:'lsos de cadena larga ; l<l ptlrtc gli ccrol sólo cO IILriuuye en lIn
;)% . I~ I glice rol liberado po r la acción de la Iipas<l es fos for i-
lado por la glicerol quinasa ( J·'ig. 17-4) Ye l gHcerol 3-fosfato
resul tantc es oxidado a dihidroxiacetona fosfalO. El enzima
glucolíUco Iriosa fosfa fo isomerasa convierte este com puf'sto
e n gliceraldelúdo 3-fosfato , que se oxida poste riorme nle en la
glllcólisis.
 17.1 Digestión, movilización y transporte de grasas 635

CH, OH
I
HO- C- I-I Glicer ol Los ácidos grasos son activados y transportados
I
CH, OH al Interior de las mltocondrlas
ATP Los e nzimas ele la oxidación de ácidos grasos en las células

F
¡¡:IH mi
qll\n.I.'1 ADP anlInales se localizan en la matriz mitocond rial , como demos-
traron Eugene P. Kennedy y Albert Lehninger en 1948. Los
CH, OH ácidos grasos con longit.udes de cadena de 12 o menos carbo-
nos ent ran en la mitoconclria si n la ayuda de transportadores
Ho- 6 - H o L-G liccrol de me mbrana. Aqué ll os con 14 o más carbonos, que co nstitu -
I 11
CH2 - O- P- 0 3-fO!:iflllO
yen la mayotía de los FTA obtenidos en la cüeLe' o liberados del

1~
6 tej id o adiposo, no puede n pasar clircctamC'nt.e a través de las
membra nas mitocondrial es, sino qu e debe ll pasar a ntes por
¡:li rol ''''"f.il N AD ' las tres reacciolles enzimAticas de la lanzade ra de la carui-
d••h,dno " " ~ NADI-l + W
tina. La primera de e llas está catalizada por una familia de
isozimas (diferentes isozimas para ácidos grasos con cadenas
CH, OH
I carbonadas cortas, intemledias o largas) presentes ell la me m-
o=c o Dihidroxiaccton a brana mitocondrial externa , las a c il-CoA sintetasss, que lle-
I 11
fos fato
CH, - O- P- O- van a cabo la reacción general
6- Ácido graso + CoA + ATP ~ acil graso-CoA + M'.IP + PP¡
'n. nf "",1l Así, las acil-CoA sintetasas catalizan la formación de Wl enlace
lioéste r entre el grupo carboxi lo del ácido graso y el grupo tiol
H ,p de l coenzima A para gC'nerar un acil graso-CoA, aco plada a
' c<P' la escis ión de ATP a AMP y pp¡. (Recuérdese la desc ripción de
I o-Gliceraldeh ído
H- c - ml O CSUI reacción en e l Capítulo 13, para ilustrar de Qué nl.odo la
I 11 3-fos fato
CH, - O- P- O- energía libre libe rada po r la escisión de los enlaces fosfoanlú-
I d ridos del ATP puede acoplarse a la formación de un com-
0-
puesto de alta energía; p. 502.) La reacción tiene lugar en dos
pasos y comporta la formación de un intermediario 3cil graso-
adonilalo (F ig_ 17-5)_
Clucól isis
Los 3cil graso-CoA, al igua l que el ace (il-CoA, son com-
FIGURA 17-4 Entrada del glicerol en la rula glucolílica. puestos de alta energía¡ su hidrólisis a ácido graso libre y CoA

o O O
MECANISMO FIGURA 17-5 Conversión 11 II f) 11
- 0 - 1 - 0 - 1- 0(- 1- 0 -¡ Adenosina ATP
de un ácido graso en un adl graso-CoA.
la conversión está catalizada po r la ae íl O 0- O
graso-CoA sintcta$<l y la pirofosfalo ,O
inorgánico hidrolasa. la act ivación del R ·C · Ácido graso
ácido graso mediante la formación O
del derivJdo ad 1graso-CoA se produce
en dos pasos. En el paso (D, el ion
ca rbox ilato desplaza los dos fo sfatos
1lQ)
externos (fl y y) del ATP para íormar un O
ad! graso-adeni lato, <ln hídri do m ixto o O r. 11
\ 0 - P- O---{:i\"'denosin a
ent re un ác ido cJrbox íl ico y un ác ido 11
O- P- O- P- O
II
+ Il e 6-
fos fórico. El otro proouclo es el pp¡, un
excelente gru po saliente que se hi drol i7a
I
0-
I
O
CoA-SH
r o
Acil graso-adcnilato
(u nido al enzima)

de inm ediato fo rmando dos Pi y Pi rofos fato

desplazando la reacción en el sentido
di recto. En el paso (D, el grupo tiol
h ti
del coenzirna A IlcVJ a cabo un at¡.¡que
o
nucleofílico sobre el anh íd rido m ixto
un ido al en zima, desp lazando al AMP y
2P¡ R e , S-CoA
Acil gras o-CoA

fo rmando el tioéster ;;lc il graso-CoA. La ~--~--~. ~,------~~------~

reacci()1! global es m uy exergónica. • ~ G 'O _ - 19 kJ lmol :.lG '~ = - 15 kJ/mol
"e(, ni mn di di ~ ('O In (pa r a el proceso en dos pasos)
 636 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos
Membrana milocondri al
externa
C itosol
\
Es pa cio
~ interme mbrana ~
. g
C arm t ma "'-------
~O -=::::::====::::__~--
R- C" e <,---
Carnitina
Carnitina
aciltransferasa 1
FIGURA 17- 6 Entrada de los ácidos grasos en la mitocondria a tra-
vés del transportador acil-carnitina/ carnitina. Después de su forma -
ción en la membrana externa o en el espacio intcrmembrana, el adl
graso-carnitina penetra en la matri z po r d ifusión facil itada a través
del transportado r de la membrana interna. En la mat riz. el grupo acila
tiene W la variación grande y negativa de energía libre est:indar
(.ó. G'o .... -3 1 kJ /mol) . La fo rmación de un acil graso-CoA se
hace más fa vorabl e mediante la hid rólisis de dos enla ces de
a lta ene rgía eH e l ATP; el pi rofosfato formado en la reacci(¡ n
de activación es inmcdiatamem e lúd rolizado por una pil'oros-
fa to inorgárúco lúd rolasa ( F'ig. 17-5, izquierda) , que empuja la
reacción de activac ión preceue nte en la dirección de forma-
ción de ad l graso-CoA. La reacción global es
Ácido graso + CoA + ATP --+
acil graso-CoA + AM P + 2 P; (I 7- 1)
!lG 'o = - 34 kJ/mol
Los ésteres de acil graso-CoA formados en el lado citosólico de
la membrana mitocondrial externa pueden ser transpo n ados al
illterior de la mitocondli a y oxidados para prod ucir AT P o pue-
elen utiliza rse eH el <.:itosol para sintetizar Upidos de memurana.
Los ácidos grasos destinados a la oxidación mi toconcl rial se
uncn transitoriame nte a l grtl po hidroxilo de la carnitina para
formar acil-carnitina, seg unua reacción dc In la nzadera . Es ta
trallsesterificación es cata lizada por la carnitilla a eiltransl'c-
rasa 1 (¡'vI r 88.000) de la membrana c},.1;erna. El acil-CoA pasa a
través de la membrana externa y se convierte en éster ele' cnlll i-
lina C'11 el espacio intennembrana (Fig. 17-6) o bien el éster de
carcúlina SC' forma en eltado citosólico de la membrana externa
ya continuación es tran spo rtado a través de la membrana C' x-
terna al esp..1cio interrnembrana Dos datos arl lIales no re\ elan
cuá l de los dos mecanismos tiene lugar). EH los dos casos, el
paso a través del espacio intennembrana (C' I C'spacio entre las
membranas ext~ rn a e in lf'rna) tiene lugar a través de granciC's
poros (formados por la proteína pOIi na) de la membrana ex-
tem a. El éster acil graso-c.:1111iti.lla penetra a continuarión ('11 la
matriz por düusiólI facili lada mediante el transportador de
a ciJ-carnitinnlcarn itina de la membrana mirorond ria l inte rna
(l'ig. 17-6).
Membrana mit.ocondrial
interna
~ Matriz
Carni tina
aci ltransferasa n
----- R_C~O
"S-CoA
R- C
,9,0
CoA-SH
S~ "Ca rrutina
~ Trans portador
~
sc transfiere al CoA mitocondri al, l iberando carn itina, que relorna al
espac io intcrmembrana util izando el m ismo transporlado r. La aci l-
transferasa I es inhibida r.K>r el manol il -CoA, el primer intermediario
de la síntesi s de ácidos grasos (véase Fig. 21-1 ). Esta inhib ición evila
la sintesís y degradac ió n s imu lt ~ n ea s de ácidos grasos.
CH"
I
CH 3 - N-'-CH, -CH-CH, -COO-
I I
CH" OH
Carnj t ina
En el t.ercer y ültimo paso de la lanzadera de carni l ina , el grupo
aeilo graso es transfe rido enzimáticamente desde la canútina al
copnzima A intramitoconclria l po r la earnitina a c il transfe-
rasa D. Este isozima, localizado en la cara interna de la mem-
bra na mitoconclrial interna, regenera el acH graso-CoA y lo
libera, juniO con la camitina lib re, al imerior de la matri z ( Pig.
17-6). La ca rnjLilla \'Uelve a penetrar ('n el espacio inte rmem-
bnma med iante el transportador de acil-carrtitina/cam itina.
Este proceso en tres pasos para la t rans Ferencia de ácidos
grasos hacia e l interior de la mitocond ria es teri ficación con
el CoA, trallsesterificacióll a la carnitina seguida de transpor-
tp y transcsteri ficación de lluevo con CoA- unC' dos fo ndos
(pools) separados de coe nzima A, uno en el titosol y otro en la
mitocond ria. 8stos dos fondos tienel1 Funciones di fe rentes. El
coe nzima A r! í' la ma triz mitocondria l se usa fundame ntal-
mente en la degradación oxidaliva dC' piruvato, ácid os grasos y
algunos aminoácidos, mie ntras que el coenzima A citosó lico se
uti liza en la bios[ulesis de áridos grasos (véase Fig. 21-10). El
acil graso-CoA del fondo cit.osólico se pll C'de ut ili za r para la
sú¡t.esis de lípidos el e membrana o se puede tr.mspon ar a la ma-
triz mitocond rial para oxidación y prodll cdón de ATP. La con-
versión en el éste r de ca rnit ina compromete la porción aei lo
graso n un destino oxidaüvo.
El proceso ele entrnda en el que intervie lle la carnilina es
el paso limitaltte de la \'elodelnci de la oxidación de ácidos gra-
sos e n las mitocond rias y, como se verá posten ormC' ntC', es tul
pun to ele regulación. 1-nn v('z en el i.nterior de la mitoronrlria,
pi <l d l gra so-CoA es procesado rápicimnrl1 lc po r pa rte ele un
gr upo de pnzi mas el e la mat riz
 17.2 Oxida ción de los ácidos grasos 637

RESUMEN 17.1 Digestión, movilización Fase 2

y transporte de grasas

• Los ácidos grasos de los Lriacilgliceroles proporcionan [8. Acetil-CoA

una fracc ión importante de la energía oxidativll en los
animales. Los t.riacilgliccroles ulgeridos con la dieta
se emulsionan en el intestino delgado con las sales
biliares, son hidrolizados por las lipasas intestinales,
abso rbidos por las células epiteliales del intestillo,
recon vertidos en triat: ilgliceroles y a continuación
incorporados a los qUilomicrones po r combinación
con apolipoproteínas especificas.
• Los quilornicrollcs surni.n.istran t riacilgliceroles a los
tejidos, donde la lipop roteína lipasa libera los ácidos
grasos para que entren en las célu las. Los
lriacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo se
mOvilizan por acción de una triacilglicerol lipasa
sensible a hormonas. Los ácidos grasos liberados se
Wlen a la albúmina sérica y son transportados a t.ravés
de la sangre al corazón, múscu lo esquelético y otros
tejidos que ll tilizall los áci dos grasos como Fase 3 l NADH , FADH~
combustible.
• Una vez en el interior de las células, los ácidos grasos
se activan en la membrana mitocondrial externa por
conversión a tioésteres acil graso-CoA. Los acil graso-
CoA Que se han de oxidar entran en la mitocond lia en
tres pasos por la vía de la lanzadera de carnilina.

17.2 Oxidación de los ácidos grasos

Tal COInO se ha se ñalado anteri ormente, la oxidación mllocon-
drial de ácidos grasos se produce en tres fases CFig. 17·7) . En
la primera fase - la ,B-o:x;dación-Ios ácidos grdSos sufren la eli-
mi.llación oxidativa de unidades sucesivas de dos áLomos de
carbono en forma de acew-CoA , a partir del extremo carboxilo
de la cadena de ácido graso. Por ejemplo, e l ácido palnútico ,
de 16 átomos de carbono (palmitaw a pH 7), es sometido siete
veces a esta secuencia oxidativa, perdiendo en cada uno de los
pasos dos carbonos en fomla de acelil-CoA. Al final de los siete
ciclos, los dos últimos átomos de carbono del palmitat.o (origi-
nalmente C· 15 y C·16) quedan en fo rma de acetil·CoA. El I'esul·
tado global es la co nversión de la cad ena de 16 ca rbonos d el
palin..itato en oc ho grupos acetilo de dos carbonos de las molé-
culas de acelil-CoA. I~ fo rmación de cada acetil-CoA requiere
la elüninac.i ón de cuatro áto mos de hidrógeno (dos pares de
electrones y cuatro 11 +) de la parte acilo graso por paltc de las
deshidrogenasas.
En la segunda fase de la oxidación de ácidos grasos, los
grupos acetilo del acetil-CoA se oxidan a CO2 a través del ciclo
del ácido cftrico, que también tiene lugar en la mat riz mito-
co nd rial. El acetil-CoA p rocedente de la oxidación de áci dos
grasos entra de este Hlodo en una ruta oxidativa final común
junto co n acetil-CoA p roceden te de la glucosa vía glucólisis y
oxidación del piruvato (véase Fig. 16-1). Las dos primeras fa·
ses de la oxidación de ácidos grasos producen los transporta-
FIGURA 17-7 Fases de la oxidació n de ácid os grasos. Fase 1: un
áci do graso de cadena larga se oxida pa rd generar res iduos acet ilo en
forma de acetil-CoA. Este proceso se denomina f3-oxidaci6n. Fase 2:
los grupos acetilo se oxidan a CO 2 en el ciclo del ácido cítrico. Fase
3: los electro nes obtenidos en las oxidaciones de las fases 1 y 2 se
tf.lnsfieren al O 2 a través de la cadena respiratoria milocondrial. pro-
porcio nando la energíil necesaria para la sín tesis de ATP med ian te
fosforilación oxidativa.
dores electrónicos reducidos NAD H y FAD H:¿, que en la ter-
ce ra fase donarán S IlS e(ecLrolles a la cadena respiratoria mi to-
condrial, a través de la cual se transportan los elec l.rones hacia
el oxigeno, con la fosfo rilaci6 n co ncomit.ante de ADP a A'rP
(Fig. 17·7). De este modo, la energra liberada por la oxidación
de los ácidos grasos S conserva en forma de ATP.
Describiremos a continuación con mayo r deta ll e' la pri-
mera fase de la oxidación de ácidos grasos, empezando por el
caso sencillo de una cadena acilo graso saturada con número
par de átomos de carbono y a co ntinuación el caso ligera-
me nte más complicado de cadenas no saturadas y de número
impa r. Veremos a continuación la regulación de 1:1 oxidación
de ácidos grasos, los procesos ,B·oxiclativo:<i que se da n en
otros orgánulos aparte de las mitoco ncl rias y, finalmen te , dos
formas menos generales del catabo lismo de los ácidos grasos,
la a-oxidación y la (ti-oxidación.
638 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos

la p·oxldación de ácidos grasos saturados
se produce en cuatro pasos básicos
CuaLro reacciones caLalizadas por enzimas constiLUyen la pri-
mera rase de la oxidación de ácidos grasos ( Pig. 17-8a). En
primer lug.;'J.f, la deshidrogenación del acil graso-CoA gene ra un
doble enla ('p entre los átomos de carbono a y {3 (C-2 y C-3),
dando lugar a un trans-Ó,2-e noil-CoA (el símbolo ~2 d esigna
la posición d el doble enlace; puede ser de utilidad revisa r la
nome nclaLUra de los ácidos grasos, p. 343). ObsÉ' rvese qu e el
nuevo doble enlace tie ne configmación trans, mieIlLras quP los
(a )
R- CH, - CH, - CH,-C-S·CoA "
~ Pa hnit il-CoA
ácidos grasos insaturados naturales ti enen normalmente s us
enlaces dobles en configuració n cis. Más tO:!rde veremos e l sig-
nificado de esta diferencia.
~; stc p rimer I.JO:tSO está ca ta lizado po r u'es isozimas d e la
acil-CoA deshidroge nasa , cO:!da uno esp('cftico pa ra t111 in-
ten"alo de long itudes de la cadena aciJo gmso: la aci l-CoA de
cad pnil mu y larga deshid rogenasa (VLCAD) actúO:! sobre áci-
dos grasos de 12 a 18 carbonos y los isozimas espr'CÍfi cos pa-
ra ácidos grasos de cadena media (MeA D) y ácidos grasos de
cadena corLa (SCA D) <J. ctúan, respectivamente, sobre ácidos
gr;¡sos de 4 a 14 y de 4 a 8 carbonos. Los tres isozimas son
navoproteínas con F'AD (véase Fig. 13- 18) como grupo prosté ~
lico. Los elect.rones eliminados del acil graso-CoA son transre-
ridos a l I"A D y la fOfma reducida de la des hid rogenasa dona
inmedia Lamente sus e lectrones a UIl tra nsport.ador electróni-

•
,:1"r FAD

FADH ,
co d e la cad ena respi ratoria mitorondrial, la Oavoprote ína
transfe ridora de e lectrones ( ETF ) (véase I'ig. 19·8). La
oxidación catalizada por \lna aci l-CoA cleshid rogenasa ps aná-
H loga a la r! es hidrogenación e1el succina to ('11 el ciclo del ácido
I cítrico (p. 612); en ambas reacciones el ellzima est{t unido a la
R- CH, - C= C-C- S·CoA
h~ lran.,·'; ' ·
Enoil -CoA
membra na i.nterna, se in trodu('f' un d obl e enlace ell un ácido
carboxílico e ntre los á tomos de carbono cr y (J , e l FAD actúa

n -l.,,\
,. Ir

OH
I
I

R- CH 2 - C- CH 2 - C- S·CoA
rH"O
-
co mo a ce ptor de e lectrones y lo:) elec trones dp la reacció n
en tran Fi nalme nte en la cadena respiratoria y pa:)aIl al O2 ,
p rod uciélld ose la s ínt e~ i s concom ita nte d e alred pdor de 1,5
mo l0('1llas de AT P por par de elecu·on('s.
En el segundo paso del ciclu de la J3.oxidari6n (Io'ig. 17·8a),
se adiduna agua al doh l(' enla ce de l trwls-ó 2-enoil-CoA para
I
}-I 11
O L - /3 - .1Ll 1'd rO>:I.-
aci l-CoA rormar el estereo isómero L del ¡J-hidroxiacil- CoA (wllllJi én
de nominado 3-hidroxiacil- CoA). I:;sta reacció n, catalizaela
NAD -
Ji r x I

F
I C' \ por la enoil-C oA hidratasa, es formalrn('nte análoga a la re-
11, 'li<ir NADH + l-J ' acc ión d e la ruma rasa d('1 ciclo ele l ácido cít rico, (' 11 la que se
adi ciona II,O a WI doble enlace "'·13 (p. 612) .
R- CH 2 -C-C H2 - S·CoA En el ler('('r paso, se des hidrugena el L-f:J-hidroxiacil-CoA
O
11
~ /3-Cetoacil·CoA para ro rmar ¡J-cetoacil-CoA por acción de la {J-hidroxiacil-
CoA d e shidroge nas8 ; el KAD t es el a('('ptor de electrones.
, , " CoA·SH
,Itr~ ~" '1 I~ste enzima es absolu tamente es pecífico para el f'stcreoisó-
m('ro l. del hid roxiacil+CoA. El NADH formaclo en esta rf'ac-
ciólI d ona sus {'1(,(,(l"On('s a la NADH d e shidroge nasa , l Hl
R-CH 2 -C- S·CoA + CH 3 -C-S·CuA lransportael or electrónico de la cadrna respira toria, y se fom1a
11 11
ATP a pa rtir de ADP al pasar los elect rones al O ~. La reacciólI
O
(CC4 ) Acil-CoA
(mi ri st il-CoA)
°
Acetil - CoA
f' <lt<l lizada por 1;.1 {3-lLidroxiaci l-CoA des hielrogt::nClsCl es 3lt.a-
menLe aná.loga a la reacción de la ma la lo d es hidrogenasa de l
ciclo del ácido CÍtrico (p. 612).
El cuarto y último paso del ciclo de' la {3-oxiclación de áci -
dos grasos está cataJizad o por la a cil-CoA ace tlltransfe rasa ,
(b )
C" b- Acetil - CoA
más comúnmenLe denominada tiolnsa , que promueve la rpac-

C' 2 -~ Aceti l - CoA

FIGURA 17-8 Ruta de la p -oxida ció n. (a) En cada uno dt! los ciclos
C to ~ Acetil - CoA iltravés de esta secuencia de cuatro rasos. un grupo acetilo (sombrea -
Cs --" Acctil - CoA do t!n rosa) es eliminado en forma de acet il-CoA del extremo carho-
>:i lo de la cadena acilo graso - cn cste e¡emJ-llo pa lmitJto (C H ,), que
C.
entra corno palmitil-CoA-. (b) Seis pases más .. través de la vfa gene-
C, - - Acetil - CoA rJIl siete nut!vas moléculas de Jcetil -CoA. Id ~ép l i ma de las cua les
procede de los dos ú ll j mo~ .í tomos de carbono de la cadena de 16
Acetil - CoA carbonos. En total se form¡::¡n ocho molécul as de Jcclil-CoA.

ción entre el f3·cetoacil-CoA y una molécula de coenzima A ti·
bre para dar lugar a la separación del fragmento carboxilo-ter-
mi nal de dos carbonos de la cadena original de ácido graso en
forma de acetil-CoA. El otro producto es el lioés te r de coen-
zi ma A del ácido graso con dos carbonos menos (Fig. 17-8a).
Esta reacción se conoce corno tiólisis, por analogía con el pro·
ceso de hidrólisis, dado qu e el f3 ·cetoacil-CoA se rompe por
reacción con el grupo tiol del coenzima A.
Los tres últimos pasos de esl"a sec uencia de cuatro pasos
es tán cat.ali~ados por W10 de dos conjuntos de enzimas, según
sea la longitud de la cadena acilo graso. Pa ra caclrnas acilo
graso de 12 o más carbonos, las reacciones es tán cataJizadas
por un complejo multicnzimálico asociado a la membrana mi·
tocondrial interna, la prote ína trifllncional (TFP). La TF'P
es un heterooctárnero de subunidades t:r4f3". Cada subunidad a
contiene dos Jt:tividades, la enoil-CoA hidrutasa y la f3 ·11idro-
xiacil-CoA deshidrogenasa¡ las subunidades (3 conLienen la ac-
tividad tiolasa. Esta estrecha asociación de tres enzimas puede
perrnitir la canaliz.:1.ción eficiente del sustrato de un sitio activo
al siguiente sin difusión de los intcnnediarios de la superficie
enzimática. Cuan do la TFP ha a co r~'1do la cadena acilo graso a
12 o menos carbonos, las siguientes oxidaciones son cmaliza-
das por un conjw1to de cuatro enzimas solubles de la matriz.
Tal como se ha seí\alado anterioml ente, el enlace simple
entrE' los grupos metiJe no (-CH 2- ) de los ácidos grasos es
relativamente establE'. La secueuc:ia dc la ,B-oxidación consti·
tuye un mecanismo elegante para desestabili7..aI" y romper es·
tos enlaces. Las prim eras tres reacciones de la {3·oxidación
crean un enlace C-C mucho menos estable, en el qu e el ear·
bono a (C-2) está unido a dos carbonos carbonílicos (el inter-
mediario f3 ·cetoacil·CoA) . La función cetona del carbono ,B
(C-3) lo convierte en una buena diana para el ataque nucleofí-
Jico a cargo del -SH del coenzima A, catatizado por la tiolasa.
La acidez del hidrógeno el' y la estabilización por resonancia
del carbanión generado por la pérdida de este hidrógeno con-
vierten al gru po -CH2 -CO-S-CoA en un buen grupo sa·
tiente, lo que facilita la rotura del enlace a · {3 .
Los cuatro pasos de la p·oxldación se repiten
para generar acetiJ·CoA y ATP
En WI ciclo a t.ravés de la secuencia de la {3·oxiclació n, se eli-
minan una molécula de acetil-CoA, dos pares de electrones y
cuaLro protones ( 11 "') del acil graso· CoA de cadena la rga,
acortá nd olo en dos 6.toroos de ca rbono. La ecuación co rres-
pondiente a 11n solo ciclo, co menzando por el éster de coen-
zima A de nuestro ejemplo, el palmitato, es
Palmitil·CoA + CoA ¡. FAD + NAD ' + H 2 0 --->
miristil·CoA + acetil·CoA + FAD H2 + NAD H + H '
(17-2)
Después de la eliminación de una mudad de acetil-CoA del pal-
mitil·CoA, queda el tioéster de coenzima A del ácido grciSO de
cadena acortada (en es te ca<;o el m.iristato de 14 carbonos). El
miristil-CoA puede volver a rntrar ahora en otra serie de cuatro
reacciolles de {3·oxidación, eXactamente análogas a las prime-
17.2 Oxidación de los ácidos grasos 639
ras, para generar W1a segunda moléc ula de ace til·CoA y lauril·
CoA, el tioésLer del coenzima A y el laurato de 12 carbonos.
En total se requieren siete ciclos a través de la secuencia de la
f3·oxidación para oxida r W1a moléc ula de palmitil-CoA él och o
moléculas de acetil·CoA ("g. 17·8b). La reacción global es
Palmitil·CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD ' + 7H2 0 --->
8 acetil·CoA + 7FAD H2 + 7NADH + 7H + (17-3)
Cada molécula de FADH 2 formada durante la oxidación del
ácido graso dona W1 par de electrones a la ETr de la cadena
respiratoria y se generan alred edor de 1,5 moléculas de ATP
durante la posterior transferencia de cada par de electrones al
O~. De modo similar, c<lda molécula de NA DI-I formarla libera
un par de electrones a la NADH deshidrogenasa rnitocondrial
y la posterior transferencia de cada par de' electrones al O2
tielle corno resultado la formaci6n de al rededor de 2,5 mo lécu-
las de ATP. Asi, en cada uno de los ciclos a través de la se·
cuencia, se forman cuatro moléculas de ATP por cada mudad
de dos carbonos el1millada. Obsérvese que en este proceso se
produce también agua. La transfe re ncia de electrones desde el
NAD11 o el FADH, al O2 da lugar a la fonnación de un H, O por
cada par de electrones. La reducción del 0 , - por el NADI-I con-
swne también un H+ por molécula de NADH: NA DH + H+ +
~02 ~ NAD + + H20. En los animales que hibernan, la oxida·
ción de ácidos grasos proporciona energía metabólica, calor y
agua -todos ellos esenciales para la supervivencia de un an i·
mal que no come ni bebe durante largos períodos de tiempo
(Recuadro 17-1)-. Los camellos obtienen agua para supleme n-
Wr el escaso suministro disponibl e en su medio natura l a tra-
vés de la oxidación de grasas almacenadas en sus jorobas.
La ecuación global de la oxidación del palmitil·CoA a ocho
moléc ul as de i;\ce til·CoA, incluyendo la transferencia electró·
n.ica y la fosforilaci6n oxidativa, es
Palrnitil·CoA + 7CoA + 70, + 28P; + 28ADP-->
8 aeetil·CoA + 28 ATP + 7 H 2 0 (17-4)
El acetil·CoA puede continuar oxidándose
a través del ciclo del ácido cítrico
El acetil·CoA producidO en la oxidación de los ácidos grasos
puede oxidarse a CO~ y I-I 2 0 a través del ciclo del ácido cítrico.
La siguiente ecuación represen La el balance de la segwiCla fase
de la oxidación del palmitil-CoA, junto con las fosforilaciones
acopladas de la tercem fase:
8 Acetil·CoA + 16 O2 + 80 P, + 80 ADP
8CoA + 80 ATP + 16H2 0 + 16C02 (17-5)
Combinando las Ecuaciones 17-4 y 17·5, obte nemos la ecua·
ción global para la oxidación completa de palmitil·CoA a dió-
xido de carbono yagua:
Plllmitil·CoA + 230 2 + 108P; + 108ADP --->
CoA + 108ATP + 16CO, + 23 H2 0 (l7-<;)
En la T-..tbla 17· 1 se resumen los re ndimie ntos de NA DH,
FADH 2 YATP en los pasos sucesivos de la oxidación del palnu-
tiJ-CoA. Puesto que la aclivación del palmitato a palnutil-CoA
640 Capítu lo 17 Catabolismo de los ácidos grasos

RECUADRO 17- 1 El MUNDO DE LA BIOQuíMICA

los osos llevan a cabo la p·oxidación
durante la hibernación
Mu chos animales dependen de sus depósitos de grasa para
obtener energía durante la hibernación, durante los perlodos
migra w rios y e n otras situaciones en las que se prod uzca n
ajustes metabólicos radicales. Uno de los ajustes más pro-
nLUlciaclos del tnet.abolismo li pídico se prod uce durante la hi-
bernación del oso pardo. Estos animales permanecen en Wl
letargo continuo que puede du raT hasta siete meses. A dife-
rencia de la mayoría de especies hibernantes, e l oso man -
tiene su lemperatura corporal enlre 32 y 35 oC, cercana a la
Un oso pardo prepara su nido de hibernaci ón cerca del río McNeil
en Canadá .
normal (sin hibem ar) . A pesar de que conswne aproximada-
mente 25.000 kJ/cUa (6000 kcaVdía), el oso no come, bebe,
orina ni defeca durante meses seguidos.
Estudios experimentales han demostrado que el oso
pardo e n hibernación uLiliza sólo grasa corpo ral corno com-
buslible. La oxidació n de grasas proporciona ene rgra sufi-
ciente para mante ner la tempe rat ura corporal, la síntesis
activa de aminoácidos y prote[n3s y otras act..ividades Que re·
qu ieren energía, como por ejem.plo el transpon e a través de
membranas. La oxidación de grasas también li bera grandes
cantidades de agua, lo que repone el agua perdida en la res·
piración. El glicerol liberado en la degradación de los triacil-
glice roles se convierte en glucosa sangufnea a través de la
gluconeogénesis. La urea formada durante la degradación de
aminoácidos es reabsorbida en los riñones y reciclada, siendo
utilizados los grupos a.mino para fo rmar nlteVOs anl.inoácidos
para mantener las proteínas corporales.
Los osos al.macenan una cantidad enorme de grasa cor-
poral en preparación para su largo sueño. Un oso pardo
adulto COnStmle W10S 38.000 kJ/día durante el rUlal de la pri-
mave ra y el verano, pero al aproximarse el invierno los osos
se alimentan durante 20 horas al día y consumen hasta 84.000 kJ
diaJiruT'lente. Este cambio en la a limentación es una respuesta
a W'l cambio estacional en la secreción hormonal. A partir de
la enorme cantidad de glúcidos consumidos durant.e el pe-
ríodo de aliment.ación intensiva se form.an grandes cantida-
des de triacilgliceroles. Otras especies hi bernan tes, entre las
que se cuenta el lirón, también acwnulan grandes cantida-
des de grasa corporal.

rompe los do::; enlaces anJúdrido fosfórico del ATP (F'ig. 17-:)),
el coste e n e rg~tico de la activación de un ácido graso es equi-
valen te a dos ATP y la ganancia neta por molécula de pal mi-
tato es de 106 ATP. La variación de energia libre estándar para
la oxidación del palmi tat.o a CO2 y H2 0 es ele aproximada-
mente 9800 kJ/mol. 8 n coud iciones estándar se rec uperan
100 X 30,5 kJ/mol = 3230 kJ/mo l (aproximadamellle 0133%
del máximo teórico). Sin e mbargo, si se calculan las variacio~
nes de energía li bre a pa rti r de las concentraciones reales de
reactivos y productos en la::; cond iciones int racelulares (vl'5ase
Recuadro 13-1) , la recuperación de f'nC'rgía libre es de más del
60%¡ la co nse rvación de ellergía CS notablemcnte efidente.

TABLA 17- 1 Rendimiento en ATP de la oxidación de una molécula de palmitil·CoA a CO 2 y H2 0

Número de NADH Número de ATP
Enzima que cataliza cada paso o FADH 2 formados formados fina lmente '

Acil·CoA deshidrogenasa 7 FADH2 10 ,5

{3·Hidroxiacil·CoA deshidrogenasa 7 NADH 17,5
lsocitrato deshidrogenasa 8 NADH 20
a ·Cetoglutarato deshidrogenasa 8 NADH 20
Succinil·CoA sintetasa 81
Succinato deshidrogenasa 8 FADH, 12
Malato deshidrogenasa 8 NADH 20
Tota l 108

'Estos cálculos suponen que la fosforilación oxidatJva mitocondrial produce 1,5 ATP por fAOJI, oxidado y 2.5 ATP por NAOH oxidado.
'El GTP producidO directamente en este paso genera ATP en una reacción catalilada por la nucleósido dirosrato qulnas8 (p. 612 ).
 17.2 Oxidación de los áci dos grasos 641

La oxidación de ácidos grasos insaturados requiere 12

1 ~O
dos reacciones adicionales C,
lA S-CoA
La secuencia de oxidación de ácidos grasos que acabamos de JJ.ox idación
(t res ciclos) l~
l 3 Acetil-CoA
Lin oleil·CoA
cis _!1 9,ds_!l 12
describir es lípica de los ácidos grasos satw'acl os (esto es, que
poseen solamente enlaces sencillos en su cadena carbonada). 6 ,,~(¡:tl O
Sin em bargo, la mayoría de los ácidos grasos de los triacilgli-
~C~
cero les y fosfolipidos de animales y plantas son insaturados, 12 [, 2! .. 1 S-CoA cis-!l3,cis-!l 6
con WlO o más enlaces dobles. Estos enlaces se encuentran en
la configu ración cis y no pueden actual' como sustratos de la , ,'- ,.""ol-COA'll
IM'1114cr-;l.",a
enoil-CoA hidratasa, el enzima qu e cataliza la adición de 1-1 20
al doble enlace en trans de l ¿l2-enoil-CoA gene rado d urante •
la j3-oxidaci6n. Se neces itan d os enzimas adicionales para la 12 , ::11131
tra f1S ~ !l 2 ,cis-¡). t;

ll
l3-oxidación de los ácidos grasos insatu rados comunes: una
isomerasa y una reduclasa. Veamos dos ejemplos. ¡J.oxidación (un ciclo
El oleato es un ác.:ido graso monoinsaturado abundante de y In priment oxida~ión Acctil-CoA
det scgund u Ciclo)
18 átomos de carbono con un doble enlace en cis CnLTe el C-g
y el ColO (cuya notación es ó?). En el primer paso de la oxida- , 4
ción, el olealO se convierte en oleil-CoA qu e , al ig1lal que los ~l S-CoA
ácidos grasos saturad os, entra en la matriz rnitocondrial vía la 10 :1 C~O trans-!l2,cis-A4
la nzade ra de la carnitina (Fig. 17-6) . A continuación el oleil-
CoA pasa por tr es veces a través del ciclo de oxidación de áci- .
2A-dll'n<lr! ("nA [ NADPH + H+
dos grasos para generar tres moléculas de acetil-CoA y el éster rl'dlll'\a,;,1 N AD P-l-
del coenzima A de un ácido graso insaturado ó.3 de 12 carbo-
nos, el cis-a '-dodecenoil-CoA (F1g. 17-9). Este producto no O
5 3 1 ~
~C"
10 ,,2 S-CoA
o
"
9 , 1/
C,
S-CoA
"ol-CoA
uwmera.~,\
1
~~"d""ón I
Olell·CoA

[tro, "d,,) r 3 Acctil-CoA

!3-oxidoción 1
(cu ntro ci clos)
H H O
1/ 5 Aceti l-CoA
" C,
S-CoA
FIGURA 17- 10 Oxidación de un ácido graso poliinsa tu rado. Como
ciS·.6.'I. ejemplo se muestra el ácido linoleico, en forma de lino leil-Col\
Dodccenoil-CoA (fl 9,ll ). la oxi dación requiere un segundo enz ima auxilia r además de
la enoi l-CoA isomerasa: la 2,4-dienoil-CoA reductasa dependien te
de NAOPH. la acc ión com binada de estos dos enzimas convierte un
i ntermediario lrans-A 2,cis- ¡).4-dienoil-CoA en el sustrato Irans-a 2-
H O
1/ enoil·CoA necesario para la ¡9-oxidación .
C" S-CoA
l:;!
puede servir co mo sustrato para la enoil-CoA hidratasa, que so-
11
t r ons·¡).2- lamente actúa sob re los enlaces dobles en Lrans. 8 1 enzima
Dodecenoil-CoA
¡3-oxidaci6n
auxiliar ó. 3 , ó. 2 elloil-CoA isomerasa isometiza el cis-a 3-enoil-
(ci nco ciclos) CoA para ciar lugar al trans- ñ 2 -eno il-CoA, que es co nvertid o
por la enoil-CoA hidra tasa en el correspondiente L-J3-hidroxia-
cil-CoA (t'rans-ó. 2 -dodecenoil-CoA). Sobre este inte rmed iario
6 Acetil-CoA
actúan ahora los restantes enzimas de la ,B-oxidaci ón para ge-
FIGURA 17- 9 Oxidaci ón de un ácido graso monoinsat urado. Se nerar acetil- CoA y el éster d el coenzima A de un ácido graso
muestra como ejemplo el ácido oleico, en forma de oleil-CoA (¡). 9). la saturado de 10 ca rbonos d ecan il-CoA. Este último a traviesa
oxidación req uiere un enzima adi cional, la enoil-CoA isomcrasa, cuatro veces rnás la ruta para dar ot ras ci nco moléculas de
para reposicionar el doble enlace, conv irtiendo el isó mero cis en acelil-CoA. En total, se producen nueve moléculas ele acetil -
trans, un intermediario normal de la l3-oxidación. CoA a partir de Wla mol écula de oleaLO de 18 carbonos.
642 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos

El otro enzima auxiliar (una recluctasa) actúa en la oxida-

ción de ácidos graso::; pol.ünsalllfados -por ejemplo ellinoleato
de 18 carbonos, qu e tiene la co¡úiguradón c1s-tl!) ,ri.<H~ 12 (Pig.
17-10). Ellinoleil-CoA pasa por tres veces a tra vés de la Sf'- Propionil-CoA
cue ncia de la J3 -oxidación y ge nera tres mol c llJas de acetil-
CoA y el éster dc>1 eoellzima A de Wl ácido graso insat.llfado d e
12 carbo nos COIl configuración cis _tl:l,cis _llr. . Este interme-
diario no puede sc r utilizado por los enzimas dp la ruta oC' la
J3-oxidación; sus e nlaces dob les se encuentran eH posició n y
configuración inadecuadas (cis y no trans). Sin em bargo, la ac-
ción combinada de la cnoil-CoA isomerasa y la 2,4-dienoil-
CoA re ductasa ( Fig. 17- 10) permite la rcclll rada de este
H
im ermediario en la ruta normal de la l3-oxidac:ión y su degrDda-
ción a seis acetil-CoA. El resultado global es la conversión del ° I
H- C- H
!inoleato en nueve moléculas de acetil-\AJA. (' C- H
I o- McLilmalonil-CoA

La oxidación de ácidos grasos de cadena impar

°
CoA·S
/ C"
°
requiere tres reacciones adicionales
A pesar de que la mayoría de Upidos naturales cOlltienen ácioos
grasos con número par de átomos de carbono, los de número
impar son comunes en los Upidos de muchas plantas y alglll10s
organismos marinos. El ganado bovino y otros rmnjames pro- H H
ducen gran cantid<lc! de l)ropiollato (CH3 -CH2 -COO - ) de I 0" I
tres carbonos durante la fermentación de los glúcidos eu el ru-
H- C- H l~ot'llllm;¡

B,
C- C- H
meno ~~ I propionato así formad o se ahso rhe e n In s<lngrc y es 0"C- C-I ¡.¡ illl'
CoA-S / I
oxidado en el hígado y otros tejidos. Tambi n se ailadell pe- / I ni ( , H- C-H
CoA·S O"
queñas cantidades de propionato como inhibidor 0(' hongos al e e
pan y a los cereales, con lo que entra en la dieta hwnana. ()
° °
()

Los ácidos grasos de caden<l larga e impar se oxidan a tra-

vés de la misma n¡ta que los ácidos de número par d(' átomos
de carbono, empezando por el extremo carboxilo de la cadena.
Sin embargo, el sustrato del último paso a Iravés d(' la secue n-
cia ele la l3-oxidación es un acil-CoA en el que el ácido graso
tiene cinco átomos de carbono. Cuando éste surre la oxidación
y rotura , los productos son acetil-CoA y propionil-CoA. El
acetil-CoA puede oxidarse a través del ciclo del ácido cítrico,
por supuesto, pero el propionil-CoA ent ra en una rula enzimá-
tica diferente en la que participan tres enzimas
En primer lugar el propionil-CoA se <.:arboxiln para formar
el estereoi~ó rn e ro D del metilmaJolliJ-CoA (F ig. 17- ll ) por
acción de' la propioniJ-CoA carboxila--~a , que contiene bio-
tilla contO cofacl.or. En esta reacción enzinlática, al igual qUf' en
la reacción de la piruvato carboxilasa (véase rlg. 16-16), el CO2
(o su ion hiorat<ldo, II CO~) es activado por unión a la hialina
antes de ser transferido al sustrato, en este caso el propionato.
La formación deJ i.l1lerlllediario carboxibiotina rf'quiere cnergía,
qu e es pruporcionada por la hid rólisis de ATP a ADP y PI' El
n-metilmalonil-CoA así fo rmado se epimeriz<l enzi máticamcme
él su estereoisórnero 1. por acción de la me tilmaJonil-CoA e pi·
me rasa (Fig. 17-11). El 1.-lT\elilmaloni l-CoA experimenta
entonces una reestm cturación intramolecular IXlrd fomlar Sll{'-
cinil-CoA, que puede enlrar en el ciclo del ácido cítrico. Esta
ree::; truc turación es tá caralizada por la metihnalouil-CoA
mutasa, que requiere como coenzima la desoxiad e nosi.l-co-
balamina o coenzima 8 12 , derivado de la vitamina 8 12 (coba-
l.-Metilmaloni1-CoA Succinjl-CoA
FIGURA 17- 11 Oxidac ión del propionil-CoA producido en la /J-oxi-
da ció n de ácidos grasos de cadena impar. En la secut!ncia interviene
la carboxil ación del propionil -CoA a o-rnetilrna lon i l-CoA y la con-
versión de este último en succi nil -CoA. Esta conversión requiere 1.1
epimeri7ación de 0- J l -metilmalonil-CoA, seguida por una extraordi -
naria reiH,.Ó{m en la que los sustituyentes de carbonos adyacenles
cambia n sus posiciones (véase Recu<ldro 17·2).
lamina). 81 Hecuadro 17-2 des<.: ribe el papel del cocnzima 13 12
en es ta notah lf' reacción ele interCHnl.bio.
La oxidación de ácidos grasos está regulada
La oxidación de los á.cidos grasos co nsume UII combuslible
precioso y está regulada de manera que sólo tenga luga r
cuando la necesidad de ene rgía lo requiera. En el hígado, el
3cH-CoA rorrnado eH el cilOsol puede seglli r dos rutas prin-
cipa les: (l) ¡J-oxidación a cargo de enzimas milOcondrialf's o
(2) conversión en triacilgliceroles y fosfolípidos a cargo de en-
7. imas citosó li cos. La vía escogida depende de la vrlociclacl de
trallsferencia de los acil graso-CoA de cadena larga a las mito-
concirias. I~I proceso de tres pasos (lanzadera de la carnitina)
por el que se Lidnsporlan gmpos acilo graso de los acil gra::;o-
CoA citosólicos a la matriz mitocondrial (Fig. 17-6) constituye
el paso limilante de la velocidad de la oxidación de ácidos gra-
 17.2 Oxidación de los ácidos grasos 643

SOS Y es W1 punto de regulación importa nte. Una vez los gru-
pos acilo graso han e ntrado e n La mitocondria sig uen obligato-
riamente el proceso de oxidación hasta acetil-CoA.
La concentración de malonil-CoA, el prime r inte rmed ia-
rio de la biosíntesis citos6lica de ácidos grasos de cadena larga
a partir d e ace til-CoA (véase Fig. 2 ] -1), aumenta siempre q ue
el animal recibe un suministro abundante de glúcid os; el ex-
ceso de glu cosa Que no puede ser oxidado o almacenado e n
fonna de glucógeno se convie rte en ácidos grasos en e l citosol
para su alma cenamie nto como triacilglice roles. L<1 inttibición
de la cHnlitinH aciltransferasa 1 por el malonil -CoA garantiza la
inhibición de la oxidación de ácidos grasos siempre que el hí-
gado reciba un suministro abun drulte dc glucosa CO IUO com-
bustible y fabriqu e activame nte t.riacilglicero les a partir d el
exceso de glu cosa.
o dos copias del alelo MCAD mur.ante, con lo que no puede oxi-
11
- OOC - CH 2 -C-S-CoA
Malonil-CoA
Dos de los enzimas d e la l3-oxidación están también regulados
por llIetabolitos que señalan que exis te ene rgía su ricieIlte.
Cuando la relación [NADH[/ [NAD +[ es elevada, la f3-lúdroxia-
eil-CoA des hidrogenasa está inhibida ; ade má s, concentracio-
nes elevadas de acet il-CoA inhibe n la tiolasa (Fig. 17-12).
Defectos genétiCOS de [as acil graso-CoA
deshldrogenasas producen enfermedades graves
Los triacilgliceroles a lmH cenados cons tit uyen habi-
tualme nte la principal fue nte de e nergía para la con-
tracción muscular, por lo que la incapaCidad de oxidar ácidos
grasos de los triacilgliccroles tiene consecue ncias graves para
la salud. El defecto genético más ñ'ecucnl e de l catabolismo ele
Jos ácidos gr asos en las poblaciones de EstHdos Unidos y el
nOlt e de Europa se debe a W1a mutación e n el gen Que codifica
la aci.l-CoA deshidroge nasa de cadena media (MCAD) .
Entre los e uropeos del norte la fr ecuencia de portadores (i ndi-
vicluos con la mutación recesiva en UllO de los dos cromosomas
homólgos) es de Hlrededor de 1 por cada 40 ya prox imada -
mente uno de cada 10.000 sufr e la en fermedad, es decir, liene
dar ácidos grasos de 6 a 12 car bonos. La enfermedad se carac-
tCI; za por episodios recurrentes de un sín drome que incluye la
ac umulación de grasa e n el hígado , elevados nive les sanguí-
neos de ác ido octanoico, baja g lucosa sanguínea (hipoglu -
cemia) , somnolencia, vómitos y coma. El patrón de ácidos
orgáJücos de IH orina ayuda a diagnosticar la e nfcnnedad: nor-
malme nte la orina contiene al tas concenlraciuues de ácidos di-
carboxilicos de 6 a 10 carbonos (producidOS por w-oxidación)

Glúcido Glucosa en Glucosa en

de la di eta .. sa ngre elevada sangre baja
<D
•
. Insulina p •
I

. Gluca~,'ún
g:~!~:,;na"dl. A~i~:~-l
COASH
~ ¡®
<ID ' ,x::y lrans:fera88 1 Carnitina
@ ACC
inactiva ®
@
PKA @ ........ " .. (J) Acil
fOSfalaSa} ............ Acil graso- graso-CoA
.. carnitina
P, -.[ ACC /
........ FADH
/

CID ,
/
/

Glucosa - - - ,- .,-- - -+1 AcetiJ- CoA Malonil-CoA .....

/
®
,6-oxidación ...
glucóliBiB.
complejo vllrio8 pa80S NADH
de In piruvato

1
dl!HhidrogenaB8
Ácidos grasos
Aceti l-CoA

Síntesis /J-Oxidación
d .. ácido.!> de ácidos
gra~os grosos Mitocondria

FIGURA 17-12 Regulació n coordinada de la síntesis y degradad()n
de ácidos grasos. Cuando la dieta proporciona una fuente fác ilmen te
disponible de gl úcido como com bustible. la l3 -oxidación de los áci-
dos grasos no es necesa ria y eslá inh ibida. Para la coordi nación del
metabol ismo de los ácidos grasos son clave dos e n7im(lS: la acet il -
CoA c.Jrboxilasa {ACO, primer enzima de la síntesis de ácidos grasos
(véase Fig. 21·1), Y la carnitina aciltransferasa 1, que limita el trans-
porte de ácidos grasos al interior de la matri z mitoconelria l para la (J-
oxidación (véase Fig. 17-6). La ingestión de una com ida rica en
glúcidos aumenta el nivel sa nguíneo de gl ucosa y CD
desenca dena la
li ber(lción de insulina. el) la proteína rosfatasa dependiente de insu-
lina desfosforila la ACC, activándola. G) l a ACC catal iza la fo rma-
ción de maloni l-CoA (el primer intermediario de la síntes is de ácidos
grasos) y @ el malonil-CoA inhibe la carni tina aciltran sferasfl 1. impi-
diendo la entrada de ácidos grasos a la matri z mitocondrial.
Cuando disminuyen los niveles ~ ngu íneos de glucosa entre comi-
das, ® la liberación de glucagón activa la proteína quinasa dependien-
te ele cAMP (PKA), que @ fosforila e inactiva la ACC. la concentra ción
de malonil-CoA desciende, la inhibición de la entrada de ácidos gra-
sos en las mitocondrias cede y o
los ácidos grasos entran a la matri7
mitocondrial y ®
se convierten en el com bustible principal. Dado
que el glucagón también dest!ncadena la movilización de ácidos gra·
sos en el tejido adiposo, empieza a llegar a la sangre un su rnm istro de
ácidos grasos.
 RECUADRO 17-2 BIOQuíMICA PRÁCTICA

El coenzlma B12 : una solución radical H

~C-C~
(a) H H
a un problema desconcertante 1
H- C
,P coenzima 8 12 1
H - C ~ C-C
I ,¡-O

En la reacción de la mel.i hnalon il-CoA mutasa (véase Pig. 1 1 ' 0- 1m lri!1 \ I 1 ' O-
H ,¡-C, Ita a C
,¡-, H
17- 11), el grupo -CO-S-CoA en C-2 del propionaLO original
O S-CoA O S-CoA
cambia su posición con un átomo de hidrógeno en el C-:J del
propionato original ( Fig. l a). El coenzima 8 12 e~ el cofaclOr L-Meli lmalon il-CoA Succini l-CoA
de esta reacción y lamhit'> n lo es de la mayoria de enz imas
(b ) I I c:oenzima 8 12 1 1
que catalizan reacciones de este Lipo general (Fig. l b). 8Sl0S - C ~C- -C~ C -
procesos dependientes del coenzima I3 12 se cuenta n e ntre I I 1 1
H X X H
las pocas reacciones ellzi máticas en biología en las que se
produce pi inte rcam bio de un grupo alquilo o de tul grupo al- FIGURA 1
quilo sust it uido eX) por un álomo de hidrógeno de un car-
bono adyacente, sin que se produzca intercambio entre el desoxiadenosilo ( Fig. 2). Este enlace PS relativamente d~ ­
átcmw de hid,.ógeno tmmJerido y el hidrogeno del disol- bil; su ene rgía de d isociaci6n es de unos 11 0 k.J /mo l, en
vente, HzO. ¿Cómo es pos ible que el átomo de hi drógeno se comparac ión con los 348 kJ/m ol de un enlace e-c (fpico o
traslade de 11 11 carbono a otro sin mezcla rse con el enorme los 414 kJ/mo l de un enlace C- H . La simple ilu mina ción
exceso de átomos de hidrógeno del disolvente? del enlace con luz visi ble es capaz de rompe r este enlace
El cocnzima B l2 es la forma coraCtOr de la vitamina 8 12 , Co-C. (Esta extrema fOlOlabilidad es probablemente la ra-
la única de las vitaminas que contiene, además de una mo lé- zón de que las plantas no contengan vitamina B I2 .) La d i-
cula orgá ni ca compleja, un oligoelemeutu esencia l, el co- sociación produce un rad ical d e 5' -desoxiadcnos il o y la
balto. El complejo sistema anular d e corrina O
H 11
de la vitamina 3 12 (en color azul en la Fig. 2),
con el que se coordina el cobalto (en su forma l ~ l
Co3 +), está relacionado químicamente con el
sistema anu lar de porfi ri Jl:;l del grupo hemo y 5 '-Desox i- H H
adenosina N
de las hemoproteínas (véase Fig. 5- 1). Una N
quinta posición de coordinación del cobalto se O
11
encuenlra ocu pada por el ribonucleóticl o de di- C- NH,
metilbencünidazol (sombreado en amarillo), NH, 1

un ido cova lcnteme nte por s u grupo fosfato en CH" O

O 1
11
3' a Wla de las cadenas latera les del ani llo de 11 CH,
¿ C,
corri na a t ravés de un antinoisopropanol. La H, N- C
I
lH CH 2 NH 2
fo rmaci6n de este cofact.or com plejo s<' pro-
duce en una de las dos reacciones conocidas en
CH,
I CII/'~H3 O Sistema
las que se esci nd e t.ri fosfato del ATP ( r ig. 3); IH, ~ ~ 11
, C, anular
H .;'..... de corrina
la otra reacción consis te en la formación de ) ___ ;\ Co' . ~H ".CH, NH,
S-adenosilmf' tionin a a partir de AT P y met io- '\ ~ \
!lina (véase fig. 18-18) . ~ ",cíÍ,
CH,
:'l : ,
(' 11 H
La vitamina B I:.! se suele aislar en forma de C, CH _ : / '
cianocobaJamina, qu<, contie ne un grupo NH, )~ r. / ' --:-( CH,
cia no (adquiridO d urallte el proceso de purifi- CH, ---.,,- I CH, \ CH,
cación) un ido al cobalto en 511 sext."1 pos ición de O ",CH, 1

~~:: O=~:, J
coordinación, En la 5 ' -desoxiadenosilcobaJa-
mina, el cofaeto r de la mcrilmalonil-CoA mu-
Amino-
tasa, el gr upo ciano eslá reemplazado por el
gl11po l) '-desoxiadenosi.lo (en rojo en la F'ig. 2) , I isopropanol
unido covalentemente al coballo a lravés de l C-
5'. La estmctura tridimensional del ca factor
CH ' Ú
.>N
¿He - CH3

fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodg- Ribon ucl eótido CH

3 N o- - Lo-
g
~
kin en 1956, mediante cristalografía de rayos X. de dimetil- o H
benzimid azol
La clave para com prend er el modo en que OH
el coenzima n12 cataliza el intercambio de hi- H CH , OH
drógeno reside en las propiedades del enlace
H H
covalente entre el coballO y el C-5' del grupo FIGURA 2

644
 forma Co2 + de la vi tami na. La
fun ción quími ca de la 5' -deso-
xiadenosilcobalamina es la de
gene rar radicales libres de la
manera descrita, t:O Il lo que se
inicia una serie de transfo rma-
ciones como las ilustradas en
la Figura 4 , donde se muestra
un mecanismo postulado para
la reacción cataUzada por la me-
tilmalonil-CoA mutasa y otras
Dorúthy Crowfool Hodgkin,
transforma cio nes dependien-
19 10-1994
tes del coenzima 8 12 -
<D En prime r lugar, el enzima rompe el enlace Co-C del
cofac Lor, dejando el coenzima en su forma Co~+ y liberando
Wl radical 5'-desoxiadenosilo. Este radical capla a conti-
nuación un átomo de hid rógeno del sustrato, convirtiéndolo
en radical y produciendo 5'-e1esoxiadenosina. @ La reestruc-
turación del radical ele) sustra to genera otro rad ical, en el
que el grupo X que migra (-CO- S-CoA para el caso de la
merilrnalonil-CoA mutasa), se ha desplazada hasta el carbono
adyace nte y fo rma un radical que tiene el esqu eleto carbo-
nado e1el producto fUlal ( una cadena lineal de cuatro car-
hOIlos). El átomo ele hidrógeno captad o inicialmente del
sustrato forma parte ahora Jel grupo -CH3 de la 5' -desoxia-
c1cnosina. @ Uno de los hidrógenos del mismo g.rupo -CH:']
(puede ser el mismo hidrógeno captado originalmente) se in-
COll)ora al radical tipo producto, con 10 qUE' se forma el pro-
ducto final y se regenera el radical libre de desoxiadenosilo.
H o H 3
l'
" N
o O O
@ Se vuelve a formar el enlace entre el cobalto y el grupo
-CH2 del radical desoxiadenosilo, destruyend o el radicalli-
brc y regenerando el cofactor en su forma eo3 +, que está de
nuevo en disposición de comenzar un nuevo ciclo catalítico.
En este mecanismo poslUlado, el átomo de hidrógeno que
migra no existe nWlca e n forma libre ni está IJar tanto fa-
cultado para intercambiarse libremente con el hidrógeno de
las moléculas de agua circundantes.
La deficiencia en vitarnilm B I2 provoca 1:1. aparición de
una grave enfermedad. Esta vitamina no se sintetiza
ni en plantas ni en animales ), sólo pueden sintetizarla unas
poc.:1.S especies de microorganismos. Las necesidades de la vi-
tamina son muy bajas, de linos 3 lJ.g/día, en las personas sa-
nas. La grave eruermedad denominada an emia perniciosa
se debe a la incapacidad para absorber de forma eficiente la
vitami.na Bl 2 del intestino, donde es sintetizada por las bacte-
rias intestinales o bien obtenida a partir de la ingestión de
ca rne. Los individuos que sufren esta enfclTnedad no produ-
cen una cantidad suficiel1le de factor intrínseco, 1m3 gluco-
proteína esencial para la absorción de la vitamina B12 . La
patologfa de la anemia pcnliciosa incluye una disnlinución en
la producción de clitrocitos, bajos niveles de hemoglobina y
Wl grave y progresivo deterioro del sistema nervioso central.
En algunos casos, la administración de graneles dosis de vita-
mina Bl2 alivia estos sÚ1tomas. _
rn= -- 1Desoxladenosina
~xiadenosina
¡- H- t -H Rndicnllibre 5' -
Cocnzima Cll 2 desoxiadenosilo
N I
1>°<NI Q) N1>°<NI
B 12 N N N
2

r
H H 11 11 11 Sustrato

:¡:N

N"'- I>
NH2
N
N
5"

"eo
CH, - O- P- O- P- O- P- O-

/
I
O
I
0-
I
O
ATP [ Desoxiafc nosi na II I
Desox.iadenosina H-C- H - C-C-
/ .", Cobala mina ~- I ~-
I I
H- C- 1I Radical libre 5'- H X
dcsoxiadenosi lo
O O O N N Radi cal
11 11 iI N
1 >02+~1
N
' / I del sustrato
1'---. - O- P- O- P- O- P- O-
I I
0-
I
O 0- N N
IN; Co'+" N
7® J,oord,nomionlo
del radienl

[ DesoxiadC'e-no
- s-in-a']
Coenzima 8 12 I I I I I Radical tipo
- C- C- H- C- H - C-C- produclo
I I I I
X H H X
Producto N~---,N

I~Co2<1
FIGURA 3 MECANISMO F1GURA 4 N N

645
646 capítu lo 17 Catabolismo de los áci dos grasos

y b.:1jas concent.raciones de cuerpos cetónicos (la w·oxidación Mitocondria Pcroxisomalglioxisoma

y los cuerpos cetónicos se tratan en la Sección 17.3). Aunque
los individuos pueden carecer de sínLOmas entre episodios, és·
tos son muy graves; la mortalidad de esta enfermedad es de
entre el 25% y ('1 60% en la primera infancia. Si el defecto ge·
nético se detecla poco después del nacimie nto, se puede em·
0, FAD
pezar a aliment.ar al bebé coa una di eta baja en grasa y rica eH CudcnfI (
res piratorill
glúcidos. Con la det.ección precoz y un conl rol cuidadoso de la H, O ! FADH,
dieta (illcluye evitar intervalos largos entre comidas para im· ATP H
pedir qu e el <.; ue rpo movilice sus reservas grasas para la ohten· ll- C= C
ción de en('rgía) el pronóstico para est.os individuos es bueno.
H
Se han desc rit o de manem documentada más de 20 dcfec·
tos genéticos humanos en el transporte y oxidación de ácidos f~O-.,L.--- H,O

grasos, la mayoría Illucho menos frecuentes que el defecto de

la MCAD. Una de las enfermedades más graves es la debida a
la pérdida de la actividad fl -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de
H
cad ena larga de la proteína lrifuncional , TfP. Otras e nferme-
dades son debidas I;t defectos en las subunid adcs a O (3 que
o2 Cadenu ( NAD' NADH exportado
afectan a las tres actividades de la TFP y dan lugar a c3l'diopa· , respiratonn para su
H, O ..--l ! NADH rcoxidaci6n
tfas graves y anomal ías del músculo esquelético . •
A'fP O
'1 .yO
Los peroxisomas también llevan a cabo la p-oxldaclón R- C CH2- C,
S-CoA
A pesar de que el lugar principal donde se lleva a ca uo la oxi· CoASH --v-- CoASH
dación de ácidos grasos en las célu las a nirnales es la matriz
.yO
mitocondrial, otros compartimientos celulares también contie· R-C,
nen ellzimas capaces de oxidar ácidos grasos a acC'LiI·CoA a S-CoA

través de llila ruLa similar, a unque no idéntica, a la de las mit.o· +

condrias. En las células vegNales el sitio principal de la (3·oxi·
dación no son las mitocondrias sino los peroxisomas.
En los peroxisomas, orgáIlulos ccl nlares rod eados de
memb rana prese ntes e n células animales y vegetales, los inter·
mediarios de la f3·oxidación de los ácidos grasos son derivados
del coe nzima A y el proceso co nsta ele cuatro pasos, al igual
qlle en la !l-oxidación mitocondrial (Fig. 17- 13): (1 ) desllidro-
genación, (2) adición de agua al doble en la ce resultante , (3)
oxidación del j3. hidroxiacil·CoA a una cetOlla y (4) rot.ura t ia·
lítica a cargo del coe nzirna A. (Como se vE"rá a continuación,
en los glioxisomas tienen lugar idénticas reacciones.)
Una dife rencia entre las rutas peroxisómica y mit.ocon-
drial radica en la química del primer paso. En los pcroxisomas,
la OavoJ) l'oteína acil· CoA oxida:;a que introd uce el doblE" f'n-
lace pasa los electrones direc tamente al O2 , prodUciendo 1-1 2 0 2
( F'ig. 17-13) . Este o,idante fuerte y pote ncialmente peligroso
es transfomlado imnediatamente en H20 y O2 por la cataJasa.
Recuérdese que ('11 las mitocondrias, en cambio, los electrones
eliminados en el primer paso de la oxidación pasa n a lravés de
la cadena respiratOlia hacia el O2 para producir H20 y que este
proceso está acompaflado por la sÚ1tesis dE" ATP. En los pero-
xisotrl.as, la energfa liberada en el primer paso de la oxidación
de ácidos grasos no se conselva como ATP, sino que se disipa
en fonna de calor.
na segun da difereHcia importante entre la j3·oxida·
ción mitocondrial y la peroxisómica en los ma míferos
reside en la especificidad con res peclo a los acil graso-CoA; el
sislema peroxisómico es mucho más activo sobre ácidos grdSos
ele cadeHa muy larga tales como el ácido hexanoico (26:0) y so·
Ciclo .¿,o Aoolil -CoA
del . --- e H C, - - - ... exportado
ácido 3 S-CoA
cítrico
FIGURA 17- 13 Com¡Jaració n de la ,a·oxidación en mitocondrias y
en pcroxisomas y glioxisomas. El sistern¡¡ perox isómicolgliox isómico
d ifiere del sistema mitocondrial en dos aspectos: ( 1) en el pri mer paso
ox idativo. los electrones pasa n directamente al O 2 , generando H 2 0 2 •
y (2 ) el NADH formarlo en el segu ndo paso ox idativo no puede ser
reox idado. de fo rma que los equ ivalentes de reducc ión se exporl an
desde el peroxisoma al citosol, pasando finalmen te a las mitoco ndrias .
El acetil-CnA producido por los peroxisomas y glioxisornas es también
exporlado; el acetato de los glioxisomas (orgánulos que se encuentran
sólo en las semill as en germ inación) se utiliza como precursor biosin·
rético (véase Fig. 17·14). En las milocondrias. el acetil·CoA producido
sigue oxidándose en el ciclo del ácido cítrico.
bre áddos grasos ramific.:¡-tdos t.ales como los áddos fitánico y
prist.:í nico (v ase FiA. J 7-17) . Estos ácidos grasos menos frp·
cuentes se obtienen en la ruela a partir de productos lácteos, la
grasa cle rurniantes, carne y pescado. Su catabolismo en el pe·
roxisoma requiere varios enzimas auxiliares ca racterísticos de
este orgánulo. La incapacidad para oxidar estos compuest.os es
la responsable de varias enfemledades hwnanas graves. Lo:; in·
di viduo:; <.; on el síndrome de ZeUweger no pueden fahrica r
perm.;somas, por lo que carecen de tocio el met.abolismo propio
ele este orgánulo. ~n la adrenoleucodistrofia ligada al cro-
mosoma X (XALD), los peroxiso mas no pueden oxida r áci·

dos grasos de cad e na muy larga debido aparentemente a la
falta de W1 transportador funcional de estos ácidos grasos en
la membrana. peroxisómica. Ambos defectos llevan a la acumu-
lación en la sangre de ácidos grasos de cadena muy larga, espe-
cialmente el 26:0. La XALD afecta a niños varones menores de
10 años, produciendo pérdida de visión, alteraciones del com-
porLmniento y la muerte en W10S pocos arlos . •
Un nivel elevado de grasa en la dieta de un manúfero pro-
duce un aume nLo de la sfntesis de enzimas de la {3-oxidación
pero.x.is6mica en el hígado. Los permdsomas dcl hígado no con-
tienen los enzimas del ciclo del ácido cftrico y no pueden cata-
lizar la oxidacióII del ace lil-CoA a CO2 . En su lugar, los ácidos
grasos de cadena larga o ramifi cados se cat.abolizan a produc-
tos de cade na más corta, tales como el hexanil-CoA, y se ex-
portan a las mitocondrias para ser completamente oxidados.
Los peroxisomas y glioxisomas de las plantas
utilizan acetil-CoA procedente de la ¡¡-oxidación
como precursor biosintétlco
l..a oxidación de ácidos grasos en plantas no tiene lugar princi-
palmente en las mitocondrias (tal como ya se ha dicho) si no
en los peroxisomas del tejido de las hojas y en los glioxisomas
de k'\S semillas en germinación. Los peroxisomas y glioxisomas de
las plantas tienen una estructura y fW1ción similares. Los glioxi-
somas, que sólo están presentes en las semillas en genninaci61\
pueden considerarse peroxisolTk'lS especializados. La fW1ción bio-
lógica de la f3-oxidación en estos orgánulos es proporcionar pre-
cursores biosintéticos a partir de lfpidos almacenados.
Durante la genninación de las semillas, los triacilgliceroles
almacenados se convierten en glucosa, sacarosa y lUla amplia
val;edad de met<lbolilOS esenciales (Fig. J 7-1 4). Los ácidos gra-
sos que se liberan a pa rtir de los triacilglicel'Oles se activan
formando sus derivados de coenzima A y se oxidan en los glio-
xisoll1as sigui elido el mismo proceso en cuatro pasos que tiene
lugar en los peroxisomas (l'ig. 17- 13). El acclil-CoA producido
se convierte en precursores de cuatro carbonos para la gluco-
neogéncsis (véase Fig. 14-18) a través del ciclo del glioxilato
(véase Fig. 16-20). Los güoxisomas, al igual que los peroxiso-
mas, contienen elevadas concentraciones de cat.alasa, que con-
vie rte el H20 l producida por la ¡3-oxidaeión en H2 0 y O2 .
Los enzimas de la ¡¡-oxidación de diferentes
orgánulos han tenido una evolución divergente
A pesar de que las reacciones de la ~ -oxidación en rnitocon-
drias son esencialmente las mismas que las de los peroxisomas
y gliuxisomas, los enzimas (isozimas) de estos dos tipos de or-
gánul os son signifi cativmnentc diferentes. Estas diferencias
son probablemente ell'cllejo de una divergencia evolu tiva que
se prOdujo muy pronto, dW'ante la separación de las bacterias
gram-positivas y gr;un-negativas (véase rig. 1-6).
En las mitocondrias, cada W10 de los cuatro enzimas de l:l
J3 -oxidación que actüan sob re acil graso-CoA de cadena corta
son proteínas individuales y solubles (tal como se ha dicho an-
teriorment.e), de estfllctura similar a los enzimas análogos pre-
sentt"s en bacterias gram-posiliv3S (l~g . 17 -15a). Las bacterias
17.2 Oxidaci ón de los ácidos grasos 641
Triacilgliccroles de las semillas
Ácidos grasos
p-oxidación
Acetil-CoA
ciclo del glioxilato
Oxalacetuto
glucolloogénesis
Glucosa
Sacarosa, Intermediarios
polisacáridos metabólicos
Aminoá cidos Nucleótidos
Energía
FIGURA 17-14 Los triacil gli ce roles como fuente de glu cosa en las
semillas. la J3 -oxidación es una fase de una ruta que convierte los
tri<tci lgliceroles al macenados en glucosa durante la germinación de
las semillas. Para más deta lles véase Figura 16-22.
grmn-ncgativas tienen cuatro actividades en tres subwu.dades
solubles (Fig. 17- 15b) Y el sistema enzi mático de los eucario-
las que actt'la sobre ác idos grasos de cadena larga - la proteína
tri funcional, TFP- tiene tres actividades enzimálicas en dos
subunidades asociadas a membrana (Fig. 17-15c) . Sin em-
bargo, los enzimas de la ~ -oxi dación de los peroxisornas y gl.io-
xisomas de plantas forman un complejo de proteinas, una de
las cuales contiene cuatro actividades e nzimáticas en una
{mica cadena polipeptfdica (Fig. 17-15d). El primer enzirna, la
acil-CoA oxidasa, es una cadena polipeptídlca s('ndlla; la pro-
te ína multifuucional ( MFP) contiene la segwlda y tercera
acLividades e nzimáticas (enoil-CoA hidratasa e hidroxiacil-
CoA deshidrogenasa) así como dos aclividades auxiliares ne-
cesarias para la oxidación de ácidos grasos insaturados
(o-3- hidroxiacil-CoA epuuerasa y a 3 ,a 2 _ noil-CoA isome rasa);
el cuarto enzima, la tiolasa, es Wl polipétido soluble diferente.
Es interesante observar que los enzunas que catalizan
rsencialme nte el inverso de la {3-oxidación en la sintesis de
ácidos grasos también están organizados de man era diferente
en procariotas y eucariotas; en las bacterias, los siete enzimas
necesarios para la s(ntesis de ácidos grasos son polipéptidos
separados, mientras qu e en los marrúferos las siete activida-
des forman parle de una única cadena polipeptfd ica enorme
(véase Fig. 21-7). Una ventaja para la célula de tener varios
cnzünas de la misma ruta codificados en un única cadena poli-
peptIdica es Que esto resuelve el problema de regular la s[nte-
sis de enzimas que han de in teraccionar funcionalmente; la
reg ulación de la expresión de 'u,11. gen asegura la producción
del mismo número de sitios activos de todos los enzimas de la
vía. Cuando cada activi dad enzimática se encuentra en Wl po-
lipéptido düerente, se requiere coordinar la síntesis de todos
648 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos
(a) Bacterias grnm-positivas y s istema
mitocondri al especffico de cadena corta
Produ cto
( Producto
I
\
Intermed iario
(e) Sistema mitocondrial específico
de cad enas muy largas
Membrana
intern a
FIGURA 17-15 l os enzimas de la ¡J-oxidación. Aquí se muestran las
diferentes estructu ras de sub unidades de los enz imas de la J3-ox ida-
ción en bacterias gram-positivas y gram-negativas. mi locondrias}' pe-
roxisomas y glioxisomas vegetales. Enz, es acil-CoA deshidrogenasa:
En z2' enoil-CoA hidmtasa; EnzJ , l-J3-hid roxiacil-CoA dcshidrogenasa;
Enz4' tiolasa: Enz!i, o-3-hi droxiacil-CoA epimerasa y Enz{,. ~ ), ~!­
enoi l-CoA isomerasa . (a) los cuatro enz imas de la J3-oxid.lCión en
bacterias gram-positivas son ent idades solubles y separadas, al igual
que el sistema mitocondrial específico de cadena corta . (b) En las
bacterias gram-nega tivas, las cua tro actividades enzimáticas residen
los productos génicos. La desvenlaja d(' rene r varias :lel ivida-
des en la misma cadena polipeptfdica es que cuanto más larga
sea la cadena polipept-ídica mayor será la pOS ibilidad de a lgún
erro r e ll su síntesis: UII solo aminoácido ln('orrectQ ell la ca-
dena puede hace que' todas sus actividades enzimáticas sean
inservibles. La comparación de las estrucluras génicas de es-
tas proteúlas puedf' aponar alguna luz sobre las razones para
la selección de una u 01 ra estrategia en la f'vo lu ción.
En el retículo endoplasmático tiene lugar
la w-oxidaclón de los ácidos grasos
Aunque la J3 -oxidación nUlOcondrial , en la que los f'nzimas ac-
túan sobre el extremo carboxflico df' Iln ácido graso, f'S ron
mucho rl destino catab6Uco más imporlanl.p de los ácidos gra-
(h) Bacterias gram-ncgalivas
S us tra to -...
(d ) S istem as peroxisómico y
glioxisómico de plantas
P"oducto
~n tres pol ipéplidos; 105 enzimas 2 )' 3 forman parte de una cadena
Ix >lipeprídica senc illa. (e) FI sistema milocondrial específico de cade-
nas muy largas tJmbién se compone de tres polipépt idos, uno de los
cua les contiene las actividades de los enzimas 2 y 3; en este caso, el
sistema cst<í unido a la membrana milocondrial interna . (d ) En los sis-
temas de la ,B-oxidación peroxisómico y gli oxisómico de plantas, los
cnzimas 1 y 4 son polip~plidos sepa rados. mien tras qllC los enzimas
2 y 3. así como dos en7imas auxiliares, forman parte de una única ca -
dena polipeptídica, la proteína muhifuncional. MFP.
sos en las células animales, en algunos o rga ni s mo s~ incl uidos
los \·e rtebrados. existe otra rula que implica la oxidación del
carbono w (omega) - el carbono más distante Of'l grupo carbo-
xflico-. Los enzi mas exclusivos rifO la w-oxidación están lo·
calizaoos (e n los vertebrarlos) en el retículo f'ndoplasruálico
del Ilígado y el riñ ón y los s ustratos pre reridos son los ácidos
grasos de 10 o 12 átomos de ca rbollo. En los mamíferos la
(l/-oxidación f'S normalmente una ruta minoril.arin para la de-
gradaciólI de áddos g ra sos, pero ('liando la w-oxidaC'i ón es
defeclllosa (debido a una mutación o a la deficiencia de ca r-
nitina, por eje mpl o) se ha ce más importante.
El pl;me-r paso introduce IIn grupo hidroxilo f'1l el carbono w
(Fig. 17-16). El oxígeno para este gmpo provie1\e de oxígeno
mol ecular (0 2 ) a lrav{<s de lUla reacción compleja en la Qllf' in-
tenlenf'n ('1 citocl"Omo P450 y ('1 dador de electrones NADPH.
 17.2 Oxidación de los ácidos grasos 649

w ~p
COO l-l Ácido fit{mico
CH,

'AOPH, O,

NADP-
=1 .,
Ull~ n mixta
fitruúl..{
lnt~t
\

~ "
ATP, CoA-Sil
MU>, PP;

~ CO-S-CoA Fitul1il -CoA

~
a-Cctoglutarato, ascor ba to
Ilt;mil.{ .\Fe2 +
ludroXlJR a CO2 • Succina to

~ CO-S-COA a- Hidroxifilanil-
CoA
OH

KAD
~ ftdhldl
NADH J de 1Idr'8lll •
1

l-¡druXlfiL::
CoAl
ti

t Fonnil-CoA -+ Ácido fórmi co

J,
CO,

Pristanal

1
13-oxidoción

o O

~
O", ,f0 NAD(P)-
'"
/ C-(CH,), - C",f / C- (CH,),-C" a oh,
O O -O 0- dHhldrog. n I NAD(P)H
Succinato Adipato (ácido adfpico)

FIGURA 17- 16 w-Oxidación de ácidos grasos e n el retículo c ndo- ~COOH Ácido pristánico
plasmáti co. [sta alternativa a la fl-oxidación se ini cia con 1.. oxida-
ción d(·1 t:arbono más alejado del carbono a - el carbono W (omcga)-,
El sust rato es normalmen te un ácido graso de cadena media; aquí se
muestra el .:lei do l¡'j uri eo (laUfJto). Esta rula no es, generalmente. l<t
futa princi pill del La tabolismo ox idativo de los ácidos grasos.

Estas r('<IC'riones están catat1zadas por oxidasas de función 4 ,8, 12-Trimelil-

múltiple, desc ri tas en el Recuadro 21- 1. Otros do:; ew::imas
aclúa n a continuación sobre el cnrbono w : la alcohol desbi -
drogenasa oxida el grupo hidroxilo a un alclrhíd o y la alde·
hído d es hidrogenasa oxida el g rupo aldehído a un ácido
ca rbmdliC'o, produciendo un ácido gra~o COII un gmpo carbmj·
liro eH c~da ext renm. En este ¡Junto, cualql1iNa de lo:; uos ex·
trel110s puede urur~e a cocnzima A y la molécula puC'df' entrar
en la uutocondria y sufrir la ~-oxidaci6n por la rula Honna!. ¡';n
cada cirio a travé:; ele la ru ta de la ,t3-ox.idación . el tirido graso
ron "doble extremo" produce ácidos dicarboxflicos corno los
ácidos SIIC'C'ÍniC'o y adípico ( Pig. 17-1 G).
El ácido titánico experimenta a-oxidación
en los peroxisomas
La presencia de U!l grupo metilo sobre el ca rbono (3 de
un ácido graso hace que la ~ -oxi dad6n sea im posible,
lridecanil-CoA
+
Pro pioni l-CoA
AGURA 17-17 a-Oxidación de un ácido graso de cadena ramificada
(ác ido titánico) en pcroxisomas. El ácido fitánj(.() llene un carbono fJ
sustituido por un metilo, por lo que no exrerimenla .o-oxidación. la
acción combinada de los enzimas el imina el carbono ca rbox ílico del
ácido fitánico, lo que da ácido prisl.ínk.o, en el que el carbono fl no
esl<i susti tu ido, 10 que permiTe la .o-oxidación. Obsérvese que la .o-oxi-
daci ón de l ácido pristánico libera propioni l-CoA y no aceli l-CoA. El
propionil-CoA prosigue su cillaholislllO (Figura 17- 11 ). (Los detalles de
la reacción que produce pri!tlanal son objeto de controversia.)
650 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos
por lo que estos ácidos gra sos l'f1miJicaclos son t:atabolizarlo~
en los peroxisomas de células animales mediante la a -oxida-
ció n. En la oxidación del ácido fi k'\n.ico (Fig. 17-17), el fitanH-
CoA es hidroxUfldo en su carbono u , e n tina reacción en la que
interviene el oxig('no molecular; es descarboxilarlo rormando
un aldehfdo coa tia carbo no menos y oxidado al corres pon-
diente ácido carboxílico, que ahora no tielle sustituyente eH el
carbono f3 y pu ede continuar s u oxidación por la Ji -oxidación.
La e nfe rmedad d e Refsum , cau sada po r Wl defecto genético
en la fi Lanil -CoA hidroxilasa, se caracteriza por concentracio-
nes muy elevadas d e ácid o fitánico en la saJlgre y por proble-
mas neurológicos, entre ellos ceguera y sord era . •
RESUMEN 17.2 Oxidación de los ácidos grasos
• En la primera fase de la ,B-oxidación, cuatro
reacciones eliminan cada una de las unidades de
acetil-CoA del extremo carboxilo de l Ul acil graso-CoA
saturado: ( 1) deshklrogenación de los carbonos u y {3
(C-2 y C-3) por aciJ-CoA deshidrogenasas mudas a
FAD, (2) hidratación del doble enlace tmns-t:,z
result.ante por la cnoU-CoA hidratasa, (3) deshidro-
genaciólI del L-¡3-hidroxiacil-CoA resu ltante por parte
de la (J -hidroxiacil-CoA deshidrogenasa unida a NA IJ
y (4) roLura por parte d e la tia lasa y en p resencia de
CoA del ,I3-cetoacil-CoA resultante, para fo rmar acetiJ-
CoA y un acH graso-CoA acortado en dos carbonos,
que ent.ra de nuevo en la secuencia.
• En la segwlda fase de la oxidación de ácidos grasos el
acelil-CoA se oxida a CO:,! en el ciclo del ácido cítrico.
Una parte irnporlam e del rendim ie nto teórico de
encrgfa Ubre de la o.x.idación de ácidos grasos se
recupera en forma de ATP mectianLe la fosforilación
oxidativa en la fase final de la m ta oxidativa.
• El malonil-CoA, Wl inteml ediario te mprano de la
sínt.esis de ácidos grasos, iJLiLibe la carnit.ina aciltrans-
[erasa 1, impidiendo las entradas de ácidos gra~os en
la mitocondria. Esto bloquea la df"gradación de ácid os
grasos cuando se produce la síntesis de los Husmos.
• Defectos ge nético~ en la aci,I-CoA des hiclrogenasa de
cadena media provot:an una grave r nferrn edad en
hwnanos. Lo mismo ocurre con mutaciones en otros
componentes del sislema de la l3-oxid<lción.
• La oxidación de úcidos grasos insatu rados requiere
dos enzimas adiciona les: la e noil~CoA iso merasa y la
2,4-dienoil-CoA reductasa. I...os ácidos grasos de
número impar de carbonos se oxid;m m('diante la ruta
de la f3 -oxidación dando acetil-CoA y lUla molécula de
propionil-CoA. ÉSle se carboxila a mel"ilmalonil-CoA,
Que se isomeriza a succi nil-CoA en una reacción
cataJiz.:'1da por la meliJmalonil-CoA mul asa, un enzima
que requiere coenzi ma 131 ~.
• Los peroxisomas y los glioxisomas realizcUl la
{3-oxidación en cuatro pasos similares a los de la rula
mitocondrial en los animales. Pero el primer paso ele
oxidacióll transf¡C'IT' los electrones dir ectamente al Oc:
generando HzOz. Los peroxisomas d(' los tejidos
¡uumales eSf..,.'í.n especializados en la oxidación de ácidos
grasos de cadena muy larga y ácidos grasos
rarnificados. En los glioxisomas, de las semillas en
germinación , la ,B ~oxidación sirve para convertir lipidos
almacenados en diversos inlerrnediarios y productos.
• La reacciolles de la w-oxidación, q\le tienen luga r en
el relículo ('ndop lasmático, producen intermed iarios
ac ilo graso clicarboxilicos que pued en expe rimem ar
l3 -oxidaci ón en cualquier extremo , dando ácido ~
dicaruoxilicos co rtos lales como el succinato.
17.3 Cuerpos cetónicos
En los seres hwnanos y pn la mayorfa de los mamíferos, el ace-
tjJ ~CoA fo rmado en ellúgad o durante la oxida ción de los áci-
dos grasos puede entrar en e l ciclo del ácidu cítrico (fase 2 de
la l'1g. 1 7~7) o puede ser convenido en los "cuerpos cetónicos"
acetona, a cetoacetato y n-fJ-h.idroxibutirato para su ex-
portación a ot ros tejidos. (El término "cuerpos" proviene de Wl
malentenclido histórico; el Lérmino se aplica ocasionalmente a
particulas i nsolubl('~ , pero estos compuestos son bastante so lll ~
bies en la sangre y en la orina. ) La acetona, producida en me-
nores cantidades que los d más cuerpos ce tónicos, se exhala.
J;;l acetoaceLato y el u-f3 ~ludroxib uti rato son transportados por
la sangre a tejidos diJeren les al hígado Oos tejidos extrah epá~
Licos) , donde se convierten e n a cet i l~CoA y se oxidan a través
de l ciclo dl'1 ácido cítrico, p roporcionando gran pa rt(' de la
energía necesaria para tpjidos tales como los músculos esque-
lét ico y cm·cHaco y la corteza suprarrenal. El cerebro, que uti-
liza p refe rC' nteme m e glucosa como combustible, puede
adaptarse al uso de acet.oac('t,ato o n-¡3-hidroxib utirato eH con-
diciones de ina nición. cuamlo no es posible d ispone r de gl u~
cosa . La prod ucción y exportación de cuerpos cetórucos d esde
el hígad o a los tej idos extrahe páticos permi te la oxidación
co nLinuada de ácidos grasos en el hígado cualldo el acetil-CoA
no está siendo oxidado en el ciclo de l ácido cítrico.
#,0
C H, - C- CH 3 CH·, -C- CH2 - C
11 . 11 ' 0-
O O
Acetona Acetoacetato
OH O
I #'
CH.,-C- CH2 - C
. HI ' 0-
I>-{J- I-Iid roxibutira to
los cuerpos cetónicos formados en el hígado
se exportan a otros órganos como combustible
El prirner paso ele la rormación d e acetoace lato en el hígado
( ~~ig. 17-18) es la condensación enzirnática df' dos mol écu las
de acet il-CoA, cat.ali:zada por la tiolasa; esta reacción es la in-
ve rsa d el último paso de la f3-oxidación. A conti nu ación, el
 o 4-0
17.3 Cuerpos cetónlcos 651
CH3 (' + CH3 - C,
S-CoA S-CoA
2 Acetil-CoA En las pe rsonas sanas, la acetona se fo rma en muy
baja cantidad a pa rti r del <l cetoacetato, que es fácil-

1~ CoA-Sil
menLe descarboxilado, ya sea espo ntáneamente o por acción
de la acetoacetato descarboxUasa (F'ig. J 7-18). Los diabé-
ticos no sometidos a lral..arniento producen grandes cantidades
CH 3
l(.-CH , - C
4-
0
, de ace loacetato y por ello su sangre contiene cantidades signi-
ficativas de aceLoll3, que ('s tóxica. La acetolU! es volátil y con-
S-CoA
fi cre un olor característico al alü"nto . •
Acetoacetil-CoA
En los tejidos extra hepáticos, el o-f3 -hidroxibutirato se

F(, \ Sil
oxida a acetoacetato por acción de la o-J3-hidroxibuLirata des-
hidrogenasa (F'ig. 17-19). El aceloacetato se activa formando
su éster de coe nzima A por trans fcr('ncia del CoA a partir de
o OH O succinil-CoA, un intermediario del ciclo de l ácido CÍlrico (véa-
I 4-
se Fig. 16-7), en una reacción catali7.ada por la fJ-cetoacil-
1I - C- CH, -C
() I
CII ' S-CoA CoA trallsferasa. A cOlltinuación, y por acción de la tialasa,
3
el uceLoacetil-CoA se rom pe en dos moléc ulas de acctil-CoA
{:J- Hid roxi -{3- m et i Igl u Lari 1-CoA
(HM G-CoA) que entran en el ciclo del ácido cflri co. De este modo los cuer-
pos cetónicos se utilizan corno combustible.

~ Aceti l-CoA
1M'} producción y c).-porLación de cuerpos celónicos por el

hígado permi te la oxidación conLilluada de ácidos grasos con

sólo una oxidación m.ínima de acetil-CoA . Cuando se extraen
Il O ultel'lnediarios del ciclo del áci do cítrico para la síntesis de
I
-C-CH3 glucosa por la gluconeogénesis, por ejemplo, la oxidación de in-
termediarios del ciclo se hace más lenLa, lo mismo que la axi-
Acetoacetato

OH O
I 4-
CH3 - C- CH,-C o-fJ -H i d roxi bu tirato
I ' O-
H
O OH
'I~r- NADH + H '
()
I
(1' G- CH 3 (' (' - GII- CH I NAD+
1)
Acetona u-{3- H idroxibut irato
O
11 ~O
FIGURA 17-18 Formación de cuerpos celó nicos a partir de acetil- CH,-C- CH, -C Acetoacetat.o
CoA . l os individuos sa nos y bien alimentados producen cuerpos ce- ' 0-
tónicos a una velocidad relativamente baja. Cuando se produce una
~ Succinil-CoA
acumulación de accti l-CoA (corno en la inanición o kl diabetes no
tratada, por ejemplo), la l iolasa cata tiza la condensación de dos mo-
" ~ Succinnto
léculas de acetil-CoA él acctoacetil-CoA, el compuesto precursor de
los tres cuerpos celón icos. la s reacciones de formación de cuerpos
celónicos se producen en la matri z de las rnitocondrias del hígJdo. FI Acctoaceti I-CoA
compuesto de s.eis áto mos de ca rbo no ,B-hid ro xi-¡3-mclilglu taril -CoA
(HMG-CoA) es también un intermediario de ICI biosíntesis de estero-
SI
les, pero el enzima que íorma HMG-CoA en esa ruta es citosólico. La
HMG -CoA [¡asa sólo está presentc en la matriz mitocondria1.

acetoacel iI -CoA se condensa con acelil-CoA para fo rmar el /J-

hidroxi-p-metilglutariJ-CoA (HMG-CoA), que se rompe
formando acetoacel.ato libre y acetil-CoA. El acetoacetato es
red ucido reversiblemenle a o-f3-hidroxibulirato por acción de l
enzulm mitocondrial o-f3-hidroxibutirato deshidrogenasa. Este
enzima es específi co panl el estereoisóme ro o; no puede ac-
tuar sobre los 1.-I3 -hidroxiacil-CoA y no debe confundi rse con
la L-f3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de la f3 -oxidación.
2 Acetil-CoA
FIGURA 17-19 EI I>-t).hidroxibutiralo como combusliblc. El o-f3-hi -
droxibuti rato sinteti7a do en el hígado pa sa a la sangre y a través de
ell a il otros tejidos, donde se convicrte en tres pasos en acetiJ-CoA. En
primer lugar se ox ida a aceloacctato, que es activado por el coenzirna
A donado por el succi nil-CoA; lu ego es esci nd ido por la tiola sa. El
acetil -CoA as í formado se utiliza para la producc ión de energía.
 652 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos

dación d el aCNi l-CoA. Además, c-l hígado sólo con tie ne una
cantidad limitada dp cocnzima A y cua ndo la mayo r parte se
Cotícu las de lípidos
haUa ligada P Il fo rma de acetil-CoA la ,a-oxidación se hace m~í s

Hepato~
!pnl..a por ralta dp cocnzima libre. La prod ucción y exportación
de cuC'rpos cetónicos libera coellúma A, lo que permite la oxi-
dación continuada de ácidos grasos. Acetoacetato,
{3- h id roxobu tira LO,
acetona --.... Acet oacclato y
Durante la diabetes y en situaciones de inanición f3- hi d roxibutirato

¡ ~~r::e~
exportados como
se da una sobreproducción de cuerpos cetónlcos CoA fuente de energía
celónicos para el corazón,
La ina nición o la d iabPl"rs mell itus no tral.a da co ndu- mÚí:lcul o
cen el una sob rC'procl ucciólI de C\l('I'POS cetónicos qUf' esq uelético,
llevCl asociados d iversos problf'mas médicos. DuraJll C' la inani- Ácidos --.;...-,~ Acetil-CoA riñón y cerebro
gT3S0S
ción, la glu co n eo~é n f's i s cons ume los intermediarios del ciclo p·oxidación
d el áci do cftl'ico, desvian do el ace Lil-CoA para la prod ucc ión
de cuerpos cet6nicos ( Fig. 17-20). En la d ia betes no lrata cl a. La glu cosa se
cuancl o el nivel de ins ll lina es ins uficientf', los tej idos ex l rahe- expor ta pa ra
páticos no pueden captar glucosa de la sangre de manrra efi- servir de
com bus l ible
cir ntc para utilizarla r omo comuus Lib lr o pm·a cOll verlirla e n ------~:-....,.. en el cerebro
grasas. En estas condicionps, disminuye la concentración de y otros tejidos
ma lonil -CoA (el p rodu cto d e pa rt.ida pa ra la s Úllesis r!r áridos
grasos), desapa rece la inhi bic ión de la carnil ina aciltra nsfera-
5.1 I Y los ác idos grasos en Lrall en In mitocollllria para sr!" dc-
grddarlos a acetil-CoA, el cllal no p ued e pasar a través del ciclo
del ;'¡cido cítrico, puesto q uP los interme dia rios r!C'1 cic lo han
FIGURA 17- 20 Formaci ón de cuerpos cetúnicos y ex porlació n
sido elilllinados para su LISO como sustratos ell la gluconeo- desde el hígado. En si tuaciones donde se cid un incremento de la ~ I LJ.
gé nf'si5. La aculIlulación resultallte de a crtil -CoA ace le ra la ("oneogénesis (diabetes no tfata da, dieta muy eSlricta. ayu no ). el cido
fo rmación de cuerpos cetónicos. El a u me nto de los ni ve les del ácido cítrico se hace m.1s len10 (por d renaje del oxa laceta lo) y JU-
sangufneos de acelOaret.ato y de u-l3 -hidrox ibut irato dis mi- menta el ritmo de conversión del acetil ·CoA en JCCIOdcetalo. 1:1 coen-
nuye el pH sangufneo, origi nand o e l estado conocido romo zima A liberado permite la l3-oxidiH.:ión cont inua de dcidos grasos.
acidosis. Una acidosis extrema puede con ducir al coma y rn
algunos casos a la lIluerte. Los niveles de cuprpos cetónicos
en la sangre y la orina de diabéticos no tratados p ueden llegar
a alcanzar cotas ext rao rdinari;-¡s -una concent rarión sa nguí-
RESUMEN 17.3 Cuerpos cetónicos
nea de 90 mgllOO mL (en cOlllpa ración con el valor lIo rm;-¡1 de
< 3 mg/mL) y WICI excreción urinaria de 5000 mg/24 h (ell COIH- • Los uerpos celónicos - acetona, ace toacPlato y n-l3-
pan¡ción con llIla velocidad normal de :5: 125 mg/24 h) -. Este hidroxibu tirllto- se forman pn f'1 hfgaclo. Lo~ dos
es ta do se conoce como cetosis. ,il ti mos sirven como mo léculas de comb llstible en
Los indivi duos s ujetos a diNas rnu,Y bajas e n c;-¡Iorías , q ue tejidos f'x tra hepútico!::i a I.ra vr-s de la oxidación a
Iltilizan las grasas almncenacla::; e ll el tpjiclo adiposo COlIIO rUPntC' acetil-CoA y f'nl rada en el ciclo del árid o cít rico.
de Pllergía. también t ienpn unos niveles dp ('1I('rpos cetón.icos • La sobreproducción de cue rpos c(,fóni cos eliJa
e n sangre y orinil superiores, q llC' de ben cUll trolarsf' pill'i1 evi- d iabetes illcontro lada o en la red uc<.:ión cirást iCéI
la r f'1 riC'sgo de acidosis y CC'los is (cetoacidosis) • de calo rías puede provocar acidosis o CE'tosis.

Palabras clave
Los té"minos e n neg,.ita están deflni(/o.'i en e l gIOS(Lrio.
(J-oxidació n 631
quilorni crón G:12
apolipoproteúul 632
lil>oproteína 632
perili pin as 634
lipasa se nsible a
hOlmonas 634
ácido!::i grasos li bres 634
albtunina sérica (i34
lanzad e ra de la Illeliln laloll i I-CoA prOleÍna mul Lifwlcional
carni tina (j:34 mutasa 642 (MFP) li4í
carn itina m:iltransff'l"<lsa I coe nzima 8 12 6 12 w-ox.idación 648
G:1G malullil-CoA CH2 oxidasas d e función
trans portador dC' a('il- acjj-CoA deshitlrogenasa múltipl e G-l9
cmnil ina/ca n litil w 636 de cadena mf'oin a -oxidación 619
carnirill<l acil t ransf('l'asa 11 (MeAD) 643 acidosis r,G2
6:36 a l leln ia pf'l"niciosa 645 cctos is 652
proleÚla I r i fl lncional 638 factor int r úlseco G4:)

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~~slp I'S un artículo dI! IIl1a sene q ue revisa los fa Clores que
inJluYPIl cilla mo\;li7.at'ióll de las grasas y Sil utilización dunmll'
el ejercidu.
Problemas
1. Energía d e los t ria c ilgliceroles Tom3mlo como r<,fe-
renda la cantidad VOr car bon o: ¿Dónd e !'('siclC' la mayor can! ¡-
ciad de energía mN.abólica d ispo nible en los lriacilglice roles:
en la parte (¡cido graso o e ll la parl.f' glicero l? Indicar de qu é
manera prolJorc ion<l la respuesta e l conoci mi e nto d e la es-
tru c tura química d e los I riacilglke rolcs.
Capítulo 17 Problemas 653
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2. Reservas d e combustible e n e l tejido adiposo Los
lriacilgliceroles, eOIl sus ácidos gra::;o:; hidrocarbonadus, po-
seen el mayor comenido en energía elllre los pri ncipales nu-
triC' nLes.
Ca) Si el 15% r! (' la masa co rporlll OP UIl adulto d e- 70 kg
d e J)('SO consiste en Inlld lglÍl.:eroles, calcu lar su rese lva total
654 Capítulo 17 Catabolismo de los ácidos grasos
de combus tible disponible e n kilojoules y en kiloralorías. Re-
cuérdese qu e 1,00 kcal = 4 ,18 kJ.
(h) Si las necesidades basales de ene rgía so n de aproxi-
madamente 8400 k.lldía (2000 kca l/día ). ¿du rante cu ánto
tiem po pod ría sob revivi r esla pe rsona s i la oxidaciólI d e los
ácidos grasos almace nados como triacilgliceroles fuera su
única fu ente de energía'?
(e) ¿Cuál se ría la pérdi da de peso en li bras por elfa eH I..a-
les condiciones elp inanición (llb = 0,454 kg)?
3, Re acc ion es com unes del ciclo eJe la oxidación d e
ácidos grasos y d e l ciclo d el ácido cítrico Las cé lulas
utili :G an a menll rlo cl mismu tipo de rcacciones para ll eva r a
cabo conversion('s met..:1bólicas análogas. POI' ejemplo, los pa-
sos ele la oxidación del piruvat.o a acetil-CoA y del cr -rf'toglll -
Larm o a s ucciniJ -CoA son muy pa rec id os a pesar de se r
cataJjzados por ellzimas düerentes. Lc:t primr fa fase de la oxi-
dació!1 de los áridos grasos sigue una secuencia de reacciones
que recuerda en gran medida a otra que se da en el ciclo d el
ácido cí!Ti co . Mu e~ tr e, con la ay1lda de ecuaciones, la s SC'-
cu pncias de reacción análogas en ambas rutas.
4 , Qtúmica d e la re acción de la acil -CoA si nLetasa
Los ácidos grasos se convierlpn en sus éste res de coenzima A
med iante una reacción revrl's ibl e catali:Gada por In ari l· Co A
sinl;C't..:1&1:
R COO- + ATP + CoA = O
11
R- C- CoA + Ai\1P + PP,
(a) Se ha ide11lüicado el int.crmc(üario unido al enzima rn
esta reacciól1 corno el anh fcl rido mixto eIll re e l ácido graso
y el Illonufosfal o d r adenosina (AMP) o acil-AMP:
O O
11 11
R- C- O- P- O-
6-
OH OH
Esc l'iba dos ecuaciones qu c cO lTeSpOnda ll a los dos p <1S0S ele
la reacciól1 calalizada por la ac il-CoA siIllelasa.
(b) La reacción de la acil-CoA sinlelasa c!rsrrita es fácil-
IlleJlLe revf'rsihlC', con una cOIlslan t.e dr r quil ibrio cercana a L
¿De QIJ é modo puede favorece rsr In formación del acil graso-
CoA en esta reacción?
5. Oxidación d e l palmitato t ri t iad o Sr <lñade pa hni-
tato marcado u niforme mente COIl trilio e H), ron ulla activi-
dad específica dí' 2,48 X J O~ cuenta s por mi nu to (C]JIII) por
micromol de paU1UUtlo, a Wlil prf' parari6n nutocomlrial que lo
oxida a acetil-CoA. Se aísla e l acetil-CoA y se hictroliz.a Il ace-
tat.o. La actividad f's pe'rÍlica del ace taLo aislado ('s dr 1,00 X
10 7 cpml J.LllloL ¿.Es ('stc res ultadu coherent e ('on la ru la de la
¡'3-oxidación? Exp lfquclo. ¿Cuál e~ el desl ino tinal del tritio eli-
minado?
6 , Compartimen tación de la ,B-oxidación El palmü ato
libre se ac! ¡va a Sil fo rma de derivado de l ('o('nzima A (palmi-
til -CoA) f'n el ciloso l anLes de podPr S(' I' ox idado e n la IIIiLo-
conoria. Si se ai'l.ade palnutato y ('o('nzim3 A marcado con I le
a IIn homogenado de hígad o, ('1 palmitil-CoA aislado df' la
fracción ci tosólica es rnd iact ivo, pero el aislado de la [ra cción
rn itocond rial no lo es. Explique la ra;..:ón.
7. Bioqu.ímica co mparativa: rutas de generació n d e
e nergía e n las aves Una indicación de la importancia rela-
tiva de las diversas rulas produ ctoras de ATP es la Vmáx de
r1prtos enzimas de estas ru tas. A co ntinuación Sf' muest ra la
V máx de va rios enzimas de' los músculos pectorales (utilizados
para el vuelo) de la paloma y del faisán.
V"""
(¡J.mol susCralO/ min/ g Cejido)
Enzima Paloma Faisán
Hexoquinasa 3.0 2,3
Glucógeno fosfori lasa 18,0 120.0
Fosfofructoquinasa- l 24,0 143 ,0
Citrato sintasa 100.0 15,0
Triacilglicerol lipasa 0.07 0.0 1
(a) Explique la importan cia relativa del 111et..aholismo del
g lucógenu y el rnr!aho lismo de las g rasas e n la gene ración
del AT P e n los músculos peclorales dI" ps l,as aves.
( h) Compare el cons wn o dr oxígC'no de las dos aves.
(c) A juzgar )Jor los datos d(' la tabla, ¿qué ave es la que
vuc la grandes distancias? .JustitiC¡lIe su reslJuesta.
(el) ¿Por qué se sele{'{'ionllron estos enúrnas en p..'u·ticu-
lar pa ra la ("o mparació n'? ¿Sería n la ~ i.tct.ivida dC's de la triosa
fos fat o isomcrasa y la malato des hid rogcnasa bases igual-
Illentf' bucllas para la cmll paración'? ~~xplfq u ('lo.
8. Efecto d e la d e fici e ncia de carni tina Un pa-
ciente des arro lló una en rerrl.l edad carn ctf' rizad ll po r
una progresiva debiliuau musclI lar y por dolorosos calam bres
muscula res. Los síntom;:¡s se agravaron por (' 1 IlYUIlO, el ejerci-
cio y una d ieta rica en graSc.'ls. El homogenaclo de W la muí'S! fa
de músculo esqu r lr t.ico de l paciente oxidaba e l olcato af'la-
d ido más I('ntam ente de lo qur lo harían hO lllogellados con-
trol d e mues! ras de músc ulo d e im!ivid uos sanos. Cuando se
añadió carni tina al homogcnado de músculo dpl paciente, la
veloddad elc oxidH cióII u e olea! o mNlida igualó la de los ho-
moge Il<ld os co nt rol. Al paciente se le diagnostiró u na defi-
df'ncin de carllitina.
(a) ¿Por qué iucrementah<l la ad ición de cartutina la vC'-
locidad de oxidación de'l oleato en el hOIllogenado de' músculo
del pacipnt p'?
(b) ¡.Por c¡ué se agravaban los sín lomas de l paciente por
el aj'llno, C'I rjrrcic io y la dieta rica en grasas'?
Ce) SIISi ra dos posibles nl7.onrs Que expliquen la drfi-
r k ncill de carnitina en el IlllÍSt':1I1o en este pacien te.
9. Los ácidos grasos como fuente d e agua 8n con lra
de lo qllf' d irC' la leyenda , los camellos no almacenan agua en
sus jorobas, qu e consislen de hf'e ho rn graneles d epósitos dr
grasa. ¿. De qué modu pueden 11!¡¡iza rse estos depósiLoS romo
fuente de 3gua? Calr ll lí' la cantidad de agua (pn litros) que
puede se r produc id a por un camello a par! ir el(' 1,0 kg de
grasa. c.:onsklC're, pa ra s implifi ca r (' 1 p ro hl r ma, que la grusa
consistí' llni ca lllellte en tripalmitilglirrrol.
10. El petróleo como til e nte d e nutrientes microbianos
A lguJ\u~
mi<'roo rgllnismos de los gé nel'Os NO('(frdia y Psea-

d o'm.onas puedell crece r en ambi entes e n los Que los hidro-
carburos son la única fuente nutritiva. E ~ tas bacterias oxidan
hidrocarhuros alifáticos de cadena lincall.ales como el octano
a sus correspondientes ácidos carboxllicos:
CH3 (CH2l.CI-I 3 + NAD+ + O2 ~
CI-I3 (C H,l6COOI-I + NAD H + H -
¿Cómo ~ e pod rían utiliza r estas bacte rias para eliminar ma-
reas negras? ¿Cuáles son aI.gwlos de los factores limitantes de
la eficie ncia de este proceso?
11. Me tabolismo de UJI ác.ido graso fe nilado de cadena
simple Se ai sló un rnetabo Lito cri slalino de la orina de un
conejo al qu e se le había swninistrado un ácido graso de ca-
dena li neal Que conte nía un grupo fenilo ternlinal:
< )-- CH2- (CH'l,,-COO
Una muestra de 302 mg del meta bolito eH solución acuosa se
neut.ralizó completame nte por ad ición dC' 22,2 II lL de NaOH
O,IOOM.
(a) ¿C uál e~ son e l peso molecular y la estructura proba-
bles d el m emboli lO?
(b) La cad ena lilleal de ácido graso que le fue suminis-
trada al conejo, ¿contenía Wl número par () im par de gnlpOS
metil eno (-CH2- ) Ces decir, es n par o impar)? Explique la
respues ta.
12. Oxidación de ácidos grasos e n diabé ti cos no
controlados Cuando e l acetil-CoA producido du-
rante la ,B-oxidación en el hígado excede la capa cidad del ciclo
del ácido cítrico, e l exceso de acetil-CoA fon na los cuerpos ce-
tónicos acetona, acetoacetato y o-l3 -hid roxibutiralO. Esta si-
tuación se da en casos de diabetes grave no t:onu'olada: como
los tejidos no pueden utilizar glucosa , oxidan en cambio gnm-
des can tidad e~ de ácidos grasos. A peSe'lr de que el acetiJ-CoA
no es tóxico, la mit,ocoudría debe desviar el ace til-CoA hacia
los cuerpos cetónicos. ¿Qué problema surgiría si el acetil-CoA
no se co nvirtiera en t:uerpos cetónicos? ¿De qué manera se so-
luciona el problema gracias a esta desviación?
13. Consec ue ncias de una di eta rica e n grasas y sin
glú cidos Suponga que tuviera que subsislir con una di eta
consiste nte en grasa de ballena y el e foca, sin prácticament.e
ningún aporle de glúcidos.
Ca) ¿Cuál sería el e fecto de la privaCión de glúcidos sobre
la utilización de gra ~as para la obte nción de energía?
(b) Si la dir ta no contuvie ra ghícidos en abso lu to, ¿sería
mejor cons um ir áridos grasos de cadC'na par o impar? Explí-
qnclo.
14 . Co nsecu e ncias metabóli cas de la ingestió n de
w-fluorooleato El arb usto Di chap etalum Loxica'r iu Hl ,
que crece en Sierra Leona, produce w-nuorooleato, qu e es al-
tamente tóxico ¡ft1ra los animales dC' sang re calie nte.
H H
I I
F C I-I2-( C H 2h - C ~ C -( C H 2), - COO -
w-Fluorooleato
Capítula 17 Problemas 655
Esta sustancia ha sido utilizada como veneno para flechas y el
fnlto de la planta pulve rizadO se utiliza a veces como raticida
¿Por qué es tan tÓxic..1 esta sustancia? (Suge rencia: revise el
CapítulO In, Proble ma 13.)
15. Pape l del FAD como aceptor de e lectro nes La acil-
CoA deshidrogena.<;a utiliza PAD unido al enzima como gnlpo
prostético pa ra la deshidrogenación de los carbonos a y ,B del
acil graso-CoA. ¿Cuál es la venLaja de utili7,ar FAD como acep-
t.or de electrones en lugar de l NAD ·? Explíque lo en virtud del
potencial de redu cción está ndar para las semirreacciones
Enz-FADfI"AD H, CE" = - 0,2 19 V) Y NAD +/NA DH CE" =
- 0,320 V) .
16. JJ-Oxidación d e l ácido araquídi co ¿Cuán LOS ciclos
de la secuencia d€' oxidación de ácidos grasos son necesarios
para oxidar compleL'lmente el ácido araquídico (véase Tabla
10-1) a acetil-CoA'!
17. Camino seguido por e l propiolla to marcado Si se
añade [3- 14 C] propionalo (con 14C en el grupo metilo) a un ho-
mogenado de hfgad o, rápidame nte se prod uce oxalacetato
ma rcado con 14C. Dibuje la ruta por la que el propio nato se
transfonna en oxalacet.ato e indique la localización del 14C en
el oxa lacetato.
18. Orige n de las moléculas de H 2 0 producidas durante
la ¡J-oxidacióll La oxidación completa dC'1 paimitil-CoA a
clióxido de carbollo y agua se representa por la ecuación glo-
bal
Pa lmitil-CoA + 230 2 + lOBP i + 108ADP --+
CoA + l6C0 2 + l 08ATP + 231-1 20
Se produce tambión agua en la reacción
ADP + Pi --+ AT P + 1-1 20
¿Por qué no se incluye esta agua como un product.o neto de la
reacción?
19. Importancia biológica de l cobalto El ga nad o va-
cuno, lo:> ciervos, la.':; oveja~ y otros animales rwniantes pro-
ducen grandes cantidades de propionato C'n el nlInen a través
de la fermentación bacteriana de la mate ria vegelal ing erida.
El propiona l.o es la fue nte princi pal de glu cosa para e:> lOS
animales a través de la ruta propio na lo -+ oxalace tato -+
glucosa. En a lgunas regiones del mund o, y en particular e n
Auslralia, los animales nuruantes muestran a vece~ sÚltomas
de anelrua con pé rdidas concomitantes dI:' apetilo y retrasos
en el crecimiento, como res ultado de la incapacidad del ani-
mal para transfonnar propionato en oxalacetato. Este estado
es debido a una deficiencia de cobalt o que tiene su origen en
los bajos niveles de cobalto existent('s en e l suelo y por lo
tanto en la materia vegetal. Expliquclo.
20. Pérdida de grasa durante la hibernac ión Lo:> osos
gasta n a lrededor de 25 X 106 .J/día dura nte los pe ríodos de
hibernación, qu e pueden dW'ar hasta siete meses. La energía
que necesita n para mantene r la vida SC' obtiene de la oxida-
ción de ácidos grasos. ¿Qué pérdida de peso (en kilogramos)
ha tenido lugar t ras SiN€' meses? ¿Cómo pII Pde minimizarse la
cetosis d urante la hibernación? (S uponga que la oxidación de
grasa da lugar 3 38 kJ/g.)