Caso Clinico IV

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD
DE MEDICINA - ESCUELA DE MEDICINA

CASO CLINICO IV
“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”

UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA
ÁREA : BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR

DOCENTE : DR. JOSE ANTONIO GUTIERREZ
BUSTAMANTE
TEMA : CASO CLINICO IV
INTEGRANTES : CAMPOS RODRIGUEZ SUSAN KIMBERLY
CANELO TRUJILLO CARLA ALESSANDRA
CARRION ARIAS ALEXIA NICOLE
CASTILLO BERNUY JUAN DANIEL
CASTILLO DE LA CRUZ AYUMI YURANI
CASTILLO VELASQUEZ YIYO
CASTRO ACUÑA JOANSIE
CHAVEZ CERNA ALICIA ESTHER
CHAVEZ LEON MANUEL
CARRERA PROFESIONAL: MEDICINA

CICLO DE ESTUDIOS : PRIMERO
CASO CLINICO IV
CASO IV UNIDAD
CICATRIZ TIPO QUELOIDE
PROBLEMA
¿Qué alteración en el mecanismo del receptor del Factor De Crecimiento

Epidérmico produciría la cicatrización tipo queloide en el paciente de 22
años de edad?
HIPOTESIS
La reducción de fosforilación en el receptor del Factor De Crecimiento

Epidérmico, originaría la formación de la cicatriz tipo queloide en el
paciente de 22 años de edad.
OBJETIVOS:
- GENERAL
Describir el mecanismo por el cual el Factor EGF influye en la

formación de la cicatriz tipo Queloide.
- ESPECIFICOS
o Identificar el proceso de proliferación de células epiteliales y los
factores que influyen en dicho proceso.
o Conocer de qué manera actúa el factor EGF en la proliferación
celular.
o Analizar la importancia de la Apoptosis en el proceso de la
cicatrización.
CASO CLINICO IV
INTRODUCCIÓN
La cicatrización tipo queloide es un proceso reparativo complejo que conduce a la
regeneración del epitelio y reemplazo de la dermis por un tejido fibroso, constituido por
fibras colágenas con características anormales. Las nuevas fibras son más cortas,
desorganizadas y menos solubles, por lo que la cicatriz nunca presenta la fuerza tensora
de la piel ilesa.
Fue descrita por primera vez en 1.700 a. de J.C. en el papiro de Edwin Smith; sin
embargo, no fue hasta en 1802 cuando Alibert usó el término queloide (cheloid=tenaza
de cangrejo), por la forma de la lesión.
Se ha demostrado que la cicatrización queloide ocurre entre los 10 y los 30 años de edad,
y es menos frecuente en personas más jóvenes y en los mayores de 50 años. Se ha
observado que afecta a cualquier etnia, siendo la piel oscura afectada 15 veces más que
la tez clara. Tiene una frecuencia igual en hombres que en mujeres. La frecuencia
encontrada en la población rural de África es de aproximadamente de un 6,2% en mujeres
y un 5,4% en hombres. En población
juvenil tiene una alta incidencia, y se presenta en un 12,2% en el género masculino en y
un 14,4% en el femenino. En la población hispana y negra, notaron la incidencia de la
formación de queloide entre un 4,5% y un 16%, respectivamente.
Las principales causas de la cicatrización queloide son trauma: vacunación y tatuajes, y
el arete en el lóbulo de la oreja es el factor predisponente más común. Dentro de las
causas propuestas para la formación anormal de la cicatrización están incluidas las
reacciones a un cuerpo extraño, infecciones bacterianas, o la posibilidad de degradación
o desnaturalización del colágeno. Pero ninguna de estas teorías tiene datos de respaldo.
La causa del queloide no es clara.
Una posible causa por la cual desencadenaría la cicatrización queloide se debe a la
alteración en la respuesta de los ligandos para el receptor de EGF (EGFR), presentes en
la reparación de la herida. La señalización de EGFR provoca dos vías que son clave en
la reparación de la herida: la mitogénesis y la migración, y la última no ha sido bien
estudiado en fibroblastos derivados de lesiones queloides. El propósito de este trabajo de
investigación es explicar de qué manera la alteración en el factor de crecimiento
epidérmico afectaría la cicatrización tipo queloide en el paciente de 22 años de edad.
CASO CLINICO IV
MARCO TEÓRICO
SEÑALIZACIÓN CELULAR
Los organismos vivos requieren una comunicación en forma organizada entre sus
células para alcanzar metas específicas como el desarrollo, el crecimiento, la
diferenciación y la muerte celular. La señalización celular no sólo hace referencia
a la simple transmisión de moléculas a través del espacio entre las células, sino
más bien a mecanismos altamente evolucionados y regulados de los cuales aún
nos queda mucho por comprender. Como médicos es de vital importancia
conocer las intrincadas interrelaciones moleculares a la hora de recetar nuevas
medicaciones biológicas, para comprender su mecanismo de acción, sus
indicaciones y efectos adversos. (1)
ELEMENTOS DE LA COMUNICACIÓN CELULAR
1) Emisión de la señal
- Exocitosis
- Difusión a través de la membrana
- Dependiente de contacto
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2) Molecula Señal Extracelular
Corresponde al ligando o primer mensajero. Su acción puede desenca-
denarse sobre la misma célula que la produce (autócrina), por contacto
celular, sobre las células vecinas (parácrina) o a distancia por el torrente
sanguíneo (endócrina). Los ligandos tienen diferentes naturalezas
químicas: moléculasproteicas, aminoácidos, ácidos grasos y esteroides,
nucleótidos, retinoides y gases. Los ligandos capaces de activar un
receptor se conocen como agonistas, y los que lo inactivan, antagonistas.
Aquí vamos a resaltar al Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), Factor
de Crecimiento Transformante β (TGF β), Factor de Crecimiento
Fibroblastico(FGF) (2)
LOS FACTORES DE
CRECIMIENTO EN
FIBROBLASTOS Y
CELULAS EPITELIALES
TIENEN ESTE TIPO DE
COMUNICACIÓN
CELULAR
3) Proteina receptora
La mayoría de moléculas de señalización extracelulares se une a proteínas
receptoras específicas de superficie de las células dianas a las cuales
afectan y no alcanzan el citosol o el núcleo. Estos receptores de superficie
actúan como transductores de señal porque convierten a unión de un
ligando extracelular en una señalización intracelular que altera el
comportamiento de la célula diana.(2)
CASO CLINICO IV
La mayoría de proteínas receptoras de superficie celular pertenece a una
de las siguientes tres clases, definidas por sus mecanismos de
transducción(2)
 RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IONICOS, también conocidos
como canales iónicos regulados por transmisores o receptores
ionotrópicos, participan en la rápida señalización sináptica entre
neuronas y células musculares.
 RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEINA G,

actúan regulando de forma indirecta la
actividad de una proteína diana ligada a la
membrana plasmática que por lo general es una
enzima o canal iónico. La interacción entre el
receptor y la proteína diana esta mediad o una tercera proteína,
llamada proteína trimétrica de unión a GTP(Proteína G)
 RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS, actúan por si mismas como

enzimas o bien están directamente asociados a enzimas a las que
activan por lo general, son proteína transmembrana de paso único
que tienen su sitio de unión al ligando fuera de la célula, y su lugar
catalítico o de unión a la enzima dentro de la célula. La gran mayoría
son proteínas quinasa o están asociadas con proteínas quinasa las
cuales fosforilan de forma específica conjuntos de proteína de la
célula diana cuando están activadas.
CASO CLINICO IV
4) Molécula señal Intracelular

Los segundos mensajeros activan o inhiben proteínas o enzimas que
generan una cascada de activación/represión de otras proteínas.
Generalmente las proteínas se activan por fosforilación en sitios específicos
a través de una quinasa y se inactivan por la acción de una fosfatasa; sin
embargo, existen otras señales de “encendido” y “apagado”, como la
unión de GTP o GDP, respectivamente. Habitualmente las enzimas suelen
tener proteínas regulatorias y generan más de una acción. Muchas
proteínas efectoras que se regulan en forma de cascada, requieren una
proteína de andamio que las acerque físicamente, para aumentar la
especificidad de la respuesta y su velocidad. Esto se cono-ce como
complejo de señalización y evita, además, el entrecruzamiento o diálogo
(del inglés cross-talk) entre diferentes señales celulares.
5) Proteina efectora
- Enzimas metabólicas
- Proteína reguladora de genes
- Canales iónicos
- Proteína del citoesqueleto
- Cambio en la conducta
- Proteína apoptótica
6) Cambio de conducta
 Cambio en el metabolismo
 Regulación de la expresión génica
 Movimiento, división celular
 Cambio de permeabilidad del ion
 Apoptosis
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VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN FIBROBLASTOS Y CELULAS EPITELIALES
1. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE

BETA (TGFΒ)
La superfamilia del factor de crecimiento transformante β, (TGFβ) consiste en
una gran familia de proteínas diméricas de secreción y de gran similitud
estructural. Actúan como hormonas, o más comúnmente, como mediadores
que regulan un amplio rango de funciones biológicas en todos los animales.
Durante el desarrollo, regulan la formación del patrón e influyen sobre varios
comportamientos celulares, incluyendo la proliferación, la especificación y la
diferenciación, la producción de matriz extracelular y la muerte celular. En
adultos, están implicados en la cicatrización de heridas, la reparación tisular y
en la regulación de la respuesta inmune, el aumento en la proliferación y
migración de las células epiteliales como en muchos otros procesos. La
superfamilia está formada por la familia de TGF β/activina y la gran familia de
proteínas morfo genéticas óseas (BMP).
Se caracteriza por ser quimiotáctico para fibroblastos, estimula su proliferación
y su diferenciación en miofibroblastos, los cuales, a su vez, son la mayor fuente
de TGF-β durante el proceso fibrótico, activándose de forma autocrina y
paracrina induciendo la activación de otros fibroblastos. El TGF-β también
incrementa la síntesis de proteínas de la matriz extracelular mediante el
aumento de la producción de colágeno tipo I, III, V y VI, al igual que de
proteínas tales como fibronectina y alfa-SMA (marcador molecular de
miofibroblastos activados); disminuye además la síntesis de metaloproteinasas
que degradan colágeno.
Todas estas proteínas
actúan a través de
receptores acoplados a
enzimas que atraviesan
uNa sola vez la membrana
y con dominios serina/
treonina en la cara
citosolica de la membrana plasmática
CASO CLINICO IV
El TGF‐β funciona como una proteína reguladora transmitiendo su función de
la superficie celular al núcleo a través de la transducción de señales
moleculares. Tras la unión a los receptores de la superficie celular, el TGF‐β inicia
la transducción de la señal a través de la fosforilación de proteínas
citoplasmáticas. Esta señal es transportada al núcleo donde activa o reprime
la transcripción de genes diana que conducen a diferentes respuestas
celulares. La respuesta de señalización del TGF‐β incluye tanto vías canónicas,
a través de proteínas SMAD, como no canónicas. (3)
o Vía de señalización canónica: señalización dependiente de proteínas
SMAD El receptor de TGF-β1 (TbR) está formado por dos proteínas
transmembrana diferentes con dominios de serina/treonina cinasa, la
cinasa 5 similar al receptor de activina o receptor tipo I(ALK5 o TbRI) y el
receptor tipo II (TbRII). El TGF-β ligando se une al receptor y lo activa. Smad
2 y 3 son reclutadas al receptor tipo I activado por medio de una proteína
de anclaje de Smad para la activación del receptor (SARA). El receptor
tipo II, que es constitutivamente activo, fosforila el receptor tipo I en el
dominio glicina/serina, permitiendo que el receptor tipo I fosforile a Smad2
y Smad3 en su motivo SXS. Smad2 y Smad3 una vez fosforiladas son
liberadas del receptor para formar complejos homodiméricos o
heterodiméricos con Smad4, los cuales se traslocan al núcleo e interactúan
con los sitios de unión en el DNA (SBE o smad binding element, que
contiene cinco pares de bases: 5’-CAGAC3’) en las regiones promotoras
de los genes blanco favoreciendo su expresión; con la ayuda de proteínas
intracelulares con las que interactúa Smad4, que funcionan como
cofactores.(2)
- Proliferación
- Producción de matriz
extracelular
- Diferenciación
CASO CLINICO IV
1) El dimero de TGFB induce al ensamblaje de un complejo receptor
tetramerico que contiene dos copias de cada uno de los receptores del
tipo I y de tipo II.
2) Los receptores de tipo II fosforilan residuos específicos de los receptores
de tipo I y así activan sus dominios quinasa que llevaran a la fosforilacion
de los R- Adipocitos ctiromo Smad2 y Smad3
3) Los Smad fosforilados se despliegan y exponen una superficie de
dimerización, que lleva a la formación de un complejo Smad trimerico
que contiene dos R-Smad y el co Smad conocido como Smad 4.
4) El complejo Smad fosforilado entra en el nucleo y colabora con otros
reguladores de la expresión génica en el control de la trancripción de
genes diana específicos.
o Vías de señalización no canónicas: señalización independiente de proteínas
SMAD
Aunque la vía de señalización por medio de Smad es el mediador intracelular

principal de las señales provenientes del TbR, existen vías alternas
independientes de Smad que involucran cinasas de proteínas (PKA y C, cinasa
II independiente de calmodulina, MAPK, JNK); TAK1, PI3K, calcineurina
(fosfatasa dependiente de calcio), cinasa de tirosina c-Abelson (c-Abl);
GTPasas Ras y Rho. Estas vías interactúan unas con otras y también con Smad,
creando complejas redes intracelulares de señalización34,35. Sin embargo, los
mecanismos que permiten la interacción de las cascadas de señalización
intracelular del TbR activado, su importancia en la mediación de las
respuestas específicas de TGF-β y su papel en la fibrosis fisiológica y patológica
aún no se han aclarado por completo.
CASO CLINICO IV
2. VÍA DE SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO
El receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor

con actividad tirosin quinasa que juegan papeles esenciales en condiciones
fisiológicas normales. La acción del EGF promueve la proliferación de los
queratinocitos, aumenta su adhesividad y movilidad, mientras que al mismo
tiempo induce la acción de Fosfatasas Duales Específicas (DUSPs) que
atenúan su propia señal, inhibiendo la propia actividad del EGF. La actividad
del EGF en la piel se realiza en parte por la supresión de los genes responsables
de la diferenciación de las células de la epidermis. Al unirse a sus ligandos se
llevan a cabo cambios conformacionales tanto en los dominios extracelulares
como intracelulares de las cinasas de tirosina, dando como resultado la
transfosforilación de residuos de tirosina en el dominio C terminal regulador. (2)
La ruta de señalización más conocida y mejor caracterizada de las iniciadas por

el EGFR activado es la vía Ras/MAPK, que parece ser imprescindible para la
proliferación celular mediada por EGF. Otra vía importante tras la activación del
EGFR es la del PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa), la cual genera señales de
supervivencia celular y previene la apoptosis.
CASO CLINICO IV
A) Vía de señalización de la MAPK
La vía de la MAPK (del inglés Mitogen-activated proteinkinase) adquirió gran

relevancia en los últimos años debido a su relación estrecha con el
crecimiento celular El receptor unido al factor de crecimiento se acopla a
otro idéntico, se dimeriza, la porción intracelular se transfosforila y el receptor
dimérico se activa.
Posteriormente, algunas proteínas adaptadores y de anclaje a la membrana

celular son fosforiladas por el receptor activo, entre ellas el complejo Shc-
Grb2-SOS, que se transforma en un factor de intercambio de nucleótido de
guanina, el cual activa diferentes enzimas a través de la liberación de GDP y
la unión de GTP. Tal es el caso de la proteína Ras, que una vez unida a GTP,
es capaz de activar la vía de la MAPK junto a otras vías como la de PI3K.
Ras es considerado unos de los transductores más importantes de estímulos

externos a señales intracelulares y es capaz de encender genes asociados al
crecimiento celular, a la diferenciación y a la sobrevida celular. Los
protooncogenes productores de Ras son NRAS, KRAS y HRAS,
Ras unida a GTP, fosforila a la quinasa Raf y la activa. Raf activo fosforila a
Mek y ésta a Erk., la forma activa y fosforilada de Erk, tiene acción sobre
múltiples dianas celulares(2)
CASO CLINICO IV
B) VÍA DEL SEÑALIZACIÓN DE LA PI3K
La vía de PI3K (fosfatidilinositol 3 quinasa) regula la proliferación celular, la
diferenciación, el metabolismo
Al igual que la vía de MAPK, la activación depende dela unión del factor
de crecimiento con el receptor aco-plado a la enzima tirosin quinasa. A
través de la dimeri-zación del receptor y la fosforilación se activa directa
mente PI3K, aunque también está descrito que Ras puede activar a PI3K.
La vía específica comienza una vezactivada PI3K, que fosforila al
segundo mensajero PIP2localizado en la membrana celular y lo convierte
enPIP3. PIP3 recluta y activa a PDK1, que posteriormen-te fosforila y activa
a AKT, también conocida como pro-teína quinasa B. PTEN es una
proteína, producto de la expresión de un gen supresor de tumores, que
regula negativamente la activación de la vía, a través de la des-
fosforilación de PIP3 a PIP2.
CASO CLINICO IV
3. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLASTICO
Se trata de una familia de polipéptidos cuya misión es la de controlar la
proliferación, diferenciación y otras funciones celulares en aquellas
células derivadas del mesodermo y neuroectodermo. Existen dos tipos:
FGF ácido y FGF básico, y entre sus acciones y efectos más importantes
podemos destacar por un lado la estimulación de la angiogénesis por
un mecanismo directo, al estimular la mitosis y migración de las células
endoteliales y por otro lado la estimulación y coordinación de la
mitogénesis de múltiples tipos celulares como células de origen
mesenquimatoso, como los fibroblastos, los osteoblastos, condorcitos,
células musculares lisas y mioblastos esqueléticos durante el crecimiento
animal, mantenimiento y reparación tisular.
Los FGF contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la
cicatrización de heridas, la hematopoyesis, la angiogénesis o el
desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:
FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a la reepitelización de los tejidos
dañados durante la cicatrización
Una vez el ligando interacciona con su receptor FGFR3, se
desencadenan un seguido de reacciones en cadena de quinasas por
tal de amplificar la señal hasta el núcleo. La vía de señalización STAT-1
llega directamente al núcleo produciendo una bajada en la
proliferación y diferenciación condrocítica, mientras que la activación
del receptor FGFR3 provoca la autofosforilación de la porción
citoplasmática del receptor, que al mismo tiempo fosforila i activa Raf,
y estas proteínas Raf siguen fosforilando a las proteínas quinasas MEK
que finalmente fosforilan a ERK y p38.Estas últimas entran en el núcleo
una vez has estado fosforiladas y interaccionan con diversos factores de
trascripción entre los cuales están los que regulan negativamente la
síntesis de matriz extracelular
CASO CLINICO IV
4. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE

PLAQUETAS
El nombre del Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas(PDGF) fue

encontrado por primera vez en las plaquetas, donde se almacena dentro de
los gránulos alfa. Sin embargo, se sabe que también es producido por los
macrófagos, las células endoteliales, los monocitos, los fibroblastos etc,
Según las cadenas que formen la estructura del factor de crecimiento

podemos encontrarnos con 3 formas: PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB. El PDGF
tiene un peso de 30 Kda, y es secretada por las plaquetas en los estados
iniciales de la reparación.
En términos generales se puede afirmar que las rutas comunes que involucran
a PDGF son la vía Ras/MAPK; PI3-K, PLCγ (fosfolipasa c gamma) y PKC(proteína
quinasa c)
La vía vía Ras/MAPK y PI3-K, fue descrita anteriormente por lo aquí nos
centraremos en la vía PLCγ y PKC
Los factores de crecimiento como el FGF se unen a receptores en la

membrana los cuales se encargan de transducir la señal. Una vez que el ECF
se une al receptor, se produce el fenómeno de dimerización y se genera una
fosforilacíón en tirosina entre receptores. Estos sitios fosforilados en tirosinas son
CASO CLINICO IV
reconocidos por varias enzimas como la fosfatidil inositol-3-quinasa (PI3K), la
proteína adaptadora Crb2, la fosfolipasa A2 (PLAZ) y por la fosfolipasa Cy
(PLCy). La PLCy tiene dominios denominados SH2 los cuales tienen secuencias
que reconocen tirosina/s fosforilada/s. De esta manera la PLCy se asocia y
activa directamente con el receptor de FGF.
La PLCy tiene como sustrato al PIP; el cual es degradado a IP, y DAG. El IP3, así
activará receptores específicos en el REC los cuales liberarán calcio desde los
calciosomas al espacio citoplasmático. El diacil glicerol (DAG) es el activador
endógeno de la serino-treonina quinasa PKC a la que se une específicamente
en el dominio regulatorio activándola. Una vez que un ligando apropiado
como el FGF se une a su receptor, éste activará la vía de la PLC liberando IP3y
DAC y se movilizará Ca2+ intracelular. También se puede activar la PLA2,
liberándose ácido araquidónico (AA). La PKC se encuentra en su forma
inactiva en el citosol y una vez que se le une el Ca++, derivado del REG o del
espacio extracelular, se transloca a membrana donde aún permanece
inactiva. Para poder translocarse y unirse específicamente a la membrana, la
PKC requiere de dos moléculas de fosfatidilserina (FS) con las cuales
interactuar en la membrana.
Una vez que la PKC ha ínteractuado con dichos receptores, tiene el Ca2+
unido y se encuentra interactuando con la FS, ésta se encuentra "capacitada"
o "primada" para ser activada por sólo una molécula de DAG y fosforilar
numerosos sustratos.
CASO CLINICO IV
CICLO CELULAR
Las células se reproducen duplicando su contenido y luego dividiéndose en dos.
Para la mayoría de los constituyentes de la célula, la replicación no requiere un
control exacto. Es suficiente que el número de copias se duplique
aproximadamente en cada ciclo y que la célula parenteral en división reparta
estas copias en partes aproximadamente iguales entre cada célula hija. La
excepción es el DNA, que siempre debe duplicarse exactamente y se ha de
dividir de forma precisa entre las dos células hijas.(4)
FASES DEL CICLO CELULAR
PERIODO CARACTERISTICAS
Es el período de tiempo que sigue a una división celular,
G1 previa a la síntesis del DNA.
• Es la primera fase de crecimiento. Dura hasta la entrada en
la fase S (síntesis de ADN)
• Hay una intensa actividad biosintética.
• Se sintetizan ARN (transcripción) y proteínas (traducción)
para que la célula aumente de tamaño.
• En las células que no entran en mitosis, esta fase es
permanente y se llama G0 (estado de reposo o quiescencia).
Sería una fase G1 permanente
Comienza cuando se inicia la síntesis de DNA y termina
S cuando el contenido de DNA del núcleo se ha duplicado y los
cromosomas se han replicado (cada cromosoma consta de
dos cromátidas hermanas idénticas)
.• Una vez doblado su tamaño se inicia la duplicación del
ADN, la síntesis de histonas y la duplicación de los
centrosomas (en células animales)
• Aparecen los cromosomas con dos cromátidas cada uno,
unidas por el centrómero.
• Desde este momento hasta que finaliza la mitosis (fase M),
la célula tiene el doble de ADN.
CASO CLINICO IV
• Espacio de tiempo entre la fase S y la mitosis (la célula tiene
G2 4n). Durante esta fase la célula se prepara para la escisión de
en dos células hijas.
• Es la segunda fase de crecimiento, hay un ligero aumento
de tamaño.
• Se sintetizan proteínas necesarias para la inminente división
celular.
• Acaba con el inicio de la condensación de los cromosomas
(los cromosomas se hacen visibles) y la entrada en mitosis.
• Durante esta etapa, sin embargo, se comprueba si ha
habido errores durante la replicación del ADN y si se ha
producido su duplicación completa. Si estos defectos son
detectados la célula no entrará en fase M y el ciclo celular se
detendrá hasta que los daños sean reparados o el ADN sea
completamente copiado.
M
Incluye la mitosis (división del núcleo o cariocinesis) y
la citocinesis (división del citoplasma).
• El material genético y citoplasmático se distribuye
equitativamente entre las células hijas.
• Los cromosomas replicados se condensan y son fácilmente
visibles.
• La envoltura nuclear se desintegra.
• Las cromátidas hermanas se separan.
• Se forman dos nuevos núcleos.
• El citoplasma se separa formando dos nuevas células hijas

(citocinesis)
CASO CLINICO IV
REGULACION DEL CICLO CELULAR
Transición G1/S
La fase G1 es la primera fase del ciclo celular, en la que existe crecimiento celular
con síntesis de proteínas y de ARN. Comprende el periodo que transcurre entre el
fin de una mitosis y el inicio de la síntesis de ADN. Esta fase dura de 6 a 12 horas.
Durante este tiempo la célula duplica su tamaño y masa debido a la continua
síntesis de todos sus componentes, como resultado de la expresión de los genes
que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular. Este es un
punto importante de revisión, ya que si las células presentan DNA dañado deben
ser arrestadas en esta fase para que no se sintetice DNA dañado. La carga
genética en humanos es diploide3,4.
La fase S (síntesis) es la segunda fase del ciclo celular; en esta se produce la
replicación o síntesis del ADN, permitiendo la formación de las cromátidas
hermanas. Con la duplicación del ADN, el núcleo contiene el doble de proteínas
nucleares y de ADN que al principio. Esta fase transcurre a lo largo de 10 a 12
horas y ocupa alrededor de la mitad del tiempo que dura el ciclo celular en una
célula de mamífero.
Los puntos de control evitan la progresión del ciclo celular en presencia del ADN
dañado5, dando tiempo para que la reparación se produzca al mismo tiempo y
se prevengan alteraciones genéticas capaces de propagarse en las
generaciones posteriores. Consistentemente, los puntos de control proporcionan
una barrera para el desarrollo del cáncer.
La progresión del ciclo celular es activada directamente por una serie de
heterodímeros formados por las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclina
(CDKs). La decisión de una célula para entrar en fase S está estrechamente
controlada por el complejo ciclina D/CDK4/6 y los complejos ciclina E/CDK2,
seguido del complejo ciclina A/CDK2 a lo largo de la fase S9. En células de
mamíferos, la progresión de la fase G1 a S también está regulada por la proteína
de retinoblastoma (Rb), una proteína supresora de tumor que desempeña un
papel fundamental en el control negativo de ciclo celular y en la progresión
tumoral 11. La proteína Rb inhibe la expresión de los genes necesarios para la
entrada en la fase S por el secuestro de los factores de transcripción de la familia
E2F11,12.
CASO CLINICO IV
La ciclina D, al formar un complejo con las cinasas dependientes de ciclina CDK4
o 6, activa la acción de la cinasa cuyo sustrato principal es la proteína Rb13. La
ciclina D1 es una proteína codificada por el gen CCND1 localizado en el
cromosoma 11q13. Esta proteína actúa sobre el ciclo celular acelerando la fase
G114.
En el estado hipo fosforilado, la proteína supresora de tumores Rb, está activa y
lleva a cabo su función mediante la inhibición de la progresión del ciclo celular15,
bloqueando a los factores de transcripción E2F1, E2F2 y E2F3a, que son esenciales
para la expresión de genes que le darán continuidad al ciclo16.
En células de mamíferos, la familia E2F se compone por ocho miembros y la
diversidad que se encuentra en esta familia refleja papeles distintos en la
regulación transcripcional y función de las células.
TRANSICION G2/S
La fase G2 es la segunda fase de crecimiento del ciclo celular en la que continúa

la síntesis de proteínas y ARN. Al final de este periodo se observan al microscopio
cambios en la estructura celular, que indican el principio de la división celular.
Tiene una duración entre 3 y 4 horas; termina cuando la cromatina empieza a
condensarse al inicio de la mitosis. La carga genética de humanos es haploide,
ya que se ha duplicado el material genético, teniendo ahora dos cromátidas
cada uno25.
La fase M (mitosis). Es la división celular en la que una célula progenitora se divide
en dos células idénticas. Esta fase se subdivide en profase, metafase, anafase,
telofase y citocinesis. En un ciclo de 24 horas, la fase M dura alrededor de 30
minutos 25.
El punto conocido como G2/M ocurre antes de la división celular. En este punto
se debe evitar el inicio de la mitosis, cuando el DNA ha sufrido algún daño previo
durante G1, S o en G2; el estrés genotóxico activa a los sistemas ATM/ATR,
conduciendo a la fosforilación y activación de las cinasas CHK1 y CHK2, seguido
de la fosforilación de Cdc25C. La entrada a la mitosis se detiene cuando la
fosfatasa Cdc25c es retenida en el citoplasma por la proteína 14-3-3, que impide
su acción sobre el complejo fosforilado Ciclina B/ (CDC2) CDK1.
El sistema ATM/ATR también activa el sistema de señales p53 que contribuye a
mantener a las células en G2, al retener en el citoplasma mediante la proteína
14-3-3 a la cinasa CDK1 (CDC2). Por otro lado, se observa el efecto de p21, que
reduce la fosforilación de RB y evita que E2F se libere para mediar la expresión de
Ciclina B y CDC2. La proteína p21 también se une al complejo Ciclina B/CDC2
(CDK1) para bloquear la entrada a la mitosis. GADD45, otra proteína de la vía de
p53, también se puede unir al complejo Ciclina B/CDC2 (CDK1) para inhibirlo
(figura 2).
En esta fase actúa el complejo ciclina B/CDK1 o MPF (promotor de la fase M), el
cual es activado por la cinasa Polo y translocado al núcleo en prometafase
coincidiendo con la desintegración de la membrana nuclear.
CASO CLINICO IV
La citocinesis es mediada por la ciclina B y es la fase en que se lleva a cabo la
separación de las células hijas. Ocurre solo después del término de la mitosis, pues
ambos procesos están vinculados espacial y molecularmente de una manera
altamente precisa y no menos compleja. La ciclina B, cuando no es degradada
por carecer de la secuencia de reconocimiento por el complejo APC, arresta a
las células en anafase y no se procede a la citocinesis, marcando el final del ciclo
celular.
CASO CLINICO IV
TRANSICION Metafase/ Anafase
El complejo APC se activa por fosforilación y por la unión de los cofactores Cdc20
y Cdh1 durante la mitosis. Cdc20 y Cdh1 además determinan la especificidad de
los substratos. APC reconoce motivos específicos (degrones)en las ciclinas de las
fases S y M. La APC degrada las segurinas para la separación de las cromátidas
hermanas.(5)
En contraste, el complejo SCF esta siempre activo y la regulación ocurre a nivel

de los substratos. SCF reconoce a los substratos solo cuando son fosforilados
en secuencias específicas (fosfodegrones).
CASO CLINICO IV
FASE S: DUPLICACION DEL ADN
-Apertura del ADN. Las quinasas de fase S, CDK y DDK, activan la helicasa Mcm y
comienza el desenrollamiento del ADN. Este proceso solo ocurre en fase S.
- Copia del ADN. Ensamble de la replisoma.
(2, 3) La fase S se dispara cuando Cdk-ciclinas S y la kinasa (DDK) fosforilan

componentes del pre-RC, evento necesario para reclutar el factor iniciador
Cdc45. Los complejos Cdk-S activos fosforilan e inactivan a Cdh1, causando la
inhibición
de APC/Cdh1. Esto permite la acumulación de Geminina. (3) Cdc45 activa la
helicasa Mcm y recluta el replisoma, formandose la burbuja de replicación. La
fosforilación de Cdt1 y Cdc6 por Cdk-S induce su disociación del complejo.
Geminina se asocia Cdt1 y lo inhibe por el resto del ciclo. (3, 4) Cdc45 recluta
proteínas del replisoma (polimerasas, primasas, ligasas, topoisomerasas, etc) y las
proteínas Rpa que protegen las hebras simples del DNA de la degradación por
nucleasas. Cdk-S y Cdk-M fosforilan a los factores de iniciación Cdc6 y Cdt1
impidiendo su re-asociación al ORC. Cdc6 y Cdt1 fosforilados son ubiquitinados
por SCF y degradados o exportados al citoplasma. Cdt1 es además inhibido por
Geminina. Estos mecanismos redundantes aseguran que cada origen de
replicación dispare la síntesis del DNA una sola vez por ciclo. La degradación de
las ciclinas S/M y Geminina por APCCdh1
CASO CLINICO IV
al final de la mitosis y la actividad de fosfatasas durante G1, permiten que los
factores de iniciación de la replicación ensamblen un nuevo pre-RC en el
siguiente ciclo.
Las cromátides duplicadas se mantienen unidas por complejos proteicos

denominados cohesinas
Las cohesinas son complejos formados por 4 proteínas principales, dos
subunidades, Smc1 y 3, pertenecen a la familia de proteínas SMC (Structural
Maintenance of Chromosomes), se asocian por los extremos formando una
estructura con forma de abrazadera que envuelve las dos cromátides. Las
proteínas Scc1 y 3
cierran y estabilizan la estructura. Scc1 y 3 son degradadas por APC-Cdc20 al
comienzo a la Anafase.
TRANSICION G2/ M
Cdk-M eventos nucleares

 fosforilación de láminas desensamble de la lámina nuclear
 fosforilación de nucleoporinas desensamble de poros nucleares
 fosforilación de proteínas de anclaje de la cromatina a la membrana
desestabilización de la envoltura nuclear y de la cromatina
 fosforilación de condensinas empaquetamiento de la cromatina
Eventos citoplasmáticos
 fosforilación de MAPs incremento del dinamismo de los MTs
 fosforilación de proteínas del RE y Golgi inhibición del tráfico
y fragmentación del Golgi y RE.
CASO CLINICO IV
El Cdk-M y otras quinasas, ej Polo y Aurora, fosforilan componentes de
centrosomas y kinesinas, promoviendo el ensamble del aparato mitótico
La inactivación del MPF permite la activación de miosina y el desarrollo de la
citoquinesis
CASO CLINICO IV
CITOCINESIS
(a) Extremos (+) de microtúbulos antiparalelos polares se superponen en la zona

ecuatorial del huso mitótico y son estabilizados por Kinesins (KIF4)
y PRC1. Un complejo multiproteico define la zona media donde se ensamblará el
anillo contráctil. El complejo recluta activadores de RhoA a la membrana.
(b) RhoA activa forminas y dirige el ensamble de un anillo de actina y miosina
contráctil.
(c) Anillina y otras proteínas “scaffold” anclan el complejo contráctil a filamentos
proteicos de septinas asociados a la membrana.
(d) (e) La fusión de las membranas en el sitio de escisión requiere del ensamble
de filamentos de proteínas ESCRT en las zonas flanqueantes al cuerpo medio. La
escisión De las membranas requiere de hidrólisis de ATP.
CASO CLINICO IV
Vías de señalización involucradas en la regulación del ciclo celular
El proceso de regulación del ciclo celular desempeña un papel crítico en la
oncogénesis y en el desarrollo de la resistencia terapéutica.
En las células de los mamíferos el proceso de regulación del ciclo celular
desempeña un papel crítico en la oncogénesis y en el desarrollo de la resistencia
terapéutica2.
Aunque la estimulación constitutiva de la proliferación celular, a través de
factores de crecimiento normales es necesaria para el desarrollo tumoral, es
insuficiente para causar transformación oncogénica de células normales, ya que
se requiere de la interacción de varios factores para desarrollar un tumor37.
Otro paso importante relacionado en la tumorogénesis es la pérdida de señales
anticrecimiento que mantienen las células progresando a través del ciclo celular.
Las vías de señalización involucradas en proliferación son sistemas altamente
dinámicos, con elementos positivos y negativos. Muchos de los elementos
positivos son proto-oncogenes, que a menudo están mutados para convertirse
en genes activos constitutivamente originando los oncogenes encontrados en
muchas células tumorales. Los elementos negativos están constituidos por los
supresores de tumores, que son inactivados en muchas células tumorales.
También hay vías de señalización antiproliferativas, que evitan que las células
entren en el ciclo celular. Un ejemplo importante es la vía de señalización Smad
controlada por el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β), que no solo
impide que las células entren en el ciclo celular, sino que también impulsa a que
las células se diferencien.
La célula presenta receptores de superficie para factores de crecimiento cuyo
blanco principal son las ciclinas. Existen diferentes vías de señalización
involucradas en proliferación que conducen a las células mediante la activación
de los primeros eventos en G1. Entre estas vías de señalización se encuentra la vía
de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), la vía JAK-STAT, mTOR, Wnt,
entre otras38,39.
La vía de señalización de Wnt actúa a través de β-catenina para aumentar el
nivel del factor de transcripción Myc. El factor Myc aumenta la transcripción de
la ciclina D, que es un componente inicial de la maquinaria de señalización del
ciclo celular38.
La vía de señalización de MAPK se activa en respuesta a citocinas
proinflamatorias y distintos tipos de estrés, como la radiación y los choques
térmico y osmótico. Por lo general, dichos estímulos son recogidos por las cinasas
MKK3/6 que fosforilan a p38 en residuos de Thr y Tyr activándola. La activación de
esta vía conduce a la inhibición de la proliferación celular. Por ejemplo, la
activación de p38 en G1 inhibe la expresión de la ciclina D1, lo cual impide la
transición a S. En la transición de G2 a M, la activación de p38 MAPK por daño en
el ADN conduce a la degradación de Cdc25C, lo cual impide la transición a M
por falta de activación del complejo ciclina B1/Cdk1. Por lo tanto, p38 MAPK
actúa como una proteína reguladora que impide la proliferación celular en
respuesta al daño celular 40. El blanco de la cinasa de rapamicina en mamíferos
(mTOR) juega un papel en respuesta a señales celulares. Es un regulador clave
de la proliferación celular y se sabe que muchos activadores río arriba y efectores
río abajo de mTOR están desregulados en varios tipos de cánceres. Dado que la
vía de señalización mTOR se activa comúnmente en cánceres humanos, muchos
investigadores están desarrollando activamente inhibidores que se dirigen a los
componentes clave en la vía39.
CASO CLINICO IV
Se ha reportado que la fosforilación de transductores de señal y activadores de
la transcripción 3 (STAT3) es importante en la inducción de la detención del ciclo
celular en G1 a través de la supresión de la expresión de p21 y la degradación
de la ciclina D141. Estos hallazgos sugieren que la vía de JAK/STAT juega un papel
crucial en la regulación del ciclo celular de macrófagos murinos, algunos tipos
celulares de cáncer, entre otros41.
Cuando las células envejecen inician una etapa de senescencia que
posteriormente la llevará a muerte. En caso de que la célula sufra daño al ADN,
se inicia el proceso de apoptosis.
DIFERENCIACIÓN DE CELULAS EPITELALES

Determinación y diferenciación
Por diferenciación se entiende el proceso mediante el cual una célula cambia

sus características de un modo permanente (aunque no forzosamente
irreversible), de forma que sus descendientes mantendrán esas características o
las cambiarán de nuevo si ocurre una nueva diferenciación en otro sentido. Este
proceso es la manifestación externa (morfológica o bioquímica) de algo
imperceptible ocurrido antes, y se denomina determinación, que es el conjunto
de cambios en el estado interno de una célula debidos a alteraciones en la
expresión de los genes que provocan un compromiso en el destino celular, es
decir, una decisión de diferenciarse. Estos cambios no suelen ser apreciables
morfológicamente.
Las células tienen una “memoria” celular que les dice en qué sentido, cuándo y
dónde deben diferenciarse, y después mantienen ese estado. La decisión de
diferenciarse ocurre antes de la misma diferenciación. Así, de los somitas emigran
células a las extremidades y allí se diferencian en células musculares; mientras las
células que ya estaban allí se diferencian en otro sentido, por ejemplo, tejido
conjuntivo. La célula que toma esa decisión está determinada. La determinación
supone un cambio que reúne las siguientes características:
1. Una vía concreta de desarrollo.

2. Interna. No depende del ambiente en que se halla por su posición en el
embrión.
3. Autoperpetuable. La célula ya determinada no pierde la memoria ni su
carácter definido en una vía concreta al variar las circunstancias que la
produjeron. Esto equivale a decir que el cambio es casi irreversible.
4. Heredable. Se transmite a sus células hijas (memoria celular).(6)
CASO CLINICO IV
Durante el desarrollo, las células tienden a quedar cada vez más restringidas en
su "potencial de desarrollo."
Es decir, los tipos de células que pueden producir por división celular (o en las
que se pueden convertir directamente) cada vez son menos.
Por ejemplo, un cigoto humano puede dar origen a todos los tipos de células del
cuerpo humano, así como las células que componen la placenta. Para usar
vocabulario del campo de las células madre, esta habilidad de dar origen a
todos los tipos celulares del cuerpo y placenta, hace del cigoto una célula
totipotente. Sin embargo, después de varias etapas de división celular, las células
del embrión pierden su habilidad para dar origen a células de la placenta y
quedan más restringidas en su potencial (pluripotente). Estos cambios son
debidos a alteraciones en el conjunto de genes expresados en las células.
Con el tiempo, las células del embrión se dividen en tres diferentes grupos
conocidos como capas germinales: mesodermo, endodermo y ectodermo.
Cada capa germinal, bajo circunstancias normales, dará origen a un conjunto
determinado de tejidos y órganos.
A medida que las células de una capa germinal continúan dividiéndose,

interactuando con sus vecinas y leyendo su información interna, sus "opciones"
de destino celular serán cada vez más escasas. Al principio, las células pueden
estar especificadas, marcadas para cierto destino, pero ser capaces de cambiar
con las señales adecuadas. Más adelante, pueden convertirse en determinadas,
lo que significa que están comprometidas con cierto destino de manera
irreversible. Una vez que una célula es determinada, aunque se le mueva a un
nuevo ambiente, se diferenciará como el tipo de célula para el que se ha
comprometido.
Al final, la mayoría de las células en el cuerpo se diferencian o adoptan una

identidad estable y definida. Algunos ejemplos de tipos de células diferenciadas
en el cuerpo humano incluyen las neuronas, las células que recubren el intestino
y los macrófagos en el sistema inmune que devoran invasores bacterianos. Cada
tipo de célula diferenciada tiene un patrón de expresión genética específico que
mantiene estable. Los genes expresados en un tipo de célula especifican
proteínas y ARN funcionales necesarios para ese tipo celular en particular, que le
dan la estructura y función correctas para hacer su trabajo.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
En términos moleculares, diferenciación celular significa actividad génica variada

en las células de un organismo. La especialización de las células implica la síntesis
de proteínas específicas (como la hemoglobina en los eritrocitos, los anticuerpos
en los linfocitos, los neurofilamentos en las neurona, etc.); así, en cada tipo celular
expresa un gen singular, distinto de los expresados en los otros tipos celulares (en
realidad, las diferencias no son determinadas por un solo gen sino por conjuntos
CASO CLINICO IV
de genes distintos). Muchas de las investigaciones en biología molecular

procuran interpretar cómo se expresan los genes en las distintas clases de células.
Obviamente, no todos los genes se expresan en un tipo celular dado lo hacen en

forman exclusiva. Algunos se activan en todos los tipos celulares; se llaman genes
de mantenimiento y son necesarios para construir los componentes comunes a
todas las células (por ejemplo, las membranas celulares, los ribosomas, las
mitocondrias, las enzimas glucolíticas, etc.). En cambio, los genes que se expresan
en forma diferencial (como la hemoglobina, los anticuerpos, los neurofilamentos,
etc.) Corresponden a las llamadas –en la jerga de la biología celular- funciones
de lujo. (7)
Clasificación general de los epitelios:
El epitelio es una lámina muy cohesiva que recubre o tapiza las superficies
corporales (p. ej.-, piel, intestino, conductos secretores) y configura las
unidades funcionales de las glándulas secretoras (p. ej., glándulas salivales,
hígado). La clasificación y la nomenclatura tradicionales de los distintos
tipos de epitelios se basan en la morfología de las células que los integran
y en su disposición en una o más capas (fig. 1-1).
CASO CLINICO IV
El cuadro 1-A resume las principales características de los distintos tipos de
epitelios. Los epitelios se clasifican en:
1. Epitelios simples (fig. 1-2), formados por una sola capa de células. Se subdividen
en escamoso simple, cúbico simple y cilíndrico simple según la altura y la anchura
de las células. El término específico endotelio se aplica al epitelio simple que
tapiza los vasos sanguíneos y linfáticos. El mesotelio es el epitelio simple que reviste
todas las cavidades corporales (peritoneo, pericardio y pleura).
CASO CLINICO IV
2. Epitelios estratificados (fig. 1-3),
compuestos por dos o más capas celulares.
Este tipo de epitelios se subdividen en
función de la morfología de las células en la
capa superficial o externa en escamoso
estratificado, cúbico estratificado y
cilíndrico estratificado. El epitelio escamoso
estratificado es el subtipo más frecuente y
se subdivide en moderadamente
queratinizado (también llamado no
queratinizado) y muy queratinizado.
Las células de la capa externa de un

epitelio escamoso moderadamente
queratinizado son nucleadas (p. ej., en el
esófago o la vagina). Las células de la
capa externa del epitelio escamoso muy
queratinizado carecen de núcleo (p. ej.,
epidermis de la piel). Las células basales
alineadas a lo largo de la lámina basal
poseen actividad mitótica y sustituyen a las
células en proceso de diferenciación de las
capas superiores.
CASO CLINICO IV
3. Dos subtipos especiales son el epitelio seudoestratificado y el epitelio

transicional (fig. 1-4). El primero se compone de células basales y cilíndricas
situadas sobre la lámina basal. No obstante, sólo las células cilíndricas alcanzan
la superficie luminal. Los núcleos de ambos tipos celulares se hallan a distintos
niveles, por lo que el epitelio parece presentar una organización estratificada. A
este subtipo pertenecen el epitelio cilíndrico seudoestratificado ciliado de la
tráquea y el epitelio cilíndrico seudoestratificado con estereocilios del epidídimo.
El epitelio transicional de las vías urinarias se conoce, asimismo, como urotelio.
Este epitelio también está formado por células basales y cilíndricas cupulifisrmes.
Una característica importante de este epitelio es que su altura varía en función
de la distensión y la contracción del órgano. La polaridad constituye un rasgo
destacado de los epitelios. La mayoría de las células epiteliales tapizan superficies
y cavidades, y poseen tres dominios:
1. El dominio apical está expuesto a la luz del conducto revestido por el epitelio o
al ambiente externo.
2. El dominio lateral está en contacto con las células epiteliales adyacentes, las
cuales se unen por medio de moléculas de adhesión celular y complejos de
unión.
3. El dominio basal se asocia a una lámina basal que separa el endotelio del tejido
conjuntivo subyacente. La lámina basal se refuerza mediante elementos de tejido
conjuntivo. El complejo formado por la lámina basal y el tejido conjuntivo recibe
el nombre de membrana basal. Las células epiteliales se unen entre sí por medio
de complejos de unión y moléculas de adhesión. Estas células se especializan
para llevar a cabo funciones importantes, como la absorción y la secreción, o
bien para actuar como barrera frente al paso de agua o gas. Se tratarán algunas
barreras celulares y su relevancia funcional.(8)
CASO CLINICO IV
CASO CLINICO IV
PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS DIFERENCIADAS
Las células del animal adulto se pueden clasificar en tres tipos generales en
función de su capacidad de proliferación. Un reducido número de tipos celulares
diferenciados, no se dividen. Algunos otros tipos de células diferenciadas
mantienen la capacidad de proliferar. Estas células entran en la fase G0 del ciclo
celular pero resumen la proliferación cundo es necesaria para reemplazar células
que han sido dañadas o Han muerto. Células de este tipo incluyen a los
fibroblastos de la piel, las células de del músculo liso, las células endoteliales que
revisten los vasos sanguíneos y las células epiteliales de algunos órganos internos,
como puede ser el hígado.
Un ejemplo de la proliferación controlada de estas células, es la rápida

proliferación de los fibroblastos de la piel para reparar el daño resultante de un
corte o una herida. Otro ejemplo lo proporcionan las células hepáticas, que
generalmente solo se dividen raramente. Sin embargo, si se pierden números
elevados de células hepáticas, las células restantes son estimuladas y proliferan
para reemplazar el tejido que falta. Sin embargo, la mayoría de las células
completamente diferenciadas ya no son capaces de llevar a cabo la división
celular, pero pueden ser reemplazadas por la proliferación de células menos
diferenciadas, denominadas células madre que están presentes en los tejidos de
animales adultos. Puesto que retienen la capacidad de proliferar y sustituir a las
células diferenciadas a lo, largo de la vida de un animal, las células madre juegan
un papel crítico en el mantenimiento de los tejidos adultos.(9)
MORFOGÉNESIS:
La especialización de células en tipos distintos en momentos específicos es

importante, pero es sólo un aspecto del desarrollo animal. Igualmente
importantes son los movimientos y deformaciones que las células sufren para la
formación de tejidos y órganos con formatos y tamaños específicos. Así como el
control temporal del desarrollo, ese proceso de morfogénesis ("generación de la
forma") es menos comprendido que los procesos de expresión diferencial de
genes y de señalización inductora que llevan a la especialización de tipos
celulares. Los movimientos celulares pueden ser rápidamente identificados, pero
los mecanismos moleculares subyacentes que coordinan estos movimientos son
más difíciles de descifrar. Se ve cómo las células se agrupan para formar capas
epiteliales o como se rodean de matriz extracelular para dar origen a los tejidos
conectivos.
También discutimos cómo las características básicas de los tejidos, como la

polaridad de los epitelios, se originan a partir de propiedades de las células
individuales. En esta sección consideraremos cómo el reordenamiento de las
células durante el desarrollo animal da origen a la forma del embrión ya todos los
órganos y apéndices individuales del cuerpo. Un pequeño número de procesos
celulares es esencial para la morfogénesis. Las células individuales pueden migrar
a lo largo del embrión a través de rutas definidas. Pueden deslizarse unas sobre
CASO CLINICO IV
otras de modo coordinado para alargar, contraer o aumentar un tejido. Se
pueden segregar de las células adyacentes y constituir grupos celulares
físicamente separados. Las células también pueden alterar su forma deformando
la capa epitelial en un tubo o vesícula. Al alargarse mientras permanecen ligadas
a las células adyacentes, las capas especializadas de células pueden formar
redes tubulares crecientes como el sistema de vasos sanguíneos y linfáticos. Las
migraciones masivas, como las que ocurren en la gastronomía, pueden
transformar toda la topología del embrión. Los cambios en el formato celular o en
los contactos con otras celdas o con la matriz extracelular son responsables de
todos estos procesos. Iniciaremos esta sección considerando la migración de
celdas individuales.(10)
CASO CLINICO IV
Apoptosis en Miofibroblastos y Macrófagos

El término apoptosis deriva de la palabra griega que describe el proceso de
caída de una hoja de un árbol o del pétalo de una flor y fue introducido por Kerr
y col., (1972) para definir cómo mueren las células en determinadas condiciones
fisiológicas y patológicas.
La apoptosis es un tipo particular de muerte celular, definida por una secuencia

de cambios morfológicos, bioquímicos y funcionales específicos. Tal como se
muestra en la Figura 12, el proceso de apoptosis comienza con una
condensación Introducción 61 del citoplasma y una reducción del volumen
celular. Este fenómeno va acompañado de la condensación progresiva de la
cromatina en la cara interna de la membrana nuclear, de manera que el núcleo
puede variar su aspecto morfológico. A continuación, en muchos casos, se
produce una fragmentación nuclear como consecuencia de que las masas
densas de la cromatina emergen hacia el citoplasma en forma de pequeñas
masas rodeadas de membrana nuclear. La membrana plasmática engloba a
cada uno de estos fragmentos nucleares junto con regiones del citoplasma que
contienen orgánulos intactos. Seguidamente se produce la separación de los
fragmentos nucleares rodeados de membrana plasmática dando lugar a los
cuerpos apoptóticos. Los cuerpos apoptóticos expresan marcadores de
superficie que les permite ser reconocidos y fagocitados por las células vecinas y
por los macrófagos. Por ello, el resultado final del proceso de apoptosis es la
desaparición de la célula sin que se libere su contenido (gránulos cargados de
toxinas catiónicas, enzimas degradativos y otros agentes altamente reactivos) al
espacio extracelular La eliminación de células por apoptosis garantiza la
integridad de la célula muerta y su eficaz eliminación sin afectar a las células
vecinas y sin desencadenar procesos inflamatorios.
Caspasas
Las caspasas son una familia de proteasas que cortan específicamente tras un
residuo de aspártico. Reconocen un motivo de al menos cuatro aminoácidos
situado antes del punto de corte. El motivo tetrapeptídico preferido para cada
caspasa difiere entre ellas y esto explica la diversidad de sus funciones biológicas.
Las caspasas mantienen similitudes entre ellas a nivel de su secuencia
aminoacídica, estructura y especificidad para el substrato. Todas ellas están
constitutivamente presentes en muchas células, residiendo en el citosol como
proenzimas de cadena simple (de 30 a 50 kDa) que contienen tres dominios: un
dominio N-terminal (pro-dominio), un dominio que dará lugar a una subunidad
grande (20 kDa) y un tercer dominio correspondiente a una subunidad pequeña
(10 kDa). Su activación se debe al procesamiento proteolítico de estos dominios,
seguido por la asociación de las subunidades grande y pequeña para formar un
heterodímero. A continuación, dos de estos heterodímeros se asocian para
formar un tetrámero, con dos sitios catalíticos que funcionan de forma. Dentro de
cada dominio catalítico, la subunidad grande y la pequeña se encuentran
íntimamente asociadas, contribuyendo ambas a la unión del sustrato y de su
catálisis posterior.
CASO CLINICO IV
A. Apoptosis en Miofibroblastos
Los miofibroblastos parecen ser las células clave en estos acontecimientos, se

activan y proliferan en las etapas tempranas de la herida contrayéndola; más
adelante, mediante la estimulación por diversas citocinas proinflamatorias,
sintetizan proteínas de la matriz extracelular, con las que se regenera el tejido;
finalmente estos miofibroblastos, cuando ya se ha resuelto la herida, son
inducidos a morir por apoptosis.
B. Apoptosis en Macrófagos
Los macrófagos son los fagocitos profesionales encargados de la
eliminación de las células apoptóticas intactas o de los cuerpos
apoptóticos presentes en los tejidos. Por este motivo, los macrófagos
juegan un papel trascendental en aquellos tejidos donde la carga de
células apoptóticas es importante como, por ejemplo, el timo, los tejidos
linfoides periféricos y los puntos de inflamación. No todas las células del
linaje macrofágico son igualmente eficientes en la fagocitosis de células
apoptóticas.
El reconocimiento de las células que deben ser eliminadas por parte de los
fagocitos se produce gracias a la presencia de determinadas moléculas
en la
superficie de las células apoptóticas. Estas moléculas interaccionan con
receptores
específicos en los macrófagos e inducen los procesos fagocíticos.
La fagocitosis elimina células apoptóticas

CASO CLINICO IV
La muerte de las células apoptóticas es un proceso notablemente
ordenado: la célula apoptótica y sus fragmentos nose abren y liberan su
contenido, sino que permanecen intactos ya que soncomidos
eficientemente -o fagocitados- por las células vecinas, no dejandoningún
rastro y por lo tanto no provocando ninguna respuesta inflamatoria. Este
proceso deengullamiento depende de los cambiosquímicos en la
superficie de la célulaapoptótica, que muestra señales quereclutan
células fagocíticas. Un cambioespecialmente importante ocurre en
ladistribución de la fosfolípido fosfatodilserina cargada negativamenteen
la superficie de la célula. Este fosfolípido normalmente está localizado
exclusivamente en el folíolo interno dela bicapa lipídica de la membrana
plasmática , pero sevoltea hacia el folíolo externo en lascélulas
apoptóticas. El el mecanismo subyacente no secomprende bien, pero es
probable quela exposición externa de lafosfatidilserina dependa de la
rupturade la caspasa de alguna proteínainvolucrada en la distribución
defosfolípidos en la membrana. Unavariedad de proteínas "puente"
solublesinteractúan con la fosfatidilserinaexpuesta en la célula apoptótica.
Estasproteínas puente también interactúancon receptores específicos en
lasuperficie de una célula vecina omacrófago, provocando
cambioscitoesqueléticos y de otro tipo queinician el proceso de
engullamiento. Losmacrófagos no fagocitan las célulassanas del animal, a
pesar de que lascélulas sanas normalmente exponenalgo de
fosfatidilserina en sussuperficies. Las células sanas expresanproteínas de
señal en su superficie queinteractúan con los receptoresinhibidores de los
macrófagos quebloquean la fagocitosis. Así, además deexpresar señales
de la superficie celularcomo la fosfatidilserina que estimulanla fagocitosis,
las células apoptóticasdeben perder o inactivar estas señalesde "no me
coman" que bloquean la fagocitosis.
Apoptosis en macrófagos
Existen diversos mecanismos de inhibición de la proliferación de los macrófagos

inducida por el M-CSF. En general, los agentes que promueven la elevación de
los niveles intracelulares de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) son potentes
inhibidores de la síntesis de DNA inducida por el M-CSF. Un ejemplo natural de
CASO CLINICO IV
este tipo de inhibición lo constituyen la prostaglandina E2 (PGE2) y la adenosina,
los cuales inducen una drástica elevación de los niveles intracelulares de AMPc
en monocitos y macrófagos . El aumento de los niveles de AMPc activa a la
proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), su principal diana. El aumento de
la actividad de PKA disminuye la expresión de c-Myc, la ciclina D1 y la quinasa
cdk-4 en macrófagos estimulados con M-CSF.
Para que una célula sea inducida a morir por apoptosis se necesita que dicha
célula deje de recibir señales de supervivencia y comience a recibir señales de
muerte. Los macrófagos también requieren factores de crecimiento específicos
que mantengan su viabilidad. Los macrófagos requieren de M-CSF tanto para
proliferar como para sobrevivir. La ausencia de este factor de crecimiento induce
la muerte por apoptosis de los macrófagos.
Cuando se da la entrada en anágeno. Se activa las vias de señalización / β-

catenina estimuladora Wnt. Las cuales activan los factores de supervivencia
bloqueando a lo apoptosis y aumentado la proliferación en macrofagos.
Dandose el mecanismo observado en la figura, al inhibirse estas vías por llegar a
su inhibición por ser completada la reparación celular se inhibe esat vida
dándose la apoptosis.
CASO CLINICO IV
CONTRASTACIÓN DE HIPOTESIS
Los queloides representan una cicatriazción anormal y exagerada, en la piel que ha
sufrido algún daño (10). Estos trastornos representan aberraciones en los procesos
fundamentales de curación de heridas, que incluyen migración celular, proliferación
celular, inflamación, aumento de la síntesis de citocinas y proteínas de la matriz
extracelular, y remodelación defectuosa (11).
Los fibroblastos aislados de queloides producen de dos a tres veces más colágeno
que los fibroblastos de la piel normal, debido al aumento de la síntesis de colágeno y
la disminución de la degradación del colágeno en los fibroblastos queloides, debido
a un desbalance en la degradacion de colágeno se refleja por cambios en las
metaloproteinasas de la matriz (MMP) durante la cicatrización anormal de la herida
(12).
Los fibroblastos queloides muestran múltiples respuestas alteradas a diversos factores

de crecimiento debido a que influye en múltiples procesos como la migración,
proliferación celular producción de la matriz y su degradación (13). Estos ligandos se
unen al receptor de EGF (EGFR), una proteína transmembrana de tirosina cinasa, que
da como resultado la dimerización del receptor, la autofosforilación y la fosforilación
de tirosina de las proteínas aguas abajo (14). Por lo tanto, las alteraciones en la
respuesta de los fibroblastos queloides a la activación de EGFR tendrían implicaciones
significativas para el desarrollo de queloides. La señalización de EGFR provoca dos
vías que son clave en la reparación de la herida, la mitogénesis y la migración, y la
última no ha sido bien estudiado en fibroblastos derivados de lesiones queloides. La
migración celular inducida por EGF completa requiere la señalización de fosfolipasa-
C (PLC-γ). La inhibición de la señalización PLC-γ anula específicamente la migración
celular, pero no la proliferación celular, lo que indica que esta vía es necesaria para
la locomoción celular inducida por EGFR (15).
Los ligandos para EGFR, EGF, TGFa, en particular, se han implicado en la cicatrización
de una variedad de heridas, incluido el EGF en sí, porque se libera durante el tapón
plaquetario inicial y luego se produce en la herida por macrófagos, fibroblastos,
células del músculo liso e incluso queratinocitos. Encontramos que los EGFR estaban
presentes en los fibroblastos queloides a un nivel no muy diferente de los fibroblastos
normales, a pesar de que el contenido total de EGFR de los fibroblastos se redujo
significativamente. Este déficit en EGFR total se reflejó por la reducción de la
fosforilación de EGFR y la señalización aguas abajo limitada. Las principales vías de
señalización que se han identificado para la migración celular inducida por EGF son
la señalización de PLC-γ y la cascada de señalización rasraf-MEK-ERK / MAP quinasa
a m-calpaína.
El estado de activación de ERK MAPK, reflejado por la fosforilación dual de p42 / p44
ERK( MAPKs), estaba relativamente intacto, pero esto no fue inesperado debido a la
cascada de amplificación que parece mantener la señalización incluso a partir de
niveles reducidos de activación de EGFR . Sin embargo, la activación corriente abajo
de m-c
alpaína, dependiente de la pequeña fracción de ERK asociada a la membrana
plasmática, se redujo de forma similar. Por lo tanto, la cascada de señalización de
EGFR, mientras está intacta y funcional, parece disminuida en los fibroblastos
queloides.
CASO CLINICO IV
CONCLUSIONES
CASO CLINICO IV
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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CASO CLINICO IV
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