FARMACOS ANTIDEMENCIA

Jorge Téllez-Vargas, Carlos E. Rodríguez Angarita

Ideas claves
 A partir de la comprensión de la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer
(EA) se ha generado el abordaje farmacológico de esta entidad.
 Hoy en día, la enfermedad de Alzheimer es considerada como el resultado
de una red disfuncional de varios eventos patológicos que se ejecutan en
paralelo y que no corresponde a una cascada de sucesos consecutivos como
se consideró en un principio.
 Hasta la fecha, los cuatro inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa y el
antagonista del receptor NMDA que han sido aprobados para el tratamiento
de la EA, son considerados como agentes sintomáticos que alivian el
compromiso cognitivo y los déficits funcionales por un tiempo limitado.
 Las investigaciones farmacológicas actuales están dirigidas a contrarrestar las
acciones originadas por la ApoE y la proteína beta amiloide alteradas y a
disminuir la respuesta inflamatoria originada por la liberación de neurotoxinas y
radicales libres, como consecuencia del depósito de las proteínas alteradas.
 Los nuevos fármacos están diseñados para modificar el curso de la
enfermedad y prevenir, detener o retrasar su progresión.
 La falta de biomarcadores que permitan identificar la EA en etapas tempranas
impide que los pacientes sean reclutados para los ensayos de fase III en
estadios tempranos para obtener mejores beneficios terapéuticos.

1. Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) origina más de la mitad de los casos de demencia

en los adultos (Ferri et al, 2005) y su incidencia aumenta desde el 3‑11% en los
pacientes mayores de 65 años hasta el 20‑50% a la edad de 85 años (Santos-
Franco et al. 2005).

Hoy en día se considera a la EA como un trastorno neurodegenerativo progresivo

de todas las capacidades cognoscitivas e intelectuales como la memoria, el
pensamiento y el razonamiento lógico, que se acompaña de alteraciones de tipo
psicológico y conductual, síntomas que producen un marcado déficit en la
funcionalidad del paciente (Potter, 2010; Agüera-Ortiz et al. 2010).
En la década de los 70 del siglo pasado, se propuso por primera vez la hipótesis
colinérgica, basada en la aparición temprana de lesiones del núcleo de Myenert,
que está formado por neuronas predominantemente colinérgicas y, años más tarde,

1
se estableció la secuencia de los aminoácidos del amiloide o beta amiloide (Aβ) y
la de su proteína precursora (APP) (Roberson et al.2006; Focchtann et al. 2007).

A partir de la comprensión de la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer se ha

generado el abordaje farmacológico de esta entidad. En 1986, se inició el uso de la
tacrina, un inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa, con el objetivo de incrementar
la biodisponibilidad de la acetilcolina cerebral, neurotransmisor que está relacionado
con los procesos de memoria y aprendizaje. Este fármaco a pesar de no curar la
enfermedad y de presentar problemas de tolerabilidad, le dio un giro al pronóstico
de la enfermedad y los resultados clínicos observados permitieron el diseño de
nuevos inhibidores de la acetilcolinesterasa que han sido más efectivos y poseen
un mejor perfil de seguridad (Riedijk et al. 2006).

Hasta la fecha, sólo cuatro inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa (AchE) y un

antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato de glutamato (NMDA) han sido
aprobados para el tratamiento de la EA, siendo todos ellos considerados como
agentes sintomáticos que mejoran la actividad cognitiva y los déficits funcionales
por un tiempo limitado (Decker et al. 2016; Cummings et al. 2016a).

En los últimos dos decenios se han hecho enormes esfuerzos económicos y de

investigación para desvelar los mecanismos que subyacen a la patogénesis de la
EA, identificar los objetivos biológicos claves y descubrir nuevas estrategias
terapéuticas con fármacos que sean capaces de modificar el curso de la
enfermedad, o prevenir, detener o retrasar su progresión; así como la identificación
de nuevos biomarcadores y agentes diagnósticos que permitan una intervención
terapéutica temprana (Téllez-Vargas &, Ng, 2012).
Desafortunadamente, desde el lanzamiento de la rivastigmina en 2003, el desarrollo
clínico de más de 100 fármacos anti-Alzheimer ha sido descontinuado, en muchos
casos en fases avanzadas, debido a problemas de eficacia o seguridad, lo que hace
que el desarrollo de fármacos antidemenciales sea una de las áreas terapéuticas
con mayores tasas de desgaste y frustración (Decker et al. 2016).
Una posible razón para el fracaso es la falta de biomarcadores que permitan
identificar la EA en etapas tempranas y, por lo tanto, es posible que los pacientes
actualmente reclutados para los ensayos de fase III se encuentren en estadios tan
avanzados de la enfermedad que cualquier intento de intervención probablemente
sea inútil. Por lo tanto, es imperioso desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico
para la detección temprana de la demencia tipo Alzheimer.

Así las cosas, aun cuando los resultados de los trabajos clínicos e investigativos
comienzan a desvelar la etiopatogenia de la enfermedad, no contamos, hoy en día,
con un fármaco de acción específica y, por lo tanto, el tratamiento farmacológico de
la enfermedad de Alzheimer continúa siendo empírico y se asocia con modestos
resultados terapéuticos.

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El tratamiento de la EA debe estar basado sobre expectativas reales, como impedir
la progresión de la enfermedad, disminuir y retardar la intensidad de los síntomas
cognoscitivos, conservar las funciones globales del paciente, mejorar los síntomas
depresivos y proveer mejores recursos de cuidado al enfermo (Lopera & Téllez-
Vargas, 2010).

Hoy en día, se considera que la enfermedad de Alzheimer es el resultado de una

red disfuncional de varios eventos patológicos que se ejecutan en paralelo y que
no corresponde a una cascada de sucesos consecutivos como se consideró en un
principio. Por lo tanto, la manera más realista de alterar el curso natural de la EA
debe implicar la modulación simultánea de varios objetivos biológicos claves y los
diferentes eventos patológicos de esa red (Decker et al. 2016; Pérez et al. 2015).
Figura 1

Figura1

Diagrama que muestra las dianas terapéuticas de los fármacos que se utilizan
actualmente en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y los fármacos que
se encuentran en ensayos clínicos, entre ellos los llamados fármacos bitópicos

3
Teniendo en mente este objetivo terapéutico, en el presente capítulo revisaremos
el mecanismo de acción de los psicofármacos utilizados actualmente en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y haremos mención de los nuevos
fármacos de diseño que en un futuro tendremos a disposición y de los cuales se
esperan mejores resultados terapéuticos.

2. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

Son los fármacos que mejores resultados han mostrado en el tratamiento de los
síntomas cognoscitivos de la enfermedad de Alzheimer, si son empleados en las
etapas tempranas de la enfermedad.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa retrasan el deterioro cognitivo y funcional

y disminuyen el estrés del cuidador en los pacientes con una afectación leve a
moderada pero los efectos favorables son modestos y limitados en el tiempo por lo
que se ha cuestionado su eficacia como tratamiento de la EA (Lopez-Pousa et al.
2010). Sin embargo, el pequeño número de pacientes que es necesario tratar y la
magnitud del efecto en los resultados funcionales observados en ensayos clínicos
son claros indicadores de su utilidad clínica (Livingston et al. 2000; Hansen et al.
2007). Además, el tratamiento con estos fármacos presenta un perfil positivo de
relación riesgo‑beneficio para el paciente y una incidencia baja de efectos
adversos, que generalmente son moderados.
Su eficacia radica en su capacidad de inhibir la degradación de la acetilcolina en
la hendidura sináptica y aumentar su biodisponibilidad para estimular durante un
mayor período de tiempo a los receptores post-sinápticos. En la medida que la
enfermedad de Alzheimer progresa se altera la estructura de las proteínas que
conforman los receptores haciendo imposible la respuesta terapéutica. Este
fenómeno explica la falta de respuesta que presentan los pacientes en etapas
avanzadas de la enfermedad.

Debido a su acción anticolinérgica periférica con frecuencia producen síntomas

gastrointestinales (náuseas, vómitos, espasmos intestinales, diarrea y anorexia),
síntomas que son más frecuentes con la administración de rivastigmina.

Además, pueden producir bradicardia, aumento de la secreción de ácido gástrico,

retención urinaria, espasmo bronquial y disminución del umbral convulsivo. Se deben
emplear con precaución en pacientes con problemas supraventriculares, con historia
de sangrado gástrico o con riesgo de desarrollar enfermedad ácido-péptica o con
historia de prostatismo, asma y epilepsia. En los pacientes sometidos a tratamiento
quirúrgico pueden potencializar la acción de la succinilcolina.

La aparición de los síntomas secundarios indeseables está relacionada con el ritmo

de aumento de la dosis prescrita, por lo que se recomienda iniciar con dosis bajas e
incrementarla cada 3-4 semanas, en forma lenta y progresiva y reducir la dosis
cuando se presenten efectos indeseables que limiten la salud o la calidad de vida del
paciente.

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2.1. Donepecilo.

Es una piperidina que inhibe la acetilcolinesterasa y debido a su estructura química

produce menores efectos colinérgicos y no es hepatotóxico.

Ha mostrado mejorar el desempeño cognitivo en pacientes con enfermedad de

Alzheimer leve y moderada pero sus efectos terapéuticos son menores en
pacientes con un compromiso cognoscitivo mayor, aun cuando algunos estudios
recientes sugieren que puede ser eficiente en pacientes con Alzheimer moderado
y grave tratados en el largo plazo (Petrella et al. 2009; Pérez et al. 2015).

Es bien absorbido por vía oral, metabolizado por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del
citocromo P-450 del hígado y excretado por vía renal. Tiene una vida media larga,
que permite la administración en una sola toma al día y su dosis no requiere ajustes
paulatinos. Estudios recientes sugieren que el fármaco es capaz de activar las
áreas cerebrales hipoactivas en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve
(Petrella et al. 2009). A pesar de sus efectos anticolinérgicos no ha mostrado
cardiotoxicidad ni producción de arritmias o hipotensión (Isik et al. 2012).

Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, diarrea, insomnio, vómitos,
calambres musculares, fatiga y anorexia (Campos et al. 2016).

La dosis terapéutica es de 10 mg diarios administrados en una sola toma, al tiempo

de acostarse, pero debe iniciarse con una dosis de 5 mg diarios. En algunos casos
se ha incrementado la dosis a 20 mg diarios, dosis en la cual, como se comentó
anteriormente, se observa mayor frecuencia de efectos secundarios (Chu, 2012).
Tabla 1

Tabla 1.
Fármacos utilizados en el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer.
Modificada de Chu, 2012

Frecuencia Absorción
Dosis
Fármaco Clase diaria afectada por Metabolismo
(mg/día)
los alimentos
Inhibidor de la CYP2D6
Donepecilo 5-10 1 vez No
colinesterasa CYP3A4
Inhibidor de la
Rivastigmina 3-12 2 veces Si No hepático
colinesterasa
Inhibidor de la CYP2D6
Galantamina 8-32 2 veces Si
colinesterasa CYP3A4
Antagonista
Memantina del receptor 5-20 1 vez No No hepático
NMDA

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Es el fármaco más utilizado cuando se cuenta con la adherencia del enfermo, es bien
tolerado y posee un buen nivel de seguridad y con frecuencia, se debe alcanzar la
dosis de 20 mg diarios.

2.2. Rivastigmina.

Es un inhibidor pseudo-reversible de la acetilcolinesterasa tipo carbamato, que

actúa a nivel de la corteza cerebral y el hipotálamo, las dos áreas cerebrales más
relacionadas con los procesos de memoria. El fármaco se une al sitio esteárico de
la acetilcolinesterasa y su disociación es muy lenta (Livingston et al. 2000; Fusillo
et al. 2001).

Su biodisponibilidad aumenta con la dosis, posee una acción rápida, con buena
penetración en el tejido cerebral y no es metabolizado por el complejo enzimático
del citocromo P-450.

La dosis es individualizada. Se inicia con una dosis de 3 mg diarios con incremento

de la dosis cada 3-4 semanas, hasta alcanzar la dosis terapéutica de 9-12 mg
diarios. Se administra en dos dosis diarias, con los alimentos, para disminuir su
absorción intestinal y aumentar el área bajo la curva en su vida media (Chu, 2012).

Sus efectos secundarios más frecuentes son la intolerancia gástrica, las náuseas y
la anorexia (Campos et al. 2016). Tabla 2

Tabla 2. Efectos adversos más frecuentes de los inhibidores de colinesterasa.

(Modificado de: Campos C, et al. 2016; Hansen RA, et al. 2008).

Síntomas Donepecilo Galantamina Rivastigmina

(5-10 mg) (8-24 mg) (3-12 mg)
Nauseas ++ +++ +++
Vómito + ++ +++
Diarrea ++ + ++
Vértigo + ++ +++
Pérdida de peso + + ++
Dolor abdominal + + +
Estreñimiento + + +

Los parches transdérmicos de rivastigmina se aplican una vez al día, de preferencia

a la misma hora, y resultan muy prácticos cuando el cuadro clínico es severo o no
se cuenta con la adherencia del paciente.

Al igual, que con las dosis orales, la dosis de rivastigmina en parches debe ser
titulada, iniciando con la dosis menor de 9 mg, que corresponde a una tasa de

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liberación de 4,6 mg/24 horas, que se incrementa cada mes hasta alcanzar la dosis
máxima de 27 mg, cuya tasa de liberación de 13,3 mg/24 horas.

En nuestra práctica diaria no hemos observado una frecuencia significativa de

síntomas gastrointestinales graves como sangrado digestivo, presencia de
melenas, convulsiones o retención urinaria severa. Además, la utilización de los
parches ha resultado muy útil en los pacientes con compromiso cognoscitivo severo
o con poca adherencia al tratamiento.

2.3 Galantamina.

Es un alcaloide terciario con acción inhibitoria reversible sobre la acetilcolinesterasa.

Además, estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores
nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor
(Livingston et al. 2000, Fusillo et al. 2001).

Se administra a dosis de 16-24 mg diarios, en dos tomas al día si se trata de

liberación inmediata y en una sola toma si es de liberación prolongada. La dosis
inicial es de 8 mg diarios que se administra durante cuatro semanas, al cabo de las
cuales se incrementa a 16 mg que se mantienen por otras cuatro semanas. Si con
la dosis de 16 mg no hay respuesta terapéutica se pude intentar una dosis diaria
de 24 mg diarios (Chu, 2012).

Los efectos secundarios más frecuentes son náuseas, vómitos, diarrea, dolor
abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, somnolencia y pérdida de peso.
Para disminuir la intensidad de los efectos gastrointestinales se recomienda tomar
el fármaco junto con los alimentos.

Los estudios de comparación entre los fármacos inhibidores de la colinesterasa son

escasos. En dos estudios se observó que el donepecilo y la rivastigmina mejoran
la cognición en un grado semejante (Burke, 2012; Fusillo et al. 2001). En los
ensayos que han comparado galantamina con donepecilo se han observado
diferencias significativas a favor de uno u otro fármaco (Wilcock et al. 2003; Jones
et al. 2004).

En el único ensayo clínico doble ciego y a largo plazo en el que se comparó

donepecilo con rivastigmina se demostró una ventaja significativa de rivastigmina
en las mediciones de las actividades de la vida cotidiana y del rendimiento global
pero la pérdida de pacientes durante el seguimiento superó el 40%, lo que no
permite hacer validar los resultados en forma concluyente (Bullock et al. 2005).

López-Pousa et al. (2010) observaron en un análisis secundario de un estudio de

costos de la enfermedad, prospectivo, de 12 meses de duración, no enmascarado
y multicéntrico, en el que se evaluó el efecto del donepecilo comparado con otros
fármacos para la demencia, que el deterioro de la función cognitiva y del
rendimiento de los pacientes con el paso del tiempo es más lento con donepecilo
que con otros fármacos.

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2.4 Cambio de fármaco por deficiente respuesta terapéutica.

Resulta obvio pensar que ante la escasa respuesta terapéutica con donepecilo, por
ejemplo, se contemple la posibilidad de cambiarlo por galantamina o rivastigmina.

Las diferentes guías terapéuticas no son claras en este sentido y muchas de ellas
no contemplan esta situación, pero el estudio de Ohta, et al. (2017), realizado en
171 pacientes con EA, mostró que con frecuencia se prescriben dosis menores del
nuevo fármaco y se observó mejoría en la apatía a los 3 meses de cambiar de
donepecilo a galantamina, pero no a rivastigmina, cambio que comprometió las
actividades del diario vivir (ADL). También se observó mejoría cognitiva al cambiar
de galantamina a rivastigmina, pero no a donepecilo, porque los pacientes
mostraron mayor compromiso en el Behavioral and Psychological Symptoms of
Dementia (ABS). El cambio de rivastigmina a donepecilo empeoró el puntaje en el
ABS pero mantuvo las puntuaciones cognitivas y las ADL.

2.5 Farmacoeconomía.

A pesar de la respuesta clínica moderada obtenida, respuesta que se calcula se

mantiene por 3-5 años en los pacientes con EA leve a moderada, la prescripción de
los inhibidores de la acetilcolinesterasa permite que los pacientes permanezcan en
un estadio de deterioro cognitivo menor durante un lapso mayor, lo cual permite
disminuir los costes económicos y retardar la institucionalización de los enfermos
(Fillit, et al. 2010).

2.6. Otras acciones clínicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Aproximadamente el 60-90% de los enfermos con EA presentan síntomas

neuropsiquiátricos como alucinaciones, delirios, crisis de agitación o agresión,
irritabilidad, ansiedad, depresión, apatía y trastornos del sueño, como resultado de
la deficiencia colinérgica.

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, específicamente el donepecilo, han

mostrado ser eficaces en la remisión de estos síntomas en los pacientes con EA,
pero especialmente, en aquellos que padecen demencia tipo cuerpos de Lewis.
Además, su eficiencia clínica puede retrasar la prescripción de antipsicóticos y evitar
de esta manera la polifarmacia y la presentación de las complicaciones (caídas,
hemorragias cerebrales, etc.) que se asocian con la prescripción de antipsicóticos
en pacientes ancianos (Cummings et al. 2016b; Carrasco et al. 2011).

3. Antagonistas del receptor NMDA

Las células piramidales del hipocampo y la corteza prefrontal, áreas que están
involucradas en los procesos de cognición, aprendizaje y memoria, poseen
abundantes receptores del N-metil D-aspartato (NMDA). La potenciación a largo

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plazo es el mecanismo neurobiológico responsable del aprendizaje y de la memoria
y está mediado por el glutamato vía los receptores NMDA (Chu, 2012).

Los receptores para el glutamato desempeñan un papel importante en la

patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas, ya que alrededor del 70%
de las sinapsis del sistema nervioso central se estimulan mediante el glutamato
Agüera-Ortiz et al. 2010). La liberación constante de glutamato puede producir un
continuo efecto de activación del receptor del glutamato, lo que se traduce en la
progresiva degeneración y muerte de las neuronas corticales y subcorticales
(Danysz et al. 2000).

Las investigaciones han mostrado la presencia de neurotoxicidad en la enfermedad

de Alzheimer mediada por la alteración de los receptores NMDA del glutamato que
permiten el ingreso del ion calcio a la neurona y desencadenan una cascada de
factores de neurotoxicidad (Téllez-Vargas & Ng, 2012).

La memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA que ha

mostrado disminuir la exotoxicidad que el exceso de glutamato produce en la
neurona mientras permite las acciones fisiológicas del glutamato en los procesos de
memoria (Chu, 2012).

El fármaco mejora los síntomas de deterioro cognoscitivo y la frecuencia e

intensidad de otros síntomas como las alteraciones del afecto, la agitación, la
irritabilidad o los delirios y en las actividades de la vida diaria (Winblad et al. 2007;
Agüera-Ortiz et al. 2010; Chu, 2012). Estudios recientes sugieren que el fármaco
posee propiedades neurogénicas (Ishikawa et al. 2014).

Es necesario iniciar con dosis de 5 mg e incrementar la dosis en 5 mg cada semana

hasta alcanzar la dosis máxima de 20 mg, dados en una sola toma, en la mañana.

Los efectos secundarios más frecuentes son dolor de cabeza, somnolencia,

estreñimiento, vértigo, alteración del equilibrio, hipertensión arterial y disnea
(Campos et al. 2016).

4. Terapia combinada

Dado que la etiopatogenia de la EA sugiere la presencia de diferentes procesos

patológicos, resulta lógico suponer que la terapia combinada colinérgica-
glutamatérgica puede ser más eficaz que las monoterapias, por lo cual se ha
ensayado la prescripción de memantina asociada con un inhibidor de la
acetilcolinesterasa.

Los resultados terapéuticos no son concluyentes, pero algunos estudios de

metanálisis sugieren resultados modestos pero persistentes cuando se utiliza en
pacientes con EA leve a moderada (Campos et al. 2016). De otro lado, la British
Association for Psychopharmacology (2017) considera que la terapia combinada
resulta eficaz, y la califica con un nivel de evidencia B (O´Brien et al, 2017).

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En el estudio Okayama se observó que la adición de memantina al tratamiento con
donepecilo o a la galantamina tiende a mejorar los síntomas cognoscitivos pero su
acción es más notoria sobre los síntomas afectivos, pero lamentablemente la
mejoría no se conserva más allá del año y medio (Matsuzono et al. 2015).

Más allá del tratamiento con estos dos grupos de fármacos, los investigadores
dedican sus esfuerzos en diseñar moléculas capaces de inhibir la
acetilcolinesterasa y que además actúen sobre otras dianas biológicas, como los
sitios de ligaje o la inhibición de la agregación o de la progresión de la Aβ, el
antagonismo del factor PAF (antagonizing platelet-activating factor), la inhibición de
la monoamino oxidasa B (MAO-B) o el bloqueo de los receptores NMDA.

Actualmente se llevan a cabo estudios en fase I con tacrina-huperzina A, tacrina-

melatonina, donepecilo asociado con un agonista parcial del receptor 5HT-4
(RS67333), entre otros (Wang et al. 12016).

5. Descontinuación de la terapia con inhibidores de acetilcolinesterasa

Con frecuencia la terapia con inhibidores de la colinesterasa, prescritos

individualmente o combinados con memantina, pierden eficacia y se observa
progresión irreversible de los síntomas cognitivos hacia el empeoramiento. Frente
a este hecho el clínico debe decidir si mantener la medicación prescrita o
suspenderla en forma progresiva.

Actualmente no existe un consenso al respecto ni se contempla esta posibilidad en

todas las guías de tratamiento. Sin embargo, resulta obvio pensar, que no se deben
suspender en forma brusca y que al hacerlo en forma progresiva, cuando
reaparecen o empeoran los síntomas comportamentales, se debe suspender la
descontinuación del fármaco.

6. Antioxidantes
Dado el papel primordial del estrés oxidativo en la etiopatogenia de la EA, uno de
los enfoques prometedores de las intervenciones preventivas para la demencia es
la terapia con antioxidantes que estaría encaminada a estimular o inducir enzimas
endógenas antioxidantes para inhibir los efectos perjudiciales del exceso de
especies reactivas de oxigeno libres (ROS).
Las primeras investigaciones que administraron antioxidantes para el tratamiento
de la EA se centraron en el déficit de vitaminas C y E que se observa en paciente
con EA, pero en los ensayos clínicos controlados la adición de estas vitaminas
mostró beneficios muy limitados sobre la función cognitiva o en el retraso de la
progresión de la demencia. Además, se observó que las dosis altas de vitamina E
incrementaron el riesgo de mortalidad (Caldwell et al. 2015).
Los micronutrientes y minerales, como flavonoides (por ejemplo, quercetina, morina
o baicaleína), β-caroteno, curcumina, zinc, ácido fólico y selenio han sido ensayados

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en humanos, con pobres resultados clínicos, a pesar de haber mostrado mejorar la
función cognitiva y reducir el estrés oxidativo en ratones transgénicos con EA
(Caldwell et al. 2015).
El resveratrol es un polifenol no flavonoide que se encuentran en varias plantas y
frutas, entre ellas la orquídea mariposa, el eléboro blanco, el pino escocés, el
eucalipto, las uvas, los arándanos y en el vino. Es sintetizado por las plantas
después de la exposición al estrés, lesiones, infecciones por hongos y radiación
ultravioleta.

En estudios clínicos se ha observado que el resveratrol puede cruzar la barrera

hematoencefálica para producir efectos neuroprotectores contra la lesión cerebral
y que sus propiedades antioxidantes dependen de su capacidad para estimular la
expresión de enzimas antioxidantes endógenas (Rege et al. 2014).

Si bien las propiedades antioxidantes y anti-apoptosis del resveratrol han sido

investigadas en modelos animales, especialmente para la demencia vascular, su
eficacia en pacientes con EA aún no ha sido demostrada (Libro et al. 2016).

7. Nuevos agentes terapéuticos en investigación

La apoproteína E (ApoE) es esencial para el crecimiento de las neuronas y la formación

de sinapsis. Su alteración en la enfermedad de Alzheimer es responsable de la poda y
muerte neuronal. Las investigaciones farmacológicas actualmente están dirigidas a
contrarrestar las acciones originadas por la alteración de la ApoE y beta amiloide y a
disminuir la respuesta inflamatoria originada por la liberación de neurotoxinas y radicales
libres, como consecuencia del depósito de las proteínas alteradas (Lemere, 2009;
Panza et al. 2010a).

Otra línea de investigación está dirigida a diseñar moléculas que sean capaces de
inhibir las proteasas que dividen la proteína precursora para impedir su formación y
su posterior depósito intraneuronal o inhibir la hiperfosforilación de la proteína tau y la
respuesta inflamatoria consiguiente (Lemere, 2009; Potter, 2010; Panza, et al. 2010b;
Imbimbo et al. 2011; Téllez-Vargas & Ng, 2012)

7.1. Agentes inmunológicos

La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales tiene como objetivo promover el
aclaramiento del βA para reducir la carga amiloide en la EA.
La inmunización activa (vacunación) con Aβ (1-42), que es la forma predominante
encontrada en placas seniles, o con otros fragmentos sintéticos ha sido evaluada
con éxito en modelos transgénicos de EA. Los ensayos se basan generalmente en
la estimulación de células B, células T y de las respuestas inmunes mediante la
activación de la capacidad fagocítica de la microglía (Folch et al. 2016).
Las pruebas humanas fueron inicialmente prometedoras, pero los resultados en el
largo plazo no fueron alentadores y se observó una respuesta autoinmune adversa

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(Gilman et al. 2005). En las autopsias se encontraron áreas corticales cerebrales
completamente libres de depósito de la proteína Aβ adversa, hallazgos que
alentaron a los investigadores en persistir en el desarrollo de vacunas de segunda
generación utilizando un segmento corto del Aβ (Gilman et al. 2005; Panza et al.
2010a)
Los ensayos clínicos con el CAD106, diseñado por Novartis, han mostrado en
ensayos de fase II una respuesta de anticuerpos del 75% en los pacientes tratados
sin presentar reacciones inflamatorias adversas (Wiessner et al. 2011). La vacuna
ACC-001 de Janssen completó dos ensayos clínicos de fase II, pero la compañía
farmacéutica suspendió su desarrollo clínico.
Actualmente se encuentran en estudios preclínicos, otros compuestos de
vacunación activa como el AQCI-24 que corresponde al tetra-palmito lated A (1-15),
el MER5101 y el AF205 (Jindal et al. 2014; Folch et al. 2016).
Algunos estudios de inmunización pasiva se encuentran en fase III, en los cuales
se evalúa la administración de anticuerpos monoclonales humanizados anti Aβ a los
pacientes con enfermedad de Alzheimer, en inyecciones intravenosas con una
frecuencia mensual o trimestral. Mediante esta técnica no se estimula las reacciones
inmunes proinflamatorias de las células T, por lo que es obvio pensar, que si se
logra desarrollar un agente efectivo de inmunización activa Aβ, su eficacia sería
mayor y sus efectos adversos, como sus costes, serían menores (Morgan, 2010;
Jindal et al. 2014). Tabla 3
La inmunización pasiva con los anticuerpos monoclonales humanizados,
bapineuzumab y solanezumab, se ha evaluado en varios ensayos clínicos de fase
III a gran escala en pacientes con demencia tipo Alzheimer, con resultados poco
satisfactorios. En la actualidad, los nuevos ensayos preventivos están encaminados
a evaluar la respuesta clínica en pacientes con enfermedad de Alzheimer en fase
presintomática (Panza et al. 2016).
7.1.1. Bapineuzumab. Es un anticuerpo monoclonal específico del extremo N de la
proteína beta amiloide diseñado para disminuir la formación de placas amiloides y
promover el aclaramiento de la proteína Aβ (Lemere, 2013).
Los estudios de fase-III fueron interrumpidos, hace un par de años, porque no
lograron arrojar evidencia convincente de mejorar los síntomas cognitivos o las
actividades básicas de la vida diaria, aunque se observó reducción significativa de
las placas cerebrales y de los niveles de proteína tau fosforilada en el LCR de los
enfermos tratados. Además, algunos pacientes desarrollaron edema vasogénico y
micro-hemorragias. (Rinne et al. 2010; Doody et al. 2014; Salloway et al. 2014).

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Tabla 3 Nuevos agentes inmunológicos y moleculares en desarrollo para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer

Mecanismo de acción Compuesto Fase

Bapineuzumab III
Solanezumab III
Gantenerumab III
Agentes inmunológicos
Aducanumab III
CAD106 II
BAN2401 I
Inhibidores de las cinasas NP12 II
E2609 II
MK-8931 I
Moduladores de las β-secretasas
LY2886721 I
Verubecestat I
Semagacestat (LY450139) III
Inhibidores y moduladores de la ϒ-secretasa
Avagasestat Suspendido
Moduladores selectivos de la ϒ-secretasa AINES: ibuprofeno, indometacina
II
NIC5-15
Inhibidores no esteroideos de la actividad de la
CHF5074 (flurbiprofeno) II
ciclooxigenasa (NSAIDs)
Homotaurina, tramiprosate
(Glycosaminoglycan’s 3-amino
III
acid, 1-propanesulfonic synthetic)
Inhibidores de la agregación del beta amiloide
(Aβ) Colostrinin II
Scyllo-inositol compound
II
(ELND005)
PBT1 (clioquinol) and PBT2 II
PF-0449470052 I
Moduladores del transporte del beta amiloide
TTP4000 (NCT01548430) I
del cerebro a la circulación periférica
Azeliragon (Inhibidor RAGE) II
PBT2 I
Inhibidores de la agregación de la proteína tau
Metiltioninio (azul de metileno) II
Neuroprotectores bivalentes 17MN y 21MO Preclínica

Los investigadores rediseñaron la molécula y actualmente en los estudios en fase

III en pacientes con AD leve a moderada, el bapineuzumab ha demostrado reducir
los niveles de proteína tau fosforilada (p-tau) en el líquido cefalorraquídeo y de la
captación del compuesto 11C-Pittsburgh B (PiB) visualizada en la tomografía con
emisión de positrones (PET) (Lemere, 2013), pero los resultados clínicos aún no
son satisfactorios (Vandenberghe et al. 2016; Ivanoiu et al. 2016).
7.1.2. Solanezumab. Es un anticuerpo monoclonal beta anti-amiloide, dirigido contra
la región (13-28) del Aβ, capaz de reconocer varias especies truncadas N-
terminales (por ejemplo, beta amiloide 3-42), que a menudo están presentes en las
placas seniles de la enfermedad de Alzheimer. El anticuerpo se liga, en forma
preferente, a la fracción beta amiloide soluble, pero no a la beta amiloide fibrilar
(Tayeb et al. 2013).

13
Los estudios clínicos comprenden dos grandes ensayos aleatorios, doble ciego,
controlados de fase 3, denominados EXPEDITION1 y EXPEDITION2 que han
involucrado a más de 2050 pacientes con demencia tipo Alzheimer leve a moderada
y un estudio de seguimiento de estos ensayos, una extensión abierta denominada
EXPEDITION-EXIT trial, encaminada a determinar la seguridad a largo plazo del
solanezumab (Rygiel, 2016).
Los resultados son promisorios. Se ha observado reducción del deterioro clínico en
los pacientes con demencia leve y en menor grado en los pacientes con demencia
moderada, hallazgos que han sido confirmados por el Alzheimer's Disease
Cooperative Study (ADCS) y, por otro lado, un aumento en los niveles plasmáticos
del amiloide beta, lo que sugiere que esta proteína tóxica ha sido retirada del
cerebro (Tayeb et al. 2013; Rygiel, 2016).
Los eventos adversos observados con mayor frecuencia respecto al placebo, son
letargo, erupción cutánea, malestar general y episodios de angina (Panza et al.
2014).
Frente a estos resultados, la FDA ha solicitado un nuevo estudio con una población
mayor a 2100 pacientes para aprobar su indicación en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
7.1.3. Gantenerumab. Es el primer anticuerpo monoclonal anti-Aβ totalmente
humano dirigido tanto a la región central como a la N-terminal del beta amiloide.
Este anticuerpo se une a las formas fibrilares de la proteína beta amiloide e induce
su fagocitosis por parte de la microglía cerebral.
En los pacientes con EA prodrómica, que participaron en el ensayo Scarlet RoAD,
un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, mostró
ser bien tolerado, pero no se observaron diferencias significativas en los criterios de
valoración primaria de eficacia (Novakovic et al. 2013).
7.1.4. Crenezumab. Es un anticuerpo monoclonal murino que se une al beta
amiloide 12-23 y se modifica para portar el isotipo humano IgG4 de la IgG (también
conocido como anticuerpo Th2). El anticuerpo Th2 se caracteriza por una baja
probabilidad de causar una respuesta inmune inflamatoria y se liga tanto a la forma
monomérica (soluble) como a la oligomérica (precipitada) del Aβ, mecanismo de
acción que le permite disminuir la carga de amiloide precipitado, e impedir la
agregación y formación de las placas de Aβ. (Rygiel, 2016).
Estas cualidades permitirían utilizarlo en pacientes que clínicamente aún son
capaces de compensar la carga amiloidea del parénquima cerebral y podría impedir
que la carga rebase el umbral patogénico y de lugar a la manifestación de los
síntomas y signos de la demencia. Se trata de un fármaco que podría ser prescrito
en pacientes con marcadores “positivos” para EA pero que aún no exhibe síntomas
demenciales, por lo cual se está ensayando en pacientes asintomáticos portadores
del gen presenilina-1 (Panza et al. 2016).
En el estudio clínico de fase I, los pacientes con EA leve a moderada tratados con
crenezumab, se observó disminución del deterioro cognitivo pero,

14
desafortunadamente, no se observó un efecto positivo en el funcionamiento global
de los enfermos (Lasser et al. 2015). Están próximos a publicarse los resultados de
estudios de fase II sobre la seguridad y eficacia del crenezumab en portadores
asintomáticos de E280A, una mutación autosómica y dominante de la presenilina-1
(Folch et al. 2016).
Actualmente se encuentran en desarrollo varios anticuerpos monoclonales como el
PF-04360365 (ponezumab), el MABT5102A, el GSK933776A, el NI-101, el SAR-
228810 y el BAN-2401, que se encuentra en fase II con resultados alentadores
(Panza F, et al. 2016; Logovinsky et al. 2016).
7.1.5. Inmunoglobulinas intravenosas. Se trata de administrar una preparación de
anticuerpos humanos plasmáticos por vía endovenosa. La mezcla contiene una
pequeña fracción de anticuerpos policlonales contra el péptido Aβ y posee
propiedades inmunomoduladoras que podrían estimular y potenciar la fagocitosis
de la microglía (Dodel et al. 2013: Folch et al. 2016).
Los estudios clínicos con estas inmunoglobulinas intravenosas no han sido
concluyentes, por lo cual se suspendieron las pruebas con gammagard pero
continúan los ensayos clínicos con octagam, del cual se han publicado resultados
prometedores en dos ensayos clínicos en fase II (Lemere 2013).
7.2. Inhibidores de las cinasas
Las cinasas o kinasas son un grupo de enzimas que catalizan el intercambio de
grupos fosfato entre compuestos fosforilados ricos en energía y otros substratos.
Participan en el aumento del nivel energético de varios compuestos, convirtiéndolos
en moléculas metabólicamente activas, en la generación de trifosfato de adenosina
(ATP) y trifosfato de guanosina (GTP) en las vías metabólicas y en la modificación
covalente de la actividad enzimática (Panza et al. 2009; Téllez-Vargas & Ng, 2012).

La 3-glicogeno sintetasa cinasa (GSK-3), la cinasa activada por la proteína AMP

(AMPK), la cinasa cerebral específica (BRSK) y la β-cinasa dependiente de la
calcio/calmodulina (CaMKKβ) son las cinasas más conocidas y juegan un papel
importante en los procesos de apoptosis, neurogénesis y plasticidad cerebral
(Panza, et al. 2010b).
El compuesto NP12, que es un inhibidor de la GSK3, ha mostrado ser eficaz en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer pero los estudios de investigación se
encuentran en fase II (Folch et al. 2016).
7.3. Moduladores de las secretasas
Las secretasas son consideradas como proteasas por su propiedad de fragmentar
los péptidos y las proteínas. Participan en la transformación del precursor de la
proteína amiloide (APP) en péptidos secundarios, entre ellos el Aβ cuya producción
está aumentada en la enfermedad de Alzheimer, por lo cual se intenta interrumpir
su producción mediante la administración de una proteasa, como las alfa, beta o
gama secretasas (Panza et al. 2010b; Ben Halima et al. 2016). Figura 2

15
Figura 2
Esquema que muestra las funciones de las secretasas. Entre paréntesis se incluyen
los fármacos que actualmente participan en ensayos clínicos.

La alfa secretasa promueve la transformación de la proteína APP en dos péptidos

conocidos como APPsα y C83. Los estudios de bioingeniería están encaminados a
diseñar un agente que estimule la producción de esta enzima para disminuir la
producción del beta amiloide y así evitar las lesiones neuronales. Fruto de estas
investigaciones es el compuesto EHT-0202 que se encuentra en fase II de
investigación clínica (Imbimbo et al. 2013).
La beta secretasa promueve la transformación del APP en APPsβ y C99, siendo
este último el sustrato que se convierte en proteína Aβ. El desarrollo de inhibidores
de la β-secretasa constituye un desafío clínico y farmacológico porque, además de
la APP, este complejo tiene muchos más sustratos, como la neuregulina-1, proteína
que participa en la mielinización del sistema nervioso central y en la plasticidad
sináptica, funciones vitales que podrían ser interferidas por estos fármacos
(Imbimbo et al. 2013; Folch et al. 2016).
Algunas moléculas como E2609 (ID de ensayo clínico NCT01600859), MK-8931
(NCT01739348) y LY2886721 (NCT01807026 y NCT01561430) han mostrado ser
eficaces al disminuir la producción de Aβ hasta en un 80-90% en el líquido
cefalorraquídeo (LCR), en estudios clínicos en fases I y II (Folch et al. 2016).

16
El complejo enzimático de las γ-secretasas es responsable de la etapa final de la
amiloidogénesis que conduce a la formación de Aβ (1-40) y Aβ (1-42). Por lo tanto,
la inhibición de las γ-secretasas es considerada como una estrategia prometedora
para modificar el curso de la enfermedad de Alzheimer, al impedir la transformación
del C99 en Aβ. Lamentablemente la no selectividad de estas enzimas, condujo a la
obtención resultados desfavorables, al comprometer el metabolismo de la proteína
Notch, una proteína transmembrana que sirve como receptor de señales
extracelulares, que regula la proliferación, el desarrollo, la diferenciación y la
comunicación celulares (Folch et al. 2016).
Los resultados clínicos poco concluyentes y el compromiso de la proteína Notch
llevaron a la suspensión de las investigaciones con semagacestat y avagacestat.
Actualmente, están en desarrollo nuevos agentes que inhiben selectivamente la β-
proteasa (BACE1) sin actuar sobre sustratos no amiloides, como la proteína Notch
o la neuroregulina. En los ensayos preclínicos han demostrado ser útiles en los
estadíos tempranos de la enfermedad cuando la pérdida neuronal es mínima (Ben
Halima et al. 2016).
Por ejemplo, los moduladores selectivos de la γ-secretasa (SGSM) parecen
bloquear el proceso de formación de la proteína APP sin interferir con otras vías de
señalización como las de la proteína Notch. A este grupo pertenecen algunos
fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que son capaces de disminuir los
niveles del péptido Aβ (1-42) tanto in vitro como in vivo. Se supone que estas
moléculas (ibuprofeno, sulindac, indometacina y flurbiprofeno) al inhibir la enzima
ciclooxigenasa (COX) reducen los niveles del beta amiloide, pero es necesario
destacar, que el flurbiprofeno (Tarenflurbil) no inhibe la enzima COX pero si reduce
los niveles de beta amiloide, lo cual supone la existencia de otro mecanismo de
acción, aun no desvelado (Folch et al. 2016). Lamentablemente los estudios con
tarenflurbil e ibuprofeno no han mostrado eficacia significativa en los ensayos
clínicos.
Estudios recientes han reclasificado al flurbiprofeno (CHF 5074) como un fármaco
modulador de la microglía, al tener en cuenta su capacidad para reducir tanto la
carga amiloide como la activación microglial (Imbimbo BP, et al. 2013; Ross J, et al.
2013). Los resultados de un ensayo de fase II en pacientes con deterioro cognitivo
leve indican que la administración de CHF 5074 produce mejoría en varias medidas
cognitivas y reduce los marcadores Inflamatorios en el LCR (Ross et al. 2013; Folch
et al. 2016).
7.4. Inhibidores de la agregación del péptido beta amiloide

La homotaurina (tramiprosate) es el único inhibidor de la agregación de Aβ que ha

alcanzado los ensayos de fase III. Este fármaco fue diseñado para interferir o
antagonizar la interacción del Aβ soluble con los glicosaminoglicanos endógenos,
que como es sabido, promueven la agregación, formación y depósito de las fibrillas
amiloides Aβ (Aisen et al. 2011, Folch et al. 2016).

17
Los resultados obtenidos en el ensayo clínico han sido poco convincentes (Aisen et
al. 2011). Sin embargo, los análisis post-hoc han mostrado efectos positivos y
significativos de la homotaurina en los criterios de valoración secundarios y en
algunos subgrupos de pacientes; por ejemplo, se observó reducción en la pérdida
de volumen del hipocampo y menor disminución de la función de memoria en la
cohorte global, así como reducción del declive cognitivo en pacientes portadores del
alelo APOE4, lo cual sugiere que el fármaco puede modificar los efectos de la
enfermedad de Alzheimer (Caltagirone et al. 2012).
En ensayos de fase II, con resultados variables, se evalúan los efectos del
colostrinin (un complejo de polipéptidos ricos en prolina), el scyllo-inositol
(ELND005) y agentes quelantes como el clioquinol y el compuesto PBT2 (Folch et
al. 2016).
7.5. Moduladores del transporte del amiloide beta del cerebro a la circulación
periférica
El transporte del Aβ entre el SNC y la circulación periférica está regulado por las
apolipoproteínas, que pueden ser transportadas de la sangre al cerebro cuando
están unidas a la APOE, por las proteínas relacionadas con el receptor de
lipoproteína de baja densidad (LRP-1) que aumenta el flujo de salida de Aβ desde
el cerebro a la sangre y, por los productos finales de glicación avanzada (RAGE),
que facilitan el transporte del Aβ a través de la barrera hematoencefálica (Folch et
al. 2016).
Los RAGE podrían explicar la neurodegeneración que se observa en los pacientes
con obesidad y diabetes y su relación por el desarrollo de enfermedad de Alzheimer
(Pugazhenthi et al. 2016).

Actualmente se encuentran en fase de ensayo I, las moléculas PF-0449470052 y

TTP4000, que actúan como moduladoras e inhibidoras de los RAGE. En fase de
estudio II se encuentran los ensayos clínicos con azeliragon (Galasko et al. 2014).
7.6. Neuroprotectores bivalentes
Para afrontar los múltiples factores patogénicos que están implicados en el
desarrollo de la demencia tipo Alzheimer , como los agregados Aβ, el estrés
oxidativo, la neuroinflamación y la disfunción de las mitocondrias, se han diseñado
pequeñas moléculas mediante el empleo de conjugación molecular o hibridación
(Carreiras et al. 2013).
Entre ellas, se ha desarrollado una nueva estrategia de ligando bivalente que vincula
la curcumina, con una membrana celular / lípido balsa (CM / LR), que ha demostrado
poseer un mayor factor de protección neuronal que si se emplean la curcumina o el
anclaje CM / LR solos, o una combinación de estos dos compuestos (Liu et al. 2012).
En los estudios in vivo, los nuevos compuestos bivalentes (17MN y 21MO) parecen
revertir el cambio del potencial de membrana mitocondrial (MMP) y los niveles de
Ca2 + citosólicos, protegiendo así a las células de la apoptosis. Estas nuevas
moléculas de diseño interactúan tanto con las mitocondrias como con el retículo

18
endoplasmático, lo que sugiere que sus actividades neuroprotectoras son debidas
a un mecanismo de acción múltiple (Liu et al. 2015; Saathoff et al. 2016).
7.7. Inhibidores de la agregación de la proteína tau
Se trata de moléculas o fármacos que interfieren la agregación de la proteína Aβ o
de la proteína Tau fosforilada, pero no limitan su producción ni intentan su remoción.
En ensayos de fase II se encuentran los compuestos PBT2 que previene la
agregación del Aβ y el metiltioninio (azul de metileno) que inhibe la agregación de
la proteína tau y del Aβ, mejora la eficiencia de la cadena de transporte de
electrones mitocondriales, reduce el estrés oxidativo, previene el daño mitocondrial,
y es también un modulador de la autofagocitosis, que ha mostrado resultados
promisorios al mejorar el declive cognitivo de pacientes con demencia tipo
Alzheimer (Wischik et al.2014; Wischik et al. 2015; Seripa et al. 2016).

8. Papel terapéutico del litio en la demencia tipo Alzheimer

El litio es una opción terapéutica bien documentada para el tratamiento agudo y en
el largo plazo del trastorno bipolar y la depresión mayor, porque ha demostrado
estabilizar el trastorno afectivo y poseer propiedades neurogénicas y
neuroplásticas. Recientemente, se le ha considerado como un agente
neuroprotector y un fármaco candidato para la modificar la enfermedad en algunos
trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis
lateral amiotrófica y la enfermedad de Parkinson.

Sus propiedades neuroprotectoras dependen de su capacidad de modular varios

mecanismos homeostáticos implicados en la respuesta neurotrófica, como la
autofagia, el estrés oxidativo, la inflamación y la función mitocondrial, acciones que
son secundarias a la inhibición de la glucógeno sintetasa quinasa-3 beta (GSK-3β)

Aún no se ha dilucidado el mecanismo de acción del litio, pero incluye su capacidad

de competir con el magnesio e inhibir varias reacciones enzimáticas que tienen el
magnesio0 como cofactor, entre ellas las enzimas GSK-3β que está involucrada en
la fosforilación de la proteína tau. Además, los estudios epidemiológicos sugieren
una reducción del riesgo de desarrollar demencia en los pacientes con trastorno
bipolar que recibieron terapia crónica con litio.

En algunos ensayos clínicos se ha observado que con la administración de litio a

pacientes con déficit cognitivo se logra estabilización cognitiva y funcional y
reducción de los niveles de la proteína tau en LCR, pero los resultados clínicos aún
son modestos (Forlenza et al. 2014).

19
9. Agentes fitoterapéuticos

En la última década, la ciencia básica se ha centrado en el descubrimiento de

compuestos naturales como posibles candidatos que pueden proteger a las
neuronas contra diversos insultos y ejercer efectos beneficiosos sobre ellas, dado
que es probable que dieta rica en alimentos o extractos a base de plantas con
propiedades antioxidantes y antiinflamatorias puede tener efectos beneficiosos
sobre la salud y mejorar las funciones cerebrales.
Los polifenoles son una clase de compuestos naturales que se encuentran en frutas,
verduras, cereales y bebidas, y poseen una acción antioxidante destacada.

Algunos estudios epidemiológicos indican que el consumo de polifenoles se asocia

con un menor riesgo de desarrollar cáncer, enfermedades cardiovasculares y
trastornos neurodegenerativos (Albarracín et al. 2012). En la última década, los
polifenoles se han sugerido en la prevención y el tratamiento de las enfermedades
cognitivas, debido a sus propiedades antioxidantes y anti-amiloidogénicas.

La curcumina o diferuloylmethano es uno de los polifenoles más estudiados. Se

extrae de la cúrcuma longa, un miembro de la familia del jengibre, que ha sido
utilizada durante siglos en la medicina tradicional india y china como un remedio
herbal para curar la inflamación de la piel y de los músculos. Posee un efecto
antioxidante y anti-amiloidogénico que ha demostrado ser eficaz en los ensayos in
vitro e in vivo con animales de experimentación (Kim et al. 2010), pero ha fallado en
los ensayos clínicos, porque posiblemente su metabolismo sea diferente en
roedores y humanos o porque los modelos animales de demencia son menos
complejos que la etiopatogenia de la EA (Libro et al. 2016).

10. Conclusiones

La enfermedad de Alzheimer es la más prevalente las enfermedades demenciales,

es devastadora para el enfermo y su entorno, y su incidencia va en aumento en la
medida en que se incrementa la expectativa de vida en hombres y mujeres. En la
actualidad carecemos de medidas preventivas eficaces y de agentes
farmacológicos que verdaderamente modifiquen el curso de la enfermedad, por lo
cual la enfermedad sigue siendo irreversible.

Sin embargo, en diferentes centros de investigación se está trabajando en el diseño

de nuevas moléculas que sean capaces de corregir las alteraciones neurobiológicas
que producen la enfermedad de Alzheimer, estudios cuyos resultados nos hacen
prever un futuro prometedor.

En el presente capítulo hemos revisado el tratamiento actual y los avances

obtenidos con las nuevas moléculas que aún no están disponibles en el mercado.
La información que hemos compartido con el lector debe ser revisada

20
permanentemente, al ritmo en que se presentan nuevos resultados de las
investigaciones sobre la clínica, la patofisiología y la terapéutica de la enfermedad
de Alzheimer.

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