FIZIOPATOLOGIA AFECTIUNILOR HEPATICE

METABOLISMUL PIGMENğILOR BILIARI

Bilirubina neconjugată

- bilirubina este produs de catabolism al compusilor heminici

- ƒ Hb eliberată prin hemoliza fiziologică a eritrocitelor senescente (80-85%)

- ƒ Hb eliberată prin hemoliza precursorilor anormali ai seriei rosii eritropoeza inefectivă
- ƒ Alti pigmenĠi heminici (mioglobină, citocromi) = turnoverul hemului

- hidrofobă → circulă în plasmă legată de serumalbumine = bilirubină indirectă (BI)

- nu poate fi excretată urinar→ icterele în care este creste acest tip de bilirubină = ictere acolurice

- pentru a putea fi eliminată din organism este metabolizată la nivelul hepatocitului, fiind
convertită într-un produs hidrosolubil; procesul decurge în 3 etape:

1. captarea: are loc la polul sinusoidal al hepatocitului si implică interventia unor protein
citoplasmatice de legare = ligandine Y si Z

2. conjugarea: se realizează în reticulul endoplasmatic al hepatocitului sub actiunea glucuronil-

transferazei (enzimă care cuplează bilirubina cu acidul glucuronic) si transglucuronidazei
rezultând bilirubină conjugată

3. excretia biliară: are loc la polul biliar al hepatocitului, bilirubina conjugată fiind excretată în
bilă printr-un proces activ consumator de energie si limitative → Bilirubina conjugată

Bilirubina conjugată

- este solubilă în apă = bilirubină directă (BD)

- poate fi excretată prin urină → icterele în care este ↑ acest tip de bilirubină = ictere colurice

- este hidrolizată în intestin sub actiunea unei glucuronidaze bacteriene si transformată în

urobilinogen

Urobilinogenul si stercobilinogenul. 80-85% se elimină prin materiile fecale sub formă de

stercobilină (pigmetul care colorează materiile fecale, 50 – 200 mg/zi).

 ƒ situatii in care ↓ stercobilinogenul eliminat fecal → decolorarea materiilor fecale

- ↓ excreĠiei de BD în intestin (icterul mecanic si uneori leziunile hepatocelulare)
- suprimarea florei intestinale prin administrarea de antibiotice greu resorbabile

1
  ƒ situatii în care ↑ urobilinogenul fecal→ pleiocromia materiilor fecale - hiperproductie
de bilirubină (icterul hemolitic)

10-20% este reabsobit prin circulatia portă si ajunge la ficat, care-l captează si îl reexcretă în bilă
(circuitul entero-hepatic al pigmentilor biliari); o mică parte din urobilinogenul reabsorbit scapă
în circulatia sistemică si este excretat urinar (2 – 4 mg/zi).

 ƒ situatii in care ↓ urobilinogenul urinar

- ↓excretiei de BD în intestin (icterul mecanic si uneori leziunile hepatocelulare)
- suprimarea florei intestinale prin administrarea de antibiotice greu resorbabile
 ƒ situatii în care ↑ urobilinogenul urinar
- hiperproductie de bilirubină si urobilinogen (icterul hemolitic)
- leziuni hepatocelulare

FIZIOPATOLOGIA ICTERELOR

Definitie: Icterul este o pigmentare galbena a tegumentelor si sclerelor determinata de

acumularea de bilirubina in tesuturi (elastina are afinitate crescuta pentru bilirubina) care apare
cand nivelul bilirubinemiei creste peste 2-2,5 mg%.

Clasificare:

I. Ictere cu cresterea predominentă a bilirubinei neconjugate (BI) = ictere acolurice

A. Ictere prin hiperproductie de BI

 Icterul hemolitic care se caracterizează prin:

- cauza = hiperproductie de BI datorită aparitiei unei hemolize patologice intravasculare (anemii

hemolitice, accidente transfuzionale, intoxicatii cu ciuperci) sau extravasculare (resorbtia
hematoamelor, embolie pulmonară)

- hiperproductia de bilirubina neconjugata depaseste capacitatea de metabolizare a ficatului →

hiperbilirubinemie indirectă (neconjugata)

- bilirubina neconjugata nu se elimină urinar → bilirubinurie absenta = icter acoluric

- ↑ compensator productia hepatica de bilirubina conjugata, care este excretata prin bila in
intestin → hiperproductie de urobilinogen la nivelul intestinului → 2 consecinte:

- ↑eliminarii de urobilinogen prin materiile fecale → pleiocromia materiilor fecale

- ↑ absorbtiei intestinale de urobilinogen → urobilinogenurie ↑
 Icterul hemolitic al NN (nuclear)

- apare la nou-născutii cu hemoliză patologică prin incompatibilitate Rh mamă-făt

2
- la hiperproductia de bilirubină (hemoliză patologică) se asociază un deficit de captare si
conjugare hepatocitară (datorită imaturitătii functionale a ficatului)

- hiperbilirubinemie indirectă marcată (> 20 mg%) → fortarea barierei hematoencefalice →

difiziunea si depozitarea de BI în SNC la nivelul nucleilor bazali → leziuni nervoase ireversibile

- terapia constă în expunerea la lumină albastră → conversia bilirubinei din izomerul natural în
fotoizomerii săi hirosolubili → eliminare urinară

B. Ictere prin alterarea captării si conjugării BI

- Sindromul Gilbert - deficit de captare a BI prin deficit genetic (primar) de ligandine la

care se asociază
- Tratamentul cu substanĠe de contrast, novobiocină sau acid flavispidic (antihelmintic)
deficitul dobăndit (secundar) de captare, care apare datorită competiĠiei acestor
medicamente cu bilirubina pentru fixarea pe ligandine
- Sindromul Krigler-Najar - alterarea capacitătii de conjugare apare datorită unui deficit
genetic (primar) de glucuroniltransferază
- Icterul noului-născut - deficit de conjugare hepatică (imaturitatea sistemelor enzimatice
hepatice) la care se asociază o hiperproducĠie de bilirubină (hemoliza fiziologică a
noului-născut) - este un icter fiziologic tranzitoriu (durează între prima si a patra zi de
viată) cu crestere usoara a BI ( 5 mg%), care poate fi mai importanta la premature.
Maturarea glucuroniltransferazei poate fi indusă medicamentos prin administrarea de
Fenobarbital
- Deficitul dobindit de glucuroniltrasferaza - apare prin inhibitia sistemului enzimatic de
conjugare secundar tratamentului cu cloramfenicol, vitamină K, novobiocina, pregnan3-
beta, 20-alfadiol.
- adm. acestor medicamente la nou-nascuti sau prezenta lor in laptele matern det. agavarea
icterului fiziologic datorita asocierii imaturitatii enzimei.

II. Ictere cu n predominentă a bilirubinei conjugate (BD) = ictere colurice

A. Ictere prin deficit primar al functiei de excretie: (RARE)

- Sindromul Dubin-Johnson - deficit primar de excretie, care se asociază cu:ƒ

hiperbilirubinemie conjugată (cu predominenta fractiunii diglucuronidului), prezenĠa de
depozite patologice de pigment negru (melanină) în hepatocyte, porfirinurie (eliminare
urinară de coproporfirină I)
- Sindromul Rotor - deficit primar de excretie, care se asociază cu afectarea capacitătii de
stocare a bilirubinei în hepatocit Î hiperbilirubinemie conjugată (dar cu predominenĠa
fractiunii monoglucuronid); este absentă acumularea de pigment melanic în hepatocit,
precum si excreĠia urinare de coproporfirină I

3
 - Icterul recurent din sarcină - formă de colestază intrahepatică ce apare la unele gravide în
trim. III de sarcină (obs.termenul de “recurent” se referă la riscul reapariĠiei icterului la
sarcinile ulterioare); apare datorită existenĠei unei hipersensibilităĠi hepatice faĠă de
hormonii estrogeni si progestativi (au nivel n în sarcină) Î p funcĠia de excreĠie a
hepatocitului

- caracteristici:

o Hiperbilirubinemie conjugată (BC= 2-6 mg%)

o Cresterea colesterolului si FAL
o Icter si prurit
- NORMAL, în timpul sarcinii în ultimul trimestru apar ca modificări funcĠionale:
 Cresterea FA de origine placentară, nu hepatică
 Cresterea BT (pe seama BC) sub 2 mg% Æ absenĠa icterului

B. Ictere prin deficit dobândit al functiei de excretie

 Icterul hepatocelular (colestaza intrahepatică)

- în caz de lezare a hepatocitului: hepatita acută/cronică si ciroza hepatică

- se caracterizează prin ↓ capacitătii de excretie a BD în canaliculele biliare + deficit de captare si

conjugare dar moderat ceea ce duce la:

→ regurgitarea bilirubinei conjugate în sânge (hiperbilirubinemie mixtă predominant

conjugate + bilirubilirubinurie = icter coluric)
→ cantitatea de BD care ajunge in intestin este scazuta in diferite grade – productia
intestinala de urobilinogen scade → materii fecale normal colorate/decolorate

- cu toate ca absorbtia intestinala de urobilinogen este scazuta, datorita scaderii productiei, ficatul
fiind lezat↓capacitatea de captare a acestuia → urobilinogenurie ↑

- prezenti markeri enzimatici ai sindromului de hepatocitoliză: ↑ transaminazelor (GOT,GPT),

ornitil-carbamil-transferaza (OCT), lacticodehidrogenaza (LDH 5)

 Icterul mecanic (colestaza extrahepatică)

- apare în caz de blocaj al fluxului biliar în arborele biliar: calculoza biliară, carcinomul de cap
de pancreas, stricturi coledociene, carcinom de căi biliare

- obstructia căilor biliare are 2 consecinte:

→ regurgitarea constituientilor biliari din canaliculii biliari în capilarele sinusoide ceea ce

duce la: hiperbilirubinemie predominant conjugate+ bilirubinurie = icter coluric
- prezenta markerilor enzimatici de colestază: ↑ fosfataza alcalină (FAL), ↑ 5-nucleotidaza

4
 - ↑ colesterolului si sărurilor biliare - sărurile biliare se depun în tegumente → prurit
→ reducerea excretiei bilei în intestin - ↓ productiei de urobilinogen → materii fecale
decolorate + absenta urobilinogenuriei
- lipsei sărurilor biliare în intestin induce malabsorbtie pentru lipide → steatoree + carentă
de vitamina K (alungirea TQ, INR ↑ cu tendintă la hemoragii).

FIZIOPATOLOGIA AFECTIUNILOR HEPATICE

CIROZA HEPATICĂ

Definitie: alterarea ireversibilă a citoarhitecturii hepatice, caracterizată prin:

1. Lezarea hepatocitelor cu necroză hepatocitară → disfunctie hepatocelulară progresivă

2. Fibroză si regenerare nodulară

3. Alterarea vascularizatiei hepatice → hipertensiune portală

Etiologie:

 ƒ Alcoolismul cronic !!! (probabilitatea este de peste 90% in cazul unei ingestii cumulate
de 40 kg etanol/kg greutate corporala)

- Scăderea sintezei /secretiei de proteine

- Formarea de acetaldehidă o lez. membranare (peroxidarea lipidelor)

- Hipoxie celulară o leziuni mitocondriale

- Citotoxicitate mediată umoral si celular

 ƒ Hepatitele virale acute severe/cronice (tip B, C, B+D)

 ƒ Obstructia biliară cronică - ciroza biliară:

- primitivă = colangita sclerozantă (b. autoimună)

- secundară = litiaza biliară

 ƒ Boli de stocare (glicogenoze, hemocromatoza, B. Wilson)

 ƒ Afectiuni cardiace (IC dr., pericardita constrictiva)

Patogeneza:

1. Lezarea hepatocitelor de către factori toxici, virali, imunologici

5
 - metabolism energetic celular anormal cu deficit de ATP

- stress oxidativ crescut cu peroxidarea lipidică a structurilor celulare

2. Fibroza hepatică cu regenerare nodulară

Constă în:

• Productia crescută si depunere în spatiile Disse de colagen (colagen tip IV, III si I),
proteoglicani (decorină, biglican, lumican, agrecan) si glicoproteine (fibronectină, laminină,
tenascină, undulină)

• Proliferarea componentelor matricii extracelulare

Este declansată de 3 situatii distincte:

• în cadrul răspunsului imun (VHB, Schistosoma)

• în cadrul procesului de vindecare/cicatrizare (intoxicatii cu CCl4, solventi organici, VHA)

Poate fi:

- Ÿ fibroză SECUNDARĂ via citokinele proinflamatorii eliberate din matricea

extracelulară sub actiunea enzimelor lizozomale eliberate prin lezarea hepatocitelor
- fibroză PRIMARĂ, sub actiunea unor agenti care activează direct transcriptia genică a
colagenului (etanolul, Fe2+)

- un rol important îl au alături de fibroblastele locale si lipocitele din SRE hepatic (celule pasive,
cu rol de stocare a vitaminei A - picături retinoide), care sub actiunea unor citokine si factori de
crestere eliberati (PDGF, TGFβ1) de celulele Kupffer activate si celulele inflamatorii atrase local
se transforma fenotipic în miofibroblasti (celule active,cu rol în secretia de matrice
extracelulara).

Etapele fibrozei hepatice:

o Modificarea compozitiei matricei extracelulare (faza reversibilă) → aparitia colagenului

dens, ce poate forma legături încrucisate
o Formarea legăturilor încrucisate în colagenul subendotelial + proliferarea cel.
mioepiteliale (fază ireversibilă) → aparitia nodulilor de regenerare → alterarea
arhitecturii hepatice

Manifestările clinice:

1. Ale DISFUNCTIEI HEPATOCELULARE progresive:

- Generale, nespecifice: astenie, fatigabilitate, scădere în greutate

6
- Gastro-intestinale: greturi/vărsături, icter, hepatomegalie

- Extrahepatice:

o eritem palmar, steluĠe vasculare, coagulopatie

o atrofie testicularăsi ginecomastie la bărbaĠi

o tulb. menstruale la femei

o atrofie musculară

o edeme periferice

2. Ale HIPERTENSIUNII PORTALE:

- Dezvoltarea circulatiei colaterale porto-cave

- Splenomegalia

- Ascita

- Encefalopatia hepatica

SINDROMUL DE HIPERTENSIUNE PORTALA

Definitie: reprezinta ↑ presiunii în vena porta (vena porta rezulta din confluenta venelor
mezenterice superioara si inferioara cu vena splenica) peste 10 mmHg

Cauze: HT portala poate fi determinata de:

1. ↑ fluxului sanguin (foarte rar, deoarece cresterea fluxului in vena porta determina o scadere
compensatorie a fluxului in artera hepatica pt. a mentine o presiune normala in capilarele
sinusoide)

2. ↑ rezistentei la flux în circulatia porta (cauza cea mai importanta) consecutiv unui process
obstructiv localizat la unul din urmatoarele 3 nivele:

- presinusoidal: tromboza, fibroza sau compresiunea venei porte

- sinusoidal: reducerea patului vascular în ciroza hepatica

- postsinusoidal: compresiunea venelor hepatice în ciroza hepatica datorita regenerarii nodulare,

tromboza venelor suprahepatice (sindromul Budd-Chiari) sau a venelor cave, pericardita
constrictiva, insuficienta cardiaca dreapta.

Manifestarile majore ale HT portale sunt:

7
I. Dezvoltarea circulatiei colaterale (sunturile porto-cave)

- are rolul de drenaj al sângelui din circulatia porta în sistemul venos cav, ocolind obstacolul -
anastomozele pot proveni din urmatoarele ramuri ale sistemului port:

- venele gastrice scurte se anastomozeaza cu plexul submucos esofagian care se varsa

prin venele azygos în vena cava superioara → varice esofagiene

- vena mezenterica inferioara dezvolta colaterale cu venele plexului rectal ce dreneaza în

vena cava inferioara → hemoroizi

- venele periombilicale se pot anastomoza cu vena epigastrica ce se dreneaza prin vena

cava inferioara sau cu venele mamare ce se dreneaza prin vena cava superioara →
circulatia periombilicala în "cap de meduza"

II. Splenomegalia

- este rezultatul congestiei, fibrozei si siderozei splenice

- determina hipersplenism prin hiperplazia SRE →↑activitatea de sechestrare si distrugere a

elementelor figurate sanguine → citopenie (trombopenie, leucopenie, rar anemie,).

III. Ascita

- reprezinta o acumulare excesiva de lichid în cavitatea peritoneala consecutiv urmatoarelor

mecanisme patogenice locale si sistemice

1. Mecanisme locale:

 Cresterea fluxului hepatic de limfa (este principalul mecanism de producere al ascitei) -

capilarele sinusoidale au o permeabilitate foarte mare → permit trecerea proteinelor prin
membrana capilara in interstitiu cu 2 consecinte:
→ P oncotica nu influenteaza schimburile lichidiene la acest nivel → orice ↑ a PH în
capilare sinusoide determina ↑extravazarii → când lichidul extravazat depaseste
capacitatea de drenaj limfatic a ficatului, excesul iese prin capsula hepatica in
cavitatea peritoneala ("ficatul plânge limfa") → ascita
→ Limfa hepatica contine 90% din proteinele plasmatice si fluxul hepatic de limfa
drenat in canalul toracic este de 5 -10 ori mai mare la cirotici fata de normal.
 Hipertensiunea portala
- fractia formata prin ↑transudarii la nivelul seroasei peritoneale secundar ↑ Ph în capilarele
seroase (datorita Ht portale) este nesemnificativa pentru producerea ascitei, lucru demonstrat
prin urmatoarele observatii:
→ HT intervine in producerea ascitei numai când este produsa prin blocaj sinusoidal sau
postsinusoidal (ciroza hepatica) → ↑rezistenta la flux in capilarele sinusoide →
sangele portal este deviat pe calea limfatica cu presiune mica

8
 → în cazul HT portale prin obstacol presinusoidal nu apare ascita deoarece PH in
capilarele sinusoide si fluxul hepatic de limfa ramân normale sau chiar scad,
→ anastomozele porto-cave chirurgicale amelioreaza ascita.

2. Mecanisme sistemice:
 hipoalbuminemia
- nu este factor critic în producerea ascitei, deoarece este raspunzatoare doar de fractia de limfa
formata prin ↑ transudarii la nivelul seroasei si a capilarelor splanhnice si mezenterice (care este
foarte mica) → nu exista un nivel al albuminemiei de la care incepe formarea ascitei
- este consecinta urmatorilor factori:
 ↓ sintezei hepatice de albumine în cazul leziunilor hepatice
 pierderea de albumine din spatiul intravascular în lichidul de ascita (1/4 din alb.)
 prin hemodilutia secundara retentiei hidro-saline.

 retentia hidro-salina, care este declansata de:

 ↓ volumului circulant efectiv (sangele stagneaza în sistemul port) →↓FG + ↑ reabsorbtiei
proximale de Na si H2O
 activarea sistemului RAA (ca urmare a ↓ perfuziei renale)→ hiperaldosteronism (la
acesta crestere contribuie si ↓ degradarii hepatice a hormonului în cazul
leziunilorhepatice) → ↑ reabsorbtia distale de Na
 nivelului ADH ↑→ reabsorbtia distale de H2O

Encefalopatia hepatică (EH) este un sindrom neuropsihic determinat de:

- alterări grave ale functiei hepatocitului (hepatite fulminante cu insuficientă hepatică)
- prezenta sunturilor porto-cave (ciroză hepatică)
 substantele toxice produse în intestin scapă în circulatia sistemică si se acumulează la
nivelul SNC unde exercită efecte toxice

Toxinele implicate în patogenia encefalopatiei hepatice sunt

1. Amoniacul - provine din: descompunerea intestinală a ureei sub actiunea unei ureaze
bacteriene sau dezaminarea bacteriană a aminoacizilor din proteinele alimentare sau sanguine (în
caz de hemoragii gastrointestinale)
In mod normal detoxifierea amoniacului se realizează în principal in ficat: prin transformarea
amoniacului în uree (ciclul ureogenetic) dar si in musculatura scheletică, SNC, rinichi. In cazul
encefalopatiei hepatice nu se mai realizează detoxifierea amoniacului în ficat (ocolirea acestuia
prin circulatia colaterală + scăderea functiei ureogenetice), muschi (musculatura scheletică este
atrofiată la cirotici) si rinichi (alcaloza prezentă la acesti pacienti determină ↓ procesului de
amoniogeneză urinară) a.i. sarcina de detoxifiere revine în exclusivitate SNC → mecanismul de
detoxifiere exercită efecte nefavorabile asupra metabolismului celulei nervoase = ↓ nivelului
energetic celular (↓ATP) în celula nervoasă:
 Ÿ devierea din calea metabolică normală a acidului D-cetoglutaric →↓energogeneza
 Ÿ consum ↑ de energie pentru fixarea amoniacului pe acidul D-cetoglutaric (fixarea a 2
molecule de NH3 consumă 8 moli de ATP)
 Ÿ legarea amoniacului de glucoză cu formarea de glucozamină →↓energogeneza

9
2. Acizii grasi cu lant scurt (butirat, valerat)
3. Mercaptanii; prezenta lor în respiratia pacientilor cu EH este răspunzătoare de "fetorul
hepatic”
4. Falsii mediatori (tiramină, octopamină)
- se formează prin degradarea bacteriană la nivel intestinal a aminoacizilor aromatic → alterează
trasmiterea impulsului nervos la nivelul sinapselor centrale deoarece se substituie mediatorilor
normali si blochează sinteza de meditori normali în celula nervoasă
5. Alte toxine: metionina, indolul, fenolii, GABA (la nivel intestinal, este principalul inhibitor al
neurotransmiterii cerebrale), benzodiazepinele endogene (ameliorarea simpt. dupa admin.
antagonistilor rec. pt benzodiazepine - flumazenil)

o Alături de acumularea substantelor toxice la nivelul SNC, la patogeneza EH

contribuie si:
 tulburările metabolice care însotesc decompensarea hepatică:
o ƒ hipopotasemie
o ƒ alcaloza metabolică
o ƒ azotemie
o ƒ hipoglicemia
 ↑ anormală a permeabilitătii barierei hematoencefalice →↑ susceptibilitătii SNC la
actiunea toxinelor si a unor medicamente.

Factorii care precipită instalarea EH:

- ƒ dietele hiperproteice (↑ productia endogenă de NH3)
- ƒ hemoragiile gastro-intestinale (↑ productia endogenă de NH3)
- ƒ constipatia (favorizează dexvoltarea florei intestinale)
- ƒ infectiile
- ƒ tratamentul imtempestiv cu diuretice
- ƒ administrarea de tranchilizante sau narcotice
- ƒ sunturile porto-cave chirurgicale
- ƒ stările hipoxemice

Manifestările clinice ale EH:

o Modificări cognitive:
- inversarea ritmului somn-veghe & pierderea memoriei
- agitatie, euforie
- confuzie, apatie, obnubilare
- coma

o Modificări motorii:
- tremor fin o asterixis (flapping tremor)
- reducerea coordonării & alterarea vorbirii
- postura de decerebrare cu flaciditate

10