HORMONI (I)

E. Starling şi Bayliss în 1904: Hormonul este: “ o substanţă chimică elaborată de o

celulă sau un grup de celule specializate (celule endocrine), şi transportată prin sistemul
circulator la o celulă ţintă, care răspunde printr-o modificare a funcţiei sale“.

Hormonul este “ un mesager primar care duce informaţia de la celulele senzor (care
percep modificările din mediu), la celulele ţintă (care răspund la modificări)“.

Sistemul endocrin:

-glandele endocrine;

-hormonii produşi;

-ţesuturile ţintă

Sistemul endocrin şi sistemul nervos central asigură comunicarea între diverse părţi ale
organismului.

Clasificare hormoni:

1. După locul de sinteză şi acţiune:

• Hormoni endocrini – sintetizaţi de glandele endocrine, sunt transportaţi de sânge la celulele ţintă

(ex. insulina produsă de pancreas acţionează asupra celulelor ţintă din alte ţesuturi).

• Hormoni locali:

-Hormoni paracrini – sintetizaţi şi secretaţi de o celulă, acţionează asupra celulelor învecinate,

fără să ajungă în sânge

(ex. somatostatina produsă de celulele de tip D din pancreas, acţionează asupra celulelor de tip A
sau B învecinate care secretă glucagon şi insulină).

(ex. neurotransmiţători, transmit impulsul nervos de la o celulă nervoasă la alta sau de la o celulă
nervoasă la una musculară (inducând sau inhibând contracţia musculară).

-Hormoni autocrini – secretaţi de o celulă în spaţiul extracelular, acţionează asupra celulei care i-a
produs (ex. tromboxanul produs de trombocit acţionează chiar asupra trombocitului).

Mulţi factori de creştere acţionează autocrin.

Semnalizarea autocrină este comună celulelor tumorale.

• Hormonii pot acţiona ca:

endocrini faţă de un ţesut şi paracrini faţă de alte celule.

☺Somatostatina este:

-hormon hipotalamic endocrin faţă de adenohipofiză

-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas şi care acţionează asupra celulelor A şi B.
 ☺Adrenalina acţionează atât ca neurotransmiţător (semnalizare paracrină) cât şi ca hormon
sistemic (semnalizare endocrină).

2. După natura chimică:

• Hormoni derivaţi de la aminoacidul tirozină: catecolaminele şi hormonii tiroidienii.

• Hormoni de natură polipeptidică sau proteică: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina,

somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.

• Hormoni derivaţi dintr-un nucleu steroidic:

-steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.

-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi colecalciferol (calcitriol)

• Hormoni derivaţi din acidul arahidonic numiţi eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani,

leucotriene, lipoxine.

3. După modul de sinteză

• hormoni sintetizaţi şi secretaţi ca atare (catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

• hormoni sintetizaţi şi păstraţi în glanda respectivă într-o formă inactivă de prohormon sau
preprohormon.

Pre-pro-hormon Pro-hormon  Hormon

• Activarea:

-în glanda producătoare, ex. preproinsulina se activează în pancreas, preproparathormonul în

paratiroide.

-în ţesuturile periferice, ex. hormonul tiroidian T4 se transformă în forma activă T3 în ţesuturile
ţintă.

-în sânge, ex.angiotensinogenul se transformă în angiotensină II, ţesutul ţintă pentru angiotensină II
fiind cortexul suprarenalelor.

4. După modul de acţiune asupra fluxului de energie metabolică:

• Hormoni implicaţi în depozitarea energiei metabolice ex. insulina.

• Hormoni implicaţi în mobilizarea energiei metabolice, ex. glucagonul, catecolaminele, cortizolul,

somatotropina (hormonul de creştere).

5. După solubilitatea în apă:

• Hormonii liposolubili (steroizi, tiroidieni, acid retinoic, calcitriol)

• Hormoni hidrosolubili (peptide ca insulina, glucagonul sau amine ca adrenalina, histamina)

 Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice: hipotalamus, hipofiza, glande endocrine periferice.

HIPOTALAMUS

Hormonii hipotalamici (RH)

Hipofiza posterioarã
Adenohipofiza
Oxitocinã Vasopresinã

TSH ACTH FSH LH GH PRL LPH MSH

Medulo Cortex
suprarenalã Tiroidã suprarenal Testicule Ovare Pancreas

Progesteronã Insulinã
Adrenalinã Tiroxinã Corticosteroizi Testosteronã Estradiol Glucagon
Somatostatinã

Transportul hormonilor în sânge:

• Hormonii hidrosolubili, de natură peptidică şi catecolaminele, circulă liberi în sânge.

• Hormonii liposolubili, steroidici şi tiroidieni circulă în sânge liberi sau legaţi de proteine
transportoare specifice (hormon-binding globulin).

☺hormonul liber, nelegat, este forma biologic activă

Serumalbuminele pot lega mulţi dintre hormonii liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberării hormonului în circulaţie:

• secunde pentru adrenalină

• câteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de viaţă a hormonilor în plasmă:

• de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili

• de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreţiei endocrine:

-bioritm;

-neurogen;

-conexiune inversă (feed back negativ şi pozitiv).

 Bioritmurile

• Bioritmurile sunt oscilaţii periodice, ce se manifestă prin cicluri ce se succed la intervale relativ
constante cu maxime şi minime de secreţie pentru hormonul respectiv.

Ex.

-pentru adrenalină secreţia maximă se produce în cursul zilei;

-secreţia maximă de cortizol se produce dimineaţa înainte de trezire din somn.

Reglarea prin conexiune inversă, pozitivă sau negativă

• Controlul prin feed back negativ este folosit în special între sistemul hipotalamo-hipofizar şi glanda
producătoare de hormon.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus
Hormon de eliberare

Hipofiza anterioarã

Tropine hipofizare

Glanda hormonalã tintã

Hormoni

• Reglarea prin feed back negativ realizată și prin diferite substanţe

Ex.creşterea concentraţiei de glucoză în sânge, determină o creştere a eliberării de insulină, care

stimulează captarea glucozei de către unele ţesuturi. Scăderea glicemiei determină scăderea
secreţiei de insulină.

Controlul prin feed back pozitiv:

• Creşterea peste anumite limite a estradiolului, determină o creştere de 4-6 ori a FSH şi LH,
declanşând ovulaţia (feed back pozitiv).

Concentraţia sanguină a hormonilor:

• nmoli sau pmoli: (10 12  10 9 moli/L)

• faţă de concentraţia unor metaboliţi circulanţi care se exprimă în mmoli (10 5  10 3 moli/L )
 Receptori hormonali

Receptorii hormonali sunt proteine alosterice membranare sau intracelulare din celulele ţintă.

Molecule circulante din

spatiul extracelular

Hormon
Receptor

1 2 3 4 5 6 Tipuri de celule

• Receptorii au 2 situsuri active:

- unul pentru legarea H

- celălalt pentru prelucrarea şi transferul semnalului extern

- Interacţia: H - R

-este reversibilă H + R HR
-se realizează prin forţe slabe, necovalente

Legarea H-R se caracterizează prin specificitate şi saturabilitate.

Transducerea semnalelor se realizează : prin receptori membranari sau intracelulari:

1. H hidrosolubili nu pătrund în celulă.

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine oligomere, multidomeniale,

membranare, cu specificitate şi afinitate mare pentru un anumit ligand

- agonist interacţionează cu R şi declanşază în celulă un răspuns hormonal

-antagoniştii se leagă la R, dar nu produc un răspuns hormonal (sunt folosiţi în farmacologie,

ex. propranololul este b blocant).

H hidrosolubili modifică activitatea unor enzime sau factori de transcriere.

• Intensitatea răspunsului celular la acţiunea unui H depinde de:

- numărul de receptori

- de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

 Numărul de receptori poate fi reglat de concentraţia hormonului în sânge:

-up regulation

-down regulation.

• Durata de acţiune a H hidrosolubili este mai mică, iar răspunsul celular este mai rapid în comparaţie
cu H liposolubili.

2. H liposolubili interacţionează cu R intracelulari (localizaţi în citoplasma sau nucleul celulelor

ţintă)

• R intracelulari au :

-domeniu pentru legarea hormonului

-domeniu pentru legarea la o zonă specifică din molecula ADN

• Complexul H-R format influenţează direct viteza de transcriere a unor gene.

Celula ţintă:

• Orice celulă în care hormonul se leagă de receptorul specific şi realizează sau nu un răspuns
biochimic sau fiziologic

• Un hormon poate influenţa activitatea mai multor celule

• Activitatea unei celule poate fi influenţată de mai mulţi hormoni

• Un hormon poate exercita efecte diferite într-o celulă sau în celule diferite

• R pentru acetilcolină se află pe suprafaţa celulelor:

- muşchilor striat

- muşchiului inimii

- celulelelor acinare pancreatice.

Acetilcolina determină:

- contracţia muşchilor striaţi,

- scăderea vitezei de contracţie a inimii

- exocitarea granulelor secretorii care conţin enzimele digestive din celulele pancreatice.

• Diferiţi H pot induce acelaşi răspuns celular în câteva tipuri de celule.

Ex, glucagonul şi adrenalina, pot induce degradarea glicogenului în celulele hepatice şi

eliberarea glucozei în sânge
• Răspunsul celulei ţintă la acţiunea hormonului depinde de:

- concentraţia hormonului la nivelul celulei ţintă (viteza de sinteză şi secreţie a hormonului,

conversia formei inactive a hormonului în forma sa activă, disocierea hormonului de proteinele
plasmatice transportoare, viteza de metabolizare sau excreţie a hormonului)

- factori care influenţează activitatea celulei ţintă (numărul, activitatea şi gradul de ocupare
al receptorilor, metabolizarea hormonului în celula ţintă, up- sau down-reglarea receptorului ca
urmare a interacţiei cu ligandul, prezenţa în celulă a altor factori necesari pentru răspunsul
hormonal).

Mecanismul de acţiune al hormonilor liposolubili:

• Reglarea funcţiei nucleare (steroizi, tiroidieni, calcitriol, acid retinoic).

1. Mecanismul de acţiune al hormonilor steroizi

R intracelulari, care au două situsuri:

- situsul pentru legarea H prin legături slabe, necovalente;

- situsul de legare la ADN:

♦ bogat în Lys şi Arg, care interacţionează ionic cu o porţiune din catena de ADN numită “secvenţă
ce răspunde la hormon“ (hormon responsive element)

♦ bogat în Hys şi Cys, care cu Zn2+ formează structuri tip “finger”

INTERSTITIU CITOSOL NUCLEU

Membrana Receptor
Membrana nuclearã activat ADN
celularã
HSP
Legare
la ADN

ARN mesager
Hormon
steroidian Complex
H-R-HSP
Secventa
afectatã
Sintezã proteinã
 2. Mecanismul de acţiune al hormonilor tiroidieni

• H tiroidieni ca şi acidul retinoic difuzează din spaţiul extracelular, prin membrana plasmatică, direct
în nucleul celulelor ţintă.

La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexaţi cu un corepresor şi legaţi de secvenţe

specifice de ADN care răspund la acţiunea hormonilor (thyroid hormone response element-TRE).

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor.

Asocierea hormonului cu receptorul are ca efect disocierea corepresorului, complexul hormon-

receptor format putând lega cu afinitate mare unul sau mai mulţi coactivatori, rezultatul fiind
activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul cărora hormonul
îşi realizează rolul.

Hormon

corepresor
Complex
receptor-corepresor coactivator
+ +
ADN
TRE TRE TRE

Nucleu
Citoplasmã ARNm Proteine

Reglarea exprimării genelor de către hormonii tiroidieni (TRE = secvenţă ADN care răspunde la
acţiunea hormonului tiroidian)

• La nivel nuclear, H tiroidieni stimulează sinteza ATP-azei Na + /K+ şi a hormonului de creștere.

• Prin acţiunea la nivelul membranei celulare, H tiroidieni stimulează pătrunderea aminoacizilor cu

radical hidrofob şi a glucozei în celule.

• La nivel mitocondrial, activează exprimarea unor gene mitocondriale, activează respiraţia

mitocondrială şi sinteza de ATP.
 Mecanismul de acţiune al hormonilor hidrosolubili:

• Receptorii membranari pot fi împărţiţi în patru clase:

-receptori cu rol de canale ionice;

-receptori cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice;

-receptori cu activitate enzimatică intrinsecă;

-receptori care se leagă de proteine G.

Receptori care formează canale pentru diferiţi ioni:

Loc de legare pentru Ligand Ion

ligand

Membranã

Citosol

• Ionii trec prin canal producându-se o modificare a potenţialului electric de-a lungul membranei.

• Ex, la joncţiunea nerv-muşchi, acetilcolina se leagă la un receptor specific ce permite Na + să

migreze în interior şi K + să migreze în exteriorul celulei ţintă.

Receptori cuplaţi cu tirozin kinaze citosolice:

• Acţionează astfel: citokinele, interferonii, hormonul de creştere, prolactina

• Receptori nu au activitate catalitică intrinsecă

• La legarea hormonului are loc dimerizarea receptorului care interacționează apoi cu protein-tirozin
kinaze citosolice (Jak-1, Jak-2, TYK) pe care le activează prin fosforilare;

• Kinaza activată fosforilează resturile de Tyr ale receptorului, activându-l

• Receptorul va activa la rândul său alte protein tirozin kinaze citosolice care realizează diferite
activități metabolice
 Ligand

P P

ADP ATP
P P P
Protein-tirozin kinaze ADP
(inactive) OH
ATP Proteinã substrat
Proteinã substrat fosforilatã

Receptorii cu activitate tirozin kinazică intrinsecă

• Fosforilează resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale unor proteine ţintă. Fosforilarea tirozinei
este corelată cu procesul de proliferare celulară.

• Normal, în celulele mamiferelor, din 3000 de resturi aminoacidice fosforilate, doar unul este de
tirozină, restul fiind de serină şi treonină.

• 4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazică intrinsecă

• Agoniştii în acest caz sunt: insulina şi factorii de creştere.

1) N 2) N N 3) N 4)
N


Domeniu
 extracelular
Membranã
Domeniu
intracelular
Domeniu
tirozin
C C C kinazic C C

Receptori tirozin kinazici.

Tipul 1 (pentru EGF) şi TIPUL 2 (PENTRU INSULINĂ), conţin domenii extracelulare bogate în cisteină.

Tipurile 3 (pentru PDGF) şi 4 (pentru FGF) conţin domenii extracelulare asemănătoare anticorpilor,
iar domeniile kinazice nu sunt continue.

In receptorul de tip 2 (pentru insulină), fiecare lanţ a este legat prin punţi disulfurice la lanţul b şi
la celălalt lanţ a. Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare

• La legarea H la domeniul extracelular al receptorului se activează domeniul catalitic citosolic al R.

 Proteinele ţintă, care induc creşterea şi diferenţierea celulară, sunt activate prin fosforilarea
resturilor de Tyr din structura lor.

• Mutaţiile, care determină activitatea tirozin kinazică persistentă în aceşti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinic:

• sintetizat iniţial sub forma unui singur polipeptid, este glicozilat şi clivat în două subunităţi a şi două
subunităţi b care se asociază prin punţi disulfurice într-un tetramer

• La legarea insulinei se produce autofosforilarea, în prezenţă de ATP, a resturilor de Tyr din

domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunităţilor b.

• Receptorul fosforilat este recunoscut de proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol.
Sunt cel puţin 4 astfel de molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates) cu structură similară
dar distribuţie tisulară diferită, care ca răspuns la acţiunea hormonului, reglează anumite
evenimente intracelulare

Insulinã

Y Y P Y Y P
Y Y P Y Y P

IRS - Y
IRS - Y - P
IRS fosforilat fosforileazã alte kinaze si fosfataze
ducând la realizarea rolurilor biologice ale insulinei

Translocarea GLUT-4 Transcrierea genelor Activarea Cresterea

în adipocite si muschi pentru cca. 100 proteine: enzimelor celularã
scheletici din citosol în Glucokinaza, PEPCK, Fosfodiesteraza Sinteza ADN
membranã FFK-1, Piruvat kinaza Protein fosfataze

Receptori care se leagă de proteine G

(specifici pentru epinefrină, glucagon, serotonină)

• Majoritatea conţin şapte segmente transmembranare a-helix, asemănător receptorului b

adrenergici.

• Capătul –NH2 al receptorului se află pe faţa extracelulară a membranei plasmatice iar capătul –
COOH pe faţa citosolică a acesteia.
 Exemple:- Receptorii activaţi de lumină (rodopsina) din ochi; mii de receptori pentru miros din
nasul mamiferelor ;receptori pentru diferiţi hormoni şi neurotransmiţători.

NH3+
-helix transmembranar
Extracelular

Intracelular

-
OOC

• Complexul H–R, transmite semnale în membrană, care vor fi receptate de un sistem efector, prin
intermediul unui sistem de cuplare, reprezentat de proteinele G.

Mesager prim

Receptor Proteinã G Sistem

efector

Mesager secund
(AMPc, GMPc, IP3, DAG, CA2+)

Rãspuns biologic

Sisteme de cuplare

• Proteinele G.

- se află pe partea citosolică a membranei, asociate cu complexul H–R.

- leagă nucleotide cu guanină: GDP sau GTP.

- sunt proteine oligomere, formate din trei subunităţi proteice α, β, γ cu structuri diferite.

α leagă nucleotidele GTP sau GDP şi conferă identitatea proteinei G.

β, inhibă activitatea subunităţii α

 H R

GTP GDP
(mediu) (mediu)
HR

GDP.  GTP sistemul

efector
(forma inactivã) (forma activã)

 H2O

GDP toxina holericã

(inactiv)
H3PO4

Tipuri de proteine G:

• Gs (au subunitate α s) stimulează activitatea adenilat ciclazei;

• Gi inhibă adenilat ciclaza;

• Gp stimulează activitatea fosfolipazei C.

• Gt sau transducina activează GMPc–fosfodiesteraza după stimularea rodopsinei, ca urmare a

absorbţiei unui foton de către retinal.

Mecanismul de actiune al proteinelor G:

• schimbarea lui GDP, cu GTP din mediu cu formarea subunitatăţii α - GTP forma activă;

• subunitatea α -GTP a tuturor proteinelor G, are activitate enzimatică GTP-hidrolazică proprie.

• toxina holerică este o enzimă produsă de bacteria Vibrio cholerae. Toxina inactivează GTP-aza
intrinsecă subunităţii αs–GTP, proteina G rămânând în forma activă.

Sisteme efectoare generatoare de mesageri secunzi sau semnale intracelulare:

• sistemul adenilat ciclazei;

• sistemul fosfolipazei C;

• sistemul guanilat ciclazei;

• sistemul tirozin kinazei.

 Sistemul adenilat ciclazei

• conţine:

- receptori hormonali

- proteine Gs, Gi

- adenilat ciclaza

- fosfodiesteraza

Adenilat ciclaza

• este enzimă, membranară, activată de Gs şi inhibată de Gi.

• catalizează reacţia de formare a mesagerului secund adenozin monofosfat ciclic (AMPc) din
adenozin trifosfat (ATP).

NH2 NH2
N
HR
N N
N
O O O
O
-
P O P O P O H 2C N N N N
O Adenilatciclaza O H 2C
O
-
O
-
O
- O
O
P
HO HO -
O O OH
ATP
AMPc
 Mesagerii secunzi

• poartă informaţia transmisă de primul mesager (hormonul):

- modifică activitatea unor proteine intracelulare

- intervin în contracţie sau în asigurarea permeabilităţii membranare.

• Hormonii care activează adenilat ciclaza sunt: glucagonul, adrenalina prin receptori β-adrenergici

β 1 şi β 2, ACTH (adrenocorticotrop), parathormonul.

• Hormonii care inhibă activitatea adenilat ciclazei, se leagă de proteine Gi, ex. adrenalina prin
receptori α2.

Fosfodiesteraza

• Se află în citosol şi catalizează reacţia de transformare a AMPc în AMP. Este activată de: Ca2+,
insulină, prostaglandine, şi este inhibată de metilxantine (cofeină, teofilină), hormoni tiroidieni,
steroizi.

NH2
Metilxantine NH2
N
N N
N
O
N N
O
-
P O H 2C N N
O H 2C
O
Fosfodiesteraza O
-
O
O
P
O
- O OH Insulinã HO HO

AMPc Ca -Calmodulinã
2+
5`-AMP

AMPc

• este un nucleotid ciclic, mesager secund pentru unii hormoni.

• concentraţia intracelulară a AMPc este rezultatul acţiunii a 2 enzime: adenilat ciclaza şi

fosfodiesteraza

• Activitatea reglatoare a AMPc:

- la procariote, controlează exprimarea unor gene prin legarea cu o proteină reglatoare;

- la eucariote, activează protein-kinaze specifice, ex. protein kinaza A.

 Protein kinaze AMPc dependente.

• Protein kinaza-AMPc dependentă este un tetramer :

-două subunităţi reglatoare (R);

-două subunităţi catalitice (C).

• Tetramerul în forma R2C2 este inactiv. Subunităţile reglatoare din tetramerul inactiv, leagă câte
două molecule de AMPc,

• Protein kinaza activă, catalizează transferul g-fosfatului de pe ATP pe o proteină celulară specifică.

• Particularitatea răspunsului celular depinde de natura proteinelor substrat pentru protein kinaze
şi de modul în care fosforilarea afectează funcţia proteinei.

Fosfoprotein–fosfatazele

• Aduc proteinele fosforilate la starea anterioară.

• Prezintă multiple izoforme.

• Activitatea lor este reglată hormonal.

• Intervin şi în procesele de diviziune celulară, transcrierea şi traducerea genelor, permeabilitatea

membranară.

Amplificarea semnalului hormonal

• Amplificarea se face în cascadă. Un singur complex H-R determină conversia a peste 100 de
molecule Gs inactive la forma lor activă

Epinefrinã 10 -10 M
Amplificare

Adenilat ciclazã
Amplificare
AMPc 10-6 M

kinazã
Amplificare
Enzimã activatã
Amplificare
Produs
 Sistemul fosfolipazei C

• receptori hormonali,

• proteine Gp,

• fosfolipaza C,

• protein kinaza C

Fosfolipaza C

• enzimă membranară activată de proteina Gp, catalizează hidroliza fosfolipidului membranar,

fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2).

• Produşii reacţiei de hidroliză sunt mesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trisfosfatul (IP3), şi diacilglicerolul
(DAG).

H2 C O CO R1 H2 C O CO R1
Fosfolipaza C OP O3 H2
HC O CO
O
R2
OP O3 H 2
HC O CO R2
+ P O3 H2 O
OH
OH
OH

H2 C O P O H2 C OH OP O3 H2
OH
OH OH OH Inozitol 1,4, 5-trisfosfat (IP3)
Diacilglicerol (DAG)
OP O3 H2
Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)
 IP3

• determină eliberarea Ca2+ din reticulul endoplasmic în citosol.

• Ca2+ este o entitate chimică permanentă, concentraţia sa putând fi modulată numai prin deplasări
între diverse compartimente.

• citosol [ Ca2+ ] pentru o celulă de mamifer este de 10-7 – 10-6 M, iar nivelul calciului extracelular este
10-3 M.

• Concentraţia mică a Ca2+ în citosol este menţinută prin funcţionarea unor mecanisme care scot Ca2+
din celulă (pompe de Ca2+ ), prin permeabilitatea naturală foarte mică a membranelor pentru
cationi, prin funcţionarea unor mecanisme care depozitează Ca2+ în mitocondrii şi reticul
endoplasmic (reticul sarcoplasmic în muşchi).

• Ca2+ funcţionează ca mesager secund împreună cu AMPc, GMPc, DAG sau IP3 sau independent de
aceştia.

• Rolurile reglatoare ale Ca2+ sunt mediate de proteine specifice de legare a cationului.

Calmodulina

• proteină formată din 148 aminoacizi, prezentă în toate celulele eucariote în concentraţie mare
pentru a nu deveni limitantă pentru un proces dat.

• Calmodulina poate fixa 4 Ca2+ / moleculă.

• Complexul Ca2+ - calmodulină:

- reglează contracţia muşchilor netezi,

- activează pompa de Ca2+ din membrana plasmatică,

- reglează activitatea unor protein kinaze-modulatori ai altor enzime,

- interacţionează cu celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activităţii adenilat ciclazei, guanilat
ciclazei, fosfodiesterazelor.

DAG

• Moleculă liposolubilă, activează protein kinaza C.

• DAG este inactivat prin hidroliză.

• Hormonii care au ca mesager secund IP3, Ca2+ sau DAG sunt:

- epinefrina prin receptori α1-adrenergici,

- gastrina,

- oxitocina,

- colecistokinina,
 - hormonul eliberator al gonadotropinelor.

Protein kinaza C

• enzimă membranară cu mai multe izoforme.

Unele sunt activate de DAG, altele necesită pentru activitate catalitică deplină pe lângă DAG şi Ca2+ .

• Această enzimă are specificitate pentru resturile de serină şi treonină.

Sistemul guanilat ciclazei

• guanilat ciclaza,

• GMPc = mesager secund

• protein kinaze GMPc dependente.

GMPc

• GMPc antagonizează efectele AMPc.

• GMPc este mediatorul semnalelor luminoase în celulele retiniene cu conuri şi bastonaşe.

• PDE = fosfodiesteraza

• hiperpolarizarea membranei cu perceperea senzaţiei de lumină.

GMPc
+h Deschide canale
Rodopsina R T-GTP PDE
(opsinã + 11-cis retinal) pentru Na+
Transducinã
(opsina - proteinã cu 7 GMP
segmente transmembranare) Inchide canale
pentru Na+
 Rodopsina (R) activată prin absorbția unui foton activează prin intermediul transducinei,
fosfodiesteraza (PDE) care transformă GMPc în GMP.

All-trans-retinal 11-cis-retinal

Opsina

impuls nervos

Rodopsina
h
Guanilat ciclaza

• prezintă cel puţin 2 izoforme: membranară şi una citoplasmatică.

• Guanilat ciclaza membranară :

- funcţia de receptor al semnalului extern,

- şi funcţia de sistem efector care generează (GMPc).

• Guanilat ciclaza citoplasmatică:

- sistem efector pentru oxidul de azot (NO)

NO acţionează paracrin asupra multor celule:

- reglează presiunea sanguină,

- mediator în citotoxicitate şi în neurotransmisie.

- în celulele ţintă

-Hemoglobina are un rol important în transportul oxidului de azot.

GTP
. Guanilat
NO
ciclaza Mediazã relaxarea
GMPc muschilor netezi
 HORMONI (II)

Tipuri de hormoni şi glande producătoare

1.Hormonii hipotalamo - hipofizari

• Hormonii hipotalamici sunt peptide care cuprind între 3 şi 44 resturi aminoacidice

• După acţiunea fiziologică se împart în două clase :

-RH (releasing hormone), care stimulează sinteza şi secreţia hormonilor adenohipofizari;

-RIH (release inhibiting hormone), care inhibă eliberarea tropinelor hipofizare.

Hormonii adenohipofizari:

Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule secretorii:

- Somatotrope GH (somatotropina sau hormonul de creştere)

- Corticotrope ACTH (hormonul adrenocorticotrop)

- Gonadotrope LH (hormonul luteinizant) şi FSH (hormonul foliculo-stimulator)

-Tireotrope TSH (tireotropina sau hormonul stimulator al tiroidei)

- Lactotrope PRL (prolactina sau hormonul lactogen)

• Adenohipofiza produce tropine care reglează dezvoltarea şi funcţiile altor glande endocrine

• În celulele corticotrope, se sintetizează proopio-melanocortină (POMC), un polipeptid cu

~ 250 aa, din care sub acţiunea unor peptidaze, se formează fragmente cu funcţii hormonale de
neurotransmiţători, neuromodulatori:

-ACTH;

-β-LPH (hormonul lipotrop);

- α-MSH (hormonul stimulator al melanocitelor);

- endorfine
 • Neurohipofiza:

-Vasopresina

-Oxitocina

• Tiroida:

-T3 şi T4

(celulele C)- calcitonina

• Paratiroide: -Parathormon

• Suprarenale:

Cortex:

-Cortizol

-Aldosteronă

-Androstendionă

-Dehidroepiandrosteronă
Medulară:

-Epinefrină (adrenalină)

-Norepinefrină (noradrenalină)

• Glande sexuale:

Testicule: -testosteronă

-estradiol

-androstendionă

Ovare: -progesteronă

-estradiol

-testosteronă

-androstendionă

Placentă: -progesteronă

-estrogeni

• Pancreas: -insulină

-glucagon

-somatostatină

• Inimă: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptină)

• Rinichi: -renină

-eritropoetină

-1,25-dihidroxicolecalciferol

• Ficat şi alte organe:

-IGF (insulin-like growth factor)

• Gastrointestinali:

-gastrina

-secretina

-colecistochinina
 • Plachete:

-PDGF (platelet derived growth factor-factorul de creştere eliberat de plachete)

• Monocite, macrofage:

-interleukine

• Limfocitele T:

-interferonul g

Hormonii pancreatici

• Pancreasul format din ţesuturi:

- endocrine

- exocrine – porţiunea acinară, secretă în duoden enzime şi ioni.

☺Funcţia endocrină - insulele Langerhans (1-2 % din masa totală) conţin:

- celule A (28% din numărul total de celule), care produc şi secretă glucagon;

- celule B (70%) - produc şi secretă insulină;

- celule D (5%) - produc şi secretă somatostatină;

- celule F - produc şi secretă polipeptidul pancreatic care reglează diverse funcţii ale tractului
intestinal.

Insulina

• domină faza anabolică a metabolismului

• este principalul hormon cu acţiune hipoglicemiantă, favorizând postprandial depozitarea

excesului caloric sub formă de lipide, glucide şi proteine.

• exercită acţiuni mitogene specifice factorilor de creştere

Structura şi biosinteza

• 2 lanţuri peptidice, unite prin punţi de sulf:

– lanţul A - 21 aa

– lanţul B - 30 aa.

• secretată de celulele B din insulele Langerhans

reticul aparat
pre - pro - insulinã pro - insulinã insulinã
endoplasmic Golgi
Reglarea secreţiei

Factorii care activează secreţia de insulină:

• creşterea glicemiei (glicemia normală este: 80-100 mg/dl ser).

• fructoză, manoză;

• aa (Leu, Lys, Arg), acizii graşi, corpii cetonici;

• medicamente utilizate pentru tratarea diabetului (biguanide, sulfoniluree);

• Hormoni eliberaţi de mucoasa duodenală sau jejunală la ingestia de glucoză ; glucoza

administrată oral este un secretagog pentru insulină mai puternic decât glucoza administrată
intravenos.

Factori care inhibă secreţia de insulină

• noradrenalina prin receptori de tip a2;

• somatostatina produsă de celulele D din pancreas, prin acţiune paracrină.

Metabolizare

• T1/2 este de 3-5 minute.

• Insulina este inactivată în ficat prin:

-desfacerea legăturilor disulfurice dintre lanţuri, cu participarea glutationului;

-cu ajutorul proteazelor specifice.

Mecanisme de acţiune

• Toate ţesuturile cuprind receptori pentru insulină; în ficat şi ţesutul adipos sunt 200 000-

300 000 receptori/celulă

• La nivel membranar

- stimulează transportul glucozei în ţesuturile insulino- dependente (muscular şi adipos) prin

translocarea transportorului pentru glucoză GLUT 4 din veziculele intracelulare la nivelul
membranei (secunde)

• modifică activitatea enzimelor din multe tipuri de celule (minute până la ore) prin
modificarea stării de fosforilare a enzimelor existente:

-proteinfosfataze

-fosfodiesteraze

-lipoprotein lipaza

-glicogen sintazkinaza, etc.

• iniţiază creşterea concentraţiei multor enzime (ore până la zile) prin intensificarea
transcrierii genelor, sinteza ARNm şi în final sinteza enzimelor:

-glucokinaza

-fosfofructokinaza

-piruvat kinaza

• scade conţinutul celular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei
fosfodiesteraze

• creşte conţinutul de GMPc

Rolurile fiziologice ale insulinei

• Hormon

-anabolizant

-hipoglicemiant

☺In absenţa insulinei ce ţesuturi utilizează glucoza pentru a produce energie ?

☺Dar în prezenţa insulinei ?

 • numai creierul şi eritrocitul

• toate celulele din organism comută pe utilizarea glucozei

- intensifică transportul glucozei în celule

- intensifică glicoliza

- inhibă gluconeogeneza

- stimulează sinteza de glicogen în ficat şi muşchi

- inhibă glicogenoliza

În ficat

• favorizează indirect influxul de glucoză în hepatocite

• activează glucokinaza

• stimulează glicoliza

• favorizează glicogenogeneza

• accelerează transportul aminoacizilor şi stimulează biosinteza proteică

În muşchii scheletici

• stimulează sinteza de glicogen

• stimulează sinteza proteică

• încetineşte degradarea proteinelor

În ţesutul adipos

• facilitează transformarea glucozei în glicerolfosfat (folosit ulterior la sinteza trigliceridelor).

• activează lipoprotein-lipaza

• stimulează lipogeneza (sinteza de lipide) şi inhibă lipaza hormon sensibilă

• inhibă lipoliza în adipocite la concentraţii mici ale insulinei (5 microU/ml);

• activează lipogeneza, în aceleaşi celule, la concentraţii ale insulinei de 10 ori mai mari.

• scade producţia de corpi cetonici (acid aceto acetic şi acid b-hidroxibutiric).

Insulina acţionează ca factor de creştere

• stimulează proliferarea unor tipuri de celule.

• Insulina şi receptorul insulinic, prezintă analogie structurală cu IGF-I şi IGF-II (insuline-like

growth factors) și receptorii lor.

Diabetul insulino dependent IDDM

• distrugerea celulelor secretorii din insulele Langerhans.

• în IDDM netratat domină starea catabolică

-degradarea proteinelor tisulare şi

-mobilizarea rezervelor energetice.

• lipsa de insulină

• secreţia de glucagon este crescută

• acizi graşi neesterificaţi pot ajunge la 3-4 mmol/l (normal 0,2-1,0 mmol/l).

• corpi cetonici 0,2 mmol/l cresc la 10-20 mmoli/l.

• pH-ul sanguin poate să scadă de la valoarea normală 7,4 la aprox. 7,0, situaţie cunoscută sub
numele de ceto-acidoză diabetică.
 Diabetul insulino independent NIDDM

• se caracterizează prin rezistenţă la insulină.

• rezistenţa la insulină este o caracteristică a obezităţii.

• în NIDDM nu se dezvoltă cetoacidoza.

• apare la persoane adulte.

Glucagonul

• secretat de celulele A din insulele Langerhans

• hormon hiperglicemiant.

Structură, biosinteză

reticul aparat
pre - pro - glucagon pro - glucagon glucagon
endoplasmic Golgi

Metabolizare

-T1/2 -5 minute.

-este degradat în ficat prin detaşarea unui dipeptid, de la capătul N-terminal.

Reglarea secreţiei.

Factorul reglator este glucoza.

Factori care stimulează secreţia:

-aminoacizi;

-agonişti β-adrenergici.

Factori care inhibă secreţia:

-glucoza;

-somatostatina, produsă de celulele D din pancreas.

Mecanism de acţiune

• receptor membranar–proteine Gs–mesageri secunzi (AMPc)

Rol fiziologic

• Acţiune metabolică opusă insulinei.

• În ficat:

-stimulează gluconeogeneza prin activarea enzimelor cheie: fosfoenolpiruvat carboxikinaza,

fructozo-1,6-bisfosfataza, glucozo-6-fosfataza

-inhibă glicoliza

-activează glicogenoliza şi inhibă glicogenogeneza prin conversia enzimelor în forme fosforilate

-stimulează b-oxidarea acizilor graşi şi cetogeneza

-conversia glucozei în acizi graşi şi sinteza de trigliceride este diminuată.

• În muşchi, metabolismul glucidic nu este influenţat de glucagon.

• În ţesutul adipos

-activează lipoliza, AG eliberaţi în sânge fiind preluaţi de ficat şi supuşi β-oxidării mitocondriale.

-inhibă lipogeneza
Hormoni produşi de glandele suprarenale

• Glandele suprarenale (adrenale – 6-10g) sunt alcătuite din două regiuni:

-regiunea corticală (90%) care produce corticosteroizi şi

-regiunea medulară (10%) care elaborează catecolamine.

glomerularã
fasciculatã Cortex 80-90 %
reticularã

Medulara 10-20 %

Androgeni
Aldosteron Catecolamine
Cortizol

Hormonii medulosuprarenalieni

• Medulara de origină nervoasă (alcătuită din celule cromafine) elaborează:

-adrenalină - 80% din secreţia totală;

-noradrenalină – 20% din secreţia totală;

-dopamină – se găseşte în anumite regiuni ale SNC, având rol de neurotransmiţător la nivelul
terminaţiilor dopaminergice; este absentă în plasmă.

Celule cromafine – cu saruri de crom catecolaminele se oxideaza (la melanina) si polimerizeaza

formand un complex maroniu (denumirea derivate din greaca =feocromocite, cu acelasi inteles)

Biosinteză şi structură

• Sinteză din:

-Tyr - din degradarea proteinelor endo- sau exogene

-Tyr obţinută prin hidroxilarea Phe (aminoacid esenţial).

 HO CH2 CH COOH
NH2
Tirozinã
O2 Tetrahidrobiopterinã
H2O Dihidrobiopterinã

HO CH2 CH COOH
NH2
HO Dopa (dihidroxifenilalaninã)

Piridoxalfosfat
CO2

HO CH2 CH2 NH2

HO Dopaminã
O2 Ascorbat
Cu2+
H2O Dehidroascorbat

HO CH CH2 NH2
OH
HO Noradrenalinã
Feniletanolamin-N-metiltransferazã
(PNMT)
HO CH CH2 NH
OH CH3
HO
Adrenalinã

Transformarea Tyr  adrenalină are loc în patru etape:

• enzima reglatoare Tirozin hidroxilaza

• numai în celulele cromafine din medulară are loc transformarea:

Cortizol

metil-transferazã
Noradrenalinã Adrenalinã

Reglarea secreţiei

• Noradrenalina şi adrenalina, ATP-Mg2+, Ca2+ şi cromogranina sunt depozitate în granule, în

celulele medulosuprarenaliene (cromafine sau feocromocite).

• La stimularea nervoasă a medularei, dependentă de influxul Ca2+, se eliberează în sânge

Metabolizarea catecolaminelor

• T 1/2 este de 10-30 minute.

• Metabolizare în ţesuturi (ficat şi rinichi) la compuşi inactivi , cu participarea enzimelor:

-catecol-O-metil transferază (COMT);

-monoaminoxidază (MAO)

HO CH CH 2 HO CH CH 2

OH NH 2 OH NH CH 3
HO MAO HO
Noradrenalina Adrenalina

COMT COMT
COOH
HC OH HO CH CH 2
HO CH CH 2

OH NH 2 OH NH CH 3
H3CO H3CO
Metil-noradrenalina Metil-adrenalina
(normetanefrina) OH (metanefrina)
OH

COMT

COOH MAO
MAO
HC OH

OCH 3
OH
Acid 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic
acid vanil-mandelic (VMA)

• Eliminările urinare de catecolamine şi cataboliţi ai acestora cresc în feocromocitom (tumoră

benignă a medulosuprarenalelor) şi neuroblastom (tumoră malignă a sistemului nervos
simpatic).

Mecanism de acţiune

• Acţionează prin:

– receptorii β1 distribuiţi în miocard şi ţesut adipos

– receptorii β2 distribuiţi în muşchii scheletici, intestin, rinichi, bronhiole ambii cuplaţi

cu adenilat ciclaza (AC) prin intermediul proteinelor Gs, AMPc
 – receptorii α2 distribuiţi în muşchi, intestin, pancreas, rinichi cuplaţi cu AC , proteine
Gi, determină AMPc.

– receptorii α1 distribuiţi în tractul genito-urinar cuplaţi cu fosfolipaza C, proteine Gq ,

determină Ca2+ prin eliberarea sa din reticulul endoplasmic, mediată de IP3.

Roluri fiziologice

• Adaptează organismul la stress

• Prin inhibarea secreţia de insulină reduce consumul de glucoză sanguină de către ţesuturile
periferice, aceasta rămânând disponibilă pentru creier

Efecte metabolice

–activarea glicogenolizei la nivel muscular

–activarea glicogenolizei şi gluconeogenezei hepatice

–activarea lipolizei la nivelul ţesutului adipos

Efecte asupra circulaţiei mediate

• vasodilataţie (prin receptori β2 ) la nivelul muşchilor, miocardului, creierului, bronhiilor

asigurând o bună irigare a acestor organe;

• vasoconstricţie periferică (prin receptori α1), determinând pomparea sângelui stagnat la

periferie către miocard, creier, muşchi scheletici;

• stimulare cardiacă (prin receptori β1), determinând creşterea vitezei şi a forţei de contracţie a
inimii.

Hormonii tiroidieni

• Hormonii tiroidieni sunt derivaţi ioduraţi ai compusului ipotetic, tironină, derivat de la

tirozină.

3` 2` 3 2 I I
4` 1` 4 1
HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH
5` 6` 5 6 NH2 NH2
I I
Tironina
3, 5, 3`, 5` - Tetraiodotironinã (Tiroxinã) T4
I I I I

HO O CH2 CH COOH HO O CH2 CH COOH

NH2 NH2
I I
3, 5, 3` - Triiodotironinã (T3) 3, 3`, 5` - Triiodotironina (revers T3) (rT3)
Biosinteza

• în celulele tiroidiene şi la interfaţa dintre celulele tiroidiene şi coloid (un miez gelatinos,
omogen format dintr-o soluţie omogenă de tireoglobulină)

• cuprinde etapele:

1. Captarea iodului din plasmă, (I-)

-exogen, din apa potabilă, alimente, sare iodată;

-endogen, rezultat din catabolismul hormonilor tiroidieni

Captarea iodului în tiroidă

-prin difuzie simplă

-prin transport activ, dependent de ATP (pompa de iod)

2. Oxidarea anionului I- la I+ (agent electrofil).

Catalizată de tireoperoxidaza localizată pe suprafaţa apicală a celulelor tiroidiene, de către H2O2

formată intracelular sub acţiunea unei oxidaze NADPH dependente:

tireoperoxidazã
NADPH + H+ + O2 NADP+ + H2O2
2 I- + H2O2 + 2 H+ 2 I+ + 2 H2O

3. Iodurarea tireoglobulinei.

Tireoglobulina este o glicoproteină

Conţine 8-10 % glucide şi peste 100 resturi tirozil pe moleculă.

Tireoglobulina este iodurată sub acţiunea tireoperoxidazei cu formarea resturilor de

monoiodotirozină (MIT) şi diiodotirozină (DIT).

NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (MIT)
+
+nI

NH NH I

CH H2C OH CH H2C OH

CO CO (DIT)
I
Tireoglobulinã Tireoglobulinã ioduratã
4. Cuplarea - MIT cu DIT;

- DIT cu DIT cu formarea de T3 şi T4 ca părţi componente ale tireoglobulinei

5. Endocitoza tireoglobulinei din coloid în celule, eliberarea de T3 şi T4 prin hidroliza tireoglobulinei şi

secreţia acestora în sânge.

• Eliberare: T3 ,T4 , MIT, DIT şi diverşi aminoacizi care intră în fondul metabolic celular.

• Tiroida secretă în principal T4 şi mai puţin T3.

• T3 din sânge provine şi din deiodurarea periferică a T4.

• T3 este de câteva ori mai activ biologic decât T4.

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO (MIT) CO

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I T3

NH I NH

CH H2C OH CH H3C

CO CO
(MIT)

I NH I I
NH
CH H2C OH CH H2C O OH

CO CO
I (DIT) I I
T4
 • Transportul HT,(insolubili în apă):

-TBG (thyroxine binding globulin) cu afinitate mai mare pentru T4. Sinteza acestei proteine
este stimulată de estrogeni şi micşorată de androgeni şi glucocorticoizi.

-TBPA (thyroxine-binding prealbumin), leagă numai T4

-Serumalbumina

Metabolismul hormonilor tiroidieni

• Timpul de înjumătăţire pentru T4 este de 6-7 zile şi de 1,5 zile pentru T3.

• Deiodurarea se produce la nivelul ţesuturilor periferice: ficat, rinichi, muşchi.

Prin monodeiodurare:

-30-40% din T4 se transformă în T3 sub acţiunea 5’-deiodurazei,

-40% din T4 se transformă sub acţiunea 5-deiodurazei, în forma biologic inactivă, rT3.

-T3 şi rT3 sunt deioduraţi la diiodotironine şi monoiodotironine inactive.

• Conjugarea cu acidul glucuronic sau sulfuric şi eliminarea prin bilă a produşilor de conjugare.

• Transaminare şi decarboxilare oxidativă a lui T4 şi T3 cu formarea cataboliţilor solubili,

excretabili prin urină.
 • Roluri fiziologice

• La concentraţii normale sau mici manifestă efecte anabolizante

– stimulează sinteza hormonului de creştere

– controlează metabolismul oxidativ

– stimulează oxigenarea ţesuturilor

– creşte sinteza Na+/K + -ATP azei (pompă consumatoare de ATP), prin acţiune la nivel
nuclear

– Au roluri esenţiale în dezvoltarea fetală şi postnatală

• La concentraţii mari manifestă efecte catabolizante

-creşte viteza metabolismului bazal

-micşorează rezervele energetice glucidice şi lipidice

-intensifică catabolismul proteic

-nivelul colesterolului scade în hipertiroidism

Reglarea secreţiei

• Inhibiţia prin feed-back a eliberării hormonilor tiroidieni

La aceste mecanisme reglatorii participă numai T3, prezent ca atare în sânge sau care se
formează prin deiodurarea T4.

• Somatostatina (“antihormonul“ de creştere) inhibă secreţia de TSH. Secreţia de

somatostatină este stimulată de concentraţiile mari de T3.

• Reglarea nivelului hormonilor tiroidieni circulanţi se face şi prin transformarea T4 în T3 activ

biologic şi rT3 inactiv biologic. Conversia T4 —> rT3 este favorizată în inaniţie pentru a
diminua arderile şi consumul de materiale energogene.

Stress si alte semnale

Sistemul nervos central

Hipotalamus
Hormon de eliberare

Hipofiza anterioarã

Tropine hipofizare

Glanda hormonalã tintã

Hormoni