Policondrita recidivanta: provocari si solutii

Fernando Kemta Lekpa1,2 Xavier Chevalier3

1Faculty of Health Sciences, University of Buea, Buea, 2Reheumatology Unit,
Internal Medicine Department, General Hospital, Douala, Cameroon;
3Department of Rheumatology, Henri Mondor Hospital, University Paris 12,
Créteil, France

Rezumat: Policondrita recurenta este o boala inflamatorie severa, episodica si

progresiva care afecteaza structurile cartilaginoase din organism. Aceasta boala a
pastrat pentru aproape un secol secrete care nu au fost inca explicate. Incidenta si
prevalenta acestei boli rare sunt necunoscute. Aspectele clinice multiple și natura
episodica a policondritei recurente determina o intarziere semnificativa in
diagnosticare. Nu exista ghiduri pentru managementul pacientilor cu policondrita
recidivanta in prezent. Provocarile raman, atat in intelegerea fiziopatologiei, cat si
a diagnosticarii, evaluarii activitatii si prognosticului, precum si a tratamentului
acesteia. Solutiile posibile implica partajarea datelor pentru policondrita
recidivanta din centrele de referinta de la nivel mondial. Astfel, am putea evolua
spre o mai buna cunoastere a fiziopatologiei sale, publicarea unor noi criterii de
diagnostic, care pot include markeri biologici si investigatii imagistice, prognosticul
de a pune in pericol viata sau situatii care pun in pericol anumite organe, precum si
publicarea unor ghiduri bazate pe dovezi dupa ce s-au efectuat studii clinice
randomizate.

Introducere
Policondrita recurenta este o boala sistemica severa caracterizata prin inflamatie
episodica si progresiva, cu distrugerea progresiva a structurilor cartilaginoase, in
special condrita urechilor, nasului, arborelui laringo-traheo-bronsic si articulatiilor.
Structurile bogate in proteoglicani, cum ar fi ochii, inima, vasele de sange si pielea
pot fi, de asemenea, afectate. Policondrita recidivanta poate fi izolata sau asociata
cu alte tulburari.
În 1923, Jaksch Wartenhorst a publicat prima descriere a acestei boli și i-a dat
numele de policondropatie. În 1960, Pearson propune numele de "policondrita
recidivanta", intr-o descriere a 4 cazuri și revizuire a 12 cazuri anterioare. Acesti
autori au identificat in mod clar recidivarea policondritei ca fiind o stare
inflamatorie intensă a tesuturilor cartilaginoase si necartilaginoase.
Ei au observat, de asemenea, ca dupa unele episoade de inflamație tesutul
cartilajului a fost inlocuit cu țesut conjunctiv fibros. Trei seturi de criterii au fost
1
publicate. Boala a continuat sa intrige comunitatea stiintifica datorita raritatii sale,
etiopatogenezei necunoscute, polimorfismului clinic, evolutiei imprevizibile si
tratamentului neelucidat. Astfel, in ciuda progresului stiintific si a cunoasterii mai
clare a policondritei recurente, provocarile secolului trecut continua inca sa existe.

Provocari epidemiologice: este aceasta intr-adevar o boala rara?

Aproximativ o mie de cazuri de policondrita recidivanta au fost publicate pana in
prezent, facand aceasta entitate o boala rara. Astfel, incidenta reala si prevalenta
policondritei recidivante sunt necunoscute. Exista o mare disparitate in cele cateva
date disponibile. Incidenta anuala a fost estimata la 3,5 pe milion de locuitori în
Rochester, MN, USA. Un studiu recent din Ungaria confirma aceste date. Cu toate
acestea, un studiu de cohorta efectuat in Regatul Unit a inregistrat o incidenta
anuala mai mica, estimata la 0,71 pe milion de locuitori. Același studiu a estimat
prevalența de recidiva a policondritei si a estimat-o la 9.0 cazuri la un milion de
locuitori.
Policondrita recurenta are o distributie cu cazuri documentate in toate grupurile
etnice, insa majoritatea pacientilor par sa fie de origine caucaziana. Pare
excepționala in randul populatiei africane. Cazurile familiale sunt rare.
Predominanta femeilor este gasita din ce în ce mai mult, insă nu s-au efectuat mai
multe studii pe diferente de sex. Totusi, policondrita recidivanta nu pare sa
afecteze fertilitatea si dezvoltarea sarcinii. Varsta de predilecție la diagnostic este
intre decada 4 si 5 de viata, dar poate aparea la orice varsta. Multe alte studii sunt
necesare pentru confirmarea datelor disponibile in prezent, din cauza raritatii
policondritei.

Provocari in etiopatogeneza: calcaiul lui Achilles

Etiologia policondritei recurente ramane necunoscuta. Fiziopatologia este incerta,
iar cauzele aparitiei bolii sunt de asemenea necunoscute. Nu exista un factor
specific declansator sau o expunere la un factor de risc sa fi fost identificata pana
in prezent. Policondrita recurenta a fost considerata o boala autoimuna datorita
prezentei unor autoanticorpi, in special a tipului anti-colagen 2. Boala probabil
rezulta dintr-o combinatie de susceptibilitate genetica, un factor declansator si o
reactie autoimuna anormala ulterioara.
Factorii declansatori si agresivi pot fi de mai multe tipuri: agenti chimici, toxici,
infectiosi sau traumatizanti. Au fost publicate rapoarte de cazuri de policondrita
recidivanta dupa un traumatism la nivel auricular, consum de condroitin-

2
glucozamina per os sau intravenos. Astfel poate exista o legatura directa intre
acesti factori si debutul procesului autoimun.
Bolile de tesut conjunctiv si vasculita sistemica au fost asociate cu policondrita
recurenta, sugerand o afectiune a imunitatii (Tabelul 1). O legatura genetica intre
antigenul HLA-DR4 si policondrita recurenta a fost descrisa la caucazieni. Incidenta
genei HLA-DR4 a fost mai mare de 56% la pacientii cu policondrita, comparativ cu
26% in grupul pacientilor sanatosi. Desi au fost identificate gene alele specifice HLA-
DR4 in susceptibilitatea genetica a artritei reumatoide, nici unul nu a fost observat
la polichondrita recurenta.

TABELUL 1

Aspecte clinice: un adevărat polimorfism!

Policondrita recurenta este o afectiune care evolueaza cu perioade de remisiune.
Este caracterizata prin polimorfism clinic, necesitand o abordare in echipa cu
diferite specialitati medico-chirurgicale. Debutul bolii este in general brutal si acut.
Cea mai obisnuita imagine clinica initiala este condrita urechilor, cu durere, eritem
și edem urmate de condrita nasului (figura 1). Afectarea articulatiilor condro-
costale si cailor respiratorii superioare, sclerita si episclerita, artralgii pot aparea
ulterior. Inflamatia repetata poate duce la distrugerea cartilajului cu deformarea
nasului, urechilor si a tractului respirator.

FIGURA 1

Traheobronhomalacia si implicarea aortei ascendente sunt cele mai temute

complicatii. Febra, astenia, pierderea in greutate sau eruptia cutanata pot fi
simptome de debut. Afectarea articulara variaza de la simple artralgii pana la artrite
asimetrice, migratoare si non-erozive ale articulatiilor mici si mari, cu o predilectie
pentru articulatiile condro-costale. Toate aceste manifestari apar, in general,
treptat, si frecvența lor variaza in functie de durata bolii, de activitate si de
severitate (tabelul 2).

TABELUL 2
Provocare de diagnostic: spre noi criterii?

3
Manifestarile clinice multiple si caracterul episodic al policondritei provoaca o
intarziere semnificativa a diagnosticului, variind de la 1,9 la 10 ani, cu o medie de a
fi consultat de cinci medici inainte de a se face diagnosticul. Nu exista teste de
laborator sau de imagistica specifice. Scopul principal al testelor de sange este de
a cauta boli asociate, dintre care unele fac parte si din diagnosticul diferential.
Biopsia cartilajului nu este esentiala pentru diagnostic, ci poate contribui la acesta
in formele atipice de boala.
Diagnosticul policondritei recurente este clinic. In prezenta simptomatologiei
evocative, clinicianul poate utiliza criteriile de diagnostic stabilite de-a lungul anilor
de McAdam et al., Damiani si Levine, Michet et al.
Criteriile McAdam et al necesita cel putin trei criterii din sase dintre următoarele:
1) condrita auriculara bilaterala
2) poliartrita seronegativa non-eroziva
3) condrita nazala
4) inflamatia oculara
5) condrita tractului respirator
6) disfunctie cohleara si / sau vestibulara
Damiani si Levine au extins aceste criterii, care includ unul din criteriile lui McAdam
et al, plus confirmarea histologica si / sau eficacitatea administrării
corticosteroizilor sau dapsonei. Diagnosticul de policondrita recidivanta se bazeaza
in principal pe criteriile Michet et al, care nu necesita biopsie, dar necesita prezenta
unei condrite dovedite in cel puțin doua din cele trei auriculare, nazala sau
cartilajiilor laringotraheale sau condritei in unul dintre ele aceste cartilajii plus alte
două semne, inclusiv inflamatia oculara, disfunctie vestibulara, artrita seronegativa
si pierderea auzului. Aceste criterii au meritul de a facilita practica clinicienilor care
se ocupă de boala. Insa ele au limitari. In primul rand, aceste criterii au fost stabilite
pe cohorte cu un numar limitat de pacienti; 112 pacienți pentru Michet et al si
semnificativ mai putini pentru criteriile McAdam et al si Damiani si Levine, respectiv
9 23 si, respectiv, 10 pacienti.
In al doilea rand, niciunul dintre aceste studii nu a avut un design specific pentru
stabilirea criteriilor de diagnostic sau de clasificare.
In al treilea rand, niciunul dintre aceste criterii nu au fost validate independent
cohorta.
Rezumand, este necesar sa se centralizeze datele la nivel extins, pentru a avea un
numar mare de pacientii si pentru a intocmi noi criterii. Aceste criterii noi ar
trebui sa ia in considerare: 1) diagnosticul si clasificarea; 2) diagnosticarea
precoce; 3) integrarea manifestarilor clinice progresive; 4) markeri biologici de

4
diagnosticare si constatari imagistice; si 5) pentru a determina daca raspunsul
clinic la corticosteroizi inca mai are un loc in diagnosticul si / sau clasificarea
policondritei recidivante.

Evolutie si prognostic: o activitate imprevizibila a bolii!

Evoluția policondritei recurente este foarte imprevizibilla. Intr-un studiu recent, nu
au fost gasite corelatii intre caracteristicile clinice, reactantii de faza acuta si
imagistica. Majoritatea pacienților au o activitate scazuta a bolii, cu recaderi
multiple. Aceste recaderi implica de obicei acelasi loc, insotite de distrugerea
progresiva a cartilajului, provocand o dizabilitate sau chiar distrugerea sau
pierderea functiei organului (pierderea auzului, acuitatea vizuala scazuta, disfonia,
evenimente cardiopulmonare).

Riscul major este decesul. Michet et al. au aratat ca la pacientii mai tineri de 51 de
ani, deformarea nasului, implicarea laringotraheala, artrita, vasculita sistemica si
hematuria au fost predictorii unui prognostic slab. La pacientii varstnici, numai
anemia prezice un rezultat mai prost. Intr-o cohorta franceza, sexul masculin,
implicarea cardiaca, mielodisplazia si alte malignitati hematologice asociate au fost
factorii principali asociate cu decesul. In Marea Britanie, pacientii in varsta,
complicatiile respiratorii si cardiace si cancerul au fost asociate cu decesul. Intr-o
cohorta chineza, cauzele decesului au fost insuficienta respiratorie, infectiile
pulmonare si evenimentele cardiovasculare. In Brazilia, prognosticul mai rau a fost
frecvent la pacientii de sex masculin decat la pacientii de sex feminin. In plus,
prevalența hipertensiunii si a diabetului zaharat a fost mare la pacientii cu
policondrita recidivanta decat la grupul martor.

Provocari in tratament: ce loc ocupa medicina bazată pe dovezi?

Nu există ghiduri pentru managementul pacientilor cu policondrita recidivanta in
prezent. Raritatea acestei boli, eterogenitatea manifestarilor clinice si aparitia
imprevizibila a recaderilor explica partial lipsa intelegerii etiopatogenezei si a
inexistentei unui studiu clinic care sa demonstreze eficacitatea si siguranta unui
tratament. Astfel, diferitele strategii terapeutice in prezent utilizate sunt toate
empirice si pe baza cazurilor raportate.
In ciuda absentei studiilor clinice sau ghidurilor terapeutice, corticosteroizii sunt
singurele medicamente care sunt unanim utilizate în administrarea pacienților cu
policondrita. Acestia sunt indicati pentru aproape toate manifestarile bolii in
toate etapele. Prednison sau echivalentii sunt capabili sa induca o remisiune

5
completa la unii pacienti. Doza mare de corticosteroizi sau puls terapia
intravenoasa sunt uneori necesare in timpul recidivei, care pun viata in pericol.
Formele de boala cortico-rezistente sunt o indicatie pentru imunosupresoare sau
imunomodulatoare. Adaugarea lor este necesara pentru a controla activitatea bolii
sau pt a reduce doza de corticosteroid reactiile adverse. Printre acestea se numara
colchicina, dapsona, metotrexat, ciclofosfamida, ciclosporina, clorambucil,
azatioprina, micofenolat mofetil, imunoglobuline i.v., minociclina si leflunomida
dovedite a fi eficace la unii pacienți.
Policondrita recurenta nu a ramas pe margine o data cu introducerea biologicelor
în terapia noastră. Caracterul presupus autoimun al acestei boli a fost un argument
major pentru a justifica utilizarea biologicelor cu agenți imunosupresori
conventionali avizati in cazul pacientilor cu policondrita recidivanta. Date fiind
dovezile de infiltrare a celulelor T helper, complexe antigen-anticorp in cartilajul
implicat, raspunsurilor umorale indreptate impotriva colagenului de tip II,
frecventei genei HLA DR4 si rapunsului terapeutic bun dupa terapia
imunosupresoare, a fost logic sa se propuna medicamente care actioneaza prin
blocarea cailor celulare de raspunsuri imune si / sau medicamente vizate impotriva
celulelor B, cum ar fi rituximab sau abatacept. In plus, creșterea expresiei
citokinelor in policondrita recurentă inclusiv TNFa, IL1 și IL6, in special in timpul
recidivei, pot justifica utilizarea inhibitorilor specifici de citokine. Cu toate acestea,
nu exista nici un studiu clinic disponibil pentru a sustine o abordare medicala bazata
pe dovezi pentru utilizarea terapiei biologice in policondrita recurenta. Prin urmare,
utilizarea biologicelor se bazeaza in prezent pe estimarea activitatii bolii si
severitatii. Majoritatea biologicelor folosite si strategiile tratamentului sunt
imprumutate de la artrita reumatoida.
Actualizarea acestor date este in curs de desfasurare. Cu toate acestea, putem
spune deja ca administrarea terapiei biologice este in crestere, avand in vedere
numarul de pacienti in prezent aflat cu acest tratament. Numarul de pacienti tratati
cu biologice pentru policondrita recurenta a crescut de la 62 in 2012 la aproximativ
185 in mai 2017 (date preliminare). Cea mai mare creștere a numarului de agenti
biologici priveste prescriptiile cu adalimumab si tocilizumab, care ocupa în prezent
locul al doilea si al treilea al celor mai prescrisi biologici, respectiv Infliximab care
ramane principala medicatie biologica.

TABEL 3

6
Concluzii
Policondrita recidivanta este o tulburare rara care pentru aproape un secol a
pastrat multe secrete care nu au fost inca explicate. Provocarile raman, atat in
intelegerea fiziopatologiei acestei boli, cat si in stabilirea unui diagnostic precoce,
evaluarii activitatii bolii, precum si in prognosticul si tratamentul acesteia. Solutii
posibile implică centralizarea datelor pentru policondrita recurenta din centrele de
referinta de la nivel mondial. Astfel, vom putea evolua spre o mai buna cunoastere
a fiziopatologiei sale, elaborarea de noi criterii de diagnostic, care sa includa
markerii biologici si imagistica si predicția unor factori prognostici. Mai mult, studii
randomizate controlate sunt necesare pentru stabilirea ghidurilor de tratament.