Corticoesteroides

Los efectos fisiológicos y farmacológicos de ACTH son consecuencia del

incremento de los niveles circulantes de esteroides corticosuorarrenales. Los
corticoesteroides difieren en sus actividades metabólicas (glucocorticoides) y
de regulación de electrolitos (mineralocorticoides). Ejercen efectos
prácticamente en todos los órganos y sistemas del cuerpo, por lo que su
empleo e interrupción se complican con diversos efectos adversos graves.

ACTH

La hormona adrenocorticotropica es sintetizada como parte de una gran

proteína precursora, la proopiomelanorcortina (POMC) y liberada de ella por
separación proteolítica de residuos dibasicos por acción de la enzima
convertasa 1 prohormonal. La disminución del procesamiento de la POMC por
mutación en la convertasa 1 prohormonal, participa en la patogenia de un
trastorno cuyo cuadro inicial de insuficiencia suprarrenal, obesidad en la niñez,
hipogonadismo, hipogonadotropico y diabetes. La misma POMC produce
diversos péptidos de importancia biológica: endorfinas, lipotropinas y las
hormonas estimulantes de melanocitos (MSH).

La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos en el cual, el “tramo” en las

posiciones 15 a 18 es un factor determinante de la unión muy ávida al receptor
de ACTH, en tanto que los aminoácidos 6 a 10 son importantes para la
activación de dicho receptor.

Las acciones de la ACTH son mediadas por sus interacciones especificas con
5 subtipos de receptor de melanocortina (MCR) acoplados a proteína G.

Los efectos de MSH en la pigmentación son consecuencia de interacciones con

MC1R en los melanocitos; este último también aparece en células del sistema
inmune y median los efectos antiinflamatorios de α-MSH. La ACTH, cuyos
primeros 13 aminoácidos son idénticos a α-MSH, ejerce sus efectos en la
corteza suprarrenal a través de la acción de MC2R.

La ACTH al actuar a través de MC2R, estimula la corteza suprarrenal para que

secrete glucocorticoides, mineralocorticoides y la deshidroepiandrosterona. La
zona externa o glomerular secreta aldosterona, un mineralocorticoide; la zona
media o fascicular genera el cortisol, un glucocorticoide y la zona interna o
reticular secreta DHEA.

Las células de la zona externa poseen receptores de angiotensina II y expresan

citocromo P450 que cataliza las reacciones terminales en la biosíntesis en
mineralocorticoides. Aun cuando la ACTH estimula la producción de
mineralocorticoides por la zona glomerulosa, esta ultima se encuentra regulada
de modo predominante por la angiotensina II y el K+ extracelular.
Las células de la zona fascicular tienen menos receptores de angiotensina II y
expresan 2 enzimas, la CYP17 y la CYP11B1, que cataliza la producción de
glucocorticoides. En la zona reticular, CYP17 lleva a cabo una segunda
reacción de liasa C 17-20 y transforma los corticoesteroides C21 en los
precursores androgenicos.

La producción y síntesis de hormonas suprarrenales están mediadas de modo

predominante a nivel de la biosíntesis de Novo. La ACTH al unirse a la MC2R,
activa la proteína Gαs para estimular a la adenilciclasa, aumentar el contenido
de cAMP intracelular y activar la proteincinasa A. El cAMP es un segundo
mensajero obligatorio para casi todos los efectos de la ACTH sobre la
esteroidogenesis.

Temporalmente, la reacción de las células de la corteza suprarrenal a la ACTH

posee dos fases. La aguda, cuyo efecto se da de segundos a minutos,
manifiesta aumento del aporte del sustrato colesterol para las enzimas
esteroidogenicas y la crónica, que ocurre en el transcurso de horas a días,
depende mucho del incremento de la transcripción de las enzimas
esteroidogenicas.

El paso limitador de la velocidad de producción de hormonas esteroides es la

conversión de colesterol en pregnolona, reacción catalizada por CYP11A1, la
enzima de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol.

Los componentes limitadores de la velocidad en esta reacción son la

movilización del sustrato colesterol y su aporte hacia la CYP11A1. La fuentes
de colesterol utilizadas por la corteza suprarrenal para asegurar un aporte de
sustrato adecuado para la esteroidogenesis son las siguientes:

• Colesterol y esteres de colesterol circundantes captados por medio de la

vía del receptor de LDL y las vías receptoras de HDL.

• Liberación de colesterol a partir de reservas de ester de colesterol

endógenas por medio de activación de la esterasa colesterol.

• Aumento de la biosíntesis de Novo.

A dosis grandes, el uso de la ACTH en animales con suprarrenalectomia causa

diversos cambios metabólicos: cetosis, lipolisis, hipoglucemia y resistencia a la
insulina.

Regulación de la secreción de ACTH

• Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal

Las velocidades secretoras de glucocorticoides las determinan variaciones de

la liberación de la ACTH por los corticotropos hipofisarios, estos regulados a su
vez por la hormona liberadora de corticotropina, péptido generado por
neuronas del hipotálamo endocrino.

Hay tres niveles de regulación del eje:

1. Ritmo diurno: depende de centros neuronales superiores que

reaccionan a ciclos de sueño-vigilia, lo que hace que las
concentraciones circulantes de glucocorticoides alcancen un máximo
alrededor de las 8:00 horas.

2. Regulación por retroacción negativa: ocurre en múltiples niveles del eje

HPA, es el principal mecanismo que opera para conservar las
concentraciones circulantes de glucocorticoides en límites apropiados.

3. Respuesta al estrés: anula esos mecanismo normales de control por

retroacción negativa, lo cual da pie a incrementos de las
concentraciones plasmáticas de glucocorticoides

• Sistema Nervioso Central

Integra diversas influencias positivas y negativas sobre la liberación de ACTH.

Estas señales llegan a las neuronas con CRH, agrupadas en la región
parvocelular del núcleo hipotalámico paraventricular, y hacen conexiones
axonicas con la eminencia media del hipotálamo.

Después de la liberación hacia el plexo hipofisario, la CRH se transporta por

medio de este sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a receptores de
membrana específicos sobre corticotropos, quienes activan la vía de Gs-
adenilciclasa-cAMP dentro de corticotropos, lo que aumenta la biosíntesis de
corticotropina.

• Vasopresina de arginina

Actúa también como secretagogo de neuronas corticotropicas y potencia los

efectos de la hormona liberadora de corticotropina. La potenciación de la
acción contribuye a la magnitud absoluta de la respuesta al estrés in vivo.

Una vez que se une a los receptores V1b, AVP activa la vía Gq-PLC-IP3-Ca+
para intensificar la liberación de ACTH.

Esteroides corticosuprarrenales
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides: los corticoesteroides
que tienen 21 átomos de carbonos y los andrógenos que poseen 19. Los
efectos de los corticoesteroides de describen como glucocorticoides
(reguladores del metabolismo de HC) y mineralocorticoides (reguladores del
equilibrio de electrolitos).

MECANISMO DE ACCION

Las acciones de los corticoesteroides incluyen: alteraciones del metabolismo

de HC, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquido y electrolitos, y
preservación de la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario,
riñones, musculo estriado, sistema endocrino y nervioso.

Los efectos fisiológicos de los corticoesteroides reflejan las acciones de los

glucocorticoides en dosis que corresponden a las cifras normales de
producción diaria y los efectos farmacológicos que representan efectos
únicamente ante dosis que exceden la producción diaria normal de
corticoesteroides (antiinflamatorios e inmunosupresores).

Las actividades de los glucocorticoides están relacionadas de manera compleja

con las de otras hormonas. Los efectos de los corticoesteroides que
comprenden acciones concertadas con otros reguladores hormonales, se
denominan permisivos y manifiestan cambios de la síntesis de proteínas
inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la capacidad de reacción de
los tejidos a otras hormonas.

Los corticoesteroides se agrupan según sus potencias relativas de retener Na+,

acciones sobre el metabolismo de HC y efectos antiinflamatorios.

Los corticoesteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en

tejidos blancos para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta
a corticoesteroides. Casi ninguna de las acciones de los corticoesteroides es
inmediata, regularmente se observa un retraso antes que se manifiesten los
beneficios del tratamiento.
 CORTICOSTEROIDES SINTÉTICOS

• Relación estructura-actividad
Se obtienen mediante la modificación de la estructura química de los naturales,
cortisona o hidrocortisona mediante introducción de dobles enlaces (los
llamados delta corticosteroides) grupos OH, CH3, Fl. Así se incrementa la
potencia, disminuye la actividad mineralcorticoide y mejora la glucocorticoide.

A la hora de diseñar un corticosteroides sintético se persiguen diversos

objetivos: que sea mas potente, que tenga mayor semivida que los naturales y
que sea especifico de un solo tipo de receptor.
La cortisona es inactiva porque tiene en C11 un grupo cetonico, sin embargo
en el organismo este se reduce a hidroxilo y se transforma en cortisol, que es el
compuesto activo.
Si se añade un doble enlace entre C1 y C2, se obtiene un esteroide con una
actividad glucocorticoide 5 veces mayor, entre estos compuestos están la
prednisolona y la prednisona.
La introducción de flúor en C9 (Fludrocortisona) aumenta 10 veces la actividad
glucocorticoide, sin embargo, la actividad mineralcorticoide aumenta 125 veces,
por ello se utiliza como mineralocorticoide.
La introducción de un grupo metilo en C16 aumenta la actividad glucocorticoide
y disminuye la mineralcortoide.
Cuando se combina el doble enlace de C1-C2, con el fluor en C9 y se elimina
la actividad mineralcorticoide por metilación de C16, se obtiene la
Betametasona y la dexametasona, que son 25 y 30 veces mas potentes que el
cortisol.
La introducción de un anillo de condensación en C16 y C17 da lugar al
deflazacort y la budesonida.

Actividad
Agente Antiinflamatoria Tópica Retención de Dosis Presentación
sal equivalente
mg disponible
Acción corta
Cortisol 1 1 1 20 Oral
inyectable
tópica
Cortisona 0.8 0 0.8 25 Oral
Acción intermedia
prednisona 4 0 0.3 5 oral
Prednisolona 5 4 0.3 5 Oral
inyectable
metilprednisolona 5 5 0.25 4 Oral
inyectable
meprednisona 5 0 4 Oral
 inyectable
triamcinolona 5 53 0 4 Oral
inyectable
tópica
parametasona 10 0 2 Oral
inyectable
fluprednisolona 15 7 0 1.5 oral
Acción prolongada
Betametasona 25 a 40 10 0 0.6 Oral
inyectable
tópica
dexametasona 30 10 0 0.75 Oral
inyectable
tópica
Mineralcoticoides
fludocortisona 10 0 250 2 Oral
Acetato de 0 0 20 Inyectable
desoxicorticosterona gránulos

Tiempo de vida media:

• Corta: 8 a 12hr
• Intermedia: 12 a 36hr
• Larga: 36 a 72hr

FARMACOCINETICA

El cortisol se puede administrar por vía oral, pero es metabolizado en forma

importante antes de ejercer sus efectos sistémicos.

Se une en un 90 por ciento a proteínas plasmáticas, un 10-15 por ciento a la

albúmina y un 70-80 por ciento a la proteína transportadora transcortina. La
fracción no unida a proteínas (10 por ciento) es la farmacológicamente activa.

La farmacocinética de los GC sintéticos es similar a la de los corticoides

naturales. Su absorción se produce en estómago y duodeno. Diversos factores
como la velocidad de disolución y disgregación de los comprimidos, dosis
administrada, etc. condicionan la velocidad de absorción. La concentración
plasmática máxima (Cmax) se alcanza entre los 70 y los 180 min.

Deflazacort es el corticoide que alcanza más rápidamente la Cmax.

La biodisponibilidad de los GC es relativamente uniforme y tiene un perfil de

concentración/tiempo similar. Atraviesan tanto la barrera hematoencefálica
como la placentaria, por lo que durante el embarazo deben administrarse con
precaución.

Cada glucocorticoide se une en diferente proporción a la albúmina y a la

transcortina o CGB (cortisol binding protein).

Únicamente la fracción libre es farmacológicamente activa. La unión de los GC

a la albúmina es lábil y al administrarlos con otros fármacos con mayor afinidad
por esta proteína pueden desplazar a los GC y dar lugar a interacciones
medicamentosas. La transcortina, sin embargo, se une a los GC de manera
más específica. El deflazacort es el glucocorticoide con menor afinidad por
proteínas plasmáticas ya que tan solo se une en un 40 por ciento (2 por ciento
a la transcortina y 12 por ciento a la albúmina) quedando el 60 por ciento libre.

Los GC sufren metabolismo hepático mediante reacciones de sulfo y

glucuronoconjugación. En la insuficiencia hepática se produce un alargamiento
de la vida media biológica de los GC. Se eliminan por orina (90 por ciento) y
bilis (10 por ciento). Su eliminación se lleva a cabo por inactivación a través de
cambios metabólicos que las hacen irreconocibles para sus receptores y que
aumentan su solubilidad en agua, lo que facilita su excreción a través de la
orina. En pacientes con insuficiencia renal crónica parece existir un aumento en
las concentraciones de GC. Pueden excretarse por la leche materna. En la
orina pueden detectarse los metabolitos de los andrógenos sexuales (tanto
suprarrenales como testiculares) y los de los GC.

Los GC sintéticos se administran por diversas vías en diferentes formas

galénicas. Por vía tópica, el índice de absorción es pequeño, lo que implica una
menor incidencia de efectos sistémicos, terapéuticos o tóxicos. En general se
absorben bien por vía oral, siendo su biodisponibilidad en general superior al
cortisol. En general, se unen con menor intensidad a las proteínas plasmáticas
que el cortisol, por lo que pasan con mayor rapidez a los tejidos. Todos
presentan metabolismo hepático abundante, dando lugar a numerosos
derivados esteroideos inactivos que posteriormente sufren procesos de
conjugación.

Si se requiere alcanzar una concentración alta en la circulacion sistémica y de

un modo rápido, se administran derivados hidrosolubles por vía intravenosa. El
efecto es más prolongado si la administración es intramuscular, aunque
depende de la solubilidad del compuesto, por ejemplo, los fosfatos se absorben
más rápidamente que los acetatos.

EFECTOS FARMACOLOGICOS

EFECTOS METABÓLICOS:
• Metabolismo hidrocarbonado: Favorecen la acumulación de
glucógeno en el hígado y estimulan la gluconeogénesis. Disminuyen la
captación periférica de glucosa (músculo esquelético, linfocitos, tejido
graso y conjuntivo), y tienden a elevar la glucemia (efecto diabetogénico)
• Metabolismo proteico: Incremento del catabolismo, con
mobilización de aminoácidos de los tejidos y balance nitrogenado
negativo.
• Metabolismo lipídico: Redistribución de las grasas, que se
depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de
búfalo). Efecto lipolítico

EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICO:
Incremento de reabsorción de Na+, H2O y aniones a nivel del túbulo distal e
incremento en la eliminación de K+.
EFECTO ANTIINFLAMATORIO:
Representa la base fundamental de su uso en la clínica. Inhiben la
vasodilatación, incremento de permeabilidad vascular, exudación y proliferación
celular que aparecen en los procesos inflamatorios. El efecto antiinflamatorio es
inespecífico e independiente del agente desencadenante sea éste de tipo
físico, químico o infeccioso.

RESPUESTA INMUNOLÓGICA:
Inducen disminución de la competencia inmunológica

ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE:

Disminución de linfocitos y eosinófilos e incremento del número de hematíes,
plaquetas y neutrófilos.

APARATO DIGESTIVO:
Incrementan la producción de ácido clorhídrico y pepsina. Reducen la barrera
protectora de moco en el estómago.

SISTEMA MÚSCULO-ESQUELÉTICO:
Reducen la absorción de Ca2+. Reducen la consolidación de las fracturas.
Retrasan el crecimiento en niños.

ESTADO DE ÁNIMO:
Pueden ocasionar euforia y a veces depresión.

Aplicación terapéutica

• EN ENFERMEDADES HORMONALES COMO TERAPÉUTICA

SUSTITUTIVA. Insuficiencia adrenal, primaria o secundaria,
hiperplasia adrenal congénita (secundaria a déficit enzimáticos)
 La insuficiencia suprarrenal puede resultar de lesiones
estructurales o funcionales de la corteza suprarrenal o de la
hipófisis anterior o el hipotálamo. Otras causas son
adrenalectomía, hemorragia suprarrenal bilateral , infiltración
neoplasica de las glándulas suprarrenales, sida, trastornos
hereditarios de las enzimas esteroidogenicas y
adrenoleucodistrofia ligada a X.

• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO EN ENFERMEDADES NO

HORMONALES, en razón de su efecto antiinflamatorio,
inmunodepresor y antialérgico: Enfermedades reumáticas, lupus
eritematoso, enfermedades alérgicas (asma bronquial), leucemia
linfoide, colitis ulcerosa.

USOS TERAPEUTICOS DE LOS NO HORMONALES

TOXICIDAD Y EFECTOS COLATERALES

Debido a que las acciones farmacológicas y fisiológicas de los corticosteroides

son mediadas por los mismos receptores, las dosis supra fisiológicas de los
diversos derivados glucocorticoides suelen causar efectos secundarios que son
las manifestaciones exageradas de sus acciones fisiológicas.

DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS METABÓLICOS: Hiperglucemia,

glucosuria, redistribución de grasa (cara de luna llena, cuello de bufalo),
debilidad muscular (miopatía esteroidea) secundaria al efecto antianabólico.
Riesgo de fracturas y dificultad para su consolidación. Osteoporosis.

DEPENDIENTES DE SUS EFECTOS SOBRE EQUILIBRO

HIDROSALINO. Edemas, hipertensión, agravamiento de la insuficiencia
cardíaca congestiva. Menos los nuevos glucocorticoides.
INCREMENTO DE SUSCEPTIBILIDAD a las infecciones y agravamiento
de las mismas.

TRASTORNOS PSÍQUICOS. Euforia, depresión. La sensación de bienestar

que producen puede incrementar el apetito y el pulso.

TRASTORNOS OCULARES: Cataratas e incremento de la presión

intraocular, sobretodo en niños.

ALTERACIONES DIGESTIVAS: Dispepsia, riesgo de úlcera gástrica, sobre

todo en pacientes predispuestos.

INHIBICIÓN HIPOFISARIA:
El problema mas frecuente en la supresión de esteroides es la
exacerbación de la enfermedad subyacente para la que se
prescribieron estos medicamentos.

La administración de corticoides exógenos da lugar a inhibición de la secreción

de ACTH y en consecuencia de su efecto estimulante sobre la adrenal, lo que
ocasiona la atrofia de la glándula a largo plazo. Cuando el esteroide deja de
administrarse aparece un cuadro de hipofunción adrenal, que tarda en
recuperarse (6- 12 meses). Por ello la retirada de la medicación esteroidea
debe hacerse lentamente y con estricta supervisión. El síndrome de
hipofunción adrenal producida por la administración de esteroides exógenos
depende de la dosis y duración del tratamiento esteroideo.
 • Terapéutica intermitente o alternante. Implica el uso de dosis
dobles a las usuales diarias, administradas en días alternos. Este
método de administración aminora el riesgo de inhibición hipofiso-
adrenal.

Interacciones Medicamentosas de los GC

Inhibidores de la biosíntesis y acción de los corticosteroides

Mitotano
Produce necrosis de las zonas reticular y fasciculada, pero no de la
glomerulosa, y se emplea en casos de carcinomas suprarrenocorticales
irresecables.

Trilostano

Inhibe la 3β-HED, por lo que reduce la síntesis de cortisol y aldosterona. Se ha

utilizado en el síndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario.

Aminoglutetimida

Inhibe la CYP11A1, que cataliza el paso inicial en la biosíntesis de todos los

esteroides fisiológicos. Como resultado, se deteriora la producción de todas las
clases de hormonas esteroides. También inhibe CYP11B1 y CYP19 que
convierte los andrógenos en estrógenos.

Suele utilizarse para disminuir la hipersecreción de cortisol en Síndrome de

Cushing secundario a tumores suprarrenales o la producción ectópica de
ACTH.

Son comunes efectos secundarios GI y neurológicos, así como exantema

maculopapular transitorio. Puede causar insuficiencia renal franca por lo que se
requiere tratamiento de restitución con glucocorticoides y mineralocorticoides.
No debe utilizarse la Dexametasona por que se acelera su metabolismo.

Cetoconazol

Se utiliza como medicamento antimicótico pero en dosis mayores inhibe las

suprarrenales y la esteroidogénesis primarios. Es el inhibidor más eficaz de la
biosíntesis de hormonas esteroides en pacientes con enfermedad de Cushing,
aunque la FDA no lo ha aprobado.

Su efecto secundario es la disfunción hepática.

Antiglucocorticoides

El antagonista de los receptores de progesterona mifepristona, se utiliza como

un antiprogestágeno para terminar el embarazo temprano. A dosis más altas
inhibe los receptores de glucocorticoides (GR) y se ha estudiado como un
posible fármaco terapéutico en pacientes con hipercorticismo. En la actualidad,
sólo puede recomendarse pare enfermos con causas inoperables de exceso de
cortisol que no han respondido a otros medicamento