TEÓRICO 6: Farmacocinética III.

La infusión continúa no es viable en ciertas ocasiones, debido a la incomodidad que

presenta el hecho de administrar el fármaco en forma permanente a lo largo de todo el
día. Es por ello que en la mayoría de las ocasiones se recurre a las dosis múltiples. El
régimen de infusión continua es similar al de dosis múltiples, con la única salvedad de
que en este último los niveles plasmáticos de fármaco en estado estacionario presentan
fluctuaciones entre máximos y mínimos.

De este modo, se observan Cp máximas en el estado estacionario, Cp mínimas en estado

estacionario, y Cp promedio en el estado estacionario.
La cantidad de fármaco que se elimina depende, como en la infusión continua, del
clearance. Sin embargo, la cantidad de fármaco que ingresa en el organismo depende
ahora de la dosis de cada administración única y del intervalo de tiempo con el cual se
administra cada dosis (). A mayor dosis, mayor será la cantidad de fármaco que ingrese
al organismo. Mientras que a mayor , dicha cantidad será menor. Por lo tanto:

dosis
Q


La Cp promedio en el estado estacionario se calcula del mismo modo que la Cp de

infusión intravenosa:

Q
Cp ( ss ) 
Cl

dosis
Cp ( ss )  
Cl

Siempre y cuando se busque la acumulación del fármaco, el período entre dosis  no

debe ser mucho mayor que el tiempo de vida media. Si  es mayor que el t1/2, entonces
el fármaco se eliminará del organismo antes de recibir una nueva dosis y, por ende,
nunca se podrá acumular en el organismo. Esto nos lleva a deducir que fármacos con
vida media menor, deberán ser administrados con mayor frecuencia. Sin embargo, esta
frecuencia no debe ser demasiado elevada, ya que en consecuencia la administración del
fármaco en forma de dosis múltiples no será viable desde el punto de vista de la
practicidad.

La Cp máxima en estado estacionario se calcula:

Cpto
Cpmax( ss ) 
1  e  Ke.

El factor R:

1
R
1  e  Ke.

Representa el factor de acumulación. Es decir que la Cp máxima en estado estacionario

es igual a la Cp a tiempo cero multiplicada por el factor de acumulación, el cual
determina cuanto se acumula en el organismo dicha Cp inicial.
Si se incrementa el VD, va a disminuir la Ke para mantener el Cl constante. Si
disminuye la Ke, va a aumentar el R. Esto es así porque al aumentar el VD el fármaco
se va a acumular en el organismo en mayor medida.
Si Cl aumenta, aumenta la Ke y, por ende, disminuirá el R. Esto es así porque el
fármaco se elimina más rápidamente del organismo y se acumula en menor medida.

La Cp mínima en estado estacionario, por su parte, es igual a la Cp máxima menos todo

lo que se elimina durante el período entre una administración y la otra. Se calcula:

Cpmin( ss )  Cpmax( ss ) .e  Ke.

La fluctuación es la relación existente entre la Cp máxima en estado estacionario y la

Cp mínima en estado estacionario:

Cpmax( ss )
 
Cpmin( ss )

Y puede calcularse a través de la siguiente fórmula, donde N representa el número de

t1/2:

1
  Ln 2. N
e

Observar que la única variable que altera el valor de la fluctuación es el número N de

t1/2. Mientras mayor sea el número de semividas que se dejen transcurrir entre una
administración y otra, mayor será la fluctuación.
Si se incrementa el VD, va a disminuir la Ke para mantener el Cl constante. Si
disminuye la Ke, va a aumentar el tiempo de semivida. Al aumentar el tiempo de
semivida será menor el número N de semividas y, por ende, también lo será la
fluctuación. Esto es así porque al aumentar el VD, el fármaco estará menos disponible
para ser eliminado del organismo y por lo tanto no disminuirá a una Cp tan baja.
Si se incrementa el Cl, aumenta la Ke. Al aumentar la Ke ocurrirá lo opuesto a lo
planteado en el párrafo anterior, incrementándose la fluctuación. Esto es así porque al
aumentar el Cl, el fármaco será eliminado más rápidamente del organismo y su Cp caerá
a un valor más bajo.

En caso de ser necesaria la administración de una dosis de carga, esta se calcula del
mismo modo en el que se hacía para la infusión continua:

DI  VD.Cp ss

Los regímenes de dosis múltiples generalmente son administrados por vía oral. De
modo tal que en las ecuaciones anteriores no debe olvidarse multiplicar la dosis por el
factor de biodisponibilidad correspondiente si la vía es extravascular.

Todo lo visto hasta ahora es aplicable a fármacos que presentan una cinética lineal. Sin
embargo, cuando un fármaco tiene una cinética no lineal, alguna de sus constantes de
absorción, distribución o eliminación varía con la dosis o con la duración del
tratamiento, por lo que no se pueden extrapolar las constantes obtenidas con una pauta
de administración a otras.
La cinética no lineal puede depender de la dosis o del tiempo. La dependiente de la
dosis puede ser, a su vez, del tipo creciente o decreciente. En el tipo creciente, el AUC
aumenta más de lo que corresponde al aumento de la dosis, como sucede cuando se
satura el metabolismo o la secreción activa renal. En el tipo decreciente, el AUC
aumenta menos de lo que corresponde a la dosis, como sucede cuando se satura la
absorción activa intestinal o la unión a proteínas plasmáticas.
La cinética no lineal dependiente de la dosis más frecuente y peligrosa es la de tipo
Michaelis-Menten que se produce cuando la concentración plasmática de un fármaco
alcanza un valor que satura su metabolismo. La eliminación de estos fármacos es de
orden 1 mientras la concentración plasmática está por debajo de los valores de
saturación, pero pasa a ser de orden 0 cuando la concentración plasmática rebasa la de
saturación. En la cinética de orden 0, el fármaco se elimina lentamente y de forma
constante.