UNIVERSIDAD DE LAS FUERZAS ARMADAS- ESPE

INGENIERÍA EN BIOTECNOLOGÍA
VIROLOGIA
Integrantes: Sasha Sigüenza, Miguel Criollo Fecha: 31-07-2018

VIRUS DE INFLUENZA (CLASE V)

Los virus de la influenza pertenecen a la familia: Orthomyxoviridae se dividen en tres tipos, A, B y C, en función de las
diferencias antigénicas de la proteína matricial (M1) y la nucleoproteína (NP). También se distingue por su tipo serológico
de moléculas de superficie viral como la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA) (Fujikura & Miyazaki, 2018).
Composición del virión:
 Es pleomórfico de forma esférica con 100nm de diámetro
y forma filamentosa de 300nm.
 Nucleocápside helicoidal, la envoltura y sus tres
proteínas integrales de membrana neuraminidasa,
hemaglutinina y la M2 se superponen a una matriz de
proteína M1, que encierra el núcleo del virión.
 Dentro de la matriz M1 se encuentran la proteína de
exportación nuclear (NEP) y el complejo de
ribonucleoproteína (RNP), que consiste en los segmentos
de ARN viral recubiertos con nucleoproteína (NP) y el
ARN heterotrimérico dependiente ARN polimerasa,
compuesta por dos subunidades "polimerasa básica" y Figura 1: Estructura de la influenzavirus. Fuente:
una "polimerasa ácida" (PB1, PB2 y PA) (Bouvier & Palese, (ViralZone, 2010)
2008).
 Antirreceptor: hemaglutinina que es ayudada por la neuraminidasa, Receptor: Acido siálico de la superficie celular
epitelial.
Composición del genoma
 ARN monocatenario, sentido negativo  Tamaño del genoma: 13.5 Kb
 Segmentado, posee ocho segmentos de RNA vírico (vRNA) de diferentes longitudes que codifican al menos 11
proteínas virales [Monocistrónico] (Kaith , Lee, Jung, & Suk Song, 2017).
 Los extremos de cada segmento de ARNv forman una horquilla helicoidal, que está unida al complejo de ARN
polimerasa heterotrimérico y el resto del segmento está recubierto con NP rica en arginina.
 Cada segmento de ARNv posee regiones no codificantes, de longitudes variables, en los extremos 3 'y 5' (Bouvier
& Palese, 2008).
Ciclo de replicación
Las partículas de virus contienen las glicoproteínas HA y NA en la superficie viral. HA se dirige y se une al ácido siálico
de la proteína glicosilada en la superficie celular de las células epiteliales del huésped, típicamente en la nariz, la
garganta y los pulmones de los mamíferos. Ingresa por endocitosis ya dentro del endosoma provoca la fusión de la
envoltura viral y la endosomática del huésped por acción del pH ácido. En esta etapa, la proteína viral M2 actúa
como un canal de protones para acidificar el núcleo de la partícula del virus. La acidificación de la partícula del virus
hace que desensamble y libere la proteína ribonucleo viral (vRNP) que consiste en ARN de sentido negativo genómico
(vgRNA), proteínas accesorias del núcleo y la RdRp, en el citosol de la célula huésped, de aquí los vRNP se transportan
al núcleo de la célula a través del complejo de poro nuclear (NPC) (Fujikura & Miyazaki, 2018). El núcleo es donde
tienen lugar la transcripción y la replicación. Es aquí donde se sintetizan dos clases diferentes de RNA de polaridad
positiva: RNA complementario (cRNA), que es la copia exacta de vRNA, y RNA mensajero viral (vmRNA). El vmRNA se
sintetiza usando un cebador con tapa obtenido por cap-snatching, un mecanismo durante el cual los mRNAs
capsulares celulares son reconocidos y cortados por el complejo de la polimerasa. Mientras que los ARNc se
sintetizan de novo y se usan como plantilla para producir nuevas moléculas de ARNv que se empaquetarán (Kaith ,
Lee, Jung, & Suk Song, 2017).

Los nuevos vRNP y vmRNA se exportan al citoplasma. Las proteínas HA, M2 y NA son procesados en el retículo
endoplásmico (ER), glicosiladas en el aparato de Golgi y se transporta a la membrana celular. Las polimerasas virales
sintetizadas y las proteínas accesorias se transportan de vuelta al núcleo para unirse a ARN de sentido negativo
genómico (vgRNA) y formar un nuevo vRNP. Los RNPs se exportan al citoplasma con la ayuda de la M1 y proteínas
NS2, posteriormente se dirigen a la membrana plasmática en vesículas Rab11 y se incorporan en partículas de virus
que contienen HA, NA, M2 y M1 (Stubbs & JW te Velthuis, 2015). Posteriormente se inicia la gemación que progresa
hasta que emerge la nueva partícula. La liberación vírica causa la muerte de la célula (Stubbs & JW te Velthuis, 2015).

Expresión: Las proteínas PB2, PA, HA, NP y NA están codificadas por un segmento de ARN separado. El M2 y el NEP
se expresan a partir de ARNm empalmados, mientras que PB1 codifica en un marco de lectura alternativo (Bouvier
& Palese, 2008).
Tabla 1: Proteínas codificadas por el virus de la influenza
Segmento
Proteína Función
génico
PB2: Reconocimiento de la tapa del ARNm
Componentes de PB1: Actividad de la endonucleasa
PB1, PB2
la RNA
y PA PB: Actividad proteasa
polimerasa
Transcripción.
Glicoproteína de superficie se une al receptor que contienen residuos de ácido siálico
HA Hemaglutinina
usado para la infección viral.
NP Nucleoproteína Se asocia al RNA genómico.
Degrada el ácido siálico de las glicoproteínas y glicolípidos usados como receptores para
NA Neuraminidasa
la infección viral y liberación del virus.
M1: proteína de matriz participa en la integración de la nucleocápside
M2: proteína integral de membrana, es un canal iónico que participa en la
M M1yM2
acidificación del endosoma y la liberación de las ribonucleoproteínas durante la
infección.
Proteínas no estructurales
NS NS1 y NS2 NS1: splicing y traducción. Proteína antiinterferón
NS2/NEP: proteína nuclear de exportación
Fuente: (Bouvier & Palese, 2008)
Las proteínas PB1 y PB2 "roban" los cebadores en 5 'de las transcripciones de pre-ARNm del huésped para iniciar la
síntesis del ARNm viral; este proceso se llama "cap snatching". Las proteínas de la envoltura HA, NA y M2 se
sintetizan, desde ARNm de origen viral, en ribosomas unidos a la membrana hasta el retículo endoplásmico, donde
se pliegan y se trafican al aparato de Golgi para la modificación postraduccional. Las tres proteínas tienen señales de
clasificación apical que posteriormente las dirigen a la membrana celular para el ensamblaje del virión. Aunque se
conoce relativamente poco sobre la traducción y clasificación de las proteínas no envolventes, se cree que M1
desempeña un papel al poner el complejo RNP-NEP en contacto con las proteínas HA, NA y M2 unidas a la envoltura
para el empaquetamiento en el huésped membrana celular (Bouvier & Palese, 2008).

Como se desarrolla la infección viral

Mecanismo de daño celular: El virus de la gripe se dirige principalmente a las vías respiratorias y las células epiteliales
alveolares in vivo. La rápida replicación del virus en estas células altera la función celular y daña el tejido, además de
causar la producción de una gran cantidad de células muertas en el pulmón del huésped infectado. La rápida
acumulación de células muertas debería alterar la función fagocítica de los macrófagos residentes de pulmón. Los
virus de la influenza infectan y también alteran los macrófagos alveolares que fagocitan los patógenos y mantienen
las funciones pulmonares, como el intercambio de gases. También se informa que el complejo inmune antivirus de
la gripe suprime la función fagocítica de los macrófagos residentes de pulmón (Fujikura & Miyazaki, 2018). Lopez
(2015) también indica que una vez que los virus se han implantado en el epitelio de las vías respiratorias comienzan
a replicarse y diseminarse en el tracto respiratorio, causando la descamación de las células ciliadas y de las células
secretoras de moco. La multiplicación viral lleva a la lisis de estas células con la liberación de antígenos virales que
atraen a macrófagos y a linfocitos. La liberación de mediadores humorales de inflamación como la interleucina-1 por
los macrófagos da como resultado fiebre. Es probable que el interferón cause dolores musculares difusos y fatiga,
los mediadores de la inflamación producen vasodilatación y edema en la nariz, lo que provoca obstrucción y rinorrea;
la irritación provocada por los restos virales y celulares estimula la producción de moco. El daño ocasionado por la
lisis de células del epitelio respiratorio favorece la colonización de bacterias tales como Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae que pueden producir neumonía.

Tipos de infecciones que ocasionan los virus: La enfermedad puede generar: inflamación nasal, temperatura corporal
alta (más de 100.4 ° F), dolor de músculos, escalofríos y sudores, dolor de cabeza, tos persistente, fatiga y debilidad.
La enfermedad a menudo induce un trastorno grave del tracto respiratorio, como una neumonía grave (Fujikura &
Miyazaki, 2018). Los síntomas agudos y la fiebre a menudo persisten durante 7 a 10 días. La debilidad y la fatiga
pueden persistir durante semanas. La influenza generalmente ocurre en brotes de invierno o epidemias (en climas
templados). Las personas de todas las edades están afligidas, pero la prevalencia es mayor en los niños en edad
escolar; la gravedad de la enfermedad es mayor en bebés, ancianos y personas con enfermedades subyacentes. Las
personas con enfermedad pulmonar o cardíaca crónica, o diabetes mellitus, tienen un alto riesgo de desarrollar
complicaciones graves a causa de los virus de influenza A, que pueden incluir bronquitis hemorrágica, neumonía
(primaria viral o bacteriana secundaria) y muerte. La bronquitis hemorrágica y la neumonía pueden desarrollarse en
cuestión de horas. En ocasiones se presenta neumonía viral por influenza mortal fulminante; disnea, cianosis,
hemoptisis, edema pulmonar y muerte pueden ocurrir en tan solo 48 horas después del inicio de los síntomas.
(Taubenberger & Morens, 2008).

Interacción del virus con el organismo infectado: Las personas con influenza pueden contagiar a otras personas sanas
en un rango de hasta unos 6 pies de distancia aproximadamente. La mayoría de los expertos creen que los virus de
la influenza se diseminan principalmente a través de las gotitas que se producen al toser, estornudar o hablar. Estas
gotitas pueden terminar en la boca o en la nariz de quienes se encuentran cerca o posiblemente inhalarlas y llegar a
los pulmones. Siendo algo poco frecuente, una persona también puede llegar a contraer la influenza si toca una
superficie o un objeto contaminado con el virus de la influenza y se toca luego la boca o la nariz (CDC, 2018). El virus
de la influenza se replica en las células epiteliales de todo el árbol respiratorio, y el virus es recuperable tanto del
tracto respiratorio superior como del inferior de personas infectadas de forma natural o experimental. Como los
cambios histológicos son inespecíficos, el análisis histológico solo es insuficiente para hacer un diagnóstico específico;
el diagnóstico generalmente requiere pruebas diagnósticas de soporte tales como: aislamiento viral, pruebas de
diagnóstico rápido (incluida RT-PCR), estudios serológicos, o una sección de tejido de biopsia o autopsia confirmada
por hibridación in situ o técnicas inmunohistoquímicas. Las infecciones virales de influenza no fatales involucran
predominantemente el tracto respiratorio superior y la tráquea, pero los casos mortales de influenza generalmente
muestran evidencia de neumonía (Taubenberger & Morens, 2008).

Respuesta del organismo a la infección viral: En primer lugar, el virus se encontrará con barreras físicas, mecánicas y
químicas que forman parte de la inmunidad innata. El tracto respiratorio está cubierto por una capa muco-ciliar, por
lo que las partículas extrañas son atrapadas en el moco del tracto respiratorio alto y acarreadas por la garganta hasta
llegar al estómago donde son destruidas por efectos del ph. Aquellas partículas que logran alcanzar el tracto
respiratorio bajo son eliminadas hacia el exterior mediante la acción ciliar; el moco presente en el sistema
respiratorio, además, contiene enzimas como colagenasa, hialuronidasa y tripsina. Una vez que el virus de la influenza
ha llegado a los alvéolos, donde ya no hay moco o movimiento ciliar, debe ser destruido por células que forman parte
de la inmunidad innata como son los macrófagos, o bien, las células dendríticas; estas células fagocitarán al virus y
lo destruirán por efecto del ph de sus vesículas, así como por el efecto de productos derivados del oxígeno (anión
super óxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxi, óxido nítrico) (Soto, 2009).
Si el virus logra a travesar la barrera primaria, se da paso a la muerte celular programada (PCD), que es el mecanismo
deliberado de suicidio que elimina del cuerpo las células no deseadas, como los tumores o los linfocitos
autorreactivos, para mantener la homeostasis. Durante la infección del virus, las células infectadas inducen PCD
como consecuencia de la activación del mecanismo de defensa celular del huésped para limitar la propagación del
virus mediante la eliminación de las células infectadas. Actualmente, cada vez hay más evidencia que sugiere una
asociación de PCD con la supresión de la replicación del virus y la regulación de la inflamación y la patogenicidad de
la enfermedad de la influenza. Actualmente, la PCD se clasifica ampliamente en tres tipos, apoptosis, necroptosis y
piroptosis, según el proceso que induce el tipo de PCD (Fujikura & Miyazaki, 2018).
La reacción inmune es básicamente el mecanismo para proteger al huésped. En el caso de la infección por el virus
de la gripe, la inducción de PCD depende de la producción de ARN virales, que es una consecuencia de la replicación
masiva y rápida del virus de la gripe (Kaith , Lee, Jung, & Suk Song, 2017).

Prevención y/o terapia de la infección viral

Vacunas
Las medidas efectivas contra las enfermedades de la influenza A y B incluyen la prevención de la infección mediante
la vacunación con vacunas inactivadas o atenuadas vivas, o la administración profiláctica o terapéutica de
medicamentos antivirales. Los estudios en adultos jóvenes sanos han demostrado que la vacuna contra la influenza
tiene una eficacia del 70% al 90% en la prevención de la enfermedad de influenza A, con tasas de eficacia
moderadamente más bajas en los ancianos. Sin embargo, las vacunas normalmente protegen solo por una cuestión
de meses; en cualquier caso, la deriva antigénica viral continua (mutaciones acumuladas gradualmente que permiten
escapar de la inmunidad poblacional) de los virus de influenza A hace ineficaces a las vacunas que alguna vez fueron
efectivas después de unos pocos años. Por lo tanto, se recomienda la revacunación anual para aquellos en alto riesgo.
No se puede subestimar la importancia de predecir la aparición de nuevas cepas circulantes de influenza para el
posterior desarrollo anual de la vacuna. Dicha vigilancia es la piedra angular de la red de vigilancia de la influenza de
la Organización Mundial de la Salud (Taubenberger & Morens, 2008).

Fármacos
Los medicamentos antivirales pueden tener efectos tanto terapéuticos como profilácticos, pero para prevenir la
enfermedad deben administrarse continuamente en momentos de alta actividad de la influenza. Los bloqueadores
de los canales iónicos de la matriz 2 (amantadina y rimantadina) son eficaces contra los virus de influenza A, pero las
cepas virales resistentes se desarrollan rápidamente y se han reconocido en aproximadamente un tercio de los
pacientes tratados. Los inhibidores de la neuraminidasa (NA) más recientemente desarrollados, zanamivir y
oseltamivir, son efectivos contra los virus de influenza A y B. Ambas clases de medicamentos son efectivos para
prevenir la influenza cuando se administra profilácticamente (Taubenberger & Morens, 2008).

Bibliografía
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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3074182/#__ffn_sectitle

CDC. (2018). How Flu Spreads. Recuperado el 29 de Julio de 2018, de

https://www.cdc.gov/flu/about/disease/spread.htm

Fujikura, D., & Miyazaki, T. (2018). Programmed Cell Death in the Pathogenesis of Influenza.
doi:10.3390/ijms19072065
Kaith , K., Lee, L., Jung, J., & Suk Song, M. (2017). Molecular Markers for Interspecies Transmission of Avian Influenza
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López, I. (2015). INFLUENZA, INFLUENZA A (H1N1), INFLUENZA A (H7N9). México D.F: UNAM.

Soto, E. (2009). Influenza ¿Por que algunos mueren? Ciencia y cultura Elementos, 53-60.

Stubbs, T., & JW te Velthuis, A. (Septiembre de 2015). The RNA-dependent RNA polymerase of the influenza A virus.
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Taubenberger, J., & Morens, D. (2008). The Pathology of Influenza Virus Infections. National Institutes of Health, 499-
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