Revista Sociedade Brasileira de Angiologia e Cirurgia Vascular /RJ

Vol. 7 - Nº 2
Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco

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Vol. 7 - Nº 3
Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco (Cont.)

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Vol. 7 - Nº 4
Aterosclerose: Aterogênese e fatores de risco (Final)

ARTIGO DE ATUALIZAÇÃO

ATEROSCLEROSE: ATEROGÊNESE E FATORES DE RISCO

Dr. Fernando L.V. Duque

Santa Casa da Misericórdia - Hospital Central - Rio de Janeiro)

ARTERIOSCLEROSE

Literalmente o termo "arteriosclerose" significa endurecimento da artéria (Gr. Skleros-duro). Ele

engloba uma série de lesões da parede da artéria, produzidas por agentes patogênicos diversos. A
arteriosclerose usualmente é classificada em: 1) arteriosclerose (forma senil e forma
aterosclerótica), 2) arteriosclerose de Monckeberg e 3) arteriolosclerose. Embora a arteriosclerose
dita senil e a medioesclerose de Monckeberg sejam estruturalmente bem diferentes, elas quase
estão juntas no mesmo paciente, e não têm etiologia bem esclarecida. Na arteriosclerose senil há
alterações das fibras elásticas, atrofia das células musculares e substituição por tecido fibroso.
Este processo, que já é bem nítido aos 40-50 anos de idade, não produz grande alteração da luz
do vaso nem distúrbio do fluxo sanguíneo do vaso doente. Mas a perda de elasticidade conturba
as respostas vasomotoras da artéria e provoca aumento da pressão arterial sistêmica. A
arteriolosclerose obedece à patogenia diferente das outras formas, sendo mais dependente da
hipertensão arterial.

Com a correr dos anos as artérias sofrem anormalidades mortiças e funcionais que tendem a
deixá-las mais rígidas, mais corrugadas, num processo dito de esclerose senil progressiva,
semelhante aos fenômenos degenerativos que ocorrem em outros tecidos. A esta arteriosclerose
"fisiológica" somam-se lesões específicas, induzidas pêlos chamados "fatores de risco",
constituindo-se a aterosclerose, complexa lesão da parede vasal, mais especialmente da camada
íntima das artérias elásticas e musculares.

O termo "aterosclerose" (Gr. atheros-papa) foi criado por Marchand, em 1904, para descrever a
esclerose vasal que era acompanhada de depósitos gordurosos. De todas as formas de esclerose
arterial, a aterosclerose é a mais importante posto que as placas fibro-ateromatosas que a
caracterizam levam à oclusão do vaso e à instalação de várias síndromes isquêmicas graves
(infarto do miocárdio, ictus cerebral, gangrena de membros, etc).

A aterosclerose agride essencialmente a camada íntima da artéria. A lesão (AE) típica das formas
avançadas da doença é a "placa fibrosa" - formação esbranquiçada que profunde na luz do vaso.
Ela é coberta por uma capa fibrosa que consiste em várias camadas de células achatadas
embebidas numa matriz extracelular de tecido conjuntivo denso, ao lado de lamínulas de material
amorfo, proteoglicanos, fibras colágenas e células musculares lisas. No interior da "placa",
abaixo da capa fibrosa, há um acúmulo de "células espumosas", íntegras ou rotas, e de tecido
conjuntivo. As "células espumosas" são derivadas dos macrófagos (macrócitos e linfócitos
sanguíneos, e células musculares lisas da parede arterial) que contêm gotículas de gordura,
principalmente sob a forma de colesterol livre e esterificado. Este colesterol é derivado do sangue
e não produzido no local. No centro da placa fibrosa há uma área de tecido necrótico, debris,
cristais de colesterol extracelular, e de cálcio.

Com evolução do processo ateromatoso ocorrem diversos eventos: 1) vindos da adventícia

nascem vasos que fazem intensa vascularização da média e da íntima; 2) aumenta a deposição de
cálcio e de células necróticas; 3) surgem ruturas, fissuras e hemorragias da placa; 4) a placa pode
ulcerar e/ou se desprender; 5) a exposição da subíntima ulcerada gera a deposição de plaquetas,
coagulação sanguínea, trombose e eventual oclusão do vaso, etc.

Acredita-se que a primeira lesão estrutural na aterogênese é a "estria gordurosa", que consiste no
acúmulo, sob o endotélio, de células de esteres de colesterol ("células espumosas"), cercadas por
depósitos de lipídios. As estrias gordurosas aparecem como áreas amareladas no endotélio vasal e
já estão presentes em crianças de tenra idade. Elas não perturbam a circulação do sangue, mas se
localizam nos mesmos sítios onde mais tarde de localizarão as placas fibrosas - daí a ideia de
serem elas as precursoras da placa. Aparentemente estas estrias gordurosas são formadas por
monócitos (e linfócitos e células musculares lisas) cheios de gordura por um processo de
fagocitose.

O endotélio do vaso funciona harmonicamente com o sangue que o cobre e com o tecido
conjuntivo da camada sub-endotelial e as células musculares lisas que delimitam a íntima vasal.

A agressão do endotélio por agentes nocivos de quaisquer espécies implica distúrbio do endotélio
e dos outros componentes da íntima seguidos de reações complexas de todos esses elementos. A
injúria é reparada integralmente ou deixa cicatrizes que, posteriormente, poderão conturbar a
funcionalidade do vaso.

Uma das características da AE é sua distribuição segmentar e a variação de intensidade em

diferentes artérias do corpo. Um paciente pode ter lesões intensas nas artérias coronárias e
cerebrais com pouca lesão nos vasos periféricos e vice-versa. Mesmo nos vasos doentes a lesão é
maior num ponto e menor no outro, independente de ser derivada de um fator geral (tabaco,
deslipemia, etc). Muitos presumem que a localização das placas aterofibrosas é fortemente
condicionada pela característica da corrente sanguínea e a pressão no interior da artéria. Um
argumento a favor deste ponto de vista é a inexistência de ateroma nas artérias pulmonares salvo
quando alguma doença provoca hipertensão pulmonar. Por outro lado, foi visto que a
arteriosclerose é acelerada, e localizada, por prévia lesão arterial tóxica, infecciosa, química ou
física. Entretanto, a génese da aterosclerose, entidade sistêmica, parece depender dos chamados
fatores de risco agindo sozinhos ou em associação.

Inúmeros aspectos da lesão ateromatosa sugerem que a reação da parede arterial é mais ou menos
idêntica e monótona, um tanto independente do fator gerador e/ou potencializador. Mas o
mecanismo etiopatogênico dos diferentes fatores de risco é algo variável, e o conhecimento dos
caminhos percorridos em cada processo agressivo-reacional é de utilidade na interpretação da
doença aterosclerótica e sua terapêutica.

ATEROSCLEROSE OBLITERANTE DOS MEMBROS

A aterosclerose obliterante dos membros (AEO) é uma das mais comuns formas clínicas da
doença arteriosclerótica em geral. Dos estudos de Widmer (1964) vê-se que a incidência da AEO
periférica em homens é de 0,9% (40-44 anos), 3,6% (50-54 anos) e 7,5% (60-64 anos). Estes
percentuais de Widmer são baseados somente nas queixas dos pacientes. Usando-se métodos
semiotécnicos complementares não-invasivos, encontra-se que 11,7% da população com idade
média de 66 anos têm AEO, embora somente um quinto tenha sintomas (Criqui et al, 1985).

Dos pacientes com síndrome isquêmica e claudicação intermitente, 15 a 20% vêm a sofrer de dor
em repouso e gangrena (Dormandy et al, 1989) e somente 1,6 a 1,7% chegam até a amputação do
membro (Widmer et al, 1985). A maioria dos pacientes com AEO periférica morre de AEO
cerebral ou coronária em vista a concomitância das várias formas de comprometimento arterial na
doença arteriosclerótica (Duque). No estudo Framingham, a mortalidade anual em homens com
claudicação intermitente foi de 3,9%, bem mais alta que o 1,0% da população sem claudicação
(Kannel et al, 1970). Segundo Dormandy e Murray (1991), o acompanhamento de 1.969 pessoas
com AEO periférica durante um ano mostrou a incidência de 36 infartos do miocárdio e de 27
acidentes vasculares cerebrais.

À necropsia foi visto que 50% dos soldados americanos mortos em combate, com idade média de
22 anos, apresentavam aterosclerose ao exame macroscópico. Na idade de 50 anos, esta
prevalência aumenta para 90%, sendo que a metade destes tem estenose de importância em uma
ou mais artérias (Dock).

Os fatores de risco da AEO periférica são semelhantes aos da AEO em geral. Mas diversos
estudos epidemiológicos têm demonstrado certas nuanças tais como a menor importância dos
valores sanguíneos de colesterol e uma maior importância das taxas de triglicerídios (Greenhagh
et al, 1971) e da presença de fumo e de diabetes, em relação à arteriosclerose das coronárias.

A incidência da AEO dos membros inferiores tem aumentado nos últimos anos em função da
presença dos fatores de risco, aumento da população com diabetes Mellitus, e do número de
indivíduos idosos.

IMPORTÂNCIA DA ATEROGÈNESE

as últimas décadas, as doenças aterotrombóticas têm sido estudadas profundamente e hoje

dominamos uma imensa massa de conhecimentos sobre a etiologia, a fisiopatologia e a
histopatologia destas condições mórbidas. Desde cedo os novos conhecimentos foram aplicados
na terapêutica clínica e cirúrgica com resultados auspiciosos, posto que, desde então, a
mortalidade pelas doenças cardiovasculares regrediu muito, especialmente nos países
desenvolvidos. Mas esta menor mortalidade se deve à melhora dos meios diagnósticos e dos
processos terapêuticos das complicações e não à prevenção da doença aterosclerótica
propriamente dita, visto que, nos últimos anos têm-se verificado que sua prevalência não caiu
muito. Apesar dos progressos nas pesquisas básicas, resta muito a conhecer sobre a natureza,
formação, evolução, e outras características da ateromatose, sem o que o tratamento específico da
lesão não poderá ser completo. Na realidade, o tratamento profilático da aterosclerose ainda é
ineficaz devido à nossa incompleta compreensão do fenômeno aterogênico, o que ressalta a
importância do estudo fisiopatológico da lesão ateromatosa. Para alcançar esse desiderato, as
investigações atuais são realizadas em diversas frentes: l) estudo das bases biopatológicas da
placa ateromatosa (morfologia, composição, organização, evolução), 2) pesquisa das condicionais
da estabilidade e mutabilidade da placa e 3) identificação dos fatores estruturais e hemodinâmicos
da hiperplasia da íntima após a implantação de próteses, angioplastia e aterectomia.

BIOPATOLOGIA DA PLACA ATEROMATOSA

Há mais de um século, os componentes celulares da placa ateromatosa foram e têm sido

estudados e identificados. Logo depois foram descritos os seus elementos estruturais (fibras,
substância amorfa, etc), e nos últimos anos houve uma avalanche de descobertas de participantes
bioquímicos moleculares (fatores de crescimento, de adesão, de apoptose, de atração, etc). Mais
recentemente ainda têm tomado vulto os estudos sobre o ambiente reológico e geométrico onde
se desenvolve a placa arterial, e tem sido evidenciado que a remodelagem progressiva
(secundária às alterações endovasais) é regida e altera as forças mecânicas e reológicas em geral,
provocando mais ou menos complicações locais (fissura, trombo, hemorragia, ruptura).

Neste ponto de estudo veremos uma exposição suscinta desses diversos aspectos da aterogênese.

ELEMENTOS DE PROCESSO ATEROGÊNICO

Camada íntima
A camada justaluminar da parede arterial é composta de uma lâmina superficial, endotelial, e de
uma camada de tecido conjuntivo, sub-endotelial, separadas da camada muscular média por
fibras de tecido elástico (lâmina elástica interna). A primeira é composta de uma monocamada
contínua de células endoteliais que, no período de desenvolvimento, têm variados índices de
reduplicação. Na vida adulta, as células endoteliais são quiescentes, salvo num ou noutro ponto
da parede arterial onde a multiplicação é maior - estes "pontos quentes", geralmente, são
encontrados nas bifurcações arteriais (Schwartz e Benditt).

O endotélio não é uma camada celular passiva - é um tecido nobre com um volume total idêntico
ao do fígado e com mil e uma funções complexas e fundamentais. Ele mantém o sangue no
interior do vaso, seleciona as moléculas que entram e saem da parede do vaso, modula as
variações pressocinéticas, secreta inúmeras substâncias com função hemostática, coagulante,
miorelaxante, pressórica, mitogênica, reológica, plásticas, plaquetária, antitrombogênica, etc.

As células endoteliais se colam umas às outras por junções compactas e por junções fenestradas.
A passagem de substâncias pela camada endotelial é feita através dos pertuitos nas junções
intercelulares e pelo transporte vesicular. O transporte ativo, transendotelial, se dá por vesículas
que navegam de uma margem a outra no protoplasma celular (pinocitose).

A camada endotelial forma, e é sustentada, por uma camada chamada basal, composta de matriz
amorfa conjuntiva, fibras colágenas, fibroblastos, células sanguíneas, células musculares lisas e
outras. Conforme o tecido em que está o vaso, a camada basal tem maior ou menor densidade e
participa intensamente de muitas das atividades da camada íntima. A nutrição de ambas as
lâminas da íntima ("oria") é fundamentalmente oriunda do sangue que as banha, d'onde sua
atividade e responsividade hemoreológica.

A lâmina elástica interna, que a separa da camada média muscular, é amplamente permeável, o
que faz a camada subíntima fisiopatologicamente muito relacionada aos eventos que ocorrem nas
camadas média e adventícia.

As lesões traumáticas endoteliais no decurso da endarterectomia, trombectomia e angioplastia

provocam reações da camada íntima que geram trombose e/ou reestenose do segmento operado.
A parede vascular responde à injúria com hiperplasia reacional da íntima que, histologicamente,
difere da placa aterosclerótica espontânea quanto à arquitetura, à celularidade, e à composição
química. A neoíntima é fundamentalmente formada por células musculares lisas envoltas em
matriz extracelular e não acarreta, obrigatoriamente, a reestenose da artéria operada. Nas
primeiras 24 horas após a lesão traumática da íntima de porcos (Steele, 1985) ocorre deposição
plaquetária, trombose mural, ruptura da lâmina elástica interna e depósito de leucócitos. Nas duas
semanas seguintes há início de reendotelização, e migração e proliferação das CMLs, processo
que se estabiliza ao fim de um ou dois meses.

Com o uso de stents há formação de espesso trombo mural, rico em plaquetas, que,
subsequentemente, é infiltrado por células inflamatórias e musculares lisas. É a trombose mural
que serve de leito para a hiperplasia da íntima.

Endotélio

A célula endotelial intervém em diversos sistemas orgânicos graças à sua capacidade em produzir
uma série de "fatores chaves". Ela sintetiza mucopolisacarídios, fator de von Willebrand, ativador
tecidual do plasminogênio, fator de ativação da plaqueta, acetilcolina, fator de crescimento e
enzimas anti-oxidantes. O endotélio também metaboliza serotonina, converte angiotensina I em
angiotensina II, degrada a bradicidina, secreta uma série de substâncias autocrinas e paracrinas
(pros-taciclina, um fator relaxante endotélio-derivado (EDRF), um fator hiperpolarizante e
enzimas que ativam a pro-renina). Além do mais, o endotélio forma substâncias vasoconstritoras
(tais como os aniontes superóxidos e a endotelina) assim como intervém nos fenômenos de
neurotransmissão (trifosfato de adenosina - ATP), difosfato de adenosima (ADP), substância P,
bradicinina, serotonina, vasopressina, angiotensina II e his-tamina). As células endoteliais agem
como censores e moduladores do vasomotorismo em variações da pressão arterial, da velocidade
da corrente sanguínea, do movimento turbilhonar do sangue, do nível do pH e teor de CO2 e O2
sanguíneos, do estresse emocional, etc.

Cada vez mais firma-se a importância do endotélio vasal como centro do processo
aterosclerótico. O endotélio é um "órgão" de grande volume e extensão cobrindo o interior de
todos os vasos sanguíneos e linfáticos e que, em condições fisiológicas, é uma população estável
com baixa atividade mitótica. Em condições mórbidas (hipertensão, hiperlipidemia, estresse
mecânico), o turnover das células endoteliais aumenta. O crescimento capilar é precedido da
proliferação da célula endotelial, que pode ser gerada pelo exercício, hipoxia e pH baixo,
condições que estimulam a liberação de várias substância do endotélio. A camada do endotélio
exerce várias funções na parede dos vasos:

a - regula a entrada e saída dos elementos sanguíneos na parede do vaso (função de

permeabilidade):

b - inibe a coagulação sanguínea intravasal. A sua capacidade antitrombogênica é exercida em

equilíbrio com a habilidade em reparar as soluções de continuidade de sua superfície, permitindo
o bloqueio plaquetário no fenômeno da hemostasia. A função antitrombótica é garantida pelas
características físico-químicas da superfície da célula endotelial, assim como pela elaboração de
substâncias ativas, entre as quais as prostaciclinas (PGI2).

c - produz substâncias vasoativas e fatorde crescimento. Nos últimos anos foram descobertos
vários fatores com funções vasoativas produzidos pelas células endoteliais, de crescimento
celular, de permeabilidade vasal, reguladores da pressão sanguínea, da diapedese, etc. d -
forma tecido conectivo.
A síntese daprostaciclina (PGI2) nos microssomos aórticos é inibida pêlos peróxidos lipídicos
(por ex. 15-HPETE). A prostaciclina é vasodilatador, inibidor das plaquetas, fibrinolítico e
citoprotetor (com efeito antitrombótico e anti-aterogênico).

A ação conjunta da PGI2 e da PGE2 (um endoperóxido da prostaglandina) provoca a saída de

colesterol livre da parede vasal. Este processo é facilitado pela presença de apo-proteínas HDL
extracelulares, que servem de carregadores (Hajjar DP, 1985). É possível que a inibição desse
sistema de "limpeza" da íntima do vaso pêlos peróxidos lipídicos contribua para a trombogênese.
Além do mais, foi visto que a PG12 reduz o acúmulo de esteres de colesterol pêlos macrófagos, e
suprime o aparecimento dos fatores de crescimento do endotélio, macrófago e plaqueta (Willis e
Smith, 1989).

O PGI2 tem efeito "citoprotetor" reduzindo o efeito da injúria em vários tecidos inclusive parede
arterial. Este efeito parece ocorrer devido à neutralização dos radicais livres feita pelo PGI2.
Outros efeitos antiaterogênicos da PGI2 são: reduzir a agregação plaquetária, evitando assim a
deposição de trombes plaquetários sobre o endotélio, inibir a formação de trombes em vasos e
subíntima e proteger o vaso contra o complexo imune produtor de vasculite, inibir a liberação de
nitrógenos pelas plaquetas, células endoteliais e macrófagos, possivelmente reduzir a proliferação
de células musculares lisas, inibir o acúmulo de colesterol nos macrófagos e nas CML (reduzindo
a formação de células espumosas).

Camada média

A camada média é composta de células musculares lisas (CML) delimitadas pelas lâminas ou
camadas elásticas interna e externa. Essas camadas de fibras elásticas têm fenestrações largas por
onde podem passar células e/ou produtos celulares, linfáticos, nervos, e vasos nutridores da
parede arterial, donde a ampla comunicação da camada média com as camadas íntima e
adventícia.

Durante a fase de crescimento, as CMLs desenvolvem extenso retículo endoplasmático e

corpúsculos de Golgi, o que as faz produzir grande quantidade de proteínas tais como colágeno,
elastina e proteoglicanos - no período adulto elas são relativamente quiescentes. A célula
muscular vasal assume um destes dois fenótipos conforme o estímulo que recebe. O tipo
quiescente, não-estimulado, constitui a célula da camada média da artéria, tem boa capacidade
contrátil e elástica, e baixo índice de multiplicação. O tipo ativado, ou proliferativo, é poliédrico e
pouco contrátil - tem grande capacidade proliferativa e migratória e é sintetizadora de proteínas.
Esta forma proliferativo-sintética se assemelha ao fibroblasto, com o qual às vezes é identificado
(miofibroblasto).

O endotélio intacto produz substâncias que inibem a proliferação das CMLs (óxido nítrico,
sulfato de heparan, TGF-b, interferongama, prostaglandinaE2) e inibem a agregação plaquetária
(óxido nítrico, prostaciclina). Com o trauma ou injúria endotelial há: 1) suspensão da síntese
destas substâncias, o que facilitaria a formação da neoíntima; 2) a liberação de endotelina, que
aluaria como mitógeno para a CML. As injúrias da parede do vaso ativam as CMLs fazendo com
que elas participem da formação da placa fibrosa ateromatosa. Nas lesões endoteliais traumáticas
(angioplastias), as CMLs do terço superior da camada média da artéria passam a proliferar logo
no segundo ou terceiro dia da operação, sendo responsáveis por boa parte da síntese da matriz
extracelular e da formação da neoíntima pós-angioplastia. O número de CMLs na neoíntima
aumenta apenas nas duas primeiras semanas e, ao fim de alguns meses, estas células revertem ao
tipo contrátil, estrutural, quiescente.

Em termos gerais, os estímulos básicos que alteram o fenotipo da CML e contribuem para a
hiperplasia da camada íntima, são: 1) perda da camada endotelial; 2) estiramento mecânico da
parede; 3) agregação plaquetária no endotélio lesado e liberação de fatores de crescimento; 4)
atividade mitogênica da trombina formada em trombes locais; 5) reação inflamatória local.

Enquanto as artérias musculares só possuem as lâminas elásticas interna e externa, a camada

média das artérias elásticas contêm numerosas unidades laminares, cada uma composta de CMLs
cercadas por lâminas elásticas. Quando essas lâminas ultrapassam o número de 29, a
nutrição da parede arterial, via intraluminar, torna-se insuficiente, e a artéria desenvolve e
apresenta ampla rede de vaso-vasorum intraparietal vindos da camada adventícia (aorta, por ex.)

Camada adventícia

A camada mais externa da artéria é delimitada internamente pela lâmina elástica externa e, na
parte de fora, pelo tecido conjuntivo de maior ou menor densidade que prende a artéria aos
tecidos vizinhos. Nessa camada, a substância amorfa da matriz conjuntiva cerca e engloba as
fibras colágenas, os vaso-vasorum, os nervos, os capilares linfáticos, os fibroblastos, algumas
células musculares lisas, as células de gordura, etc.

No processo aterosclerótico, a participação da adventícia é mínima, ao contrário do que ocorre

nas vasculites inflamatórias e/ou imunoalérgicas, onde há intenso comprometimento dos
microvasos aí existentes.

AS LESÕES BÁSICAS DA ATEROSCLEROSE

Identificação celular

As características das células envolvidas no processo ateromatoso não eram totalmente

conhecidas, mas, nos últimos anos, houve evidente progresso nesse setor e chegou-se à conclusão
de que as células espumosas são fundamentais na formação do ateroma. Elas são correlacionadas
aos macrófagos e às células musculares lisas, mas é impossível identificar a célula comprometida
por meio do habitual exame histomicroscópico. O avanço técnico surgiu com o advento do
método dos anticorpos monoclonais, que permite a identificação de macrófagos, CMLs e
linfócitos na origem da célula espumosa. O anticorpo monoclonal HHF-35 é feito contra a actina
do miocárdio humano (Tsukada), reconhece a actina alfa e gama dos músculos esquelético,
cardíaco e liso, mas não reconhece a actina dos fibroblastos e macrófagos. No exame de uma
artéria ele é, portanto, específico para as células musculares lisas. O HAM-56 é um anticorpo
monoclonal que reage com o antígeno citoplasmático do macrófago humano (Gown). O antígeno
monoclonal T-200 é direcionado aos linfócitos T e B. O emprego desses três anticorpos
monoclonais tem permitido o reconhecimento das células orgânicas basicamente envolvidas no
processo aterosclerótico, sua constituição e atividade.

A estria gordurosa

A estria gordurosa é a lesão mais constante no processo ateromatoso arterial. Ela é vista desde
tenra idade, em ambos os sexos (Mc Gill), e ocorre nos mesmos sítios anatômicos nos jovens e
adultos. Por outro lado, é vista em trechos da artéria que, mais tarde, não apresentam lesões
ateroscleróticas complicadas.

Com o emprego dos anticorpos monoclonais foi visto que a estria gordurosa é quase unicamente
constituída de um tipo de célula, o macrófago cheio de gordura (célula espumosa). No início,
algumas CMLs ficam no meio dos ma-crófagos, mas, com o crescimento da estria gordurosa, os
CMLs vão se acumulando sob as células espumosas. Nesse período também são encontrados
alguns linfócitos T (CFD8+ e CD4+) mas a célula básica da lesão é o macrófago, cheio de
gotinhas de colesterol parecendo uma bolha de espuma.

Acredita-se hoje que os eventos iniciadores da formação da placa não são obrigatoriamente
precipitados por lesões orgânicas da superfície luminar da camada endotelial - a ativação focal da
célula endotelial, por materiais vasoativos e/ou tóxicos circulantes, basta para provocar
modificações na reatividade e no metabolismo do endotélio (Ross). Este estímulo sobre a célula
endotelial produz: 1) distúrbios da permeabilidade e da oxidação das partículas LDL, 2) liberação
de quimioatraentes, mitógenos e fatores de crescimento que determinam a migração e
proliferação de CMLs, 3) expressão de moléculas superficiais de aderência dos leucócitos, 4)
distúrbios da função antitrombogênica, 5) perturbação dos fatores óxido nítrico e endotelina-1
(reguladores do tônus da célula muscular lisa da camada média), etc.

Placa fibrosa

A placa fibrosa é a principal responsável pelas oclusões arteriais crónicas. Quase sempre se
localiza nas bifurcações, na saída de ramos secundários (onde pende para a luz do tronco
principal), ou nos locais onde a artéria fica acolada a estruturas rígidas ("arteriopatia
hemodinâmica", de Palma).

Tal como foi visto, a placa fibrosa é recoberta por uma densa camada de tecido conjuntivo
contendo macrófagos, células musculares lisas modificadas e outros materiais ("capa fibrosa").
Sob a capa fibrosa encontram-se células macrofágicas cheias de lipídios ("células espumosas"),
linfócitos e CMLs. Mais abaixo há outra região celularizada ocupada por CMLs, com ou sem
inclusões de gordura.

O progressivo aumento de volume do bloco ateromatoso fibrocelular faz a placa abaular para a
luz da artéria, mas, na ausência de complicações (ruptura, trombose, etc), a superfície luminal
permanece lisa e o perfil da luz muda pouco e são preservadas condições que garantem um fluxo
sanguíneo estável. Com a continuidade da progressão da fibrose e calcificação distróficas, a placa
aumenta de volume e provoca, além do mais, abaulamento para fora da artéria, abaixo da placa,
com o que a artéria se dilata mantendo a luz vascular eficiente mesmo na presença de placas
intimais relativamente grandes. Este fato mostra a relativa falibilidade da arteriografia ou de
outros métodos que medem a luz vascular para avaliar o fluxo sanguíneo no local e o grau de
comprometimento esclerótico da parede arterial. No momento estão sendo estudados processos
semióticos de imagens que talvez venham a permitir reconhecer as características estruturais e
dinâmicas da placa ateromatosa assim como suas condições gerais de estabilidade.

A quantidade de lipídios na lesão fibrosa reflete as taxas de lipídios no plasma do paciente. Em

termos gerais, 30% a 50% das células da placa fibrosa são CMLs, 30% a 50% macrófagos e 5% a
15% linfócitos (Gown; Jonasson). A placa fibrosa pode sofrer uma série de alterações
degenerativas e/ ou inflamatórias com o correr do tempo, especialmente úlceras e fissuras, que
eventualmente provocam hemorragias intraparietais, aceleração e agravação do processo
aterogênico, além de trombose e embolia vasal.

A complexa sequência de eventos que levam à formação de uma placa interage de diferentes
maneiras e duração conforme o grau de exposição aos fatores de risco e às características do
ambiente microanatômico estrutural e he-modinâmico da artéria lesada.

Além da persistência e continuidade dos processos mórbidos que vinham ocorrendo desde a estria
gordurosa, somam-se a deposição subintimal de CMLs e células sanguíneas e a elaboração de
fatores de crescimento, de ci-tocinas e enzimas proteolíticas. Nessa etapa evidenciam-se necrose
celular, apoptose, fibrinogênese, processos destrutivos e defensivos, reações inflamatórias e
imunitárias, rupturas, hemorragias, etc, que expandem e modelam o processo cicatricial-
ateromatoso avançado.

Desta forma, pode-se definir a "modelagem" das artérias ateroscleróticas como manifestação de
respostas teciduais adaptativas e reacionais que determinam o tamanho, a configuração, a
composição e a perviedade vasais em relação à interação dos fatores aterogênicos com os fatores
mecânicos associados à circulação do sangue (Glagov et al). As reações de "remodelagem" que
ocorrem na placa são específicas do paciente e do segmento arterial comprometido. Algumas
placas ficam estáveis, outras progridem (e estenosam o vaso), outras sofrem complicações e
outras até mesmo regridem. Em muitas situações são formadas novas placas sobre as placas
avançadas existentes.

Como a maioria das trombo-oclusões arteriais que geram isquemias teciduais é derivada das
"complicações" da placa ateromatosa, o estudo da estabilidade e instabilidade da placa é
fundamental no diagnóstico, prognóstico e terapêutica da aterosclerose clínica. Foi demonstrado
que as rupturas e ulcerações não ocorrem obrigatoriamente nas placas maiores ou nas zonas
estenosadas (Fuster). Outros sim, os focos de rutura que dão sintomas podem ser pequenos e
axiais, escapando, portanto, à detecção clínica. Aparentemente as roturas ocorrem na fronteira de
placas de composição contrastante. Os elementos sugestivos de instabilidade da placa (e perigo
eminente de tromboembolismo) são:
1) ausência, adelgaçamento, erosão ou desintegração da cápsula fibrosa - geralmente em
associação a um núcleo lipídico ou calcificação imediatamente adjacente; 2) um infiltrado
inflamatório abaixo ou no interior da cápsula fibrosa; 3) defeitos focais na superfície, fissuras ou
úlceras, com ou sem deposição evidente de trombo; 4) hemorragia no interior da placa, incluindo
a presença de siderófagos que indicam uma hemorragia prévia, absorvida; 5) formação de lesão
secundária na/ou no interior de uma placa estratificada antiga aparentemente estável, conforme
indicado por acúmulos de células espumosas e núcleos lipídicos, ou grupo focais de células
inflamatórias; e 6) justaposição de região de composição presumivelmente diferente e módulo
elástico, em especial quando existem calcifícações muito próximas da superfície luminal
(Glagov, 1995). Células do sangue e da parede arterial

Durante o processo de aterogênese, as células endoteliais e musculares lisas sofrem uma série de
alterações conforme o agente etiológico em ação. A hipercolesterolemia altera a superfície da
célula endotelial, afrouxa as complexas junções que mantêm a continuidade endotelial, aumenta o
turnover celular, provoca reações tipo inflamatórias, etc. A hiperlipidemia e outros fatores de
risco despertam alterações no endotélio gerando reações tipo inflamatório. Entre estas alterações
temos a formação de proteínas de adesividade de superfície celular com afinidade para ligantes
nos monócitos e linfócitos T circulantes, que facilitam o rolamento e adesão dos monócitos na
camada endotelial assim como sua transmigração para o espaço subendotelial onde haverá a
formação da estria gordurosa.

Algumas dessas proteínas são: molécula 1 de adesão de célula vascular (VCAM-1); molécula 1
de adesão intercelular (ICAM-); selectina E; selectina P; etc. A injúria da célula endotelial
provoca a atração e migração das CMLs da camada média para a íntima onde elas proliferam e
contribuem para a formação da placa fibrosa. Os fatores de crescimento responsáveis por esta
proliferação parecem derivar das plaquetas (Ross), do próprio endotélio lesado (Gajdusek), dos
macrófagos ativados que se acumularam durante a formação da estria gordurosa (Glenn), ou dos
próprios CMLs (Walker). É também provável que na replicação dos macrófagos intervenham os
fatores de crescimento M-CSF e GM-CSF (fatores estimulantes de colónias), enquanto o PDGF
(platelet-derived-growth-factor) e o FGF (fibroblast-growth-factor) contribuam para a migração e
proliferação das CMLs. As citoci-nas (L) l (interleucina-1), o TNF-alfa (tumor necrosis factor
alphal) e o TGF-beta (transforming growth factor beta) provocam proliferação da CML ao
fazerem o endotélio produzir PDGF e a CML produzir PDGF-AA (Raines).

As plaquetas

As plaquetas têm papel relevante em algumas formas de aterogênese talvez pela produção dos
fatores de crescimento que iniciam a formação da lesão. Após a ação da trombina e/ou a
exposição ao colágeno subintimal, as plaquetas secretam diversos mitógenos: PDGF; EGF
(epidermal growth factor); TGF-alfa (transforming growth factor alfa)1 TGF-beta; PD-ECGF
(platelet derived endothelial cell growth factor), etc. Na parede arterial, o PDGF e o TGF-beta
agem como potentes mitógenos que fazem a quimotaxia, a transmigração e a proliferação das
CMLs.

As plaquetas intervêm na organização do trombo através do PDGF que, juntamente com os

macrófagos ativados, fazem a CML migrar e proliferar.

Monócito/Macrófago

Quando ativados, os macrófagos derivados do monócito circulante, do pulmão ou peritônio,

secretam fatores de crescimento para as CMLs e os fibroblastos (Leibovich). Os fatores até agora
identificados são o PDGF, o FGF, o EGF/TGF-alfa, o IL-1 e o TGF-beta. Quando o monócito
está na circulação, ele não expressa o genes para nenhum desses fatores de crescimento, exceto o
TGP-beta. Quando o monócito circulante é ativado e se transforma em macrófago, ele é
estimulado a expressar os genes dos vários fatores de crescimento. Daí presumir-se que os
macrófagos que se juntam na estria gordurosa ou na placa fibrosa são a principal fonte de fatores
de crescimento no local, e os maiores responsáveis pela proliferação das CMLs.

Tanto o macrófago quanto a CML têm função replicadora celular, mas, na maioria dos ateromas,
predomina o o macrófago que, além do mais, expressa os genes citocínicos com atividades
proteolíticas. Assim sendo, o macrófago age como agente proliferador celular e, em oposto,
como lisador das moléculas da matriz extracelular.

O excesso de atividade lítica do macrófago na placa fibrosa pode acarretar hemorragias, fissuras,
rachaduras e aneurismas no local. Essas lesões e suas reparações contribuem para o polimorfismo
e progressão da lesão ateromatosa. A função dos linfócitos T na lesão ateromatosa é pouco
conhecida. Talvez seja o agente de eventuais respostas imunitárias ocorridas no local. Nesse caso
teria, também, ação ativadora sobre o macrófago (e vice-versa).

Fatores de crescimento

O fator de crescimento (GF = Growth Factor) foi descoberto ao se identificar na glândula salivar
um mitógeno com atividades sobre as células epiteliais (EGF). Posteriormente foram isolados
muitos outros, cada um parecendo ter um trofismo específico por uma determinada célula. Eles
incluem: o PDGF (e suas três isoformas AB, AA e AB), o PD-ECGF, o FGF (ácido e básico), o
TGF-alfa e o TGF-beta.

O TGF-alfa deriva, dentre outras células, dos macrófagos ativados; o PDGF (e suas diferentes
formas) e os FGFs são os principais mitógenos para as células formadoras de tecido conjuntivo
(fibroblastos e CMLs). O FGF é, também, um mitógeno para as células endoteliais e potente
angiogênico. O TGF-beta é ativo na inibição da proliferação celular e indução de diferenciação
da célula. Trabalhos recentes (Nelson, 1997) mostram que o PDGF age sinergicamente com as
proteínas da matriz extracelular para promover a migração das CMLs, Este efeito não foi
observado com outros fatores de crescimento.

A molécula reguladora do crescimento parece exercer seu efeito ao se ligar a receptores de alta
afinidade numa superfície celular específica que, então, provoca os sinais intracelulares que, por
sua vez, induzem a duplicação da célula. Simultaneamente ela desperta outros eventos celulares
tais como quimotaxia, aumento do RNA, síntese de proteínas e contração celular.

Fatores de crescimento e citoquinas que atuam como estimulantes da hiperplasia da íntima

FGF Fator de crescimento de fibroblasto

PDGF Fator de crescimento derivado de plaquetas
IGF Fator de crescimento similar à insulina
EGF Fator de crescimento epidérmico
TGF-b Fator de crescimento transtormante beta
TNF Fator de necrose tumoral
TROMBINA
INTERLEUCINA-1
ENDOTELINA
LEUCOTRIENO B4
SEROTONINA

ATIVIDADE INTERCELULAR NA ATEROGÊNESE

O desencadeamento da aterosclerose em animais de experimentação foi realizado por meio da

hiperingestão de lipídios, da produção de hipertensão arterial, de diabetes melito, de hiper-
homocisteinemia, etc. Com a dieta hipercolesterolêmica em macacos, porcos e coelhos, foi vista
uma série de alterações celulares durante a formação do ateroma. A primeira anormalidade
parece ser a aderência de cachos de leucócitos (principalmente monócitos) na superfície do
endotélio. Nas grandes hipercolesterolemias esses conglomerados de leucócitos começam a surgir
ao fim de 7 a 12 dias - em animais com taxas sanguíneas mais baixas, a adesão
monocítica/linfocitária só ocorre alguns meses após o início da hipercolesterolemia experimental.
Nesse período, os leucócitos grudam uns aos outros, a outras células, e à matriz extracelular, por
influência de uma série de moléculas de superfície celular que regulam seus movimentos e
interações (superfamília das imunoglobulinas; ÍCAMs e VCAMs; família das integrinas;
selectinas). Os monócitos rolam pela superfície do endotélio, passam entre as células endoteliais
e alcançam a subíntima. Aí, rapidamente, se transformam em células espumosas ao armazenarem
lipoproteínas extracelulares sob a forma de ésteres do colesterol. Essas células macrofágicas que
se dispõem em camadas são o fundamento da estria gordurosa, onde também podem ser vistas
CMLs migradas da camada média, cheias de lipídios.

Uma segunda série de eventos se desenvolve cinco a seis meses depois (nos animais com
colesterol muito alto) ou dois a três anos após (nos animais com colesterol não muito alto). Nessa
época começam a surgir lesões nas artérias dos membros inferiores, depois ilíacas, aorta, e por
fim das coronárias. A lesão é uma aparente disjunção das células endoteliais e retração do
endotélio sobre a estria gordurosa, expondo a subíntima ao sangue, especialmente nas bifurcações
e regiões de maior turbilhonamento sanguíneo. Em consequência, as plaquetas se aderem às
falhas do endolélio e aí se formam microtrombos. Poucos meses depois já está em progressão a
maciça proliferação das CMLs e a formação da placa fibrosa onde, em círculos viciosos,
continuara a proliferação de CMLs e macrófagos. As diversas etapas da aterogênese são regidas
pêlos diferentes fatores de crescimento elaborados por células vivas ou moribundas.

Quando a placa fibrosa continua a evoluir para pior (placa avançada), é provável estar persistindo
a injúria e lesão das células endoteliais, a entrada de monócitos/macrófagos e de plaquetas na
camada subíntima, a formação de trombos, etc, além da somação das alterações secundárias e/ou
reacionárias, tais como aumento dos vasa vasorum, espessamento da parede, remodelação vasal,
distúrbios vasomotores e reológicos, lesões imuno-inflamatórias, etc. Tudo modulado pêlos
fatores de adesão e/ou de crescimento.

A ação nociva do excesso de gordura sanguínea é demonstrada em animais pela regressão das
estrias gordurosas e diminuição da placa fibrosa com a suspensão da dieta hiperlipídica geradora
de hiperlipidemia experimental.

VASO VASORUM

Na artéria normal, os pequenos vasos nutridores da parede se distribuem pela camada advenlicial
e só penetram até a parte externa da camada média. Na artéria ateromatosa, os vaso-vasorum se
proliferam e alongam, vindo a formar um plexo microvascular na íntima doente (Barger e
Beeuwkes, 1990). A intensidade dessa neoformação vascular é proporcional ao grau de
espessamento intimal, o que permite deduzir que a neocapilarização garante o desenvolvimento e
crescimento da placa ateromatosa e das células dos músculos liso locais. Presume-se que a
angiogênese seja devida à maior demanda de oxigénio pelas células do ateroma e/ou pela
presença de fatores de crescimento no local (FGF; TGF-b; TNF).

O desenvolvimento inadequado desses microvasos contribui para a isquemia intraparietal e gera

distúrbios na produção dos produtos endoteliais, com perturbação da vaso-contratilidade. A lesão
dos microvasos já constituídos seria responsável pela hemorragia, ruptura e trombose da placa,
com eventual oclusão arterial e infarto do miocárdio (Barg-ereBceuwkes, 1990).
ETIOPATOGENIA DA ATEROSCLEROSE

Entre as várias hipóteses para explicar a instalação da AE goza de certa preferência a "teoria da
inflamação", que postula haver no estádio mais precoce da aterogênese um acúmulo focal de
macrófagos envolvendo resíduos de lipo-proteínas e colesterol, presentes na região da íntima
arterial (as chamadas ''células espumosas").

A presença dos macrófagos e de outros componentes da "inflamação" seria derivada de injúrias e

alterações das células endoteliais e subsequente reação da camada íntima. Os diferentes fatores de
risco agem de maneiras variadas até provocarem a inflamação parietal. Para comodidade de
compreensão, alguns desses caminhos patogênicos serão expostos em quadros sinópticos na
terceira parte deste trabalho.

Como a etiologia da AE ainda é controvertida, e a cada ano surgem novas hipóteses

etiopatogênicas, faremos um pequeno resumo de algumas das teorias emitidas até agora.

TEORIAS ETIOPATOGÊNICAS

Os grandes patologistas do século XIX identificaram a arteriosclerose como entidade

independente e a consideraram como derivada do processo normal de envelhecimento tal como a
osteoartrite, a catarata, etc. A primeira grande mudança na etiopatologia da AE surgiu com o
trabalho de Ignatowski (1908), que produziu lesões arteriais parecidas com as do homem em
coelhos alimentados com dieta rica em gorduras. Alguns anos depois, Anistschkow demonstrou
que era o colesterol o fator aterogênico na AE experimental. Uma série de dados clínicos e
epidemiológicos subsequentes fizeram crer que os lipídios eram os causadores da AE, que, assim,
deixava de ser uma doença meramente degenerativa.

Teoria de Virchow-Aschoff - Segundo o criador da teoria celular em patologia, a arteriosclerose

seria consequência de afrouxamento do tecido conjuntivo da íntima e irritação crónica da parede
arterial devido à infiltração de elementos fluidos vindos do sangue. Haveria reação inflamatória
da parede, razão pela qual ele chamava aAE de endarteritis deformans.

Teoria de Rokitansky - A aterosclerose seria derivada das injúrias ao endotélio. Sobre o

endotélio lesado haveria depósito de fibrina e resposta patológica do vaso.
A teoria lipídica do começo do século era bastante simples e sugestiva: o homem ingere um
excesso de gorduras que ultrapassa a sua capacidade de metabolizá-las; o aumento do teor de
gorduras no sangue faz com que elas se depositem na parede da artéria; o depósito no
endotélio sofre a ação dos histiócitos e se transforma em células espumosas que se acumulam
formando o ateroma. Esta sequência de eventos sofreu algumas críticas tais como: se o
mecanismo básico é a infiltração das gorduras no endotélio, por que as veias não são atingidas?
Por que as lesões iniciais da íntima não são extensas e uniformes, mas sim em placas e com
predileção por certas regiões? Com estas dúvidas foi-se firmando a teoria mecânica, que afirmava
que a infiltração (ou outras lesões) eram produzidas pela pressão do sangue sobre a parede da
artéria.

A análise clínica dos lipídios da placa ateromatosa revelou serem eles semelhantes aos lipídios do
plasma e, mais adiante, foi vista a associação da AE com a hiperlipemia e com a
hipercolesterolemia. Graças aos trabalhos de Gofman (1950) e outros autores, apreendeu-se a
importância das lipoproteínas e da associação das lipoproteínas de baixa densidade com a
ateromatose. Foi ficando cada vez mais patente a relação da dieta com a prevalência da
aterosclerose; os povos com pouca ingestão de gorduras e proteínas e predomínio de alimentação
glicídica tinham menores valores de lipídios sanguíneos e menor prevalência da aterosclerose.

A teoria de Winternitz (1938) é fortemente influenciada pela verificação feita pelo autor e seus
associados da hipervascularização encontrada na parede da artéria inflamada. Eles sugeriram que
as hemorragias e exudatos na parede arterial eram fatores contributórios na formação do ateroma.

A teoria da anoxemia foi criada por Hueper em 1944 e 1945. Grande variedade de agentes
químicos e físicos endógenos e exógenos produzem anóxia e interferem com o "mecanismo
oxidativo e nutricional da parede vascular". O tônus arterial de alguns vasos diminui nas
condições de hipoxia, o que se presume acontecer pela produção e liberação de adenosinas e
prostaglandinas pelas células endoteliais, musculares lisas. Também o EDRF diminui na presença
de hipoxia.

A frequência dos distúrbios da coagulação na AE levou à criação da teoria da fibrina (Duguid,

1946), segundo a qual a primeira alteração da ateromatose seria um depósito de fibrina sobre a
superfície do endotélio, que provocaria distúrbios da parede (disória) e formação da placa
lipídica. Esta teoria que revivia as observações de Rokitansky, feitas 100 anos antes, era
largamente baseada na presença de lesões produzidas por trombes arteriais que, pelo processo de
organização, tomavam o aspecto de espessamento trombo-fibrótico visto na aterosclerose.

Como curiosidade, para salientar a complexidade do problema, vale lembrar a constatação de

Vidal-Barraquer: em 1978, Lerma e Vidal-Barraquer descreveram uma peculiar forma de
arteriopatia ("arteriopatia fibrinosa") que referem ser parecida, mas diferente, da aterosclerose
clássica. A lesão arterial ocorre nos membros pélvicos e é vista à cirurgia como placa de fibrina
pura (estenosante ou oclusiva), presa a um endotélio mais ou menos sadio, sem depósitos de
lipídios e sem o complexo trombo-oclusivo característico da ateromatose.

Os depósitos fibrinosos são segmentares, incidindo sobre artérias normais, não esclerosadas.

A teoria mecânica foi se firmando com o passar dos anos e apoiada em modelos experimentais.
Os argumentos básicos para esta teoria era a frequente presença de AE na hipertensão arterial, a
AE na artéria pulmonar tornada hipertensa, a presença de fleboesclerose nas veias próximas de
fístulas arteriovenosas, etc. O fator mecânico parece agir por outros mecanismos além da
hipertensão, tais como as forças de cisalhamento e a formação de turbulência, que facilitariam a
deposição de lipídios no endotélio das bifurcações e coarctações. E possível que o sensor e
modulador das variações do fluxo seja o endotélio - a remoção do endotélio abole a vasodilatação
dependente do fluxo.

Embora concordando que havia depósito de gordura fagocitada na íntima do vaso, Leary (1941)
sugeriu que estes macrófagos cheios de ésteres de colesterol não eram formados na íntima da
artéria. Os lipídios sanguíneos seriam fagocitados no fígado e supra-renais e, ao caírem na
circulação sanguínea e linfática, migrariam pelo endotélio vasal e se acumulariam na subíntima.
Rannie e Duguid (1953) concordaram com esta hipótese patogênica, acrescentando que, uma vez
alcançando a subíntima, os lipófagos eram incorporados pela parede do vaso por proliferação de
células endoteliais.

A teoria multifatorial nasceu de muitas observações clínicas e laboratoriais que mostraram a

presença de lesões prévias do endotélio (física, química, mecânica, bacteriana, imune) que
facilitariam a instalação prematura e extensa dos depósitos lipídicos. Estas causas, ou a própria
degeneração da parede arterial, lesariam o tecido elástico e/ou a substância amorfa, predispondo
para o depósito de gorduras em forma de placas.

O aspecto pontilhado da lesão inicial da AE deu ensejo à criação de outra teoria etiopatogênica, a
teoria dismetabólica. Na íntima do vaso haveria áreas com diferente capacidade de remoção de
gordura eventualmente infiltrada, quer por razões metabólicas (distúrbios enzimáticos),
fagocitárias (pequeno número de histiócitos) e anatómicas (número de canais linfáticos drenando
a parede arterial).

De uma forma ou de outra, todas estas teorias (ou variantes de teoria) aceitavam o fenômeno da
infiltração lipídica da íntima como o elemento inicial e essencial na génese da aterosclerose. Em
1959, Homans questionou esta afirmativa ao sugerir que a lesão ateromatosa é precedida por uma
superprodução de lipídios no local da parede onde se formará a placa gordurosa. Alguns estudos
posteriores mostraram que, embora a parede vasal realmente possa sintetizar lipídios, a produção
é em pequena quantidade e somente de fosfolipídios.

Embora não constitua uma teoria, a presença de distúrbios neurovasomotores é considerada

significativa na etiologia de doenças, inclusive a AE. Após a simpatectomia, a resposta do
EDRF é diminuída (Mangiarua, 1986). A arteriosclerose é mais intensa em macacos em dieta
aterogênica colocados sob estresse emocional (Manuck). A indução da AE por dieta é reduzida
após simpatectomia ou após uso de bloqueadores adrenérgicos.

Teoria da injúria - Ross & Glomset, em 1973 e 1976, formularam a teoria de que a ateromatose
seria devido à injúria da parede do vaso. Basicamente, a teoria nasceu da similitude de aspecto
lesionai da aterosclerose e da resposta do vaso a uma injúria de qualquer natureza. Além do mais,
em ambas as situações havia uma semelhança com o processo inflamatório encontrado em outros
tecidos. Os elementos básicos desta teoria são: l) há lesão inicial do endotélio por um ou vários
agentes (fumo, hipertensão, vírus, complexos imunes etc.). Com a descamação cndotelial, a
camada conjuntiva subendotelial fica exposta ao sangue, e as plaquetas aí se ajuntam; 2) as
plaquetas agregadas liberam os produtos de seus grânulos, inclusive o PDGF (platelet-derived
growth factor). Este fator mitogênico atrai células musculares lisas (CML) para a íntima e
incentiva sua proliferação In situ; 3) as CML produzem grande quantidade de tecido conjuntivo
amorfo e fagocitam as lipoproteínas que atravessam a camada endotelial.
Todos os fenômenos descritos contribuem para a formação das lesões ateromatosas iniciais que,
se as condições injuriantes continuarem a agir, prosseguirão até a placa fibrosa. Caso contrário
pode haver a regressão espontânea das lesões.

Com os avanços na pesquisa dos fenômenos biológicos, o próprio Ross (1986) modificou um
pouco sua teoria. Os elementos básicos que motivaram estas modificações conceituais foram; 1)
as denudações do endotélio não parecem ocorrer antes da instalação da estria gordurosa ou da
placa fibrosa; 2) a composição da lesão ateromatosa foi revista após os estudos com anticorpos
monoclonais (Gown et al, 1986); 3) descobriu-se que os monócitos e macrófagos eram os
precursores da célula espumosa, mais do que a CML; 4) inúmeros fatores de crescimento foram
descobertos dando nova importância aos leucócitos e às células endoteliais na formação do
ateroma.

A nova teoria da injúria (de Ross, 1986 e 1992) inclui dentro do conceito de injúria endovasal
agentes que não provocam lesões estruturais do endotélio (distúrbio trombogênico, distúrbios de
permeabilidade, distúrbios outros de sua superfície). Estes distúrbios funcionals seriam
suficientes para provocar a adesão de monócitos, sua entrada na íntima e sua transformação em
macrófagos de lipoproteínas. Esses macrófagos secretam substâncias nocivas, tais como aniontes
peroxidantes, que podem perpetuar a lesão endotelial. Da mesma forma, os macrófagos são
capazes de libertar fatores de crescimento que atraem fibroblastos e CML, com a formação de
tecido conjuntivo novo. Nesta nova teoria, a importância das plaquetas foi minimizada, só sendo
consideradas de significado na fase trombogênica da aterosclerose. O ateroina seria uma doença
inflamatória (Ross, 1999).

Teoria genética. Nem todos os animais e homens em dieta hiperlipídica aumentam suas taxas de
colesterol sanguíneo, o que sugere a existência de fatores genéticos sutis, que influenciam o
mecanismo homeostático que controla o metabolismo do colesterol tecidual e sanguíneo. Nos
animais experimentais haveria a superexpressão do gene do 7-alfa-hidroxilase do colesterol no
fígado, aumento da atividade dessa enzima no fígado, aumento da excreção de bile, redução do
colesterol armazenado nos hepatócitos e, reacionalmente, aumento da elaboração de colesterol e
aumento do número de receptores do LDL e, em consequência, retirada do colesterol do sangue
(Overrturf, 1994). A conturbação deste caminho fisiológico originaria a dislipidemia.
Teoria imunológica. Dentro da teoria da resposta parietal à injúria aceitam-se como agentes
injuriantes os traumas físicos, químicos, imunológicos, etc. Com o progressivo aumento de
intervenções cirúrgicas nos vasos sanguíneos (especialmente coronários) tem-se caracterizado
uma complicação operatória - a reestcnose do vaso - que se instala tempos depois da operação, e
que parece ter várias causas, inclusive uma "aterosclerose acelerada". Alguns autores acreditam
que esta aterosclerose depende de uma injúria imunológica, semelhante à que ocorreria na AE
espontânea (Fuster).

A hipótese dos remanescentes aterogênicos de Zilversmit (1979) sugere que a doença arterial
coronariana (e talvez a AE, por extensão) é causada por acúmulo sangüíneo-parietal de
remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicerídios que aconteceria no período pós-prandial.
Estudos in vitro têm mostrado que os remanescentes dos quilomicrons e os VLDL incubados
juntos com macrófagos dão origem a células macrofágicas semelhantes às células espumosas
(Mahiey, 1983).

Teoria da disfunção endotelial. Embora não tenha se constituído numa teoria explícita, a
hipótese de que o endotélio é o fulcro de diversas angiopatias, inclusive a AE, tem crescido
espontaneamente desde que começaram a ser descobertos os inúmeros produtos e atividades das
células endoteliais. Na realidade, o endotélio funciona como uma grande glândula, como um
modulador, efetor, e receptor de vários dos sistemas fisiológicos.

O endotélio tem mecanismos que o protegem, que regulam a relação sangue/parede, assim como
impedem a trombose intravascular. A redução dessa capacidade, espontaneamente ou induzida
por qualquer fator de risco, geraria distúrbios funcionals que favoreceriam a instalação de lesões
parietais, inclusive a aterosclerose. Em várias das teorias sobre a aterogênese, o endotélio é citado
como componente do sistema, embora considerado como campo de luta, mero ator secundário do
drama fisiopatológico. À medida que forem sendo estabilizados os conhecimentos sobre os
múltiplos fatores produzidos ou trabalhados pela célula endotelial é possível que tenhamos um
melhor ângulo de visão da aterogênese e, quiçá, de muitos outros problemas hemo-angiológicos.
Teoria oxidativa. Esta hipótese etiopatogênica foi descrita há poucos anos e, por isso,
merecerá descrição mais ampla.
É geralmente aceito que o estágio inicial da aterogênese é constituído pelo acúmulo de
macrófagos que fagocitaram colesterol e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) no espaço
subendotelial do vaso, constituindo as células ditas espumosas. Estas "células espumosas" seriam
o elemento iniciador da placa de ateroma, donde seu conhecimento ser fundamental para o
tratamento da ateroesclerose.

Embora seja bem estabelecida a relação entre as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e a
aterosclerose, não há correlação linear entre as concentrações plasmáticas e a magnitude da
ateroesclerose, o que levou Steinberg et al a cogitarem de algo, "além do colesterol", para
explicar esta semidiscrepância. Uma das sugestões é a que a LDL geraria a ateromatose quando
excessivamente oxidada (teoria oxidativa da aterogênese).

Acredita-se que, em condições normais, as LDL plasmáticas adentram as células endoteliais por
invaginações da membrana, sítios onde se localizam os receptores específicos da apo B 100.
Estas invaginações se transformariam em vesículas de endocitose, carregando as partículas de
LDL para o interior da célula endotelial, onde seriam englobadas nos lisossomas (lipossomas) e,
posteriormente, hidrolizadas em fosfolipídios, triglicerídios, proteínas, colesterol, etc. Os lipídios
são metabolizados e o colesterol livre seria utilizado na recomposição da membrana celular e/ou
armazenado sob a forma de ésteres de colesterol. Este processo en-docelular movimenta 90% da
LDL e somente 10% das partículas de LDL atingem a região subendotelial via transcito-se. Esta
pequena quantidade de LDL nativa é pobremente oxidada e não provoca grande ativação dos
monócitos (LDL minimamente oxidada ou MM-LDL-OX). Essas moléculas lipídicas
(lipossomas) são então engolfadas pêlos macrófagos locais e afastadas da íntima vasal.

Presume-se que a oxidação de LDL ocorre basicamente na parede da artéria, posto que é mínima
no sangue devido à presença de muitos antioxidantes circulantes e à capacidade removedora das
células sinusoidais hepáticas, ricas em receptores. Presume-se também que a peroxidação lipídica
se inicie pêlos ácidos graxos poliinsaturados dos fosfolipídios da superfície da LDL e se
propague aos lipídios do núcleo (resultando em modificações oxidativas dos ácidos graxos
poliinsaturados, do colesterol e dos fosfolipídios). Em etapa mais avançada, a oxidação atinge e
degrada a fração proteica (apo B) da LDL.
A primeira etapa na formação da célula espumosa é a saída da LDL do sangue e sua chegada à
camada subíntima do endotélio. Dr. Ribeiro Jorge (Campinas, SP) mostrou a presença de precoce
disfunção endotelial, sem alteração morfológica, na aorta de coelhos submetidos a uma dieta rica
em colesterol.

Com o aumento do colesterol e LDL sanguíneos começa a haver aumento da endocitose, ainda
condicionada pêlos receptores específicos fisiológicos. Com maior hipercolesterolemia, ou
persistência das taxas de colesterol e LDA plasmáticas aumentadas, entram em atividade os
receptores inespecíficos e aumenta muito a endocitose. Ambas as situações levam ao aumento da
concentração das LDL nativas no interior da célula endotelial, maior consumo de NO e maior
produção de radicais livres.

Presume-se também que o excesso de radicais livres provocaria a peroxidação dos ácidos graxos
das partículas de LDL e a oxidação das proteínas apo B. Por mecanismos diversos, as LDL
oxidadas conturbariam a função de receptores endoteliais prejudicando as respostas vasomotoras
endotélio-dependentes, facilitando a instalação de distúrbios vasoespásticos e trombose. Além do
mais, a disfunção endotelial permite o maior fluxo da LDL nativa e oxidada para a região
subendotelial através do aumento do transporte transcitótico.

Quando a quantidade de LDL é maior, e/ou ele é mais retido no subíntima, os monócitos são
ativados, as células endoteliais produzem ativadores dos monócitos, que acabam sendo
convertidos em macrófagos, células com grande capacidade oxidativa. Agora a oxidação
ultrapassa as frações e alcança a fração proteica (apo B) transformando a LDL "nativa" numa
LDL altamente oxidada (LDL-OX), que não é reconhecida pêlos seus receptores usuais, mas
reconhecida pêlos receptores acetilados (receptores oxidados de LDL). Este receptor
"removedor" não é regulado pelo seu conteúdo celular em colesterol, donde ele ficar cheio de
colesterol, formando uma célula macrofágica "gorda", "espumosa". São as células "espumosas" o
substrato da estria gordurosa, lesão considerada a fase inicial do ateroma. Mesmo quando
unicamente oxidadas, as LDL induzem as células endoteliais a produzirem:

• ativadores de monócitos (MCP = l)

• quimiotáxicos para monócitos (MCP = l)
• fator estimulador das colónias de monócitos (M. CSF)
 • fator de diferenciação de monócitos (GRO = KC)

As LDL-OX estimulam a: 1) secreção pêlos mastócitos de interleucina (IL-1) que é fator de

crescimento para as células musculares lisas; 2) a quimiotaxia dos monócitos e lin-fócitos; 3) a
inibição do relaxamento-dependente-do-endotélio; 4) a inibição da migração de células
endoteliais; 5) a redução da reparação das placas ulceradas em lesões ate-roescleróticas
avançadas; 6) a expressão da molécula de adesão das células vasculares (VCAM-1) e da
molécula de adesão intracelular (ICAM-1) nas células endoteliais etc.

As LDL-OX são tóxicas para os macrófagos e despertam reações imunológicas, donde

incrementarem a inflamação e a necrose subsequentes a todos estes fenômenos disóricos. Além
do mais, os LDL-OX produzem produtos tóxicos para as células endoteliais e alteram a estrutura
do endotélio, com o que estimulam a liberação de fatores teciduais de coagulação e iniciam o
processo de rutura das placas ateromatosas e a trombose vascular.

Até há pouco tempo, todas as evidências do papel da peroxidação dos lipídios na aterogênese
eram experimentais e/ou indiretas. Salonen et al acreditam ter encontrado uma comprovante
dessa hipótese na aterogênese humana ao dosarem um dos tóxicos produtos resultante da
oxidação do colesterol, em pacientes com aterosclerose carótida de rápida evolução. Nestes
pacientes, um destes produtos (7b-hidro-xicolesterol) estava estatisticamente elevado.

Teoria da apoptose - Apoptose é um mecanismo não inflamatório, espontâneo, de eliminação de

células. A célula tem sua membrana conservada, o citoplasma é contraído, o DNA é fragmentado
e condensado, e formam-se corpos apop-tóticos. O processo é rápido e pode estar completo
dentro de 34 minutos (Bessis, 1958). Recentemente foram descobertas famílias de genes
reguladores da apoptose, o que levou à hipótese de que as proporções estequiométricas das
proteínas aceleradoras e inibidoras da apoptose funcionam como um reostato molecular que
controla a sobrevivência da célula (Oitvai, 1994). A regulação desses genes (substâncias
químicas, remoção de fatores descritos, estresse mecânico) provavelmente é a determinante do
destino da célula (Thompson CB).

Foram encontrados miócitos vasculares apoptóicos mortos no material de aterectomia-

endarterectomia e neo-íntima pós-injúria física (Isner, 1995). As investigações de Periman (1997)
mostraram que os miócitos sofrem morte por apoptose após a lesão física da carótida de ratos.
Parece possível que a apoptose celular intervenha na formação da aterosclerose natural tal como
intervém na reestenose pós-lesão parietal vasal.

Teoria da matriz extracelular - Na reparação da lesão arterial há acúmulo de diferentes

componentes da substância amorfa extracelular que tem estrutura e origem variadas. A lesão da
artéria coronária provoca a diferenciação de fibroblastos adventiciais ativados em
miofibroblastos, que contribuem para a formação da neo-íntima e a remodelação da artéria. Eles
expressam o procolágeno tipo I, e, em parte, vão para a íntima, onde continuam a fabricar
procolágeno. O acúmulo do procolágeno I é nítido na adventícia e neo-íntima, enquanto a elástica
se acumula mais na neo-íntima. Estes fatos suportam a ideia de que os fibroblastos adventiciais
contribuem para a reparação e remodelagem da coronária após lesão luminal (Yi Shi, 1997).

A teoria da filtração é largamente calcada na verificação da entrada de lipídios plasmáticos em

todos os tecidos, inclusive na parede dos vasos sanguíneos. Foi visto haver um fluxo constante de
lipídios e proteínas através do endotélio-vascular "in vivo", tal como no cadáver (Evans et al,
1953) e nos animais experimentais (Wilens, 1951), sendo o fluxo transendotelial maior nos
microvasos do que nos grandes vasos. Na teoria da filtração, a anormalidade dos lipídios
plasmáticos é menos importante que os distúrbios que provocam o acúmulo de lipídios do filtrado
plasmático na artéria, no decurso do transporte intraparietal.

Nesta teoria etiopatogênica restaria conhecer o porquê das diferenças de distribuição das placas
ateromatosas na árvore arterial, embora se saiba que a hipertensão arterial acentua o transporte e
que, experimentalmente, certas artérias têm maior "absorção" endotelial de lipídios do que outras
(Waters, 1961).

Teoria infecciosa - Baseada em trabalhos experimentais, tem sido proposta a existência de

provável mecanismo de dano endotelial por vírus na génese da aterosclerose espontânea. De
forma mais geral, os citomegalovírus, o herpes vírus, as clamídias, etc, estão sendo relacionados a
uma ou outra etapa do processo trombo-ateromatoso.

Teoria da expressão do fator de crescimento do tecido conjuntivo humano (hCTGF). Oemar

et al, usando uma técnica de clonagem própria, isolaram um clone CDNA da aorta, idêntico ao
hCTGF. Constataram que a proteína e o mRNA do hCTGT são expressos nas artérias humanas,
especialmente nas células musculares lisas da placa fíbro-ateromatosa. O fenômeno é mais bem
expressivo na aorta e muito pouco na artéria mamaria interna, onde há pouca aterosclerose
natural. Acreditam que o hCTGT tenha atuação no desenvolvimento e progressão da
aterosclerose.

REMODELAGEM

Nas fases iniciais da aterosclerose natural tem-se verificado um alargamento da artéria como para
compensar a progressiva redução da luz arterial pelas placas ateromatosas. Quando o grau da
estenose vasal ultrapassa 30-40%, pára de ocorrer o alargamento compensatório, e o
estreitamento do lúmen torna-se evidente (fenômeno de Glagov). Entretanto, este fenômeno
adaptatório nem sempre acontece, ou só acontece em segmentos da artéria. Mais do que isto, a
arteriosclerose pode, ao inverso, ser acompanhada de enrugamento de toda a artéria lesada, o que
potencializaria o efeito oclusivo das placas ateromatosas (Pasterkamp, 1996).

O fenômeno da remodelação arterial (às custas da dilatação e/ou retração da artéria) está sendo
considerado tão importante como as profusões ateromatosas endovasais na produção da estenose
arterial. O distúrbio hemodinâmico resultante da remodelagem e da ateromatose é, além do mais,
potencializado pêlos distúrbios vasomotores que geralmente estão presentes nessas artérias
lesadas.

Após o manuseio cirúrgico do coração (transplante cardíaco, ponte coronário-venosa,

angioplastia, cateterismo) surgem, às vezes, alterações nos vasos coronários, que provocam
reestenose e/ou ateromatose e/ou trombose no sítio lesado. Estes eventos suscitaram uma série de
estudos sobre a fisiopatologia da reestenose e, por extensão, da aterosclerose "espontânea". Os
modelos de "resposta à injúria endotelial" atualmente aceitos têm duas formas de lesão
endovascular: a denutativa e a não-denutativa. Acredita-se que na injúria com desnudação
endotelial provocada por meios mecânicos, a lesão parietal profunda é que é a responsável pelo
precoce espessamento e regeneração da camada endotelial. A formação da placa ateromatosa
"acelerada" pode ser esquematizada em quatro estádios: 1) lesão intimal profunda; 2) interação
das células sanguíneas (plaquetas, monócitos, linfócitos) e trombose precoce; 3) migração e
proliferação das células musculares lisas e 4) acumulação de lipídios, ruptura da placa e trombose
secundária. Nas injúrias endovasais de pequena monta parece que o endotélio secreta substâncias
tipo heparina, que inibem o crescimento das células musculares lisas. No caso de transplante
cardíaco, é provável haver um mecanismo imunológico na formação da aterosclerose acelerada; o
mesmo mecanismo talvez contribua para o desenvolvimento da placa ateromatosa espontânea.

Os mecanismos de alargamento e de retração da artéria não estão ainda bem elucidados e

presume-se que neles intervenham inúmeros fatores: força de cisalhamento, células endoteliais,
proteínas vasodilatadoras e vasoconstritoras, matriz extracelular, CML, etc. Estes fatores agiriam
associados, interdependentes, e entrando em atividade logo no início (ou simultaneamente) da
formação da placa ateromatosa.

FATORES DE RISCO

O conceito de fator de risco nasceu em campos epidemiológicos, onde pesquisas prospectivas

demonstraram a consistente associação de características observadas em indivíduos
aparentemente normais, com a subsequente incidência de cardiovasculopatias nos mesmos
indivíduos. Posteriormente, o número dos agora chamados "fatores de risco" (FR) foi aumentado,
sendo os mesmos considerados válidos na génese da aterosclerose, em geral.

Aceita-se como Fator de Risco aquele que: 1) tenha baseamento fisiológico; 2) demonstre ter
uma relação de causa e efeito; 3) seja suficiente por si só para potencializar a ateromatose; 4)
tenha relação temporal de ação; 5) seja passível de prova experimental; 6) etc. Sob esse crivo
exigente somente três fatores merecem ser considerados "de risco" para a aterogênese: o
tabagismo, a hipertensão arterial sistêmica e a hipercolesterolemia. Entretanto, têm-se observado
(Kannel e Wilson, 1995) que apenas 50% dos pacientes infartados apresentam um desses fatores
ditos de risco.

A menor incidência de morbidade e mortalidade por infarto de miocárdio no Japão não pode ser
explicada satisfatoriamente por esses clássicos fatores de risco do mundo ocidental (Marmot). De
fato, ultimamente, tem havido uma redução de mortalidade por infarto do miocárdio no Japão,
enquanto os valores lipídicos sanguíneos da população têm aumentado (Ueshima). Com isto tudo,
estamos vivendo uma época de intensa procura de outros e novos fatores que expliquem a(s)
causa(s) da trombo-ateromatose.
Os fatores de risco são classificados de várias maneiras, sendo uma das mais comuns a que os
divide em: 1) fatores endógenos ou intrínsecos (idade, sexo, hereditariedade); 2) fatores exógenos
ou extrínsecos (dieta, tabagismo, sedentarismo); e 3) fatores mistos (obesidade, hipertensão
arterial, dislipidemias, hiperfibrinogenemia, diabetes melito, perfil psicológico e social,
hipertrofia ventricular esquerda, e outros).

Análises epidemiológicas mostram que os fatores de risco reforçam uns aos outros na génese,
aceleração, morbidade e mortalidade da aterosclerose, tanto em adultos (Kannel) quanto em
crianças e jovens (Berenson).

Segundo o NCEP (Programa Nacional de Educação de Colesterol, dos EUA), os fatores de risco
mais responsáveis pelo infarto do miocárdio, e que podem se beneficiar com a medicação
anticolesterol, são: 1) a história pessoal de doença cardíaca ou de aterosclerose; 2) a hipertensão
arterial; 3) o diabetes melito; 4) o tabagismo; 5) a história familiar de infarto do miocárdio
prematuro; 6) o período da menopausa;
e 7) a terapia de reposição hormonal.

Esse Comité tabelou a importância dos fatores de risco e, em uma segunda oportunidade (NCEP
II O), tentou identificar os indivíduos que merecem tratamento preventivo anti-esclerose. Mais
recentemente procurou-se reavaliar esta quantificação dos fatores de risco para melhor identificar
os indivíduos vulneráveis à aterosclerose (Avins, Browner).

Esse mesmo Comitê constatou que os médicos de um importante hospital americano não
investigavam adequadamente esses fatores de risco em seus pacientes [Çirculation 3], 1998).
Presumindo-se que esta negligência é ainda maior nos médicos em geral, impõe-se a difusão dos
conhecimentos relacionados à aterogênese para o benefício da saúde da população, visto que o
reconhecimento desses fatores de risco ajuda no estudo etiopatogênico da aterosclerose assim
como em seu tratamento curativo e, especialmente, profilático.

Dos estudos sobre a correção de alguns fatores de risco, especialmente as dislipidemias em

coronariopatias, têm-se constatado alguns fatos curiosos; 1) a progressão da AE diminui com o
tratamento progressivo das dislipidemias, mas a regressão da ateroesclerose é mínima (analisada
pela arte-riografia); 2) os processos cardíacos agudos diminuem; 3) a melhora da morbo-
mortalidade parece relacionada a outros fatores além do fator lipídico; e 4) a angina pectoris é
menos frequente apesar da referida estabilidade da lesão aterosclerótica coronária (in Fuster,
1996). Estes fatos têm sido explicados de diferentes maneiras: a) talvez as lesões constatadas à
arteriografia não regridam com o tratamento por já estarem avançadas, fibrosas, com depósito de
lipídios e, portanto, menos capazes de se dissolverem ou se remodelarem; b) a redução
substancial de acidentes coronarianos talvez seja devido à redução do mecanismo influxo/refluxo
lipídico endotelial nas pequenas placas (não visíveis à arteriografia), responsáveis pela maioria
das ruturas e tromboses agudas; 3) os processos trombogênicos relacionados à parede endotelial e
os lipídios circulantes parecem ser reduzidos; 4) a melhora do estado do endotélio, com a
diminuição da agressão hiperlipêmica, reduz os acidentes de ruptura e trombose nos macro e
microvasos. A ação dos fatores de risco sobre as células endoteliais e os microvasos está sendo
estudada intensamente nos últimos anos.

Os critérios de qualificação e avaliação da importância de um determinado "fator de risco" quase

sempre são complexos, trabalhosos e algo imprecisos. É igualmente difícil quantificar os efeitos
de uma medida terapêutica adotada contra um "fator de risco" mesmo movimentando-se grande
número de indivíduos e/ou pacientes. Recentemente têm surgido novos meios semiotécnicos para
o estudo "in vivo" da parede arterial que, certamente, permitirão ampliar e precisar a análise dos
fatores aterogênicos no homem. Em 1986, Pignoli e seus associados iniciaram a medição da
espessura da parede das carótidas por meio de um sistema ultrasônico B-mode, com computação
posterior (1MT ou Intima Medial Thickness). Mais recentemente, trabalha-se com aparelhos
ultra-sonográficos de quatro dimensões (4D) que deverão ampliar os horizontes do estudo da
aterogênese e, inclusive, dos "fatores de risco". Assim é que O'Leary et al, verificaram a
espessura da íntima e média das carótidas de 5.858 pessoas acompanhadas por 6,2 anos.
Verificaram que o aumento de espessura foi diretamente proporcional ao maior risco de acidentes
coronários e cerebrais em idosos sem história de doença vascular.

No INCOR (SP) estão sendo feitos estudos da circulação periférica utilizando-se a ultra-
sonografia de alta resolução, acoplada a um sistema computadorizado, que permite reconhecer
alterações da parede arterial em diversas condições mórbidas, inclusive na aterosclerose
(Lage,1999).
HEREDITARIEDADE

Diferentes observações levam a crer que os fatores genéticos têm função crítica na génese da AE.
O exemplo mais marcante deste fato é a alta incidência de AE em indivíduos com
hipercolesterolemia familiar homozigótica e hiperlipidemia familiar combinada. Exemplo ao
inverso é o não aparecimento de hipercolesterolemia em certos animais, e homens, mesmo
quando sujeitos à alimentação hipergordurosa, usualmente indutora de hiperlipidemia.
Igualmente significativa é a quase inexistência de lesão da íntima e de AE na artéria mamaria
interna à necropsia de indivíduos de todas as idades (Kay, 1976). Esta curiosa poupança da artéria
mamaria interna também foi constatada por Sims (1991) (In Oemar).

No Nurses'Health Study verificou-se que o risco de doença cardiovascular nas mulheres de

menos de 60 anos foi de 2,8 vezes maior naquelas com antecedentes familiares de AE. Nas
mulheres de mais de 60 anos não se observou diferença entre os dois grupos. Com relação ao
risco de morte por doença cardiovascular, o Wainut Creek Sludy não mostrou associação com
antecedentes familiares nas mulheres pré ou pós-menopausa (Carvalho F°). No estudo do Rancho
Bernardo Study, o AVC nas mulheres de 50-79 anos foi 2,3 vezes mais frequente nas mulheres
com antecedentes familiares (Carvalho F°).

Muitos dos fatores de risco têm nítido elo hereditário, tais como o diabetes, a obesidade, as
hiperlipidemias, e até mesmo os fatores protetores, como o HDL. Em estudo feito em São Paulo
(Forti et al) foi verificada "elevada frequência de desvios do metabolismo lipídico e de aumento
do peso corpóreo" em crianças e adolescentes filhos de coronariopatas jovens.

Além das dislipidemias, outras condições herdadas parecem favorecer a instalação da

aterosclerose: a homocisteinemia, causada por uma variedade de mutações específicas, inclusive
as que afetam a sintase beta-cistationina (pseudo-xantoma elástico); certas tesaurimoses não-
lipídicas; doença do tecido conjuntivo, etc. De forma inversa está sendo admitido que famílias
com HDL sanguíneo elevado têm maior longevidade.

Em muitas situações, os eventuais fatores genéticos se interlaçam com os fatores ambientais,

especialmente no caso da dieta que interfere em fatores com forte componente hereditário, tais
como o diabetes, a hipertensão...
ENVELHECIMENTO

O processo normal de envelhecimento constitui uma incógnita que várias teorias tentam decifrar.
A teoria do erro da síntese proteica refere que a disfunção celular decorrente do passar dos anos
resulta em acúmulo de erros na síntese das proteínas e consequente perda de inúmeras funções
celulares. A teoria das modificações pós-translacionals (cross-linkage) afirma que apesar da
transcrição e a translação ficarem indenes, assim mesmo ocorre o acúmulo de proteínas alteradas
com o correr dos anos, donde a importância de distúrbios pós-translacionals na génese dos
desgastes protéico-celulares dos velhos. A teoria da alteração do turn-over proteico chama a
atenção para o fato de que, embora realmente haja distúrbio da síntese de proteínas, o que mais
importa é a lentidão na génese das proteínas fisiológicas. A teoria da lesão e reparação do DNA
sugere que são os desgastes nas atividades de síntese do DNA que acabam por gerar enzimas e
células distorcidas e incompetentes. A teoria dos radicais livres acredita que os radicais livres,
que são normalmente produzidos no organismo, podem causar estragos indiscriminados nas
proteínas estruturais, nas enzimas, no DNA, etc. A teoria dos radicais livres é largamente baseada
em certa correlação que existe entre o maior consumo de 02 e a vida média dos animais.

Dessas teorias, a que mais recentemente foi aplicada aos vasos sanguíneos foi a teoria dos
radicais livres, motivo por que mereceu uma explanação mais ampla neste Ponto de Estudo.
Radical livre é um átomo ou molécula com um elétron não pareado, livre, e, portanto, de alto
poder reativo. Nos mamíferos, a fonte mais importante de radicais livres é a redução do oxigénio,
com posterior formação de peróxido de hidrogénio (água oxigenada). O acúmulo e/ou
superprodução destes radicais lesariam cronicamente os tecidos. Normalmente há uma série de
substâncias (antioxidantes endógenos) que inibem a injúria dos radicais livres (peroxidase
glutatiônica com selênio, superóxido dismutase, mecanismos reparadores do DNA, e alfa-
tocoferol).

As alterações arteriais provocadas pelo envelhecimento são mais bem constatadas nas artérias dos
portadores da progeria infantil (doença de Hutchinson-Gilford), da progeria do adulto (doença de
Wemer) ou nos animais que não apresentam aterosclerose espontânea (cão, rato). Estas alterações
são:
- mudança na forma e volume das células endoteliais e dos espaços intercelulares com aumento
da permeabilidade da camada endotelial; por outro lado, há espessamento da íntima prejudicando
a nutrição parietal por embebição (disória);
- menor atividade lipolítica pêlos fagócitos, com o acúmulo de lipídios na camada subendotelial;
- aumento progressivo do colágeno, degeneração das fibras elásticas, maior concentração de
sulfato de condroitina e de agregados de glicosaminoglicanos, calcificação da camada média.

Com estas alterações, o vaso torna-se menos elástico, tortuoso, e altera o seu fluxo sanguíneo,
provocando aumento da pressão de cisalhamento em certos pontos da parede assim como
modificações nas relações endotélio-plaquetária, embora a luz da artéria não seja muito reduzida.
O envelhecimento fibro-muscular da parede arterial sob a ação dos fatores de risco favorece o
aparecimento da ateroesclerose trombo-oclusiva.

SEXO

Desde há muito (Tejada, 1968) aceita-se que a lesão avançada da AE, a placa fibrosa, se
desenvolve vinte anos mais cedo no homem do que na mulher, mas, tanto sua estrutura
microscópica quanto suas complicações, são idênticas nos dois sexos. Essa diferença temporal é
explicada de diferentes maneiras, uma das quais é o comportamento dos lipídios sanguíneos: na
puberdade, o nível do colesterol sanguíneo sobe e o de HDL desce nos rapazes brancos, mas não
nos rapazes negros e nas mocinhas (Srinivasan, 1991). De acordo com os hábitos sociais, outros
fatores de risco vêm a agir diferentemente nos sexos, além do efeito da atividade dos hormônios
sexuais.
As mulheres no período fértil têm menor prevalência de doenças cardiovasculares do que os
homens, salvo na presença do diabetes. Após os 50 anos, a frequência de eventos
cardiovasculares nas mulheres é somente um pouco menor do que a dos homens. Muitos autores
acreditam que as mulheres são poupadas da aterosclerose em seu período fértil pela presença das
taxas de hormônios estrogênicos que impediriam o aumento das taxas de colesterol total, LDL,
VLDL e a redução de HDL. Estas afirmativas teriam a contrapartida na melhora do perfil lipídico
sanguíneo com a reposição hormonal na mulher hiperlipêmica em menopausa.

Resta comprovar se, a longo prazo, haverá proteção contra a doença vaso-esclerótica nessas
mulheres.
Já foi comprovado que o uso dos contraceptivos orais interfere com os valores dos lipídios
sanguíneos (Ross, 1986). As alterações dos lipídios são acompanhadas de alterações dos fatores
de coagulação e ambas parecem depender da dose de estrogênio e progestogênios do produto
empregado. Em termos gerais, tem-se visto que os estrogênios aumentam as taxas de VLDL,
triglicerides e HDL-C, e diminuem as de Apo-B e de HDL-C, ficando o colesterol total igual ou
um pouco menor; os progestogênios aumentam a Apo-B e o LDL-C, e diminuem o VLDL, o
trigliceride e o LDL-C, reduzindo os valores totais de colesterol. Os riscos de eventos
cardiovasculares parecem realmente aumentados quando, na mesma paciente, há a associação de
outros fatores de risco, especialmente o tabagismo, que está se difundindo entre as mulheres.

Apesar das referências à maior prevalência de AE em mulheres pós-menopausa, algumas

estatísticas não são tão categóricas. Em 1988 faleceram nos EUA 503.542 mulheres e 476.246
homens em consequência de doenças cardiovasculares, o que parece ser explicado pelo fato da
mulher viver cinco a oito anos mais do que o homem (Kuhn, 1993). Entre os 25-35 anos de idade,
os homens apresentam prevalência de coronariopatia 2,0 a 3,0 vezes maior que a mulher; entre
36-49 anos, 1,7 vezes maior, mantendo a maior prevalência até os 70 anos. Apenas após os 75
anos ela é idêntica cm ambos os sexos (Lerner, 1986). Diante destes valores fica difícil
vislumbrar o "intenso" efeito protetor dos hormônios femininos.

Com maior significado sobre o papel dos hormônios são os estudos feitos com grandes números
de mulheres tomando hormônios e sendo (estatisticamente) protegidas da aterosclerose (Nurses
Health Study; Lipid Research Clini Study; Leisure Worid Study; no estudo de Uppsala, Suécia).

Alguns autores (Lesko) englobam a calvície tipo masculino entre os "fatores de risco", o que,
entretanto, não preenche os quesitos básicos da definição de fator de risco. Tal como o arco
corneal (arco senil ocular), a calvície de vértice de escalpo parece ser indicativa de maior risco de
infarto do miocárdio nos indivíduos de menos de 55 anos de idade (Cotton). Presume-se que o
responsável por esta concomitância de eventos é a diidrotestosterona, metabolito ativo da
testosterona, produzido nos tecidos pela ação de 5-A-redutase (Lcsko).

ALIMENTAÇÃO
O tipo de alimentação talvez seja o mais importante fator na aterogênese. Está exaustivamente
demonstrado que a população com ingesla hipercalórica tem maior prevalência de AE - estes
números são maiores nos casos de dietas hipercalóricas ricas em gorduras e, ainda mais, em
gorduras saturadas. Há mais de oitenta anos sabe-se que a dieta hipocalórica é a única maneira
de aumentar a sobrevida dos animais de laboratório (aranha, mosca, ratos, peixes, etc.). Os
camundongos em dieta normal têm vida média de 23 meses e sobrevida máxima de 33 meses; os
em dieta hipocalórica alcançam 33 a 47 meses respectivamente. Nessas experiências também foi
visto que o animal permanecia com aspecto mais jovem e apresentava menor número das doenças
comuns na velhice (câncer de mama e de próstata, doenças imunológicas e degenerativas, etc).
Com isto ficou comprovado que a restrição alimentar quantitativa (sem haver desnutrição)
tornava os animais mais jovens e saudáveis por mais tempo.

Estas constatações levam à conclusão de que a restrição alimentar está relacionada a algum
aspecto do processo geral do envelhecimento, mas fica a dúvida da sua maneira de agir: o efeito é
produzido pela restrição de algum componente da dieta ou é produzido pelo menor número de
calorias ingeridas? Estudos posteriores mostraram que a restrição de ingestão de gorduras, de
glicídios, ou de proteínas, sem a redução calórica total, não aumentava a sobrevida dos animais
experimentais. Outrossim, não havia aumento de sobrevida com a administração de antioxidantes
e/ou vitaminas nos animais em dieta rica de calorias. Chegou-se então à conclusão que o efeito
obtido na duração da vida se deve à redução do teor calórico total da alimentação mesmo quando
a dieta é iniciada em animais adultos (Weindruch).

A extensão desses conhecimentos para o homem é assunto controvertido. Os estudos em

primatas, iniciados há poucos anos, têm dado resultados encorajadores, e os animais em dieta
"parecem mais saudáveis e felizes", com melhor pressão arterial e menor taxa de lipídios
sanguíneos e nível de glicídios que os animais com a alimentação não controlada (Weindruch).
Mas nesses experimentos ainda não houve tempo para se conhecer o efeito sobre a sobrevida dos
macacos.

A população da Ilha de Okinawa consome dieta de baixo valor calórico, mas com todos os
alimentos essenciais - a incidência de pessoas centenárias é ali quarenta vezes maior do que em
qualquer outra parte do Japão. O Dr. Walford, da Universidade da Califórnia, estudando oito
pessoas em dieta hipocalórica durante dois anos, num projeto científico-experimental, verificou a
redução da pressão sanguínea, glicose e lipídios, tal como se havia visto nos animais de
experimentação.

Admitindo-se que o homem se comporte como os animais inferiores, ainda resta saber de que
forma a dieta é responsável pela juventude e longevidade. Em resposta, vários caminhos são
sugeridos: reduz o total de energia ingerida, o que retarda o crescimento em geral; reduz a
quantidade de gorduras estruturais; reduz a intensidade da divisão celular em muitos tecidos;
reduz a taxa de glicose sanguínea e a quantidade e atividade das glicoproteínas; reduz a formação
dos radicais livres, etc.

Recentemente tem criado corpo a teoria dos radicais oxidativos mitocondriais ou "radicais
livres". Esses radicais são moléculas muito ativas, usualmente derivadas do oxigénio, e que
carregam em sua superfície um elétron livre, e que oxidam, ou roubam elétrons de todas as
substâncias que os cercam. Harman, em 1950, criou a "hipótese do envelhecimento pela açao dos
radicais sobre as células", especialmente sobre as mitocôndrias celulares. As mitocôndrias
colhem energia dos nutrientes que chegam ao citoplasma e, com o auxílio do oxigênio, elaboram
o ATP (tritosfato de adenosina), que é o fornecedor de energia para, praticamente, todos os
processos metabólicos do organismo. Infelizmente restam os radicais livres como subprodutos
desse trabalho (02±;H202; OH±), que são mais ou menos prontamente neutralizados. Enquanto
não se dá a neutralização, eles exercem efeito tóxico sobre todos os componentes da própria
célula, especialmente sobre o mitocôndrio, berço do seu nascimento. O DNA dos mitocôndrios é
conturbado, reduz-se a produção da ATP e aumenta a produção de radicais livres, fechando-se
um círculo vicioso.

Foi visto em animais em dieta hipocalórica que as taxas de radicais livres eram menores e havia
menos agressão ao mitocôndrio e seu DNA. É possível que a diminuição do metabolismo celular
reduza a produção dos radicais livres, melhore o uso do oxigénio disponível, e facilite a atividade
antioxidante do organismo. Vários fatores de risco são influenciados pelo tipo de alimentação. A
diminuição da ingestão de alimentos em geral, e de sal em particular, reduz a hipertensão arterial.
As dietas ricas em potássio, cálcio e magnésio também parecem ter efeito benéfico sobre a
hipertensão, não tanto quanto a redução da ingestão de sal.
O controle alimentar do diabético reduz não só a hiperglicemia como, também, o disinetabolismo
lipídico e a hipertensão. Por outro lado, a hipoglicemia medicamentosa pode provocar lesão do
endotélio e facilitar a instalação da AE.

As gorduras saturadas elevam as taxas sanguíneas do colesterol total e do colesterol LDL. As

gorduras insaturadas, comuns nos vegetais e nos peixes, contêm ácido eicosapentaenóico, que
promove a geração de prostaclinas, diminui a adesividade plaquetária, reduz o colesterol total, o
LDL e os triglicerídios, quando inseridas em dieta hipocalórica. Aparentemente a aterogênese
pode ser antagonizada com o uso de magnésio, cromo, cobre, selênio, ácido ascórbico, dietas
ricas em fibras, piridoxina, alimentos ricos em antioxidantes etc.

A dieta hipocalórica de verduras, legumes, frutas e peixes, usualmente é mais do que suficiente
para melhorar as condições metabólicas do homem, fornecer-lhe os elementos nutritivos
essenciais e reduzir a aterogênese.

OBESIDADE

Os obesos têm excesso de células adiposas e de triglicerídios. Além do mais, frequentemente são
vítimas de hipertensão, sedentarismo, diabetes, resistência à insulina, etc (Manson, 1992).
O aumento do número de adipocitos, ricos em Iriglicerídios, gera uma resistência à
insulina e dismetabolismos glicídico, protídico e lipídico, levando ao aumento do LDL e
diminuição do HDL.

Embora seja discutível o papel da obesidade na génese da aterosclerose, alguns autores afirmam
que o aumento de peso de mais de 20% implica maior risco de doença cardíaca isquêmica.

Trabalhos volumosos (Nurses'Health Study) mostram que as mulheres com peso 30% acima do
normal apresentam risco 3,3 vezes maior de coronariopatia e infarto do que aquelas com peso
normal, especialmente as com menos de 50 anos de idade.

E interessante notar que há uma tendência a se considerar mais válido o cálculo da obesidade
feito pela relação da circunferência da cintura com a da bacia do que a clássica relação
peso/altura, posto que a gordura localizada no abdome parece ser mais relacionada com a doença
atcrosclerótica. Mulheres com relação cintura/bacia maior que 0,85 têm localização de gordura
abdominal predominante, tipo masculino, e maior prevalência da HA, hipercolesterolemia,
hiperandrogenismo e intolerância à glicose (Folsom, 1993). A gordura glúteo-femoral, com
índice menor que 0,85, parece implicar menor risco de doença cardiovascular ateromatosa.

HIPOTIREOIDISMO

A incidência do hipotireoidismo aumenta com a idade, e aproximadamente 17% das mulheres de

mais de 60 anos apresentam níveis de TSH elevados (Speroff, 1994). Talvez devido à diminuição
de receptores LDL na membrana celular haja diminuição da clearence do colesterol LDL e essas
pacientes apresentem aumento sanguíneo dessa lipoproteína e do colesterol total.

A hipertensão arterial, a hipertriglicerdemia e o comprometimento da mobilização dos ácidos

graxos estão associados ao hipotireoidismo. Apesar disso há uma incidência relativamente baixa
de infarto do miocárdio ou angina de peito nos pacientes hipotireóideos, o que talvez seja
explicável pela diminuição da demanda metabólica do miocárdio. Perk e 0'Neill constataram, por
meio da angiografia, que é possível reduzir a progressão da doença arterial coronariana com a
administração de T4 em pacientes com hipotireoidismo. Não seria de admirar se muitas das
hiperlipidemias ditas pós-menopausa fossem, na realidade, devidas a formas frustas de
hipotireoidismo.

LIPÍDIOS E LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Os principais lipídios no homem são os ácidos graxos, o colesterol, os triglicerídios e os

fosfolipídios. Todos eles necessitam se ligar a uma proteína especial para se tornarem solúveis,
miscíveis e transportáveis pelo sangue até os tecidos. Essas proteínas transportadoras fazem parte
do grupo das chamadas "apoproteínas" que, além do mais, têm atividades na ligação com os
receptores celulares e ativam determinadas enzimas (apo-derivado de).

Quando na função de carreadoras lipídicas, elas são chamadas de apolipoproteínas e ao

componente lipídico do conjunto lipídico-proteíco, de lipoproteínas (LP).

As duas fontes de lipídios do organismo são a endógena e a exógena. O ciclo exógeno tem início
com a absorção do material lipídico proveniente da alimentação e continua com a síntese dos
quilomicrons pelas células intestinais, a captação pêlos linfáticos e a entrada na circulação geral.
Nos capilares do tecido adiposo e muscular, os quilomicrons entram em contato com enzimas que
deles retiram os ácidos graxos e os tornam menores ("remanescentes dos quilomicrons" ou R-
Qm). Os R-Qm são removidos da circulação pelas células hepáticas e aí são fragmentados e
aproveitados, dando origem a outros tipos de LP, juntos com os elaborados pelo fígado.

O ciclo endógeno tem início com a síntese hepática de uma LP denominada VLDL (Very Low
Density Protein) que contém como principal lipídio o triglicerídio. Na circulação capilar, as
VLDL entram em contato com uma lipase (a lipase lipoproteína, LLP), sendo parcialmente
fragmentadas em lipoproteínas de densidade intermediária (1DL), ou "remanescentes da VLDL"
(R-VLDL). As R-VLDL são absorvidas pelo fígado onde, sob a ação da lipase hepática, são
transformadas em LDL (Low Density Lipoprotein). Tanto as LDL quanto as R-VLDL (ou IDL)
são retiradas da circulação por receptores localizados principalmente em células do fígado; no
interior das células, estas LP são fragmentadas e liberam aminoácidos e colesterol livre. O
colesterol livre é utilizado imediatamente ou armazenado após esterificação. A síntese
intracelular de colesterol e de receptores varia na razão inversa da captação do colesterol
plasmático. Parte do material liberado pela ação das lipases lipoproteínicas sobre os quilomicrons
e as VLDL é utilizado na fabricação de outra lipoproteína, a HDL (High Density Lipoprotein),
sintetizada no fígado e no intestino, e que tem como principal apo-proteína a A-I. A HDL é
responsável pelo chamado transporte reverso do colesterol, ou seja, retira-o das células e troca-o
com outras lipoproteínas (especialmente a VLDL) ou leva-o para o fígado onde será
metabolizado. A única maneira que o organismo dispõe para eliminar o colesterol é através da
bile, como colesterol livre ou como ácido biliar.

Colesterol: Um homem de 75 quilos de peso tem, aproximadamente, 150g de colesterol, sendo

que, somente 6g estão circulando no plasma em um determinado momento. O colesterol tem pelo
menos duas funções básicas: a estrutural, participando das membranas e organelas celulares, e
química, como precursor de ácidos biliares e de hormônios esteróides (corticoesteróides,
estrogênio, testosterona). Apesar da sua vital importância nos tecidos e órgãos (o sistema nervoso
contém 25% do colesterol total do organismo), há evidências de que a elevação de sua
concentração sanguínea é acompanhada de aumento de aterosclerose nos vasos cardíacos,
cerebrais e periféricos. Além do mais, tem-se verificado, em todo o mundo, uma redução
da aterosclerose e suas consequências nos indivíduos que tiveram seus níveis de colesterol
sanguíneo reduzidos.

Com o envelhecimento aumentam as taxas sanguíneas do colesterol total, do LDL, e dos

triglicerídios - o HDL sofre discreta baixa com o correr dos anos. Essas variações são um tanto
diferentes nos dois sexos. A lipoproteína (a) parece ser de importância na génese da AE e tem
seus teores sanguíneos reduzidos após a reposição hormonal em mulheres pós-menopausa.
Alguns trabalhos sugerem que o LDL elevado é de mais risco no homem do que na mulher e que
o HDL é normalmente mais elevado na mulher (fonte eventual da "proteção antiesclerose" da
mulher). Os estudos de Framingham (Gordon) deixaram bem estabelecido que níveis sanguíneos
de HDL abaixo de 35 mg/dl associam-se a maior incidência de doença arterial coronária.

Também no estudo Framingham foi visto que o aumento dos lipídios séricos representa um fator
de risco mesmo nos pacientes idosos, donde a necessidade de tratamento anti-lipídico (cuidadoso)
nesses indivíduos. É interessante lembrar que a hiperlipidemia (especialmente nos idosos) pode
ser secundária ao hipotireoidismo, diabetes, fármacos, etc., o que muda o enfoque clínico do
problema.
A correlação dos níveis lipídicos e as localizações cerebral e periférica da AE é menos nítida do
que a encontrada na coronariopatia.

A hipercolesterolemia eleva a relação colesterol/fosfo-lipídio da membrana celular (e, portanto,

sua viscosidade), fazendo com que aumente a adesão de monócitos, de depósitos lipídicos e de
proliferação de CML.

Apolipoproteína A: É o maior componente proteico do colesterol HDL, responsável pela

ativação enzimática que cataliza a esterificação do colesterol; os ésteres do colesterol são
transportados para o fígado e aí metabolizados.

Apoliproteína B: Compreende quase 90% da proteína do LDL-colesterol e tem como principal

função o reconhecimento de receptores celulares para o catabolismo do LDL. Seu aumento faz
subir o risco aterogênico. Há duas formas principais de Apo B circulante: Apo B-100, presente no
VLDL, no LDL e no Lp (a) sintetizada no fígado, e Apo B-48, componente do quilomicrons e
sintetizada nos intestinos.
Lipoproteína (a); (Lp (a); LPA): É uma lipoproteína com estrutura semelhante à da LDL,
produzida no fígado por influências quase exclusivamente genéticas e apresentando na sua
superfície uma proteína adicional (apolipoproteí-nas (a); apo (a). Por ser homóloga do
fibrinogênio, tem sido considerada como aterogênica e trombogênica, independente dos outros
valores dos lipídios sanguíneos (Schageer, 1995). Quando maior que 25mg/dl é considerada de
risco, mesmo em plasma normolipêmico. Como a Lp (a) tem acentuado polimorfismo (mais de
trinta isoformas diferentes), sua determinação laboratorial é variável. Ainda não há estudos que
mostrem que o controle do Lp (a) previna a aterosclerose.

As lipoproteínas são partículas globulares de alto peso molecular responsáveis pelo transporte de
lipídios no plasma. Pela ultracentrifugação foram evidenciados seis tipos de lipoproteínas, das
quais, pela eletroforese, é possível separar e caracterizar quatro classes: HDL, VLDL, LDL e
quilo-microns.

Lipoproteína de Alta Densidade (High Density Lipo-proteína) (HDL, ou alfa). É uma pequena
partícula, de alta densidade, sintetizada no fígado e no intestino, constituída de 50% de proteína,
30% de fosfolipídios, 20% de colesterol e de traços de triglicerídios. Podem ser divididas em
duas subclasses: HDL2 e HDL3. É a lipoproteína envolvida na remoção e transporte do colesterol
dos tecidos e vasos para o fígado, onde ele é metabolizado.

O HDL-2 é o resultado do acúmulo de éster de colesterol e triglicerídios a partir do HDL-3,

sendo menos denso e menos aterogênico. As mulheres (antes da menopausa) têm maior
quantidade dê HDL-2 do que os homens. Além do mais, o HDL tem propriedades
antiinflamatórias e carrega enzimas que podem reduzir as modificações oxidativas das
lipoproteínas de baixa densidade (Mackness MI e Durrington PN).

Lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL, pré-beta). É sintetizada no fígado, donde

transporta triglicerídios, colesterol e apolipoproteínas.

E a mais importante das lipoproteínas ricas em triglicerídios. Seu papel, assim como o dos
triglicerídios, ainda não é bem conhecido no processo ateromatoso, mas presume-se que o
aumento do nível sanguíneo dos triglicerídios, pós-prandial, apresente uma relação nítida com a
trombo-aterosclerose (Gordon; Assmann).
Lipoproteína de baixa densidade (LDL, ou beta). Contém mais colesterol e menos
triglicerídios que a HDL. É responsável pelo transporte do colesterol para dentro das células.
Presume-se que seu aumento é altamente aterogênico. Talvez devido à sua forma pequena e
densa (Steinberg) ela se fixe mais nos interstícios vasais e acabe sendo mais amplamente
fagocitada pêlos macrófagos. Seus níveis sanguíneos aumentam com a idade (até 20% acima dos
60 anos), com a obesidade, com o diabetes.

Quilomicrons (Qm). São sintetizados pelas células epiteliais do intestino e transportadores dos
triglicerídios provenientes da alimentação.

Os valores de referência das lipoproteínas sanguíneas, pela eletroforese, são:

Alfa-lipoproteína HDL 15 a 35%

Pre-beta lipoproteína VLDL 11 a 26%
Beta-lipoproteína LDL 42 a 56%
Quilomicrons - ausente

Lipidograma. Por geral, o distúrbio lipídico, eventual responsável pela AE de um paciente, pode
ser diagnosticado pela dosagem do colesterol total, dos triglicerídios e pelo aspecto físico do soro
após a refrigeração; a dosagem dos colesteróis HDL e LDL aumenta a precisão da investigação.
Os resultados desses exames são apresentados em números absolutos e/ou em índices de
Castelli. Recentemente têm-se acrescentado a esses exames a dosagem das apolipoproteínas A e
B e, mais recentemente ainda, a da lipoproteína (a). A determinação eletroforética das
lipoproteínas fica restrita a casos especiais de doenças hereditárias e outras.

Lipídios totais são dosados no soro e compreendem várias frações: colesterol, triglicerídios,
fosfolipídios e ácidos graxos. Colesterol total: compreende todo o colesterol encontrado nas
várias lipoproteínas, sendo 60 a 70% transportado pelo LDL-lipoproteína, 20 a 35% pela HDL-
lipo-proteína e 5 a 12% pela VLDL-lipoproteína.

Triglicerídios: São ésteres do glicerol, provenientes da dieta, sendo fragmentados e depois

ressintetizados nas células epiteliais do intestino, combinados com o colesterol e as
apolipoproteínas para formar quilomicrons que são transportados pelo canal linfático torácico
para a circulação geral. Acredita-se que os triglicerídios em excesso (acima de 400mg/dl) são
aterogênicos por sua frequente associação com: l) diminuição de HDL-C; 2) aumento de LDL; 3)
doenças como diabetes e hipotireoidismo e 4) aceleração da trombogênese.

Fosfolipídios: Representam um terço do total dos lipídios séricos. São essenciais para o
metabolismo das membranas celulares e circulam sob a forma associada às proteínas, as
lipoproteínas. Não têm papel conhecido na aterogênese.

Ésteres de colesterol. A redução dos valores dos ésteres do colesterol indica lesão das células
hepáticas. Não tem significado maior no processo aterosclerótico.

Colesterol HDL: O C-HDL está envolvido no chamado transporte reverso do colesterol,

conduzindo-o da parede da artéria para o fígado, onde é metabolizado e excretado. Sua
diminuição implica maior risco de AE.

Colesterol LDL: A LDL é a maior proteína carreadora de colesterol no plasma e a molécula

lipídica mais aterogênica.

Tentando aumentar a precisão da correlação dos achados laboratoriais com os achados clínicos,
muitos autores fizeram índices e fórmulas com os valores dos lipídios sanguíneos. Um dos mais
utilizados é o de Castelli no qual é feita uma relação entre colesterol sérico, o HDL e o LDL, dois
a dois.

Valores de referência dos índices de Castelli

Colesterol/HDL (Castelli I) LDL/HDL (Castelli II)

Homem até 5, l até 3,3
Mulher até 4,4 até 2,9

Considerando a importância dos programas populacionals preventivos da doença aterosclerótica,

tem-se ampliado o uso de aparelhos portáteis que fazem fáceis e rápidas dosagens dos lipídios
sanguíneos. O equipamento Cholestech-LDX foi considerado válido para esta finalidade (Issa).

COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
Os distúrbios da hemostasia constituem um fator de risco aterogênico independente. Com
frequência, entretanto, estão envolvidos com as alterações dos lipídios plasmáticos no mesmo
paciente. Segundo Serrano Jr. e Ramires, as principais alterações da coagulação associadas à
doença coronária são: aumento do fibrinogênio, maior atividade do fator Vil, hiperplaquetemia e
hiperagregação plaquetária, aumento do inibidor do ativador do plasminogênio, aumento do fator
de von Willebrand, diminuição da antitrombina III, diminuição da produção de ativador do
plasminogênio e aumento do inibidor de ativação do plasminogênio. E de se presumir que estas
alterações ocorram tanto na fase crónica quanto na aguda da coronariopatia, assim como,
também, nas arteriopatias ateromatosas periféricas.

Nos aumentos de colesterol e triglicerídios foi encontrado aumento simultâneo de fator VIIc
(Esnouf, 1993). O fator VII, quando ativado (Vila), forma um complexo com seu cofator, o fator
tecidual (FT), uma proteína de membrana de células subendoteliais presente na placa
aterosclerótica. O complexo Vlla-FT ativa os fatores IX e X, iniciando a segunda etapa (comum)
de coagulação. Ver no quadro de Serano, a ser publicado na terceira parte deste trabalho, as
principais proteínas associadas à superfície da membrana celular e hemostasia. É possível que a
ativação do fator VII seja de pouco significado no endotélio normal, mas, na placa
aterosclerótica, onde a concentração de FT é maior, a trombina pode se formar mais
intensamente.

A atividade da lipoproteína (a) na génese da aterosclerose é mais ou menos bem aceita por todos.
Sua atividade nos fenômenos de coagulação é menos nítida, embora bem provável. Por outro
lado, é possível que as Lp (a) tenham um efeito inibitório sobre o sistema fibrinolítico e, portanto,
efeito trombofílico. ALp (a) se ligaria ao fibrinogênio e fi-brina, com isso evitando que os
ativadores do plasminogênio ligados à fibrina possam ativar o plasminogênio (zimógeno inativo)
em plasmima ativada. A Lp (a) também compete com o plasminogênio na superfície das células
endoteliais, assim como, tendo grande afinidade pela fibrina, favorece o desenvolvimento da
placa aterosclerótica (in Serrano).

A correlação das plaquetas com a hipercolesterolemia tem sido sugerida por uma série de estudos
que mostram haver hiperagregação plaquetária nos aumentos de colesterol sanguíneo. As causas
desse entrelaçamento não foram descobertas, mas acredita-se que a camada endotelial está
envolvida no processo. Para se conhecer as relações plaqueta/endotélio, ver o quadro de Serrano.

POLIGLOBULIA

Quer na policitemia vera quer nas poliglobulias secundárias, a incidência de trombose vascular é
grande, especialmente nos vasos já agredidos por outras lesões. A trombose parece depender
de vários fatores: de distúrbios das plaquetas, da viscosidade do sangue, da conglomeração de
hemácias, de distúrbios reológicos, etc. Nos pacientes com poliglobulia é comum a presença de
outros fatores de risco, especialmente a hiperlipidemia (Benjamim, 1978). Embora a poliglobulia
seja de discutível influência na aterogênese, ela é de temível importância na génese de fenômenos
trombóticos terminais em vasos ateroscleróticos.

FERRO SÉRICO

Salonen registrou uma associação entre os aumentos de ferro sérico e o infarto do miocárdio em
homens finlandeses. A eventual ação aterogênica se daria pêlos depósitos de ferritina nas paredes
arteriais, gerando o ateroma. Este trabalho ainda não foi confirmado por outros investigadores.

FIBRINOGÊNIO

O aumento sanguíneo do fibrinogênio parece ser um fator autónomo de aterogênese,

independente do fato de se ter encontrado hiperfibrinogenemia associada a vários outros fatores
de risco (tabagismo, sedentarismo, diabetes, dislipemias) e que este aumento de fibrinogênio se
normaliza com o tratamento do fator de risco básico. A ação trombo-aterogênica da
hiperfibrinogenemia parece ocorrer por conta do aumento da coagulabilidade e da viscosidade
sanguíneas, da hiperagregação plaquetária, e da estimulação da proliferação e migração das
células musculares lisas. Durante traumas, infecções, e outros estresses, há aumento da síntese
hepática do fibrinogênio, o que, aliado aos valores altos basais, explicaria a presença de
fenômenos tromboembólicos nessas condições. A população com hipobetalipoproteinemia
(colesterol LDL abaixo de 70 mg/ DL) tem menor nível de fibrinogênio, de antígeno do ativador
do plasminogênio tecidual, etc., o que diminui o risco trombogênico e menor prevalência de
trombose na doença aterosclerótica cardiovascular (Welty, 1997).
HIPOFIBRINÓLISE

Aparentemente, os estados de hipofibrinólise estão associados ao aparecimento e complicações

da ateromatose (Hamstein, 1994). A redução da atividade fibrinolítica seria devida ao aumento da
lp(a) e do PAI-1 (Plasminogen Activador Inhibitor). A apoproteína (a) é semelhante ao
plasminogênio e parece exercer uma ação competitiva com ele, donde a constituição de um
estado trombofílico. O PA1-1 plasmático é inibidor natural do TPA e seu aumento foi
relacionado ao risco de síndromes isquêmicas em arterioscleróticos (Cortellaro). Como o
aumento de angiotensina II aumenta o PA1-1, é possível que o uso de 1ECA seja o responsável
pela redução de eventos coronários agudos observados em diferentes cardiopatias, especialmente
a 1CC.

O sedentarismo geralmente gera ou é acompanhado de outros fatores de risco, o que o envolve,

fortemente, na aterogênese. O exercício físico tem efeito benéfico no organismo especialmente ao
reduzir os distúrbios cardiovasculares ateroscleróticos, melhorar as taxas sanguíneas de lipídios e
de açúcar, reduzir o peso corporal, a hipertensão arterial, o estresse emocional, a depressão, os
distúrbios do sono etc.

DIABETES MELITO

E geralmente aceito que o diabetes melito (insulina dependente ou não) é importante fator de
risco na génese da aterosclerose e de suas complicações, especialmente na arteriopatia oclusiva
dos membros inferiores. No estudo de Framingham, o risco de mortalidade por doença
cardiovascular foi 1,7 maior nos homens e 3,3 vezes maior nas mulheres portadoras de diabetes
em relação aos não-diabéticos. A mulher diabética, em período fértil, tem prevalência de AE e
suas complicações em valores semelhantes aos do homem. Os diabéticos jovens são
relativamente mais agredidos pela AE que os doentes idosos. O mecanismo etiopatogênico do
diabetes é controvertido e minha tentativa de explicar o fenômeno está esquematizada em quadro
a ser publicado na terceira parte deste trabalho.

O diabetes é comumente associado à hipertensão, à hiperlipidemia, à obesidade, ao sedentarismo,

ao uso de insulina, etc., donde a dificuldade em avaliar suas propriedades aterogênicas
específicas. Provavelmente elas são múltiplas e agindo sobre diferentes sistemas metabólicos.
A hiperglicemia causa modificações estruturais e funcionals nas proteínas com distúrbios da
glicolização dos resíduos dos aminoácidos. Em certos tipos de diabetes (tipo II, ou tipo I mal
controlado) há hiperinsulinemia que, por sua vez, pode elevar fatores de crescimento
relacionados à insulina (fator I, por ex.). As proteínas glicadas, e vários fatores de crescimento,
podem estimular a proliferação do componente fibromuscular da placa aterosclerótica madura.
Embora nem sempre o colesterol LDL esteja aumentado, as lipoproteínas podem ser glicadas e se
tornarem funcionalmente anormais (Fuster). A LDL contém apo B-100 glicada, que age nas
plaquetas e no endotélio, aumentando a produção de tromboxano e diminuindo a atividade
trombolítica das prostaglandinas, favorecendo a micro e macro trombose. Este fenômeno é
potencializado pelo aumento do inibidor-1 de ativador do plasminogênio. O HDL é mais
facilmente oxidado, o que perturba o transporte reverso do colesterol. A hip-ertrigliceridemia é
achado constante no diabético mal-contro-lado e leva a modificações na estrutura do LDL, com a
produção de um LDL menor e mais denso, a subclasse B, bastante mais aterogênica que outra
subclasse, a A.

Matsubara et al, estudando diabéticos tipo II, comprovaram o aumento da rigidez arterial
sistêmica e o aumento da massa cardíaca, mesmo na ausência de hipertensão arterial e
microangiopatia. Este aumento de rigidez arterial já foi verificado em doentes com diabetes
melito tipo I, tipo II e, mesmo, nos pacientes com testes de tolerância à glicose anormal
(Salomaa). Ele seria dependente de depósitos de lipídios na parede do vaso e/ou distúrbio da
camada endotelial (Mombouli).

O controle da glicemia no diabético tipo II não faz baixar a taxa sanguínea de todos os lipídios, o
que sugere ser a dislipidemia um distúrbio autónomo, não integralmente dependente da
disglicemia. Apesar da certeza da aterogenicidade do diabetes, resta ser demonstrado que a
regularização do açúcar sanguíneo faz regredir as complicações cardiovasculares da
aterosclerose.

SÍNDROME DA RESISTÊNCIA À INSULINA

Reaven et al, em 1988, descreveram um complexo clínico provocado pela baixa resposta dos
tecidos à ação da insulina, com pouca conversão da glicose em glicogênio nos músculos
esqueléticos. Esta disfunção dos receptores celulares leva a um aumento compensatório da
atividade das células B do pâncreas, acarretando uma hiperinsulinemia crónica. O distúrbio
bioquímico gera a chamada "síndrome X, de Reaven": hiperinsulinemia crónica, hipertensão
arterial, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL, aumento do VLDL, obesidade central,
diabetes melito e hiperuri-cemia. Com tudo isto, a incidência da aterosclerose é maior que o
normal (DeFronzo).

O portador de resistência à insulina pode passar toda a vida convivendo com a hiperinsulinemia
secundária sem se tornar intolerante à glicose. Por outro lado, com a exaustão da atividade
pancreática, pode haver a instalação do diabetes tipo II. Em geral, os testes de tolerância à glicose
alterados são dependentes dessa resistência à insulina.

TABAGISMO

O tabagismo está associado a níveis baixos de HDL, oxidação do LDL, poliglobulia secundária,
aumento da viscosidade sanguínea e da agregação plaquetária, aumento do fibrinogênio
plasmático, disfunção endotelial, facilitação da estimulação adrenérgica, e redução da atividade
estrogênica. O mecanismo patogênico do fumo na AE está resumido em quadro a ser publicado
na terceira parte deste trabalho. Nos homens e mulheres, o efeito do fumo é mais nítido na
aterosclerose obliterante dos membros. O efeito do tabaco sobre os colesteróis plasmáticos parece
depender dos radicais livres presentes no fumo. Alguns investigadores acreditam que as
propriedades mutagênicas do tabaco são as responsáveis tanto pela sua capacidade carcinogênica
quanto aterogênica. De acordo com esta hipótese, a proliferação monoclonal da célula muscular
lisa no ateroma é resultado da transformação mórbida produzida pêlos componentes tóxicos do
cigarro sobre essas células.

O efeito nocivo do tabagismo ativo é visível em todas as idades, assim como o abandono do vício
do fumo reduz a morbilidade e mortalidade por aterosclerose em qualquer idade. Segundo Bailar
III, os trabalhos até agora publicados não permitem concluir sobre o efeito do fumar passivo na
incidência de coronariopatias.

HIPERTENSÃO ARTERIAL
Um levantamento anatomopatológico, feito por Ro-berts em pacientes falecidos com menos de
66 anos, mostrou que a pressão arterial tinha sido elevada em numerosas condições mórbidas,
entre as quais o aneurisma da aorta (50% de hipertensão), dissecção aguda da aorta (95%),
obstrução arterial (95%), e outros.

A elevação da pressão arterial é importante fator de risco para a AE, especialmente nas formas
cardíacas e cerebrais. O risco de AE aumenta progressivamente com o aumento do nível da
pressão e, especialmente, com os valores diastólicos altos. Quando a pressão arterial ultrapassa
160x90 mmHg, o risco é cinco vezes maior do que nos homens ou mulheres com pressão normal.
Após os 50 anos de idade, a hipertensão arterial é um fator de risco mais significativo do que a
hipercolesterolemia. Nos casos com múltiplos fatores de risco parece ser mais efetivo ( e prático
e exequível...) o tratamento da hipertensão. Numerosos estudos têm demonstrado que, nos
hipertensos, a redução da pressão arterial diastólica a níveis menores que 105 mmHg, diminui a
incidência das doenças arterioescleróticas do coração e do cérebro.

ENZIMA CONVERSORA DA ANGIOTENSINA

Em uma larga população de pacientes foi vista a associação entre infarto do miocárdio, história
familiar de infarto, hipertrofia ventricular esquerda e um polimorfismo dos genes codificadores
da enzima conversora da angiotensina. A ECA modula o crescimento cardiovascular através da
conversão da angiotensina I e a inatívação de cininas, donde a possibilidade dela ter a capacidade
de gerar espessamento das camadas média e íntima das artérias, tal como foi vista pêlos
modernos sistemas ultra-sônicos B-mode (Bonithon).

TEMPERATURA AMBIENTE

Acredita-se que a baixa temperatura ambiente propicie maior incidência de aterosclerose e de

mortalidade cardiovascular (Wilmshurt, 1995). O ambiente frio provocaria e/ ou potencilizaria
esses fenômenos ao l) aumentar a pressão arterial e a pressão de pulso (com aumento da força de
cisa-lhamento e liberação de substâncias vaso-ativas da parede do vaso, 2) aumentar o
fibrinogênio e fatores da coagulação, com distúrbios da coagulação, 3) aumentar o número de
plaquetas, 4) reduzir o volume plasmático, 5) aumentar a viscosidade do sangue, etc. Estas
alterações são maiores nos países frios ou nos períodos do ano em que a temperatura ambiente é
mais baixa. As consequências nocivas sobre os vasos podem se manifestar de forma aguda
(infarto do miocárdio, AVC, oclusões agudas) ou de forma crônica, com eventual efeito
aterogênico (Woodhead, 1994). FATORES PSICOSSOCIAIS

Desde o trabalho de Friedman e Rosenman (l 959) acredita-se que a doença coronária é mais
frequente nas pessoas com um tipo psíquico peculiar que foi chamado de comportamento tipo A.
Seria o de pessoas ambiciosas, obstinadas, perfeccionistas, ansiosas por fortuna e posição social.
O estudo de Framinghan mostrou que as mulheres classificadas como tipo A apresentavam risco
de aterosclerose 2,1 vezes maior que as mulheres sem este padrão psíquico. Tanto as domésticas
quanto as mulheres que trabalham fora de casa podem pertencer ao tipo A, mas as donas de casa
têm mais risco de AE, talvez pêlos maiores valores de colesterol plasmático (San Antonio Heart
Study).

Em estudos feitos no Japão, o excesso de horas de trabalho foi considerado como fator
predisponente à morte súbita (Uehata) e ao infarto do miocárdio (Sokejima).

A maioria dos estudos visando ao estado psico-emo-cional foi feita correlacionando-o com os
problemas cardíacos - resta comprovar se algum perfil psicológico favorece a instalação da AE
periférica.

Mancilha-Carvalho et al, estudando a incidência dos fatores de risco nos índios Yanomami,
verificaram que nessas populações não ocorrem os usuais falores de risco das populações
civilizadas, assim como a hipertensão arterial e a doença coronária. Permitiram-se, então, afirmar
"que a hipertensão arterial e a doença coronária são doenças da civilização".

Vários autores afirmam que a depressão é um fator independente a contribuir negativamente no

prognóstico da doença coronariana. Fazendo um acompanhamento de quarenta anos em
estudantes de Medicina, Ford (1998) chegou à mesma conclusão, acrescentando que a
coronariopatia pode ocorrer até décadas após o início da doença depressiva.

No estudo Ni-Hon-San (Marmot, 1976), em populações de japoneses emigrados para os EUA

constatou-se o aumento da incidência de cardiopatias escleróticas nesses indivíduos,
independente da dieta alimentar, da pressão arterial e do fumo. Verificou-se, além disso, que os
emigrantes mais oci-dentalizados apresentavam três a cinco vezes mais cardiopatias que os que
conservavam os tranquilos hábitos familiares do Japão. A relação entre aterosclerose, ambiente
social e familiar, segurança e amor parece estar bem comprovada (Omish, 1998), embora não
muito referida (Joeg, 1997).

HIPERURICIDEMIA

Cerca de 50% dos pacientes hipertensos apresentam taxas elevadas de ácido úrico sanguíneo, o
que parece ocorrer devido ao comprometimento renal, o uso de medicamentos, a dieta, etc.

"Não se sabe bem como o ácido úrico elevado estimularia a aterogênese; contudo, alguns
pesquisadores têm sugerido que níveis elevados de ácido úrico podem contribuir para o processo
aterogênico, interferindo no metabolismo lipídico normal" (Luna).

HIPER-HOMOCISTEINEMIA

A homocistinuria é uma anormalidade bioquímica geralmente acompanhada de retardo mental,

anormalidades ósseas, osteoporose, distúrbios oculares, e fenômenos tromboembólicos. Pode
depender de várias formas de defeitos genéticos, mas, o mais comum é a deficiência da enzima
cistationina B-sintase.

Com a falha enzimática e com o envolvimento das vitaminas B6 e B21, a hemocisteína não reage
com a serina para formar a cistationina e, depois, a cisteína. Um certo acúmulo de homocisteína
no sangue, mesmo sem dar o quadro clínico completo, desde a infância, está associado com
coronariosclerose e arteriosclerose oblite-rante dos membros (Genest, 1992). Cerca de 20% dos
velhos da população de Framinghan têm taxas elevadas de homocisteína (Selhub, 1993).

Nos doentes com doença vascular, a incidência é de 25 a 45%, conforme a idade, e o risco de
oclusão vascular prematura é trinta vezes maior do que nos indivíduos com valores normais
(Clarke, 1991). Souza (1997) chegou a resultados semelhantes.

Chambers et al verificaram que um abrupto aumento na homocisteinemia é associado com

importante distúrbio da função endotelial em experimentos feitos em voluntários sadios -
sugerem que o distúrbio endotelial contribua para o espasmo, trombose arterial e aterosclerose.
A suplemcntação terapêutica de folatos parece fazer baixar as taxas sanguíneas de homocisteína,
reduzindo o risco de doença coronariana. Dentro do mesmo corpo de ideias procurou-se ver se os
pacientes com baixas taxas de folatos são mais propensos aos acidentes cardíacos. Morrison
(1996) verificou que os indivíduos com baixo teor sanguíneo de folato apresentam mais
coronariopatias, especialmente as mulheres.

Os diferentes aspectos do problema ainda estão em estudo, necessitando de maiores investigações

(Stamfer, 1996).

HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA

A hipertrofia do ventrículo esquerdo ocorre em resposta ao overload de volume e/ou de pressão

crónica e, há anos, sabe-se ser um fator de risco para complicações cardíacas, tais como infarto
do miocárdio, morte súbita, insuficiência cardíaca congestiva. O uso do ecocardiograma em
estudos epidemiológicos permitiu ver que esta hipertrofia é um dos precursores da doença
esclerótica da artéria coronária (Levy, 1990). DROGAS ILÍCITAS

No sistema circulatório, o uso da cocaína pode produzir vasoconstrição, taquicardia, elevação da

pressão arterial, aumento do consumo de oxigénio, predisposição às arritmias cardíacas e maior
tendência trombogênica devido ao aumento da agregabilidade plaquetária. Talvez devido a todos
estes fatores, o uso crónico da cocaína possa acelerar a aterogênese (Dressier, 1990). A ingestão
de álcool provoca acentuado aumento do VLDL, donde a obrigatória abstinência do álcool pêlos
portadores de hipertrigliceridemia. O alto teor calórico do álcool potencializa a dislipidemia em
geral, assim como a obesidade, o sedentarismo, o diabetes e a hipertensão, que contribuem para a
formação da ateroesclerose. Há algumas referências à pequena redução da morte cardiovascular e
elevação do HDL em pessoas com boa ativi-dade física que fazem ingestão de pequenas doses de
álcool, especialmente sob a forma de vinho tinto ou aguardente. Outrossim, ultimamente tem sido
atribuído ao vinho certa capacidade antioxidativa, o que resta ser comprovado.

ESTADOS INFECCIOSOS

Cada vez aumenta mais a impressão de que a infecção da parede das artérias (especialmente
coronárias) tem papel potencializador e instabilizador das placas ateromatosas ao se instalar sobre
lesões endoteliais provocadas por outros fatores de risco. Liuzzo, em 1994, chamou a atenção
para o fato de que as substâncias indicadoras de infecção (proteína C reativa; substância
amilóideA) são, também, marcadores de risco para os pacientes com angina instável.

Recentemente (Epstein; outros) tem sido referida a ação átero-trombótica de citomegalovírus

(Helycobacter pyloris) e de clamídias (Muhiestein).

As clamídias são bactérias de vida intracelular, geradoras de infecções agudas e crónicas, tais
como conjuntivite, uretrite, salpingite (C. trachomatis), psitacose (C. psittaci) e infecções
pulmonares (C. pneumoniae). As clamídias também podem provocar miocardites e endocardites e
Odeh e Oliven (1992) caracterizaram bem a presença de clamídias em valvas cardíacas lesadas.

Segundo Grayston, a relação entre a AE e as clamídias foi inicialmente suspeitada na Finlândia,

em 1988, diante da alta incidência de soropositividade para a infecção em pacientes
coronariopatas. Esta reação imunológica foi confirmada nos anos subsequentes por outros autores
(Grayston).

Em 1992, Shor, Kuo e Patton constataram a presença de C. pneumoniae em ateromas coronários.

Posteriormente, achados idênticos foram feitos por Muhiestein (coronárias), Grayston (carótidas),
Kuo (aorta) e Kuo (artérias periféricas). Em subsequentes estudos, Grayston (1998) encontrou a
infecção, especialmente a C. pneumoniae, em quase todas as artérias escleróticas, obtidas por
autopsia ou ato cirúrgico, em homens e mulheres de várias etnias.

Até agora está mais ou menos caracterizada a presença da bactéria em boa parte das placas de
ateroma, assim como a coexistência epidemiológica das duas doenças (infecção e REO). Mas
ainda não está bem esclarecida a natureza da participação das clamídias na história natural da
aterosclerose. Permanece a dúvida se a infecção é fator aterogênico, se é elemento acelerador de
ateroma, se é agente instabili-zador da placa esclerótica, ou se é mero agente oportunista
colonizador de zonas endoteliais doentes.

FATORES DE RISCO NOS JOVENS

A constatação de aterosclerose coronária e aórtica em pessoas jovens tem sido feita por diferentes
pesquisadores há muitas décadas. As estrias gordurosas precursoras das lesões ateromatosas
foram encontradas em crianças de tenra idade (Holman). Em jovens de 6 a 16 anos, Berger e Zie-
linsky detectaram hipercolesterolemia em 27,9%, hipertensão arterial em 8,2%, hipergiiceridemia
em 9,6%, e elevação do LDL em 10,3%. Havia história familiar de hipertensão, cardiopatia,
morte súbita, dislipemia em 38,3% dos escolares com hipercolesterolemia, e a associação de
fatores de risco foi frequente. Havia peso corporal aumentado em 7,4% das crianças, mas estas
não apresentaram maior prevalência de aumento do colesterol.

Os estudos de fatores de risco e/ou presença de aterosclerose, realizados por diversos processos,
em fetos, crianças e adolescentes, têm comprovado a precocidade do "estado ateroscleroso",
donde a ênfase na verificação e medidas profiláticas da aterosclerose desde os períodos
pediátricos.

FATORES DE RISCO NAS PESSOAS IDOSAS

As pessoas idosas geralmente apresentam vários fatores de risco, mas pode-se presumir que esses
fatores não foram muito atuantes no velho paciente sem muitos problemas ateroscleróticos.
Dentro dessa maneira de pensar, não teria sentido combater os fatores de risco eventualmente
presentes num velho saudável. Entretanto, trabalhos realizados nos últimos anos têm mostrado
que muitos fatores de risco mantêm sua importância no grupo dos idosos. No Third National
Health and Nutrition Examination viu-se que 54% dos indivíduos de 65/74 anos de idade
apresentavam hipertensão sistólica e/ou diastólica e aumento do risco de doenças
cardiovasculares - o tratamento da hipertensão reduziu este risco (Gertenblith, 1997). Os fatores
de risco geralmente associados à hipertensão devem ser igualmente tratados (dislipidemias,
obesidade de cintura, resistência à insulina, hipertrofia ventricular esquerda).

A determinação da pressão arterial no velho merece cuidados devido à presença de vários fatores
que podem prejudicá-la. A artéria umeral esclerosada pode se tornar menos compressível pelo
manguito e a pressão parecer desusadamente alta - a palpação do pulso quando da compressão do
manguito auxilia a reconhecer este fenômeno. O mesmo problema pode surgir nos braços
gordos, especialmente nas mulheres. A hipertensão do "avental branco" continua a ocorrer nos
velhos. A diferença de pressão de decúbito/ortostática geralmente é aumentada no idoso, donde a
obrigatoriedade da medida da pressão com o paciente em pé.
Embora sejam significativos os aumentos das pressões sistólica e diastólica, foi visto que em 40%
dos velhos com insuficiência cardíaca, a pressão diastólica estava aumentada e a pressão sistólica,
normal.

Para a avaliação da "doença hipertensiva" em termos clínicos, é aconselhável fazer-se uma

análise do comprometimento dos órgãos alvos, especialmente das artérias periféricas (palpação
de pulso), do coração (clínica, ecg) e rins (creatinina, microalbuminúria).

O uso do tabaco continua a ser um fator de risco no velho, com a mesma relação entre número de
cigarros fumados e acidentes cardiovasculares, e a melhoria da morbo-mortalidade com o cessar
do vício.

O significado das dislipemias em pessoas de mais de 70 anos é discutível. Embora pareça haver
correlação entre as taxas de colesterol e de HDL com a indicidência de coro-nariopatias, fica a
dúvida se o tratamento da dislipidemia é de utilidade para o indivíduo idoso. Manolio et al
comprovaram que a associação entre hipercolesterolemia e doença coronária é atenuada na
velhice. O Scandinavian Simvastatin Study indica que o tratamento dos distúrbios dos lipídios é
válido pelo menos nos pacientes idosos que já apresentam problemas ateroscleróticos.

Os malefícios do diabetes mal controlado continuam idênticos com o avançar da idade (o

diabetes dobra o risco de infarto do miocárdio e das síndromes isquêmicas agudas e crônicas dos
membros). Da mesma forma, o controle das taxas glicêmicas reduzem a incidência da doença
aterosclerótica.

Nas pacientes idosas foi notada uma relação dos distúrbios cardiovasculares com o índice de
obesidade determinado pela relação cintura-quadril.