Penicilina

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Penicilina

Nombre (IUPAC) sistemático

Ácido 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptano-2-carboxílico, 3,3-dimetil-

7-oxo-6-((fenilacetil)amino)- (2S-(2alfa,5alfa,6beta))

Identificadores

Número CAS 61-33-6

Código ATC J01CE01

PubChem 5904

DrugBank DB01053

ChEBI 18208
 Datos químicos

Fórmula C16H18N2O4S

Peso mol. 334,4 - 356,34 g/mol

Datos físicos

Densidad 1,41 g/cm³

P. de ebullición 97 °C (207 °F)

Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 °C)

Farmacocinética

Biodisponibilidad 60-75 % (humanos);

30 % (animales)

Unión proteica 50-80 %, principalmente albúmina

Vida media 30 minutos-3 horas

Excreción Renal

Datos clínicos

Cat. embarazo Los estudios en animales no han demostrado efectos

adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos

adecuados y bien controlados hechos en embarazadas.

Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)

Vías de adm. Intramuscular y oral

 Aviso médico

[editar datos en Wikidata]

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en
el tratamiento de infeccionesprovocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas
son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en
la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencilpenicilina fue el primer antibiótico
empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander
Fleming en 1928, quien obtuvo el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1945 junto con los
científicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, creadores de un método para producir
el fármaco en masa.
No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la
D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad
del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención
como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquel. De este modo, la
penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria
durante el proceso de multiplicación.1
Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del
género Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la
penicilina G. No obstante, debido a la aparición de resistencias, se han desarrollado otras
familias siguiendo básicamente dos estrategias: la adición de precursores para la cadena
lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la producción
de penicilinas biosintéticas; y la modificación química de la penicilina obtenida por
la fermentación biotecnológica, lo que da lugar a las penicilinas semisintéticas.2
Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina
es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, y Gram
negativas, como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía
parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en
cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de
mantener esta resistencia, es eficaz contra otras bacterias Gram
negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1
Si bien las penicilinas son los antibióticos menos tóxicos, pueden causar alergias, en
ocasiones severas. Sin embargo, solo el 1 % de los pacientes que reciben tratamientos con
betalactámicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafiláctico puede conducir a la muerte
del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento.
Además de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antídoto contra los
efectos del envenenamiento por α-amanitina, uno de los aminoácidos tóxicos de
los hongos del género Amanita.4

Índice

 1Historia de la penicilina
o 1.1Alexander Fleming
o 1.2Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento
 o 1.3Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas
o 1.4Penicilinas sintéticas
 2Estructura química
o 2.1Propiedades
o 2.2Alérgenos
 3Clasificación
o 3.1Penicilinas naturales y biosintéticas
 3.1.1Bencilpenicilina o penicilina G
 3.1.2Fenoximetilpenicilina o penicilina V
o 3.2Penicilinas semisintéticas
 3.2.1Resistentes a β-lactamasas
 3.2.2Aminopenicilinas
 3.2.3Antipseudomónicas
 3.2.4Amidinopenicilinas
 3.2.5Resistentes a betalactamasas de Gram negativos
 4Mecanismo de acción
 5Uso en clínica
o 5.1Aplicación veterinaria
o 5.2Implicaciones clínicas
 6Farmacología
o 6.1Unidades
o 6.2Reacciones adversas
 6.2.1Alergia a la penicilina
 6.2.2Interacciones medicamentosas
o 6.3Resistencia a la penicilina
 7Producción biotecnológica
o 7.1Biosíntesis y semisíntesis
o 7.2Regulación de la síntesis
 8Véase también
 9Notas
 10Referencias
 11Enlaces externos

Historia de la penicilina[editar]
Véase también: Anexo:Descubrimiento de la penicilina

Aunque generalmente se atribuye a Alexander Fleming el descubrimiento de la penicilina,

muchas épocas y culturas diferentes llegaron mediante la observación y la experiencia a
conocer y emplear las propiedades bactericidas de los mohos. Se han descubierto
precedentes en la Grecia e India antiguas, y en los ejércitos de Ceilán del siglo II. Ha estado
también presente en las culturas tradicionales de regiones tan distintas y distantes
como Serbia, Rusia o China, así como en los nativos de Norteamérica.56 Se solía aplicar
alimentos florecidos o tierra del suelo que contuviera hongos a las heridas de guerra. Desde
el siglo VIII por lo menos, los médicos árabes curaban infecciones untando las heridas con
una pasta blanca que se formaba en los arneses de cuero con que se ensillaban los burros de
carga. A lo largo del siglo XVII algunos farmacólogos y herboristas ingleses, como John
Parkington, incluyeron el tratamiento con hongos en los registros de farmacia.N 1
Hospital St. Mary de Londres, en cuya famosa ala Clarence estaba situada el departamento
de inoculaciónde Almroth Wright y Alexander Flemingdonde tuvo lugar el descubrimiento de la
penicilina.78

A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes científicos de la llamada "generación
intermedia") suscita en su discípulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el interés por
los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevaría a investigar a
los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conduciría
en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal específico del carbunco, en la
línea de la teoría microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus célebres postulados.9 Más
tarde, Paul Ehrlich, que trabajó con Koch en Berlín, desarrolló el concepto de "Magische
Kugel" o bala mágica, denominando así a aquellos componentes químicos que pudieran
eliminar selectivamente a los gérmenes. Finalmente, en 1909 consiguió sintetizar un
compuesto, el Nº 606, más tarde conocido como salvarsán, que se mostró eficaz contra
la sífilis.10 Este descubrimiento influyó posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de
que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11
Al mismo tiempo o poco después, conocido el hecho de que las bacterias podían provocar
enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que
los mohos ejercían una acción bactericida. Por solo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo
los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John
Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest
Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath.
En marzo de 2000, médicos del Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica)
publicaron los escritos del científico y médico costarricense Clodomiro Clorito Picado
Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquirió Picado
entre 1915 y 1927acerca de la acción inhibitoria de los hongos del género Penicillium sobre el
crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones
humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado reportó su descubrimiento a la Academia de
Ciencias de París, pero no lo patentó, a pesar de que su investigación había sido iniciada unos
pocos años antes que la de Fleming.1314
Alexander Fleming[editar]
Artículo principal: Alexander Fleming
Fotografía de Alexander Fleming, descubridor de la penicilina, en su laboratorio.

El descubrimiento de la penicilina ha sido presentado como un ejemplo «icónico» de cómo

procede el método científico a través de la observación, y de la habilidad singular
de Alexander Fleming interpretando un fenómeno casual.15 El propio Fleming abona esta
versión en su conferencia de recepción del Premio Nobel.16 Sin embargo, algunos autores
revisan esta historia oficial, y opinan que, sin restar méritos, está distorsionada por mitos, la
necesidad de propaganda en la Segunda Guerra Mundial y también una cierta lucha por el
prestigio de instituciones con influencias sobre áreas del poder y la prensa.171819 George
Wong, al considerar la versión de un descubrimiento casual, hace notar los siguientes
antecedentes:20

 Conocía a casi todos los autores mencionados en el apartado anterior. Su gran número es
ya por sí solo indicador de que existía toda una corriente que investigaba en el campo con
mutuo conocimiento de trabajos. El propio Fleming lo admite en su conferencia de
Nobel.16
 Buscaba activamente una sustancia bactericida: impresionado por los campos de guerra
europeos en la Primera Guerra Mundial y las bajas por infección en las heridas, ensayó
con salvarsán, descubrió la lisozima constatando que no afectaba a ninguno de los
organismos problemáticos de la penicilina, y ello aun en contra de la línea marcada por su
jefe, Almroth Wright, más interesado en la inmunización. Compara en su primer trabajo el
espectro de acción de la penicilina y la lisozima.
El descubrimiento de la penicilina según Fleming ocurrió en la mañana del viernes 28 de
septiembre de 1928, cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus
aureus en el sótano del laboratorio del Hospital St. Mary en Londres, situado en el Ala
Clarence, ahora parte del Imperial College.21 Tras regresar de un mes de vacaciones, observó
que muchos cultivos estaban contaminados y los tiró a una bandeja de lysol.
Afortunadamente, recibió una visita de un antiguo compañero y, al enseñarle lo que estaba
haciendo con alguna de las placas que aún no habían sido lavadas, se dio cuenta de que en
una de ellas, alrededor del hongo contaminante, se había creado un halo de transparencia, lo
que indicaba destrucción celular. La observación inmediata es que se trataba de una
sustancia difusible procedente del contaminante. Posteriormente aisló y cultivó el hongo en
una placa en la que disponía radialmente varios microorganismos comprobando cuáles eran
sensibles. La identificación del espécimen como Penicillium notatum la realizó Charles Thom.
Publicó su descubrimiento sin que recibiera demasiada atención y, según los compañeros de
Fleming, tampoco él mismo se dio cuenta en un inicio del potencial de la sustancia, sino
progresivamente, en especial por su baja estabilidad. En su trabajo obtuvo un filtrado libre de
células que inyectó a conejos, comprobando así que carecía de toxicidad. También apreció su
utilidad para aislar Haemophilus influenzae a partir de esputos.202223
Primeras aplicaciones en medicina y aislamiento[editar]
Aspecto al microscopio óptico de las hifas y conidióforos de Penicillium, hongo del cual se aisló la
penicilina.

Debido a su carácter tímido, Fleming no conseguía transmitir entusiasmo sobre su

descubrimiento, aunque continuó durante mucho tiempo trabajando en él, hasta 1934 en que
lo abandonó para dedicarse a las sulfamidas.20 La primera demostración de que la penicilina
era útil para la medicina la llevó a cabo en 1930 el patólogo inglés Cecil George Paine, antiguo
alumno de Fleming, que intentó tratar la sicosis, pero sin éxito, probablemente porque el
medicamento no era administrado con suficiente profundidad. Sin embargo, logró tener éxito
aplicando el filtrado en neonatos para el tratamiento de la oftalmía neonatal, logrando su
primera cura el 25 de noviembre de 1930, en un adulto y tres bebés.24 Aunque estos
resultados no fueron publicados, influyeron en Howard Walter Florey, que fue compañero de
Paine en la Universidad de Sheffield.
Entre 1928 y 1938 Florey se interesó en primer lugar por la lisozima, y posteriormente por el
segundo descubrimiento de Fleming. A diferencia de este último, que casi no contaba con
plantilla, formó un gran equipo con personalidades de la talla de Chain, Leslie Falk, Norman
Heatley y hasta otros 22 colaboradores entre investigadores y técnicos con gran cantidad de
medios en la escuela de patología Sir William Dunn de Oxford, aunque curiosamente, según
Florey, no por su potencial farmacéutico, sino por un puro interés científico. Su capacidad de
procesado superaba los 500 litros de cultivo semanales.20
La purificación de la penicilina se produjo en 1939, a cargo del bioquímico Heatley, utilizando
grandes volúmenes de filtrado mediante un sistema a contracorriente y extracción por amil
acetato. Edward Abraham terminó de eliminar el resto de impurezas por cromatografía en
columna de alúmina. Posteriormente se probó la sustancia
en ratones infectadoscon Streptococcus. El primer ser humano tratado con penicilina
purificada fue el agente de policía Albert Alexander en el Hospital John Radcliffe, el 12 de
febrero de 1941. El paciente falleció porque no se le pudo administrar suficiente fármaco.25
Las primeras compañías en interesarse por la patente fueron Glaxo y Kemball Bishop.
Desarrollo de la producción industrial y otras penicilinas [editar]
Galpón de fermentación, similar a los calderos donde se preparó por primera vez la producción masiva
de penicilina sumergida, en Illinois, Estados Unidos.

A partir de las investigaciones de Florey en 1939 y de Heatley en 1941, la producción

industrial de la penicilina en Europa se vio en apuros económicos debido al comienzo de
la Segunda Guerra Mundial. Los científicos británicos buscaron ayuda en los Estados Unidos,
específicamente en los laboratorios de Peoria, Illinois donde sus científicos estaban trabajando
en métodos de fermentación para acelerar el crecimiento de cultivos de hongos.26 El 9 de
julio de 1941 Florey y Heatley partieron de la Universidad de Oxford con una pequeña
cantidad de penicilina hacia los Estados Unidos. Bombearon aire dentro de enormes cubas
llenas de maíz fermentado con otros ingredientes y aditivos claves lo que demostró poder
hacer crecer rápidamente grandes cantidades de penicilina en comparación con los antiguos
métodos de crecimiento sobre superficies planas.27 La cepa de Penicillium que tuvo el mejor
rendimiento no fue la importada por los científicos británicos sino una cepa que crecía sobre
un melón en uno de los mercados de Peoria, mejorando la cantidad de producción en las
condiciones inmersas de la nueva técnica del laboratorio estadounidense, aproximadamente
70-80 unidades de penicilina por mililitro de cultivo.28
El 26 de noviembre de 1941, Heatley y Andrew J. Moyer, el experto del laboratorio en Peoria,
lograron mejorar 10 veces la producción de penicilina. Con el aumento de la cantidad de
penicilina también bajó el costo de una dosis. Desde el precio incalculable en 1940, el precio
de la penicilina bajó a US$20 por dosis en julio de 1943 y más aún a $0,55 por dosis en 1946.
Como consecuencia, los laboratorios en Gran Bretaña en 1999 y en Peoria en 2001 fueron
designados como Monumento Químico Histórico Internacional (International Historic Chemical
Landmark).2930
Penicilinas sintéticas[editar]
Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es
la bencilpenicilina o penicilina G, la única que se usa clínicamente. A ella se asociaron la
procaína y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obteniéndose las
respectivas suspensiones de penicilina G + procaína y penicilina G benzatina, que solo se
pueden administrar por vía intramuscular.
Más tarde, se modificó la molécula de penicilina G para elaborar penicilinas sintéticas, como la
penicilina V, que se pueden administrar por vía oral al resistir la hidrólisis ácida del estómago.
Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de acción de la actividad de la penicilina V
hizo que se sintetizaran derivados con acción sobre una más amplia gama de agentes
infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patógenos Gram
positivos y Gram negativos, que además resultó considerablemente económica de adquirir.
Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de β-
lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen múltiples derivados sintéticos de la
penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por vía oral y de las que
existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento
de infecciones leves víricas que no precisan terapia antibiótica. Esta situación ha provocado
un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia
de los betalactámicos en algunas infecciones graves.
Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en
que comenzaron a añadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la
mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clínicas, así como el incremento de la tasa de
engorde.31 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso
veterinario.32 Se ha sugerido la relación entre este uso y la selección de cepas resistentes con
capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibióticos se aplican en
ambos campos, la mayoría de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal
uso en medicina.33

Estructura química[editar]

Estructura molecular del núcleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6-aminopenicilánico consistente
en un anillo β-lactámico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidínico (a la derecha, con un S).

Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos químicos con una estructura química
peculiar que le confiere una actividad característica contra un grupo determinado de
bacterias.17 A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura química esencial de la
penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.34 La mayoría de
las penicilinas poseen como núcleo químico el anillo 6-aminopenicilánico y difieren entre sí
según la cadena lateral anclada a su grupo amino. Este núcleo 6-aminopenicilánico o
núcleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidínico (un anillo aminofenílico de los
tiazoles) enlazado a un anillo β-lactámico;35 este último, aparentemente esencial para la
actividad antimicrobiana del compuesto,36 es hidrolizado
mediante penicilinasas (enzimas tipo β-lactamasas) por las bacterias resistentes a penicilinas.1
Además del nitrógeno y el azufre del anillo tiazolidínico y β-lactámico, la penicilina tiene las
siguientes agrupaciones:

 Un grupo carboxilo en la posición 2.

 Un radical 2-metil en la posición 3.
 Un grupo amino en la posición 6, con distintos derivados del grupo acilo como posibles
sustituyentes, que son los responsables de las diversas características de las diferentes
penicilinas.
En la molécula hay tres carbonos asimétricos:

1. El carbono C2, que tiene una configuración absoluta S (sentido contrario a las agujas
del reloj).
2. Los carbonos C5 y C6, que tienen una configuración absoluta R, presentando cada
uno de sus hidrógenos isomería cis entre ellos.
Propiedades[editar]
La penicilina natural o penicilina G es cristalina, totalmente soluble en agua, soluciones salinas
y dextrosas isotónicas. El radical R, es el responsable de la sensibilidad a la hidrólisis por
parte de las β-lactamasas, del enlace a proteínas transportadoras y del vínculo con las
proteínas bacterianas PBP que transportan a la penicilina dentro de la célula.37 Además, se le
asocia a la penicilina un dipéptido cisteína-valina, haciendo que la penicilina tenga la ideal
afinidad por la enzima bacteriana transpeptidasa, la cual no se encuentra en el cuerpo
humano y que permite la síntesis del peptidoglucano.
Existe una analogía estructural entre la penicilina y el dipéptido D-alanil-D-alanina terminal
asociado a las unidades de peptidoglicano que aparecen durante la formación de la pared
celular de ciertas bacterias (proceso de transpeptidación). El nucleófilo O(-) serina de
la transpeptidasa ataca los grupos carbonilos de los ß-lactámicos, como la penicilina, por esa
analogía a su sustrato D-Ala-D-Ala, el dipéptido antes mencionado. De esa manera,
uniéndose covalentemente a los residuos de serina del sitio activo de la enzima en forma de
complejo peniciloil, la penicilina inhibe a la transpeptidasa bacteriana.37
Alérgenos[editar]
Los metabolitos que derivan de la molécula intacta de penicilina actúan como haptenos y se
vuelven inmunitariamente activos a través de su unión de tipo covalente, con
las proteínas endógenas en el cuerpo, preferentemente por ataques a los grupos amino de
la lisina de estas proteínas transportadoras, pudiendo inducir así una reacción
de hipersensibilidad.3638 El intermediario antigénico de las penicilinas es el ácido peniciloil que
se forma al abrirse el anillo β-lactámico. El 95 % de la droga unida a los tejidos aparece en
esta forma. Dicho ácido, conjugado con un transportador proteico inmunogénico es uno de los
agentes más usados en las pruebas cutáneas para determinar si un paciente es alérgico a la
penicilina. Otros determinantes menos frecuentes, que incluyen al benzilpeniciloato y la amina-
benzilpeniciloil son productos que se forman in vivo y pueden también encontrarse en las
soluciones de penicilina preparadas para su administración comercial, que pueden inducir una
reacción de hipersensibilidad.36

Clasificación[editar]
Clasificación de las Penicilinas39
Resistentes
Naturales Antiestafilocócicas Gram negativas
al ácido
Penicilina G
Penicilina V Meticilina Isoxazolilopenicili Temocilina
(bencil)
nas:

 Cloxacilina
Penicilina G  Dicloxacilina
Feneticilina Nafcilina
Procaína
 Flucloxacilina
 Oxacilina
Penicilina G
Propicilina
benzatina

Amidinopenicilin
Aminopenicilinas Antipseudomonas
as
Amoxicilina Ticarcilina Mecilinam
Ampicilina: Carbenicilina:

 Becampicilin  Carfecilina
a  Carindacilina
Hetacilina  Metampicilin Apalcilina Pivmecilinam
a
 Pivampicilina
 Talampicilina

Espicilina Ciclacilina Azlocilina Mezlocilina

Una
Núcleo común Bencilpenicilina Amoxicilina Flucloxacilina
aminopenicilina

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos
hay compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar
por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina.
El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes
que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor
actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios
que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram
negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. La penicilamina, un
metabolito de la penicilina y análogo del aminoácido cisteína, es efectivo para el alivio de
la artritis reumatoide reduciendo la velocidad de aparición de nuevos daños a articulaciones,
aunque rara vez es recetado debido a su elevada toxicidad.40 También existen en el mercado
penicilinas sintéticas, como la ticarcilina, la mezlocilina y la piperacilina.
Penicilinas naturales y biosintéticas[editar]
Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas
destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios
aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen
mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo
del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y
una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la
alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis
aplicando ciertos precursores en el fermentador).1
Bencilpenicilina o penicilina G[editar]
Artículo principal: Bencilpenicilina

Estructura química de la bencilpenicilina.

La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las

penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o
intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a
que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento
en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones
se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.
Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente
penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son
su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su
asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10 % de los pacientes.
Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis
bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía
adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.
Bencilpenicilina procaína
La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una
combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene
como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular
de penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe
lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando
se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy
utilizado en veterinaria.
La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por
estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax por B.
anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis
aguda por estreptococo hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar
y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen:41
sífilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral,
celulitis y erisipela.
En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la
bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β-lactamasas y ha llegado a
desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También
se usaba para el tratamiento de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento
del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos países ha limitado su uso.
Bencilpenicilina benzatínica
La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con
benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección
intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere
una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico
por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o
benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en
pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de
infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas
por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y,
muy rara vez, choque anafiláctico.
Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre
reumática y sífilis en fase temprana o latente.
Fenoximetilpenicilina o penicilina V[editar]
Artículo principal: Fenoximetilpenicilina

Estructura química de la fenoximetilpenicilina.

La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por

vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no
se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.
Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos,
neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa.
No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones
adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las
comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas
por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel),
profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).
La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas.
Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara
vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina
parenteral.
Penicilinas semisintéticas[editar]
Las penicilinas semisintéticas son aquellas generadas mediante el aislamiento de un
intermediario estable durante una producción microbiológica industrial (fermentación en
biorreactores) continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado.1 Se
dividen según su acción antibacteriana en cinco grupos: resistentes a β-lactamasas,
aminopenicilinas, antipseudomonas, amidinopenicilinas y resistentes a β-lactamasas (Gram
negativas).44
Resistentes a β-lactamasas[editar]
Estructura química de la meticilina.

Su uso es principalmente en infecciones por estafilococos productores de β-lactamasas, como

el Staphylococcus aureus. También presentan actividad, aunque reducida, frente a
estreptococos, pero carecen de ella frente a enterococos.45

 La meticilina es una penicilina de espectro reducido desarrollada por la

farmacéutica Beecham en 1959. Cuando se desarrolló, era especialmente activa contra
Gram positivos productores de β-lactamasas como Staphylococcus aureus, si bien el
desarrollo de resistencia por parte de estos últimos (Staphylococcus aureus resistente a
meticilina (SAMR)) impide actualmente su uso clínico.
 Posteriormente aparecieron la oxacilina y la nafcilina para uso parenteral, y dos drogas
para uso oral, la cloxacilina y la dicloxacilina.
Aminopenicilinas[editar]
Su espectro de acción es muy grande, pero son sensibles a las β-lactamasas. Se administran
en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos (sobre todo, S.
pyogenes y S. pneumoniae) y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias por
ciertas enterobacterias (como Escherichia coli y diversas infecciones generadas
por Streptococcus faecalis, Salmonella spp., Shigella spp. y Listeria monocytogenes.46

Estructura química de la ampicilina.

 La ampicilina es el epímero D(-) de la aminopenicilina, un β-lactámico con un grupo fenil.

Se desarrolló en los laboratorios Beecham (actual GlaxoSmithKline) como respuesta a la
necesidad de encontrar derivados de la penicilina de mayor espectro, dada la aparición de
cepas resistentes.47 El año 1959 se descubrió que el epímero D(-) de la aminopenicilina
con un grupo fenil era el más activo de los derivados sintetizados. Administrada
oralmente, la ampicilina es absorbida, se une parcialmente a proteínas plasmáticas (15 a
25 %) y es biodisponible en un 40 %. Se excreta principalmente por el riñón.
 La pivampicilina es un ester metilado de la ampicilina, administrada en forma de pro-
droga,48 lo cual potencia la biodisponibilidad del medicamento, dada su
mayor liposolubilidad.49 En medicina es indicado para el tratamiento de pacientes,
especialmente ancianos, con infecciones agudas de las vías aéreas inferiores, como
la neumonía y la bronquitis.50
 La amoxicilina es una aminopenicilina de amplio espectro. Como estrategia para potenciar
la resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico. Es
indicada para el tratamiento de un gran número de infecciones, incluyendo las del tracto
respiratorio, digestivo, genitourinario, sistema nervioso, así como en estomatología y
durante la erradicación de Helicobacter pylori en casos de úlcera péptica.
Antipseudomónicas[editar]
Estas penicilinas son de amplio espectro porque su cobertura de acción comprende Gram
positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro de este grupo existen dos subgrupos,
las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a
pseudomonas.51
Carboxipenicilinas

Estructura química de la ticarcilina.

Fueron desarrolladas para ampliar el espectro de bacterias Gram negativas cubiertas por
penicilinas, tales como infecciones nosocomiales causadas por Pseudomonas aeruginosa.
Inicialmente se produjo la carbenicilina por sustitución del grupo amino por un grupo carboxilo
en la ampicilina y posteriormente algunas sustituciones en la carbenicilina permitieron
desarrollar la ticarcilina.
Presentan el mismo espectro de acción que las aminopenicilinas, pero ampliado
con Pseudomonas y B. fragilis.45

 La ticarcilina es una carboxipenicilina empleada en el tratamiento de infecciones causadas

por Gram negativos, especialmente de Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos
de neumonía, infecciones de los
huesos, estómago, piel, articulaciones, sangre, ginecológicas y de las vías urinarias. La
combinación de un aminoglucósido con carbenicilina o ticarcilina ha sido utilizada en el
tratamiento de infecciones severas por Pseudomonas. Como estrategia para potenciar la
resistencia a las β-lactamasas, se presenta acompañada de ácido clavulánico.52
 Actualmente, la carbenicilina no se fabrica en Estados Unidos y se ha sustituido su uso
por la ticarcilina, la cual tiene menos efectos adversos y es más eficaz frente
a Pseudomonas aeruginosa.53
Ureidopenicilinas
Se crearon derivadas de la molécula de ampicilina para ampliar aún más el espectro contra las
bacterias Gram negativas y las Pseudomonas. Las ureidopenicilinas penetran bien en los
tejidos y tiene excelentes concentraciones tisulares, incluyendo el líquido cefalorraquídeo en
pacientes con meninges inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el tratamiento
de osteomielitis. Al igual que las carboxipenicilinas, están asociadas
a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria. En este grupo de penicilinas están
la mezlocilina, azlocilina y la piperacilina.
Amidinopenicilinas[editar]
Presentan gran eficacia frente a Gram negativos, pero escasa ante cocos Gram positivos,
debido a su estructura química, la 6-amidinopenicilina.

 El mecilinam actúa muy bien frente a enterobacterias. La causa de su éxito ante los Gram
negativos se debe a la producción de esferoplastos por su afinidad a la PBP2 y a
su efecto sinérgico junto a otros β-lactámicos.54 Sin embargo, el mecilinam no es capaz de
actuar frente a bacterias productoras de β-lactamasas ni ante H. influenzae, P.
aeruginosa ni B. fragilis. Su utilización está indicada en el caso de infecciones urinarias
por enterobacterias, así como también en la fiebre tifoidea y la salmonelosissepticémica.54
 El pivmecilinam es el éster del mecilinam y es indicada en los mismos casos, aunque
presenta una ventaja en cuanto a la administración. A diferencia de la anterior
amidinopenicilina, esta se puede administrar por vía oral, hidrolizándose después a
mecilinam.55
Resistentes a betalactamasas de Gram negativos[editar]
El representante del grupo es la temocilina, el cual solo es útil frente a
enterobacterias, Haemophilus spp., y Neisseria gonorrhoeae. Las bacterias Gram positivas,
anaerobias y Pseudomonas spp. son resistentes a su acción.56

Mecanismo de acción[editar]
La penicilina, como el resto de los β-lactámicos, ejerce una acción bactericida por alterar
la pared celular bacteriana, estructura que no existe en las células humanas.57 La pared
bacteriana se encuentra por fuera de la membrana plasmática y confiere a las bacterias la
resistencia necesaria para soportar, sin romperse, la elevada presión osmótica que existe en
su interior. Además, la pared bacteriana es indispensable para:1

 La división celular bacteriana.

 Los procesos de transporte de sustancias a los que limita por sus características de
permeabilidad.
 Capacidad patógena y antigénica de las bacterias, ya que
contienen endotoxinas bacterianas.

Penicilina (en blanco) unida a una transpeptidasa bacteriana. La penicilina es tan similar a la enzima
bacteriana que se ensambla en ella de manera que impide que la enzima conecte todos sus
componentes estructurales.

Hay importantes diferencias en la estructura de la pared entre las bacterias Gram positivas y
Gram negativas, de las que cabe destacar la mayor complejidad y contenido en lípidos en las
Gram negativas.
La acción de la penicilina, y en general de los β-lactámicos, se desarrolla fundamentalmente
en la última fase de la síntesis del peptidoglicano de la pared celular, uniéndose a una
enzima transpeptidasa llamada proteína fijadora de penicilina,58 responsable de producir una
serie de enlaces cruzados entre las cadenas de péptidos. La formación de estos enlaces o
puentes es la que confiere, precisamente, la mayor rigidez a la pared bacteriana. Por lo tanto,
los β-lactámicos como la penicilina inhiben la síntesis del peptidoglicano indispensable en la
formación de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular estallan o son más
fácilmente fagocitadas por los granulocitos.1
Esta inhibición produce una acumulación de los precursores del peptidoglicano, los cuales
producen una activación de enzimas como hidrolasas y autolisinas que digieren, más aún, el
remanente de peptidoglicano en la bacteria. Al perder su pared celular como consecuencia de
la acción de la penicilina, las bacterias Gram positivas son denominadas protoplastos,
mientras que las Gram negativas, que no llegan a perder toda su pared celular, reciben el
nombre de esferoplastos.
La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, puesto que la inhibición de
la síntesis del peptidoglicano permite que los aminoglucósidos penetren la pared celular con
mayor facilidad, permitiendo así trastornos en la síntesis de proteínas dentro de la célula
bacteriana (hecho que resulta en una concentración menor de antibiótico que la requerida
para eliminar al microorganismo susceptible).59

Uso en clínica[editar]

Durante la Segunda Guerra Mundial, las autoridades sanitarias anunciaban la penicilina como cura para
las enfermedades venéreas.60

Inicialmente, tras la comercialización de la penicilina natural en la década de 1940, la mayoría

de las bacterias eran sensibles a ella, incluso el Mycobacterium tuberculosis. Pero debido al
uso y abuso de esta sustancia muchas bacterias se han vuelto resistentes, aunque aún sigue
siendo activa en algunas cepas
de Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria
monocytogenes, Haemophilus sp, Bacteroides sp, Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Klebsiella y Enterobacter.
La penicilina es indicada, por ejemplo, en pacientes embarazadas, a término o no, como
medida profiláctica cuando se sospecha en ellas un alto riesgo de infección por
el estreptococo del grupo B.
La penicilina V potásica se indica para tratar ciertas formas de neumonía bacteriana,
la escarlatina, y las infecciones en oídos, piel y garganta. También se usa para prevenir
la fiebre reumática recurrente y la corea infecciosa.61 En forma inyectable, la penicilina V se
usa en ciertas infecciones bacterianas de
los huesos, estómago, articulaciones, sangre, meningitis y de las válvulas del corazón.62
El tratamiento inicial de una bacteriemia (presencia de bacterias en sangre que ocasiona
fiebre alta, confusión, estupor y muerte en apenas 12 horas), se lleva a cabo con la
administración de penicilinas semisintéticas como la nafcilina o la metacilina intravenosas, si el
paciente no es alérgico o la infección es causada por bacterias sensibles.63
La borreliosis, transmitida por las garrapatas y que puede cursar sin tratamiento por varias
semanas o meses causando síntomas neurológicos o cardíacos, es una enfermedad que
puede ser tratada con penicilina oral o amoxicilina, especialmente en niños. En los estadios
avanzados se suele administrar penicilina intravenosa de 2 a 4 semanas.63
Los antibióticos de preferencia en el tratamiento del tétanos también son las penicilinas a altas
dosis.63
Aplicación veterinaria[editar]
La penicilina G se administra en preparados inyectables para el tratamiento de infecciones por
organismos susceptibles en múltiples especies veterinarias, incluyendo perros, gatos, hurones
domésticos, conejos, erizos y aves. La penicilina G sola o combinada se ha usado con éxito
para tratar novillas con mastitis.64 Ciertas especies,
incluyendo serpientes, pájaros, tortugas, conejillos de indias y chinchillas, han mostrado
sensibilidad a la penicilina procaína.65
Implicaciones clínicas[editar]
La penicilina dio comienzo a la era de los antibióticos, trayendo la cura de enfermedades
comunes como la tuberculosis y la sífilis, haciendo que las intervenciones quirúrgicas fuesen
menos arriesgadas y que la medicina de las infecciones fuese más confiable. Antes de
los años 1930, personas adultas y niños morían en grandes cantidades por infecciones
bacterianas como la neumonía y la fiebre reumática, desde los más pobres hasta los más
ricos. En 1924, el hijo del presidente estadounidense Calvin Coolidge, un joven de 16 años de
edad, murió por una septicemia originada en una herida de un pie por sus zapatillas de tenis.17
Aunque la prevención, las vacunas y otras medidas epidemiológicas trajeron la erradicación
de ciertas enfermedades, la penicilina por sí sola ha salvado más vidas desde su introducción
al mercado que ningún otro medicamento.66 Pero el mal uso de la penicilina ha traído, a su
vez, resistencias en organismos fulminantes como Staphylococcus y Clostridium. Fleming,
durante su discurso de aceptación del premio Nobel por su descubrimiento, dijo:
El tiempo vendrá cuando la penicilina pueda ser comprada por cualquiera en las tiendas. Y luego está el
peligro de que el hombre ignorante use a menudo infradosis y, al exponer a sus microbios a cantidades
no-letales de la droga, los vuelva resistentes.
Alexander Fleming.66

Farmacología[editar]
Dado que la mayoría de las penicilinas son destruidas por el jugo gástrico, la absorción por vía
oral no es buena y por ello deben ser administradas parenteralmente. La penicilina se absorbe
rápidamente tanto con la administración intramuscular como subcutánea. Los niveles
sanguíneos seguidos de la administración parenteral son elevados pero transitorios. La
toxicidad oral (LD50), es decir, la dosis letal en el 50 % de los animales de experimentación es
aproximadamente 8900 mg/kg.67 Ciertas reacciones neurológicas se observan,
incluyendo convulsiones, si la penicilina y otros β-lactámicos llegan a alcanzar
concentraciones muy elevadas en el líquido cefalorraquídeo.41
La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15 % para las
aminopenicilinas hasta el 97 % para la dicloxacilina. La vida media sérica es corta,
aproximadamente 30 minutos para penicilina G y 60 minutos para penicilinas de amplio
espectro.
La penicilina es eliminada por los riñones, de modo que una disminución o inhibición de la
secreción tubular renal puede aumentar la concentración y el efecto terapéutico de la
penicilina. Las dosis deben ser reconsideradas en pacientes con insuficiencia renal o que
estén tomando otros fármacos como el probenecid,59 usado en pacientes que requieran
concentraciones particularmente elevadas de penicilina.41
Las penicilinas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y excretadas
principalmente por los riñones a través de la filtración glomerular (10 %) y la secreción tubular
(90 %). El probenecid bloquea la excreción renal y así causa un aumento de los niveles
séricos de penicilina. Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes)
pueden ser eliminados del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis. En pacientes con
disfunción renal severa son necesarios ajustes en las dosis diarias para prevenir niveles
excesivos y toxicidad consecuente.
Unidades[editar]
La acción de la penicilina G se definió inicialmente en unidades. Por ejemplo, la penicilina G
sódica cristalina contiene aproximadamente 1600 unidades/mg (1 unidad = 0,6 µg; 1 millón de
unidades de penicilina = 0,6 g). Las penicilinas semi-sintéticas se prescriben por peso en vez
de hacerlo por unidades. La concentración inhibitoria mínima (CIM) de cualquier penicilina (o
cualquier otro antimicrobiano), por lo general viene dado en g/ml. La mayoría de las penicilinas
se dispensan en forma de sales de sodio o potasio del ácidolibre. La penicilina G potásica
contiene aproximadamente 1,7 mEq de K+ por cada millón de unidades de penicilina. Las
sales de penicilina en forma cristalina seca se conservan estables por períodos largos de
tiempo, llegando varios años a 4 °C. Las soluciones preparadas pierden su actividad con
rapidez, unas 24 horas a 20 °C, por lo que cada solución debe ser preparada justo antes de su
administración.40
Reacciones adversas[editar]
Se han descrito diversos tipos de reacciones, algunas de ellas fatales, en personas a las que
se administró penicilina. La penicilina y sus derivados son las causas más frecuentes de
reacciones dependientes de la inmunoglobulina E (IgE), aunque pueden también
producirse inmunoglobulinas G y M.59 Las reacciones adversas a la penicilina ocurren en ≤1 %
de los pacientes que toman el antibiótico. Aunque la alergia a la penicilina es la forma más
frecuente de alergia reportada en medicina, menos del 20 % de las personas que creen ser
alérgicos verdaderamente lo son.68 Entre las reacciones adversas más comunes están:

 Reacción de hipersensibilidad o alérgica: es el efecto adverso más importante. Puede ser

inmediata (2-30 minutos), acelerada (1-72 horas) o tardía (más de 72 horas). La gravedad
es variable: desde simples erupciones cutáneas pasajeras (urticaria o angioedema),
hasta shock anafiláctico, el cual ocurre en el 0,2 % y provoca la muerte en el 0,001 % de
los casos.41 Al revisar los historiales clínicas, se puede establecer que existe hasta un
50 % de la población alérgica a la penicilina. Muchos de estos eventos son crisis
vasovagales provocadas por el intenso dolor de la inyección intramuscular.
 Trastornos gastrointestinales: el más frecuente es la diarrea, ya que la penicilina elimina
la flora intestinal. Puede también provocar náuseas y vómitos.
 Infecciones adicionales, incluyendo candidiasis.
Entre los efectos secundarios menos frecuentes, que se dan en el 0,1-1 % de los pacientes,
están:

 Aumento reversible de enzimas aminotransferasas, que suele pasar inadvertido.

 Trastornos hematológicos: anemia, neutropenia y trombocitopenia. La penicilina puede
estimular la producción de anticuerpos, principalmente IgG e IgM, los cuales causan
lesiones en las células sanguíneas, ocasionando estos trastornos hematológicos.59
 Hipopotasemia: poco frecuente.
 Nefritis intersticial.
 Encefalopatía: que cursa con mioclonias, convulsiones crónicas y tónico-clónicas de
extremidades que pueden acompañarse de somnolencia, estupor y coma.
La encefalopatíaes más frecuente en pacientes con insuficiencia renal.41
El dolor y la inflamación del sitio de inyección son también frecuentes en las penicilinas
administradas por vía parenteral, como la benzilpenicilina. Ocasionalmente se ha reportado
que las penicilinas, así como otros fármacos, pueden causar necrósis epidérmica
tóxica, pénfigo y eritema multiforme.
Los pacientes con fibrosis quística tienen mayor probabilidad de sufrir reacciones adversas a
la penicilina y sus derivados.69 La penicilina no ha causado defectos de nacimiento por lo que
con frecuencia es recetado a mujeres embarazadas. Las penicilinas pueden cruzar la barrera
placentaria y solo deben ser usadas en el embarazo cuando sea absolutamente necesario y
recomendado bajo supervisión médica. La penicilina puede ser tomada durante la lactancia,
sin embargo, pequeñas cantidades del antibiótico pueden pasar a la leche materna y causar
en el lactante indigestión, diarrea o reacciones alérgicas.69
Alergia a la penicilina[editar]
Las reacciones alérgicas informadas con cualquiera de los antibióticos β-lactámicos pueden
ascender hasta un 10 % de los pacientes que reciben estos agentes. Sin embargo, solo el
10 % de estos informes corresponden a reacciones alergias a estos fármacos.3 Se ha
aceptado en el pasado que puede haber hasta un 10 % de sensibilidad cruzada entre los
diferentes derivados de la penicilina, es decir, que un 10 % de pacientes hipersensibles a uno
de los medicamentos, como las cefalosporinas y carbapenemas, también lo será para los
otros derivados de la penicilina, por razón de que todas tienen un anillo β-lactámico.7071 Sin
embargo, hallazgos recientes han mostrado que no hay un aumento de alergias cruzadas
desde las cefalosporinas de segunda generación hasta las más recientes.7273 Ciertas
investigaciones actuales han demostrado que el principal factor en la determinación de
reacciones inmunitarias es la similitud que hay entre las cadenas laterales de las
cefalosporinas de primera generación y las penicilinas y no necesariamente entre la estructura
del β-lactámico común entre ellos.74 En una revisión de historias clínicas, se encontró que la
alergia a la penicilina es más frecuente en las mujeres que en los hombres.75
La vía de administración más frecuente con la cual aparecen estas reacciones alérgicas es
la endovenosa, y raramente ocurre cuando se administra por vía oral. Para desarrollar la
reacción se necesita de una exposición inicial al medicamento o sus determinantes
antigénicos, por ejemplo, al ingerir leche o productos de animales tratados con penicilina, a
través de la leche materna o por el contacto con la droga al administrarla al individuo.36
La mayoría de los pacientes expuestos a la penicilina desarrollan anticuerpos frente a este
antibiótico y, sin embargo, no manifiestan reacciones al exponerse nuevamente a ella.59
Quienes desarrollan reacciones alérgicas asociadas a la administración de penicilinas
muestran síntomas que varían ampliamente: anafilaxia, enfermedad del sueño, anemia
hemolítica, enfermedades renales, angioedema, urticaria, vasculitis entre otros, y pueden
llegar a ocasionar la muerte.36
Las pruebas cutáneas, como el Pre-pen y el Kremers-Urban, se diseñaron para pacientes en
los que se sospechan reacciones alérgicas a la penicilina mediadas por IgE y que se anticipa
su tratamiento, como en el caso de pacientes con endocarditis o mujeres embarazadas
con sífilis. Cerca del 25 % de los pacientes con antecedentes de alergia a la penicilina tendrán
una prueba cutánea positiva, mientras que un 6 % (del 3 al 10 %) con antecedentes negativos
presenta una respuesta cutánea positiva.59 Otras pruebas, como la radioalergoadsorción o
pruebas in vitro, no ofrecen ventajas sobre las pruebas cutáneas correctamente realizadas.
Como es de esperar, un gran número de pacientes (de un 50 a un 100 %) con una prueba
cutánea positiva, producen reacciones alérgicas a la penicilina de ser administrado el
antibiótico, mientras que un 0,5 % de los pacientes con pruebas cutáneas negativas
reaccionan al fármaco, la cual tiende a ser una reacción leve o tardía, después de la
administración de penicilina. Después de varios años, hasta un 80 % de los pacientes pierde
la sensibilidad anafiláctica y los anticuerpos IgE.59
Interacciones medicamentosas[editar]
La penicilina no debe ser tomada conjuntamente con otros antibióticos como el cloranfenicol,
la eritromicina, la tetraciclina o la neomicina, entre otros, porque se reduce su efectividad.76 Se
sabe que la penicilina disminuye el efecto de las pastillas anticonceptivas y que las reacciones
secundarias ocurren con más frecuencia al combinar la penicilina con los beta bloqueantes.
También interfiere con la absorción del atenolol, y a grandes dosis, la penicilina potencia el
efecto de los medicamentos anticoagulantes.
No se recomienda tomar refrescos carbonatados o ciertos jugos naturales, pues el
ambiente ácido de estas bebidas puede destruir la droga. Por ello, las penicilinas orales deben
ser ingeridos en ayunas o unas 2 horas después de comer. La amoxicilina puede ser
administrada con la comida.
Resistencia a la penicilina[editar]
Cerca del 25 % de las cepas de Streptococcus pneumoniae aisladas en pacientes con otitis
media son resistentes a la penicilina y a la amoxicilina, y comparten esa resistencia con cerca
del 33 % de cepas de Haemophilus influenzae en estos pacientes.59 De acuerdo a
publicaciones recientes, el porcentaje de aislamientos de S. pneumoniae con susceptibilidad a
penicilina disminuida en Chile y España,77 por ejemplo, es de alrededor de un 30 % en los
pacientes menores de 5 años.78 Por lo general, las infecciones causadas por estas cepas
resistentes se asocian a limitaciones terapéuticas y un desenlace desfavorable de la
infección.79
El uso, muchas veces indiscriminado, de estos fármacos ante el temor de una complicación
y/o riesgo de muerte del paciente, casi siempre sin el amparo del conocimiento del agente
causal de la infección y su comportamiento ante el tratamiento aplicado, provoca tal efecto
sobre los microorganismos que los lleva a desarrollar una resistencia mayor. Este serio
problema ha inducido a varios países a instalar políticas de uso racional de los antibióticos,
basadas en el conocimiento de los parámetros farmacodinámicos y microbiológicos de
estos fármacos y respaldadas por la realización de pruebas de laboratorio que permitan una
verdadera evaluación de la infección y del tratamiento que debe ser aplicado.80
Después de la aparición de serias resistencias a la penicilina, se desarrollaron derivados con
mayor espectro de acción, así como penicilinas resistentes a la β-lactamasa, como es el caso
de la flucloxacilina, la dicloxacilina y la meticilina. Sin embargo, estos fármacos son aún
ineficaces contra las cepas del estafilococo resistente a la meticilina, si bien existen otros
fármacos eficaces para tratar su infección.81
En general, la resistencia a antibióticos β-lactámicos en cualquier bacteria se fundamenta en
la interacción entre los factores siguientes:8283

 Permeabilidad de la pared bacteriana al antibiótico.

 Presencia, espectro de acción y afinidad de las proteínas de unión a penicilina o PBPs
(del inglés penicillin binding proteins).84
 Existencia y eficacia de los mecanismos de excreción del compuesto.
 Afinidad del antibiótico por el sitio activo de la PBP.
Algunos de estos factores están relacionados con la ubicación taxonómica del
microorganismo: por ejemplo, la estructura de la pared de las bacterias Gram negativas
dificulta la permeabilidad del antibiótico y, por ello, disminuye su eficacia.
Cabe destacar la existencia de enzimas que hidrolizan elementos de las penicilinas
disminuyendo su actividad: son las llamadas β-lactamasas. En las bacterias Gram negativas,
la enzima se encuentra en el periplasma, justo entre las membranas interna y externa,
mientras que las Gram positivas secretan la β-lactamasa al medio que las rodea. La enzima
puede ser codificada por genes del cromosoma bacteriano o por plásmidos. Uno de
los genes bacterianos asociado a la producción de β-lactamasas es el blaZ, el cual puede ser
localizado en un plásmido. La expresión de este gen viene determinada por dos genes
reguladores blaR1 y blaI. Ciertas evidencias hacen suponer que la exposición a la penicilina
provoca que la bacteria active al gen blaR1, cuyo producto actúa como
una proteasa activando al gen blaI y permitiendo la síntesis de la enzima por blaZ.85
La β-lactamasa tiene mayor afinidad por el antibiótico que el que este tiene por su diana.
Ciertos antibióticos, como la ceftriaxona y la cefatazidima, son estables en presencia de β-
lactamasas codificadas y producidas desde plásmidos. Sin embargo, las codificadas y
producidas desde cromosomas, como en el caso de Enterobacter, son enzimas que hidrolizan
prácticamente a todas las penicilinas y cefalosporinas.59
Se ha determinado que la mala evolución de ciertas enfermedades causadas por organismos
con susceptibilidad disminuida a la penicilina, como la neumonía neumocócicainvasiva en
niños, tiende a ser independiente de la susceptibilidad a la penicilina del microorganismo.86
Sin embargo, como la resistencia a la penicilina y otros antibióticos continúa en aumento, se
ha estimulado el interés en nuevos medicamentos con propiedades bactericidas en contra de
organismos resistentes, drogas como las quinolonas, cuyo blanco son las enzimas ADN
girasa de bacterias Gram negativas y topoisomerasa tipo IV de bacterias Gram positivas.87

Producción biotecnológica[editar]
Vitrina de la Farmacia Märkische en Alemania, en 1954, anunciando la producción de penicilina.

La producción industrial de penicilina emergió y floreció como industria a causa de la Segunda

Guerra Mundial, en especial por la cantidad de empleos disponibles en los Estados Unidos. En
julio de 1943, se presentó un plan para distribuirla en masa a las tropas en el frente de batalla
de Europa y, gracias a ello, se produjeron 425 millones de unidades. Por entonces, el hongo
se hacía crecer sobre una capa delgada de cultivo puesto en bandejas o botellas. Para
mejorar los requerimientos de espacio y de los materiales se desarrolló un nuevo método
comercial de fermentación sumergida en calderos de 20.000 a más de 100.000 litros de
capacidad, haciendo que se redujesen los precios de coste y aumentase la producción. Como
consecuencia, en 1945, se produjeron más de 646 billones de unidades.88 Por tanto, lo que
era un compuesto caro y difícil de aislar es hoy una «commodity química», es decir, un
compuesto químicamente puro que se compra y vende a gran escala en un mercado
competitivo.89
El desarrollo biotecnológico de cepas superproductoras ha sido otro campo de investigación
de gran interés. El aislado original de Fleming producía alrededor de 2 u/mL (unidades
internacionales por mL). Los procesos empleados a finales de la década de los 80 generaban
85.000 u/mL. El desarrollo de las cepas se ha basado en:290

 el análisis de numerosos aislados de especies y cepas distintas;

 su mutagénesis mediante rayos X, metilbiscloroetilamina, nitrosoguanidina, radiación
UV de onda corta y otros;
 la recombinación mediante ciclos parasexuales en P. chrysogenum;
 la fusión de protoplastos;
 técnicas moleculares de barajado de ADN, que permiten realizar evolución dirigida de
fragmentos de ADN mediante PCR.
Biosíntesis y semisíntesis[editar]

Ruta de biosíntesis de la penicilina.

La estrategia de producción industrial de penicilina está ligada al tipo de penicilina a sintetizar.

Básicamente, esta variedad reside en la sustitución del grupo acilo de la posición 6 en el ácido
6-aminopenicilánico. Cuando la fermentaciónN 3 se produce sin añadir ningún precursor se
producen las penicilinas naturales. De entre ellas, solo la penicilina G es útil terapéuticamente
y por tanto es el compuesto a purificar. Por otra parte, de añadir otros precursores para la
cadena lateral, el control de la reacción mejora y es posible producir el compuesto deseado
con una alta especificidad. Esta estrategia da lugar a las penicilinas biosintéticas, como la
penicilina V o la penicilina O (en pequeñas cantidades). La aproximación al problema más
empleada, no obstante, pasa por la modificación química del compuesto obtenido mediante
fermentación. De este modo es posible obtener una gran diversidad de penicilinas
semisintéticas.2
La generación de penicilinas semisintéticas requiere la producción, mediante fermentación, de
penicilina G (en algunos casos penicilina V), compuesto que se convierte en ácido 6-
aminopenicilánico mediante una transformación química, o, más frecuentemente, enzimática.
Este compuesto es luego modificado mediante la enzima penicilina acilasa de modo que se
añada la cadena lateral deseada a la posición 6, lo que da lugar a la penicilina semisintética
final. De hecho, el 38 % de las penicilinas producidas comercialmente se emplean en medicina
humana, el 12 % en veterinaria y el 43 % como precursores para el diseño de penicilinas
semisintéticas.2
Regulación de la síntesis[editar]
El anillo tiazolidínico de la β-lactama se genera mediante la unión de los aminoácidos L-
cisteína, L-valina y ácido α-aminoadípico. Este último, aminoácido no proteico, se une al
residuo de cisteína mediante una síntesis de péptidos no ribosomal, a cuyo producto se
fusiona una valina mediante una epimerización, reacción que da lugar a un tripéptido. Este
tripéptido se cicla mediante un proceso aún no descrito dando lugar al primer producto
aislable, la isopenicilina N. La acción de la penicilina transacetilasa, que sustituye la cadena de
α-aminoadípico en el C6 por una molécula de ácido fenilacético activada, produce la
bencilpenicilina.91
La producción de penicilina es un área que requiere la colaboración de científicos e ingenieros
para la efectiva producción de cantidades industriales del antibiótico. La penicilina es
un metabolito secundario del hongo Penicillium, es decir, el hongo no produce el antibiótico
cuando crece bajo condiciones normales, solo cuando su crecimiento se encuentra inhibido
por verse sometido a condiciones de estrés. Otros factores inhiben la producción de penicilina,
incluyendo su misma ruta de producción. Por ejemplo, la lisina inhibe su síntesis debido a que
inhibe a la homocitrato sintasa, enzima implicada en la síntesis de ácido α-aminoadípico. No
obstante, la retroinhibición por lisina no parece ser un factor limitante en la producción
industrial del compuesto. Otros elementos reguladores son: la concentración de fosfato,
de glucosa y de ion amonio.2
Las células de Penicillium son crecidas usando una técnica conocida como «fed-
batch» (cultivo de lote nutrido), en el que se ven continuamente sujetas a condiciones de
estrés y, por ende, producen penicilina en abundancia. Las fuentes de carbono disponibles
son también importantes porque la glucosa inhibe a la penicilina mientras que la lactosa no. El
valor del pH, los niveles de nitrógeno, fosfato y oxígeno son también críticos en los lotes de
producción y deben controlarse automáticamente.

Véase también[editar]
 Clases de antibióticos
 Patogenicidad bacteriana

Notas[editar]
1. Volver arriba↑ Para referencias generales de esta sección, consultar Anexo:Descubrimiento de
la penicilina.
2. Volver arriba↑ En Estados Unidos, la presentación llamada Bicillin C-R, una suspensión
inyectable que contiene 1,2 millones de unidades de penicilina benzatina con 1,2 millones de
unidades de procaína por 4 mL, no se recomienda para el tratamiento de la sífilis porque es
una dosis menor a la recomendada para el tratamiento eficaz de dicha infección. Se han
cometido errores en ese país por lo similar que resultan los nombres Bicillin L-A y Bicillin C-R.42
Como resultado, se han hecho cambios en el empaque del Bicillin CR y CR 900/300 con la
aclaratoria "No apto para el tratamiento de la sífilis".43
3. Volver arriba↑ Entendiendo fermentación no en el sentido metabólico de la palabra, sino en el
sentido biotecnológico de producción a gran escala en un biorreactor.2

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Enlaces externos[editar]

 Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Penicilina.

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