Bases Farmacologicas de La Conducta Vol I PDF

Bases Farmacológicas
de la Conducta

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Bases Farmacológicas
de la Conducta
Libro I. Principios y conceptos generales
Gregorio A. Gómez-Jarabo
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ISBN de Obra completa: 978-84-975681-1-1

ISBN: 978-84-975680-9-8
Depósito Legal: M. 7.709-2012
Impreso en España-Printed in Spain

A mis padres Flor† y Eduardo†
A mi esposa Paz, por su paciencia.
A mis hijos Eduardo, Carmen, Paz y Gregorio por su cariño.
A mis nietos Pablo, Eduardo, Luis, Gabriel, Hugo y Carmen Flor,

por su alegría.

ÍNDICE DE CONTENIDOS
LIBRO I. Principios y conceptos generales
Prólogo 25
Introducción 31
Capítulo 1. Conceptos y principios generales

1.1. Introducción 35
1.2. La importancia del sustrato subyacente 41
1.3. Las mutaciones, causa intrínseca del desequilibrio determinista 46
1.3.1. Enfermedades neurodegenerativas 51
1.3.2. Algunas investigaciones concretas 54
1.3.3. La enfermedad de Alhzeimer 56
1.3.4. Marcadores biológicos 58
1.4. Principios generales 60
1.4.1. La prescripción psicofarmacológica 62
1.4.2. La intervención psicoterapéutica 64
1.5. Consideraciones finales 66
Capítulo 2. Organización morfológica del sistema nervioso

2.1. Sistema nervioso central 69
2.1.1. Sistema nervioso central. Organización encefálica 71
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ÍNDICE
2.1.2. Sistema nervioso central. Organización medular 96

2.1.3. Elementos de protección del sistema nervioso central 98
2.2. Sistema nervioso periférico (SNP) 109
2.2.1. Nervios craneales 110
2.2.2. Nervios espinales 120
2.3. Sistema nervioso autónomo (SNA) 122
2.3.1. División simpática (SNAS) 123
2.3.2. División parasimpática (SNAPS) 125
Capítulo 3. Organización funcional del sistema nervioso

3.2. Bloques funcionales básicos 130
3.2.1. Bloque regulador de la actividad cortical 130
3.2.2. Bloque de la recepción, elaboración y almacenamiento
de la información 132
3.2.3. Bloque de programación, regulación y control
de la actividad 133
3.3. Interacción de los bloques funcionales 134
3.4. La neurotransmisión 136
3.4.1. Comunicación neuronal 136
3.4.2. La sinapsis 137
3.4.3. Procesos funcionales 144
3.4.4. Labilidad sináptica. Aproximación farmacológica 148
3.5. Neurotransmisores 151
3.5.1. Monoaminas 152
3.5.2. Acetilcolina 174
3.5.3. Aminoácidos neurotransmisores 187
Capítulo 4. Neuropéptidos
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ÍNDICE
4.2. Proteínas de acoplamiento 210

4.2.1. Proteínas G 210
4.2.2. Adenil ciclasa 213
4.2.3. Guanidil ciclasa 216
4.2.4. Fosfodiesterasas 218
4.3. Péptidos neuromoduladores 219
4.3.1. Bombesina 219
4.3.2. Carnosina 220
4.3.3. Somatostatina 221
4.3.4. Sustancia P 223
4.3.5. Colecistoquinina 225
4.3.6. Péptido intestinal vasoactivo (VIP) 226
4.3.7. Neuropéptido Y 227
4.3.8. Neurotensina 228
4.3.9. Bradicinina, calidina y sus antagonistas 230
4.3.10. Angiotensina 231
4.3.11. Encefalinas y endorfinas 233
4.3.12. Otros péptidos 236
Capítulo 5. Hormonas esteroideas

5.2. Estrógenos 245
5.3. Progestágenos 257
5.4. Andrógenos 262
5.5. Conducta sexual 269
5.6. Esteroides suprarrenocorticales 272
5.7. Dehidroepiandrosterona (DHEA) 280
Capítulo 6. Nucleótidos y ácidos nucleicos

6.1. Nucleótidos 285
6.1.1. Nucleótidos purínicos 289
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ÍNDICE
6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos 296

6.2. Ácidos nucleicos 298
6.2.1. ADN: ácido desoxirribonucleico 298
6.2.2. ARN: ácido ribonucleico 307
Capítulo 7. Glúcidos y lípidos

7.1. Glúcidos 317
7.1.1. Glucosa 329
7.1.2. Galactosa 338
7.1.3. Fructosa 340
7.1.4. Glucógeno 341
7.1.5. Glucagón 344
7.1.6. Insulina 345
7.1.7. Acetil coenzima A 346
7.2. Ácidos grasos 348
7.3. Triacilgliceroles o triglicéridos 351
7.4. Lípidos complejos 354
7.4.1. Fosfolípidos 355
7.4.2. Esfingolípidos 361
7.4.3. Colesterol 366
Capítulo 8. Aminoácidos y proteínas

8.1. Aminoácidos 373
8.2. Funciones de los aminoácidos 375
8.3. Biosíntesis de los aminoácidos 375
8.4. Implicaciones funcionales de los aminoácidos 376
8.5. Clasificación de los aminoácidos 377
8.5.1. Aminoácidos esenciales 379
8.5.2. Aminoácidos no esenciales 393
10
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ÍNDICE
8.6. Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica 400

8.7. Proteínas 400
8.8. Estructura de las proteínas 401
8.9. Funciones de las proteínas 404
8.9.1. Proteínas globulares 405
8.9.2. Proteínas inmunológicas 406
8.9.3. Lipoproteínas plasmáticas 408
8.9.4. Glucoproteínas 409
8.9.5. Proteínas fibrosas 409
8.9.6. Proteínas enzimáticas 409
8.10. Proteínas de membrana 410
8.10.1. Fluidez de las membranas 411
8.10.2. Movimiento de las moléculas a través de la membrana 411
Capítulo 9. Vitaminas
9.2. Vitaminas hidrosolubles 416
9.2.1. Complejo B 416
9.2.2. Vitamina C 440
9.3. Vitaminas liposolubles 443
9.3.1. Vitamina A: retinol 444
9.3.2. Vitamina D: calciferol 454
9.3.3. Vitamina K 462
Capítulo 10. Conceptos básicos en psicofarmacología

10.1. Farmacocinética 467
10.1.1. Administración 467
10.1.2. Absorción 470
10.1.3. Distribución 472
11
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ÍNDICE
10.1.4. Biotransformación (metabolismo o aclaramiento) 476

10.1.5. Excreción 480
10.1.6. Vida media de un fármaco o droga 482
10.2. Farmacodinámica 483
10.2.1. Comportamiento de los receptores 484
10.2.2. Eficacia de los fármacos 485
10.2.3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas 486
10.2.4. Cambios iónicos 488
10.2.5. Sistemas enzimáticos 488
10.2.6. Proteínas de membrana 490
10.3. Desarrollo y aplicación de fármacos 492
10.4. Evaluación de la eficacia de un fármaco 493
10.5. Adhesión al tratamiento 494
Bibliografía 497
12
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LIBRO II. FARMACOLOGÍA DE LOS TRASTORNOS
MENTALES Y CONDUCTUALES
Prólogo 25
Introducción 31
Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención

con Hiperactividad (TDAH)
1.2. Psicoestimulantes del tipo de la anfetamina 37
1.2.1. Efectos farmacológicos generales 41
1.2.2. Mecanismo de acción 43
1.2.3. Indicaciones terapéuticas 44
1.2.4. Los psicoestimulantes como drogas de abuso 45
1.3. Metilxantinas 48
1.3.1. Efectos farmacológicos generales 50
1.3.2. Mecanismo de acción 51
1.3.3. Indicaciones terapéuticas 51
1.4. Analépticos 52
1.5. Hipercinesia. Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad
(TDAH) 53
1.5.1. Generalidades. Concepto 53
1.5.2. Tipos de hipercinesia 54
13
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ÍNDICE
1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10 55

1.5.4. Criterios diagnósticos: Déficit de atención
con hiperactividad DSM-IV 57
1.5.5. Epidemiología 59
1.5.6. Comorbilidad y factores de riesgo 59
1.5.7. Etiología 61
1.5.8. Neuropsicología de la hipercinesia 63
1.5.9. Evolución y pronóstico 66
1.5.10. Tratamiento 66
Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos

2.1. Sueño y vigilia 71
2.2. El sueño 73
2.3. Etapas del sueño 74
2.3.1. Sueño lento o noREM 75
2.3.2. Sueño paradójico o sueño REM 76
2.4. Actividad mental durante el sueño 77
2.5. Significado biológico del sueño 79
2.6. Mecanismo neuronal de la alternancia REM/noREM 81
2.7. Otros neurotransmisores y el sueño REM/noREM 83
2.8. Interacciones histamina-GABA y el comienzo del sueño noREM 84
2.9. Control químico del sueño 85
2.10. El sistema orexina/hipocreatina del hipotálamo lateral 86
2.11. Conceptos psicoanalíticos y aproximación neurocientífica 89
2.12. Sedantes, hipnóticos y somníferos 90
2.12.1. Introducción 90
2.12.2. Historia 92
2.12.3. Dependencia de los sedantes 93
14
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ÍNDICE
2.12.4. Abuso y sobredosis 94

2.12.5. Dosificación 95
2.12.6. Sedantes barbitúricos 96
2.12.7. Sedantes no barbitúricos 104
2.13. El alcohol como depresor del sistema nervioso central 110
2.13.1. Absorción del alcohol 111
2.13.2. Metabolismo del alcohol 112
2.13.3. Efectos del alcohol en el metabolismo de los glúcidos 114
2.13.4. Efectos del alcohol en el metabolismo de los lípidos 115
2.13.5. Mecanismos moleculares de tolerancia y dependencia
alcohólica 115
2.13.6. Efectos del alcohol sobre el sistema nervioso central 118
2.13.7. Efecto ansiolítico del alcohol 119
2.13.8. Efecto amnésico del alcohol 119
2.13.9. Efectos estimulantes del alcohol 119
Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño

3.2. Características generales y terminología 123
3.3. Clasificación de las drogas psicodélicas 124
3.4. Derivados indólicos. Dietilamida del ácido d-lisérgico (LSD-25) 125
3.4.1. Breve recorrido histórico 125
3.4.2. Psicofarmacología de la LSD-25 127
3.5. Derivados indólicos. Amida del ácido d-lisérgico o ergina 131
3.6. Triptaminas. Psilocibina y psilocina 133
3.7. Triptaminas de acción corta 138
3.8. β-Carbolinas 140
3.9. Indoles clásicos 144
15
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ÍNDICE
3.10. Derivados del cannabis 149

3.11. Salvia divinorum 155
3.12. Feniletilaminas y drogas de diseño 156
3.12.1. Feniletilaminas. Mescalina 158
3.12.2. Feniletilaminas. Drogas de diseño 160
3.13. Anestésicos. La ketamina 171
3.13.1. Farmacocinética 173
3.13.2. La ketamina como droga recreacional 173
3.13.3. Métodos de consumo y extensión 176
3.13.4. Complicaciones asociadas al consumo de ketamina 176
3.14. Epílogo 177
Capítulo 4. Depresión y antidepresivos

4.1. Introducción: ¿Qué es la depresión? 179
4.2. Síntomas del estado depresivo 183
4.2.1. El humor depresivo 184
4.2.2. La anergia 186
4.2.3. La discomunicación 188
4.2.4. La ritmopatía 191
4.3. Las causas de la depresión 194
4.3.1. La herencia 195
4.3.2. La ansiedad neurótica 195
4.3.3. La situación de vida 196
4.3.4. Las patologías médicas 198
4.4. Las cuatro categorías básicas de la depresión 199
4.4.1. La depresión endógena 201
4.4.2. La depresión neurótica 201
16
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ÍNDICE
4.4.3. La depresión situativa 203

4.4.4. La depresión somatógena 204
4.5. La evolución de los estados depresivos 207
4.6. Los subtipos neuroquímicos de la depresión 210
4.7. Antidepresivos 214
4.7.1. Antidepresivos cíclicos 218
4.7.2. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) 225
4.7.3. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) 229
4.7.4. Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina
(IRNA) 234
4.7.5. Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina
(IRSN) 235
4.7.6. Inhibidores mixtos y atípicos 237
4.7.7. La elección del antidepresivo 240
Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos

5.2. Estados emocionales y sentimientos 247
5.2.1. Aspectos teóricos de la emoción 248
5.2.2. Sustrato cerebral del sentimiento y la emoción 250
5.3. Trastornos de ansiedad 252
5.3.1. Trastornos por pánico y agorafobia 252
5.3.2. Fobia específica y social 255
5.3.3. Trastorno obsesivo-compulsivo 257
5.3.4. Trastorno por estrés postraumático y trastorno por
estrés agudo 259
5.3.5. Trastorno de ansiedad generalizada 261
17
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ÍNDICE
5.4. Ansiolíticos. Introducción 262

5.5. Terapéuticas benzodiacepínicas 264
5.5.2. Estructura química 267
5.5.3. Farmacocinética 270
5.6. Mecanismo de acción 273
5.6.2. Eficacia e indicaciones 275
5.6.3. Toxicidad 278
5.7. Benzodiacepinas: efectos secundarios 279
5.8. Benzodiacepinas: dependencia y tolerancia 280
5.9. Benzodiacepinas: uso terapéutico 282
5.9.1. Interacción con otros fármacos 285
5.9.2. Interacción con otros modelos terapéuticos 285
5.10. Terapéuticas no benzodiacepínicas 286
5.10.1. Azaspirodecanodionas 286
5.10.2. Otros agentes ansiolíticos 288
5.11. Otras terapéuticas: reflexiones 292
5.11.2. Plantas medicinales: hipnóticas y sedativas 295
5.11.3. Aceites esenciales: relajantes y ansiolíticos 298
Capítulo 6. Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos)

6.1. Esquizofrenia 301
6.2. Evolución histórica del concepto de esquizofrenia 302
6.3. Criterios de clasificación 303
6.4. Subtipos 304
18
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ÍNDICE
6.4.1. Esquizofrenia paranoide 305

6.4.2. Esquizofrenia desorganizada 305
6.4.3. Esquizofrenia catatónica 305
6.4.4. Esquizofrenia de tipo indiferenciado 306
6.4.5. Esquizofrenia de tipo residual 306
6.5. Diagnóstico y evolución 306
6.5.1. Sintomatología 307
6.5.2. Evolución 309
6.5.3. Diagnóstico diferencial 310
6.6. Tratamiento. Agentes antipsicóticos (neurolépticos) 321
6.6.1. Clasificación de los agentes antipsicóticos 323
6.6.2. Acciones farmacológicas de los agentes antipsicóticos 323
6.7. Mecanismo de acción de los agentes antipsicóticos 336
6.7.1. Mecanismo de acción antipsicótica 337
6.7.2. Mecanismo de los efectos neurológicos adversos de los
antipsicóticos 340
6.7.3. Bloqueo de los receptores muscarínicos 343
6.7.4. Bloqueo de los receptores adrenérgicos 344
6.7.5. Bloqueo histaminérgico 345
6.7.6. Afinidad por receptores sigma 345
6.8. Concepto y definición de antipsicóticos atípicos: perfil receptorial 345
6.9. Efectos adversos de los agentes antipsicóticos 347
6.9.1. Alteraciones hematológicas 348
6.9.2. Reacciones alérgicas 348
6.9.3. Ictericia colestática 348
6.10. Indicaciones y uso terapéutico 348
6.11. Farmacocinética de los agentes antipsicóticos 349
6.12. Interacciones y precauciones de uso 350
19
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ÍNDICE
Capítulo 7. Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros reguladores

del humor
7.2. Cuadro clínico 352
7.3. Síntomas y diagnóstico de la manía 354
7.4. Trastornos bipolares 357
7.5. Síntomas y diagnóstico del trastorno bipolar 359
7.5.1. Trastorno bipolar I 360
7.5.2. Trastorno ciclotímico 363
7.5.3. Trastorno bipolar II 364
7.6. Pronóstico y tratamiento 365
7.7. Tratamiento farmacológico. Sales de litio 367
7.7.1. Antecedentes históricos 367
7.7.2. Propiedades físico-químicas del litio 368
7.7.3. Acciones farmacológicas del litio 368
7.7.4. Características farmacocinéticas del litio 372
7.7.5. Aplicaciones terapéuticas del litio 374
7.7.6. Efectos adversos y toxicidad del litio 377
7.8. Alternativas al litio 383
7.8.1. Carbamazepina 383
7.8.2. Ácido valproico 386
7.8.3. Otras alternativas 387
Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes

y anticomiciales
8.2. Clasificación de las crisis epilépticas 394
8.3. Naturaleza y mecanismo de las convulsiones 395
20
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ÍNDICE
8.4. Tratamiento 399

8.5. Mecanismo de acción de los antiepilépticos 402
8.5.1. Bloqueo del potencial de acción 402
8.5.2. Acción gabaérgica 402
8.5.3. Bloqueo de los canales de calcio 403
8.5.4. Disminución de la acción de los neurotransmisores
excitatorios 403
8.6. Fármacos antiepilépticos 404
8.6.1. Antiepilépticos convencionales 404
8.6.2. Nuevas drogas antiepilépticas 423
8.6.3. Otros antiepilépticos 432
8.7. Metabolismo de los antiepilépticos 436
8.8. Toxicidad de los antiepilépticos 438
8.8.1. Sistema nervioso central 438
8.8.2. Toxicidad hematológica 439
8.8.3. Toxicidad hepática 439
8.8.4. Toxicidad dermatológica 440
8.8.5. Toxicidad y teratogenia en el embarazo 440
8.9. Convulsión febril y antiepilépticos 441
Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento

de la demencia
9.1.1. La vejez como fenómeno psicosocial 444
9.1.2. La vejez como fenómeno biológico 446
9.2. Psicoenergizantes 447
9.2.1. Nootropos 447
9.2.2. Psicoestimulantes 461
21
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ÍNDICE
9.2.3. Psicotónicos 463

9.2.4. Vasopresina 464
9.3. Vasodilatadores cerebrales 466
9.3.1. Antagonistas del calcio 467
9.3.2. Otros vasodilatadores cerebrales 472
9.4. Fármacos experimentales 474
9.4.1. Dehidroepiandrosterona y sulfato de
dehidroepiandrosterona 475
9.4.2. Otros fármacos en experimentación 476
9.5. Protocolos clínicos 477
9.5.1. Deterioro cognitivo leve 478
9.5.2. Tratamiento 484
9.5.3. Demencias degenerativas. La enfermedad de Alzheimer 491
9.5.4. Demencias no degenerativas 491
9.5.5. Migraña 493
9.6. Fármacos de la inteligencia (Smart drugs) 494
9.6.1. Fármacos 495
9.6.2. Nutrientes 495
9.6.3. Hierbas 496
Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos

10.1. Introducción. Analgésicos no opiáceos 497
10.2. Aspectos anatómicos y fisiológicos del dolor 499
10.3. Percepciones anormales del dolor 501
10.4. Tratamiento del dolor 502
10.5. Mecanismos de acción 503
10.6. Derivados del ácido salicílico 504
10.7. Derivados del para-amino-fenol 507
22
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ÍNDICE
10.8. Derivados del ácido arilpropiónico 508

10.9. Derivados pirazólicos 510
10.10. Otros 511
10.11. Introducción. Analgésicos opiáceos 515
10.12. Clasificación de los analgésicos opiáceos 517
10.13. El sistema opioide 521
10.13.1. Péptidos opiodes endógenos 521
10.13.2. Receptores opioides 523
10.14. Mecanismo de acción de los opiáceos 527
10.15. Acciones farmacológicas de los opiáceos 529
10.15.1. Efectos sobre el sistema nervioso central 530
10.15.2. Efectos no centrales 535
10.16. Desarrollo de dependencia de los opiáceos 536
10.16.1. Aspectos neurobiológicos del proceso de
dependencia de los opiáceos 538
10.16.2. Interrelación opiáceos-sistemas de neurotransmisión 539
10.16.3. Mecanismos intracelulares implicados en la
adicción a los opiáceos 541
10.17. Características farmacocinéticas de los opiáceos 542
10.18. Efectos adversos de los opiáceos 545
10.19. Interacciones farmacológicas de los opiáceos 546
10.20. Indicaciones clínicas de los opiáceos 547
10.20.1. Cuadros dolorosos agudos 548
10.20.2. Cuadros dolorosos crónicos 550
10.20.3. Indicaciones de los antagonistas opioides 551
10.21. Vías y técnicas de administración de los opiáceos 552
Bibliografía 557
23
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Prólogo
Tengo el honor y el placer de realizar la presentación de este libro, lo que me ha

dado la oportunidad de leerlo en auténtica primicia. En efecto, es un honor prologar
un libro de una figura científica como es el profesor Gregorio Gómez-Jarabo, un
luchador incansable dentro de los campos de la psicobiología, medicina y psiquiatría con
contribuciones sumamente importantes desde la perspectiva investigadora, a la vez que
ha conseguido acercar el siempre difícil mundo de la psicofarmacología a un importante
número de alumnos, discípulos y profesionales interesados por un mejor conocimiento
de los entresijos de esta ciencia. Además, todo ello adornado de una brillante sencillez,
aquilatada durante su dilatada carrera universitaria. En el profesor Gómez-Jarabo
concurren la actitud y la aptitud para acometer esta ambiciosa y amplia obra sobre la
farmacología de la conducta humana, lo cual garantiza el éxito de la misma.
Su dedicación y experiencia le han permitido abordar en esta obra una serie
de aspectos que permiten comprender mejor el complejo mundo de la conducta
y la influencia de los fármacos sobre la misma. Para ello, siguiendo un recorrido
lógico y con un alto nivel didáctico, el autor aborda, en primer lugar, una serie de
principios y conceptos generales indispensables para comprender el devenir del resto
de la obra. Hace hincapié en aspectos de gran actualidad, como son la necesidad
de hallar biomarcadores para un mejor seguimiento de la fisiopatología y de la
respuesta al tratamiento de las enfermedades que afectan al cerebro. Además, desde
el principio afronta la necesidad de un abordaje multifactorial de las enfermedades
de la conducta, dando un peso específico al tratamiento farmacológico, visto desde
una amplia perspectiva, a la vez que coloca como hito trascendental el tratamiento
psicoterapéutico de estas patologías. Es evidente que el autor conoce y predica que
empleando todas las herramientas a nuestro alcance es como mejor se obtienen
resultados en el campo de los trastornos conductuales.
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PRÓLOGO
Como no podía ser de otra forma, conociendo su currriculum vitae, su amplia obra
previa y su formación biológica, Gómez-Jarabo explica, con detalle, meticulosidad
y claridad, los aspectos anatómicos y morfológicos del sistema nervioso de manera
que, incluso aquellos que no hayan tenido la oportunidad de estudiar previamente
anatomía, los puedan comprender y les sirvan de base para un mejor entendimiento
de los aspectos funcionales que asientan sobre dichas bases morfológicas. En efecto,
en el primer capítulo son recogidos los aspectos funcionales de una manera bastante
original para este tipo de tratados, ya que explica con limpieza los bloques funcionales
básicos responsables de la actividad cortical, del almacenamiento de la información
y del control de la actividad, así como sus interacciones funcionales.
Asimismo, un apartado estrella de todo libro que aborde la farmacología de
cualquier aspecto del sistema nervioso lo constituyen los neurotransmisores. Sin este
apartado entender el funcionamiento fisiológico y fisiopatológico del cerebro, así como
el mecanismo de acción de los psicofármacos, sería una tarea casi imposible. En este
tratado se recogen no sólo los neurotransmisores más clásicos y conocidos, como son las
monoaminas, sino también neuropéptidos y hormonas, pues cada vez conocemos mejor
el papel desempeñado por ellos en la conducta normal y patológica. Además, el autor
recoge, de forma bastante original, la trascendencia de los nucleótidos en la conducta.
No suele ser habitual en este tipo de tratados que se aborden elementos tan
importantes, no sólo desde el punto de vista nutricional, como son los lípidos,
hidratos de carbono, proteínas y vitaminas, que pasan desapercibidos en la mayoría
de las obras que abordan el sistema nervioso y la conducta. Creemos que su inclusión
y su elegante desarrollo dan un valor añadido y dotan de novedad al presente libro.
Si nos centramos en el apartado correspondiente a la parte más farmacológica del
texto, debemos destacar que el autor demuestra una vez más las huellas dejadas en su
trayectoria académica. En este sentido, coloca primero los cimientos de unos claros
y necesarios conceptos farmacocinéticos, incidiendo en los procesos que explican el
ciclo intraorgánico de los medicamentos, así como los aspectos farmacodinámicos,
desarrollando el concepto de farmacología receptorial, canales iónicos, sistemas
enzimáticos y procesos de transducción, que permitirán al lector comprender mejor
los distintos apartados de la, no siempre fácil, psicofarmacología. Consideramos un
acierto esta inclusión que permitirá al lector menos acostumbrado a la farmacología
básica llegar a un mejor entendimiento de la psicofarmacología específica.
En el siguiente apartado el lector, ya preparado con el equipaje básico farmacológico,
podrá entrar en el “cuore” de la obra, como son los distintos grupos terapéuticos que
integran la psicofarmacología, entendiéndose como tal la rama de la farmacología que
estudia los efectos de sustancias químicas sobre el psiquismo y la conducta normal o
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PRÓLOGO
patológica, tanto sustancias con efectos terapéuticos como con efectos desfavorables
o adversos.
El nacimiento de la psicofarmacología moderna se sitúa alrededor de 1950, con
el descubrimiento de los primeros fármacos realmente efectivos en el tratamiento de
diversos trastornos psiquiátricos: la acción antimaníaca del litio en 1949, la introducción
clínica de la clorpromazina en 1952, del meprobamato en 1954, de la imipramina en
1955, del uso psiquiátrico de la iproniazida en 1957 y, por último, del clordiazepóxido
en 1960. Estos importantísimos hallazgos clínicos espolearon el interés por la
investigación psicofarmacológica. Tras esta década de oro de la psicofarmacología,
mucho se ha escrito sobre los psicofármacos. Inicialmente se hizo mayor hincapié en sus
aspectos terapéuticos, a veces con un excesivo entusiasmo, para pasar posteriormente
a hablarse y escribirse mucho más de sus efectos adversos. El autor, en los capítulos
específicos de psicofarmacología centra con mesura e inteligencia el problema,
abordando, como tendrían que hacer cada uno de los clínicos, el margen de beneficios
y riesgos de cada grupo terapéutico. Asimismo, aborda tanto aspectos terapéuticos de
la psicofarmacología como aspectos que se escapan del ámbito médico, como es el
caso de las sustancias empleadas a título recreativo. Nada mejor para un profesional
sanitario que conocer muy bien el funcionamiento de las herramientas con las que se
maneja para un mejor empleo de las mismas.
Un ejemplo de lo comentado lo recoge el autor en el capítulo de los psicoestimulantes,
en el que se abordan sus efectos terapéuticos, por ejemplo en el tratamiento del trastorno
por déficit de atención, y el efecto perjudicial que con el uso recreativo pueden tener
estas sustancias. En todos los capítulos específicos se entra en detalle en el mecanismo
de acción de los fármacos, elemento fundamental para un mejor conocimiento de
la relación beneficio-riesgo, que siempre tiene que estar presente en todo terapeuta.
Asimismo, realiza un completo recorrido por los aspectos clínicos más importantes a
los que el grupo farmacológico va dirigido.
En el apartado correspondiente a lo que podemos considerar el amplio mundo de los
depresores centrales, entre los que destacan los fármacos con utilidad en los trastornos
del sueño, el autor hace la necesaria revisión de los aspectos neurofisiológicos,
humorales y clínicos del sueño y la vigilia, para posteriormente destacar los fármacos,
de una manera exhaustiva, que pueden influir sobre los mismos, ya sean desde una
perspectiva terapéutica o adversa. El autor realiza una excelente revisión en este
apartado de una sustancia tan ligada a la historia de la humanidad como es el alcohol.
Una vez más, en cada grupo de agentes se respeta el concepto de psicofarmacología
como ciencia de estudio de aspectos positivos y negativos de todo agente capaz de
actuar sobre el sistema nervioso central.
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PRÓLOGO
El capítulo de drogas psicodélicas y de diseño, pese a su escaso o nulo valor

terapéutico, no puede faltar en un libro de sustancias que afectan a la conducta, por
su importancia histórica en la comprensión de la fisiopatología de algunos trastornos
de la conducta, así como por su trascendencia negativa sobre la misma. El autor
tiene una amplia experiencia investigadora en este difícil y muchas veces opaco
campo que le permite abordar el capítulo con brillantez y equidad. Tras su lectura,
nos resulta más fácil comprender el complejo mundo de las drogas de diseño y el
doble uso que se realiza del anestésico ketamina, a veces más conocido por sus
repercusiones negativas que por su importante efecto disociativo en la anestesia.
En uno de los capítulos fundamentales de la obra, el de antidepresivos, el autor
realiza un recorrido etiológico, sintomatológico y nosológico sobre la depresión que
facilita la comprensión del empleo clínico de los antidepresivos. Este heterogéneo
grupo químico de sustancias tienen, sin embargo un detonador de su mecanismo
de acción bastante común a todos ellos, como es el aumento de monoaminas en la
hendidura sináptica, a través de diversos mecanismos, como pueden ser la inhibición
de la recaptación o de la metabolización o el antagonismo de receptores postsinápticos.
Detalles de estos mecanismos de acción son descritos de forma rigurosa y brillante
por el autor. En este amplio arsenal farmacológico saber qué antidepresivo debemos
elegir para cada paciente es fundamental, tema que aborda el autor con un gran
contenido práctico en el último apartado del capítulo.
La presencia de la ansiedad en la sociedad actual es tan frecuente que podemos
considerar que es este, desde una perspectiva práctica, uno de los capítulos que deben
ser leídos con mayor atención. El autor relata con detalle aspectos teóricos de la
emoción normal para poder comprender los sustratos biológicos y clínicos del amplio
espectro de trastornos ansiosos, desde el frecuente trastorno ansioso generalizado hasta
el trastorno obsesivo compulsivo, en muchas ocasiones de gravedad extrema. Además,
en este capítulo destaca el detalle con el que desarrolla los distintos tipos de ansiolíticos,
desde las conocidas y muy empleadas en nuestro medio benzodiazepinas hasta las
plantas con propiedades sedantes, que son de amplio uso como automedicación a nivel
general. Como en otros capítulos, el abordaje de aspectos históricos y mecanismos de
acción permite al lector un acercamiento racional al empleo de estos importantes y
universalmente empleados agentes.
Los capítulos enfocados al tratamiento de las psicosis, tanto la esquizofrénica como
la maníaca, incluida en el trastorno bipolar, son abordados en dos capítulos consecutivos
de una forma exhaustiva. Gómez-Jarabo nos da una visión clínica detallada de la
clasificación y consecuencias clínicas y sociales de estos graves trastornos mentales.
En definitiva aborda, de forma documentada y científica, los capítulos en los que la
“locura” está más cerca del público general, lo que permite al lector entender esta
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PRÓLOGO
patología y alejarle de la estigmatización que habitualmente acompaña a estos

pacientes. El abordaje terapéutico con fármacos antipsicóticos es la piedra angular del
tratamiento de estos trastornos psicóticos, sin olvidar el litio como estándar oro del
tratamiento bipolar. El autor resalta la relación beneficio-riesgo de los antipsicóticos y
su utilidad clínica, diferenciando con claridad las características de los neurolépticos o
antipsicóticos clásicos de las de los atípicos. En el campo de los eutimizantes, aborda el
autor el empleo de fármacos anticonvulsivos por su interés creciente en esta patología
como alternativa al litio.
El presente tratado es, como muy bien se recoge en el título, un libro de psico-
farmacología de la conducta, por eso el autor introduce con acierto tres capítulos que,
si bien no son estrictamente psicofarmacológicos, sí afectan de modo trascendental a la
conducta. En efecto, ¿quién puede decir que la epilepsia, las demencias o el dolor, en
especial el dolor crónico, no afectan a la conducta? Pero además, muchos de los fármacos
empleados para el tratamiento de estas patologías son comunes para el tratamiento
de los trastornos psiquiátricos. Así, el papel de los anticonvulsivos en el tratamiento
del trastorno bipolar, a veces, supera a su empleo como anticomiciales. Asimismo,
es frecuente y discutido el empleo de antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas
psicoconductuales de las demencias. Ni que decir tiene que tanto los antidepresivos
como los antiepilépticos tienen un más que importante lugar en el tratamiento del dolor
neuropático. Por todo ello, creemos que la inclusión de estos capítulos en este tratado
de la conducta es otro acierto más de la experiencia investigadora y docente del autor.
A lo largo del presente libro, el autor ha recogido una escogida y cuidada bibliografía
con la intención de que el lector tenga una información contrastada pero no agobiante.
En este caso, el árbol sí deja ver el bosque. Asimismo, la iconografía del libro es muy
aclaratoria y permite comprender mejor los conceptos desarrollados en el mismo.
Me gustaría destacar la habilidad con que el autor es capaz de mantener un rigor
científico a lo largo de todo el texto, acompañado de unas dosis de humanismo,
sin duda consecuencia de su amplia formación holística, puesta de manifiesto con
incursiones en la historia de la medicina, de la psicofarmacología y en definitiva en
la historia de la humanidad. Son toques literarios de fácil y agradable lectura que
dulcifican y facilitan la comprensión de un texto con alto nivel técnico. Lo que no
resulta fácil para muchos autores en el caso de Gregorio Gómez-Jarabo no es más
que una manifestación casi espontánea de su experiencia vital como científico y
universitario empeñada durante décadas en transmitir con éxito sus conocimientos.
Con el manual Bases Farmacológicas de la Conducta, muchos profesionales
sanitarios comprenderán la relación existente entre la anatomía funcional del cerebro,
las manifestaciones conductuales y su tratamiento, no sólo farmacológico. El autor ha
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PRÓLOGO
sido capaz de realizar una integración de elementos básicos de tal forma que facilita
su comprensión y su traslación a la práctica clínica cotidiana. Es un tratado del que
podemos beneficiarnos los docentes de la psicofarmacología, pero también pueden
hacerlo el resto de profesionales sanitarios y alumnos interesados por la conducta.
Todos ellos agradecerán la claridad y calidad de ideas desarrolladas, el elegante toque
humanístico e histórico relativo a los trastornos de conducta y sus tratamientos y la
imbricación entre abordaje farmacológico, psicológico y social recogidos en el presente
libro.
Finalizo como comencé: es un placer y un honor para mí haber podido prologar
este libro, lo que me ha dado la oportunidad de leerlo en primicia, y estoy seguro
de que recurriré de nuevo a su lectura cada vez que tenga que abordar algún tema
relacionado con la farmacología de la conducta. Recomiendo, por tanto, su lectura a
todo el que esté interesado por la conducta humana y su modificación, tanto positiva
como negativa, por el amplio, aunque no perfecto, arsenal farmacológico que
poseemos en la actualidad.
Cecilio Álamo González

Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina. Universidad de Alcalá
Alcalá de Henares. Madrid
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Introducción
Abordamos la segunda edición del manual Farmacología de la Conducta como un

nuevo texto, Bases Farmacológicas de la Conducta, después de mantener la vigencia de
la primera edición durante 14 años, un periodo suficientemente amplio para actualizar
su contenido y sobre todo para abordar las exigencias de los usuarios y lectores en la
globalización de los conocimientos, incorporando áreas y campos del cada vez más
amplio conjunto de disciplinas que tienen una importante trascendencia neurocientífica y
un papel concreto en la formación de terapeutas y clínicos.
Lo hemos dividido en dos libros de acuerdo con dos motivos fundamentales;
uno formal que es debido a su extensión, de tal manera que el primer tomo,
“Principios y conceptos generales”, agrupa los 10 primeros capítulos y el segundo:
“Farmacología de los trastornos mentales y conductuales”, los diez restantes; y otro de
fondo que responde precisamente al contenido, el primero esencialmente conceptual y
el segundo preponderantemente clínico, como vamos a poder comprobar.
Una primera y densa parte es fundamentalmente conceptual, en la que
encadenamos aspectos biológicos, genéticos, fisiológicos y farmacológicos para
entrar en una amplia segunda parte, esencialmente práctica, en la que hemos tratado de
combinar la acción farmacológica con distintos aspectos psiquiátricos y psicológicos
de los trastornos mentales y conductuales.
Esta nueva concepción del manual tiene como objetivo cubrir las carencias
que presentaba la primera edición, cuando el usuario o lector tanto procedente del
ámbito psicológico como procedente del ámbito psiquiátrico no encontraba la
suficiente información complementaria de los conocimientos biológicos y fisiológicos
subyacentes, y aunque en nuestro intento nos quedemos cortos, creo que el avance que
propugnamos es cuanto menos muy significativo.
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INTRODUCCIÓN
Para el estudiante de psiquiatría y para el estudiante de psicología, la inclusión

de los capítulos de neuropéptidos, nucleótidos y ácidos nucleicos, aminoácidos y
proteínas, glúcidos, lípidos, hormonas y vitaminas completan una densa información
complementaria a los aspectos fisiológicos y psicobiológicos de los conocimientos
centrales y básicos en la regulación de la conducta. Es seguramente esta parte del
manual la que nos ha presentado una mayor dificultad a la hora de concretar todos y
cada uno de los epígrafes precisamente por la cada vez más abundante información
de los mismos; espero haber conseguido incorporar unos mínimos suficientes para
satisfacer las exigencias de unos y otros.
Es ahora cuando el estudio de los psicofármacos referido a las alteraciones y
trastornos mentales lo abordamos de manera específica con la alteración o trastorno
típico o de referencia de tal manera que cada uno de los capítulos constituye entidad
propia para unos conocimientos concretos. Así, se presentan los siguientes capítulos:
estimulantes e hipercinesia, sueño y somníferos, psicodélicos y drogas de diseño,
depresión y antidepresivos, ansiedad y ansiolíticos, psicosis y antipsicóticos, manía
y sales de litio, epilepsia y anticonvulsivantes, psicoenergizantes y demencia y dolor
y analgesia.
Después de esta sucinta descripción es mi intención agradecer a todos y cada uno
de los coautores de la primera edición, Cecilio Álamo González, Luis F. Alguacil, José
C. Bouso Saiz, Eduardo Cuenca Fernández, Manuel Díez Sánchez, Carlos Fernández
Frías, Alberto Gimeno Álava, Victoria Iglesias Dorado, Josune Jáuregui Isasmendi,
Juan C. López Alonso, Francisco López-Muñoz, Lydia Morales Goyanes, Andrés Parra,
Carmen Pérez García, Gabriel Rubio Valladolid, Miguel Sánchez-Turet† y José Mª
Semelas Ledesma, por el gran bagaje de conocimientos que me han transmitido y dejado
para que pudiera abordar la segunda edición de manera individual.
Expresamente quiero recordar el prólogo que hizo el profesor Miguel Cruz
Hernández a la primera edición, no sólo por reconocimiento a su calidad de
maestro sino por la vigencia del mismo, si bien esta nueva edición incorpora los
prólogos y el docto análisis de los profesores Tomás Ortiz Alonso y Cecilio Álamo
González, el primero en la vertiente psicológico-psiquiátrica y el segundo en la
faceta biofarmacólogica.
Tomás Ortiz es catedrático de Psicología Médica y director del Departamento de
Psiquiatría de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid,
doctor en Psicología y en Medicina; con esta escueta presentación creo que se superan
todos los niveles de exigencia y cualquier lector deduce y asume que se trata de un
gran maestro, además dirige el Centro de Magnetoencefalografía, por lo que su nivel
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INTRODUCCIÓN
científico e investigador es de excelencia, sin embargo, el lector puede no saber que es

a su vez una gran persona, un alcarreño sencillo, del que presumo como gran amigo
y científico, y precisamente son estos motivos los que me obligan a hacerlo patente y
a expresar mi total agradecimiento y consideración.
Cecilio Álamo González es catedrático de Farmacología y director
del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de Alcalá de Henares
(Madrid). Farmacólogo en su doble vertiente académica y clínica, es el modelo de
conexión entre el saber y su aplicación, una faceta que precisamente no abunda en la
Universidad actual. Sus publicaciones en revistas nacionales e internacionales y en
capítulos de libros se cuentan por encima del centenar ambas, sin contar sus propios
libros y manuales, el “factor de impacto” es excelente, pero quiero hacer patente que
para mí el impacto ha sido su estímulo, apoyo y empuje con gran generosidad y cariño,
lo que me somete a su enorme calidad humana. Muchas gracias Cecilio.
Es también patente en esta última etapa de mi formación la influencia del Instituto
de Psiquiatras de Lengua Española (IPLE), del que he sido secretario general durante
una década y del que he de significar la influencia que en mi aprendizaje, carácter y
perfeccionamiento han tenido todos sus miembros y en particular su presidente
Dr. Francisco Alonso Fernández y los profesores César Augusto Cabral† (Argentina),
Antonio Fernández da Fonseca (Portugal), Antonio Ruiz Taviel (México), Carlos Rojas
Malpica (Venezuela), Paulo Alterwain (Uruguay) y Adolfo Petiziol (Italia).
Coincide mi etapa como secretario general del IPLE con la designavión en la UAM
como tutor del convenio internacional con la Universidad de Rosario (Argentina) y su
extensión a las universidades del denominado grupo de Montevideo. Esta combinación
hace que sea para mí la etapa más fructífera y plena a nivel internacional.
Naturalmente, esto no hubiera sido posible al margen del profesor Francisco Alonso
Fernández, al que quiero expresar mi gratitud y admiración. También es posible que no
haya sido capaz de compensar las expectativas que en mí había depositado. Espero que
este manual sea un paliativo aunque uno no pueda evitar tener importantes defectos y
limitaciones.
Quiero agradecer a mis yernos Javier Calleja y Ángel Prado por la confección de
los dibujos y su ayuda frente al ordenador y sus exigencias técnicas.
Mi agradecimiento a la Universidad Autónoma de Madrid, como dije en su momento,
no tanto como psicobiólogo jubilado de la misma, sino por poder cobijarme y ampararme
en la importante comunidad científica y cultural que representa y que me merece el
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INTRODUCCIÓN
mayor respeto. Asimismo quiero agradecer a la Universidad Maimónides de Buenos

Aires, donde me especialicé como médico psiquiatra y donde sigo como profesor
ad honorem, porque sin esta última vertiente no me habría atrevido a abordar este nuevo
manual.
No puedo dejar de nombrar mi pequeño pueblecito perdido en la alcarria conquense,
La Peraleja, donde he trabajado intensamente y en el que la soledad, paz y tranquilidad
rebosan y cubren las necesidades más exigentes para este tipo de tareas.
Por último quiero dirigirme a mis alumnos y a los que visitan y consultan mi
página web: www.biopsicologia.net con la esperanza de que este manual cubra sus
expectativas, inquietudes y exigencias y esperando que sea un punto de apoyo y
seguridad para no quedarse en los conocimientos vertidos y sepan superarlos.
Gregorio Á. Gómez-Jarabo García
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Capítulo 1
Conceptos y principios generales
1.1. Introducción
Directamente quiero abordar el primer capítulo de este manual desde la

interpretación del encadenamiento bidireccional y transversal de los tres niveles,
molecular, funcional y conductual, que constituyen el paradigma básico para la
aplicación de los conocimientos psicobiológicos, con los modelos biológico, personal
y social, en la farmacología de la conducta (Ver figura 1.1).
Es incuestionable que el punto de partida de nuestra organización plástica
y funcional es el nivel molecular que compone la estructura celular inicial y
que claramente define un modelo biológico de evolución y desarrollo, en el que
la condición genética es realmente primordial dado que el medio presenta una
importante protección y además es una preocupación imperiosa que nada pueda
afectar a ese desarrollo, por lo que los medios que se ponen para proteger este primer
nivel son máximos.
Es entonces que asumimos un determinismo radical y en realidad la mayor
preocupación es que no aparezca ninguna condición o situación exógena o endógena
que puedan alterar o modificar ese desarrollo, ni que decir tiene la oposición a
algo que lo impida, bloquee o aborte. Esta situación nos lleva directamente y en
función del tiempo a la consecución de estructuras propias cuya característica es su
funcionalidad; en otras palabras, qué hacen (“para qué sirven”), y son precisamente
esos resultados los que nos sitúan en un segundo nivel al que hemos llamado funcional
y que se va a corresponder con el modelo personal.
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Bases farmacológicas de la conducta
Desde mi punto de vista este es el gran momento de un modelo personal e

intransferible, creo que es el gran milagro biológico de la individualidad, es en
realidad el punto de partida de una diferenciación personal que está caracterizada
por la oportunidad del funcionamiento con una sensibilidad propia, en el momento
y condición oportuno, hasta tal punto que desde una misma proximidad genética y
en unas mismas condiciones, como son los gemelos monocigóticos o como es el
mantenimiento de un medio físico estable y constante, con los entornos de mayor
proximidad humana, como es la familia, y social, como es la comunidad, no se
reproducen los mismos mecanismos y aunque presentan una mayor proximidad que
en cualquier otra relación familiar, no hay nunca una congruencia de identidad en la
totalidad.
Figura 1.1. Modelo bidireccional de los niveles conceptuales.
Naturalmente este segundo nivel está ofreciendo la base y el sustrato explícito de

qué es lo que somos capaces de hacer; es decir, está simplemente asentando el punto
de partida de un nivel conductual cuya oferta global son las propiedades emergentes
del encadenamiento de los dos niveles anteriores. Es pues el tercer nivel.
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CAPÍTULO 1 Conceptos y principios generales
Desde luego que este tercer nivel es el más trascendental e importante ya que a
partir del mismo se van a establecer las pautas del significado biológico y adaptativo
de una conducta de relación, es decir, de un modelo social con todos los atributos
psicológicos propios del modo, modelo y forma que se corresponden con la propia
cronología vital.
Está claro que no nos quedamos ahí, sino que hacemos un buen uso de las
consecuencias conductuales en un ambiente determinado, y volvemos ahora en la
dirección opuesta a influir sobre los niveles antecedentes segundo y primero con sus
correspondientes modulaciones por un lado encadenadas y por otro lado puenteadas
desde la consecuencia plástica y funcional en cada uno de los mismos que establece
claramente unas modulaciones funcionales y unas remodelaciones plásticas que en
su globalidad determinan la plasticidad de nuestra organización.
De tal manera que este paradigma nos permite entender la intervención en cada
uno de los niveles y desde cada uno de los modelos sin establecer compartimentos
estancos sino todo lo contrario, desde una globalización manifiesta e interrelacionada.
Es por tanto fácil de asumir que una intervención psicoterapéutica y una intervención
psicofarmacológica no son antagónicas ni excluyentes sino, todo lo contrario,
sinérgicas y complementarias, aunque se puedan perfectamente obtener los resultados
desde la acción propia de cada una de ellas ya que su inclusión está perfectamente
contemplada en el modelo.
Sin embargo, creemos que el modelo combinado ofrece las mejores garantías
de eficacia y eficiencia, no sólo para la problemática psíquica sino también para
la estrictamente somática y en este sentido quiero remitir a los lectores al texto
“Trastornos de Pánico, un azote de la mente” que publicamos, López Alonso J.C.,
y Gómez-Jarabo G., en el año 1998 y en el que se ofrecen los resultados del efecto
combinado entre el alprazolam y la inoculación de estrés en el tratamiento de los
trastornos de pánico.
Creo que la siguiente figura (Ver figura 1.2) puede darnos una visión gráfica y
aclararnos los términos anteriores. Como podemos observar el esquema se desarrolla
a partir del paradigma de Woodworth “Estímulo-Organismo-Respuesta (E-O-R)”, en
el que con fines didácticos simplificamos el organismo situando el sistema nervioso
central (SNC).
Como vemos sobre la actividad básica de un SNC, perfectamente organizado,
a partir de una condición estimular, en particular exógena, aunque no tiene que
ser necesariamente así, ponemos en marcha todo un conjunto de estructuras
receptoras y conductoras de la información que van a proyectar la información por
vías específicas y con códigos concretos a nuestra corteza cerebral, donde se va
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a realizar el procesamiento de la misma encadenando la participación de distintas

áreas corticales que diferenciamos en primarias, secundarias y terciarias atendiendo
a su especialización y diferenciación, es decir de mayor a menor, y atendiendo a su
jerarquización, es decir, de menor a mayor.
En resumidas cuentas esto quiere decir que son tanto más especializadas y
diferenciadas las neuronas cuanto menor es su jerarquía en la consecución de nuestras
capacidades superiores, o en otras palabras, de nuestras propiedades emergentes.
A partir de ahí y desde el mismo momento en que se integra la información se pone
en marcha una actividad intra e interhemisférica que tiene como objetivo movilizar
los denominados bloques funcionales de Luria (Ver capítulo 3), y que van a ser los
depositarios de una información perfectamente conocida y ampliamente asociada
y simbolizada para que podamos tomar una decisión, propositiva e intencional
encadenando las neuronas de la corteza anterior, ahora en diferente sentido; es
decir, iniciamos la actividad en áreas terciarias para pasar a secundarias y de ahí a
Figura 1.2.
Esquema general del papel
integrador, modulador y
regulador del sistema nervioso.
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las primarias, que son las encargadas de la proyección descendente a los órganos o
estructuras eferentes correspondientes, de tal manera que lo normal es la expresión de
una conducta explícita, es decir que hemos cumplido con un claro papel regulador.
Aunque hemos tratado de ir simplificando la explicación no cabe duda que entre la
integración y la regulación se produce la modulación y en este proceso como vemos
no se queda excluida de su participación ninguna parte de nuestra organización y
mucho menos de nuestro sistema nervioso, ya que las retroalimentaciones a nuestro
córtex frontal incluyen los mecanismos autónomos, inmunitarios y endocrinos que
a su vez son una fuente de actividad, sin obviar la suya propia y la procedente del
córtex, para la modulación de nuestro sistema límbico e incorporar la trascendente
participación emocional en la expresión de nuestras propiedades emergentes.
De tal manera que toda esta compleja sucesión de mecanismos no se queda en la
elaboración de una respuesta sino que trasciende con el análisis de sus consecuencias,
es decir que sin solución de continuidad estamos activando todos los mecanismos de
capacidad plástica para reincidir sobre las mismas propiedades emergentes.
Todo lo que anteriormente hemos expuesto va ser materia de la primera parte
de este manual con el fin de poder situar las posibles causas subyacentes de las
condiciones psicopatológicas y consecuentemente la acción psicofarmacológica que
constituyen la base de la segunda parte del libro.
Es importante significar en esta introducción que, “la máquina”, el órgano central,
es el cerebro que, como vemos en la siguiente figura (Ver figura 1.3), trabaja día y noche
esencialmente con la glucosa como sustrato energético y el oxígeno como combustible
y aunque el cerebro sólo supone el 2% del peso corporal, consume entre el 20 y 30%
de la energía utilizada por el organismo.
Figura 1.3.
Esquema del soporte energético
O2 ATP
cerebral.
Glucosa
El nutriente más importante para el cerebro es la glucosa. Pero esto no quiere

decir que tengamos que alimentarnos de azúcar refinado blanco, hidratos de carbono
refinados, pastas y bollería, al contrario la ingesta de estos productos lo único que
puede ocasionar es el desequilibrio del balance y la regulación de la propia glucosa.
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ERRNVPHGLFRVRUJ

Nuestro cerebro y desde sus propiedades emergentes, nuestra mente, lo que

necesita es un suministro uniforme de glucosa, es decir, hidratos de carbono de
absorción lenta, cereales y pastas integrales, legumbres, precisamente porque
tardan más en digerirse y liberan energía de forma más constante y gradual,
que es por su parte la rutinaria, constante y contumaz forma del funcionamiento
cerebral.
Podemos anticipar que si aprendemos a regular los niveles de glucosa a través de
la elección de los alimentos correctos y su oportuna ingesta, es seguro que nuestra
estabilidad mental y emocional alcanza sus mejores niveles y las condiciones de
riesgo y de vulnerabilidad psicopatológica son mínimas.
Pero no sólo de glucosa y oxígeno vive el cerebro. Cada vez está más claro el papel
que desarrollan múltiples nutrientes, orgánicos y minerales, en el mantenimiento
de sus funciones cotidianas. También se percibe cada vez con mayor nitidez cómo
una dieta adecuada, o incluso reforzada con determinados compuestos, contribuye
a mantener las capacidades cognitivas o a frenar la aparición o el desarrollo de
enfermedades psíquicas y neurodegenerativas.
La necesidad de preservar el cerebro, en forma permanente, como una unidad
funcional integrada al resto de los sistemas biológicos, nos sitúa en el primer nivel
de nuestro paradigma y por este motivo le dedicamos un capítulo a las proteínas y
aminoácidos y otro a los nucleótidos y ácidos nucleicos, sin embargo no abordamos los
conceptos genéticos, por lo que les vamos a dedicar este primer capítulo.
El proceso que permite establecer similitudes entre la descendencia y sus
progenitores es la herencia y la ciencia que se dedica a su estudio es la Genética.
Cuando estos mismos principios se aplican a las funciones del sistema nervioso
central y sus propiedades emergentes y al estudio del origen de las enfermedades
que modifican las conductas humanas, nos encontramos dentro de la psicobiología y
frente a la genética aplicada a la psicología y la psiquiatría.
La herencia y sus mecanismos de transmisión se rigen por determinados
parámetros y leyes, una gran parte de los cuales responde a la teoría mendeliana,
lo que se completa con la herencia no mendeliana y la genética de poblaciones.
En principio todas las características exteriores de un individuo se denominan
fenotipo y se originan de la relación directa entre su genotipo y su medio
ambiente.
La información que portan las células reproductoras es la dotación genotípica
de los parentales, que se encuentra situada en las neuronas, y la célula embrionaria
consecuente presenta un conjunto de genes que es el genotipo. Si consideramos al
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gen como una unidad, podemos decir que ellos constituyen la unidad de la vida
y son los responsables del establecimiento y transmisión de los datos necesarios
para estructurar el fenotipo. En nuestra constitución tenemos 46 cromosomas, 22
pares de cromosomas somáticos o autosomas en los cuales los genes están en pares,
presentando un estricto orden y respondiendo uno a las características paternas y el
otro a las maternas y un par de cromosomas sexuales o heterocromosomas de cuya
diferencia depende la determinación del sexo.
La teoría de la herencia multifactorial describe enfermedades que no son
producidas por transmisión mendeliana en cuanto a las mutaciones genéticas sino que
responden a tipos de transmisión continua o discontinua determinando los rasgos por
medio de la participación de varios genes en determinados locus con efectos aditivos
sumatorios y en combinación con los factores ambientales.
Ahora bien, si consideramos las bases químicas, proteicas y biológicas de la
transmisión genética y del desarrollo, debemos comenzar conociendo que todo lo
que es información genética se encuentra almacenado en un polímero de alto peso
molecular denominado ácido desoxirribonucleico.
1.2. La importancia del sustrato subyacente

La psicobiología evoluciona constantemente, tras los avances de la investigación,
intentando encontrar y describir las relaciones existentes entre, por ejemplo, las
alteraciones del estado de ánimo y de la conducta, con modificaciones en la estructura,
en la química o en el metabolismo cerebral.
Debemos por tanto empezar estudiando la química y la biología cerebral de procesos
como la neurotransmisión, la neuromodulación, neuroprotección, neuroactivación,
neuroplasticidad, neurogénesis y los vehículos de la transmisión funcional, los
mensajeros.
a) La neurotransmisión, que trataremos en el capítulo 3, comprende todos aquellos
mecanismos fisiológicos y endógenos utilizados por el cerebro para permitir la
comunicación interneuronal, utilizando sustancias químicas los neurotransmisores.
b) La neuromodulación son los procesos fisiológicos y endógenos, utilizados por
el cerebro, para que la comunicación entre las neuronas tenga la actividad adecuada
y mantenga la armonía entre sus sustancias químicas y, a su vez, entre éstas y sus
respectivos receptores específicos y con los segundos mensajeros, mecanismos y
sistemas de transmisión en el interior neuronal utilizando enzimas y proteínas
traslatorias.
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c) La neuroprotección son las medidas de tipo químico tendentes a evitar el gasto

energético de la neurona presináptica, y la lisis osmótica y los procesos ligados al
calcio, los mecanismos de tipo químico, tendentes a evitar que grandes poblaciones
neuronales mueran, a causa de la anoxia, hipoflujo, hipoglicemia o hipoactivación.
d) La neuroactivación se desarrolla a partir de todas aquellas medidas químicas
que tiendan a promover el normal metabolismo de los neurotransmisores de
retroalimentación positiva como el óxido nítrico y el ácido araquidónico con la
finalidad de fijar circuitos.
e) La neuroplasticidad son todos aquellos procesos endógenos, fisiológicos
y cerebrales que permitan promover los factores de crecimiento derivados del
encéfalo y de la glía, favoreciendo de esta manera el crecimiento de los axones
y de las arborizaciones dendríticas, como así también de la cantidad de contactos
sinápticos.
f) La neurogénesis consiste en todos aquellos procesos fisiológicos cerebrales
tendentes a promover la actividad de las neurotrofinas, con la finalidad de favorecer el
crecimiento y desarrollo neuronal.
Por un lado y siguiendo el paradigma inicial el determinismo se va a ver claramente
afectado por la aparición de las mutaciones, de las que se puede sospechar que,
por ejemplo, afecten al citoesqueleto de la glía y la neurona, y se relacionen con
los trastornos de ansiedad, las mutaciones que modifiquen o alteren los segundos
mensajeros y su relación con los trastornos del estado de ánimo y las mutaciones que
afecten a los neuropéptidos y su relación con la alimentación y la obesidad.
Por otro lado está la sinapsis, que en nuestra consideración es el proceso más
lábil de la actividad nerviosa, precisamente porque en la sinapsis, por ejemplo axón
dendritas, además de los mecanismos propios es importante plantear, entre otros,
el papel del aporte de los precursores que se utilizan para comenzar a elaborar los
neurotransmisores, como la fenilalanina para las catecolaminas, el triptofano para
las indolaminas, la histidina para las imidazolaminas y la arginina para el óxido
nítrico.
Estos precursores, como puede observarse, son aminoácidos esenciales y se
ingieren con la dieta, por lo que su carencia produce alteraciones neuroquímicas
irreversibles que traen como consecuencias inmediatas la alteración del desarrollo
cerebral en el niño y el defecto metabólico en el adulto, que conducen en particular
al deterioro de las propiedades emergentes y con ello a los procesos superiores.
Volviendo a los neurotransmisores, en concreto los clásicos, como adrenalina,
noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, ácido glutámico, ácido gama amino
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butírico y óxido nítrico, una de las primeras propuestas es que algo tienen que ver
con las alteraciones del estado de ánimo y de hecho se empezaron a interpretar los
cuadros depresivos como producto de la regulación a la baja y los cuadros maníacos
y eufóricos como resultado de la regulación al alza de los mismos.
Por otra parte la presencia cerebral de sustancias metiladas exógenas (alucinógenos),
y la fácil incorporación de un grupo metilo desde (el dador universal), la sulfo
adenosil metionina, por la intervención de una transmetilasa en la estructura química
de las monoaminas, se liga a la aparición de las alteraciones sensoperceptuales.
La metilación de la serotonina ocasionaba la formación de la dimetilserotonina
o bufotenina, la metilación de la bufotenina da origen a la oxi-metil bufotenina. La
metilación de la dopamina ocasionaba la dimetoxi-fenil-etil-amina y la metilación
de la triptamina termina en dimetil-triptamina, sustancias que modifican nítidamente
nuestra capacidad sensoperceptiva y cuyas consecuencias se continúan de acuerdo
con el esquema globalizador de la figura 1.2.
Dentro de los mecanismos inherentes a la propia sinapsis nos encontramos con
la necesidad de conocer el papel de los sistemas enzimáticos, como la monoamino
oxidasa y la catecol o metil transferasa, el estudio de la membrana postsináptica
y la presencia de las proteínas transmembranosas, con tres secciones claramente
definidas, la primera extramembranosa, en la hendidura sináptica, que es donde se
encuentra el sitio de reconocimiento del neurotransmisor, en forma específica; la
segunda constituida por los dominios intramembranosos de la proteína, que son
los que le otorgan las características químicas que permite dividirlas en familias y
subfamilias, y la tercera intracitoplasmática, en el interior de la neurona, que es la
que activa los sistemas proteicos y enzimáticos que terminarán en la activación de
un segundo mensajero.
El primer mensajero es el neurotransmisor, neuromediador, neuromodulador,
neurohormona, fármaco o sustancia de abuso capaz de ser reconocido por estas
proteínas transmembranosas y activarlas generando un segundo mensajero.
También es un mecanismo propio la exocitosis, o vaciado del contenido de
las vesículas de almacenamiento hacia la hendidura sináptica, y que pareciendo
ser una simple etapa en la sinapsis presenta un sustrato altamente complejo y
estrictamente regulado; en este sentido vemos que se ha descrito la necesidad
de la activación conjunta de seis proteínas, tres pertenecientes a la pared de las
vesículas de almacenamiento: sinaptofisina, sinaptotagmina y sinaptobrevina; y
tres pertenecientes a la membrana plasmática: sintaxina, clathrina y sinapsina (Ver
figura 1.4).
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Figura 1.4. Esquema

del sustrato molecular de
la exocitosis. Tomado de
García, A.G. y García, L.
(Coords.).
Fronteras en la EA.
Edita Serie Científica
Farmaindustria. UAM,
Madrid (2003).
Cuando estas seis proteínas se activan, en presencia de suficiente cantidad de

calcio iónico (Ver figura 1.5) y en el momento de la despolarización de la membrana,
una séptima proteína denominada mediatófora abre el poro de fusión y por el mismo,
se vierte el contenido de las vesículas hacia la hendidura, en una unidad de pulso
denominada quantum, al que se le asigna como un ritmo cerebral de tipo químico, y
fue así como comenzó a definirse al metabolismo neuronal como difásico: eléctrico
y químico, o bien como un complejo electroquímico.
Figura 1.5. Papel del

Ca++ en la exocitosis.
Tomado de García, A.G.
y García L (Coords.).
Fronteras en la EA.
Edita Serie Científica
Farmaindustria. UAM,
Madrid (2003).
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Inmediatamente producida la exocitosis y con la presencia de los neurotransmisores

liberados, intervienen los receptores de membrana tanto pre como postsinápticos.
Igual que decíamos con respecto a la exocitosis la complejidad de este mecanismo
es impresionante, al actuar sobre múltiples proteínas transmembranosas tanto de
manera específica como inespecífica y de una manera directa o indirecta, veamos
algunos de ellos:
A) Los receptores rage, proteínas transmembranosas de la familia de las
inmunoglobulinas, regulados por las enzimas, como las beta y gamma secretasas,
que tienen a su cargo expulsar del interior neuronal todas aquellas sustancias que
tienden a formar depósitos intraneuronales.
B) Los receptores nocht, familia de receptores de la superficie celular que contienen
repeticiones de un factor de crecimiento en su dominio extracelular y repeticiones
de una proteína, la ankirina, en sus dominios citoplasmáticos, desde donde incide
en los factores de transcripción, que se ocupan de expulsar del interior neuronal las
sustancias tóxicas y excitotóxicas que se encuentran en el interior neuronal.
C) Los autorreceptores, auténticos vigías de control de los quantum liberados, y que
regulan al alza o a la baja la metabolización intravesicular y la velocidad del quantum
según si hay mucha o poca cantidad de neurotransmisor en la hendidura sináptica,
a excepción del glutamato, que funciona con una retroalimentación positiva, por no
tener autorreceptores específicos.
Las familias y subfamilias de proteínas transmembranosas de clara especificidad
y que según sus características y estructuras químicas dividimos en tres grandes
grupos:
- Los receptores metabotrópicos, unidades ligadas a proteína G.
- Los receptores ionotrópicos, unidades ligadas a canales iónicos.
- Los receptores dependientes del voltaje, unidades ligadas a voltaje y canales
iónicos.
Naturalmente el neurotransmisor es el primer mensajero en la comunicación, es el
lenguaje neuronal propio y es por tanto toda sustancia química capaz de activar estos
receptores. Los segundos mensajeros son las sustancias intracelulares, sintetizadas
por la actividad de los receptores, y encargadas de trasmitir y amplificar el mensaje.
Y son los terceros mensajeros, los ejecutores de las consecuencias receptoriales,
mayoritariamente las proteinquinasas, también llamadas proteínas traslatorias, que
son las que modifican la actividad funcional de la neurona pudiendo trascender hasta
lo más íntimo de su estructura nuclear.
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Pero también existe una señal intraneuronal retrógrada y que traslada el mensaje
molecular en sentido inverso. Esta señal indirecta está representada por el óxido nítrico
y el ácido araquidónico, que tienen como función principal la fijación del mecanismo de
comunicación y haciendo que éste pueda realizarse una vez desaparecida la causa inicial
de activación. O sea son los vehículos de fijar la maquinaria empleada, de sensibilizar
las neuronas participantes y consecuentemente de iniciar los procesos de potenciación
a largo plazo, en definitiva de explicar la plasticidad con el funcionamiento como se
deduce del paradigma inicial del capítulo. La expresión más habitual de la plasticidad
neuronal es el tamaño de los axones, la cantidad de arborizaciones dendríticas y la
frecuencia de los contactos sinápticos.
Finalmente tenemos las neurotrofinas, los factores de crecimiento derivados del
encéfalo y derivados de la glía, en definitiva la neurogénesis, que es la cara opuesta del
determinismo con finalidades neuroplásticas de nuestro paradigma inicial.
1.3. Las mutaciones, causa intrínseca del desequilibrio determinista

Como explicación, podemos hacer referencia a algunas de las patologías cerebrales,
que en realidad no son más que la punta del iceberg, pero que ofrecen una importante
consistencia:
a) Neurodegenerativas
La mutación del gen que codifica el malonil-dialdehído, ocasionando depósitos
de malonil-dialdehído intragliales, y de carboxilisina y lipofucsina intraneuronales,
el gen que codifica la calpaína, proteína calpaín 2, que origina formación de placas
gliales, el gen que codifica la proteína quinasa dependiente de las ciclinas (cdk 2),
que origina depósitos de beta amiloide y el gen que codifica la apolipoproteína
epsilón 4 (APO E4), que origina formación de ovillos neurofibrilares.
La mutación del gen que codifica la proteína precursora de amiloide origina la
formación de placas seniles, el gen que codifica la presenilinas 1 origina la formación
de placas argirofílicas intravesiculares, en las vesículas de almacenamiento y el gen
que codifica la presenilinas 2 origina la formación de cuerpos de hirano.
La mutación del gen que codifica la pantotenato quinasa (PANK 2) disminuye
los niveles de síntesis de precursores de acetilcolina, tales como colina y acetil
coenzima A, originando una brusca disminución de la acetilcolina cerebral e
invirtiendo los procesos de neuromodulación, originando de esta manera que se
regulen al alza las monoaminas excitatorias y neurotóxicas, y que se regulen a la
baja las monoaminas neuroprotectoras.
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La demencia frontotemporal se caracteriza por atrofia de los lóbulos temporal

y frontal, de los ganglios basales y la sustancia negra, la alteración está ligada al
cromosoma 17. El cromosoma 17q21.2 está involucrado en un tipo de demencia
frontotemporal con Parkinson transmitida en forma autosómica dominante.
La denominada demencia familiar británica presenta una transmisión dominante,
establecida con la identificación de una subunidad proteica, denominada ABRI y
aislada de fibrillas amiloides que depende de un nuevo gen, denominado BRI, en el
cromosoma 13q.
La encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión de neuroserpina es otra forma
autosómica dominante de demencia que se caracteriza por el depósito de polímeros
de neuroserpina, un inhibidor de la serín-proteasa específico neuronal. También se
han considerado implicadas en la patología dos mutaciones distintas en el gen PI12
del cromosoma 3q26.
Las demencias sin hallazgos patológicos típicos se denominan demencias
inespecíficas, representan una minoría de las demencias degenerativas y posiblemente
la mitad se asocie con historia familiar positiva. Un gen asociado con estas formas de
demencia es el ubicado en la región centromérica del cromosoma 3.
La demencia de inicio precoz puede ocurrir en otras enfermedades degenerativas,
como se observa en la enfermedad de Huntington y en la atrofia del núcleo dentado y
del globo pálido. Asimismo, en la fase tardía de las ataxias espinocerebelosas puede
existir demencia.
Las formas familiares de las encefalopatías espongiformes pueden presentarse
como alteraciones cognitivas hereditarias asociadas con un amplio espectro de
alteraciones neurológicas. Entre los pacientes con enfermedad de Creutzfeldt-
Jacob, el 10% al 15% tiene historia familiar compatible con una forma autosómica
dominante de transmisión.
b) Psicóticas:
Para los trastornos de ansiedad se describen diversas mutaciones:
- Mutación en el segundo intrón de la MAO B, alterando la actividad de esta
enzima.
- Mutación en el gen promotor de la MAO A, alterando la actividad de esta
enzima.
- Mutación en el gen que codifica el transportador de serotonina, produciendo
gran disminución de los niveles de serotonina cerebral.
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- Mutación en gen que codifica la anhidrasa carbónica 1.

En las personalidades adictivas encontramos mutación en gen que codifica el
transportador de serotonina, y sobre todo en alcoholismo y tabaquismo, mutación en
el gen que codifica la fructosa bifosfato aldolasa C.
En los trastornos adictivos, la mutación de gen que codifica la citocromo P450,
situado en locus 19q13.2, ocasiona la disminución de la actividad de la enzima
nicotina C oxidasa, implicada en la eliminación de la nicotina, y lo que aumenta la
susceptibilidad para padecer adicción nicotínica.
La mutación del gen que codifica la actividad de la enzima amida hidrolasa, situado
en el cromosoma 1, y que actúa sobre los ácidos grasos, aumenta la predisposición a
padecer adicciones a drogas.
Hemmings y cols. (2003), estudiando las características de los trastornos obsesivo-
compulsivos, describen una mutación en el gen ere6, que codifica la actividad de la
enzima COMT y aumenta la predisposición a padecer obsesiones y compulsiones.
Por otra parte está la mutación en el gen que codifica la MAO, alterando el
catabolismo de las monoaminas y la del gen que codifica los receptores dopaminérgicos
(D1 y D2), originando la aparición de las alteraciones sensoperceptuales.
Asherson y cols. (1994), estudiando la genética de la esquizofrenia, describen múltiples
mutaciones en genes que codifican las proteínas sinápticas, alterando los procesos de
exocitosis y el nivel de quantum de las monoaminas, sobre todo de dopamina y ácido
glutámico, como la mutación a nivel del gen que codifica la prohormona convertasa
pc7, que produce una severa alteración en la señalización catecolaminérgica, la mutación
en el gen que codifica la proteína G, ocasionando alteraciones en la sensibilidad de las
subunidades de los receptores metabotrópicos, la mutación en el gen que codifica la
subunidad 3 de los receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), también
la mutación en el gen que codifica la subunidad 1 del receptor NMDA, así como la
mutación en el gen que codifica la sinaptofisina y las sinapsinas.
Blouin y cols. (1998) se dedicaron al estudio de la susceptibilidad de padecer
esquizofrenia, ligada a locus identificados en los cromosomas 13 y 8, encontrando
que, la mutación en el gen que codifica la proteína darpp32, que produce un
incremento en la reactividad de todas las subfamilias de receptores dopaminérgicos
frente a la dopamina, produciendo manifestaciones ligadas a dopamina sumamente
exageradas.
Chung Hung y cols. (2002) describen una sistemática mutación en el gen grin1,
que codifica los receptores NMDA, atribuyéndole a esta mutación una importante
participación en el desarrollo de susceptibilidad para padecer de esquizofrenia.
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Woo y cols. (2004), estudiando casos de disquinesia tardía producida por

neurolépticos en el tratamiento de esquizofrénicos, describieron un polimorfismo
en gen msc1 que codifica para la subfamilia D3 de receptores para dopamina, como
responsable de predisposición a padecer enfermedad y luego disquinesia tardía.
Nick Craddock y cols. (1998), estudiando una deleción en el cromosoma 11,
describieron una mutación en el gen que codifica los receptores estrogénicos,
originando alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica causantes de psicosis
puerperal en la madre y susceptibilidad de desarrollar esquizofrenia en la vida adulta
del bebé.
Bassett y cols. (2000), estudiando la genética de la esquizofrenia, describieron
el tipo de mutación 22qDS para el subtipo de esquizofrenias que alteran tanto la
señal dopaminérgica como la señal serotoninérgica, involucrando a ambos sistemas
neuroquímicos en la génesis de la enfermedad.
Las bases genéticas de la esquizofrenia se orientan más hacia una raíz poligénica
y compleja que hacia las teorías mendelianas, ya que presenta una expresividad
variable, presentando diferentes fenotipos por su interacción con el ambiente, con
penetración reducida, pudiendo no expresarse el gen que la codifica, y fenocopias,
basadas en síntomas ocasionados por el ambiente y no por los genes.
El consenso más generalizado se refiere a que la vulnerabilidad de la esquizofrenia
se transmite genéticamente, pero se expresa solamente si se dan los componentes
ambientales necesarios que actúan como disparadores.
c) Trastornos alimentarios y adictivos
Mutación en el gen que codifica los receptores beta adrenérgicos, alterando los
procesos de termogénesis, situación por la cual el organismo no libera las calorías
que ingiere de más y las deposita en el tejido adiposo, produciendo obesidad.
Mutación en el gen que codifica la leptina, marcador de saciedad, y su relación con
la obesidad.
Mutación en el gen que codifica el ansiotensinógeno, y el gen de las orexinas
A y B y su relación con la bulimia, mutación en el gen que codifica el factor de
saciedad (GLP1) y su relación con la bulimia y mutación en el gen que codifica la
colecistoquinina y su relación con la ansiedad y la ingesta compulsiva.
Mutación en el gen que codifica el neuropéptido Y, y el gen que codifica los
receptores D4 y su relación con la anorexia.
La importancia de los factores genéticos en el desarrollo del alcoholismo está
avalada por una amplia serie de investigaciones llevadas a cabo desde hace años.
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Los estudios de familia, en gemelos y de adopción indican que los hijos de padres
alcohólicos tienen un marcado riesgo para el trastorno.
Los efectos producidos por el alcohol van a depender de la actividad de las
enzimas encargadas de su degradación. Los individuos que presenten polimorfismos
para alguno de sus genes, que impliquen una alteración en la eliminación del etanol,
contribuirán a la variabilidad genética en su consumo y en sus efectos sobre el
organismo.
Por otro lado, se asume que la capacidad adictiva del alcohol y otras drogas se
basa en su capacidad para potenciar la transmisión dopaminérgica en el sistema
mesolímbico, centro fundamental del sistema de recompensa, que se encuentra
modulado por diferentes sistemas de neurotransmisores como el opioide y el
serotoninérgico.
La existencia de variantes genéticas para las proteínas clave de estos sistemas,
podrán estar también relacionadas con su consumo.
La heredabilidad de este trastorno se ha demostrado en estudios epidemiológicos
de pares de hermanos y en familias con problemas de dependencia al alcohol,
situando la heredabilidad de la vulnerabilidad entre un 40 y un 60%.
Sin embargo, estamos ante un desorden poligénico que implica a una serie de
factores genéticos asociados a riesgo, cada uno de los cuales puede contribuir de
forma diferente a la variación del fenotipo y cuya expresión está influida por el
medio ambiente.
Uno de estos factores que parece tener mayor incidencia es el estrés que ha sido
relacionado con la predisposición del individuo al consumo de alcohol, vía cortisol,
que es una hormona relacionada cuyos valores aumentan cuando se viven situaciones
extremas, como la marginalidad u otros tipos de traumas emocionales.
En el caso del alcohol, el resultado podría ser una modificación de la respuesta
del organismo a su consumo, bien durante el desarrollo de la dependencia o
posteriormente en la aparición de las recaídas.
Dado que la activación por el etanol del sistema dopaminérgico de recompensa
está mediada por los opiáceos, las alteraciones de tipo genético en la sensibilidad
al alcohol del sistema opioide endógeno pueden ser un factor importante para el
desarrollo de una dependencia a su consumo.
Se ha descrito que aproximadamente una semana después de la retirada del
alcohol se produce una respuesta de la hormona de crecimiento (GH), inducida por
apomorfina, significativamente alta para el receptor μ de los opiáceos endógenos.
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El que la medida de la liberación de la GH sea un indicador indirecto de la

sensibilidad dopaminérgica central refuerza la idea de una actividad reducida de
las neuronas dopaminérgicas en los portadores de la variante del receptor μ de los
opiáceos endógenos.
Dos de los factores implicados en la adaptación de las neuronas dopaminérgicas
podrían ser los receptores μ y las neuronas endorfínicas.
Basten estos ejemplos como necesidad de conocimiento para la interpretación de
la etiología de las patologías mentales.
1.3.1. Enfermedades neurodegenerativas

Cuando Stephen Stahl (1998) dice que para que una enfermedad mental se
presente en su totalidad es necesario que el sujeto sufra de un doble impacto:
a) primero en lo estructural, químico, biológico, metabólico y lo referente al flujo
sanguíneo, y
b) segundo, lo emocional o psicológico, representado por la capacidad de
afrontamiento y frustración del sujeto, la forma de relacionarse con el entorno y sus
experiencias de vida, está abriendo el camino de la prevención al situarnos en el
terreno de la predisposición y vulnerabilidad genética, lo cual nos coloca como una
imperiosa necesidad el conocimiento, la comprensión y abordaje de las patologías
mentales en forma inter y multidisciplinar, mediante equipos de profesionales que
entiendan claramente que no se logrará el beneficio del paciente ni el éxito terapéutico
siguiendo una sola línea de actuación y de pensamiento, ya sea ella psicológica,
psiquiátrica, biológica, farmacológica o psicoterapéutica.
Seguramente y dadas nuestras expectativas de vida, las enfermedades
asintomáticas e insidiosas de mayor trascendencia en el siglo XXI serán las
neurodegenerativas y dentro de ellas la enfermedad de Alzheimer (EA). El trabajo
multidisciplinar es fácil de entender a partir de los diversos para explicar la
etiología de los trastornos del sistema nervioso central, dándole prioridad a las
enfermedades neurodegenerativas.
A) La teoría histopatológica surge a partir del descubrimiento en estudios post
mortem de cerebros con procesos degenerativos de un péptido beta amiloide insoluble,
que no podía ser clivado fuera de las neuronas por las apolipoproteínas, lo que los
diferenciaba de los cerebros que envejecían normalmente, que también tienen presencia
de péptido beta amiloide, pero soluble por lo cual era clivado por las apoliproteínas y
de esta manera se evitaba la agregación del mismo en las placas seniles.
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El otro elemento característico de esta teoría son los ovillos neurofibrilares, que
resultaban como producto de una proteína quinasa activada por mitógenos (MAP2)
que se mantenía activa y fosforilada y de esta forma daba origen a la proteína TAU,
responsable de la formación de los ovillos en los cerebros que degeneraban.
B) La teoría genética se asienta sobre el papel de las presenilinas I y II, de la
proteína precursora de amiloide y de las apolipoproteínas E y naturalmente de
sus mutaciones. Las mutaciones en las presenilinas dan forma a los endosomas y
lisosomas tardíos, los cuales secretan sustancias como la catepsina y la cistatina D,
que provocan el adelantamiento de los procesos de apoptóticos.
Las mutaciones en la proteína precursora de amiloide facilitan la formación de
un péptido beta amiloide de cadena larga, con sectores anormales del 25 al 35 en la
secuencia de los aminoácidos, lo cual determina la formación de las placas seniles.
Las mutaciones en las apolipoproteínas E4, determinan la activación r y
fosforilación de la proteína MAP2 encargada del mantenimiento de los microtúbulos
neuronales, la fosforilación de la MAP2 da origen a la fosforilación de la proteína
TAU, la cual es la principal responsable de la formación de los ovillos neurofibrilares.
Las mutaciones en genes que codifican otras apolipoproteínas, son responsables de
la formación de las placas de fibronectina, piroglutamato y colesterol. La mutación
en gen que codifica la clusterina origina el desarrollo de los cuerpos de Lewy y de
los cuerpos de Hirano.
C) La teoría mitocondrial se basa en las mutaciones del ADN mitocondrial alterando
la cadena de electrones y originando una disminución de la actividad de la enzima
citocromo C oxidasa, lo que tiene como consecuencia el comportamiento aberrante de
los electrones frente al oxígeno, con una gran producción de radicales libres.
El incremento de las especies reactivas de oxígeno y de los radicales libres con una
disminución de todos los elementos antioxidantes endógenos, como la superóxido
dismutasa, la glutation peroxidasa y la glutation reductasa, no pueden evitar las
consecuencias catastróficas de la oxidación que conduce a la muerte celular. Es
desde nuestro punto de vista una de las más trascendentes, en particular cuando se
presenta unida a la disregulación del Ca++.
D) La teoría de los aminoácidos excitatorios se asienta en el gasto energético, la
lisis osmótica, los procesos ligados al calcio y la neurotoxicidad del óxido nítrico.
El gasto energético se origina por exceso de glutamato en la sinapsis, que en el
intento de ser limpiado por las bombas de recaptura presináptica, que trabajan contra
gradiente, necesitan un gasto exagerado de ATP para funcionar, hasta que ocasionan
un verdadero agotamiento de la primera neurona.
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La lisis osmótica se produce por el exceso de glutamato sobre los receptores

postsinápticos -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), originando
una masiva entrada de sodio a través de los mismos, al sodio necesariamente tiene
que acompañarle agua para mantener la isotonicidad y es entonces cuando se produce
un edema celular que acaba estallando la neurona.
Los procesos ligados al calcio surgen de la sobrerregulación por exceso de
glutamato de los receptores postsinápticos NMDA, que sobrepasan los mecanismos
regulatorios del GABA y la glicina, con una consecuente entrada de calcio en la
segunda neurona, el cual activa las proteasas y endonucleasas con una gran liberación
de radicales libres, oxidación y muerte celular.
La neurotoxicidad del óxido nítrico comienza como consecuencia de la
sobrerregulación de los receptores postsinápticos AMPA, por exceso de glutamato.
Se activa el segundo mensajero inositol trifosfórico que libera los depósitos de calcio
intramitocondriales e intrarreticulares. El exceso de calcio origina que el óxido
nítrico en vez de metabolizarse a nitrosonio se transfome en peroxinitrito, el cual es
un potente tóxico celular.
E) La teoría colinérgica se basa en el déficit de acetilcolina y de su precursor colina
en los cerebros que sufren enfermedades degenerativas. La neurona comienza a lograr
colina a partir de su propia membrana mediante los procesos de catálisis que terminan
destruyéndola. A esto se añade un incremento en la actividad de las enzimas acetil y
butiril colinesterasa, con lo que la disminución de acetilcolina es aún más acusada.
A nivel de la neurotransmisión la acetilcolina en cantidades fisiológicas regula a la
baja la dopamina (DA) y noradrenalina (NA) y al alza la serotonina, cuando los niveles
de acetil colina bajan bruscamente la DA y NA se disparan originando alteraciones
senso-perceptivas y psicomotoras; por contra la serotonina cae vertiginosamente
originando trastornos cognitivos y circadianos.
Las intoxicaciones con metales pesados, como es el aumento en los niveles
cerebrales de aluminio, hierro y zinc, terminarían aumentado la actividad de la acetil
colinesterasa con descenso de la acetil colina y autodestrucción.
F) La teoría glial sostiene que la proteína acídica fibrilar de la glía es responsable de
la formación de una proteína TAU diferente a la que origina los ovillos neurofibrilares,
pero muy destructiva sobre los microtúbulos y los neurofilamentos que consituyen
el citoesqueleto neuronal. La transformación de priones solubles en insolubles y
patológicos se acompaña con la formación del péptido beta amiloide.
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1.3.2. Algunas investigaciones concretas

Por lo que hemos visto hasta ahora no hay una genética determinante, vemos que
se trata de etiologías multifactoriales y poligénicas, por lo que cuando hablamos
de la genética de los trastornos neurodegenerativos nos estamos refiriendo a la
predisposición y a la vulnerabilidad que presentan los portadores de los distintos
casos respecto a la adquisición y el desarrollo de la sintomatología, que seguramente
desembocará en la enfermedad.
Zachary Mainen y cols. (1998), utilizando bloqueantes del receptor ampa
subfamilia GluR2 en neuronas postsinápticas, por su papel en los procesos de
potenciación a largo plazo, describen mutaciones en genes que codifican la
apolipoproteína E4, y mutaciones en genes que codifican para los péptidos beta
amiloide 25-35, demostrando los procesos de neurotoxicidad resultante de ambas
mutaciones, así como también la disminución de la plasticidad sináptica por las
mutaciones en genes que codifican los péptidos beta amiloide.
Christian Essrich y cols. (1998), estudiando la estructura de los subtipos de
receptores gaba A postsinápticos y su relación con bloqueantes, demostraron la
existencia de mutaciones en genes que codifican la apolipoproteína A, responsable
del incremento del riesgo de padecer EA en genotipos E4 homocigóticos, también
encontraron una mutación en genes que codifican los receptores de la APO-E4, y
mutaciones en genes que codifican la proteína tau, responsable de los procesos de
hiperfosforilación con la neurofibrilación consecuente.
Clausen y cols. (2004) estudian la comorbilidad, más frecuente, que presentan los
pacientes con demencia, descubriendo en el transcurso de sus estudios genéticos:
a) mutaciones en genes que codifican la proteinquinasa C, responsables de
la alteración de los procesos de potenciación a largo plazo, para la fijación de
memoria,
b) mutación en el gen que codifica la calmodulina, resultando de ella una alteración
en la expresión de los receptores metabotrópicos,
c) mutaciones en los genes que codifican la adenilato ciclasa, alterando de
esta manera la sensibilidad de los receptores dependientes de canales iónicos y de
adenosín monofosfato ciclíco,
d) mutaciones en genes que codifican los factores de crecimiento insulínicos y las
neurotrofinas, con una inmediata activación de las caspasas, originando procesos de
apoptosis, una mutación en gen que codifica para proteínas fosforiladas akt, lo cual
resultará en una importante alteración de los procesos de activación y estabilidad de
los receptores glutamatérgicos, y finalmente
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e) una mutación en gen que codifica para neurotrofinas con decrecimiento de

la fosforilación de los receptores secundarios intranucleares y de la expresión
proteica.
Selle y cols. (2005), intentando buscar marcadores precoces y efectivos para el
estadio 1 de la EA, han descrito:
a) una mutación en el gen que codifica el péptido beta amiloide 42,
b) una mutación en gen que codifica la proteína tau fosforilada y
c) una mutación en gen que codifica para proteína treonina 231 como responsables
directos de la formación de placas seniles y ovillos neurofibrilares en los cerebros de
pacientes con EA.
Quarantini y cols. (2005) estudiaron la actividad de la adenosina respecto a la
inhibición y la liberación de la acetilcolina en pacientes con demencia y describieron
una mutación en el gen mcn que codifica los receptores muscarínicos 1, que inhibe la
facilitación de la liberación de acetilcolina con la actividad de dichos autorreceptores,
y una mutación en el gen que codifica los receptores muscarínicos 2, frenando la
inhibición de acetilcolina que realizan normalmente estos autorreceptores.
Mecocci y cols. (1994), estudiando el daño oxidativo ocurrente en cerebros de
pacientes con EA, encontraron una mutación en el gen que codifica la hidroxioxigenasa
linfocitaria, ocasionando gran liberación de radicales libres con una importante caída
de los antioxidantes endógenos.
Durante las investigaciones realizadas sobre enfermedades producidas por los
priones, Hamilton y cols. (2002) describieron una mutación en el gen que codifica el
factor estimulador de colonias de macrófagos, ocasionando una reacción inmunitaria
que da lugar a la proliferación de macrófagos gliales en los cuadros neurodegenerativos
por priones y en las placas de beta amiloide características de la EA.
Bucciantini y cols. (2002) estudiaron los depósitos proteicos anormales originados
en pacientes con demencias degenerativas y encontraron una mutación en un gen que
codifica la proteína inositol 3 fosfato kinasa, siendo esta mutación la responsable de
la facilitación de agregación de proteínas fibrilares y placas seniles.
Vázquez-Palacios y Bonilla-Jaime (2004) hacen una espléndida revisión de los
receptores nicotínicos cerebrales y los trastornos neuropsiquiátricos y describen la
neurotransmisión cerebral en pacientes con enfermedades degenerativas cerebrales.
También describieron una mutación en el gen que codifica los receptores de serotonina
y acetilcolina, cuya consecuencia era una disminución de las síntesis y liberación de
la acetilcolina por una regulación negativa ejercida por la serotonina.
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Jovanna Gasic y cols. (2003) se dedicaron a la investigación de las respuestas

inflamatorias ocasionadas por el beta amiloide en los cerebros de pacientes con EA,
y descubrieron una mutación en el gen que codifica la formación de productos finales
glicados y la oxidación de los azúcares, originando por esta mutación radicales libres
y citoquinas inflamatorias, con aumento de la actividad de los lipopolisacáridos y del
interferón gamma, lo cual favorece la agregación de los tres tipos de beta amiloide,
fibrilar, insoluble y albuminoso, produciendo activación del sistema microglial,
aumento de la actividad del óxido nítrico y de la interleukina 6, ocasionando
estimulación del factor de necrosis tumoral alfa, con potente reacción inflamatoria
que termina en la formación de placas fibrilares y seniles.
1.3.3. La enfermedad de Alzheimer (EA)

Las investigaciones epidemiológicas de los años cuarenta y cincuenta del pasado
siglo demostraron que la EA aparecía a veces con una herencia autosómica dominante,
y más adelante en la década de los ochenta se demostró que en determinados casos
existía un ligamiento a un locus del brazo largo del cromosoma 21, en el que se
hallaba el gen de la proteína precursora del amiloide.
Este hecho concordaba con la observación de que los sujetos con trisomía del
cromosoma 21, o sea portadores del síndrome de Down, desarrollaban de forma precoz
una encefalopatía de tipo Alzheimer, y posteriormente se demostró que en aquellas
familias en las que la enfermedad se encontraba ligada al cromosoma 21, efectivamente
existía una mutación en el gen de la proteína precursora del amiloide.
La proteína precursora del amiloide es una proteína trasmembranosa, que consta
de setecientos setenta aminoácidos en su forma más larga, y que posee al menos dos
vías proteolíticas diferenciadas.
La vía no amiloidogénica está controlada por una enzima denominada alfa
secretasa, que actúa a nivel del aminoácido seiscientos noventa y cinco de la proteína
precursora del amiloide, liberando un péptido que contiene el amino terminal de la
proteína precursora del amiloide fuera de la neurona.
La otra vía conlleva la acción sucesiva de las enzimas y secretasas, generando
péptidos de amiloide de cuarenta a cuarenta y tres aminoácidos a nivel intracelular,
de tipo insoluble, dentro del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi, generando
así la vía amiloidogénica.
Hace relativamente poco tiempo se ha caracterizado un gen, situado en el
cromosoma 11, que codifica la enzima aspartato proteasa, también proteína trans-
membranosa, ampliamente difundida en el tejido cerebral, y que se denomina
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comúnmente como enzima bace1, cuyas características coinciden con las de la beta
secretasa, y que ha pasado a constituir uno de los objetivos más claros en la obtención
de herramientas terapéuticas para tratar la EA de inicio tardío, ya que su inhibición
impediría el desarrollo de la vía amiloidogénica.
Existe otra enzima homóloga, más difundida por tejido periférico que en el
cerebro, codificada por un gen ubicado en el cromosoma 21: es la presenilina 1,
que se encuentra fundamentalmente en el retículo endoplasmático o en las vesículas
asociadas. También se ha identificado el gen de la presenilina 2 en el cromosoma 1.
Las mutaciones del gen de la presenilina 1 son las más frecuentes, y representan
aproximadamente el 50% de las demencias tipo Alzheimer familiar. En cambio, las
mutaciones del gen de la presenilina 2 son mucho menos frecuentes, se presentan
más tarde y con menor penetración.
Las presenilinas son proteínas que se han conservado a lo largo de la evolución y
ejercen su función dentro de estructuras proteicas complejas, de cuyos componentes
sólo algunos se conocen con precisión.
Actualmente se sabe que las presenilinas son necesarias para la actividad gamma
secretasa sobre la proteína precursora del amiloide, de manera que las mutaciones
alteran la proteólisis normal y favorecen una mayor presencia de los péptidos
amiloidogénicos.
La apolipoproteína E es una lipoproteína implicada en el metabolismo del
colesterol y codificada por un gen situado en el cromosoma 19, pero solamente la
homocigosis épsilon 4/4, es decir, el bialelo APOE 4/4, es la que aparece en los
sujetos que padecen la EA.
Por otra parte, dicho polimorfismo se asocia a un comienzo más temprano de la
enfermedad, de manera que los homocigotos, con enfermedad de tipo Alzheimer,
presentan una edad media de comienzo de setenta años, mientras que los afectados
con épsilon 2/épsilon 3 son mayores de noventa años. La hipótesis más extendida
sugiere que la apolipoproteína E no predispone en sí misma a la enfermedad, pero sí
la respuesta a la misma, facilitando la formación de depósitos de -amiloide.
Actualmente, existe un cierto grado de acuerdo sobre el tema de que los
cromosomas 10 y 12 son los que con mayor probabilidad alberguen genes de riesgo
para la demencia tipo Alzheimer, aunque todavía se desconozcan estos últimos.
Existen varios genes potencialmente interesantes en el cromosoma 10, como
el gen que codifica la enzima colinoacetiltransferasa, implicada en la síntesis de
acetilcolina, con las connotaciones que ello pudiera tener sobre la hipótesis colinérgica
de la demencia tipo Alzheimer, o el gen que codifica la enzima alfa cetoglutarato
deshidrogenasa, implicada en el ciclo de Krebs, alterado a nivel neuronal en la EA.
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Por lo que respecta al cromosoma 12, el locus asociado a la demencia tipo

Alzheimer se ha relacionado con el gen que codifica la proteína alfa 2 macroglobulina
y con el de la proteína similar al receptor de lipoproteína de baja densidad.
1.3.4. Marcadores biológicos

La necesidad de contar con un diagnóstico precoz de la EA, para poder instalar el
tratamiento neuroprotector, hace que desde el punto de vista bioquímico se trabaje
para encontrar marcadores biológicos de inicio del proceso neurodegenerativo.
Quedan claros los depósitos de -amiloide y la fosforilación de la proteína TAU,
(Andreasen y cols., 2003).
En la EA los hallazgos microscópicos más importantes son las placas neuríticas
seniles y los ovillos neurofibrilares. Estas dos formaciones patológicas se acumulan
en pequeña cantidad durante el envejecimiento normal del cerebro, pero aparecen en
cantidades excesivas en la demencia del EA.
El núcleo central de las placas neuríticas contiene -amiloide y depósitos de
proteoglicanos, y está rodeado de neuronas degeneradas y macrófagos.
El gen que codifica la proteína APP se encuentra localizado en el cromosoma 21 y por
mutación del mismo origina una proteína APP con mayor vulnerabilidad a ser atacada
por enzimas proteolíticas, las -secretasas, que clivan este precursor generando cadenas
proteicas de -amiloide de longitud variable -amiloide 1-42 aa (42 aminoácidos) y
-amiloide 1-40 aa (40 aminoácidos) (Maddalena y cols., 2003).
La biogénesis intracelular del -amiloide genera un pool inicial del péptido
soluble intracelular, que por mecanismos aún no muy claros, atraviesa la membrana
y pasa a formar parte del pool insoluble extracelular de -amiloide. Así coexisten
ambos pooles en delicado equilibrio.
Cuando este equilibrio se ve desplazado hacia la formación de β-amiloide
insoluble extracelular se ve favorecida su precipitación dando lugar a la formación
de la placa neurítica o al depósito perivascular.
El pool de -amiloide intracelular se encuentra casi en su totalidad formado por
cadenas polipeptídicas de -amiloide, con 42 aminoácidos.
Los niveles de -amiloide insoluble extracelular dependen en gran medida de
la capacidad del espacio extracelular de captar -amiloide soluble, es decir de cuán
fácil tenga el paso a través de la membrana, y del fallo en los mecanismos que
normalmente eliminan el β-amiloide extracelularmente en el cerebro.
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Se sugiere que la presencia de iones Zn++ en el espacio extracelular en cantidades

elevadas en pacientes con EA es responsable en parte del proceso de conversión de
β-amiloide soluble en placa. Cuando la concentración de Zn++ extracelular está muy
aumentada, éste produce una espectacular precipitación de β-amiloide.
El β-amiloide es una metalo proteína que tiende a unir Zn++ fisiológicamente.
Éste se fija a manera de sombrilla cubriendo el sitio empleado por ciertas enzimas
catalíticas encargadas de limpiar o barrer el β-amiloide extracelular, y así al evitar
este proceso fisiológico, permite que se formen dímeros, trímeros y tetrámeros de
-amiloide que generan su precipitación.
Han tomado una gran actualidad dos nuevos marcadores, como son el ct12 y la
NTP (Simonsen y cols., 2007 y Stomrud y cols., 2007):
a) ct12 es un péptido de 12 aminoácidos, fuertemente antigénico que actúa como
disparador del sistema inmune, dando lugar a la aparición de anticuerpos anti ct12;
esta respuesta autoinmune parece ser un factor de iniciación del proceso inflamatorio
en pacientes con EA, y que comienza aún antes de manifestarse las alteraciones
cognitivas.
Así, la inflamación juega un papel significativo en la patogénesis de la EA, como
lo demuestra el efecto logrado con el tratamiento de drogas antiinflamatorias, en el
desarrollo y aparición temprana de la EA. El nivel en suero de anticuerpos anti ct12
puede ser empleado como marcador pre sintomático de EA, lo que también sugiere
que el sistema inmune modula la enfermedad.
b) NTP es la proteína de hebra neuronal, comprende una familia (6 especies) de
moléculas proteicas, de distribución cerebral y en tumores neuroectodermales, pero
curiosamente aparece muy abundantemente y con gran profusión en pacientes con
EA. La NTP está fuertemente involucrada en los procesos de crecimiento axonal y
aparece muy incrementada en las neuronas durante su proliferación, diferenciación,
desarrollo cerebral y neurodegeneración como en la EA.
El gen que codifica la NTP ha sido clonado y secuenciado y la proteína producida
por técnicas recombinantes es usada para generar anticuerpos mono y policlonales,
empleados para detectar NTP en cerebro y en líquido cefalorraquídeo (LCR).
De la Monte y col. (2001), en un estudio post mortem, emplearon anticuerpos
monoclonales para medir NTP en LCR de pacientes con EA contra controles sanos de la
misma edad y pudieron concluir que la presencia de NTP en LCR es un marcador precoz
de la EA y sus niveles son cada vez mayores a medida que progresa la enfermedad.
Con la finalización del proyecto genoma humano, podemos encontrar importantes
aportes en lo que respecta a la patología mental, ya que el mismo relaciona:
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1) Las mutaciones que permiten el depósito de sustancias insolubles intracerebrales

con las demencias.
2) Las mutaciones que adelantan los procesos fisiológicos de apoptosis con el
consumo de sustancias.
3) Las mutaciones que alteran el citoesqueleto neuronal con los trastornos de
ansiedad.
4) Las mutaciones que alteran la membrana neuronal y los procesos de exocitosis
con los trastornos psicóticos.
5) Las mutaciones que alteran los sistemas neuropeptidérgicos con los trastornos
de la alimentación.
6) Las mutaciones que alteran la señalización intraneuronal con los trastornos del
estado de ánimo, fundamentalmente las depresiones.
7) Las mutaciones que alteran el metabolismo de la glucosa y el colesterol con el
manejo de los impulsos y las personalidades antisociales.
1.4. Principios generales

Abordar una alteración o trastorno mental no es una tarea sencilla, precisamente
porque el principal problema es el acceso al cerebro, lo que hace que todo se base en
observaciones, a su vez tan complejas y variadas que establecer una hipótesis única
es una tarea poco menos que improbable.
Siguiendo nuestro paradigma (Ver figura 1.1), asumimos que un cambio biológico
o físico en el organismo produce cambios mentales, y que un cambio en la conducta
o en el estado mental acarrea consecuencias y alteraciones orgánicas. El desarrollo
de la personalidad está determinado por factores genéticos, pero el hombre es capaz
de adaptarse al ambiente donde vive, y en ese nivel conductual que define el modelo
social, la salud mental, además de mantener una presión, desde el propio mundo de
la ideas, los pensamientos, las razones y las emociones, hace que su conducta sea
moldeada por la sociedad en la que vive y su salud se verá también afectada por sus
relaciones con otros individuos y con la comunidad.
Algunas enfermedades mentales tienen una causa orgánica fácilmente
reconocible. Otras son de tal naturaleza que sólo dependen de cambios funcionales
y rápidamente reversibles. Existen trastornos con rasgos constantes, independientes
de las cualidades de los individuos; pero también el individuo, cualquiera que sea el
cambio que experimente, introduce rasgos que son constantes sólo para él (Mayer-
Gross y cols.; 1974).
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El primer dato de referencia para cualquier caso es el temporal, hay que tomar
buena nota de cuando aparece un cambio sufrido por un hombre, ya que puede ser
mayor o menor y puede ocurrir antes o después de otro.
En segundo lugar la referencia debe ser el cómo, debemos tener en cuenta el cambio
en referencia a la dimensión orgánico-funcional o físico-psicológica, a la afectación
de actividades básicas-secundarias y a los efectos localizados-generalizados.
En este sentido el devenir de las cualidades temperamentales, la presentación más
o menos pronto de las diferencias individuales y la definición de las capacidades
personales y el establecimiento de una personalidad son sin duda un segundo e
importante dato de afrontamiento.
En tercer lugar, los factores ambientales, que son los que responden al donde,
completan el tercer eje primario de la observación, ya que, de hecho pueden haber
ejercido una influencia importante y hasta decisiva sobre el individuo, como para
que la patología se haga presente.
A medida que avanza el desarrollo del niño, éste se ve sujeto a influencias que
provienen tanto de factores genéticos como ambientales. A medida que envejecemos,
genes que hasta el momento habían permanecido latentes en sus efectos, empezarán
a ejercer influencia sobre el curso del desarrollo al entrar en actividad por efecto de
un cambio ambiental. En el caso de que el individuo no posea genes responsables de
trastornos mentales, es posible que la disposición genética influya en determinadas
cualidades (inteligencia, rasgos temperamentales) que en su interacción con el
ambiente condicionen la aparición del trastorno mental.
También el ambiente podrá influir en la génesis de la enfermedad mental. El
ambiente puede favorecer hábitos de confianza o temor, agresividad o sumisión, que
determinarán el modo en que las potencialidades pueden realizarse.
Por lo tanto, el sujeto mismo y no sólo el ambiente en el cual se encuentra se
halla en un estado de flujo. El ambiente provoca cambios bioquímicos, sensoriales y
conductuales que exigen alguna reacción.
El tipo de reacción estará determinada por la totalidad de las predisposiciones que
se han ido desarrollando a través de las anteriores interacciones entre la constitución
y el ambiente. La dotación genética contribuirá a ello, pero también contribuirán las
pautas de respuestas aprendidas que se han convertido en habituales, los cambios
físicos que han resultado en el tiempo de antiguos accidentes o enfermedades, los
problemas surgidos durante el desarrollo intrauterino o durante el parto que pueden
modificar la constitución del individuo que se manifestará a lo largo de la vida y
otros efectos de ambientes ya pasados.
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En el diagnóstico multidimensional, las causas operantes están ordenadas en una

jerarquía, ya que algunas de ellas son más fundamentales que otras. Las características
individuales del caso se reconocen como lo que verdaderamente son, eliminando
primero aquellas que se explicaban por atributos más generales.
De tal manera que todo el conjunto de información hasta el momento nos tiene
que servir para decidir lo que es “patogenético” y hasta qué punto se encuentran
elementos “patoplásticos” que contribuyen al cuadro clínico.
Para aplicar el diagnóstico multidimensional del problema mental o conductual,
no sólo es necesario conocer los síntomas y los signos y tener clara idea de su
ocurrencia común y de sus combinaciones en los cuadros clínicos, sino también es
preciso ordenar debidamente su especificidad, su significación y su relación con las
situaciones en las variadas fases de la vida del individuo.
Tampoco podemos esperar que el enfoque multidimensional nos permita siempre
atribuir cualquier alteración o trastorno a alguna causa primaria o secundaria, o
que nos resuelva todos los problemas diagnósticos, y menos en un afrontamiento
individual dada la complejidad expresada, por tanto, hemos de recurrir a equipos
multidisciplinares capaces de dar una respuesta eficaz a un gran número de trastornos
mentales. Su correcto funcionamiento se basa en un adecuado análisis de los factores
intervinientes en la aparición y mantenimiento del trastorno, así como en la adecuada
planificación del tratamiento.
1.4.1. La prescripción psicofarmacológica

La suposición más importante que apoya la hipótesis de que los medicamentos
pueden emplearse con buenos resultados para el tratamiento de las enfermedades
mentales es que los pensamientos, las emociones y la conducta, se deben al
funcionamiento del SN y este a la actividad de las neuronas (Lickey y Gordon;
1986). A su vez, la actividad neuronal depende de un complejo sistema de reacciones
químicas y de movimientos de las moléculas. En realidad, los fenómenos mentales
son el resultado de un conjunto de actividades moleculares muy bien organizadas
llevadas a cabo por las células nerviosas del cerebro.
Un cambio en la conducta significa un cambio en la química cerebral. Este
cambio normalmente no es inducido por los medicamentos, se produce gracias
a las experiencias normales de cada día. En las enfermedades mentales suelen
alterarse determinadas reacciones químicas cerebrales, de forma que se ven
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afectadas las propiedades emergentes como la capacidad para pensar, sentir o actuar
adecuadamente.
La finalidad del tratamiento estriba en modificar estas reacciones de tal forma
que se recupere la salud. El tratamiento farmacológico es eficaz cuando produce
una mejoría de los síntomas del trastorno mental, haciendo posible una rápida
recuperación del individuo. No podemos olvidar que la psicoterapia también puede
ocasionar reacciones químicas cerebrales que se opongan a la enfermedad, es el
camino retrógrado del paradigma y la única diferencia es que sus efectos aparecen
más tardíamente de lo que ocurre con los fármacos.
Los psicofármacos pueden ser efectivos para aliviar los sufrimientos debidos a
las enfermedades mentales, sus efectos secundarios se pueden mantener controlados
en la mayoría de los pacientes y actúan sobre el sustrato funcional, es decir, sobre
el SN.
La mente y el cerebro son una unidad, luego lo que cambia la actividad de las
células nerviosas cambiará el estado psicológico de la mente y lo que cambia el
estado psicológico de la mente cambiará también la actividad de las células nerviosas
correspondientes.
El alivio de los síntomas es un auténtico beneficio y no debe ser rechazado como
si fuera un hecho sin importancia, al usar una medicación, se alivia el sufrimiento,
mejora la salud y se prolonga la vida. En muchos casos no se puede alcanzar la curación,
es entonces cuando nos tenemos que conformar con el alivio de la enfermedad,
suprimiendo los síntomas somáticos de las enfermedades mentales (Goldberg et al.,
1994). El tratamiento de elección es aquel que mejora la mayoría de los síntomas,
con el menor número de efectos secundarios, aunque con este tratamiento no se
consiga la curación. Por ello, depende de la valoración para cada uno de los pacientes
de los beneficios, riesgos y costos de las dos formas de tratamiento, farmacoterapia
y psicoterapia.
Los psicofármacos van a ser de primera elección en aquellos estados en los que
los síntomas de la enfermedad mental impiden o dificultan de forma importante
la colaboración activa del paciente en su recuperación. No se considera que
sean de primera elección en las fobias, en los trastornos por somatización, en las
dependencias y en algunas etapas de los trastornos de alimentación. La combinación
de farmacoterapia y psicoterapia va a ser casi siempre positiva, salvo en los casos en
los que la psicoterapia no esté indicada, como ocurre en algunos trastornos mentales
orgánicos (síndromes confusionales) o en intoxicaciones o síndromes de abstinencia
a drogas.
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1.4.2. La intervención psicoterapéutica

La psicoterapia es una herramienta efectiva en la ayuda de los individuos con alguna
alteración o patología mental, no sólo para incrementar su sentido social y vital, sino que
también ayuda al paciente a llegar a ser más competentes en resolver sus problemas y a
ser más adaptativos.
En cuanto a la evaluación psiquiátrica y la relación terapéutica, la intervención
psiquiátrica se puede dividir en una primera fase de evaluación y diagnóstico y una
segunda fase de terapia psiquiátrica. La distinción entre evaluación y terapia enfatiza la
necesidad de unos datos básicos y desarrollar una formulación sobre lo que está pasando
junto al paciente, antes de elegir lo que hay que hacer.
La elección de la terapia está basada en establecer para qué está buscando ayuda el
paciente, y qué tipo de intervención podría ser efectiva para alcanzar esas metas. Toda
forma de terapia implica dos áreas: el establecimiento de una relación terapéutica y la
elección de las técnicas terapéuticas. Aunque el período de evaluación puede parecer una
fase separada, es el inicio de la alianza terapéutica entre el paciente y el profesional de la
salud mental.
La decisión del tipo de tratamiento a recomendar es un proceso que debería implicar
al paciente de forma activa.
Elegir la psicoterapia apropiada no se basa sólo en el diagnóstico. No hay un libro
de recetas para elegir una modalidad de tratamiento para un individuo con determinado
diagnóstico. Es necesario considerar diversos factores además del diagnóstico. Los
problemas del paciente deben ser vistos en el contexto de la existencia de alteraciones
biológicas, de su mundo intrapsíquico, estilo de personalidad, dificultades conductuales
y factores socioculturales. Así, dos individuos con la misma categoría diagnóstica pueden
ser personas muy diferentes y necesitar tratamientos distintos.
Todas las psicoterapias están basadas en la relación entre el terapeuta y el paciente y
en las técnicas específicas. El evaluador debe tener una visión amplia de los diferentes
niveles de funcionamiento del paciente. Antes de elegir la técnica psicoterapéutica
adecuada, podría ser una ayuda realizar un acopio de información a tres niveles básicos
y uno complementario:
a) Biológico: incluye las alteraciones mentales orgánicas, trastornos afectivos,
psicosis, abuso de sustancias, etc.
b) Cognitivo-conductual: incluye acontecimientos vitales que inducen y refuerzan
conductas disfuncionales, pensamientos y respuestas emocionales.
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c) Sociocultural: incluye dificultades con los sistemas de soporte sociales, el

significado sociocultural de los síntomas, temas familiares, etc.
d) Psicodinámica: incluye el significado psicológico de un acontecimiento
precipitante y su efecto en un estilo defensivo malfuncionante o rígido, secuelas
post-traumáticas, duelo no resuelto, crisis del desarrollo, etc.
Los elementos psicoterapéuticos pueden ser elegidos inicialmente para cada
paciente y ser modificados a medida que la terapia avanza. Estas características se
pueden cambiar a medida que los fines terapéuticos, estado mental y necesidades del
paciente cambian. La psicoterapia se caracteriza por metas, marco, formato, tiempo,
técnicas y uso concomitante de otras modalidades terapéuticas.
Las metas dependen del estado actual del paciente de las características del estado
mental más o menos recientes y de sus rasgos, las características de personalidad del
paciente a más largo plazo, que necesitan un cambio en beneficio del paciente. Las
intervenciones agudas generalmente se focalizan en la estabilización de un estado
de funcionamiento deteriorado; la habilitación y rehabilitación son otras metas que
tienden a focalizarse en los rasgos.
Es importante tener en cuenta que la psicoterapia no es apropiada para todos los
pacientes que son vistos para evaluación; la razón más importante es la inutilidad e
inexistencia de beneficios del tratamiento en ese momento. Otras razones pueden
ser que los rasgos de personalidad y la recuperación sean formas no saludables de
regresión en algunos pacientes, así como las barreras jurídicas o legales y éticas y
morales.
Desde una perspectiva psicológica, se critica que la utilización de psicofármacos
en algunas enfermedades mentales puede llevar al sujeto a utilizar estrategias de
afrontamiento poco eficaces para prevenir futuras recaídas y, desde una perspectiva
biológica, no parece ético dejar sufrir al paciente, cuando no se ha podido demostrar
todavía que la psicoterapia no pueda solucionar el problema de las recaídas.
Con relación al problema de la eficacia y la eficiencia, no cabe duda de que en
determinadas alteraciones y trastornos psiquiátricos, tanto la farmacoterapia como
la psicoterapia pueden ser igualmente eficaces. No obstante la farmacoterapia
suele ser, por lo menos a corto plazo, más eficiente que la psicoterapia. En primer
lugar porque acorta más rápidamente la duración de los síntomas, en segundo lugar
por el coste de la técnica y, finalmente, porque disminuye los costes sociales de
la enfermedad, lo que de alguna manera constituye el concepto sustancial en la
elaboración de este manual.
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1.5. Consideraciones finales

Muchos de los trastornos psíquicos que hasta hace pocos años sólo podían
ser tratados en una institución psiquiátrica han pasado a ser parte de la
cotidiana atención externa de los servicios de salud y esta referencia, que es un
incuestionable éxito terapéutico, tiene que ir avanzando desde la adquisición de
nuevos conocimientos y desde la aplicación de una atención pluridisciplinar y
multidimensional. Es incontrovertible que han sido los éxitos farmacoterapéuticos
los de mayor trascendencia y relevancia pero también es cierto que su papel ha
sido fundamentalmente paliativo, con una acción principalmente sintomatológica
y en muy pocas situaciones etiopatogénicas.
Esta consideración se reafirma asimismo ante la insegura y poco precisa de la
investigación farmacológica, seguramente como mencionábamos en su momento,
porque el propio cerebro sigue siendo en gran parte, por no decir en su totalidad,
inaccesible al conocimiento etiológico y a la aplicación farmacoterapéutica. Sin obviar
que toda sustancia química, fármaco, medicamento o droga, en una determinada dosis,
puede y de hecho induce junto a los efectos somáticos esperados también efectos
psíquicos o efectos psicotrópicos.
El solo efecto placebo conseguido con la aplicación de una sustancia inocua y
neutra tiene su correspondiente trascendencia psíquica, y es más, el propio efecto
placebo puede aparentar la acción psicotrópica del fármaco específico, con lo que
se puede desfigurar y falsear, tanto en sentido cualitativo como cuantitativo, el
tratamiento específico.
La interpretación directa de la farmacología de la conducta debe esforzarse
permanentemente en eliminar, en el mayor grado posible, el efecto placebo y
entenderse como el campo especial de la farmacología que se ocupa del conocimiento
de todas las sustancias con efecto sobre la actividad psíquica como las vivencias, el
estado de ánimo y la conducta, sean fármacos, medicamentos o drogas.
Realmente el significado moderno del psicofármaco aparece a mediados del siglo
pasado con la descripción del espectro de acción terapéutica de la clorpromazina y
el psicofármaco es a partir de este momento considerado por su efecto psicotrópico
y porque el mismo, bien sea del producto en sí o bien de sus metabolitos, actúe
sobre las estructuras y funcionamiento del SN. Lo cual está implicando un carácter
interdisciplinar por las consecuencias de expresión del funcionamiento de nuestro SN.
El estudio de las modificaciones del acontecer psíquico normal que determina la
aplicación de los psicofármacos es lo que Kraepelin denominaba farmacopsicología,
pero la moderna psicofarmacología, con la preocupación por el conocimiento de
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los efectos secundarios, adversos e indeseables y sobre todo por las adicciones que
aparecen en un momento determinado en un ambiente concreto, exige realmente
la interdisciplinariedad y se circunscribe mejor al nombre de farmacología de la
conducta.
De ahí que nuestra intención a la hora de reeditar el manual de farmacología
de la conducta se asiente sobre el desarrollo de una parte profunda de los sustratos
orgánicos y una segunda parte, que es una ampliación, con la concreción y sencillez
de la clasificación de Delay (1957), en la que desarrollamos los fármacos a la vez
que las alteraciones y trastornos mentales con los que específicamente se concretan
y a los que van dirigidos.
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Capítulo 2
Organización morfológica del sistema nervioso
2.1. Sistema nervioso central

Habitualmente consideramos el sistema nervioso humano dividido, desde un punto
de vista macroscópico, en dos grandes partes: sistema nervioso central (SNC) y sistema
nervioso periférico (SNP). El sistema nervioso central está contenido en la cavidad
ósea cráneo-vertebral, por lo que se encuentra tremendamente protegido. Consta, a su
vez, de dos estructuras: el encéfalo, alojado en la cavidad craneal, y la médula espinal,
alojada en la cavidad vertebral o raquídea. El lugar de separación y de diferenciación
entre la médula espinal y el encéfalo es el gran orificio que aparece en la base del
cráneo y que se conoce como el agujero occipital (Foramen Magnum).
Figura 2.1.
Organización del sistema
nervioso.
Fuente: Modificado de
Diamond y col.: 1996.
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El sistema nervioso periférico está situado fuera del eje cráneo-vertebral y está
configurado por los nervios, conjunto de fibras nerviosas que se ramifican por todas
las estructuras del cuerpo, y los ganglios, acúmulos de cuerpos o somas celulares
situados en determinados lugares del trayecto de los nervios (Ver figura 2.1).
La estructura ganglionar nos permite establecer una nueva denominación, el
sistema nervioso autónomo (SNA) o vegetativo; si bien, como podremos ver más
adelante, la vamos a utilizar como una clasificación de tipo funcional.
En cualquier caso, podemos hablar de estas tres divisiones del sistema nervioso como
fruto de sus características propias, que pueden perfectamente situar la independencia
de las mismas. Sin embargo, esto no deja de ser un artificio didáctico, puesto que lo que
en realidad forman es una unidad tanto estructural como funcional. En este sentido,
podría ser más acertado incluso hacer una división del sistema nervioso en órganos
centrales y órganos periféricos, lo que por otra parte también sería artificial.
La unidad funcional y estructural del sistema nervioso (SN) es la neurona (Ver
figura 2.2).
Figura 2.2. Esquema de una neurona tipo. Modificado de Carlson, N. R. (1996):

Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.
Las neuronas, con su funcionamiento en redes, integran, procesan, almacenan la

información y regulan las actividades de todos los sistemas de nuestra organización.
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CAPÍTULO 2 Organización morfológica del sistema nervioso
Todas las neuronas comparten una estructura morfológica común. En nuestra

organización incorporamos múltiples sistemas de control. El control genético es el
sistema inicial y más básico de todos ellos, puesto que participa en todas las células sea
cual sea su diferenciación y especialización. En segundo lugar, debemos incorporar
el sistema nervioso como el más significativo e importante de nuestros sistemas de
control, puesto que del mismo depende la regulación funcional, no sólo de nuestra
capacidad orgánica, sino también, y sobre todo, de nuestra expresión conductual.
En la descripción del sistema nervioso habitualmente utilizamos el paradigma
secuencial aferencia-integración-eferencia, que nos sitúa primero en la integración
sensorial a todos los niveles del sistema nervioso central y en segundo lugar en la
producción de la respuesta explícita, motora o secretora, con una finalidad adaptativa
y en la que vamos paulatinamente aumentando en complejidad a la vez que vamos
utilizando estructuras situadas tanto más elevadas en la propia organización del
sistema nervioso central (Ver figura 2.3).
Como podremos comprobar en el desarrollo de éste y los siguientes epígrafes,
la simplicidad implícita del paradigma asentado sobre circuitos perfectamente
establecidos está muy lejos de la compleja realidad, ya que ésta implica la
definición de la orden, la decisión de la capacidad de ejecución y, en la misma,
la participación de nuestra intención y voluntad. Pues bien, en este aspecto que
garantiza la ejecución de lo que denominamos nuestras capacidades superiores,
el papel funcional es lo más globalizado y complejo que podríamos esperar y que
supone, cuando menos, un claro contraste frente a la situación secuencial de las
vías nerviosas según el paradigma que mencionábamos anteriormente.
Como es lógico la complejidad viene dada por la globalización funcional que
establece múltiples conexiones intra e interhemisféricas, para todas y cada una de las
estructuras que podemos identificar en la organización del sistema nervioso.
Esto implica diferentes tipos de circuitos de comunicación, con distintos tipos de
neuronas y, en particular, con una variada gama de neurotransmisores, neuromediadores
y neuromoduladores, que hacen prácticamente imposible circunscribir la participación
exclusiva de unas u otras áreas, e incluso de unas u otras estructuras del sistema
nervioso central, como centro de ejecución del propio sistema de control.
2.1.1. Sistema nervioso central. Organización encefálica

El encéfalo tiene una organización enormemente compleja, por lo que es útil que en
su descripción hagamos uso de la evolución de sus estructuras embriológicas y por tanto
de su desarrollo, lo cual facilitará su estudio y unificará en gran medida la terminología.
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Figura 2.3. Organización esquemática del SNC. Fuente: Modificado de Guyton, A. C.,
Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
La primera clasificación que podemos hacer, a la vista de la división encefálica,

se corresponde con una gran estructura anterior que constituye el cerebro anterior y
una estructura menor situada posteriormente, el cerebro posterior.
En el cerebro anterior aparecen hemisferios cerebrales derecho e izquierdo separados
por una profunda hendidura central que es la “cisura longitudinal”. Centrándonos ahora
en cada uno de los hemisferios distinguimos dos importantes hendiduras, una central o
“cisura de Rolando” y otra lateral o “cisura de Silvio”.
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A partir de estas cisuras nos es fácil situar ahora los lóbulos cerebrales, que son la
división propia de los hemisferios cerebrales haciendo uso de las hendiduras como
se observa en la figura 2.4.
La parte situada por delante de la cisura central o de Rolando y por encima de la
cisura lateral o de Silvio es el lóbulo frontal. La que se encuentra situada por detrás
de la cisura central y por encima de la cisura lateral es el lóbulo parietal.
El lóbulo temporal se encuentra situado por debajo de la cisura lateral o de Silvio.
Y por último, por detrás de la localización de los lóbulos parietal y temporal se sitúa
el lóbulo occipital, cuyos límites no ofrecen tan perfecta localización.
Es decir, tenemos el encéfalo dividido en cerebro anterior y posterior, el cerebro
anterior en hemisferios cerebrales izquierdo y derecho y cada uno de los hemisferios
en cuatro lóbulos: frontal, temporal, parietal y occipital.
Figura 2.4. Vista lateral izquierda del cerebro. Fuente: Modificado de Guyton, A. C.,
Así, el cerebro posterior queda constituido por las partes posteriores e inferiores del
encéfalo. En esta primera aproximación macroscópica de división distinguiremos el
cerebelo, el puente o protuberancia y el bulbo raquídeo como las partes constituyentes
del cerebro posterior.
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Es importante adelantar que nos encontramos debajo de esa vista periférica,

todo un conjunto de estructuras internas de gran importancia, no sólo por su papel
prioritario de integración y procesamiento, sino por la interrelación que presentan
entre las mismas, como podemos deducir de la figura 2.5.
Figura 2.5.
Esquema de las estructuras
internas del cerebro medio.
Fuente: Modificado de Guyton,
A. C., Tratado de Fisiología
Médica (1995). Interamericana
McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
Ante esta visión encefálica y siguiendo las directrices embriológicas y de desarrollo

como decíamos inicialmente, nos tendríamos que referir a las tres vesículas de crecimiento
encefálico que se sitúan en posición anterior, media y posterior y que se corresponden
con el prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. A partir de las transformaciones
de estas tres vesículas situamos ahora en la parte inferior el denominado IV (cuarto)
ventrículo, que a su vez tiene una parte superior y otra inferior. El IV ventrículo sirve
para diferenciar el cerebelo, el puente o protuberancia y la médula oblonga o bulbo
raquídeo. Como vemos, estas estructuras vienen a coincidir con lo que anteriormente
y en la primera división habíamos denominado cerebro posterior.
A diferencia de las vesículas posterior y anterior, la vesícula mesencefálica tras
su crecimiento, sufre una regresión a la estructura tubular inicial y se establece como
un acueducto, que es el acueducto central o acueducto de Silvio y que se constituye
como la estructura de comunicación entre las vesículas posterior (o inferior) y
anterior (o superior). Denominamos a esta parte el mesencéfalo, y al situarse entre el
denominado cerebro anterior y cerebro posterior queda como cerebro medio.
La vesícula anterior o prosencefálica tiene un desarrollo espectacular, ya que
además de extenderse internamente formando el III ventrículo, crece de una manera
desmesurada, subdividiéndose lateralmente en dos nuevas vesículas o cavidades que
constituirán finalmente los ventrículos laterales (Ver figura 2.6).
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Figura 2.6. Estructura ventricular.

Las estructuras que rodean el III ventrículo se denominan diencéfalo y engloban
el tálamo, hipotálamo, epitálamo y subtálamo (Ver figura 2.7).
Figura 2.7. Núcleos talámicos y áreas de conexión. Fuente: Modificado de Guyton, A. C.,
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Constituyen todas ellas las estructuras de continuidad y comunicación entre el cerebro

medio y los hemisferios cerebrales y ante la tremenda expansión de estos últimos quedan
ocultos. Constituyen, sin lugar a dudas, las estructuras de obligado paso tanto en las
aferencias hacia la corteza como en las eferencias desde la corteza; no obstante también
juegan un papel de gran importancia en todos los procesamientos subcorticales, teniendo
una prominente participación en la regulación endocrina, metabólica e inmunológica, sin
olvidar su conexión emocional a través del sistema límbico.
El desarrollo cerebral alrededor de los ventrículos laterales es tan prominente que
además de coincidir con lo que inicialmente denominábamos cerebro anterior, pone
de manifiesto el desarrollo de las áreas internas y basales que denominamos lóbulo
límbico y que a su vez envuelven un gran conjunto de estructuras situadas en la base
de cada hemisferio, que son los núcleos grises basales.
1. Cerebro.
En la clasificación artificial y didáctica que hemos planteado, desglosamos la
estructura encefálica en cerebro y tronco cerebral o tallo encefálico; en el cerebro
hemos distinguido una organización cortical y otra subcortical (Ver figura 2.8).
Cerebro
Lóbulo frontal
Surco central
Cuerpo calloso
Lóbulo parietal
Tálamo
Tercer ventrículo
Agujero
interventricular
Lóbulo
occipital Comisura
anterior
Comisura Hipotálamo
calcarina Quiasma y nervio
ópticos
Cerebelo
Lóbulo temporal
Cuarto
Protuberancia Mesencéfalo
ventrículo
Hipófisis
Bulbo
Figura 2.8. Vista medial del lado izquierdo del cerebro. Fuente: Modificado de Guyton,
A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
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Como quiera que la organización cortical es la misma en toda la estructura de

los hemisferios cerebrales, lo que realmente nos interesa poner de manifiesto son las
diferencias que se presentan entre lo que conocemos como cara externa y cara interna,
y que viene a significar la diferenciación entre lo que anteriormente hemos descrito de
la estructura encefálica y lo que a continuación denominamos sistema límbico.
a) Sistema límbico.
El sistema límbico (Ver figura 2.9) se sitúa anatómicamente en la unión de los dos
hemisferios, agrupando las estructuras más interiores y profundas, lo que determina
una incuestionable relación con las estructuras diencefálicas y subcorticales.
La característica más significativa de la actividad límbica es el mantenimiento
constante de una actividad intralímbica que se manifiesta por diversas y múltiples
conexiones límbico-corticales, límbico-diencefálicas y límbico-mesencefálicas. La
complejidad de esta actividad intralímbica define un abanico de consecuencias muy
variado, en algunas circunstancias contradictorias e incluso antagónicas, que se escapan
del control y regulación de la capacidad consciente y propositiva.
Circunvolución
del cuerpo calloso
y cíngulo
Septum pellucidum
Tálamo
Cuerpo calloso
Comisura anterior
Bulbo olfatorio
Cuerpo Hipotálamo
del fórnix Nervio óptico
Circunvolución Columna del fórnix
del hipocampo Tracto Tubérculo mamilar
mamilotalámico
Tronco
encefálico Cuerpo amigdalino
Circunvolución
dentada
Figura 2.9. Dibujo esquemático del sistema límbico. Fuente: Modificado de Guyton, A. C.,
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El mantenimiento de numerosos circuitos intralímbicos (Ver figura 2.10) presenta

una segunda e importante característica.
Cuerpo calloso
Cíngulo
Fórnix
Estructura
epitalámica
Lóbulo prefrontal
Habénula
Núcleo
interpeduncular
Hipotálamo Lóbulo temporal
Séptum Hipocampo
Amígdala Placer
Sustancia gris periacueductal
Hipófisis Castigo
Núcleos mamilares
Corteza entorrinal
Figura 2.10. Estructuras y conexiones límbicas.
Ésta es su particular y relativa independencia de la planificación consciente y

propositiva del sujeto, lo que la hace idónea para participar en las reacciones y regulaciones
motivacionales y emocionales dando lugar a un comportamiento diferencial que depende
de la capacidad de estabilización límbica más que de los deseos y pretensiones del propio
sujeto.
En tercer lugar y teniendo en cuenta el mantenimiento constante de su actividad,
la consolidación de múltiples circuitos cerrados ofrece una peculiar especialización
para los procesos mnésicos, lo que hace de esta condición un elemento indispensable
en el conocimiento del medio y por tanto en su relación adaptativa que cada uno
expresamos tanto a corto como a largo plazo.
Entre las distintas estructuras límbicas (Ver figura 2.10), que se sitúan en una
ordenada organización anteroposterior, a la vez que ocupan la cara interna del
cerebro incorporando importantes estructuras diencefálicas; vamos a considerar
algunas de ellas:
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A) Cíngulo.
La circunvolución del cíngulo o córtex cingular es el componente más grande de todas
las estructuras límbicas y está situado justo sobre la superficie medial del cuerpo calloso.
Las principales observaciones tanto clínicas como conductuales de su actividad lo
relacionan con las respuestas a los estímulos nocivos y peligrosos y con la memoria;
es decir, participa activamente en la codificación gnósica y mnésica de la información
estimular. Esto ha llevado a suponer que es una estructura básica en la memoria a corto
plazo y consecuentemente en su utilización como esquema de comportamiento; pero
también, y sobre todo, en la consolidación de la memoria y su empleo en el aprendizaje,
aunque la prioridad y preponderancia en este aspecto implica a otras estructuras.
Presenta una importante conexión con los núcleos anteriores del tálamo y tiene
una elevada actividad tanto intra e intercingular como intra e interhemisférica. Las
lesiones y, particularmente, la ablación del córtex cingular alteran la capacidad de
aprendizaje y las conductas motivacionales e instintivas.
B) Hipocampo.
Es una formación par localizada en las regiones mediobasales del lóbulo temporal.
Constituye una formación polisensorial y es, desde el punto de vista filogenético,
una de las regiones más antiguas del córtex cerebral. Debido a la ausencia de
vías sensoriales directas al hipocampo se puede pensar que es la región ideal para
conservar y mantener la información, ya que le llega totalmente elaborada.
Con la excitación del hipocampo se ha descrito el desarrollo de reacciones y
estados emocionales, cambios en el comportamiento sexual, aparición de sensaciones
desagradables, intensificación en la actividad verbal y motora y, sobre todo,
alteraciones de la memoria. Con la destrucción unilateral o bilateral del hipocampo se
producen también cambios en la conducta agresiva, defensiva, sexual y alimentaria.
Por lo expuesto anteriormente, podemos observar que el hipocampo juega un papel
central en el procesamiento motivacional y emocional. Es pues, un eslabón central en el
denominado circuito de Papez dando a través de sus conexiones hipotalámicas el correlato
somato-vegetativo y a través de sus conexiones temporales el correlato subjetivo o vivencial.
Es también indudable que el hipocampo participa en la organización de la actividad de
orientación, de investigación y en el condicionamiento, sobre los que parece participar de
una manera diferente a la actuación de la formación reticular sobre la corteza cerebral.
El hipocampo parece participar por tanto en valorar la oportunidad biológica y la
probabilidad de refuerzo de una determinada tarea, así como también en la consolidación
de la memoria y en la regulación motivacional y la expresión de las emociones.
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C) Amígdala.
Está situada en la parte medial del lóbulo temporal y se diferencia en su estructura
un núcleo corticomedial más antiguo y otro basolateral más moderno. Al igual que
el hipocampo supone un eslabón central en la estructura del sistema límbico, y
las conexiones amígdala-hipocampo son directas y bilaterales. Está enormemente
implicada en la modulación de la conducta emocional a través del séptum por la
estría terminal y a través del hipotálamo por la vía amígdalo-fugal.
En términos generales actúa de manera sincronizada con el hipocampo, aunque
en algunas actividades, como en la conducta alimentaria, mientras que la amígdala
la activa, el hipocampo la deprime.
Normalmente la activación de la amígdala repercute en la reacción de orientación
o arousal, mientras que su inhibición deprime, genera inactivación, somnolencia y
disminuye la motivación alimentaria. La lesión de la amígdala, y particularmente la
lesión bilateral, debilita las reacciones de temor, ira, agresividad, produce deformaciones
de la conducta sexual y, al igual que en la estimulación, pueden aparecer resultados
antagónicos, es decir, en algunos casos, euforia, animación, incremento de la actividad
verbal y motora y en otras ocasiones, confusión, ausencia de reacciones y amnesia e
incluso sensaciones imprecisas.
D) Séptum.
Se halla ubicado en los sectores mediales de los lóbulos frontales, entre el cuerpo
calloso y el fórnix. Contiene una serie de núcleos entre los cuales podemos interpretar
la continuación más rostral y ascendente de la propia formación reticular.
Es seguramente la estructura más importante en las conexiones córtico-límbicas,
si bien no precisamente por el origen de las mismas en el sistema límbico, ya que
bastantes fibras simplemente atraviesan el séptum o lo cruzan sin sinapsis para
acceder a la corteza cerebral. En términos generales, la estimulación del séptum
incrementa los estados de alerta, la tensión y facilita las respuestas emocionales; sin
embargo, y al igual que ocurría con la amígdala, ofrece esas mismas condiciones
con la disminución de su actividad, es decir, presenta un comportamiento antagónico
que se asocia a la concepción del funcionamiento del séptum como un relé de la
actividad límbica.
b) Sistema nervioso central. Organización cortical.
La corteza cerebral es la expresión máxima del proceso evolutivo y, como
consecuencia de ello, es la depositaria de las capacidades superiores de nuestro
comportamiento: pensamiento, imaginación, creatividad, juicio, etc. Está formada
por numerosos tipos de neuronas que están organizadas en seis capas. Estas seis
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capas constituyen estructuras columnares a nivel funcional con rigor y jerarquía en el

procesamiento que ofrecen múltiples representaciones de las funciones sensoriales y
motoras, por lo que muestra una gran plasticidad (Ver figura 2.11).
Figura 2.11. Esquema de la distribución columnar de D. Santiago Ramón y Cajal.

Fuente: Modificado de Bear, M. F. (1998): Neurociencia. Masson. Barcelona.
Los dos tipos de neuronas más abundantes son la piramidal y la estrellada. La

neurona piramidal suele ocupar las capas tres y cinco de la corteza y se caracteriza
por presentar un axón que abandona la corteza, tomando cualquier camino posible
intra e interhemisférico, subcortical, troncoencefálico, e incluso espinal. Presenta
una dendrita apical que llega a la primera capa cortical donde se arboriza, y unas
dendritas oblicuas que surgen en el camino hacia la capa I.
La neurona estrellada se encuentra presente en todas las capas salvo en la primera,
y abunda especialmente en la capa IV. Sus axones son más cortos y no abandonan
la corteza; las ramificaciones dendríticas son muy densas, lo que posibilita una gran
cantidad de conexiones, por lo que son típicas células de procesamiento y de alta
capacidad de análisis (Ver figura 2.12). Otros tipos de neuronas son las neuronas
fusiformes, que suelen ocupar la capa VI, y presentan una arborización dendrítica
vertical; la célula de Martinotti, que presenta unas ramificaciones dendríticas pequeñas
y cuyos axones se dirigen hacia la capa I; y las células horizontales de Cajal, que
se localizan en la capa I, con sus axones y dendritas situados horizontalmente y sin
abandonar la citada capa.
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Figura 2.12. Esquema básico de las interconexiones neuronales. Fuente: Modificado de

Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.
Las seis capas de la corteza presentan diferencias significativas que se refieren

tanto a la densidad de neuronas como al grosor según las áreas corticales donde
se encuentren, sobre todo en situación precentral y postcentral; aunque presentan
algunas características de tipo general (Ver figura 2.13), que son las siguientes:
- Capa I. Es una capa molecular, situada justo por debajo de la membrana de
protección y con una buena cantidad de astrocitos o células gliales de protección.
- Capa II. Es la capa granular externa, tiene células piramidales pequeñas y
neuronas tipo cesta cuyas dendritas se dirigen hacia la capa I. Sus axones se proyectan
a las otras capas de la corteza.
- Capa III. Es la capa piramidal externa, las neuronas son de tamaño mediano y
grande y sus dendritas van hacia la capa I. Sus axones se dirigen a otras zonas, tanto
corticales como subcorticales.
- Capa IV. Es la capa granular interna, la neurona estrellada es la típica de esta capa.
Sus ramificaciones axónicas y dendríticas son muy complejas, pero no abandonan la
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estructura cortical. Una neurona de este tipo puede tener muchas decenas de miles
de terminales acudiendo a sus ramificaciones.
- Capa V. Es la capa piramidal interna, en ella aparecen las grandes células
piramidales de Betz en la denominada área motora y cuyos axones alcanzan los
últimos segmentos lumbosacrales de la médula.
- Capa VI. Es una capa fusiforme sin una definición particular de sus neuronas.
Su posición es la más próxima a la sustancia blanca y es difícil establecer claramente
sus componentes al haber proyección de neuronas situadas en otros puntos de la
corteza y, sobre todo, situadas en estructuras subcorticales.
Normalmente las aferencias que llegan a la corteza, es decir las fibras que llegan
a un área determinada, se proyectan fundamentalmente sobre la capa IV, donde se
ramifican y establecen múltiples conexiones; también ascienden hasta la capa I, y
son fibras que se originan en otras áreas corticales tanto del mismo hemisferio como
del hemisferio contralateral, y sobre todo del tálamo, y otras muchas estructuras
subcorticales.
Figura 2.13. a) Organización estratificada de la corteza cerebral. b) Aspecto de la

corteza según el método de Golgi. Fuente: Modificado de Diamond y col.: 1996.
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Las eferencias proceden esencialmente de las capas V y III, aunque también

hay eferencias desde la capa II que entran inmediatamente en la formación de la
sustancia blanca y además de proyectarse a áreas muy alejadas establecen en
ese camino múltiples colaterales que en parte ascienden nuevamente a la corteza
formando circuitos recurrentes que contribuyen a la complejidad cortical, y sobre
todo caracterizan los circuitos de retroalimentación o feed-back.
Por otra parte, las capas I, II y IV (especialmente la capa I) establecen una actividad
estratificada que implica también a otras capas y que define una funcionalidad laminar
de la corteza que se suma a la funcionalidad columnar que hemos mencionado
anteriormente.
c) Sistema nervioso central. Organización subcortical.
Dentro de lo que denominamos estructuras subcorticales, como parte inherente
del cerebro, podemos observar dos grandes formaciones, núcleos grises basales
Figura 2.14. Hemisferios cerebrales a nivel de los núcleos grises basales y del tálamo.
Fuente: Modificado de Guyton, A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana
McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
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y diencéfalo, cada una de los cuales presenta, a su vez, una clara división en sus
núcleos correspondientes (Ver figura 2.14).
Son prominentes masas de sustancia gris inmersas profundamente en la sustancia
blanca de los hemisferios cerebrales.
En su organización podemos diferenciar el núcleo caudado, putamen y globo
pálido, así como la amígdala y el claustrum.
Al presentar una clara diferenciación funcional normalmente se agrupan en este
sentido y se habla de núcleos grises basales para los tres primeros, relacionados con
la actividad motora, y los dos últimos se incorporan con las estructuras del sistema
límbico al participar de una manera significativa en el control y expresión emocional
y motivacional.
A) Núcleos Grises Basales (NGB).
Dentro de ellos se denomina núcleo estriado al conjunto formado por el caudado
y el pálido, y núcleo lenticular al pálido tanto medial como lateral y al pulvinar
(Ver figura 2.15).
Figura 2.15. Ganglios basales. Fuente: Modificado de Diamond y col. 1996.
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Presenta una constante interrelación con la corteza cerebral y su papel fundamental

consiste en retroalimentar las órdenes motoras de acuerdo con las condiciones en las
que se encuentra la actividad esquelética.
Es decir, su papel integrador en la actividad motora les hace participar en todas
las fases de su expresión, desde la programación hasta la ejecución; asimismo
participan en las capacidades superiores propias del sujeto por su estrecha relación
con la corteza asociativa tanto precentral como postcentral.
Derivados de su patología funcional se presentan problemas como las discinesias,
movimientos involuntarios anormales, así como las patologías propias del corea,
atetosis y balismos, relacionados respectivamente con caudado, putamen y subtálamo
siendo la parálisis agitante (Parkinson), si bien como consecuencia de la degradación
de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, la expresión de la disfunción del
pálido que es el núcleo de regulación de la actividad de esa proyección neuronal.
B) Tálamo.
En todo el complejo mecanismo del funcionamiento nervioso y particularmente
en la senso-percepción, nos encontramos con la estructura talámica. El tálamo es
la pieza clave previa a la corteza cerebral y de él proceden la mayor parte de las
aferencias corticales.
El tálamo desempeña cuatro funciones básicas:
1. Papel en la integración sensorial. Todas las vías, excepto las olfativas, tienen
proyecciones directas a los núcleos talámicos, que a su vez envían proyecciones a
la corteza; además, grandes sectores de la corteza tienen conexiones con muchos
núcleos talámicos. Algunos aspectos de la percepción somestésica, tacto, presión,
temperatura y sobre todo dolor, tienen procesamiento e integración talámica.
2. Papel en la integración motora. Fundamentalmente, sus neuronas constituyen
el sistema de retroalimentación más importante de las áreas motoras y premotoras
al ser un eslabón imprescindible en la comunicación tanto cerebelo-tálamo-corteza,
como núcleos grises basales-tálamo-corteza.
3. Papel en la actividad neural básica. Desde la formación reticular, como ya
habíamos mencionado anteriormente, y desde los núcleos intralaminares del tálamo
desde los que se constituye el sistema talámico difuso, se regula la actividad básica
por la proyección difusa e inespecífica de sus fibras sobre el córtex cerebral.
4. Papel en el estado afectivo y la expresión de las emociones. La intervención
particular sobre el estado afectivo se debe nuevamente a la interposición del tálamo
entre el sistema límbico y el córtex.
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Los núcleos del tálamo se pueden clasificar en tres grandes grupos (Ver figura 2.16):
- Núcleos específicos de relevo (núcleos anteriores del tálamo, grupo nuclear
lateral y núcleos geniculados o metatálamo).
- Núcleos específicos de asociación (núcleo pulvinar y núcleo dorsomedial).
- Núcleos no específicos (centromediano, parafascicular e intralaminares).
Figura 2.16. Núcleos talámicos. Fuente: Modificado de Diamond y col., 1996.
De entre los núcleos específicos de relevo, debemos mencionar los siguientes:

a) Los núcleos anteriores del tálamo son una estación de relevo y también intervienen
en el procesamiento de la emoción y la afectividad por su participación en el circuito
de Papez. Su ablación determina la imposibilidad de las expresiones de cólera, ira,
enojo, etc.; por tanto, afectos y agresión. También producen cambios en la regulación
del SNA que se manifiestan afectando especialmente a la regulación cardiovascular.
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b) El grupo nuclear lateral es el más característico y específico en las funciones

de relevo. Se subdivide en un área ventral (subdividida a su vez en anterior, lateral
y posterior, y subdividida esta última en medial y lateral) y otra dorsal (subdividida
en lateral dorsal, lateral posterior y pulvinar). El área dorsal pertenece a los núcleos
de asociación.
En el área ventral distinguimos el núcleo ventral anterior, que tiene un doble
papel ya que funciona tanto como núcleo específico y como núcleo no específico de
relevo, recibe aferencias del pálido, de la sustancia negra y de diversos núcleos del
tronco, así como también de otros núcleos talámicos y del propio córtex premotor
(Ver figura 2.17). Regula la actividad somática y es también un eslabón en el bloque
de regulación de la actividad nerviosa al intervenir en el reclutamiento neuronal del
sistema talámico difuso.
Figura 2.17. Principales conexiones del núcleo ventral anterior del tálamo.
Por su parte, el núcleo ventral lateral está perfectamente integrado en la regulación

motora somática y es el principal núcleo de retroalimentación al área primaria motora
(Ver figura 2.18). Su lesión suele mejorar el temblor y la rigidez contralateral de
un Parkinson. Finalmente, en el grupo nuclear lateral que venimos describiendo, se
encuentra el núcleo ventral posterior, que es el principal núcleo del procesamiento
sensorial, a partir del cual se sitúa la neurona talámico cortical de prácticamente
todas las informaciones que ponen en marcha una vía sensorial.
Consta a su vez de dos separaciones morfológicas en posición lateral y medial, por lo
que diferenciamos un núcleo ventral posterolateral y un núcleo ventral posteromedial;
al primero llegan, como hemos dicho, neuronas sensoriales que ascienden por los
tractos espino-talámico-lateral, espino-talámico-anterior y espino-cérvico-talámico,
por lo que su intervención es fundamental para las modalidades sensoriales del dolor
y temperatura, tacto ligero e informaciones cinestésicas respectivamente y, además,
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recibe todas las neuronas que forman el lemnisco medio y que constituyen el gran
paquete de conducción de la información somestésica y por tanto del tacto, la
sensibilidad y la vibración.
Figura 2.18. Principales conexiones del núcleo ventral lateral del tálamo.
Por su parte, el núcleo ventral posteromedial recibe las aferencias de los tractos
trigeminales anterior y posterior y se refiere a la información somestésica de dolor,
temperatura, tacto, sensibilidad, así como también la información gustativa. A partir
de la estimulación de las neuronas de estos grupos, inmediatamente se originan
sensaciones falsas, es decir, aparecen parestesias. La región caudal del núcleo ventral
posterior y la región magnocelular del núcleo geniculado lateral parecen componer
un área propia para el procesamiento de los estímulos dolorosos y nocivos.
c) El tercer grupo de núcleos específicos está constituido por los núcleos geniculados,
que también denominamos metatálamo (Ver figura 2.19). Están constituidos por el
núcleo geniculado lateral, origen del tracto genículo-calcarino que se proyecta sobre el
área primaria visual del córtex occipital, y el núcleo geniculado medial, que origina el
tracto genículo-temporal y que se proyecta sobre el área primaria auditiva del córtex
temporal (Ver figura 2.20).
Lógicamente, la referencia de estas dos estructuras son las sensaciones visuales y
auditivas respectivamente.
Los núcleos específicos de asociación son el núcleo pulvinar y el núcleo
dorsomedial.
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Figura 2.19. Núcleo geniculado medial en la vía auditiva.
Figura 2.20. Núcleo geniculado lateral en la vía visual.
El pulvinar es la mayor estructura talámica, recibe aferencias intratalámicas

sobre todo de los núcleos geniculados, así como de los núcleos inespecíficos. Su
proyección alcanza al córtex asociativo parietal, temporal y occipital. Es, por tanto,
necesario en los procesos de integración del esquema corporal, el reconocimiento del
medio y también en el lenguaje.
El dorsomedial presenta a su vez una división magnocelular y otra parvicelular, que
tienen una proyección particularmente interesante sobre el córtex asociativo frontal,
por lo que su participación aparece en aspectos tan significativos como la inteligencia,
el temor, la ansiedad, la inquietud, la tensión, el delirio y la alucinación.
Por último, los núcleos no específicos del tálamo son el centromediano, el
parafascicular y los intralaminares. La parte media del centromediano y del parafascicular
intervienen en la conexión cerebelo-cortical y córtico-estriadas respectivamente, es
decir, presentan un sesgo de participación en la actividad motora, mientras que los
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núcleos intralaminares constituyen una fuente de actividad cortical y más que definir
el nivel de vigilancia, su actuación parece estar encaminada a generar un nivel de
actividad óptima en las distintas áreas de la corteza necesarias para expresar una
capacidad de integración y de procesamiento adecuada.
C) Hipotálamo (Ver figura 2.21)
Es una de las estructuras más antiguas y constantes desde el punto de vista
filogenético.
Está situado en la parte media de la base del cerebro, por detrás del quiasma
óptico y constituye el suelo del tercer ventrículo. Su pequeño tamaño contrasta
con la complejidad e importancia de sus funciones e interviene básicamente en la
regulación homeostática, endocrina, motivacional y emocional. Se divide en cuatro
grandes áreas, cada una de las cuales presenta, a su vez, una zona próxima al tercer
ventrículo y por tanto periventricular, otra zona media o medial y otra lateral.
Figura 2.21.
Áreas y núcleos
hipotalámicos.
Diamond y col., 1996.
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Las cuatro grandes áreas son: la preóptica, la supraóptica, la tuberal y la mamilar.

Estas áreas regulan las funciones de los centros autónomos tronco-bulbares, como
los respiratorios y cardiovasculares, así como el sistema digestivo y excretor:
- regulación de la temperatura mediante los mecanismos de conservación y
producción de calor corporal y los de liberación y pérdida del mismo;
- los procesos motivacionales de alimentación, reproducción y conducta dípsica;
- el funcionamiento metabólico y energético y, sobre todo, la producción de los
factores de liberación, cuando no de neurohormonas, que controlan la actividad de la
glándula hipofisaria, de la que dan buena cuenta los distintos órganos endocrinos de
nuestra constitución.
Finalmente, juega un papel importante en la modulación de la integración
mesencefálica de la conducta agresiva y de respuestas emocionales.
D) Epitálamo
Está compuesto por los núcleos de la habénula, la glándula pineal o epífisis, muy
vascularizada, y la estría medular, que es la conexión de la epífisis con los núcleos
septales del sistema límbico, con el área preóptica del hipotálamo y con el núcleo
pálido de los ganglios basales. Es indudable que la relación de estas estructuras
con el funcionamiento de la epífisis no sólo es importante, sino que es claramente
globalizadora, ya que el papel secretor de la epífisis, centrado en la formación y
síntesis de melatonina (que como veremos posteriormente utiliza la serotonina como
precursor), constituye el principal parámetro de retroalimentación para la regulación
y mantenimiento de los ritmos circadianos y juega también un papel esencial en la
expresión ontogénica que constituye el desarrollo y la maduración de las estructuras
gonadales.
2. Tronco cerebral o tallo encefálico
Aunque ya hemos realizado una somera descripción de las estructuras del tronco
cerebral (Ver figura 2.22) al ver la organización encefálica, nos parece que debemos
retomar algunas de sus estructuras en un epígrafe independiente, especialmente por
la presencia de centros de integración autónomos, cuya labilidad psicofarmacológica
es altamente significativa, y de los centros de integración de prácticamente todos los
pares craneales.
El bulbo es una vía de conducción entre las partes superiores e inferiores del
SNC y es un centro de integración reflejo. Muchos de los llamados centros vitales se
localizan en el bulbo: control de la actividad cardiaca, presión sanguínea, respiración;
igualmente se localizan en el bulbo los centros de la deglución, vómito y tos. Es por
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tanto difícil que encontremos algún fármaco o droga que no tenga una repercusión
bulbar, tanto desde una perspectiva excitante o inhibidora, o simplemente con las
alteraciones psicofisiológicas consecuentes expresadas en la intoxicación aguda,
la respuesta idiosincrásica o el síndrome de abstinencia si lo hubiere. Asimismo,
las consecuencias más dramáticas de los efectos de la polifarmacia, adulteración,
sobredosis, etc. (el paro cardiaco, la incapacidad respiratoria, el aumento o
disminución espectacular de la presión arterial, etc.) aparecen a partir de la
alteración de estos núcleos.
Figura 2.22. Vista anterior del tronco del encéfalo. Fuente: Modificado de Moyer, K. E.
Neuroanatomía (1983). Interamericana México D.F.
La formación reticular está compuesta por cuerpos celulares que varían en

tamaño, tipo y forma, y por fibras nerviosas entrelazadas en todas direcciones. Se
extiende desde el bulbo a través del puente y cerebro medio al tálamo y otras zonas
del diencéfalo (Ver figura 2.23).
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Recibe fibras nerviosas colaterales que llegan, vía tálamo, desde la médula,
cerebelo, hipotálamo y especialmente desde la región órbitofrontal de la corteza
cerebral. Cuando se estimula la porción ventromedial de la formación reticular en
animales de experimentación, se produce la inhibición de movimientos voluntarios
inducidos por la estimulación de la corteza cerebral, reflejos, tono muscular,
depresión de la respiración y presión sanguínea y también un efecto depresivo sobre
la transmisión central de impulsos sensitivos o aferentes.
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Figura 2.23. Presentación esquemática de la formación reticular y sus conexiones. Fuente:

Modificado de Moyer, K. E. Neuroanatomía (1983). Interamericana Mexico, D.F.
De la misma manera, también hay un centro facilitador en la formación reticular,

más extenso que el anterior, que se extiende por toda la longitud de la misma, desde
el bulbo al diencéfalo, y está situado más lateralmente. Los efectos de la estimulación
de esta área son opuestos a los indicados en el caso anterior.
La formación reticular está, por tanto, totalmente implicada en el nivel de
vigilancia del sujeto y participa en los niveles que ofrecen nuestras etapas de sueño
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y vigilia dentro del ritmo circadiano, por lo que la acción directa e indirecta de
fármacos y drogas va a tener una clara expresión sobre la modulación de los niveles
de actividad y, por tanto, sobre la consciencia.
El cerebelo es la parte más voluminosa del encéfalo posterior. Se sitúa dorsalmente
a la protuberancia y al bulbo y ocupa la parte posterior de la base del cráneo.
Los pedúnculos cerebelosos (superior, medio e inferior) permiten la conexión del
cerebelo con el tallo encefálico.
El pedúnculo cerebeloso superior es el más pequeño de los tres en el hombre.
Transmite algunos impulsos aferentes desde la médula a la corteza cerebelar y
también impulsos eferentes desde los núcleos cerebelosos a la médula por medio del
núcleo rojo y la formación reticular, y a la corteza cerebral por medio del tálamo.
El pedúnculo cerebeloso medio es el mayor de los tres, transmite impulsos desde la
corteza cerebral por medio del puente a la corteza cerebelar. Por último, el pedúnculo
cerebeloso inferior transmite impulsos aferentes desde médula, bulbo y algunas vías
craneales a la corteza cerebelar.
La estructura de la corteza cerebelar consta de tres capas. La capa externa o
molecular está compuesta por cuerpos celulares de células estrelladas y en cesta y
muchas fibras nerviosas no mielinizadas y densas de dendritas ramificadas desde las
células de Purkinje. La capa intermedia está compuesta por los cuerpos celulares
grandes y en forma de botella de las células de Purkinje. La capa interna o granular
está compuesta por cuerpos celulares de pequeñas neuronas, células granulares y
células de Golgi.
Los axones de las células de Purkinje, única vía eferente del cerebelo, pasan a la
capa granulosa e inmediatamente salen algunos colaterales que, tomando un trayecto
recurrente, penetran en la capa molecular para terminar en conexión con algunas de
las células de Purkinje próximas. Parece como si tuvieran por objeto asociar entre sí
células adyacentes para armonizar sus efectos.
Finalmente estos axones entran en contacto con masas centrales de sustancia gris,
los núcleos cerebelosos dentado, emboliforme, fastigial y globoso.
El cerebelo tiene una porción media o vermis que conecta los dos lóbulos laterales
expandidos o hemisferios cerebelosos. La fisura posterolateral separa el cerebelo en
dos divisiones, el lóbulo floculonodular y el cuerpo del cerebelo (Ver figura 2.24).
El cerebelo recibe impulsos de receptores en músculos, tendones y articulaciones.
Recibe, además, impulsos exteroceptivos procedentes del tacto, audición y visión,
relacionados con áreas receptoras correspondientes en la corteza cerebral.
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Figura 2.24. Esquema del cerebelo.
Las principales funciones del cerebelo son la coordinación de la actividad voluntaria

muscular, la regulación del tono en los músculos extensores y el mantenimiento del
equilibrio. Para lograrlo, el cerebelo regula o modula los impulsos excitadores e
inhibidores para agonistas, antagonistas y sinergistas en los distintos movimientos.
Finalmente, el mesencéfalo conecta el encéfalo posterior y el anterior y circunda
al acueducto cerebral que une el III y IV ventrículos. La superficie posterior o techo
del mesencéfalo está formada por los colículos superiores e inferiores, que terminan
en los núcleos geniculados talámicos y en la parte ventral. Los pedúnculos cerebrales
emergen justo desde el borde anterior del puente y, divergiendo, se extienden hasta
la superficie inferior de los hemisferios cerebrales, conectando así la corteza cerebral
con otras áreas del SNC. Cada pedúnculo diferencia dos regiones: una región dorsal
que continúa con el puente y el tegmento, en el cual se localizan los núcleos motores
de los nervios craneales III y IV y el núcleo rojo, y una región ventral, con la sustancia
negra, que almacena una gran cantidad de dopamina y que se proyecta directamente
a los núcleos grises basales. La glándula pineal o epífisis, aunque se origina y es una
estructura diencefálica, se sitúa encima de la superficie posterior del mesencéfalo.
2.1.2. Sistema nervioso central. Organización medular.

La médula espinal constituye la estructura inferior del SNC que, como hemos
dicho, queda definida desde el agujero occipital y termina a nivel coccígeo en el
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denominado cono medular. Establece su aislamiento entre el conducto central y la

estructura ósea vertebral, mantiene la estructura segmentaria y se divide de acuerdo
con las regiones vertebrales que la protegen.
De acuerdo con estas condiciones previas diferenciamos el nivel cervical, que
contiene ocho vértebras cervicales; el nivel torácico con doce segmentos vertebrales; el
lumbar y el sacro con cinco segmentos cada uno, y el coccígeo, con uno exclusivamente,
que termina en el cono medular.
En la organización medular podríamos destacar la homogeneidad que presentan
las distintas regiones, al menos en el mantenimiento de una estructura transversal
con aspecto de mariposa, en la localización de los cuerpos neuronales, dendritas, glía
etc.; es decir, en lo que constituye la sustancia gris, rodeada por una masa de axones
mielinizados, glía y vasos que constituyen la sustancia blanca en la que se incluyen
todos los tractos, fascículos, funículos y fibras que ascienden y descienden por todo
el SNC (Ver figura 2.25).
Figura 2.25. Organización medular.
Como elementos significativos de la organización medular podríamos señalar los

siguientes:
- Surco medio posterior y cisura media anterior, cuya línea de unión divide a la
médula en dos mitades, izquierda y derecha.
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- Surcos laterales. Situados tanto en la parte anterior como posterior. Estos surcos
permiten identificar la localización de las astas anteriores o ventrales que definen
la salida de las raíces nerviosas eferentes, y las astas posteriores o dorsales que
constituyen la aferencia o entrada de los nervios espinales.
Con estos puntos de referencia no tenemos problema para situar los paquetes de
fibras o funículos tanto ascendentes como descendentes, refiriendo su localización
entre los surcos medios y laterales, y la región anterior y posterior (Ver figura 2.26).
Estos paquetes son, pues, los funículos posterior, lateral y anterior, los cuales se
subdividen posteriormente en fascículos o haces más pequeños e independientes con
un significado funcional concreto. Por lo que respecta a la sustancia gris, se diferencian
cuatro grandes zonas: el asta anterior y posterior y, entre ellas, la zona intermedia, y la
zona comisural, sustancia gris que rodea el canal central y que interrelaciona las dos
mitades de cualquier segmento medular. A su vez estas zonas, salvo la comisural, se
subdividen en capas o láminas.
Figura 2.26. Esquema general de las vías ascendentes y descendentes de la médula espinal.
Fuente: Modificado de Moyer, K. E. Neuroanatomía (1983). Interamericana México D.F.
2.1.3. Elementos de protección del Sistema nervioso central

Como ya hemos indicado, todos los órganos del SNC se encuentran protegidos
por un estuche óseo, el cráneo en el caso del encéfalo y la columna vertebral en el
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caso de la médula. En la parte interior de esta cubierta ósea se sitúa una cubierta de
láminas de envoltura de naturaleza conjuntiva, las meninges.
1. Principales anexos al Sistema nervioso central.
Las estructuras anexas al SNC más características son las meninges, las
vellosidades aracnoideas y los plexos coroideos.
A) Las meninges constituyen un sistema que cumple funciones de protección y
nutrición del tejido nervioso. Comprende clásicamente tres membranas, que son,
desde fuera hacia dentro, la duramadre, la aracnoides y la piamadre; sin embargo,
actualmente se tiende a considerar las dos últimas como una sola, a la que se le
da el nombre de leptomeninge, meninge blanda o pía-aracnoides, llamándose a la
duramadre, paquimeninge o meninge dura.
La duramadre constituye un saco cerrado cuya forma general se adapta a la
cápsula ósea craneorraquídea; su espesor medio es de 0,5 mm. Comprende dos capas,
una interna fibrosa, la dura meníngea, y otra externa más laxa, la dura ósea, que se
reabsorbe en parte en la médula, formando el espacio epidural. La capa interna envía
una serie de prolongaciones hacia el interior de la cavidad craneal; éstas se introducen
entre los diferentes órganos del encéfalo donde cumplen las ya citadas misiones de
protección y aislamiento, la hoz del cerebelo y la tienda del bulbo olfatorio, además
de la hoz del cerebro y la tienda del cerebelo.
La leptomeninge forma un segundo saco, también cerrado, y alojado dentro del
anterior, y dejando entre ambos el espacio subdural. Su constitución es mucho más
complicada; forma en conjunto un sistema trabecular de tejido conjuntivo vascular
entre la cara externa del neuroeje y la interna de la duramadre. Junto a estas dos
superficies el tejido conjuntivo se densifica y forma dos hojas continuas, la aracnoides,
adosada a la duramadre, y la interna, la piamadre, adaptada estrechamente a la superficie
del neuroeje. El espacio entre ambas láminas se llama espacio subaracnoideo (con
células mesenquimatosas) y está lleno de líquido cefalorraquídeo (LCR).
La leptomeninge presenta algunas formaciones especiales en relación con el
sistema vascular sanguíneo y también con la formación y drenaje del LCR. En este
sentido interesa recordar las principales características de la circulación cerebral.
La sangre arterial llega al encéfalo por las carótidas internas y las arterias
vertebrales. Los vasos que penetran en el tejido nervioso van acompañados por una
membrana limitante formada por células de la glía y también por la hoja más interna
de la piamadre, que forma alrededor de las mismas los espacios perivasculares;
recientes estudios al ultramicroscopio indican que estos espacios terminan en el
punto donde las arteriolas se capilarizan.
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Los capilares cerebrales, cuando se comparan con los de otras zonas del organismo,
resultan tener un endotelio muy continuo, sin fenestraciones, y una membrana basal
relativamente densa, rodeada por la capa de células gliales. Parece ser que el intercambio
entre la sangre y las neuronas se lleva a cabo por medio de los astrocitos, lo que
probablemente suponga la base del concepto fisiológico de barrera hematoencefálica
(BHE). En esencia se trata de que la mayor parte de las sustancias, excluyendo agua
(H2O) oxígeno (O2), y dióxido de carbono (CO2), y tal vez glucosa, necesitan bastante
tiempo (más que en los restantes territorios) para pasar de la sangre al tejido nervioso; en
realidad no hay ninguna sustancia que no llegue en absoluto a las células del encéfalo,
sino que se trata más bien de un problema de velocidad de transporte.
Hay que señalar que la epífisis, la neurohipófisis y algunas otras áreas encefálicas
están excluidas de la BHE, o dicho de otra forma, en esas zonas la permeabilidad
capilar es mucho mayor. El sentido fisiológico de la barrera parece ser la protección
de un tejido tan sensible como el nervioso contra los cambios de composición del
líquido extracelular.
En cuanto a la circulación de retorno, su característica fundamental es
la presencia de senos venosos entre las dos hojas de las meninges. Se trata de
conductos valvulares, de paredes rígidas con un revestimiento endotelial, a los
que llega sangre procedente de las propias meninges y del encéfalo, que luego se
canaliza por la yugular interna (senos longitudinales).
Las vellosidades aracnoideas forman un conjunto de pequeñas prolongaciones de la
leptomeninge que se evaginan hacia la duramadre. Tienen forma nodular y su tamaño
es de entre 1 y 3 mm (cuando son mayores, se llaman granulaciones aracnoideas).
Se desarrollan a lo largo de los senos de la duramadre, especialmente en el seno
longitudinal superior, atravesando dicha meninge para proyectarse en la luz de los senos
venosos; la sangre de los mismos y el LCR que llena el espacio leptomeníngeo y, por
tanto, las vellosidades quedan así separadas por una fina membrana (Ver figura 2.27).
Los plexos coroideos (Ver figura 2.28) son invaginaciones de la leptomeninge en
los ventrículos encefálicos; recordemos que el sistema de ventrículos del neuroeje
está formado por los dos ventrículos laterales o telencefálicos, el tercer ventrículo
o diencefálico que comunica con los anteriores por los agujeros de Monro y se
continúa por el acueducto de Silvio y el cuarto ventrículo, con los plexos coroideos
inferiores.
Los plexos coroideos se caracterizan por contener dentro del tejido conjuntivo
vasos capilares de gran calibre y endotelio muy poroso sumamente apelotonados.
Cada capilar está revestido por una capa de células epiteliales que forman parte del
epitelio ependimario modificado. El polo apical de estas células presenta una serie
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de microvellosidades y en el polo basal se observa un plegamiento de la membrana

plasmática, similar al encontrado en otros elementos celulares, cuya función es el
transporte de grandes cantidades de agua (p. ej. de los túbulos renales).
Las formaciones leptomeníngeas que hemos descrito tienen interés en relación con
el LCR, el tercero de los sistemas de protección de los órganos nerviosos centrales.
2. Líquido cefalorraquídeo (LCR).
El LCR es un fluido especializado que ocupa el sistema ventricular del neuroeje
y el espacio leptomeníngeo o subaracnoideo formando una especie de almohadilla
líquida en la que se encuentran suspendidos encéfalo y médula. Su cantidad por
término medio en el adulto es de unos 150 ml. Su producción y eliminación son
continuas y parece que se renueva en su totalidad varias veces al día.
Es un líquido incoloro y transparente en circunstancias no patológicas. Su
composición es similar a la del plasma sanguíneo, excepto por contener una
pequeñísima cantidad de proteínas, lípidos y pigmentos y una concentración mucho
más alta en cloruros. Las concentraciones de glucosa, aminoácidos y fosfatos son un
poco más bajas que en el plasma.
Figura 2.27. Dibujo esquemático de las meninges.
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Figura 2.28. Corte esquemático de un plexo coroideo. Fuente: Modificado de Guyton,

En condiciones normales contiene una pequeña cantidad de células, casi todas

linfocitos. Los procesos patológicos, inflamatorios o hemorrágicos del SNC se
traducen por la aparición en el LCR de un gran número de células sanguíneas,
abundantes proteínas, etc. Se ha discutido mucho sobre el mecanismo de formación
del LCR en el sentido de dilucidar si se trata de una simple filtración como la que
da lugar al líquido intersticial o de un auténtico proceso secretor efectuado por el
epitelio coroideo.
En favor del primer supuesto hablan el hecho de que no aparezca en el LCR
ninguna sustancia no presente en la sangre y la relación de presiones entre los
capilares de los plexos (50 mm Hg) y el contenido de los ventrículos (5-10 mm Hg).
Sin embargo, cuando se introducen en la sangre electrolitos marcados no se iguala
su concentración en ambos fluidos.
La anhidrasa carbónica interviene en el proceso de secreción activa, lo que no
excluye que algunas sustancias pasen al LCR por difusión. Parece ser que las células
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del epitelio coroideo producen CO2 que, gracias a la anhidrasa, se combina con
el agua. El ácido carbónico producido se disocia en los iones hidrógeno (H+) y
bicarbonato (CO3H-) que pasarían a la sangre, entrando, en cambio, los iones Sodio
(Na+) y Cloro (Cl-).
Las células deben segregar activamente el Na+, acompañado del Cl- y de la
cantidad de agua correspondiente al efecto osmótico. La acetazolamida, inhibidor de
la anhidrasa carbónica, disminuye la producción del LCR.
El LCR procedente de los ventrículos I y II pasa al III por los agujeros de Monro,
y de aquí al IV por el acueducto de Silvio; en ambos se le suma el LCR producido
por los plexos coroideos correspondientes. A partir del IV ventrículo, el LCR
puede seguir por el epéndimo, por donde circula muy despacio, o pasar al espacio
subaracnoideo a través de los agujeros de Luschka y Magendie.
La circulación del LCR es lenta y depende de varios factores: presión de secreción,
fluidez del LCR, posición y movimiento de la cabeza y el cuerpo, y, hasta cierto
punto, las variaciones de la presión arterial y sobre todo cualquier factor que afecte a
la presión venosa, como por ejemplo, los movimientos respiratorios.
Su drenaje se realiza hacia la sangre venosa a través de las vellosidades aracnoideas,
se calcula que los 4/5 del LCR vuelven a la sangre por este camino.
Las vellosidades actúan a modo de válvulas, permitiendo el paso del LCR a la
sangre pero no en sentido contrario; la presión hidrostática, ligeramente superior en
el LCR que en la sangre de los senos venosos, así como la presión oncótica superior
en la sangre, son responsables de este proceso. Los orificios de las vellosidades
aracnoideas son lo suficientemente grandes como para permitir el paso de proteínas
o restos celulares, de modo que estas estructuras cumplen una función parecida a la
de los vasos linfáticos en relación con el líquido intersticial.
Una cierta parte del LCR puede drenarse a través de las vainas leptomeníngeas
de la primera porción de los nervios, de donde se vierte a los vasos linfáticos y
posteriormente a la sangre. Se han propuesto otras vías de drenaje como los propios
plexos coroideos, pero su importancia real en condiciones normales es muy dudosa.
La función más evidente es la de protección mecánica. El LCR, al rodear al
encéfalo interior y exteriormente, amortigua los movimientos e impide que los
golpes y conmociones afecten directamente al tejido nervioso.
Otra función importante es el mantenimiento de la presión intracraneana dentro
de límites relativamente constantes, ya que cualquier modificación del volumen del
encéfalo o de la cantidad de sangre puede corregirse variando el nivel de retención
del LCR.
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Probablemente colabora, además, en otros aspectos homeostáticos tales como

el equilibrio osmótico y la termorregulación. Se ha sugerido que podría tener un
papel de aporte nutritivo y de recogida de catabolitos o productos de desintegración
celular; sin embargo, esto es muy improbable ya que no parecen existir espacios
perivasculares ni perineurales en comunicación con el espacio leptomeníngeo.
Interviene de modo interesante en la regulación respiratoria, ya que los cambios
de pH del LCR son los que influyen directamente sobre la actividad de los centros
respiratorios bulbares. Por último, se ha descubierto la presencia de hormonas
hipotalámicas y adenohipofisarias, así como otros neuropéptidos, en el LCR, pero se
desconoce la importancia fisiológica real de estos hechos.
En clínica tiene interés diagnóstico el análisis de muestras de LCR, también
puede utilizarse para la administración de anestésicos o la introducción de medios
de contraste con vistas a realizar mielografías o encefalografías. Con estos fines
normalmente se lleva a cabo, o bien una punción raquídea en el espacio subaracnoideo
de la zona inferior (punción lumbar), o bien una punción en la cisterna magna,
ensanchamiento del espacio subaracnoideo situado entre el occipital y el atlas.
3. Glía. Soporte mecánico y funcional del sistema nervioso
Las células gliales suponen, cuantitativamente, el doble que las células nerviosas,
y, sin embargo, no se les asigna gran funcionalidad ni a corto ni a largo plazo.
Se pueden definir como células del tejido nervioso que no son neuronas; tampoco
pueden definirse como células con una función determinada, si bien poseen algunas
características de diferenciación.
Las células gliales se dividen en dos grupos principales: la macroglía y la microglía,
con diferentes tipos de células caracterizadas morfológicamente por su tamaño, siendo los
componentes de la macroglía los más grandes y los de la microglía los más pequeños.
Por otra parte, se puede entender también una diferencia cualitativa en cuanto a
la movilidad de las neuronas de la microglía.
Dentro de los tipos de células gliales, nos vamos a referir a los astrocitos y los
oligodendrocitos, ya que podrían asumir, además de la característica típica de soporte
mecánico, varios papeles funcionales en el SN. Entre estos aspectos funcionales
podríamos significar su intervención en la mielinización de las neuronas y su papel
en la regulación neurotransmisora y en el mantenimiento y aporte nutritivo de las
propias neuronas.
Los astrocitos (Ver figura 2.29) son las células más grandes, tienen depósitos de
glucógeno y gliofilamentos, sus prolongaciones, particularmente sus pies, rodean los
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capilares sanguíneos. Podemos distinguir dos tipos: astrocitos fibrosos y astrocitos

protoplasmáticos. Los astrocitos fibrosos están situados en la sustancia blanca y
poseen prolongaciones laminares y membranosas que se sitúan entre los axones de
las neuronas. Los astrocitos protoplasmáticos están situados principalmente en la
sustancia gris y, por tanto, entre los cuerpos o somas de neuronas.
Figura 2.29. Astrocito protoplasmático y su relación con la neurona.

Fuente: Modificado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.
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Los oligodendrocitos tienen un menor tamaño celular y su núcleo ocupa casi todo
el volumen tanto en la sustancia blanca como en la sustancia gris. Intervienen en
la formación de la mielina (Ver figuras 2.30 y 2.31). Hay una glía radial que aparece
durante el desarrollo encefálico y que se transforma en astrocitos a medida que madura
el cerebro. Son las células más pequeñas, y tienen una gran capacidad de limpieza debido
a su característica fagocitaria. También se puede hablar de una glía periférica compuesta
por las conocidas células de Schwan; éstas son alargadas y constituyen las células no
excitables más importantes del SNP; los axones mielinizados del SNP están alojados,
precisamente, en los plegamientos de la membrana de estas células gliales periféricas.
Figura 2.30. Oligodendrocito y su papel en la formación de la mielina.

Fuente: Modificado de Noback, C. R. (1975): Sistema nervioso humano. McGraw-Hill México.
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Podemos deducir la significación de la actividad funcional de la glía al expresar

las relaciones que presenta con la propia actividad de las neuronas. Las neuronas
dan lugar a una secreción continua de productos de desecho, iones y sustancias
neurosecretoras entre las cuales se encuentran los neurotransmisores y los iones.
Figura 2.31. Oligodendrocito y la formación de las vainas de mielina.

Fuente: Modificado de Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.
A su vez deben recibir sustratos metabolíticos básicos y precursores biosintéticos

para elaborar componentes estructurales y funcionales (proteínas, lípidos, ácidos
nucleicos, neurotransmisores, etc.) que llegan a las neuronas por difusión a través
del tejido o por ser depositados directamente sobre su superficie desde los terminales
nerviosos aferentes. Hay un constante flujo y gradiente iónico que exige de una
potente dinámica de filtración y limpieza. Las células gliales suponen un denso filtro
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y un sistema de absorción que rodea casi totalmente (90%) a los capilares sanguíneos
con los pies terminales de los astrocitos íntimamente unidos a estos capilares. Su
eficacia debe ser muy elevada si tenemos en cuenta el relativamente pequeño
espacio extracelular; a su vez, las células ependimarias producen un microfiltrado,
particularmente, en el suelo del III y IV ventrículos.
Sin embargo, la membrana glial no es la base física del concepto de barrera
hematocefálica (BHE). Las moléculas que salen de los capilares son canalizadas
a través de vías estrechas entre la glía, donde se exponen al transporte a través de
su membrana que pueden extraer antes de que lleguen a la neurona. Son, por tanto,
estructuras de control que actúan sobre el microfiltrado capilar que constituye la
BHE primaria, y se deben a las células endoteliales que están definiendo la BHE; el
siguiente paso lo constituye tanto la actividad glial como ependimaria.
Ciertos metabolitos como la glucosa poseen una entrada rápida, al igual que
algunos aminoácidos y sustancias no polares. Esto hace que muchos fármacos y
drogas de gran efectividad sobre el SNC no tengan una gran dificultad de acceso por
la BHE. Por su parte, los artrocitos y las células de Schwan ejercen frecuentemente
una función de aislamiento al separar los axones no mielinizados o las terminales
nerviosas; las propias prolongaciones de los astrocitos aíslan las terminales nerviosas
al rodear incluso a la fibra amielínica.
Asimismo, se produce un amplio intercambio de metabolitos entre las neuronas y la
glía como podremos ver más adelante en el desarrollo de la actividad neurotransmisora.
No obstante, señalaremos la significativa relación entre la célula glial, el astrocito
y la neurona por lo que se refiere, particularmente, al metabolismo del ácido
aminobutírico.
En las células gliales (astrocitos) los gránulos de glucógeno son mucho más
abundantes que en las neuronas, y pueden ser movilizados por glucogenolisis
ante la acción de las fosforilasas dependientes del adenosín monofosfato ciclado
(AMP-c), cuya cantidad aumenta significativamente en la glía ante la presencia de
neurotransmisores como la noradrenalina (NA) y sobre todo ante la acción agonista
de -adrenérgicos.
En estas condiciones, se puede pensar que el astrocito liberaría grandes cantidades
de glucosa que podrían ser utilizadas por la neurona ante la respuesta excitable o
activante que mediaría la catecolamina o su agonista; es decir, asumiría un efecto
trófico sobre las neuronas próximas.
Otra función posiblemente debida a la glía es su intervención y participación en el
desarrollo y maduración del SN y en este sentido son las células de Schwan, a las que
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hemos denominado anteriormente glía periférica, las que parecen intervenir como
guía periférica de la prolongación axónica hasta los lugares de inervación correctos.
Indudablemente, esta guía física que ofrece la glía puede estar no solamente
complementada, sino que incluso puede ser testimonial ante la acción de hormonas
locales, hormonas generales, macromoléculas de tipo proteico y otros estímulos
bioquímicos y tróficos.
2.2. Sistema nervioso periférico (SNP)
El sistema nervioso periférico, como habíamos referido anteriormente, se
encuentra formado por todo el conjunto de estructuras nerviosas que se sitúan fuera
del eje cráneo-vertebral, siendo la estructura clave el nervio.
Podemos dividir estas estructuras en dos grupos que forman las dos grandes
divisiones del SNP; por un lado todos aquellos nervios cuyas estructuras proceden
del encéfalo y, por otro lado, aquellos cuyas estructuras proceden de la médula
espinal, lo que constituye, en resumen, la división del sistema nervioso periférico en
nervios craneales y nervios espinales.
Figura 2.32. Vista posterior troncoencefálica. Fuente: Modificado de Diamond y col.,

1996.
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2.2.1. Nervios craneales

Los nervios craneales son doce pares, puesto que su posición se corresponde con
cada una de las dos mitades en que se divide nuestro SNC (Ver figura 2.32).
La denominación de los pares craneales se hace en números romanos y va del I al
XII, atendiendo exclusivamente al criterio de su localización tanto más rostral o alta
para los pares denominados con las cifras menores y tanto más caudal o baja para los
denominados con las cifras mayores.
El primer par (I) es el olfatorio (Ver figuras 2.33 y 2.34). Es el nervio del olfato
y por su situación más alta en el encéfalo más que quedar representado por un par lo
hace por una serie de ramas cuyas fibras se sitúan sobre la membrana de la mucosa
olfatoria.
Estas fibras atraviesan la lámina cribosa del etmoides para llegar a proyectarse
sobre el bulbo olfatorio cuyos axones van a formar los tractos olfatorios que, como
diferencia significativa con respecto al resto de los nervios craneales, se proyectan
finalmente sobre la corteza cerebral sin pasar por el tálamo.
Figura 2.33. Relación de las células olfatorias y los bulbos cerebrales. Fuente: Modificado
de Bradford, H. F. Fundamentos de neuroquímica (1988) Labor. Barcelona.
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Figura 2.34. Sistema olfatorio, primer par craneal. Fuente: Modificado de Noback, C. R.
(1975): Sistema nervioso humano. McGraw-Hill México.
Precisamente son estas proyecciones corticales las que determinan que el

sentido del olfato esté relacionado con muchas de nuestras actividades instintivas y
motivacionales como la alimentación, y la reproducción, entre otras.
Las áreas sobre las que se proyecta, pues, la información olorosa son las áreas
septales y el complejo amigdalino, de inmediata implicación límbica, así como a la
corteza prepiriforme en la zona medial del lóbulo temporal anterior, que constituye
la corteza olfativa primaria.
El segundo par (II) es el nervio óptico (Ver figura 2.35). Es el nervio de la visión
y se origina en la retina del ojo. Sus fibras forman el nervio óptico a partir del disco
óptico, que es una mancha funcional ciega en este conjunto de fibras. Desde las
neuronas ganglionares que constituyen la capa más interna de la retina, diferenciamos
dos localizaciones: la hemirretina nasal y la hemirretina temporal. Las fibras nasales
se cruzan en el quiasma óptico y se unen al tracto óptico contralateral, mientras
que las fibras temporales de cada retina llegan al quiasma óptico y no se cruzan,
localizándose por tanto en el tracto óptico ipsilateral.
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Figura 2.35. Esquema de la vía óptica, II par craneal. Fuente: Modificado de Garoute, B.
(1983): Neuroanatomía funcional. Manual Moderno, México.
Cada uno de los tractos ópticos se dirige al tálamo y, concretamente, a su núcleo

geniculado lateral, desde el cual se proyecta a la corteza occipital; son la mayoría de
las fibras y constituyen la vía primaria visual.
Las fibras que no siguen la vía primaria no llegan al núcleo geniculado y, por tanto,
desde el tracto óptico van a los núcleos pretectales y a los colículos superiores. Las fibras
que se han dirigido a los núcleos pretectales vuelven, utilizando el núcleo de Edinger-
Westphal y del ganglio ciliar, a las estructuras musculares del globo ocular. Esta es la causa
de que en la contracción de la pupila en respuesta al incremento en la intensidad luminosa
haya una respuesta consensual (bilateral). Por otra parte, las fibras que se habían dirigido
a los colículos superiores vuelven al núcleo geniculado lateral y son las que utilizamos
en la asociación de los movimientos de los ojos y la cabeza, en el seguimiento de los
objetos del campo visual, y regulan directamente los reflejos de alerta. Por otra parte, en
el reflejo de acomodación hacemos uso del feed-back de las neuronas córtico-coliculares
y córtico-pretectales simultáneamente a la actividad de la vía primaria.
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Figura 2.36. Tercer par, eferencias del nervio oculomotor. Fuente: Modificado de Guyton,
El tercer par (III) es el nervio oculomotor (Ver figura 2.36) es responsable del
movimiento ocular, inerva la musculatura extrínseca del globo ocular, no en su
totalidad, y también manda fibras al músculo elevador del párpado superior; algunas
fibras se incorporan al núcleo de Edinger-Westphal.
Los núcleos oculomotores están situados en la sustancia gris periacueductal a
nivel de los colículos superiores y por tanto en el mesencéfalo, sus fibras se ramifican
finalmente en un complejo de núcleos de acuerdo con las estructuras eferentes de su
control. Su funcionamiento es preciso y sinérgico permitiendo el movimiento del ojo
y evitando que ningún músculo actúe solo e independiente.
El cuarto par (IV) es el nervio troclear. Es un nervio de pequeña estructura. Inerva
el músculo oblicuo mayor del globo ocular; la posición del núcleo de este par está a
nivel del colículo inferior y por tanto es, también, mesencefálica.
El quinto par (V) es el nervio trigémino (Ver figura 2.37). Está situado en el
puente y forma tres ramas bastante prominentes que salen por diferentes puntos para
inervar la cara, nariz y boca.
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Figura 2.37. Nervio trigémino. Fuente: Modificado de Guyton, A. C., Tratado de

Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
Estas ramas son esencialmente aferentes y, por tanto, sensitivas, si bien la última
rama, la bucal, contiene fibras eferentes que intervienen en la masticación y, como
particularidad, en la inervación del músculo tensor del tímpano en el oído medio. Las
fibras del trigémino mayoritariamente constituyen el ganglio trigeminal o ganglio de
Gasser, responsable de la sensibilidad general de la cara, nariz y boca sobre todo del
dolor y temperatura y de la discriminación táctil de dos puntos diferentes
La rama oftálmica es responsable de la inervación nasociliar, lacrimal y frontal.
La rama maxilar se bifurca entre la nariz y la boca y su actividad más expresiva es la
inervación de los alveolos dentarios y de la dentadura superior. La rama mandibular
se proyecta sobre el oído medio, la lengua y los alveolos inferiores. A partir de
su intervención tenemos la experiencia de las tremendas neuralgias del trigémino
caracterizadas por un dolor punzante, insufrible y agudo.
Las fibras nerviosas del trigémino cruzan al lado contralateral incluyéndose en el
gran paquete que es el lemnisco medio, manteniendo una localización que permite
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hablar del lemnisco trigeminal y que, proyectándose en el núcleo ventral posteromedial

del tálamo, aportan la información que llevan las fibras talamocorticales hacia la
corteza somatosensorial del área postcentral del lóbulo parietal.
A partir de su actividad no sólo hay una conexión con las neuronas reticulares, sino
que interviene directamente en reflejos como el parpadeo, lagrimeo, estornudo y vómito.
Las fibras eferentes del trigémino salen con la rama sensitiva mandibular e inervan la
musculatura temporal masetera y pterigoide, así como el músculo tensor del tímpano.
El sexto par (VI) es el abductor (Ver figura 2.38). Se localiza en la región inferior del
tegmentum pontino e inerva con sus fibras los músculos rectos laterales del globo ocular,
por lo que completa la inervación del órgano de la visión. El efecto más significativo de
la deficiencia en la actividad del abductor es el estrabismo convergente.
Figura 2.38. Sexto par. Nervio abductor. Fuente: Modificado de Diamond y cols., 1996.
El séptimo par (VII) es el facial (Ver figura 2.39). Controla los músculos
relacionados con la expresión facial. Las neuronas que constituyen el núcleo del facial
se encuentran a nivel medio pontino. Como se corresponde con su amplia actividad,
se divide en numerosas ramas, cada una de las cuales inerva un determinado grupo de
músculos faciales, de manera que podemos asignar a la rama temporal la musculatura
frontal y facial, a la rama cigomática la musculatura orbicular y cigomática, y a
la rama bucal los músculos orbiculares de los labios. La lesión más expresiva del
funcionamiento de este par es la parálisis muscular de la expresión facial.
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Las fibras vegetativas que inervan las glándulas lacrimales, parótida, sublingual y
submaxilar componen otra eferencia del nervio facial. También inerva las glándulas
intrínsecas de secreción nasal y bucal, así como la musculatura lisa de los vasos
sanguíneos relacionados con las glándulas. Por último, las fibras sensoriales del
nervio facial tienen una particularidad importante en relación con la sensibilidad
gustativa, ya que inerva las papilas gustativas, así como las estructuras palatinas.
Utilizando el núcleo del tracto solitario el nervio facial se proyecta al núcleo ventral
posteromedial del tálamo, desde donde las vías talamocorticales se proyectan a la
circunvolución postcentral.
Figura 2.39.
Distribución del
nervio facial.
Fuente:
Modificado de
Guyton,
A. C., Tratado
de Fisiología
Médica (1995).
Interamericana
McGraw-Hill.
8ª Ed. Madrid.
El octavo par (VIII) es el vestíbulo-coclear, también denominado estatoacústico.

Es un nervio que parte del bulbo raquídeo en una región rostral y que penetra en el
oído interno en forma de dos divisiones: la coclear, relacionada con la audición, y la
vestibular, implicada en el mantenimiento del equilibrio.
La rama coclear conduce los impulsos generados por el órgano de Corti hacia los
núcleos cocleares. En síntesis, el proceso hasta llegar a los potenciales de acción se
inicia con las vibraciones que en la membrana timpánica del oído externo producen
las ondas sonoras. Estas se conducen por las vibraciones de la cadena de huesecillos
del oído medio, las cuales producen una vibración en la ventana oval del oído
interno, que a su vez genera el movimiento de la perilinfa llamada rampa timpánica,
compensado en la rama vestibular, y que origina el movimiento de los receptores
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especializados de las células ciliadas externas e internas incrustadas en la membrana

tectorial, siendo neutralizado finalmente en la ventana redonda. Lógicamente, el
movimiento de los cilios origina la excitabilidad de los receptores que generan los
potenciales de acción y que inician la conducción de los mismos a través de las fibras
de las neuronas del ganglio espiral, que forma la rama coclear del VIII par y que las
proyecta a los núcleos bulbares cocleares dorsal y ventral.
Desde ellos nace la segunda neurona de la vía auditiva, que pasa por el núcleo olivar,
en el que deja colaterales, y asciende por el lemnisco lateral al núcleo colicular inferior.
A nivel pontino envía colaterales que se cruzan al lado original de la información, de
tal manera que la información accede a los colículos de ambos lados; además, entre
ellos hay una clara intercomunicación neuronal, por lo que la información asciende a
los núcleos geniculados mediales, estructura talámica, de ambos lados, desde los que
las fibras talamocorticales se proyectan finalmente al área auditiva primaria situada en
la circunvolución temporal superior.
Es interesante comentar cómo la estructura olivar establece un feed-back al
órgano de Corti, que es el principal mecanismo de retroalimentación inhibitoria. La
rama vestibular utiliza un mecanismo similar, es decir, la excitabilidad de células
especializadas por el movimiento del líquido endolinfático que baña las estructuras
internas y que se mueve de acuerdo con los movimientos de desplazamiento y de
gravitación, de tal manera que responden en las tres dimensiones del espacio a cualquier
cambio mecánico y posicional.
Las estructuras especializadas son el utrículo, el sáculo y los canales
semicirculares, especialmente, las máculas del utrículo y sáculo y las ampollas de
los canales semicirculares. Las estructuras en las que se produce la excitabilidad ante
la deformación de los cilios de las células receptoras provocan que las fibras de la
rama vestibular que las inervan inicien la conducción de un código de información
en forma de potenciales de acción que llegan a los núcleos vestibulares, medial,
lateral, superior e inferior, los cuales tienen una íntima conexión con los pedúnculos
cerebelosos y forman los tractos vestibulocerebelosos de funcionalidad recíproca.
La propia complejidad del área troncoencefálica de recepción permite a su
vez entender múltiples conexiones con estructuras como la formación reticular,
los núcleos oculomotores y otros, por lo que una de las manifestaciones en estas
conexiones es el reflejo del vómito con una estimulación vestibular excesiva. Es
importante, de la misma manera, el conjunto de fibras que constituyen el fascículo
longitudinal medial, que terminan en el lemnisco medial hasta alcanzar el tálamo vía
colicular.
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La acomodación visual de un objeto en movimiento es un ejemplo de la actividad

de relación que determina el fascículo longitudinal medial al coordinar los ojos, la
cabeza, el cuello y el tronco, es decir, fundamentalmente la posición de la cabeza con
respecto al tronco y la de este a su vez con la horizontalidad.
Las vías descendentes vestibuloespinales tienen un profundo efecto antigravitatorio
que permite los ajustes de postura en los distintos movimientos.
El noveno par (IX) es el nervio glosofaríngeo (Ver figura 2.40). Está situado a
nivel bulbar y su inervación alcanza las papilas gustativas del tercio posterior de
la lengua, la parótida y los músculos de la faringe, por lo que presenta tres ramas:
la lingual, la amigdalar y la faríngea, que se proyectan sobre el núcleo del tracto
solitario desde el que alcanzan el tálamo.
Este nervio presenta un componente motor que inerva los músculos constrictores
superiores de la faringe, que son los responsables de las contracciones coordinadas en
el proceso de la deglución; la alteración de los mismos es responsable, por parálisis,
de las dificultades para tragar (disfagia).
El décimo par (X) o nervio vago está formado por los únicos nervios craneales
que inervan estructuras fuera de la cabeza y el cuello (Ver figura 2.41).
Figura 2.40. IX Par. Nervio glosofaríngeo. Fuente: Modificado de Diamond y cols., 1996.
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Son, pues, los más largos, y llevan a cabo una gran variedad de funciones en los
niveles torácico y abdominal. Sus neuronas parten de los ganglios superior e inferior
y acceden al núcleo del tracto solitario y al núcleo trigeminal.
Su componente sensorial inerva el oído externo, la faringe, el paladar, la laringe,
la tráquea, el árbol bronquial, el plexo cardíaco, el corazón, el esófago, el estómago
y el intestino hasta el colon descendente.
Figura 2.41. X Par Craneal. Nervio Vago. Fuente: Modificado de Guyton, A. C., Tratado de
Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill. 8ª Ed. Madrid.
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El componente motor, cuyas neuronas parten desde el núcleo motor dorsal del
vago y el núcleo ambiguo, inerva a través de múltiples ramificaciones la musculatura
faríngea y palatina, la laringe, el árbol bronquial, el esófago, el corazón, el estómago
y el intestino delgado y grueso.
Entre las múltiples funciones que dependen de la actividad del nervio vago,
podríamos significar:
a) la función secretora de glándulas gastrointestinales y pancreáticas;
b) la función inhibidora de la actividad cardiaca y la acción constrictora de las
coronarias;
c) la actividad motora para el tracto gastrointestinal;
d) la actividad motora y sensitiva de faringe y laringe;
e) la actividad motora para la musculatura de la pared bronquial y
f) la sensibilidad de los alveolos y de las neuronas respiratorias.
El undécimo par (XI) es el nervio accesorio. Sus neuronas se encuentran en el núcleo
antiguo del bulbo raquídeo. Tiene un componente espinal y otro craneal asociado al
nervio vago, por lo que se le denomina accesorio del vago. La rama espinal inerva los
grandes músculos del cuello: el trapecio y el esternocleidomastoideo, y la rama craneal
se une a las fibras del vago e inerva los músculos intrínsecos de la laringe. La expresión
más característica de su actividad es la imposibilidad de rotación de la cabeza hacia
el lado afectado y la debilidad de los hombros. Un ejemplo de su alteración y de la
contractura del esternocleidomastoideo es la conocida y sufrida tortícolis.
El duodécimo par (XII) es el nervio hipogloso. Sitúa sus neuronas prácticamente
en la pared del IV ventrículo y sus fibras son, por tanto, eferencias de inervación
muscular en la lengua, tanto intrínsecas como extrínsecas, por lo que actúa no sólo
sobre el volumen de la misma sino, y sobre todo, en su movilidad.
Son, por tanto, el primer paso para el movimiento del alimento previo a la
deglución; las lesiones del hipogloso caracterizan la desviación de la lengua hacia el
lado de la lesión y afectan particularmente a la masticación y deglución.
2.2.2. Nervios espinales

Normalmente se piensa que la médula espinal es simplemente una estructura de
conducción ascendente y descendente; es decir, de conducción de información desde
cualquier área corporal y particularmente desde los receptores periféricos hacia la
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Figura 2.42.
Plexos y nervios espinales.
corteza cerebral, y al contrario, desde la corteza hacia las estructuras corporales,

particularmente a la musculatura estriada, es decir, hacia el músculo esquelético.
Sin embargo, esto no es solamente así, sino que además la médula espinal tiene
una capacidad integradora de la actividad nerviosa cuyo papel es prioritario en la
presentación de los reflejos, en la coordinación de músculos agonistas y antagonistas
para el mantenimiento de la postura y, desde luego, para su cambio, es decir, para el
movimiento.
El nervio espinal (Ver figura 2.42) es esencialmente un nervio mixto formado
por fibras nerviosas tanto aferentes como eferentes, lo que significa que conduce
información al SNC vía raíz sensorial o posterior y que transmite órdenes motoras y
secretoras desde el SNC a las estructuras periféricas a través de la raíz anterior.
La característica diferencial más importante de las fibras nerviosas que constituyen
un nervio es la presencia o no de una vaina de mielina recubriéndola. La vaina de
mielina es en el SNP una consecuencia del enrollamiento de la célula de Schwan
alrededor del axón, mientras que en el SNC está producida por los oligodendrocitos.
De acuerdo con esta característica, la diferencia morfológica de las fibras es su
diámetro (grosor), que se traduce a nivel funcional en diferencias en la velocidad de
conducción del impulso nervioso, de tal manera que una fibra amielínica presenta una
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velocidad de conducción de entre 0,2 y 2 m/s, mientras que una mielinizada supera
los 3 m/s pudiendo alcanzar los 120 m/s, es decir, 600 veces más en la composición
extrema.
Como decíamos anteriormente, un nervio espinal está formado por las fibras que
salen de la raíz anterior y las que llegan por la raíz posterior. Estas fibras se unen al
abandonar el SNC por el orificio intervertebral, de obligado paso, e inmediatamente
se dividen en cuatro ramificaciones:
1. Rama meníngea. Es pequeña y vuelve a entrar en el canal vertebral para inervar
las meninges.
2. Rama comunicante. Se separa del nervio espinal por la llamada rama
comunicante blanca (las fibras van mielinizadas), desde donde muchas fibras
continúan hasta el órgano efector correspondiente, y otro gran grupo de fibras
llegan al ganglio paravertebral o lateroventral simpático donde sinaptan con nuevas
neuronas que devuelven sus fibras, ahora no mielinizadas (por lo que se llama rama
comunicante gris) nuevamente al nervio espinal. Asimismo, las fibras que salen por
la rama comunicante blanca se pueden dirigir a ganglios nerviosos situados en otros
puntos de nuestro organismo.
3 y 4. Ramas anteriores y posteriores. Son fibras aferentes y eferentes,
respectivamente, a piel, huesos, articulaciones y músculos que se sitúan en la parte
lateral y anterior o en la parte posterior de nuestra organización corporal.
Las ramas anteriores, concretamente en las regiones cervical, lumbar, sacra y
coccígea, se combinan para formar redes de fibras nerviosas que son los plexos,
mientras que en la región torácica los nervios espinales mantienen su independencia
y siguen su curso individual, como podemos ver en el siguiente esquema.
2.3. Sistema nervioso autónomo (SNA)

La parte del sistema nervioso que controla las funciones viscerales de nuestra
organización es el sistema nervioso autónomo o vegetativo. Su actividad regula,
ajusta y coordina funciones vitales como la temperatura corporal, la presión arterial
y el ritmo cardiaco, la movilidad y la secreción gastrointestinal, la excreción química
y la sudoración y muchos otros, en algunos de los cuales sólo participa de forma
parcial.
La mayor parte de sus actividades se llevan a cabo de una manera inconsciente y
en algunos casos las percibimos sólo de forma vaga. Una de las características más
llamativas del SNA es la intensa y rápida modificación que produce en la regulación
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cardiovascular, ejemplo que delata nuestra dificultad de controlar estas y otras

muchas respuestas.
Muchas de sus actividades son producto de la interacción con el denominado
sistema nervioso somático (SNS), que es la gran organización funcional del sistema
nervioso. Como ya indicábamos anteriormente, la clasificación del sistema nervioso
en sistema nervioso central, periférico y autónomo, está basada en un criterio
morfológico, mientras que la división entre sistema nervioso somático y sistema
nervioso autónomo está basada en un criterio funcional relacionado con la capacidad
de controlar su actividad reguladora de un modo consciente.
Sin embargo, como también hemos mencionado, muchas de sus manifestaciones
son producto de la interacción con el SNS, y así, un estimulo visual que culmina en
la percepción cortical genera desde la vía óptica una consecuencia autónoma sobre
la adecuación de las estructuras oculares para la percepción eficaz de su información
sensorial.
También es conveniente considerar la utilización de estructuras ganglionares en
el SNA como característica diferencial con el SNS, y asimismo, la mayor lentitud de
conducción de los impulsos nerviosos y el mayor retardo sináptico en el SNA ante la
intensa mielinización del SNS.
El SNA se divide en dos grandes subsistemas: el simpático y el parasimpático.
2.3.1. División simpática (SNAS)

Presenta una organización torácico-lumbar (Ver figura 2.43). Las neuronas iniciales
de la vía se encuentran, por tanto, en los segmentos medulares correspondientes a
estas dos regiones. Las fibras autónomas abandonan la médula por la raíz posterior
y utilizan la rama comunicante una vez formado el nervio espinal. Así, las fibras
autónomas abandonan el nervio espinal por la rama comunicante blanca, que las
conduce a un ganglio paravertebral, los cuales forman una cadena paralela a la propia
estructura medular.
La vía tipo define una sinapsis ganglionar con una segunda neurona de la vía
autónoma que se vuelve a integrar al nervio espinal utilizando la rama comunicante
gris. No obstante, es importante entender que la propia fibra autónoma puede abandonar
el ganglio paravertebral y dirigirse a otro ganglio más lejano y prevertebral, en el
que realiza su sinapsis con esa segunda neurona de la vía autónoma, denominada
neurona postganglionar, la cual finalmente proyecta sus fibras a otro órgano efector.
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Figura 2.43. Organización del sistema nervioso autónomo simpático.

Fuente: Modificado de Diamond y col., 1996.
La vía tipo define una sinapsis ganglionar con una segunda neurona de la vía
autónoma que se vuelve a integrar al nervio espinal utilizando la rama comunicante
gris. No obstante, es importante entender que la propia fibra autónoma puede abandonar
el ganglio paravertebral y dirigirse a otro ganglio más lejano y prevertebral, en el
que realiza su sinapsis con esa segunda neurona de la vía autónoma, denominada
neurona postganglionar, la cual finalmente proyecta sus fibras a otro órgano efector.
Es también habitual que la fibra que se dirige por la rama comunicante blanca,
y que procede de la primera neurona de la vía autónoma (neurona preganglionar),
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encuentre en el ganglio paravertebral fibras colaterales que ascienden y descienden en

la cadena ganglionar desde el nivel de entrada y ofrecen una respuesta generalizada
en toda la cadena simpática.
Aunque en el SNAS se cumplen las propiedades de convergencia y divergencia,
es especialmente claro y significativo el efecto divergente, ya que una neurona
preganglionar contacta con aproximadamente treinta neuronas postganglionares.
Una importante excepción en esta organización la constituyen las fibras simpáticas
que inervan la médula de la glándula suprarrenal.
Las mismas fibras preganglionares que, procedentes de la región torácica, atraviesan la
cadena paravertebral, se incluyen en el nervio esplécnico mayor y se dirigen a la estructura
medular de la glándula suprarrenal, donde contactan directamente con las células secretoras
que liberan gran cantidad de adrenalina y noradrenalina al torrente circulatorio.
El neurotransmisor entre las fibras preganglionares y postganglionares es la
acetilcolina, y entre las fibras postganglionares y el efector es la noradrenalina, con la
excepción de la inervación de las glándulas sudoríparas provocada por la acetilcolina del
mismo modo que en la división parasimpática, por lo que se habla de SNAS paradójico.
2.3.2. División parasimpática (SNAPS)

Presenta una organización estructural cráneo-sacral (Ver figura 2.44), por lo que
podemos deducir que la mayor parte de su organización se corresponde con distintos
grupos de fibras nerviosas de algunos pares craneales, el III, el VII, el IX y, sobre
todo, el par X.
Por este motivo el SNAPS también presenta una neurona preganglionar larga
que llega hasta el ganglio prevertebral, en algunas ocasiones en el propio órgano a
inervar, y una neurona postganglionar mucho más corta.
A diferencia del SNAS no provoca respuestas masivas y generalizadas, sino que
la actuación que define al SNAPS es más bien local y de corta duración. Podemos
otorgar a la inervación del SNAPS una capacidad de conservación energética que dista
mucho de la actividad simpática que produce una gran movilización de energía.
Su asociación con los pares craneales III, VII y IX sitúa su inervación sobre todo,
de las estructuras de la cara, por lo que la expresión facial tiene una potente regulación
autónoma. Su asociación al nervio vago (par X) tiene una vasta representación orgánica
que, como podemos ver en la figura 2.44, afecta a los sistemas respiratorio, cardiovascular
y digestivo, lo que supone también una amplia repercusión autónoma sobre nuestras
grandes vísceras torácicas y sobre la totalidad de nuestras estructuras oro-alimentarias.
125
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Figura 2.44.
Organización del sistema
nervioso autónomo
parasimpático.
Diamond y col.: 1996.
Por último, la parte sacra del SNAPS se inicia en las neuronas del asta ventral, en
los segmentos sacros 2, 3 y 4, que se unen formando el nervio esplénico pélvico, que
posteriormente se bifurca en tres ramas que se dirigen a la parte final del sistema digestivo,
en concreto, a las estructuras genitales externas y a los órganos reproductores.
El neurotransmisor utilizado en la división parasimpática tanto a nivel ganglionar
como a nivel del efector es la acetilcolina.
Podemos resumir sus efectos en el incremento de la actividad secretora y motora
del tracto digestivo y en la reducción de la tasa cardiaca y de la función respiratoria;
además favorece el flujo de aporte sanguíneo a las vísceras, disminuyendo el riego
en la musculatura esquelética.
126
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A la vista de la inervación de la división simpática y parasimpática, podríamos

pensar que son sistemas antagónicos, y aunque analizando localmente pudiéramos
considerarlo así, lo que realmente ofrecen el sistema nervioso autónomo simpático
y el sistema nervioso autónomo parasimpático es la armonía y sincronización de
las estructuras a las que inervan de manera dual, hasta tal punto que se define el
“tono autónomo” como el balance de actividad simpática y parasimpática sobre una
determinada estructura y que garantiza el mantenimiento de las homeostasis y el
funcionamiento coordinado de nuestras grandes vísceras torácicas.
Podría ser ya un buen momento para hacer referencia a la acción psicofarmacológica,
puesto que en base a la neurotransmisión ganglionar y efectora podremos empezar a señalar
efectos generales que además mantienen su acción periférica y que, por tanto, modificarían
claramente nuestra actividad interna con la consecuente retroalimentación al SNC sin
modificar en sí misma la capacidad consciente del sujeto, salvo por sus consecuencias.
127
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Capítulo 3
Organización funcional del sistema nervioso
3.1. Introducción
La consideración de los procesos psíquicos como funciones de ciertas áreas del
cerebro ha sido la línea histórica y tradicional desde principios del siglo XIX y aún
actualmente se siguen dirigiendo los esfuerzos hacia la localización funcional de la
corteza cerebral, en particular ante las consecuencias de diferentes tipos de lesiones.
Es innegable que la lesión de la corteza postcentral de un hemisferio cerebral lleva
a la pérdida de la sensibilidad somestésica del lado opuesto del cuerpo, que la lesión
de la corteza precentral ocasiona una parálisis en las extremidades contralaterales y
que la lesión del lóbulo occipital conlleva ceguera.
El desarrollo de estos aspectos tiene su máximo exponente con Broca y Wernicke,
en el siglo XIX, que definen profusamente la afasia a partir de la lesión del tercio
posterior de la circunvolución frontal inferior del hemisferio izquierdo y de la lesión
del tercio posterior de la circunvolución temporal superior del hemisferio izquierdo,
expresando desde cuadros funcionales opuestos una misma dificultad funcional. En
la afasia de Broca no hay posibilidad de articula palabra al lesionarse el centro de la
articulación motora del lenguaje. En la afasia de Wernicke, el afectado es incapaz de
reconocer y dar un significado, es decir, de comprender las palabras oídas; pero no
tiene ningún problema en la emisión, lo que indica que existe una lesión en el área
de percepción del lenguaje.
Sin embargo, aun utilizando esta estrategia y asumiendo estas obviedades, si la
función es la actividad que se ve modificada por lesión o interacción, esta actividad
podría ser muy bien la consecuencia de la interacción del área lesionada con otra
área que sin embargo está intacta. Es decir, el concepto actual no es tan restrictivo
129
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o localizacionista y, en este sentido, cuando una determinada expresión conductual

se ve modificada por la alteración de la actividad de un área concreta, decimos que
su participación es, en todo caso, preponderante y seguramente específica, pero en
ningún caso excluimos una participación amplia y globalizada del cerebro.
Por otra parte, y centrándonos más en la conducta, cualquier expresión o
manifestación explícita implica una interacción ambiental que en ningún caso puede
quedar al margen de una explicación fisiológica por muy ajustada y repetitiva que
sea la evaluación de la modificación de una actividad por la manipulación; es decir,
seguimos asumiendo la globalización cerebral.
Indudablemente, para abordar la explicación funcional es necesario establecer una
estrategia que de alguna manera nos vaya sumiendo en el gran entramado, cuando
menos con la expectativa de poder interpretarlo de la manera más objetiva posible; y
en este sentido coincidimos en asumir los tres bloques funcionales que han expresado
ya, y muy brillantemente, Smirnov, Luria y Nebilitzin (1983).
3.2. Bloques funcionales básicos

De acuerdo con lo que hemos ido exponiendo, una actividad psíquica implica
sistemas funcionales que no tienen por qué estar circunscritos en áreas perfectamente
localizadas y restringidas, sino más bien a partir de las mismas establecer conexiones
de interrelación que globalizan una función.
3.2.1. Bloque regulador de la actividad cortical

Es obvio que el estado de vigilia es imprescindible para que los procesos psíquicos
se realicen plenamente. Sólo en estado de vigilia recibimos y codificamos información
para controlar nuestra actividad, corregir o modificar respuestas y decidir las prioridades
de acción. Durante el sueño, que no deja de ser un estado activo de nuestro cerebro, no
somos capaces de regular los procesos psíquicos; sus recuerdos y sus asociaciones son
muy desorganizados, y la capacidad de decisión es imposible. Es, pues, que vamos a
asumir la regulación de la actividad consciente en la regulación de la vigilia, y dentro
de esta parcialidad definimos, así mismo, conceptos de tono óptimo de la corteza,
como el parámetro de medida de una actividad cortical que permite la ejecución de los
procesos superiores cerebrales establemente, homeostáticamente y sin deficiencias y
dificultades.
Las estructuras que garantizan y regulan el tono cortical son precisamente áreas
que no se encuentran en la corteza, aunque están sometidas a su regulación.
130
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CAPÍTULO 3 Organización funcional del sistema nervioso
La estructura básica de regulación de la actividad cortical es la formación reticular

definida por Magon y Moruzzi (1949), una red nerviosa difusa que se extiende desde
el tronco del encéfalo hasta áreas diencefálicas y cuya característica principal es
la producción de una respuesta gradual, por lo que el tono cortical es perfectamente
cuantificable. Es un sistema único bidireccional, es decir, asciende y desciende en el
SNC, autorregulador de su propia actividad y lógicamente modificable bajo la influencia
reguladora de los cambios corticales y de las fuentes de actividad que se impulsan hacia
el SNC. A partir de su actividad se asienta la respuesta de orientación y atención, se eleva
la excitabilidad y se agudiza la sensibilidad o, por el contrario, se disminuye la actividad
y se aumentan los niveles de excitabilidad y sensibilidad que garantizan estados y etapas
desde el coma mínimo hasta una hiperexcitabilidad incontrolable.
La característica que mejor define a la formación reticular es su inespecificidad, es
decir, su acción activadora o inhibidora afecta por igual a todas las funciones sensitivas y
motoras; pero es precisamente su inespecificidad la que garantiza un determinado nivel
de actividad del SN. Indudablemente, aparecen situaciones en las que el tono habitual
es insuficiente y debe ser intensificado. Para estas situaciones utiliza unas fuentes de
activación en las que los precursores metabólicos son el escalón más básico, desempeñando
un papel de activación a través de la regula hipotalámica del metabolismo, que es vital
para la modificación de la actividad nerviosa general.
El segundo escalón es, sin lugar a dudas, toda la gran cantidad de aferencias que en
todas las conducciones ascendentes hacia la corteza envían colaterales a la formación
reticular, y que, naturalmente, pierden la especificidad pero modifican la actividad. En
tercer lugar debemos considerar la propia retroalimentación cortical proveniente de
las grandes áreas prefrontales que, definiendo la capacidad propositiva del sujeto está
condicionando por retroalimentación la actividad de nuestro SN, adecuándolo a las
exigencias comportamentales que la decisión genera (Ver figura 3.1).
Una segunda estructura sobre la que debemos plantear el bloque de regulación de
la actividad cortical es el sistema talámico difuso. En su funcionamiento podemos
asumir los mecanismos propios de la formación reticular, ya que al ser el tálamo la
gran puerta de acceso de la información del medio a la corteza, la colateralidad y
la relación intratalámica desde cualquier núcleo específico o de asociación ofrece
una proyección cortical inespecífica a través del sistema talámico difuso utilizando
el reclutamiento neuronal que modifica los niveles de actividad para garantizar una
capacidad de integración y procesamiento.
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Figura 3.1. Radiación cortical de la formación reticular y del tálamo.
3.2.2. Bloque de la recepción, elaboración y almacenamiento de la información

Este bloque ocupa las regiones posteriores. Entre otros procesos, la visión se sitúa en
el lóbulo occipital, la audición en el temporal y la somestesia en el parietal. Está formado
por las neuronas que constituyen la estructura fundamental de la corteza cerebral y
presenta una organización estratificada. A diferencia del primer bloque de actividad, las
neuronas responden a la propiedad general del SN de acuerdo con la ley del todo o nada,
y no de una forma gradual.
Los elementos de este bloque están especializados para recibir la información que
llega al cerebro desde receptores periféricos y fraccionan sus componentes, analizan
minuciosamente sus detalles y combinan las características en estructuras dinámicas. Este
bloque está formado por estructuras de alta especificidad modal (visión, audición, equilibrio,
etc.) cuya base fundamental son las áreas primarias en las que las neuronas receptoras
constituyen una densa capa IV cortical con una altísima especialización; sin embargo, aun
en áreas primarias específicas hay algunas neuronas que son multimodales.
Estas áreas primarias básicas para el análisis de los detalles y las características en
una determinada modalidad sensorial están rodeadas de las áreas secundarias, donde la
anteriormente preponderante actividad de las neuronas de la capa IV es sustituida por las
neuronas de las capas I y III, lo que supone una disminución inmediata de la especificidad
modal; pero, por contra, presenta una mayor cantidad de combinaciones y relaciones
imprescindibles para definir la capacidad gnósica, es decir, la percepción.
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No obstante, el proceso cognitivo no transcurre sólo en base a una modalidad

perceptiva, ya que para la integración multimodal hacemos uso de las áreas terciarias
que se sitúan topográficamente en los límites de los lóbulos occipital, parietal y temporal
en los que la actividad cortical asociativa permite la percepción procedente de distintos
analizadores y de distintas modalidades sensoriales. Son, pues, áreas multimodales
cuyo papel fundamental consiste en transformar distintas informaciones en grupos
perceptivos que son imprescindibles para pasar desde la síntesis perceptiva al proceso
simbólico y, por tanto, a la idea o pensamiento, así como en conservar y relacionar la
información.
Es importante conocer que este bloque funcional cumple con unas leyes funcionales
que son:
a) La estructuración jerárquica de las neuronas corticales en áreas de función que
no son otras que las primarias, secundarias y terciarias.
b) La especificidad decreciente en base a una especificidad modal que va de mayor
a menor desde las áreas primarias, secundarias y terciarias.
c) La lateralización progresiva, sobre todo en áreas secundarias y terciarias, que
conducen a la dominancia hemisférica y que es determinante en la definición del
hemisferio dominante y del hemisferio subordinado.
3.2.3. Bloque de programación, regulación y control de la actividad

Si el bloque anterior garantiza la percepción, codificación y almacenamiento de la
información y constituye una de las grandes facetas de la vida consciente, lo que realmente
define la conducta es nuestra capacidad para utilizar el bloque anterior y a su vez proponer
la intención de controlar una actividad eficaz consciente y con una intencionalidad. Es
esta, precisamente, la faceta del tercer bloque, que se caracteriza no por responder a
un determinado flujo de información consciente, sino que construimos, programamos e
ideamos unos planes de actuación que vamos modulando con la experiencia y corrigiendo
con los errores.
Este gran bloque ocupa la parte anterior de nuestro cerebro y se inicia en el área
precentral, gran área motora que responde, en principio, a las leyes de jerarquización,
especificidad decreciente y lateralización progresiva. Esta área precentral o motora
es, pues, el área primaria de este bloque y las grandes neuronas piramidales de la capa
cortical (V) son las que, con sus fibras eferentes, constituyen los densos paquetes
piramidales responsables de la ejecución motora con una estructuración topográfica
paralela a la del área postcentral en cuanto a su contralateralidad y a la localización
inversa de los órganos esqueléticos controlados.
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En su proximidad y rodeando esta área, tenemos las áreas secundarias de la corteza

motora o corteza premotora, que controlan jerárquicamente la actuación del área motora
garantizando la precisión, idoneidad y congruencia del movimiento; es, pues, el aparato
ejecutivo de la actividad cortical.
Lógicamente, y al igual que en la estructura postcentral, las áreas terciarias o
de asociación, que son las grandes estructuras prefrontales, son responsables de la
oportunidad, intención, decisión y finalidad de una actividad explícita como es el
movimiento, que a su vez establece la expresión más patente y objetiva de nuestro
comportamiento.
Estas grandes áreas de asociación prefrontal se caracterizan por la presencia de
neuronas con una gran capacidad de relación densamente arborizadas y ramificadas que
definen una corteza de tipo granular y que tienen un riquísimo sistema de conexiones
intra e interhemisférico y córtico-subcortical. Reciben por tanto poderosos impulsos
del primer bloque funcional sobre los que es esencial su propia retroalimentación
para la regulación eficaz del estado de activación.
La gran importancia de este bloque queda reflejada por las consecuencias de su
alteración, deterioro o degradación, siendo la primera manifestación el desequilibrio
de la conducta adaptativa, la cual se puede expresar a su vez en la mayor parte de
los procesos que afectan al control, oportunidad, intencionalidad, juicio y decisión
de nuestro comportamiento, lo que constituye por sí mismo una vía inmediata de
intervención psicofarmacológica.
3.3. Interacción de los bloques funcionales

Cualquier actividad psíquica supone un sistema funcional complejo basado en
el trabajo conjunto de los tres bloques anteriormente desarrollados; es decir, no
hay ninguna facultad psíquica aislada. La sensación y percepción no son procesos
puramente pasivos y unitarios, e incluyen necesariamente componentes motores. En
la percepción de un objeto, además de una intervención multimodal, es imprescindible
la actividad motora, así como también en cualquier movimiento es imprescindible un
reconocimiento aferente, particularmente cinestésico, para poder retroalimentar la
orden motora desde la estrategia preparada por la estructura frontal correspondiente.
Esquemáticamente (Ver figura 3.2) puede expresar la interacción entre los bloques
funcionales, si bien la compleja actividad córtico-subcortical, que no se expresa,
está modulando y regulando el sucinto y sencillo esquema de interacción que se
representa.
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{
Corteza posterior
INPUT
INPUT Corteza anterior
{
Áreas Analizadores Lóbulo occipital
primarias Lóbulo parietal Ejecución
Impresión sensorial Lóbulo frontal Área primaria
Lóbulo temporal precentral (corteza motora)
Orden
{
Áreas Elaboración Lóbulo occipital
secundarias Procesamiento Lóbulo parietal Programación Área secundaria
Lóbulo frontal
Lóbulo temporal Preparación
{
(corteza motora)
Áreas Integración
Memoria Gran masa Intención
terciarias Decisión Área terciaria
Pensamiento Gran masa posterior prefrontal
anterior Finalidad
Figura 3.2. Interacción funcional de la corteza.
Está claro que lo que debemos esperar de la interacción funcional de los bloques
no es otra cosa que la conducta adaptativa, es decir, realmente aquello que, dadas las
circunstancias, podría servir para predecir un determinado comportamiento. Pero ni
en todos los casos, aun en aquellos en los que aparecen las mismas condiciones, se
responde de la misma manera, e incluso cuando la respuesta pudiera ser posiblemente
la misma, seguramente encontraríamos una manifestación cuantitativa distinta.
Es a partir de estos parámetros de la expresión de la función psíquica, como el
resultado de una interacción funcional, donde describimos las alteraciones psíquicas y
donde, desde luego, tiene cabida una acción psicoterapéutica, que no sólo no tiene por
qué, sino que no debe excluir la acción psicofarmacológica.
Las primeras aproximaciones deben, pues, encaminarse a conocer el funcionamiento
de los tres bloques funcionales y lógicamente, es necesario explorar el estado mental
derivado, que se refiere en primer lugar al nivel de conciencia, es decir al bloque de
activación; en segundo lugar a la orientación, percepción y memoria, entre otros, que
son la fiel expresión de la actividad del segundo bloque funcional; y en tercer lugar, a
la afectividad, pensamiento y juicio, que se corresponden con la actividad del tercer
bloque funcional.
Por tanto, es totalmente aconsejable que el psicoterapeuta cuente con una
exploración neurológica básica sobre los pares craneales, reflejos, equilibrio y tono
muscular, sensibilidad y asimismo sobre la coordinación muscular en la marcha o
desplazamiento.
135
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3.4. La neurotransmisión
Es por definición el conjunto de mecanismos celulares que intervienen en la transmisión
de señales y por tanto información entre las neuronas; una neurona establece del orden de
mil conexiones con otras neuronas y recibe del orden de diez veces más. Es por tanto un
proceso que debemos desglosar por su enorme magnitud y sus grandes diferencias.
3.4.1. Comunicación neuronal

A partir de la excitabilidad de las neuronas, que es su propiedad específica, se
desencadenan distintos tipos de mecanismos que trascienden a la propia neurona y que
establecen una clara comunicación entre las mismas. Esto es a lo que denominamos sinapsis,
una región celular clara, concreta y muy estructurada definida por el mantenimiento de
un espacio interneural, y cuyo significado final es el de la comunicación interneural a la
que nos referimos en términos generales como sinapsis eléctrica y sinapsis química. En
el primer caso, se habla siempre de una comunicación excitatoria con la continuidad de
la conducción de la excitabilidad o el impulso nervioso; en el segundo caso se habla de
una comunicación excitatoria o inhibitoria mediada por una sustancia química que no es
otra cosa que el neurotransmisor (Ver figura 3.3).
Impulso nervioso
Captura
Almacén
Precursor
E
Síntesis
Degradación
enzimática E
Feed Back
Inactivación Recepción Rotura Ca++

Recaptura presináptica
Liberación
Difusión K+ Unión
enzimática
Na+ Cl-
Disociación
Activación
Modulador proteico
ADN
Adenilatociclasa
ATP
GTP Kinasas activadas
AMPc ARNm
Cl-
K+
Fosfodiesterasa Ribosomas
Cl-
K+ PIPS lento Síntesis proteica
Figura 3.3. Sinapsis: modelo general.
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3.4.2. La sinapsis
La sinapsis es, sin lugar a dudas, la estructura más lábil y accesible a las distintas
sustancias químicas como fármacos y drogas y, por tanto, el lugar y término de referencia
más importante en los mecanismos de acción de los distintos psicofármacos.
La sinapsis es el proceso esencial en la comunicación neuronal y constituye el lenguaje
básico del sistema nervioso. Afortunadamente, las semejanzas de los mecanismos
sinápticos son mucho más amplias que las diferencias, asociadas estas a la existencia de
distintos neurotransmisores con características particulares.
Elliot, T. R., a principios del siglo pasado, sugirió la posibilidad de que la información
era transferida de una neurona a otra por la liberación de una sustancia química desde
las fibras nerviosas; Otto Loewi es, sin embargo, el primero que mostró la existencia de
una sustancia química en el líquido perfundido con la estimulación del nervio vago y fue
su colaborador Navratil quien más tarde demostró que esta sustancia era la acetilcolina.
La sinapsis es un hecho comunicativo entre dos neuronas, una presináptica y otra
postsináptica (Ver figura 3.4).
Figura 3.4. Estructura general de la sinapsis. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W.,
Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.
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Es imprescindible la conducción previa del impulso nervioso en la neurona presináptica

y particularmente, en los denominados botones terminales, que son las últimas estructuras
de la ramificación y diversificación axónica de la neurona presináptica. Esta circunstancia
es el primer punto de acción para los fármacos y drogas que afectan a la sinapsis, pues en
concreto, la modificación de la conductibilidad, aun no siendo un fenómeno tan asequible
como otras etapas de la sinapsis, es uno de los caminos para la intervención de anestésicos
que infiltrados a distintas concentraciones bloquean o modifican la conductibilildad.
Algunos neurotransmisores como acetilcolina (ACh), glicina, glutamato, aspartato y
ácido gamma-amino butírico (GABA) tienen una actividad biológica directa aumentando
la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la membrana
postsináptica (Ver figura 3.5).
Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina
(5-HT), no tienen actividad directa pero actúan indirectamente vía sistemas de segundo
mensajero para causar la respuesta postsináptica. Estos sistemas implican adenosín-
monofosfato-cíclico (AMPc), guanidín-monofosfato-cíclico (GMPc), inositol trifosfato
(ITP), diacil glicerol (DAG), prostaglandinas (Pgs), leucotrienos, epóxidos y Ca++.
Figura 3.5. Distintos tipos de transporte de membrana. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,
B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.
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La unión neuromuscular de los vertebrados, especialmente de los anfibios,

proporciona un lugar de registro, en el que la actividad eléctrica resultante de la
liberación neurotransmisora puede ser medida en largos periodos de tiempo. Como
desventaja de esta preparación diremos que los electrodos no pueden ser situados dentro
del terminal presináptico; sin embargo, usando la sinapsis del calamar gigante se evita
esta limitación.
Otras preparaciones se han convertido en populares ya que los elementos nerviosos
tanto pre como postsináticos pueden ser atravesados con éxito por microelectrodos,
como son las sinapsis en lamprea, langosta y cucaracha.
Tomando como ejemplo la unión neuromuscular en una rana, el tiempo de difusión
es aproximadamente de 50 microsegundos (µsg) y el tiempo de respuesta del receptor
postsináptico es de aproximadamente de 150 µsg. Como dato general el tiempo total
requerido con la sinapsis varía de 0,5 a 3,5 milisegundos (msg).
Otra característica importante y diferencial en la neurotransmisión es que su efecto
depende de los receptores postsinápticos que lo reciben y estos al poder ser distintos
dentro de la misma neurona hacen que no sea fácil la predicción de sus consecuencias.
Por ejemplo, Ascher y colaboradores describen tres tipos de receptores
farmacológicamente diferentes en la acción de los neurotransmisores típicamente
excitatorios de nuestra corteza cerebral como el aspartato y el glutamato y son receptores
N-metil D-aspartato (NMDA) y receptores tipo no NMDA a su vez caracterizados
como receptores quiscuálicos y receptores caínicos. Cuando los receptores NMDA son
activados, contribuyen mínimamente a la excitación postsináptica, ya que los canales
abiertos de NMDA son rápidamente bloqueados por la entrada de magnesio (Mg++) que
inhibe el flujo de sodio (Na+) y calcio (Ca++), si son activados los receptores no NMDA
se produce una significativa disminución del bloqueo en los receptores NMDA al mitigar
la entrada de Mg++ y permitir por tanto la entrada de Ca++.
La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser identificado en el sistema
nervioso central (SNC). Básico para estos estudios fue el principio de Sir Henry
Dale: cuando una neurona colinérgica o adrenérgica experimenta regeneración, el
transmisor original es siempre restablecido y es inalterable.
Un corolario del principio de Dale se aplica en la misma neurona a las terminaciones
periféricas y centrales. Eccles extendió este concepto a las motoneuronas espinales
de mamíferos, donde el axón motor libera ACh en la unión neuromuscular o un
axón motor colateral se ramifica desde el axón principal en la médula espinal y se
proyecta en las interneuronas que sucesivamente sinaptan en el axón motor y otras
motoneuronas; el neurotransmisor liberado del axón motor colateral era ACh.
139
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No obstante, el principio de Dale, aunque esencial para la identificación final del

sistema nervioso, no se mantiene actualmente, ya que cada vez son más las sustancias que
coexisten con el neurotransmisor clásico ACh, NA, DA y 5-HT como aminas primarias,
histamina, octopamina, feniletilamina, feniletanolamina y poliaminas como putrescina,
espermina y espermidina. También aminoácidos, ácido glutámico y aspártico, glicina,
b-alanina, GABA, taurina y prolina. Otras moléculas relativamente pequeñas son
sugeridas como neurotransmisores; estas incluyen, Ca++, adenosina, adenín trifosfato
(ATP), AMPc, guanidín trifosfato (GTP), GMPc, citidín trifosfato (CTP), estrógeno,
testosterona, corticosterona y varias prostaglandinas.
Actualmente el papel de pequeños péptidos como neurotransmisores tiene un
desarrollo y tratamiento principal. La sustancia P, un péptido de 11-aminoácido,
descrito en 1931, sólo recientemente se ha reconocido como un importante
neurotransmisor.
El tamaño molecular va desde la carnosina y el factor de liberación de tirotropina
con dos y tres aminoácidos respectivamente hasta la neurotensina y la somatostatina
con 13 y 14 aminoácidos, respectivamente.
Figura 3.6. Esquema de una neurona peptidérgica. Fuente: Siegel, G. J ., Agranoff, B. W.,
140
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Otros péptidos incluyen las encefalinas y endorfinas, que podemos considerar

como el opiáceo y otras sustancias con específica actuación endocrina como insulina,
angiotensina I y II, polipéptido intestinal vasoactivo, colecistokinina, prolactina,
vasopresina y oxitocina (Ver figura 3.6).
El número de sustancias consideradas neurotransmisores en este momento es, al
menos de 50. Su reconocimiento por su actividad neurotransmisora y la diversidad
funcional de las mismas hace que hablemos de dos tipos de neurotransmisión:
1. Un sistema rápido de acción inmediata y breve, el de los neurotransmisores
clásicos.
2. Un sistema lento de larga duración y acción moduladora, el de los neurotransmi-
sores clásicos.
Una de las características más universales de la placa neuromuscular es la presencia
de Ca++, los iones de calcio son necesarios para la transmisión a las uniones sinápticas
y la liberación del neurotransmisor, al tiempo que la despolarización llega al terminal.
El llamado canal de Ca++, que es irreversiblemente bloqueado por Ω-cronotoxina,
es responsable de la liberación activada por voltaje de neurotransmisores en los
terminales de algunas neuronas. El calcio, una vez que entra en el terminal, tiene
efectos numerosos, incluida la activación de las kinasas.
Cuando la sinapsina I, que actúa como sustrato para el AMPc, dependiente de la
calmodulina y de la proteína kinasa, se fosforila, es cuando el terminal nervioso se
despolariza, y es en esas circunstancias que se produce la liberación y exocitosis de
las vesículas con el neurotransmisor. La fosforilación de la sinapsina I rompe con
la afinidad de esta proteína con las vesículas sinápticas y es entonces cuando se une
a la membrana del botón terminal para que en estas condiciones el propio Ca++
movilizado con la despolarización eléctrica facilite la liberación y difusión en la
hendidura sináptica del propio neurotransmisor.
Los neurotransmisores pueden alterar la excitabilidad de una célula postsináptica
cambiando el potencial de membrana y resistencia. La adherencia de un neurotransmisor
a receptores específicos provoca un cambio en la permeabilidad transmembrana para
uno o más iones. El efecto en el potencial postsináptico depende de qué permeabilidades
iónicas se cambien.
Puesto que los iones en un tejido no están presentes en igual concentración a
ambos lados de la membrana. Las concentraciones iónicas se mantienen por la relativa
impermeabilidad de la membrana a algunos iones, y a la actividad de la bomba Na+-K+
(Ver figura 3.7).
141
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Figura 3.7. Canal iónico dependiente del voltaje. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B.W.,
El aumento en la permeabilidad a cualquier ión, puede ser detectable fácilmente,

midiendo su resistencia transmembrana. La permeabilidad tiene una relación inversa
con la resistencia, la cual cae durante una respuesta asociada con un aumento en la
permeabilidad a cualquier ión.
Los receptores son los componentes de una célula que tienen la capacidad de identificar
una sustancia, hormona o neurotransmisor. La actividad de los neurotransmisores
es mediada por interacción con los miembros de un número limitado de familias de
receptores. Estas familias incluyen los ligandos de canales iónicos de apertura, los
receptores asociados a la proteína G, factor de crecimiento que tienen actividad tirosina
kinasa y los receptores esteroideos que son macromoléculas intracelulares que funcionan
para transportar esteroides dentro del núcleo donde actúan para modular la actividad
transcriptora (Ver figura 3.8). Los ligandos de canales iónicos de apertura son receptores
heteroméricos que contienen múltiples subunidades. El miembro prototípico es el
receptor colinérgico nicotínico compuesto por cinco subunidades alfa 2, beta, delta y
gamma. El receptor beta-adrenérgico, fue el primer miembro de lo que se conoce como
la superfamilia de receptores asociados a la proteína G.
Los miembros de esta familia tienen secuencias y semejanzas estructurales entre
unos y otros, así como con los pigmentos rodopsina y opsina. Se piensa que estas
proteínas tienen siete hélices con un terminal amino extracelular específico para la
glucosilación y un terminal carboxi intracelular característico de la fosforilación.
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Figura 3.8. Proteínas G como mediador sináptico. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff, B. W.,
Los miembros de la familia de receptores asociados a la proteína G, actúan a través

de un mecanismo que implica la adherencia de GTP y el desplazamiento de GDP desde
una proteína que se adhiere a GTP.
La modulación de los niveles intracelulares de AMPc y los cambios en la hidrólisis
fosfoinositida son reacciones mediadas por una proteína G asociada a receptores. La
terminación de la señal implica hidrólisis enzimática de AMPc por la fosfodiesterasa y
la conversión de GTP a GDP por la actividad expresada de GTPasa por las subunidades
alfa de varias proteínas G.
En otros casos, se da la activación mediada por el transmisor de la fosfolipasa C. Esto
produce la escisión del fosfaditil inositol bifosfato. Tanto el diaciglicerol (DAG) como
el inositol trifosfato (IP3) resultantes de esta reacción son activos biológicamente. El
diacilglicerol, que contiene dos moléculas de ácido graso, se difunde en el plano de la
membrana y activa una enzima, la proteína kinasa C. El inositol trifosfato, por otro lado,
provoca la liberación de Ca++ desde los almacenes en el retículo endoplasmático.
Seguramente, la mejor manera de entender lo que ocurre en un botón terminal es la
referencia al sinaptosoma, que no es otra cosa que el modelo in vitro de una sinapsis.
El sinaptosoma presenta una estructura cerrada de membrana plasmática intacta que
mantiene una bomba de sodio activa, con el aporte energético de glucosa, igual que
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en un botón terminal; es decir, la salida de sodio (Na+) conlleva una acumulación de

potasio (K+). También mantiene los orgánulos celulares, sobre todo vesículas sinápticas y
mitocondrias. El fenómeno más significativo quizá sea la liberación del neurotransmisor
dependiente de calcio; de ahí que en la actualidad las investigaciones dirigidas hacia
el conocimiento de los mecanismos de acción de los distintos antagonistas del calcio
constituyan uno de los grupos más importantes en la terapéutica y prevención de los
trastornos cerebrovasculares y cardiovasculares.
Volviendo al botón terminal, podríamos describir el aporte a través de los neurotúbulos
de todos aquellos sistemas enzimáticos y sustratos que mantienen la actividad energética
y funcional del sinaptosoma. Es decir, garantizan la síntesis del neurotransmisor que se
almacena en las vesículas sinápticas y es regulada a partir de su propia disponibilidad y
liberación.
3.4.3. Procesos funcionales

Un botón terminal en equilibrio mantiene una polarización de su membrana y una
regulación de su capacidad de síntesis del neurotransmisor o de las proteínas asociadas a la
consolidación de las vesículas sinápticas, de acuerdo con las exigencias funcionales de la
neurona y de su propio control metabólico sobre la disponibilidad del neurotransmisor.
Asumiendo esta condición, la conducción de un impulso nervioso, que rompe el
esfuerzo fisiológico para el mantenimiento de la polarización, produce una significativa
movilización de las vesículas sinápticas que almacenan neurotransmisores, los cuales
llegan a unirse a la propia membrana plasmática; y la entrada de Ca++, como
consecuencia de la despolarización, que abre los canales de Ca++, rompe la anastomosis
vesícula-membrana y libera al espacio sináptico el neurotransmisor (Ver figura 3.3).
El aumento de la superficie de membrana que supone la ruptura de las vesículas
sinápticas es posteriormente restaurado por la picnocitosis interna, es decir, el despren-
dimiento interno de estas membranas que van a ser, desde luego, precursoras para la
formación de nuevas vesículas sinápticas. Asimismo, el Ca++ que ha intervenido en el
proceso es transportado extracelularmente por las proteínas transportadoras de Ca++
similares a la bomba de sodio-potasio, con lo que se vuelve al equilibrio en la neurona
presináptica.
Una vez que el neurotransmisor ha sido liberado al espacio sináptico, se difunde por
el mismo y puede seguir las siguientes rutas:
a) Fijación en los lugares específicos de membrana tanto presináptica como
postsináptica, que son los receptores.
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b) Dispersión en el espacio sináptico y actuación fuera de la sinapsis como un

neuromodulador.
c) Recaptación presináptica del neurotransmisor.
d) Catabolización enzimática del neurotransmisor y por tanto degradación de la
estructura.
El siguiente mecanismo es la activación de los receptores, en los que básicamente
distinguimos receptores postsinápticos y receptores presinápticos o autorreceptores.
A) Receptores postsinápticos
Las estructuras de unión del neurotransmisor en la membrana postsináptica son
proteínas específicas de membrana que constituyen los receptores postsinápticos y que son
la clave del reconocimiento de la liberación de neurotransmisores presinápticos. Es decir,
los receptores postsinápticos son la estructura básica para interpretar la comunicación
interneuronal; constituyen, por tanto, auténticas estructuras de diferenciación neuronal a
la vez que son un claro exponente de la diversidad específica.
La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsináptico es una
caracteristica inherente a la diferenciación y especialización de las propias neuronas,
hasta tal punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy
constante e intensa que sea su liberación, si la membrana postsináptica no contiene en su
diferenciación los receptores específicos para ese neurotransmisor concreto.
Una vez que el receptor postsináptico y el neurotransmisor se unen, aparece
inmediatamente una consecuencia en la membrana postsináptica. Indudablemente,
hay una alteración constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales
iónicos de polarización de esa membrana, generando rápidamente una despolarización
o una hiperpolarización, lo que conllevaría un aumento de la activación o inhibición,
respectivamente, de la membrana postsináptica.
Normalmente, la activación de los receptores postsinápticos por un neurotransmisor
ejerce su efecto, es decir, es interpretada postsinápticamente, mediante la utilización de
un neuromediador o de un segundo mensajero.
En el primer caso, lo que ocurre es que la acción neurotransmisor-receptor es
indirecta y necesita de una proteína de membrana mediadora ante la modificación de
su permeabilidad iónica, o lo que es lo mismo, hacia la alteración de su polarización.
En el segundo caso, bien por la neuromediación, bien por el complejo específico
neurotransmisor-receptor, se activa un sistema enzimático de membrana, normalmente
la adenilato-ciclasa, cuya actuación inmediata se realiza sobre el adenosín trifosfato
(ATP) que se transforma en adenosín monofosfato cíclico (AMPc).
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El AMPc no sólo activa la apertura de los canales iónicos sino que también conduce
la información de la actividad de membrana de la que procede hacia las estructuras
somáticas y nucleares de la neurona, por lo que las consecuencias de una comunicación
interneuronal pueden perfectamente trascender a mecanismos bioquímicos que
impliquen cambios estructurales o funcionales a partir de la utilización del segundo
mensajero.
Al igual que ocurría en la segunda etapa, es decir, la dependencia del Ca++ en la
liberación del neurotransmisor, todavía aquí nos encontramos con una incuestionable
dependencia del Ca++ que es tanto más acusada cuanto mayor es la repercusión
metabólica del AMPc (Ver figura 3.9).
Figura 3.9. Esquema funcional de distintos receptores postsinápticos. Fuente: Siegel, G. J.,
Agranoff, B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.
Como resultado final de esta etapa, lo que ocurre localmente es una movilización de
los canales iónicos que afectan al Na+, K+, Cl- y Ca++. Como sabemos, la polarización
de la membrana establece particularmente unas concentraciones de Na+ extracelular
y de K+ intracelular. Si se abre el canal de Na+, aparece una única entrada que
genera automáticamente una despolarización, es decir crea un potencial postsináptico
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excitador. Si lo que se activa es el canal de K+, se establece una acumulación excesiva

de K+ intracelular cuya consecuencia es la contraria, es decir, una hiperpolarización de
la membrana y por tanto un potencial postsináptico inhibidor.
La acción sobre el canal de Cl- tiene efecto cuando la membrana está ligeramente
despolarizada, en cuyo caso la apertura de este canal se opone a la aparición de un
potencial postsináptico excitador. Cuando la membrana está polarizada, cuyo resultado
final es una clara electronegatividad intracelular, la apertura de un canal de Cl- no
tiene mayor repercusión al reafirmar la electronegatividad, y además es rápidamente
reequilibrada por difusión.
Por su parte los iones Ca++ situados extracelularmente actúan igual que los iones
Na+; es decir, despolarizan la membrana y producen potenciales postsinápticos
excitatorios, además de ser un potente activador enzimático.
B) Receptores presinápticos o autorreceptores
Es también enormemente transcendente la activación de los receptores específicos
de membrana, situados en la neurona presináptica, que responden a la liberación del
neurotransmisor con la misma eficacia y afinidad que los receptores postsinápticos.
Ahora bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la
autorregulación de la liberación del neurotransmisor con el fin de que la comunicación
neuronal sea eficaz, ajustada y esté adecuada a los niveles de excitabilidad que han
provocado los potenciales de acción en los botones terminales.
Estos receptores, a diferencia de los postsinápticos, no controlan canales iónicos.
Sin embargo, sí que regulan la movilización de las vesículas, intervienen esencialmente
en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su síntesis y en su liberación.
Normalmente, su control es por retroalimentación y su activación favorece los mecanismos
de inhibición presináptica que, lógicamente, se asientan en el funcionamiento de los
segundos mensajeros.
Una vez cumplido el objetivo sináptico, es decir la comunicación a la neurona
postsináptica, se produce la inactivación del neurotransmisor. El mecanismo de
inactivación más importante es la recaptación presináptica, que se produce no por la
utilización de receptores específicos para su fijación, sino por auténticos transportadores
de membrana que vuelven a incorporarlos al espacio presináptico. Estos transportadores
de membrana actúan bien sobre el neurotransmisor íntegramente liberado y reconocido
por sus receptores o bien sobre metabolitos intermediarios fruto de la acción
catabólica de sistemas enzimáticos postsinápticos. Indudablemente, la recaptación o la
degradación catabólica del neurotransmisor termina con la activación de los receptores
de membrana y desde luego suprime la actividad de los neurotransmisores.
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La última etapa que podemos definir en la sinapsis es la difusión del neurotransmisor.

Esto nos permite incluir el concepto de neuromodulador, que produce sus efectos a
grandes distancias del lugar de secreción, y que afecta a grupos neuronales y otras áreas
de intervención. Este concepto es fundamental en la secreción de neuropéptidos más
que de neurotransmisores clásicos, y aunque los propios neuropéptidos de secreción
sináptica pueden actuar como auténticos neurotransmisores, la propia estructura de la
molécula favorece su difusión y alejamiento de su actuación local, por lo que pueden
ser considerados como neuromoduladores.
La naturaleza de la materia transmisora no es en realidad la que define el efecto
postsináptico de la neurotransmisión, sino que es la naturaleza de los canales iónicos
controlados por los receptores de membrana postsinápticos la que define el efecto
excitatorio o inhibitorio; de ahí que podamos encontrarnos con efectos claramente
inhibitorios de un determinado neurotransmisor que en su generalidad es excitatorio.
3.4.4. Labilidad sináptica. Aproximación farmacológica

Las múltiples etapas que hemos descrito en la sinapsis y los distintos mecanismos
que intervienen, confirman la sinapsis como la estructura más lábil en la modificación
de la actividad del SN. De hecho, el conocimiento popular de la actuación de distintos
alcaloides y productos derivados del mundo vegetal e incluso los tóxicos y venenos
del mundo animal constituyen y han constituido factores de definición antropológica
y algunas culturas han estado francamente sometidas al efecto de diferentes productos
de origen natural. El conocimiento científico de estas sustancias ha permitido llevar
adelante la tarea de investigación, que se ha concretado en la síntesis de miles de
productos o sustancias químicas con potentes efectos farmacológicos y que han sido
dirigidas esencialmente a fines terapéuticos.
En términos generales, los productos exógenos que afectan a la sinapsis se pueden
clasificar en dos grandes grupos: aquellos que la favorecen o activan y aquellos que
la dificultan o bloquean, siempre en referencia al resultado final, que es la actividad
de la neurona postsináptica. Estos dos grandes grupos caracterizan a los productos
como agonistas y antagonistas respectivamente. Hemos de prevenir que el término
es una generalización de la consecuencia, la cual se puede conseguir, lógicamente,
actuando de modo agonista o antagonista en cualquiera de las etapas que hemos
descrito en la sinapsis.
a) Síntesis de neurotransmisores
Los neurotransmisores son el producto de síntesis específico por parte de la neurona
y que es liberado al medio extracelular en el proceso que se denomina sinapsis. Ejerce
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su acción sobre receptores específicos de membrana que son, lógicamente, diferentes

para cada neurotransmisor. Estos receptores específicos de membrana se sitúan tanto
en neuronas y otras células efectoras como en la propia neurona de síntesis. Están
localizados en el sistema nervioso, si bien su distribución accede a otros tejidos como
el muscular y el hormonal. La mayoría de las farmacoterapias que se utilizan en
psiquiatría se basan en los mecanismos de acción de los propios neurotransmisores.
Por ejemplo, los antidepresivos actúan sobre los receptores de la neurotransmisión
serotoninérgica, incrementando por tanto la acción de la serotonina.
La regulación de la síntesis es una actividad dependiente del núcleo y por tanto
de la propia constitución y diferenciación neuronal. Pero en ella intervienen muchos
factores: el primero es la presencia de precursores, el segundo la activación de los
sistemas enzimáticos que deben intervenir y el tercero la propia concentración de
neurotransmisores. De esta manera podemos deducir fácilmente importantes efectos
sinápticos mediante la utilización de productos exógenos que puedan afectar a
algunas de las condiciones que se dan en esta primera etapa.
Un ejemplo muy característico es la utilización de precursores como facilitadores
de la síntesis de un neurotransmisor, los cuales aumentan la disponibilidad y,
simplemente por regulación homeostática, aumentan la liberación. Este es el caso de
la L-Dopa, que actúa como un potente agonista dopaminérgico.
Indudablemente, las manipulaciones dietéticas son importantes en este caso, sobre
todo cuando se refieren a los aminoácidos esenciales precursores de neurotransmisores,
como es también el caso del triptófano y la síntesis de serotonina.
En este sentido, la modificación de la actividad enzimática es otro claro ejemplo;
y así, la paraclorofenilalanina (PCPA), que inhibe la triptófano-hidroxilasa, impide
la síntesis de serotonina, por lo que es un potente antagonista serotoninérgico.
También se puede afectar el almacenamiento del neurotransmisor impidiendo la
formación de vesículas sinápticas. Por ejemplo, la reserpina es deplecionante, por
lo que actúa como antagonista de la acción monoaminérgica, ya que la neurona,
tanto adrenérgica como serotoninérgica, no puede responder con la liberación de
neurotransmisores ante su activación o excitabilidad, por la carencia establecida por
la reserpina.
b) Liberación de neurotransmisores
La liberación se encuentra encadenada a la etapa anterior. Pero además, y como
hemos visto por los mecanismos que la provocan, los efectos que inciden sobre la
propagación del potencial de acción en el botón terminal y particularmente sobre
la concentración del Ca++ extracelular son importantes, por lo que los agonistas y
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los antagonistas del Ca++ son altamente efectivos. No obstante, la liberación también
puede verse asociada a fármacos en ausencia de potenciales de acción; es el caso, por
ejemplo, de las anfetaminas, que por tanto son agonistas catecolaminérgicos.
c) La recepción de los neurotransmisores
Es, sin lugar a dudas, la fase de mayor repercusión no sólo por incidir sobre
autorreceptores o prerreceptores y postrreceptores sino, y lo que es más importante,
por la propia simulación o competencia con el neurotransmisor concreto.
En el caso de la acetilcolina, definiríamos los efectos como nicotínicos y
muscarínicos, que aluden al efecto colinérgico de la nicotina y la muscarina sobre
distintos receptores postsinápticos. Estos alcaloides son el punto de comparación para
cualquier fármaco o droga con efecto nicotínico o muscarínico, incluso para la propia
acetilcolina.
El bloqueo de los receptores muscarínicos es una característica de la atropina,
que curiosamente, siendo un profundo antagonista, es el antídoto de los venenos
anticolinesterásicos, lo cual es una de las facetas más desarrolladas en este siglo como
armas químicas, gases nerviosos y plaguicidas.
El bloqueo de los receptores nicotínicos es específico, por ejemplo, para el curare,
que concretamente tiene un efecto paralizante al bloquear los receptores nicotínicos
distribuidos en la placa neuromuscular y, por tanto, impedir la actividad de la
musculatura esquelética.
Los receptores adrenérgicos son también responsables de respuestas fisiológicas
claramente diferenciales. Estos se dividen en receptores alfa ( ) y beta ( ) que, a su
vez, se subdividen en 1 y 2, y 1 y 2, de tal manera que un agonista 1, como la
fenilefrina, es antagónico de la acción de un agonista 2, como la clonidina, y viceversa.
En el caso de la regulación de la tensión arterial, y esto es debido a su posición, el
1 es postsináptico y el 2 es presináptico. En el caso de los receptores , ambos son
postsinápticos, el 1 en la musculatura cardiaca y el 2 en la bronquial, por lo que
la utilización de -adrenérgicos y -bloqueantes es tremendamente importante en la
terapéutica respiratoria y cardiovascular.
d) Recaptación y degradación de los neurotransmisores
Se trata de la etapa que define el control de calidad en acción de los neurotransmisores,
precisamente por constituir los mecanismos de evitación de los propios efectos de los
neurotransmisores. Un ejemplo característico que afecta a la recaptación es el mecanismo
de acción de la cocaína, la cual presenta afinidad por las proteínas transportadoras
de adrenalina y dificulta o bloquea la recaptación de la monoamina, por lo que se
intensifican sus efectos al mantenerse más tiempo en el espacio sináptico.
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La acción sobre los sistemas enzimáticos de la degradación de la acetilcolina

es totalmente bloqueado ante el efecto de la fisostigmina o ante la presencia de los
antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO), como la iproniacida.
Bastan estos ejemplos para seguir reafirmando la labilidad de la sinapsis y por
tanto su potencialidad como el objeto más inmediato de la acción psicofarmacológica.
También es cierto que la mayor parte de los ejemplos constituyen efectos puntuales
en una situación que podríamos denominar aguda. Ahora bien, estas mismas
condiciones mantenidas en el tiempo pueden ser modificadas por la administración
prolongada de un fármaco o una droga, pudiendo llegar a instaurar cambios
estructurales o funcionales que denominamos cambios adaptativos y ante los cuales
surgen problemas de tolerancia y de dependencia fisiológica.
Es importante entender que ante la administración exógena de un fármaco o una
droga con un efecto muy especializado, es decir, que afecte desde un mecanismo
concreto a una determinada neurotransmisión, y sobre todo cuando su administración
no responda a un uso terapéutico, especialmente, aunque no sólo en ese caso, se
genera inmediatamente en la sinapsis afectada, y por tanto en las neuronas, unos
cambios funcionales que se denominan cambios compensatorios. Estos cambios
aparecen de forma inmediata y aparentemente no tienen que ver con los mecanismos
en la síntesis de novo, cuyas consecuencias son de oposición o antagonismo al efecto
del fármaco o de la droga.
Cuando este cambio compensatorio define el nuevo nivel funcional de la sinapsis
ante la presencia crónica de un determinado fármaco o droga, este nivel pasa a ser
la condición estable de funcionamiento y acaba transformándose en un cambio
adaptativo que está, desde luego, significando la presencia del fármaco o droga y
que se pone de manifiesto precisamente cuando esta disminuye su actividad o está
ausente por la causa que sea.
Ni que decir tiene que, sobre todo cuando no se está usando con fines terapéuticos,
las consecuencias son verdaderamente espectaculares al definir una clara dependencia
física que desemboca en situaciones de difícil control y que por sí misma condiciona
la motivación del uso, y sobre todo del abuso, de la sustancia en cuestión.
3.5. Neurotransmisores
Los neurotransmisores son el producto de síntesis específico por parte de la neurona
y que es liberado al medio extracelular en el proceso que se denomina sinapsis; ejerce
su acción sobre receptores específicos de membrana que son, lógicamente, diferentes
para cada neurotransmisor. Estos receptores específicos de membrana se sitúan
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tanto en neuronas y otras células efectoras como en la propia neurona de síntesis. Están
localizados en el sistema nervioso, si bien su distribución accede a otros tejidos como el
muscular y el hormonal. La mayoría de las farmacoterapias que se utilizan en psiquiatría
se basan en los mecanismos de acción de los propios neurotransmisores. Por ejemplo,
los antidepresivos actúan sobre los receptores de la neurotransmisión serotoninérgica,
incrementando por tanto la acción de la serotonina.
3.5.1. Monoaminas
Constituyen el grupo principal de neurotransmisores del sistema nervioso (SN).
La característica diferencial de estas sustancias es la presencia de un grupo amino
(-NH2), por lo que se denominan monoaminas o también aminas biógenicas. Proceden
de aminoácidos precursores y forman dos grupos: las catecolaminas, derivadas de
la fenilalanina, aunque en la biosíntesis nerviosa acortan el camino iniciándolo en la
paratirosina; y las indolaminas, que derivan del triptófano.
Las catecolaminas incluyen la dopamina, noradrenalina y adrenalina, mientras que
en las indolaminas es la serotonina su neurotransmisor. La diferencia entre ellas hace
referencia al núcleo o anillo central de su estructura molecular como se corresponde con
la propia diferencia estructural del aminoácido de procedencia. Presentan una situación
troncoencefálica y también cerebral, interviniendo esencialmente en la modulación
funcional de grandes regiones cerebrales, como los núcleos grises basales, el sistema
límbico y la corteza. De ahí que la modificación de sus niveles se haya relacionado
con las alteraciones afectivas y las expresiones psicóticas, por lo que son una autentica
referencia en las principales psicopatologías.
La tirosina hidroxilasa (TH) se encuentra en todas las células que sintetizan
catecolaminas y es la enzima de cantidad limitada en sus rutas biosintéticas. La TH es una
oxidasa de acción combinada que usa el oxígeno molecular y la tirosina como sustratos y
la biopteridina como cofactor. Cataliza la adición de un grupo hidroxilo a la metaposición
de la tirosina, formando de esta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa).
A pesar de que la disponibilidad de tirosina no limita ordinariamente la proporción
de síntesis de aminas, el cofactor biopterina podría estar en concentraciones subsaturadas
dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y de esta manera podría jugar un
importante papel en la regulación de la biosíntesis de la adrenalina.
3.5.1.1. Adrenalina (A) y noradrenalina (NA)

Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el
funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la acción de
152
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la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenérgico. Esta paradoja

se debe a que la potente producción de adrenalina desde la médula de las glándulas
suprarrenales, como consecuencia de la activación simpática, tiene unas consecuencias
generalizadas e iguales que las de la acción de la noradrenalina liberada por la neurona
postsináptica de una vía autónoma.
La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor
en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa más compacta y
densa de neuronas adrenérgicas la constituye el locus ceruleus, el cual está perfectamente
identificado en el tronco cerebral.
Precisamente es desde el locus ceruleus, y también desde otras áreas noradrenérgicas
inferiores como el núcleo del tracto solitario o los núcleos reticulares laterales, desde donde
surgen dos grandes fascículos de proyección ascendente: el fascículo noradrenérgico
dorsal y el fascículo noradrenérgico ventral. Ambos fascículos tienen una especial
implicación en el nivel de actividad córtico-subcortical precisamente por su proyección
al córtex, al sistema límbico (hipocampo, amígdala y septum) y al diencéfalo, tálamo e
hipotálamo.
Asimismo, se proyectan descendentemente a la formación reticular de la médula,
con lo que su principal papel estriba en la regulación de los niveles de vigilancia y,
particularmente, en la actividad mínima de la vigilia, definiendo claramente los niveles
de atención, emoción e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusión conductual es
tremendamente significativa, si bien es cierto que la división simpática del sistema
nervioso autónomo también tiene una especial relevancia.
a) Metabolismo y distribución.
La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminación
del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina.
La dopa decarboxilasa puede también decarboxilar el 5-hidroxitriptófano, precursor
de la serotonina, así como otros aminoácidos aromáticos. La dopa decarboxilasa (DDC)
se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en
neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en
tejidos no neuronales, tales como el riñón o los vasos sanguíneos.
La -metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reducción en la presión
sanguínea, tras ser convertida en el falso transmisor -metil-norepinefrina. Para las
neuronas que sintetizan adrenalina o noradrenalina, la dopamina- -hidroxilasa es el
siguiente paso en la ruta biosintética.
Al igual que la TH, la dopamina- -hidroxilasa (DBH) es una oxidasa que usa el
oxígeno molecular para formar el grupo hidroxilo añadido al carbono en de la
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cadena lateral de la dopamina. La dopamina- -hidroxilasa contiene Ca++, el cual está

implicado en la transferencia de electrones en la reacción; así, los quelatos de cobre tales
como el dietilditiocarbonato son potentes inhibidores de la DBH.
En las células cromafínicas que sintetizan adrenalina, el paso final de la ruta está
catalizado por el enzima feniletanolamina N-metiltransferasa.
La feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT) transfiere un grupo metilo desde la
S-adenosilmetionina al nitrógeno de la noradrenalina, formando una amina secundaria.
La actividad de la PNMT está regulada por los corticoesteroides. La alta actividad de
la PNMT en la médula adrenal refleja las altas concentraciones de corticoesteroides
liberados dentro de los senos venosos que irrigan el córtex adrenal.
La hipofisectomía, que causa una disminución en el nivel de corticoesteroides, conduce
a marcadas reducciones en la cantidad de este enzima; inversamente, la administración
de grandes cantidades de corticoesteroides conlleva la síntesis de PNMT en las neuronas
simpáticas.
Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentración de forma libre
en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las
monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversión de tirosina a L-dopa, y de
L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las
vesículas de almacenamiento. La -hidroxilación final se produce en el interior de estas
vesículas.
El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesículas es un
proceso dependiente del adenosín-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El
proceso de recaptación vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz
de transportar varias aminas biogénicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las
anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endógenas por ocupar
un lugar en las vesículas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor específico e
irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesículas
para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reducción
de catecolaminas endógenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la
recaptación de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesículas.
Cuando un potencial de acción alcanza el terminal nervioso, se abren los canales
de Ca++, permitiendo un influjo del catión en el terminal; el incremento del Ca++
intracelular promueve la fusión de las vesículas con la membrana neuronal. Entonces
las vesículas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH
dentro del espacio extraneuronal. La liberación exocitótica desde las neuronas simpáticas
podría ser el origen de algunas de las DBH que se han encontrado en el plasma y en el
líquido cefalorraquídeo o fluido cerebroespinal de animales y humanos.
154
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Simpaticomiméticos de acción indirecta, como la tiramina y la anfetamina, liberan

catecolaminas por un mecanismo que ni depende del Ca++ ni se encuentra asociado con
la liberación de DBH.
Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporción
de síntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duración que afecte a la síntesis de
catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes
en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas
simpáticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de
ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en el pericarión neuronal.
Dos son las enzimas principalmente responsables de la inactivación de las
catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-oxi-metiltransferasa.
Las monoaminoxidasas (MAO) y la catecol-oxi-metiltransferasa (COMT) se
encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La MAO es un enzima que
contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima
deamina oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehídos; estos
pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehído deshidrogenasa en ácidos, o por
aldehído reductasa para formar glicoles.
Debido a su localización intracelular, la MAO desempeña un papel estratégico en
la inactivación de las catecolaminas que se encuentran libremente dentro del terminal
nervioso y no están protegidas por las vesículas de almacenamiento. De acuerdo con
esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina o
anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesículas, provocan un incremento
significativo en los metabolitos deaminados.
La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es
selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B actúa sobre un amplio
espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la -feniletilamina. La MAO-B es
selectivamente inhibida por el deprenil. La MAO desempeña una importante función
protectora en el tracto gastrointestinal y en el hígado, previniendo el acceso de las
aminas de acción indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la
feniletilamina, a la circulación general; de esta forma los pacientes tratados de depresión
o hipertensión con inhibidores de la MAO no gozarían de esta protección y podrían
sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestión de alimentos que contengan grandes
cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto.
Si sustituimos por un metilo el carbono en de la cadena lateral de la feniletilamina,
este protegerá contra la deaminación por la MAO; la acción prolongada de las anfetaminas
y otros estimulantes de acción indirecta es en parte una consecuencia de la presencia
de un grupo -metilo, el cual previene su inactivación por la MAO.
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La COMT se encuentra en casi todas las células, entre las que se incluyen a los
eritrocitos; de esta forma, la COMT actúa sobre las catecolaminas extraneuronales.
El enzima, que requiere Mg++, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato
S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina.
El ácido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilacético, más conocido comúnmente como ácido
homovanílico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este
ácido en el líquido cefalorraquídeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovación
de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el líquido
cefalorraquídeo de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la
noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-
hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado
en la orina deriva del cerebro.
El proceso de recaptación de catecolaminas fue originalmente descrito por
Axelrod y depende de la energía, ya que puede ser inhibido por incubación a baja
temperatura o por inhibidores metabólicos. Los requerimientos energéticos reflejan
un acoplamiento del proceso de captación con el gradiente de Na+ a lo largo de la
membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la NA, y otras como la veratridina,
que abre los canales de Na+, pueden tener significancia fisiológica ya que el
transporte cesa al mismo tiempo que la liberación de catecolaminas inducida por
despolarización. La captación de catecolaminas puede inhibirse selectivamente
por drogas tales como los antidepresivos tricíclicos y la cocaína, además de varias
feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma,
pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y
pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captación a través de la
membrana de la vesícula requiere Mg++.
Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenérgicas están agrupados en la médula
oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatómicamente una
parte de la formación reticular.
Las fibras noradrenérgicas pueden dividirse dentro de dos vías fundamentales: el
haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran
contenidos en un denso núcleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente
sobre el cuarto ventrículo.
La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinápticas a partir del
aminoácido tirosina por acción de la tirosina hidroxilasa, produciéndose la dopa,
la cual mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera
de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilación con la -hidroxi-dopamina
se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas.
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Finalmente, la NA, por una metilación con la feniletanolamina N-metiltransferasa

(PNMT), se convierte en adrenalina (A).
La diferenciación de las neuronas por su actividad dopaminérgica, noradrenérgica o
adrenérgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimática
tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina -hidroxilasa, para
las neuronas dopaminérgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas
noradrenérgicas. Lógicamente, la presencia de estas actividades enzimáticas caracteriza
a la neurona como adrenérgica.
Por lo que respecta a su almacenamiento en el botón terminal, hay una clara
diferencia con respecto a las vesículas sinápticas conocidas para la acetilcolina, y es
que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una proteína ácida, la cromogranina,
que protege al neurotransmisor de la acción de las enzimas degradantes; pero que, sin
embargo, es fácilmente separable y reparable por la intervención del ATP.
En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa,
puesto que por una parte, es el punto de retroalimentación en la homeostasis de las
catecolaminas, además de ser fácilmente inhibida por la concentración del propio
neurotransmisor, lo que impide su acumulación excesiva. Pero también es el lugar de
acción de distintos fármacos o drogas como la -metil paratirosina, que mediante la
inhibición de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente deplección en la
concentración de noradrenalina cerebral.
Resulta también muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que
procediendo del metabolismo endógeno, pueden producir o bien un incremento de los
neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona.
Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que
se forma por descarboxilación de tirosina a tiramina y su posterior -hidroxilación), o la
-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto
por desplazar a la noradrenalina de su conjugación proteica, como por competir con
los sistemas enzimáticos de su degradación, provocan en ambos casos un incremento
en la acción neurotransmisora con la consecuente complicación fisiológica, como la
hipertensión. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la acción ganglionar, como
la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio, que disminuyen la actividad del
neurotransmisor con una clara deplección, pueden ser utilizadas como hipotensores,
sedantes y antiarrítmicos.
La liberación de NA se debe al flujo de iones Ca++ que acompañan al potencial
de acción, de igual forma que con la acetilcolina, y éste es el camino principalmente
utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto
de activación postsináptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores
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producen un aumento de la respuesta por facilitación de la liberación de neurotransmisores.

También, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminérgico por
la inhibición de la recaptación presináptica del neurotransmisor.
Una vez liberada una catecolamina, el principal mecanismo de desactivación es la
recaptación. En la recaptación participa activamente la membrana presináptica con un
mecanismo similar al de la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este
fenómeno donde los fármacos tricíclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptación,
por lo que su efecto consiste claramente en una potenciación de las catecolaminas; de ahí
se deriva el valor terapéutico de los antidepresivos tricíclicos.
La acción enzimática, aunque minoritaria con respecto a la recaptación, también
constituye una parte importante en la inactivación de las catecolaminas. Los sistemas
enzimáticos implicados son dos, la MAO y la COMT. Estos sistemas actúan de modo
sucesivo y oxidan el grupo amino e incorporan un grupo metilo respectivamente. Así, la
inhibición específica de los sistemas enzimáticos, principalmente de la MAO, da lugar
a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs), como la tranilcipromina,
la clorgilina, el deprenilo, la pargilina y otros. Lógicamente, su acción terapéutica es
antidepresiva al aumentar la potencia de acción de las catecolaminas. Sin embargo,
los efectos secundarios, particularmente la toxicidad hepática y la hipertensión, han
relegado su uso aunque actualmente se investiga una nueva generación de IMAOs
de corta duración y sobre todo de reversibilidad en su efecto enzimático como la
meclobemida, que no presenta hepatotoxicidad y que reconduce el uso clínico de estos
antidepresivos.
b) Autorreceptores o prerreceptores de las catecolaminas
Los autorreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las
moléculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso,
responden a las moléculas transmisoras liberadas en la hendidura sináptica; sobre
el cuerpo celular responderían a las moléculas transmisoras liberadas por las
dendritas. Funcionalmente, la mayoría de los autorreceptores regulan la liberación
de neurotransmisores. Se han identificado los autorreceptores para las neuronas
que contienen noradrenalina, dopamina, serotonina y GABA. Los principales tipos
de autorreceptores inhibidores, descritos tanto en el sistema nervioso simpático
periférico como en el cerebro, tienen propiedades farmacológicas similares a aquellas
de los receptores -adrenérgicos.
Los autorreceptores del tipo -adrenérgico también han sido descritos. Esto difiere de
la mayoría de los otros autorreceptores conocidos, en los que la noradrenalina que actúa
sobre estos receptores facilita la liberación de transmisores, y de esta forma amplifica
los efectos del bombardeo neuronal. Este efecto contrasta con la acción inhibidora de
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los autorreceptores -adrenérgicos y de la dopamina, los cuales ejercen un control de

retroalimentación negativa sobre la liberación de transmisores.
c) Receptores postsinápticos
Los efectos de la dopamina están mediados a través de la interacción con los receptores
del tipo D1 (D1 y D5) y D2 (D2, D3 y D4), mientras que los efectos de la noradrenalina
y la adrenalina están mediados a través de los receptores -adrenérgicos ( 1 y 2) y a
través de los receptores -adrenérgicos ( 1 y 2).
Tanto la noradrenalina como la adrenalina actúan sobre los receptores y , pero
el isoproterenol, un agonista sintético, actúa sólo sobre los receptores . El antagonista
receptor -adrenérgico propanolol está esencialmente inactivo en los receptores ; el
antagonista receptor -adrenérgico pentolamina es muy débil en los receptores .
De los receptores , los 1-adrenérgicos, son los que predominan en el corazón y en
el córtex cerebral, mientras que los receptores 2-adrenérgicos predominan en el pulmón
y en el cerebelo. Sin embargo, en muchos casos los receptores 1- y 2-adrenérgicos
coexisten en el mismo tejido. Un importante efecto secundario de los agonistas selectivos
2 como el metaproterenol, usado para tratar el asma bronquial, es la aceleración cardiaca.
El cerebro contiene tanto receptores 1 como 2, a los que no se puede diferenciar
en virtud de sus funciones fisiológicas. Se ha identificado un tercer tipo de receptor
-adrenérgico, los receptores 3, en el tejido adiposo marrón presente en roedores y en
humanos recién nacidos.
c.1) Receptores -adrenérgicos
Algunos tejidos poseen únicamente receptores postsinápticos 1, otros poseen
receptores postsinápticos 2 y algunos órganos tienen una mezcla de los dos. Las
consecuencias fisiológicas de los dos tipos de receptores en el cerebro no están claras
actualmente. Es llamativo que la especificidad a los fármacos de los receptores 2
se parezca muchísimo a la de los autorreceptores adrenérgicos, lo cual también hace
referencia a los receptores 2.
Es importante conocer los receptores adrenérgicos por el gran significado funcional
que depende de la acción de los mismos tanto a nivel central como periférico. Hay dos
grandes grupos de receptores adrenérgicos: y , que se subdividen a su vez en 1 y
2, y en 1 y 2, respectivamente. Los receptores 1 son postsinápticos y los 2 son
presinápticos, de tal manera que es fácil entender el efecto autorregulador de la actividad
2-adrenérgica y el efecto excitatorio de la actividad 1-adrenérgica. Sin embargo, los
receptores 1 y 2 son postsinápticos, pero con unos efectos claramente diferenciales;
mientras que los 1 actúan sobre la musculatura cardiaca, los 2 actúan sobre la
musculatura lisa bronquial y vascular.
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Podemos inmediatamente plantearnos la dificultad de definir un efecto adrenérgico

de una manera general, ya que, por ejemplo, un uso terapéutico adrenérgico que puede
estar perfectamente indicado en un caso de broncodilatación puede ser tremendamente
perjudicial para un sujeto por sus efectos cardiacos.
Existen efectos -adrenérgicos típicos como en el caso de la adrenalina y la
noradrenalina, que presentan una afinidad particular por los receptores 1 y 2, de manera
que la respuesta fisiológica depende de la regulación de la actividad 1 y 2.
Un agonista 1-adrenérgico, como la fenilefrina, potencia el efecto fisiológico y, por
ejemplo, tiene una clara indicación en la hipotensión. Sin embargo, la clonidina, que es
un agonista 2-adrenérgico, inhibe con su excitabilidad la liberación de noradrenalina,
originando una disminución de la actividad adrenérgica postsináptica, lo que le da un
uso terapéutico como claro antihipertensor. Como podemos deducir, estamos ante un
mismo mecanismo de manera que, utilizando agonistas adrenérgicos, podemos obtener
consecuencias totalmente opuestas de acuerdo con la especificidad del receptor sobre el
que tienen afinidad.
Esta misma situación debemos planteárnosla con los antagonistas -adrenérgicos.
Un antagonista 1 inhibiría o bloquearía el efecto postsináptico de la noradrenalina y,
sin embargo, un antagonista 2 aumentaría los efectos postsinápticos al no regular la
liberación de noradrenalina por bloqueo de sus autorreceptores.
c.2) Receptores -adrenérgicos
Hemos de significar también los efectos β-adrenérgicos. La isoprenalina o
isoproterenol, agonistas -adrenérgicos, presenta una máxima actividad adrenérgica
tanto sobre receptores 1 como 2. Su efecto es el doble que el de la adrenalina, cuatro
veces más potente que el de la noradrenalina sobre los 1 y cincuenta veces más potente
que el de esta misma sobre los 2, lo que muestra el escasísimo efecto de la noradrenalina
sobre los receptores 2-adrenérgicos. Es díficil encontrar un agonista puro para alguno de
los receptores y, por tanto, lo que se observa como parámetro de valoración terapéutica
es la relación entre los efectos 2- 1. En este sentido, aquellos agonistas con un mayor
efecto 2, como por ejemplo el salbutamol, que es sesenta veces más potente en los
receptores 2 que en los 1, está indicado ante la presencia de problemas asmáticos y
broncopulmonares, precisamente por su bajísimo efecto cardiovascular.
Los antagonistas -adrenérgicos o -bloqueantes constituyen un grupo enormemente
representativo por su enorme aplicación antihipertensora, antiarrítmica y también
ansiolítica. Entre otros, son antagonistas -adrenérgicos el propanolol, el pronetalol,
el oxprenolol y otros, aunque debemos tener en cuenta que su uso es perjudicial en
individuos con problemas asmáticos.
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3.5.1.2. Dopamina (DA)

Podemos decir que la dopamina es la catecolamina más importante precisamente
porque presenta una localización encefálica más elevada que la noradrenalina y, por
tanto, su repercusión comportamental es más comprometida. Los cuerpos celulares de
las neuronas que contienen dopamina se localizan principalmente en el cerebro medio.
Las neuronas que contienen dopamina pueden dividirse en tres grupos principales:
nigroestriadas, mesocorticales y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminérgico en
el cerebro se origina en la zona compacta de la sustancia negra, y proyecta axones que
proporcionan una densa inervación al núcleo caudado y al putamen del cuerpo estriado;
aproximadamente un 80% de toda la dopamina que se encuentra en el cerebro se halla
en el cuerpo estriado.
En la enfermedad de Parkinson, el tracto nigroestriado degenera. Esto da explicación a
la profunda disminución de dopamina en el estriado y a los síntomas de esta enfermedad. La
neurotoxina metil-fenil-tetrahidropiridina (MPTP) puede ser formada como un producto
secundario en la síntesis de un análogo del opiáceo sintético meperidina. La ingestión
o la administración de pequeñas cantidades de MPTP origina cambios bioquímicos y
clínicos como los vistos en la enfermedad de Parkinson.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina que están situados de forma medial
a la sustancia negra proporcionan una inervación difusa, aunque modesta, al cerebro
anterior, incluyendo el cortex frontal y el cingulado, el séptum, el nucleus accumbens y
el tubérculo olfatorio. Se ha hipotetizado que los fármacos neurolépticos antipsicóticos
ejercen su acción terapéutica a través del bloqueo de los efectos de la dopamina liberada
por este sistema.
Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los núcleos arcuato y periventricular
del hipotálamo envían axones que inervan el lóbulo intermedio de la pituitaria y la
eminencia media. Estas neuronas desempeñan un importante papel en la regulación de
la liberación de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a
estas vías principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el
bulbo olfatorio y en la retina neural.
Los núcleos cuneiformes, el núcleo rojo, la sustancia negra y las áreas tegmentales son
estructuras claramente dopaminérgicas. Lo más significativo de estas estructuras, es que
sus fibras constituyen tres fascículos altamente característicos del encéfalo: el fascículo
nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los núcleos grises basales; el fascículo
mesolímbico, que se proyecta sobre el sistema límbico; y el fascículo mesocortical, que
alcanza, además de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De
ahí que la acción de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y
161
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regulación del movimiento, en la expresión de los estados afectivos y en la capacidad de

proposición y juicio, como anteriormente hemos referido.
Hay, asimismo, presencia dopaminérgica a nivel talámico e hipotalámico, de una
manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecíficas que se
proyectan sobre las estructuras hipotálamo-hipofisarias y tienen una clara repercusión
en la regulación de la economía y el metabolismo orgánico a través de la secreción de
factores de liberación de las hormonas hipofisarias.
Aunque en algunas patologías, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene
clara la etiología dopaminérgica, sí que al menos la mayor parte de la prescripción
psicofarmacológica es antidopaminérgica. No ocurre lo mismo en el caso de la
enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneración de las
neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectación de la vía de proyección
dopaminérgica, o fascículo nigroestriado. Por ello se utiliza terapéuticamente la L-dopa,
que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminución de la actividad
dopaminérgica como consecuencia de la degradación de sus neuronas.
a) Metabolismo y distribución
La biosíntesis de la dopamina está intrínsecamente relacionada con la NA, sin
embargo, aunque su degradación está sujeta a los mismos sistemas enzimáticos, difiere
en función de cuál sea el primer sistema enzimático que actúe. Si actúa la MAO se
produce el ácido 3,4 dihidroxifenilacético (DOPAC), que es un metabolito final de la
dopamina; si actúa la COMT, hay un metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina,
momento en el cual interviene la MAO produciendo el producto final de la degradación,
el ácido homovanílico (AHV).
La liberación es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores.
Son inhibidores los -hidroxibutiratos y la reserpina, que es también un depleccionante
de la DA al igual que ocurría con la NA.
Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto
que los antidepresivos tricíclicos no la afectan y sin embargo, sí la anfetamina y la
benzotropina.
b) Receptores dopaminérgicos
Inicialmente se identificaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores
D1 se acoplaban a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los
receptores D2 inhibían la actividad del enzima. Actualmente se han identificado múltiples
receptores del tipo D1 y D2. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman
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parte de la familia de receptores ligados a la proteína G con un terminal amino N

extracelular y un terminal carboxilo C intracelular.
Los receptores del tipo D1 incluyen los receptores D1 y D5. Los tipo D1 tienen una
alta afinidad por las benzodiacepinas y una baja afinidad por las benzamidas. Estudios
genéticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando
los receptores D2, desiguales D2L y D2S.
c) Implicaciones funcionales y patología relacionadas
Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibición de la actividad de la
adenilciclasa. El receptor D3, otro miembro de la familia, se ha encontrado en áreas
límbicas del cerebro, así como en el nucleus accumbens. Una comparación entre las
propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una
relativamente alta afinidad por los neurolépticos atípicos y por los inhibidores de los
autorreceptores de dopamina. De interés particular es la alta afinidad de los receptores D4
por el neuroléptico atípico clozapina; el receptor D4 se ha detectado en el córtex frontal,
cerebro medio, amígdala y médula, y en más bajos niveles en los ganglios basales.
La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo
lesiones con 6-hidroxidopamina o la administración de antagonistas.
El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administración crónica
de antagonistas podría ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento
denominado discinesia tardía.
Existe una fuerte correlación entre las dosis clínicas de los neurolépticos y su
afinidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hipótesis de que los
desórdenes psicóticos son el resultado de una hiperestimulación de los receptores D2. La
administración prolongada de neurolépticos a humanos o a animales de laboratorio puede
llevar a un incremento en la densidad de los receptores D2 del estriado y a la aparición
de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desórdenes del movimiento
parkinsonianos y discinesia tardía.
Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4 para los neurolépticos típicos
y atípicos, conjuntamente con la expresión selectiva del ARNm para el receptor D3 en
áreas límbicas del cerebro, ha conducido a la hipótesis de que la utilidad clínica de los
neurolépticos en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas puede ser debida, por lo
menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulación de los receptores D3 o
D4, mientra que la disfunción motora observada al seguir un tratamiento crónico con
neurolépticos típicos, podría ser debida a la alteración en la densidad de los receptores
D2 en el estriado.
163
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Actualmente se aceptan dos receptores dopaminérgicos centrales, D1 y D2, y

otros dos receptores dopaminérgicos periféricos, DA1 y DA2. Los receptores D1 son
postsinápticos y los D2 postsinápticos y presinápticos. Los receptores D1 utilizan
el segundo mensajero (AMPc) para su actuación y su consecuencia immediata es la
activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad
de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteración
funcional, así como la actividad de agonistas y antagonistas dependerá de la densidad de
receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras encefálicas y del umbral
de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores
D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolímbicas y que los D2 lo
son en las proyecciones mesocorticales.
Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la
esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podrían tener un buen efecto
antipsicótico sin alterar la regulación motora. La densidad de los receptores D2 es mayor
en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podrían presentar fuertes
efectos antipsicóticos, pero también extrapiramidales. A nivel periférico, el receptor DA1
es postsináptico y el receptor DA2 es presináptico o autorreceptor.
Los agonistas dopaminérgicos presinápticos podrían ser definidos como antipsicóticos
al controlar la liberación de dopamina, mientras que los agonistas dopaminérgicos
postsinápticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2 ofrecerían una clara
consecuencia psicótica y extrapiramidal.
Un antagonista D1 selectivo tendría un valor potencial antipsicótico muy importante
al no producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos
referido, una degeneración de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente
proyección dopaminérgica sobre el núcleo caudado y putamen; estos, a través del pálido,
regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado están reguladas por
la acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una acción inhibidora
al estar regulada por el GABA; al faltar esta última se producen muchos efectos motores
extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinérgica.
En la terapéutica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoencefálica,
se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra
con carbidopa que la protege de la acción enzimática degradante de la MAO, lo que
permite que las dosis de L-dopa sean mucho más reducidas, garantizando así una menor
presencia de los efectos periféricos indeseables.
Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplísima gama de
actividades psicotrópicas. Son antagonistas -adrenérgicos y agonistas dopaminérgicos.
Derivan de una estructura tetracíclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por
164
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ejemplo, la dietilamida del ácido lisérgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se
encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secreción de prolactina y por tanto
en la interrupción de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en
su acción agonista de los receptores dopaminérgicos D2.
Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolépticos o antipsicóticos,
presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La característica más
esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsinápticos
D2, aunque el representante más característico de este grupo, la clorpromacina, es también
un potente antagonista dopaminérgico D1, y también presenta efectos anticolinérgicos
y antiadrenérgicos. El representante más característico de las butirofenonas es el
haloperidol.
El problema de estos antipsicóticos ha sido y sigue siendo la tremenda repercusión
sobre la regulación motora provocada por sus efectos antidopaminérgicos, y sobre todo,
la cronicidad de su tratamiento. De ahí que actualmente se incida en la utilización de
antidopaminérgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores
dopaminérgicos D2 el efecto no sea generalizado, sino que la actuación se circunscriba
a áreas cerebrales concretas, con lo que podríamos perfectamente situar una acción de
bloqueo D2 en el sistema límbico que no afecte a los receptores D2 de los núcleos grises
basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad
de las vías extrapiramidales.
3.5.1.3. Serotonina (5-HT)

La indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina) fue inicialmente
identificada por el interés de sus efectos cardiovasculares. Desde mediados del siglo
XIX se sabe que afecta a la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y por tanto tiene
un importante efecto hipertensor.
A principios del siglo XX, las plaquetas fueron identificadas como la fuente de
esta sustancia y, a finales de la década de los 40, Page y sus colaboradores aislaron y
caracterizaron esta sustancia tónica del suero (sérum; desde aquí, serotonina).
La combinación del grupo hidroxilo en la posición 5 del núcleo indol y una amina
nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protón del pH fisiológico hace
de la 5-HT una sustancia hidrofílica. Como tal, no traspasa la barrera hematoencefálica
fácilmente. Así, su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indicó que
la 5-HT estaba siendo sintetizada en dicho órgano.
La observación casi simultánea de que la droga psicodélica dietilamida del ácido
lisérgico (LSD) antagoniza una respuesta producida por 5-HT (aun cuando la respuesta
165
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fuera contracción del músculo liso gastrointestinal) confirmó la idea de que la 5-HT era
un producto de nuestro cerebro y tiene importantes efectos conductuales.
No todas las células que contienen 5-HT lo sintetizan. Las plaquetas no sintetizan
5-HT; acumulan la 5-HT del plasma por un mecanismo de transporte activo que se
encuentra en la membrana de plaquetas. El paso inicial en la síntesis de serotonina es
el transporte facilitado del aminoácido L-triptófano de la sangre hasta el cerebro. Otros
aminoácidos neutros (fenilalanina, leucina, metionina) son transportados dentro del
cerebro por el mismo mensajero.
Las neuronas serotoninérgicas contienen la enzima triptófano-hidroxilasa, que
convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano (5-HTP), cuya distribución en el cerebro es
similar a la de la propia 5-HT. La enzima requiere tanto de oxigenación molecular como
del cofactor biopteridina.
La otra enzima implicada en la síntesis de serotonina es la decarboxilasa de los
aminoácidos L-aromático (aminoácido descarboxilasa: AADC), que convierte 5-HTP en
5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas sino también
en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA)
a dopamina.
La hidroxilación inicial del triptófano parece ser el peldaño limitante en la síntesis
de serotonina más que la decarboxilación de la 5-HTP. La evidencia en apoyo de este
punto de vista incluye el hecho de que 5-HTP se encuentra sólo en pequeñas cantidades
en el cerebro, presumiblemente porque es decarboxilado casi tan rápidamente como se
forma.
En 1964, Dahlstrom y Fuxe, usando la técnica de histofluorescencia de Falck-Hillarp,
observaron que la mayoría de cuerpos serotoninérgicos se encontraban en grupos de los
cuerpos celulares denominados como núcleos del Raphe y describieron nueve grupos de
cuerpos celulares que contienen serotonina, a los que ellos designaron desde B1 hasta B9.
El grupo más grande de células serotoninérgicas es el grupo B7, contiguo a un grupo más
pequeño de células serotoninérgicas, B6. Los grupos B6 y B7 son a menudo considerados
conjuntamente como el núcleo dorsal de Raphe, con B6 siendo su extensión caudal. Otro
grupo de cuerpos celulares serotoninérgicos prominente es el B8, que corresponde al
núcleo medio de Raphe, también llamado el núcleo central superior. El grupo B9 parte
del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio.
Las proyecciones serotoninérgicas ascendentes, que inervan el córtex y otras regiones
del cerebro anterior, vienen desde el Raphe dorsal, el Raphe medio y el grupo celular B9.
El otro núcleo de Raphe, B1 a B5, está situado más caudalmente y contiene un número
bajo de células serotoninérgicas.
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Dos caminos principales serotoninérgicos de ascenso emergen del núcleo de Raphe

del cerebro medio al cerebro anterior: el camino dorsal periventricular y las radiaciones
ventral tegmental. Ambos convergen en el hipotálamo caudal donde se unen al haz
medial del cerebro anterior (MFB).
Los núcleos de Raphe dorsal y medial dan salida a múltiples paquetes distintos de
axones que forman caminos separados para diferentes regiones cerebrales. Estructuras
funcionalmente relacionadas en el cerebro son inervadas por el mismo grupo de neuronas
serotoninérgicas. Por ejemplo, el hipocampo y el séptum, estructuras límbicas, parecen
estar inervadas predominantemente por neuronas del Raphe medial, mientras el estriado
y la sustancia negra, sistema de los ganglios basales que median la actividad motora, son
inervados por el Raphe dorsal.
Los dos núcleos de Raphe mandan proyecciones neuronales solapadas al neocórtex;
además, células dentro del Raphe dorsal y medial son organizadas en zonas particulares
o grupos que mandan axones a áreas específicas del cerebro como el córtex o hipocampo.
Por ejemplo, el córtex frontal recibe fuerte inervación de subregiones rostrales y laterales
del núcleo de Raphe dorsal. Estructuras relacionadas funcionalmente en el cerebro
pueden también ser inervadas por las mismas neuronas individuales. Las neuronas
serotoninérgicas mandan axones colaterales a más de una región cerebral, a menudo a
las áreas terminales que están funcionalmente relacionadas, como el córtex entorrinal y
el hipocampo.
La síntesis de 5-HT puede aumentar de forma marcada, bajo condiciones que
requieren un continuo suministro del neurotransmisor. La plasticidad es un concepto
importante en neurobiología. En general, se refiere a la capacidad de los sistemas
neuronales para ajustarse a demandas a corto o largo plazo sobre su actividad o
funcionamiento. Muchos procesos contribuyen a la plasticidad neuronal. Uno es la
capacidad para aumentar la proporción de síntesis del neurotransmisor y liberación en
respuesta a un incremento de la actividad neuronal. El aumento de la síntesis resulta
desde la conversión realizada del triptófano en 5-HTP y tiene una absoluta dependencia
del Ca++ extracelular.
Por contraste, las situaciones que requieren aumentos en la síntesis y emisión de
5-HT a largo plazo requieren también el aumento en la síntesis de la proteína triptófano-
hidroxilasa. Por ejemplo, la parcial pero sustancial destrucción de las neuronas centrales
serotoninérgicas origina un aumento de la síntesis de 5-HT en terminales residuales.
El aumento de la síntesis de 5-HT ocurre porque hay más triptófano-hidroxilasa en los
terminales residuales.
Como con otros transmisores amino biogénicos, la 5-HT es almacenada
primariamente en vesículas y es liberada por un mecanismo exocitótico.
167
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En algunos aspectos estas vesículas que almacenan 5-HT se parecen a aquellas

que almacenan catecolaminas (CAs). Por ejemplo, los medicamentos como reserpina
y tetrabenzina, que inhiben la actividad del transportador localizado a la membrana
vesicular, reducen el contenido celular de 5-HT así como CAs. Esta reducción inducida
por los medicamentos, del contenido de 5-HT muestra que el almacén vesicular de
5-HT es necesario para proteger la indolalquilamina de degradación intraneuronal por la
monoaminooxidasa.
En otros aspectos, las vesículas que almacenan 5-HT son diferentes de aquellas que
almacenan CAs. En contraste con las vesículas que contienen CA, no hay prácticamente
ATP en las vesículas serotoninérgicas.
Los terminales serotoninérgicos hacen los contactos sinápticos especializados con las
neuronas específicas y liberan serotonina siguiendo la estimulación nerviosa. En la mayoría
de las áreas del sistema nervioso central de los mamíferos, hay al menos algunos lugares
donde la 5-HT es liberada y no se ha encontrado evidencia sobre la especialización sináptica.
En este caso, el neurotransmisor es liberado y difundido a cierta distancia. El porcentaje de
terminales 5-HT asociados con especializaciones sinápticas varía en regiones cerebrales
particulares. La apariencia de contactos sinápticos especializados sugiere asociaciones
relativamente estables y fuertes entre una neurona presináptica y su objetivo.
Por contra, la ausencia de especialización sináptica implica una interacción dinámica
y quizás menos específica, con las neuronas objetivo. En este caso, la 5-HT puede actuar
como un neuromodulador. La actividad de 5-HT en la sinapsis se termina, primariamente,
por su recogida en terminales serotoninérgicos, es decir, por recaptación.
La estructura del transporte de serotonina es bastante diferente de la estructura de los
receptores asociados a la proteína. Los medicamentos que son inhibidores selectivos de
la recaptación de 5-HT, como la fluoxetina o sertralina, son ampliamente usados como
antidepresivos. La clomipramina, que tiene una selectividad moderada para inhibir la
recaptación de 5-HT es usada para el tratamiento del trastorno de ansiedad y el trastorno
obsesivo-compulsivo.
El camino primario catabólico para la 5-HT es la desaminación oxidativa por la enzima
monoaminooxidasa. La MAO convierte la serotonina en 5-hidroxi-indol-acetaldehído, y
este producto es oxidado por la aldehído deshidrogenasa dependiente de NAD+ para
formar ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA).
Hay al menos dos isoenzimas de MAO, denominadas como tipo A y tipo B. Estas
isoenzimas son flavoproteínas de membranas mitocondriales externas en neuronas,
glía y otras células. Existen inhibidores selectivos de cada forma de MAO, clorgilina o
maclobemida para el tipo A o deprenil para el tipo B.
168
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El cerebro humano contiene más tipo B que tipo A. Es interesante que los cuerpos
celulares de la serotonina contengan predominantemente MAO-B; así los nervios
serotoninérgicos (al menos, los somas) contienen la forma de MAO-B que no metaboliza
preferentemente 5-HT. Esto ha llevado a la hipótesis de que la MAO-B en las neuronas
serotoninérgicas impide a la célula la acumulación de sustratos naturales que pueden
interferir con el almacenamiento, liberación y recogida de 5-HT.
a) Receptores serotoninérgicos
Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos
subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores
diferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M
(bloqueado por morfina). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleon
mientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar.
El desarrollo del ensayo de unión al radioligando propuesto por Pertoutka y Snyder
en 1979 para identificar receptores serotoninérgicos en el cerebro puso de manifiesto dos
lugares de unión con alta afinidad a la serotonina marcada [H3] 5-HT y a la espiperona y
fueron designados como receptor 5-HT1y receptor 5-HT2.
La unión de [H3] 5-HT a los receptores 5-HT1 fue desplazada por la espiperona
de forma bifásica, sugiriendo que el llamado receptor 5-HT1 podía ser una población
heterogénea de receptores. El lugar de unión [H3] 5-HT que muestra alta afinidad para
espiperona fue llamado subtipo 5-HT1A, mientras el componente de unión [H3] 5-HT
que mostraba baja afinidad para espiperona fue llamado el subtipo 5-HT1B. Se encontró
una alta densidad de lugares de unión para [H3] 5-HT en el plexo coroideo. Estos sitios
de unión a [H3] 5-HT fueron denominados subtipo 5-HT1C. Un cuarto lugar de unión
para [H3] 5-HT fue identificado en el cerebro bovino y fue llamado receptor 5-HT1D.
El receptor 5-HT1D fue identificado en cerebros de especies desprovistas de receptor
5-HT1B. El receptor M, originalmente descrito en el íleon de cobayas, se denomina
actualmente 5-HT3, y se ha descrito también un 5-HT4.
Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores 5-HT1A están
asociados a la apertura de los canales K+, presumiblemente de forma directa a través
de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores
5-HT1A están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de la actividad
de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado como estando asociado a ambos la
estimulación y la inhibición de la adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral.
En la sustancia negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, hay una
alta densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D; estos receptores serotoninérgicos están
asociados a la inhibición de adenilciclasa a través de la proteína G.
169
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Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la

estimulación de hidrólisis de fosfoinositol (PI).
El receptor 5-HT3 es un ión ligado a la apertura de canal, es un canal iónico tal que
la reacción provocada por su activación no es mediada por segundo mensajero o a través
de proteínas G.
El receptor 5-HT4 en neuronas del colículo e hipocampo está asociado a la estimulación
de la actividad de la adenilciclasa y a la inhibición de canales K+. Se ha demostrado que
la inhibición de canales K+ en neuronas del colículo implica la producción de AMPc
y la activación de proteínoquinasa A dependiente de AMPc. A pesar de que el sistema
del segundo mensajero asociado con el receptor 5-HT4 es AMPc, esto parece ser si otro
mecanismo de transducción también se asocia a los receptores 5-HT4.
Los muchos subtipos de receptores para serotonina no son sólo distinguibles por su
farmacología y sistemas de segundo mensajero, sino también por su localización en el
SNC.
b) Implicaciones funcionales de la serotonina
Los receptores 5-HT1A están presenten en alta densidad en el hipocampo, séptum,
amígdala, hipotálamo y neocórtex. La destrucción de neuronas serotoninérgicas con
la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT) no reduce el número de receptores
5-HT1A en áreas del cerebro anterior, lo que indica que los receptores de 5-HT1A están
localizados postsinápticamente en estas regiones del cerebro. Muchas de estas áreas
terminales del campo serotoninérgico, son componentes del sistema límbico, el curso que
se piensa que está implicado en la modulación de la emoción. La presencia de receptores
5-HT1A en alta densidad en el sistema límbico indica que los efectos propuestos de 5-HT
o medicamentos serotoninérgicos en los estados emocionales pueden estar mediados por
los receptores 5-HT1A.
El receptor 5-HT1B en ratas y ratones y el receptor 5-HT1D en cerebro bovino
y humano están situados en alta densidad en los ganglios basales, particularmente
en el globo pálido y la sustancia negra. Los receptores 5-HT1B y 5-HT1D son
postsinápticos donde pueden modular la liberación de otros neurotransmisores, como
acetilcolina. La presencia de estos receptores en alta densidad en los ganglios basales
aumenta la interesante posibilidad de que estos receptores puedan estar implicados
en trastornos del cerebro que afectan a los ganglios basales, como la enfermedad de
Parkinson.
Los receptores 5-HT1C están presentes en alta densidad en el plexo coroideo. Se ha
propuesto que la activación inducida por 5-HT de los receptores 5-HT1C podría regular
la composición y volumen del líquido cefalorraquídeo.
170
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Los receptores 5-HT2 se encuentran en muchas áreas del córtex. En el neocórtex,

estos receptores están concentrados en las capas I y V. Los receptores 5-HT2 también
se encuentran en una particular alta densidad en el claustrum, una región que está
conectada al córtex visual, a partes del sistema límbico y a los ganglios basales y el
núcleo olfatorio.
Los receptores 5-HT3 inicialmente parecen estar confinados a neuronas periféricas,
donde median acciones despolarizantes de 5-HT y modulan la liberación del
neurotransmisor. Los receptores 5-HT3 se encuentran en ganglios y nervios periféricos
(ganglio cervical superior y nervio vago) así como en la sustancia gelatinosa de la médula
espinal. Su situación en el cordón espinal y la médula sugiere que 5-HT puede modular
mecanismos nocioceptivos por medio del receptor 5-HT3.
El receptor 5-HT4, originalmente caracterizado por la medida en la producción AMPc
de neuronas coliculares ha sido también localizado en el hipocampo.
Clásicamente, una disminución en la exposición de un tejido a su transmisor
endógeno lleva a una reacción hipersensible o exagerada a agonistas exógenos, lo cual
puede justificarse por un incremento en la densidad de receptores postsinápticos para
el transmisor (regulación al alza). A la inversa, la exposición aumentada de un tejido
a agonistas puede, con el tiempo, resultar en una reacción disminuida al agonista
(desensibilización), que puede ser debida a una disminución en la densidad del receptor
(regulación a la baja).
La administración crónica o repetida de medicamentos antidepresivos (IMAO o
ISRS) o agonistas de 5-HT1A en ratas de laboratorio produce una desensibilización de
reacciones conductuales y electrofisiológicas que se creía eran mediadas por receptores
5-HT1A. Lesionando neuronas serotoninérgicas se produce un incremento de respuestas
conductuales y electrofisiológicas. Sin embargo, estos tratamientos no producen cambios
en los receptores 5-HT1A. Algunos investigadores han propuesto la disminución de la
inhibición de adenilciclasa mediada por el receptor 5-HT1A.
Los receptores 5-HT2 tampoco producen cambios en la exposición al agonista en
la forma clásica. Específicamente, no se observa cambio en la densidad del receptor
5-HT2 tras la lesión de neuronas serotoninérgicas o tras la deplección de almacenes
serotoninérgicos. Así, parece que ni el receptor 5-HT2 ni el camino de su segundo
mensajero son regulados por una disminución en la exposición al neurotransmisor.
Tras la administración de agonistas alucinógenos del receptor 5-HT2, la administración
crónica de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), o
antagonistas del receptor 5-HT2, origina una desensibilización y los receptores 5-HT2
se regulan a la baja.
171
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Los receptores 5-HT3, localizados en neuronas en el sistema nervioso central y

periférico, median rápido reacciones excitatorias (depolarización de la membrana) a la
serotonina. Como muchos otros receptores que están directamente asociados a un canal
iónico, el receptor 5-HT3 exhibe una rápida desensibilización tras la exposición sostenida
al agonista.
La serotonina está entre los muchos neurotransmisores que participan en el control
hipotalámico de la secreción pituitaria, particularmente en la regulación de prolactina,
adrenocorticotropina (ACTH) y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones
endocrinas tras la administración de medicamentos que incrementan la función de la
serotonina en el cerebro proporciona uno de los pocos métodos actualmente disponible
para evaluar dicha función en humanos. Por ejemplo, la administración del precursor de
serotonina, L-triptófano, aumenta las concentraciones en plasma de prolactina y hormona
de crecimiento.
Cuando se administra a humanos agonistas serotoninérgicos que estimulan los
receptores 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT2, también aumentan en plasma las concentraciones
de ACTH, prolactina y hormona de crecimiento. La reacción neuroendocrina en humanos,
al agonista no selectivo del receptor serotoninérgico m-CPP (m-clorofenilpiperazina), o
a L-triptófano, ha sido utilizada clínicamente para evaluar el funcionamiento del sistema
central serotoninérgico en pacientes con trastornos psiquiátricos.
La investigación en gatos ha implicado a la serotonina en el sueño y en estados de
activación (arousal). Las neuronas serotoninérgicas en el núcleo de Raphe dorsal muestran
un cambio dramático en la actividad a lo largo del ciclo de sueño-vigilia-activación. Bajo
condiciones de vigilia tranquila, las neuronas serotoninérgicas exhiben una actividad
lenta, imitando a un reloj, que muestra una disminución gradual conforme el animal va
volviéndose somnoliento y entra en el sueño de ondas lentas. Un descenso en la regularidad
del disparo ocasiona una disminución de la actividad neuronal. Durante el sueño REM
(movimientos rápidos de ojos), la actividad de estas neuronas cesa. En respuesta al estímulo
activado, la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas aumenta.
Un estímulo auditivo (golpe) o visual (destello) produce una excitación de las
neuronas serotoninérgicas del Raphe dorsal, seguida por una inhibición. Sin embargo,
exponiendo un gato a estresores ambientales como un sonido fuerte o la visión de un
perro, aunque produce una activación simpática fuerte y una reacción conductual típica,
no altera la tasa de disparo de estas neuronas serotoninérgicas. Ya que la actividad tónica
de neuronas serotoninérgicas parece variar de forma general en asociación con un estado
conductual y no ligada a ninguna reacción conductual específica, se ha propuesto que el
papel de las neuronas centrales serotoninérgicas está en coordinar la actividad general del
sistema nervioso central.
172
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La serotonina también parece estar implicada en la regulación de ritmos circadianos.

El núcleo supraquiasmático del hipotálamo genera ciclos electrofisiológicos y
metabólicos que repite aproximadamente cada 24 horas. Generalmente, este ritmo está
sincronizado al fotoperiodo del ambiente, también de alrededor de 24 horas. Ha sido
postulada una contribución serotoninérgica a la regulación del ritmo circadiano porque el
supraquiasmático recibe una inervación serotoninérgica muy densa del núcleo de Raphe
desde el cerebro medio. Muy poco se conoce, no obstante, sobre la función de esta densa
entrada serotoninérgica.
Las lesiones de neuronas serotoninérgicas en animales de laboratorio han sido
presentadas por algunos investigadores, pero no por todos, para romper los ritmos
locomotores o que resultan en la pérdida del ritmo diario de corticosterona. Cuando se
aísla in vitro, el supraquiasmático continúa produciendo ritmos en el metabolismo de 24
horas, secretando vasopresina y realizando actividad eléctrica espontánea, indicando que
las funciones conservadas de tiempo circadiano o actividad de establecedor del ritmo son
características endógenas del supraquiasmático.
El agonista no selectivo de 5-HT quipazina se ha mostrado que reajusta o traslada el
ritmo de la actividad eléctrica espontánea de células simples registradas extracelularmente
en el supraquiasmático aislado en partes de cerebro. Estos resultados sugieren que
el establecedor de ritmo circadiano del supraquiasmático o reloj es modulado por
estimulación de los receptores serotoninérgicos en el mismo y que las proyecciones
serotoninérgicas al supraquiasmático pueden modular la fase del supraquiasmático en
animales intactos.
La investigación neuroquímica se ha focalizado en cómo afecta la alimentación
a las concentraciones de triptófano en el cerebro y en la síntesis y disponibilidad de
serotonina, mientras que la investigación farmacológica ha estado basada en el control
del apetito por medio de medicamentos serotoninérgicos. La administración de agonistas
serotoninérgicos no selectivos indirectos, como la fenfluramina, cuyo trabajo es liberar
serotonina, o el 5-hidroxitriptófano, un precursor de síntesis de serotonina, en ratas de
laboratorio disminuye el apetito. De estos datos, se ha inferido que la serotonina inhibe
la toma de comida.
Los agonistas serotoninérgicos activando los receptores postsinápticos 5-HT1C y
5-HT1B también disminuyen el apetito. Los inhibidores selectivos de recaptación de
serotonina tienen efectos anoréxicos, también presumiblemente por acciones fisiológicas
de intensificación de serotonina endógena. Por contraste, las dosis pequeñas de agonistas
selectivos de 5-HT1A aumentan la toma de comida en ratas. El aumento de consumición
de comida puede ser debido a actividad agonista de autorreceptores serotoninérgicos en
el núcleo de Raphe.
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La activación de receptores somatodendríticos 5-HT1A podría esperarse que inhibiera

el disparo neuronal serotoninérgico y la liberación de serotonina. Los efectos hipofágicos
de la fenfluramina o agonistas de 5-HT1 son más pronunciados en ratas hembras, un
efecto de potencial relevancia para los trastornos de la alimentación en humanos, como
anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, que tienen una mayor tasa de incidencia en mujeres
jóvenes que en hombres jóvenes.
El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC está completamente ligado al de la NA,
ya que interviene en la regulación de la vigilancia, en el proceso activo del sueño, la
atención, en los procesos motivacionales y en la regulación de los estados de ánimo. Por
otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la
liberación de serotonina, que facilita la producción de endomorfinas medulares.
Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a través de una localización
sucesiva de estructuras, los núcleos del Raphe. Las proyecciones de estos núcleos a
través del fascículo medio del telencéfalo suelen ser inhibitorias, de ahí que el papel
regulador de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta
tal punto que para describir las áreas catecolaminérgicas del tronco encefálico se utiliza
la terminología A y, por ejemplo, el locus ceruleus es la estructura A-6.
Pues bien, para los distintos núcleos serotoninérgicos se emplea la terminología B, y
así llamamos B1 al núcleo del Raphe pálido, B2 al Raphe oscuro y B3 al Raphe magnus,
como núcleos bulbares que se caracterizan por las proyecciones descendentes y, por
tanto, medulares coincidiendo con las estructuras A1 y A2 noradrenérgicas.
Los núcleos B4, B5 y B6 son los núcleos pontinos del Raphe. Los grandes núcleos
B7, B8 y B9, que son el núcleo dorsal y mediano del Raphe, son las estructuras más
rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninérgicas ascendentes hacia el
hipotálamo, el tálamo, los núcleos grises basales, el sistema límbico y la corteza frontal.
La destrucción de los núcleos del Raphe, o la administración de una sustancia como
la dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo,
también hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir,
excita, demostrándose esta acción con los efectos activadores autónomos y motores, y
no olvidemos los efectos alucinógenos de los propios agonistas de la serotonina que,
mediante una actuación sobre los receptores presinápticos, ofrecen una consecuencia de
hiperactividad típica de las alucinaciones táctiles y visuales.
3.5.2. Acetilcolina
La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor específico en las sinapsis del sistema
nervioso somático (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autónomo
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(SNA), así como en los órganos diana de la división parasimpática. Esta situación ha
permitido una amplia dedicación científica y, por tanto, un extenso conocimiento
de su actividad. En este sentido, la comprobación del papel excitatorio de la sinapsis
colinérgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las
fibras musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresábamos sobre
la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales
iónicos controlados por los receptores colinérgicos postsinápticos. En la musculatura
esquelética el control se ejerce sobre el canal iónico del sodio y en la musculatura cardiaca
sobre el canal iónico del potasio.
La acetilcolina se encuentra también ampliamente distribuida en el encéfalo y es un
neurotransmisor clave en la regulación de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento
de grandes áreas de asociación.
a) Metabolismo y distribución
Su síntesis se realiza en el botón terminal mediante la utilización de dos sustancias
precursoras, el acetato y la colina, si bien la síntesis exige la incorporación del acetato a la
colina y la intervención del sistema enzimático acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su
vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato. En la
síntesis, el proceso fundamental se refiere a la acción de la ChAT, que ante la presencia de
acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da como resultado
el producto final de la reacción, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimática fue ensayada por primera vez en una preparación libre
de células por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentración en
el núcleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las
neuronas colinérgicas, la ChAT está concentrada en los terminales nerviosos, aunque
también se encuentra en los axones (Ver figura 3.10).
Figura 3.10. Síntesis de acetilcolina.
175
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Figura 3.11. Degradación de acetilcolina.
En cuanto a su degradación, el sistema enzimático imprescindible para la

catabolización es la intervención de la acetilcolinesterasa (AChE) postsináptica, que se
une específicamente a la acetilcolina y la rompe en dos moléculas, liberando los propios
precursores de su síntesis, es decir, el acetato y la colina (Ver figura 3.11).
La importancia del Ca++ en la transmisión colinérgica es enorme, hasta el punto
de que se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vesícula
colinérgica y que es imprescindible mantener una concentración de calcio extracelular
mínima. Por tanto, la eliminación del Ca++ extracelular o el bloqueo de su acción,
por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe
la liberación de acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la
toxina botulínica.
La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su
significación es diversa y multifacética. En el tronco cerebral responden a la acción
colinérgica entre otros los núcleos cocleares, los centros respiratorios, muchos de los
pares craneales aferentes, la propia formación reticular, que responde con activación
en una tercera parte de la misma y en una décima parte con inhibición, las estructuras
subtalámicas, que son colinérgicas y responden con una activación descendente y
una inhibición ascendente, el núcleo cuneiforme y los núcleos tegmentales, que
son también colinérgicos y están implicados en los reflejos condicionados y en las
respuestas de orientación.
A nivel subcortical cabe reseñar el papel colinérgico de los núcleos grises
basales, aunque ciertamente hay neuronas que responden con activación y otras
con inhibición.
El papel de la acetilcolina también es importante en el diencéfalo. En el
hipotálamo, la activación colinérgica puede provocar hipotermia. También parece
ser responsabilidad de la acción colinérgica la liberación de neurohormonas, como la
176
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antidiurética y la oxitocina. En el tálamo, parece prioritaria la actividad colinérgica en

el funcionamiento del sistema talámico difuso y, consecuentemente, en la regulación
del nivel de vigilancia de la corteza cerebral.
Ante esta amplia distribución, los efectos centrales de una acción anticolinérgica
se ponen de manifiesto de una manera general sobre la conducta con síndromes
característicos como pérdida de memoria y atención, habla confusa y ataxia, confusión
y desorientación.
En cuanto a la organización del sistema nervioso colinérgico, la subtipificación
de los receptores en este sistema se basó inicialmente en la actividad farmacológica
de dos alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificación se dio mucho antes de la
determinación de las estructuras de estos antagonistas, que se dan de forma natural.
Las actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarínicos
y d-tubocurarina en los receptores nicotínicos apoyaron el argumento de que existen
múltiples clases de receptores para la ACh.
No todos los receptores nicotínicos son iguales, aquellos encontrados en la
unión neuromuscular se indican como los receptores N1, muestran selectividad
por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo el
decametonium el más potente, son bloqueados preferentemente por el antagonista
competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las -toxinas de
serpiente. Los receptores nicotínicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados
preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapán,
bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el más potente, y
resistentes a las -toxinas de serpiente.
Los receptores muscarínicos también tienen distintos subtipos. El antagonista
pirencepina (PZ) tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se
encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116
tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominantes en el corazón de los
mamíferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores
M3 presentes en el músculo liso y glándulas, mientras la himbacina muestra alta
afinidad por los receptores M4.
La complejidad intrínseca y la multiplicidad de receptores colinérgicos se hacen
evidentes tras la dilucidación de sus estructuras primarias. En el SNC se han identificado
al menos seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotínico. Se han
clonado y secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarínicos,
de M1 a M5. Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes
proteínas G, generando desde aquí distintos procesos celulares.
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b) Receptores colinérgicos
El receptor nicotínico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido
en toda la neurotransmisión. Su importancia histórica procede de la miastenia gravis,
grave patología muscular que, desde nuestro punto de vista, abrió el camino para los
usos no terapéuticos de anticolinesterásicos como la fisostigmina, especialmente en el
desarrollo de los terribles y mortíferos gases que siguen constituyendo una amenaza de
destrucción masiva, con su uso bélico, para la organización viva y particularmente para
el hombre. Otro aspecto a destacar es la gran concentración y densidad de receptores
nicotínicos en los órganos eléctricos de varias especies de peces y, por último,
la amplia distribución en el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo
vegetal (alcaloides) de neurotoxinas que se fijan irreversiblemente a los receptores
colinérgicos.
El receptor nicotínico es una glucoproteína formada por cinco subunidades (2 , 1 ,
1 , y 1 ), de las cuales dos son cadenas peptídicas idénticas; aunque las subunidades son
homólogas, no son equivalentes. La estructuración de estas subunidades en la membrana
arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia iónica y que
constituye la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensibilizado el receptor;
es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor
accede y se produce un cambio conformacional.
Las subunidades parecen ser claves en la activación del receptor y además tienen un
funcionamiento sucesivo; es decir, la unión de la acetilcolina al radical de alta afinidad
de una subunidad permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda subunidad . Es
entonces cuando se abre el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora
(Ver figura 3.12).
Figura 3.12. Receptor colinérgico.
178
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El receptor muscarínico da una respuesta más lenta pero sus efectos son más
duraderos. Este receptor no responde de la misma manera que el nicotínico (que es
ionóforo), sino que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenómeno bioquímico
responde a la inhibición de la adenilatociclasa, la activación de la guanilatociclasa y
la estimulación de la síntesis de prostaglandinas; es decir, que podríamos definir la
dependencia GTPásica y la respuesta a la síntesis de GMPc. No obstante, también
aparece una respuesta colinérgica a la disminución del AMPc como se correspondería
con la inhibición de la adenilatociclasa. Actualmente, y de acuerdo con las propiedades
discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en M1, de localización
central y con un importante papel en el aprendizaje y la memoria, y M2, de localización
periférica en corazón, glándulas y musculatura lisa.
La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor terapéutico por la facilidad orgánica
de su hidrólisis; de ahí que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto
ha hecho que la química farmacéutica haya dirigido sus pasos hacia la utilización de
agonistas y antagonistas muscarínicos y nicotínicos como expresión de una actividad
agonista y antagonista colinérgica.
c) Agonistas y antagonistas muscarínicos
Metacolina. Es más estable a la hidrólisis al incorporar un nuevo metilo a la
acetilcolina y mantiene la actividad muscarínica, pero no tiene actividad nicotínica.
Carbacol. Es un carbamato de colina; es también más resistente a la hidrólisis que
la acetilcolina y se emplea tópicamente en el tratamiento del glaucoma.
Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atonía gastrointestinal y urinaria,
sobre todo en el tratamiento postoperatorio.
Muscarina. Aunque define al propio receptor colinérgico no se utiliza por ser muy
tóxico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa más característica.
Pilocarpina. Es también un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus, y
se utiliza como miótico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autónomos se
observa rápidamente la hipersecreción salival y la sudoración.
Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se está empleando en los tratamientos
de las demencias, cuya primera sintomatología es la pérdida de la capacidad mnésica.
Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autónomos como
las náuseas, diarrea, broncoconstricción, hipotensión, etc.
Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilénicos de síntesis que producen
temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los fármacos
anticonvulsivantes.
179
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Antagonistas muscarínicos. Como aproximación general podemos referirnos a

su acción como antiespasmódicos y parasimpaticolíticos. Como podríamos esperar,
disminuyen la secreción salival, lacrimal, bronquial y gástrica; es decir, presentan
un claro efecto autónomo típicamente parasimpaticolítico. En su uso terapéutico
destacan en el tratamiento del glaucoma y de las úlceras pépticas.
Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean
como antiespasmódicos en diarrea y cólicos y como antídoto de los efectos
anticolinesterásicos.
Pirenzepina. Es un antagonista típico M1, lo que lo define como un antico-
linérgico puro sin efectos secundarios de tipo autónomo, como sequedad de la
boca, midriasis, etc.
d) Agonistas y antagonistas nicotínicos
Son fundamentalmente los ésteres de la colina con ácidos que en vez de ser el
acético son carboxílicos. No obstante, tienen poca transcendencia terapéutica. Son la
propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
Los antagonistas nicotínicos pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes
neuromusculares. Entre los primeros podemos citar el hexametonio y la mecamilamina.
El problema que presentan es que afectan tanto a los receptores simpáticos como
parasimpáticos, de ahí que su uso en el tratamiento de la hipertensión haya sido
sustituido por el empleo de bloqueantes -adrenérgicos. Entre los segundos se
encuentran la tubocurarina, que es el típico veneno de las flechas paralizantes de
algunos indios amazónicos; la succinilcolina que, al igual que el curare, bloquea
los receptores y los músculos no responden a la acción de la acetilcolina, y el
decametonio, que tiene los mismos efectos pero muy prolongados, al ser menos fácil
de hidrolizar que la succinilcolina.
e) Implicaciones funcionales
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisión colinérgica, los subtipos
individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatómicas
discretas en el sistema nervioso periférico. Los receptores nicotínicos se encuentran en
los ganglios periféricos y en los músculos esqueléticos. En la enervación del músculo
esquelético, los receptores se congregan en la unión o en el área postsináptica de la
placa terminal. En la denervación, los receptores están distribuidos a lo largo de la
superficie del músculo.
Los receptores nicotínicos de los ganglios se encuentran en las neuronas
postsinápticas tanto en los ganglios simpáticos como en los parasimpáticos
y en la glándula adrenal. Los receptores muscarínicos son responsables de la
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neurotransmisión parasimpática postganglional. Algunas reacciones simpáticas,

como la sudoración y la piloerección, son también mediadas a través de los receptores
muscarínicos.
En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinérgicos
específicos. Por ejemplo, las células de Renshaw en la médula espinal tienen un
papel en la modulación de la actividad de las motoneuronas por un mecanismo
de feedback. El transmisor es la ACh que actúa sobre los receptores nicotínicos.
Algunas áreas del cerebro, como el tectum óptico, cuentan principalmente en las
reacciones nicotínicas. Los receptores muscarínicos con alta afinidad por PZ parecen
predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras los receptores con baja
afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.
Respecto a la neurotransmisión en los ganglios autonómicos, hay que resaltar
varios aspectos. El hecho electrofisiológico primario que sigue a la estimulación
nerviosa preganglionar, es la despolarización rápida de los lugares postsinápticos
por liberación de ACh que actúa en los receptores nicotínicos. Su activación da
lugar a un potencial sináptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una
corriente interna a través de un canal catiónico. Este mecanismo es virtualmente
idéntico al que se da en la unión neuromuscular, con un comienzo inmediato de
la despolarización y decaimiento en unos pocos milisegundos. Los antagonistas
nicotínicos bloquean competitivamente la transmisión ganglionar, mientras que
agentes como el hexametonio producen bloqueo por oclusión del canal.
Varios hechos secundarios amplían o suprimen esta señal. Estos incluyen el lento
PEPS, el PEPS tardío lento y un potencial postsináptico inhibitorio (PIPS). El PEPS
lento es generado por ACh actuando sobre los receptores muscarínicos, y proviene
de la disminución de la conductancia al K+ y se cree que regula la sensibilidad de
la neurona postsináptica a despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado
por las catecolaminas, dopamina y noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los
antagonistas -adrenérgicos y la atropina. La acetilcolina liberada desde los terminales
presinápticos puede actuar sobre una interneurona que contiene catecolaminas para
estimular la liberación de noradrenalina o dopamina. Como en el caso del PEPS
lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duración de acción que el PEPS rápido.
Estos hechos secundarios varían dependiendo de los ganglios individuales y se cree
que modulan la sensibilidad al hecho principal.
Por eso, sustancias que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina,
disminuirán la eficiencia de la transmisión ganglionar más que eliminarla completamente.
De forma semejante, sustancias como muscarina y los agonistas muscarínicos selectivos
de los ganglios no se consideran estimulantes ganglionares primarios, más bien aumentan
el PEPS inicial bajo condiciones de estimulación repetida.
181
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La formación de la acetilcolina está limitada por la concentración intracelular de

colina, la cual está determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.
Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o
desde el plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos
la mitad de la colina empleada en la síntesis de ACh se cree que proviene directamente
de ACh reciclada o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de
colina viene de la ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a
la liberación local de ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible
en el espacio extracelular y está hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad
dentro del terminal nervioso.
En el sistema nervioso central estas fuentes metabólicas de colina pueden ser
particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera
hematoencefálica. Así, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta
afinidad dentro de las neuronas colinérgicas no puede saturarse, y la síntesis de
ACh puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad
sostenida. Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en
demencias con precursores de colina como la lecitina.
La liberación de ACh requiere la presencia de Ca++ extracelular, el cual entra
en la neurona cuando está despolarizada. La mayoría de los investigadores creen
que una corriente de Ca++ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable
de la liberación de transmisor. Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona
colinérgica no se comporta como si estuviera dentro de un compartimento único. Hay
al menos dos fuentes distinguibles de ACh; se han llamado fuentes de disposición
rápida o depósito y fuentes reserva o estacionarias.
Las toxinas de serpiente, como -bungarotoxina, inactivan irreversiblemente
la función de receptor en el músculo esquelético intacto y este descubrimiento llevó
directamente a la identificación y consecuente aislamiento del receptor nicotínico de
la ACh en el pez torpedo.
El receptor nicotínico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisión mejor
caracterizado; consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un pseudoeje
de simetría. Las subunidades muestran secuencias de aminoácidos homólogas con
un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminoácidos. Una de las subunidades,
llamada se expresa en dos copias; las otras tres, , y , se presentan como copias
únicas. Así, el receptor es un pentámero (Ver figura 3.12).
La cavidad central se cree que es el canal iónico, el cual en estado de descanso
es impermeable a iones; en activación, no obstante, se abre de forma selectiva
182
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para cationes. Las subunidades forman el lugar para adherencia de agonistas y

antagonistas competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas
de serpiente se asocian.
La exposición continuada de receptores nicotínicos a agonistas lleva a una
disminución de la respuesta, incluso aunque la concentración de agonistas disponible
al receptor no varíe. La pérdida de respuesta por una exposición previa al agonista
se llama desensibilización.
En cuanto a los receptores muscarínicos, hay que decir que el receptor nicotínico
es más semejante a otros canales iónicos asociados a ligandos (p. ej., el receptor
del GABA) que al receptor muscarínico. El receptor muscarínico pertenece a la
misma familia, como muchos otros receptores, de la superficie de la célula (p. ej., los
receptores adrenérgicos), el cual transduce su señal a través de las membranas por
interacción con proteínas adheridas al GTP.
Las respuestas celulares a la estimulación del receptor muscarínico incluyen
inhibición de la adenil ciclasa, estimulación de la fosfolipasa C y regulación de
canales iónicos. La inhibición muscarínica de la formación de AMPc es más aparente
cuando la adenil ciclasa se estimula, por ejemplo, por activación de receptores
adrenérgicos con catecolaminas. La adición simultánea de agonistas colinérgicos
disminuye la cantidad de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos
tejidos incluso completamente (Ver figura 3.13).
El resultado es una disminución de la activación de la proteína quinasa dependiente
de AMPc y una disminución de la fosforilación del sustrato catalizado por esta
quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarínico inhibe la adenil ciclasa
es a través de la activación de una proteína inhibitoria adherida al GTP (Gi). Esta
molécula compite con la proteína G activada por agonistas estimuladores (Gs) para
la regulación de la adenil ciclasa.
Los agonistas muscarínicos estimulan la hidrólisis de fosfoinositol por activación
de una fosfolipasa C específica de fosfoinositol. La activación de la fosfolipasa
C puede ser mediada a través de una proteína adherida al GTP. La hidrólisis de
fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol
trifosfato (IP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca++ y de
la proteína quinasa dependiente de fosfolípidos (proteína quinasa C).
El inositol trifosfato moviliza Ca++ desde las vesículas intracelulares en el retículo
endoplasmático y de ahí eleva el Ca++ libre citosílico. Las respuestas subsiguientes
son disparadas por efectos directos del Ca++ sobre proteínas reguladas por Ca++ y
por fosforilación mediada a través de la proteína quinasa C dependiente de Ca++/
calmodulina.
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Figura 3.13. Respuesta inhibitoria del receptor muscarínico M2. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,
La estimulación de una fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina también se da

en respuesta a la activación del receptor muscarínico. Esto parece ser secundario a la
activación de la proteína quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol
(Ver figura 3.14).
Los agonistas muscarínicos también aumentan la conductancia específica al K+
y por eso hiperpolarizan membranas celulares cardiacas. Los agonistas varían en la
cantidad de su adherencia. Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen
con alta afinidad a un gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y
pilocarpina, se unen a una única clase de lugares y pueden mostrar relativamente poca
adherencia.
Existen tres diferentes apoyos empíricos que relacionan la acetilcolina con funciones
cognitivas.
En primer lugar, hay que hacer mención de la “hipótesis colinérgica” de la disfunción
geriátrica de memoria, la cual intenta dar explicación al deterioro cognitivo que
experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de
Alzheimer (EA), como resultado de una disfunción colinérgica. Así, se están llevando
a cabo estudios con drogas colinérgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su
posible influencia a la hora de detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo.
184
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Figura 3.14. Respuesta excitatoria del receptor M(1,3,5), activando la fosfolipasa C y

regulación de los canales de K+ y Ca++, mediante los receptores muscarínicos M2 y 4. Fuente:
Siegel, G. J., Agranoff, B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry.
Raven Press. New York.
También se ha visto que tras la administración de anestésicos y agentes antidepresivos

anticolinérgicos, aparecen síntomas típicos de la demencia, tales como el olvido y
la confusión. Además, hay una mayor predisposición en los ancianos de padecer
experimentalmente un bloqueo colinérgico. Esto es consistente con las observaciones
que atribuyen esta supuesta mayor sensibilidad de los ancianos respecto a los jóvenes,
en lo referente a los efectos anticolinérgicos adversos de fármacos tales como los
antidepresivos tricíclicos (ATCs), que como hemos mencionado anteriormente inducirían
a un deterioro cognitivo.
Parece estar claro que ciertos aspectos de la actividad colinérgica del cerebro se ven
mermados a medida que envejecemos a nivel de inervación cortical y del hipocampo;
sin embargo, los relativamente pequeños efectos de la escopolamina (antagonista
muscarínico) no explican por sí mismos el significativo deterioro cognitivo general
debido a la edad avanzada. Más bien hay que tomar en conjunto la influencia del declive
normal por la edad de otros neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina,
185
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noradrenalina y adrenalina), la serotonina o el glutamato, que se hallan también

implicados tanto en la cognición como en la memoria.
El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinérgicos derivados del uso de
antidepresivos tricíclicos y su perjudicial influencia en la cognición; desde que los
antidepresivos son, cada vez, más específicos, se ha observado que no sólo ahora esos
efectos anticolinérgicos son cada vez menos frecuentes, sino que además algunos de
estos antidepresivos (ISRS) han demostrado ser incluso beneficiosos para un buen
rendimiento cognitivo.
Tras la primera ingestión de un antidepresivo se han descrito efectos tales como la
sedación, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria; tras un tratamiento
prolongado con los mismos, los aspectos sedativos y psicomotores van disminuyendo,
pero no así los desórdenes en la memoria. De este modo, fármacos tricíclicos tales
como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracíclicos como la maprotilina, tienen
comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la atención y la concentración que
pueden ser continuos mientras dure el tratamiento.
Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinérgicos
similares a los antidepresivos tricíclicos, pero menos pronunciados. La segunda
generación de antidepresivos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) se consideran como libres de efectos anticolinérgicos, e incluso los inhibidores
reversibles de la recaptación de la monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar
las funciones cognitivas.
Por último, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinérgicas
como instrumentos con los que analizar la base neuroquímica de la cognición humana.
Desde este punto de vista, hay que ver si existe una relación directa entre efectos
anticolinérgicos y detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes
procesos de selección atencional, esfuerzo invertido y reducción de los recursos
debidos a los mismos.
Tanto la escopolamina, antagonista de los receptores muscarínicos de la acetilcolina,
como la nicotina, agonista de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, han sido usados
para el estudio de la función de la acetilcolina en la atención y la memoria y para averiguar
qué aspectos de la memoria y otros cambios cognitivos se producen al envejecer.
En concreto, la acción de la escopolamina se ve reflejada en varios aspectos del
funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria, altera la selección y evaluación de la
información ambiental y causa sedación, lo cual interfiere en la atención y la vigilancia;
hay que resaltar que los efectos sedativos de la escopolamina se han mostrado como
independientes al déficit de memoria.
186
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En general, las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden

ser contrarrestadas si se administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea
agonista del sistema colinérgico, si bien este efecto no se da siempre con estimulantes
del SNC lo cual indica que los efectos anticolinérgicos se hallan estrechamente
relacionados con las alteraciones en las funciones de memoria.
Dentro de los antagonistas muscarínicos selectivos (M1) de la acetilcolina,
destaca la biopteridina, la cual ha demostrado ser el único de este tipo de antagonistas
que está activo en humanos como inhibidor del procesamiento de información. La
biopteridina, a causa de su especificidad M1, podría ser la sucesora de la escopolamina
a la hora de estudiar los efectos que el bloqueo muscarínico tiene en la atención, el
aprendizaje y la memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos
cardiovasculares.
Respecto al antagonismo muscarínico inducido por antidepresivos, casos como
la trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinérgica, pero son
altamente sedativos. Los ISRS, excepto la paroxetina, y los IRMAOs están desprovistos
de efectos bloqueantes tanto anticolinérgicos como antihistaminérgicos, con lo que no
provocan ningún tipo de sedación tras una administración repetida.
3.5.3. Aminoácidos neurotransmisores

Los aminoácidos son, esencialmente, la molécula constitutiva de un péptido,
un polipéptido y de una proteína, es decir, las grandes y complejas estructuras
moleculares sobre las que descansa nuestra diferenciación plástica y funcional por
excelencia. Como hemos visto anteriormente, las aminas biógenas, las monoaminas,
tienen aminoácidos como precursores, por lo que no es de extrañar que también
los aminoácidos puedan funcionar como neurotransmisores. Sin embargo, presentan
una tremenda diferencia con los neurotransmisores clásicos que hemos visto
anteriormente, y es que el papel como neurotransmisor de un aminoácido se reduce
exclusivamente a su acción dentro del SNC, lo que pudiendo ser sorprendente es
lógico por la abundante presencia de los mismos en un tejido como consecuencia del
metabolismo intermediario.
En la actualidad, los aminoácidos reconocidos como neurotransmisores son seis,
el ácido -aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina, los aminoácidos ácidos,
el ácido glutámico y el ácido aspártico y la histamina. Los tres primeros, que son
aminoácidos neutros, tienen un efecto inhibitorio mientras que los tres últimos
son claramente excitatorios. El glutamato y el aspartato están presentes en altas
concentraciones en el SNC y son liberados de forma dependiente del Ca++ ante
187
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estimulación eléctrica. Los sistemas de captación de alta afinidad se localizan en los

terminales nerviosos de muchas vías neuronales.
3.5.3.1. Aminoácidos excitadores

Se denominan aminoácidos excitadores a aquellos aminoácidos que actúan como
neurotransmisores y que tienen un efecto específico de activación en los efectores,
particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso. Por ejemplo,
el ácido glutámico y el aspártico son los típicos aminoácidos excitadores de nuestra
corteza cerebral.
a) Glutámico y aspártico
El ácido glutámico y el ácido aspártico son neurotransmisores excitatorios de amplia
e intensa distribución en el SNC, median en la mayoría de las transmisiones sinápticas
excitatorias del cerebro, se hallan involucrados en procesos tan diversos como la
epilepsia, las lesiones cerebrales isquémicas y el aprendizaje, influyendo en el desarrollo
de las conexiones sinápticas normales del cerebro. Las interrelaciones córtico-talámicas
y córtico-estriadas, así como las interrelaciones límbicas (hipocampo, séptum, amígdala
y núcleos mamilares), son tremendamente profusas. Su actuación es tan patente que
podría ser que las grandes degeneraciones neurológicas, como la EA, pudieran deberse a
una hiperactividad de los mismos.
No es descabellado pensar que esto pueda ocurrir si tomamos como referencia
la acción del ácido caínico. El ácido caínico destruye las neuronas glutaminérgicas
que le son accesibles por la excesiva entrada de Na+, y por la enorme exigencia
fisiológica que induce en las neuronas, lo que genera una deplección irreversible de
la neurona postsináptica.
Es decir, el esfuerzo fisiológico generado por el ácido caínico, aun siendo específico
sobre los receptores caínicos del propio ácido glutámico, tiene una consecuencia
fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que accede.
El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, además de sus potentes
efectos excitatorios en los receptores de glutamato, son potentes neurotoxinas. El
que el glutamato y otros aminoácidos actuasen como neurotoxinas fue descubierto
por primera vez en los 70, donde estos agentes se suministraban oralmente a
animales inmaduros. Se observó una neurodegeneración aguda en aquellas áreas
poco protegidas por la barrera hematoencefálica, en especial el núcleo arcuato del
hipotálamo. Los mecanismos neurodegenerativos son divergentes, y está implicada
la activación de todas las clases de receptores ionotrópicos del glutamato. Existe
una estrecha correlación entre potencia neurotóxica y afinidad de los receptores de
188
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glutámico por distintos agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un compuesto de

despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad de ese agente de causar toxicidad
neuronal.
Periodos prolongados de daño anóxico en un tejido neuronal producidos, por
ejemplo, durante un paro cardiaco o una apoplejía trombótica, conducen a un daño
celular isquémico y neurotoxicidad. La deprivación de oxígeno precipita una reducción
en los almacenes de energía dentro de los compartimentos neuronales y de las células
gliales con acidosis y liberación de radicales libres. La reducción de los almacenes de
energía afecta al metabolismo celular, a las bombas iónicas dependientes de la energía
y a la capacidad de las células de mantener un potencial de membrana en reposo.
Consecuentemente, la despolarización de las células conduce a potenciales de acción y
a la liberación de glutamato desde los terminales presinápticos. El glutamato liberado
activa los receptores -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico (AMPA) y a
los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).
La entrada de Ca++ a través del complejo receptor del NMDA y los canales de Ca++
sensibles al voltaje incrementa la concentración intracelular de Ca++. Una elevación de
Ca++ intracelular desataría una cascada de segundos mensajeros, muchos de los cuales
permanecerían activados mucho tiempo después de que el estímulo hubiera cesado. La
incapacidad de una población de células de mantener un potencial de reposo precipita
un bucle de feedback positivo que lleva al daño o a la muerte celular. En algunos
modelos de apoplejías, por ejemplo, la administración de un bloqueador del receptor
del NMDA, incluso varias horas después del daño inicial, produce una protección
sustancial del hipocampo y del estriado, dos de las regiones más frecuentemente
dañadas por la interrupción del riego sanguíneo.
La implicación de los aminoácidos en la epilepsia es otra importante consecuencia
a considerar. La estimulación excesiva de las vías glutamatérgicas o la manipulación
farmacológica que conduce a la activación del receptor de glutamato puede precipitar
los ataques.
La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activación de
los receptores del AMPA, a medida que la actividad del ataque se intensifica, se
observa una mayor implicación de los receptores del NMDA. Los antagonistas del
receptor del NMDA pueden reducir la intensidad y la duración de la actividad del
ataque.
El antagonismo de la activación del receptor de AMPA normalmente previene
el inicio del evento. Esto sugiere que la actividad epileptiforme depende de la
interacción entre el AMPA sináptico y los receptores del NMDA. Asimismo, su
deficiente actuación pudiera ser también una condición de los retrasos y dificultades
189
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en el aprendizaje y la memoria, como se pone de manifiesto en el primer caso por la

utilización de sus antagonistas y en el segundo caso por el uso de sus agonistas.
A nivel bioquímico presentan una constante transformación recíproca, que define
al glutámico o al aspártico como producto final, de acuerdo con los mecanismos de
regulación, y es esencial la participación del sistema enzimático aspartato-amino-
transferasa. Esta compleja reacción hace intervenir al -cetoglutárico y al ácido
oxalacético como sustratos del metabolismo intermediario, siendo el producto final
la formación del ácido málico (Ver figura 3.15).
Es pues, una reacción bioquímica reversible con la intervención de un sistema
enzimático que es una amino-transferasa y que lo que hace es transaminar, transportar
el –NH2 al cetoácido correspondiente ( -cetoglutárico u oxalacético).
Por si no fuera bastante la transaminación a unos cetoácidos, que son sustratos
del ciclo de Krebs y por tanto del metabolismo energético de las neuronas, hay
una segunda fuente de estos aminoácidos que son la glutamina y la asparragina,
cuyo almacenamiento podría trascender de la propia neurona, es decir, hacer uso de
células gliales.
Figura 3.15. Interrelación metabólica glutámico-aspártico. Fuente: Bradford, H. F.

Fundamentos de Neuroquímica. Ed. Labor, 1988.
190
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El glutamato y el aspartato son aminoácidos no esenciales que no pueden cruzar

la barrera hematoencefálica; por lo tanto, no son accesibles al cerebro mediante
la circulación. En lugar de esto, son sintetizados a partir de la glucosa y una gran
variedad de otros precursores. Se han localizado los enzimas sintéticos y metabólicos
para el glutamato y el aspartato en los dos principales compartimentos del cerebro;
las neuronas y las células gliales.
La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la
interacción entre los terminales nerviosos y las células gliales de lo que lo hacen
la mayoría de los otros grupos de neurotransmisores en su síntesis y metabolismo.
Las vesículas sinápticas acumulan activamente glutamato a través de procesos
dependientes del ATP y del Mg++.
De tal manera que el glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la
célula glial en la que, con gasto de ATP, se incorpora el nitrógeno, y con la intervención
de la glutamina sintetasa se forma glutamina que, liberada por la célula glial, es capturada
por la neurona simplemente por difusión a través de la membrana y con mucha facilidad
se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa (Ver figura 3.16).
Figura 3.16. Síntesis de glutámico a partir de la glutamina. Fuente: Bradford, H. F.

Fundamentos de Neuroquímica. Ed. Labor, 1988.
191
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Es importante el papel de la transferencia neurona-glía en glutámico glutamina por

caracterizar una propiedad funcional altamente significativa en el SNC desde células que
no son neuronas. Parece, no obstante, que el depósito fundamental del glutámico es la
glutamina, y por activación de la glutaminasa que es regulada por la presencia del propio
ácido glutámico inhibe la actividad de la glutaminasa para formar el glutámico.
La liberación de estos neurotransmisores es calcio-dependiente, y su inactivación,
como en el caso de las monoaminas, se produce principalmente por recaptación sodio-
dependiente.
La actuación de estos aminoácidos se produce sobre los tres tipos de receptores de
la membrana postsináptica: la mayoría de los receptores de glutamato son ionotrópicos;
es decir, los lugares de enlace de los agonistas y el canal iónico asociado se hallan
incorporados dentro del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actúan para
que se incremente la probabilidad de que el canal se abra.
El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de receptor de glutamato
son miembros de la superfamilia de canales iónicos de puertas de enlace, donde
se incluyen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores del ácido
-aminobutírico-A (GABA-A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores
de la 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT3), entre otros. Los subtipos de receptores del
glutamato ácido aminociclopentil dicarboxílico y ácido L-2-amino-4-fosfonopiónico
(L-AP4), por el contrario, están asociados por medio de las proteínas G a los efectores
intracelulares, similares a los receptores muscarínicos de la acetilcolina, los del
GABA-B y a los -adrenérgicos (Ver figura 3.17).
Los receptores de NMDA tienen múltiples lugares de regulación, los agonistas
del receptor de NMDA son cadenas cortas de aminoácidos dicarboxílicos, como el
glutamato, y el aspartato. El receptor de NMDA es único entre todos los receptores de
neurotransmisores conocidos debido a su requerimiento de enlace simultáneo de dos
agonistas diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace glicina. No parece que
se requiera la ocupación de los lugares de poliaminas para la activación del receptor, pero
en bajas concentraciones micromolares, estas poliaminas (espermina y espermidina)
incrementan la capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos.
La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de
NMDA está en gran medida influenciada por el pH extracelular y por el estado de
fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea el pH, en un rango de 6.8 a 8.4,
más alta será la frecuencia de apertura del canal en presencia de una concentración de
agonistas determinada. La activación de receptores de NMDA produce un pequeño
flujo de corriente; la concentración de Mg++ en el fluido extracelular del cerebro es
suficiente para abolir el flujo iónico a través de los canales receptores de NMDA.
192
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Figura 3.17. Vista molecular de cuatro tipos de receptores de glutamato. Fuente: Siegel, G. J.,
Agranoff, B. W., Albers, R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.
De esta forma, aunque el glutamato (o el aspartato) están ligados al lugar receptivo

y al canal activado, la entrada de Mg++ en el poro del canal bloquea el movimiento
de iones monovalentes a través del canal. La deshidratación de Mg++ al entrar en
el canal iónico es aparentemente tan baja que sustancialmente impide la permeación
de Mg++ a través del canal. En su lugar, el Mg++ se mueve dentro y fuera del canal
abierto en una escala temporal de decenas a cientos de microsegundos, dando origen
a un bloqueo del canal parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta acción
bloqueante es imitada por una variedad de cationes divalentes, por ejemplo, Co++,
Mn++ y Ni++, pero no el Zn++.
La alta permeabilidad de los canales receptores de NMDA para los cationes
divalentes tiene muchas implicaciones para la función celular. La concentración de
calcio en el interior de la célula está fuertemente amortiguada alrededor de 100 nM.
La elevación del Ca++ citoplasmático por la entrada de Ca++ a través de los canales
receptores de NMDA podría llevar a la activación transitoria de una variedad de
193
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enzimas activados por el Ca++, incluyendo a la proteína kinasa C, fosfolipasa A2,

fosfolipasa C, proteína kinasa II dependiente de la calmodulina y el Ca++, sintasa
óxido nítrico y varias endonucleasas.
La activación de cada uno de estos enzimas ha mostrado producirse como
resultado de la entrada de Ca++ que sigue a la activación del receptor aminoácido.
La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma resistente de mejora sináptica
y la forma de plasticidad sináptica mejor estudiada. Se trata de un incremento
dependiente de la actividad en la eficacia sináptica que podría subyacer a algunas
formas de aprendizaje y memoria en el cerebro.
Los mecanismos precisos de la formación de LTP no han sido identificados y los
mecanismos, tanto pre- como postsinápticos están implicados. A nivel presináptico
es necesario un aumento en la concentración de Ca++ mediado por los receptores de
NMDA. Tanto los antagonistas de los receptores de NMDA como la inyección de un
quelato de Ca++ en la neurona postsináptica pueden bloquear la LTP.
El mecanismo presináptico de la LTP parece que se podría establecer mediante
la información retrógrada que se produciría a través del óxido nítrico (NO) o el
monóxido de carbono (CO) originado en la postsináptica y que inmediatamente
atraviesa la hendidura sináptica activando la neurona presináptica y, particularmente,
incrementando la liberación de neurotransmisor.
La clase de receptor ionotrópico de glutamato, el receptor de AMPA, era
antiguamente denominado como receptor quiscuálico, pero experimentó un cambio
de nombre tras el descubrimiento de los receptores metabotrópicos, los cuales eran
activados por bajas concentraciones de quiscuálico, pero no por el AMPA.
Los receptores de AMPA se distinguen de los de NMDA por sus agonistas selectivos
(glutámico para los receptores de AMPA y aspartato y NMDA para los receptores
de NMDA). El aspartato se muestra inactivo en los receptores de AMPA. Algunas
quinoxalinedionas, en especial la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona
(NBQX), son potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores de
AMPA. La interacción del glutamato con los receptores de AMPA incrementa la
probabilidad de que un canal iónico asociado se abra y permita el flujo de iones a
través de la membrana.
Se cree que la activación de los receptores de AMPA subyace a la gran mayoría
de las transmisiones sinápticas rápidas en el SNC. Algunos receptores de AMPA
de neuronas y astrocitos en estructuras tan diversas como el estriado, el hipocampo
o el cerebelo son permeables al Ca++. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca++
probablemente tenga una gran significación en la excitación neuronal por los
194
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receptores del glutamato, particularmente en los casos donde los receptores de NMDA
parecen no operar. Existe un componente no sensible del AMPA y del NMDA del
glutamato enlazando a las membranas cerebrales, el cual está en mucha competición
con los ácidos kaínico y domoico. El perfil farmacológico de los receptores de
kainato difieren de los receptores de AMPA en el orden de rango agonista, es kainato
> glutamato > AMPA, mientras que para los receptores de AMPA el orden es AMPA
> glutamato > kainato.
Los receptores metabotrópicos de glutamato reciben este nombre a causa de
que son enlazados por proteínas G a enzimas citoplasmáticos. La activación de los
receptores metabotrópicos produce, en diferentes tipos de células, un incremento
en la concentración de Ca++ intracelular mediado por hidrólisis del fosfoinositol,
liberación de ácido araquidónico mediada por la activación de la fosfolipasa D, e
incrementos o disminuciones en los niveles de AMPc.
Los receptores metabotrópicos han demostrado ejercer una amplia variedad de
efectos moduladores en la transmisión sináptica tanto excitatoria como inhibitoria,
como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples enzimas efectores.
El ácido quiscuálico, el ácido caínico y el propio ácido glutámico son agonistas
de estos neurotransmisores. Los antagonistas glutamínicos son el dietiléster
del glutamato, la glutamiltaurina y la piperidín dicarboxilo. Y, finalmente, el
-aminoadípico y la glutamilglicina son antagonistas específicos del ácido
aspártico.
Es interesante lo que se ha dado en llamar el síndrome del restaurante chino,
producido por la ingesta de altas cantidades de monosodio de glutamato utilizado
como saborizante, y que origina, entre otros síntomas, dolor de cabeza, vasodilatación,
mareo y náuseas.
b) Histamina
La historia de la -aminoetilimidazol o histamina es paralela a la de la acetilcolina
(ACh). Los dos compuestos fueron sintetizados como curiosidades químicas antes
de identificarse su importancia biológica; se detectaron por primera vez como
sustancias que estimulaban al útero, en los extractos del cornezuelo de centeno, de los
cuales fueron más tarde aislados; ambos resultaron ser contaminantes del cornezuelo
por acción bacteriana. A principios del siglo pasado se puso de manifiesto que la
histamina estimulaba diversos músculos lisos y tenía intensa acción vasodepresora.
Posteriormente se aislaron de muestras frescas de hígado y pulmón, y así se constató
que dicha amina era un constituyente natural del organismo. También se puso de
manifiesto que las células de la piel después de estímulos lesivos liberaban una
sustancia con las propiedades de la histamina (sustancia H).
195
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Ante las pruebas químicas de la presencia de la histamina en el organismo, la

sustancia H de Lewis era la propia histamina de Best y Dale. Se sabe ahora que dicha
sustancia producida por el organismo (endógena) interviene en la respuesta alérgica
inmediata y es una reguladora importante de la secreción ácida por el estómago;
también se ha definido su participación corno neurotransmisora en el sistema
nervioso central (SNC).
Se han identificado tres clases de receptores diferentes llamados H1, H2
y H3, los receptores H1 son bloqueados de modo selectivo por los clásicos
antihistamínicos (como la pirilamina). Los antagonistas de receptores H2 fueron
introducidos en clínica en los comienzos del decenio de 1970. El descubrimiento
de dichos antagonistas contribuyó en gran medida a renovar el interés por la
histamina en biología y medicina clínica. En el decenio de 1980 se descubrieron
los receptores H3 y su inhibición retroalimentaria por acciones mediadas por
receptores H1.
La histamina es una molécula hidrófila compuesta de un anillo imidazol y un
grupo amino unidos por dos grupos metileno (Ver figura 3.18).
Está distribuida en forma amplia en todo el reino animal y forma parte de muchos
venenos, tanto del reino animal como del reino vegetal, las concentraciones en
plasma y otros líquidos corporales por lo común son muy pequeñas, pero en líquido
cefalorraquídeo humano se halla en cantidades importantes. La célula cebada es el
sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos; la
concentración de esta sustancia es particularmente grande en tejidos que contienen
gran número de dichas células, como piel y mucosa del árbol bronquial y de las vías
intestinales.
Figura 3.18. Estructura de la histamina.
196
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La histamina ingerida o formada por bacterias de vías gastrointestinales es

metabolizada rápidamente y eliminada por la orina. Todos los tejidos de mamíferos
que la contienen son capaces de sintetizarla a partir de la histidina, gracias a su
contenido de L-histidina descarboxilasa. El sitio principal de depósito de la histamina
en casi todos los tejidos es la célula cebada, y en la sangre, el basófilo. Una y otra
sintetizan histamina y la depositan en sus gránulos secretores.
La rapidez de recambio de la histamina en los gránulos secretores es pequeña, y
cuando los tejidos en que abundan las células cebadas agotan sus reservas de dicho
compuesto, se necesitan semanas para que se normalicen las concentraciones del
autacoide en cuestión.
Los sitios de formación o almacenamiento de histamina fuera de las células cebadas
incluyen células de epidermis, mucosa gástrica, neuronas en el sistema nervioso central
(SNC) y células de tejidos en regeneración o con proliferación rápida. El recambio es
acelerado en dichos sitios porque se libera continuamente histamina en vez de ser
almacenada. Los sitios de producción de la sustancia fuera de las células cebadas
contribuyen en grado significativo a la excreción diaria de histamina y sus metabolitos
por la orina.
La histamina desempeña actividades fisiológicas importantes. Dado que es uno
de los mediadores preformados almacenados en la célula cebada, su liberación como
consecuencia de la interacción del antígeno con los anticuerpos IgE en la superficie de
dicha célula interviene decisivamente en la respuesta de hipersensibilidad inmediata
y alérgica. Las acciones de la histamina en el músculo liso de bronquios y de vasos
sanguíneos explican en parte los síntomas de la reacción alérgica. Además, algunos
fármacos de utilidad clínica actúan directamente en las células cebadas para liberar
histamina, y así se explican algunos de sus efectos adversos.
La histamina interviene de manera importante en la regulación de la secreción de
ácido gástrico y en fecha reciente se ha identificado su función como neurotransmisor
en el sistema nervioso central. La descarga de histamina explica, sólo en parte, los
diversos efectos que surgen por las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Con
la activación de las células cebadas, se libera toda una gama de mediadores de la
inflamación.
La estimulación de los receptores IgE además de activar la fosfolipasa C y la
hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, también activa la fosfolipasa A2, lo cual
hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de
plaquetas (PAF) y metabolitos del ácido araquidónico. El leucotrieno D4, generado
por esta vía, es un constrictor potente del músculo liso del árbol bronquial. Las
cininas también son generadas durante algunas respuestas alérgicas; de este modo,
197
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las células cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios además de la

histamina, y cada una contribuye en medida diversa a los síntomas principales de la
respuesta alérgica: constricción bronquial, hipotensión arterial, mayor permeabilidad
capilar y formación de edema.
La gran variedad de mediadores liberados durante la reacción alérgica explica
la ineficacia de fármacos orientados contra un solo mediador. Se ha dado gran
importancia a la regulación de la descarga de mediadores desde las células cebadas
y los basófilos, y aquellas contienen receptores vinculados con sistemas de envíos de
señales que intensifican o bloquean la liberación de mediadores inducida por IgE.
Puede lograrse inhibición notable de la respuesta secretora con adrenalina y
fármacos afines que actúan en receptores -adrenérgicos. El efecto es el resultado
de la acumulación de AMPc. Sin embargo, los efectos beneficiosos de los agonistas
-adrenérgicos en estados alérgicos como el asma dependen más bien de su efecto
relajante en el músculo liso de los bronquios.
Hay pruebas abundantes de que la histamina es un neurotransmisor en el (SNC).
En dicho sistema están distribuidos de manera irregular la histamina, histidina
descarboxilasa y las enzimas que catalizan la degradación de histamina, y estas se
hallan concentradas en las fracciones sinaptosómicas de homogeneizados cerebrales
(Ver figura 3.19).
Los receptores de H1 están distribuidos en todo el SNC y se concentran
densamente en el hipotálamo. La histamina intensifica el estado de vigilia por medio
de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos
clásicos. La histamina actúa en los receptores H1 e inhibe el apetito. Las neuronas que
contienen histamina pueden participar en la regulación de la ingestión de líquidos,
temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de
la presión arterial y percepción del dolor.
Figura 3.19. Degradación de la histamina.
198
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3.5.3.2. Aminoácidos inhibidores

Se denominan aminoácidos inhibidores a aquellos aminoácidos que actúan como
neurotransmisores y que tienen un efecto específico de inhibición en los efectores,
particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso. Por ejemplo,
el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la glicina son los típicos aminoácidos
inhibidores del SN.
a) GABA
La primera diferencia entre los aminoácidos inhibidores y los excitadores es
que el GABA y la glicina no tienen parecido metabólico ni estructural, como sí
ocurre en el caso del ácido glutámico y el ácido aspártico. El GABA está presente
en altas concentraciones en muchas regiones cerebrales. Estas concentraciones son
de alrededor de mil veces mayor que las concentraciones de los neurotransmisores
monoaminérgicos clásicos en las mismas regiones. Esto está de acuerdo con las
acciones potentes y específicas de las neuronas GABAérgicas en estas regiones (Ver
figura 3.20).
Figura 3.20. Síntesis y degradación del GABA.
199
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A la vista de la naturaleza ubicua del GABA en el SNC, no sorprende quizá su gran

significación funcional. Entre otras posibles implicaciones funcionales del GABA se
sugiere que su alteración participa en diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos,
incluyendo la corea de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, alcoholismo,
esquizofrenia, trastornos del sueño y la enfermedad de Parkinson. La manipulación
farmacológica de la transmisión GABAérgica es un enfoque efectivo para el tratamiento
de la ansiedad; las acciones anestésicas depresivas de los barbitúricos provienen de un
aumento de la transmisión sináptica inhibitoria mediada por los receptores GABA-A
(Ver figura 3.21).
Las neuronas GABAérgicas están extensamente presentes en el SN, particularmente
en el encéfalo, y aunque también tienen representación medular, la glicina es
la que mejor caracteriza la neurotransmisión inhibitoria en la médula espinal, ya
que las interneuronas de Renshaw son glicinérgicas y al recoger la información,
que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una vía de
retroalimentación que actúa inhibiendo a las mismas y, por tanto, regulando la vía
final común la motoneurona .
Significando algunas regiones cerebrales, el GABA está claramente presente en el
cerebelo, donde las células de Purkinje que recogen las principales aferencias desde
el bulbo actúan liberando GABA al tálamo e hipotálamo, núcleos grises basales y al
propio córtex cerebral sobre todo en la capa cuarta.
Figura 3.21. Modelo estructural del receptor de GABA A unido al canal de Cl-. Fuente:
200
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También está presente en la sustancia negra, que, como sabemos, presenta una
alta concentración de neuronas dopaminérgicas y un elevado contenido de GABA
y de sus sistemas enzimáticos, lo cual quiere decir que la regulación de la actividad
dopaminérgica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervención del
GABA.
El GABA se sintetiza a partir del ácido glutámico mediante la intervención
específica de la ácido-glutámico-descarboxilasa (GAD), un sistema enzimático
dependiente del fosfato de piridoxal (PP), exclusivo de mamíferos y presente sólo
en el sistema nervioso. El ácido glutámico utilizado como precursor es el formado
en el ciclo de Krebs vía ácido cítrico. La presencia de GAD es, por tanto, el mejor
indicador de una actividad GABAérgica.
En la biosíntesis desde el -cetoglutárico, como veíamos en el apartado anterior,
la acción de la aspartato-aminotransferasa produce glutámico que por la acción de la
GAD, ante la presencia del PP, da ácido -aminobutírico (GABA) como producto final.
Su degradación enzimática se produce mediante la intervención de la -transaminasa
(GABA-T), que transporta el grupo amino al -cetoglutárico y finalmente se oxida al
ácido succínico como producto final.
La liberación del GABA y de la glicina es calcio-dependiente. La recaptura es
el medio de inactivación, pero en este, y particularmente en el caso del GABA, las
células gliales juegan un importante papel absorbiendo al GABA, igual que una
neurona, además de participar en su depósito mediante la formación de glutamina.
También participan activamente en su catabolización a través de la inclusión en
el proceso energético de las mitocondrias gliales, fenómeno que se conoce como
cortocircuito GABA, y que presenta la participación funcional de la glía en la
regulación de uno de los neurotransmisores de mayor transcendencia en los procesos
de regulación y en la capacidad funcional del sistema nervioso.
Se distinguen dos tipos de receptores GABAérgicos: el GABA-A, postsináptico, y el
GABA-B, presináptico. El receptor GABA-A es una estructura compleja que incluye el
receptor GABAérgico propiamente dicho, el receptor endógeno de las benzodiacepinas
y el canal iónico que, como neurotransmisor inhibitorio, es un canal de cloro (Cl-), así
como la GABA-modulina, una proteína de enlace entre las estructuras principales, es
decir, entre el receptor GABA y el receptor benzodiacepínico. La GABA-modulina
bloquea inicialmente a los receptores e inhibe el canal iónico de Cl-; cuando esta
proteína deja de actuar, ambos receptores se complementan abriendo el canal del Cl-,
y si alguna benzodiacepina (BZ) actúa sobre los receptores, se produce un incremento
en la capacidad receptiva del propio GABA-receptor.
201
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Los receptores GABA-B tienen baja afinidad, son presinápticos y están ligados a
la adenilatociclasa. Su función parece estar centrada en la regulación de la liberación
de otros neurotransmisores distintos al GABA, desde la neurona presináptica por
excitabilidad del GABA-B y actuando a través de la intervención del Ca++.
Teniendo en cuenta los receptores y la regulación metabólica del GABA, las
posibilidades de modificación de la actividad GABAérgica son muy numerosas.
Muchos agonistas del receptor GABA-A son anticonvulsivantes, antidepresivos
e incluso analgésicos, como por ejemplo el muscimol, un alcaloide de la Amanita
muscaria, y el ácido isonipocótico. La bicuculina y la picrotoxina son también
enérgicos antagonistas; estas sustancias son alcaloides naturales que bloquean los
canales de Cl- abiertos por los receptores GABA-A, luego ambos son potentes
convulsivantes y antagonizan la inhibición GABA en todo el SN.
La -alanina y el ácido diaminobutírico bloquean la captación de GABA, lo
que lógicamente conduce a concentraciones más elevadas de neurotransmisores
inhibitorios. El bloqueo de la GABA-T produce un aumento del contenido de GABA
que potencia los procesos inhibitorios de la actividad nerviosa, lo que está asociado a la
conducta reposada, relajada y presomniaca, por lo que se ha utilizado preventivamente
para bloquear las posibles crisis de hiperactividad de tipo epileptógeno, y es uno de
los caminos farmacológicos más empleados a nivel terapéutico, en los que el -vinil-
GABA, el valproato sódico y la GABA-culina son los más clásicos representantes.
En última instancia, el bloqueo o la inhibición de la glutamato descarboxilasa
como ocurre con la tiosemicarbácida y semicarbácida, ofrece una consecuencia
opuesta a la antagonista GABA-T, puesto que impiden sus síntesis y reducen la
concentración de GABA de una manera importante favoreciendo las situaciones de
activación y de convulsión.
b) Glicina
La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina, otro aminoácido que a su
vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo, desde la glucosa en la
etapa anterior al ciclo de Krebs. El precursor inmediato de la glicina es la serina, que
se convierte en glicina por la actividad de la enzima serina hidroximetiltransferasa
(SHMT) (Ver figura 3.22).
Al igual que para el GABA, la liberación de glicina es dependiente del Ca++ y se
han encontrado receptores postsinápticos específicos. La acción de la glicina termina
con su recogida por un sistema transportador de alta afinidad.
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Figura 3.22. Formación de glicina.
En el caso de la glicina, que también es un neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo

de sus receptores o una deficiencia de la misma tiene unas claras consecuencias
convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lógicamente, anticonvulsivantes. La
glicina es ampliamente reconocida como uno de los principales neurotransmisores
inhibitorios en el SNC de vertebrados, especialmente la médula espinal. Al igual que
GABA, inhibe el disparo neuronal abriendo los canales de Cl- pero con características
farmacológicas diferenciales. Entre los antagonistas más característicos se encuentra
la estricnina, que se emplea como un potente veneno puesto que bloquea la actividad
glicinérgica e impide la relajación de las estructuras esqueléticas.
Los aminoácidos que pueden activar el receptor de glicina incluyen la -alanina,
taurina, L-alanina, L-serina y prolina.
c) Taurina
La taurina es un aminoácido neutro en cuya composición entra a formar parte el
azufre. Su nombre se deriva de Bos Taurus (bilis de buey) de la cual fue por primera
vez aislada hace más de 150 años. La taurina difiere de la mayoría de los otros
aminoácidos, en que no se incorpora a las proteínas. Existe como un aminoácido libre
en la mayoría de los tejidos animales y es uno de los aminoácidos más abundantes en
el músculo, las plaquetas, y en el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir
de la cisteína, que es otro aminoácido azufrado, por acción de una descarboxilasa
similar a la GAD (Ver figura 3.23).
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Figura 3.23. Formación de taurina.
Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuación en la médula espinal,

como la glicina. En comparación con la intensa actividad inhibitoria del GABA
en el cerebro, la taurina sólo tiene una débil acción depresora. Además de como
neurotransmisor, actúa como un regulador de la sal y del equilibrio del agua dentro
de las células y como un estabilizador de las membranas celulares. La taurina
participa en la desintoxicación de químicos extraños y también está involucrada en
la producción y la acción de bilis.
Se ha demostrado que la taurina posee una gran significación en el tratamiento de
varias enfermedades comunes. En relación con las enfermedades cardiacas, podemos
decir que la taurina supone más del 50% de los aminoácidos libres en el corazón. La
taurina mejora la fuerza del músculo cardiaco y puede prevenir el desarrollo de una
cardiomiopatía.
En las enfermedades oculares se sabe que existen altas concentraciones de taurina
en la retina del ojo, donde parece que funciona como un buffer celular protegiendo
a las células de la retina de los efectos dañinos de la luz ultravioleta y las sustancias
tóxicas.
Este aminoácido resulta eficaz también en el tratamiento de la diabetes y en los
cálculos biliares. Se sabe que la taurina se enlaza a ciertas sales biliares, y por ello
mejora su habilidad para digerir la grasa. Los estudios animales han demostrado
que la complementación con taurina puede inhibir la formación de cálculos biliares,
aunque aún no ha sido probado en humanos.
Otro ejemplo de la importancia de la taurina lo encontramos en la fibrosis
quística; esta enfermedad frecuentemente conduce a una deficiencia de ácidos grasos
esenciales y otros nutrientes solubles en grasa. Estas deficiencias pueden a veces
ser corregidas mediante la administración de enzimas pancreáticas. Sin embargo,
204
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algunos pacientes con fibrosis quística también tienen una anormalidad de la función
biliar que resulta en una mala absorción de las grasas. Esta anormalidad parece ser
debida en parte a una deficiencia de taurina.
Otra enfermedad en la que puede emplearse la taurina como terapia nutricional es
la epilepsia, donde se ha demostrado que la taurina disminuye la frecuencia de sus
crisis convulsivas en varios modelos animales. La taurina ha demostrado también
una actividad anti-epiléptica definitiva potente y de larga duración en un grupo de
epilépticos que no respondieron a los medicamentos convencionales. Este efecto
antiepiléptico fue visto en la taurina a dosis entre 200 y 1.500 mg al día. La taurina
se encuentra principalmente en las áreas de alta actividad eléctrica, tales como el ojo,
el cerebro y el corazón.
La función más importante de la taurina es estabilizar las membranas de las
células nerviosas. Si la membrana de la célula está eléctricamente inestable, la célula
nerviosa puede disparar demasiado rápido y erráticamente, lo cual puede causar
algunas formas de epilepsia. Otra teoría de la epilepsia sostiene que es causada por
cantidades anormales de ácido glutámico en el cerebro. De acuerdo con esta teoría,
la taurina trabajaría normalizando los niveles de ácido glutámico.
Algunos estudios han demostrado que la falta de taurina durante las dos primeras
semanas de vida afecta permanentemente al nivel de algunos aminoácidos en el
cerebro. El nivel aumentado de ácido glutámico puede hacer a un organismo más
propenso a las crisis convulsivas durante ciertas situaciones de estrés, tales como una
fiebre alta, estimulación excesiva, trauma, cambios dietéticos o cualquiera de estas
circunstancias en combinación con factores genéticos o daño cerebral. Sin embargo,
existe controversia a este respecto, puesto que hay trabajos que han encontrado que
la taurina no produce beneficio ninguno en algunos casos de epilepsia. Se requiere de
investigación adicional para determinar cuáles de los muchos tipos de epilepsia que
existen pueden responder a la taurina y cuáles son las dosis óptimas.
También se han hecho estudios en relación con el uso de la taurina en el síndrome
de abstinencia del alcohol con resultados muy positivos en lo tocante al desarrollo
de algunos de los síntomas más graves de este tipo de trastorno, tales como el delirio
y las alucinaciones. La taurina también disminuye las molestias en el síndrome de
abstinencia por adicción a la morfina.
En lo referente a su toxicidad, la taurina es generalmente bien tolerada. No se conocen
serios efectos colaterales a las dosis terapéuticas usuales de 1-3 gramos al día.
205
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Capítulo 4
Neuropéptidos
4.1. Introducción
La investigación en neuroquímica en los últimos años ha proporcionado una gran
cantidad de información sobre los péptidos neuroactivos. Lo más sorprendente de su
conocimiento ha sido que, en algunos casos, aunque se sabía que actuaban en el cuerpo
humano como hormonas, se ha ampliado el campo de acción al sistema nervioso.
Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la colecistoquinina (CCK),
que actúan como hormonas gastrointestinales, de acción local, se han aislado en el
sistema nervioso central (SNC), comprobándose que llevan a cabo una actividad
fisiológica importante, lo que define su papel neurotransmisor y neuromodulador.
Sin embargo, en otros casos, el mejor conocimiento ha supuesto un cambio de la
idea inicial que se tenía sobre su funcionamiento como es el caso de la vasopresina
y la oxitocina.
Otros péptidos, como las endorfinas y encefalinas, que se han conseguido aislar
en el SNC precisamente por su enorme capacidad para imitar las acciones básicas
de la morfina, y a las que se denomina opiáceos endógenos, han adquirido un gran
protagonismo, esencialmente por su participación en los sistemas cerebrales de
gratificación y castigo.
Los neuropéptidos presentan algunas características propias que los diferencian
de los neurotransmisores clásicos; la más notoria es que se encuentran en una
concentración mucho más pequeña y, sin embargo, tienen una acción mucho más
potente.
207
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Gracias a los métodos de investigación, como el radioinmunoensayo y la cromato-

grafía líquida de alta resolución, se ha podido determinar el papel neurotransmisor
tanto de los péptidos que ya se conocían por su intervención periférica y local como del
nuevo grupo de péptidos de acción cerebral, las encefalinas y las endorfinas.
El péptido es una molécula relativamente grande, por lo que, no es tan fácil de regular
como un neurotransmisor clásico, que es una molécula sencilla. El neuropéptido
exige una síntesis compleja y problemática que también puede producirse en la
neurona a partir de compuestos proteicos, almacenados en los botones terminales,
degradados por proteólisis y liberados en fragmentos que pudieran ser de utilidad
neurotransmisora.
Una dificultad añadida es que, al ser moléculas grandes, su inactivación por
recaptura constituye un problema, pero también lo es, y más, su degradación metabólica
extracelular, lo que nos lleva a pensar en términos generales que los neuropéptidos
deben ejercer una actividad esencialmente cotransmisora o neuromoduladora.
Teniendo en cuenta lo anterior, lo más fácil es pensar que los neuropéptidos van a
coexistir con los neurotransmisores, y su papel puede ser el de un neuromodulador.
Los péptidos neurotransmisores más conocidos son las encefalinas y las
endorfinas, que actúan sobre los receptores opiáceos endógenos; pero la lista es cada
vez más amplia. Su liberación podría ser simultánea con la de los neurotransmisores
clásicos, teniendo, por tanto, amplias repercusiones conductuales y sobre los procesos
psíquicos como la afectividad, la motivación, el aprendizaje y la memoria.
La lista de neuropéptidos que actualmente se están investigando en cuanto a su
distribución, contenido y potencia farmacológica es casi interminable, por lo que es
imposible desarrollarlos todos.
Normalmente se sintetiza un péptido precursor o pre-proteínas, las cuales se desplazan
a las cisternas del retículo endoplasmático, donde se degrada su secuencia para producir
una pro-proteínas, las cuales se transportan al aparato de Golgi donde van a escindirse
para producir péptidos más cortos; posteriormente, para que tenga lugar la finalización
del proceso van a ser almacenados en los gránulos neurosecretores y se van a transportar
a los terminales nerviosos para su almacenamiento y posterior liberación.
Puede tener lugar una amidación en el terminal carboxilo (C) y una acetilación
del terminal amino (N), se pueden constituir uniones de disulfuro, ciclarse el
glutamato, etc. Hay muchas familias parecidas de neuropéptidos, pero se diferencian
en sus secuencias peptídicas, que son esenciales para su actividad. Cada miembro
de la familia se puede encontrar sintetizado en un órgano o una región del cerebro
distintos, lo que viene determinado por el procesamiento de las enzimas que allí
208
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CAPÍTULO 4 Neuropéptidos
existan. Por ejemplo, dentro de la familia de péptidos CCK, el CCK-8 se encuentra

en el cerebro mientras que el CCK-3 está en el intestino.
En cuanto a su desactivación, al no haberse encontrado sistemas de transporte de
membrana efectivos, esta se lleva a cabo por medio de la acción de las peptidasas
activas. Por tanto, no son recapturados y reciclados por la neurona y la cantidad de
péptidos que se vayan a liberar depende de los almacenamientos adecuados de sus
proteínas precursoras.
Se sabe que algunos neurotransmisores peptídicos se sintetizan y liberan desde
las neuronas del SNC, realizando un papel hormonal ya establecido en la hipófisis; lo
novedoso es, como ya hemos dicho, su funcionamiento como neurotransmisor.
Otra característica también muy relevante es la coexistencia, dentro de la misma
neurona, de neuropéptidos con otros péptidos o neurotransmisores. Cuando se liberan las
dos sustancias, los péptidos tienen la capacidad de modular la acción del neurotransmisor
clásico y también de actuar por separado sobre células postsinápticas.
Nos encontramos con el problema de cómo denominar entonces a todas estas
sustancias, ya que actúan como hormonas, neurotransmisores y neuromoduladores.
No obstante, una sustancia puede actuar como neurotransmisor y también poseer
cualidades moduladoras y hormonales en otros lugares que tengan receptores para
la misma.
Algunos de los neuropéptidos también existen en el sistema gastrointestinal,
donde funcionan como neurotransmisores periféricos u hormonas. Los péptidos
neurogastrointestinales mejor definidos son la colecistoquinina (CCK), el péptido
intestinal vasoactivo (VIP), la neurotensina, la sustancia P, la somatostatina, las
encefalinas, y la bombesina.
Hoy en día se conocen numerosas sustancias que son neurotransmisores o
que tienen acción neurotransmisora, entre las que se incluyen aminas biogénicas,
como acetilcolina, dopamina, noradrenalina, serotonina, aminoácidos y numerosos
péptidos. Actualmente se piensa que gases difundibles como el óxido nitroso (NO) y
monóxido de carbono (CO) pueden también actuar como neurotransmisores,
Para distinguir las clases de receptores es necesario identificar las moléculas
implicadas en la transmisión, tanto rápida como lenta. Los componentes que
generalmente se cree que interactúan se denominan ligandos; y en el caso de la
transmisión rápida actúan sobre los canales iónicos y en el caso de la transmisión
lenta actúan sobre los llamados segundos mensajeros, moléculas intracelulares, como
el adenosín-monofosfato-cíclico (AMP-c) y el inositol trisfosfato (IP3).
209
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4.2. Proteínas de acoplamiento

Son las estructuras de membrana que además de constituir una parte estructural de
la membrana celular tienen una capacidad funcional caracterizada por su posibilidad
de unión a distintos sustratos y metabolitos extracelulares; es decir, son estructuras
de reconocimiento y de recombinación.
4.2.1. Proteínas G
Existen múltiples formas de las proteínas G en el sistema nervioso, cada proteína G
es un heterodímero compuesto de subunidades , y simples. La actividad funcional
de las proteínas G implica su disociación y reasociación en respuesta a señales
extracelulares. Las proteínas G (Ver figura 4.1) unen directamente algunos complejos
receptor-neurotransmisor con canales iónicos y regulan los niveles intracelulares de
segundos mensajeros.
Las proteínas G son una clase de proteínas unidas al nucleótido guanina, y que
constituyen los factores que típicamente se acoplan a los receptores de membrana
para la generación de segundos mensajeros intracelulares.
Con la excepción de la transmisión sináptica mediada vía receptores por canales
iónicos, la familia de proteínas G parece estar implicada en casi todas las señales
de transmembrana del sistema nervioso. Las proteínas G son llamadas así a causa
de la capacidad para unir los nucleótidos de guanina, guanosín trifosfato (GTP) y
guanosín difosfato (GDP). Muchos tipos de proteínas efectoras están influidas por
las proteínas G; como, la adenil ciclasa, la fosfolipasa C que cataliza la hidrólisis de
fosfatidilinositol, fosfolipasa A2 que cataliza la hidrólisis del ácido araquidónico, y
la fosfodiesterasa (PDE).
Se han identificado tres formas de proteína G, la denominada transducina (Gt)
identificada como la proteína G que se une a la rodopsina para la regulación del
funcionamiento de células fotorreceptoras, la denominada estimuladora (Gs) y la
denominada inhibidora (Gi), que se unen a los receptores de membrana activados por
los neurotransmisores para facilitar o inhibir la adenil ciclasa, enzima que cataliza la
síntesis de adenosín-monofosfato-cíclico (AMPc).
Los diferentes tipos de proteínas G contienen distintas subunidades , que son
responsables de su actividad funcional específica:
a) Familia Gs, son la G s1, G s2 y G olf.
b) Familia Gi, son la G i1, G i2, G i3, G o1, G o2, G t1, G t2, G gust y G z.
c) Familia Gq, son la G q, G 11, G 12, G 13, G 14, G 15 y G 16.
210
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Fig. 4.1. Esquema de la

proteína G. Fuente: Siegel,
G. J., Agranoff, B. W., Albers
R. W. y Molinoff, P. B. (1993):
Basis Neurochemistry. Raven
Press. New York.
En estado de reposo, las proteínas G funcionan como heterodímeros que están

unidos al GDP y no están asociados con receptores extracelulares o con proteínas
efectoras intracelulares. Cuando un ligando se une y activa un receptor, da lugar a un
cambio conformacional en el receptor, lo que provoca que se una a la subunidad de la
proteína G; esto altera la conformación de la subunidad y origina el desplazamiento
del GDP por el GTP unido a la subunidad , lo que desencadena la separación de las
subunidades y desde la proteína G. Este proceso genera una subunidad unida al
GTP, que es biológicamente activo y que puede regular la actividad funcional de las
proteínas efectoras dentro de la célula.
El sistema vuelve a su estado de reposo cuando el ligando es liberado desde el receptor
y la actividad de la GTPasa hidroliza al GTP, que estaba unido a la subunidad, en GDP.
La acción posterior conduce a la reasociación de las subunidad libre con las subunidades
y para restaurar el heterodímero original, que es la proteína G.
La proteína G provoca la fosforilación de los sustratos diana al activar las proteínas
quinasas y las tirosín quinasas dependientes del AMPc y calcio-dependientes (Ver
figura 4.2).
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Fig. 4.2. Esquema

de las funciones de
la proteína G, en el
cerebro. Fuente: Siegel,
G. J., Agranoff, B. W.,
Albers, R. W. y Molinoff
P. B. (1993): Basis
Neurochemistry. Raven
Press. New York.
Las proteínas G asocian algunos receptores de neurotransmisores directamente

a los canales iónicos. En la mayoría de los casos, la subunidad , liberada desde
la interacción receptor-proteína G directamente abre o cierra un canal iónico
específico.
Uno de los ejemplos mejor establecidos de este tipo de mecanismo en el cerebro
es la asociación a receptores opiáceos, 2-adrenérgicos, dopaminérgicos (D2),
muscarínicos colinérgicos, serotoninérgicos (5-HT1A) y GABA-B. Algunos de estos
mismos receptores de neurotransmisores se asocian de la misma manera a canales
Ca2+ dependiente del voltaje.
Las proteínas G controlan los niveles de AMPc intracelular mediando la capacidad
de los neurotransmisores para activar o inhibir la adenil ciclasa.
La capacidad de los receptores de neurotransmisores para estimular la vía de segundo
mensajero fosfatidilinositol está mediada por la activación de la fosfolipasa C, que
cataliza la hidrólisis del fosfatidilinositol en los segundos mensajeros inositol trifosfato
y diaciglicerol. Ahora parece que la activación inducida por los neurotransmisores
de la fosfolipasa C está mediada vía proteínas G. En la mayoría de los casos, Gq
está implicada, y se piensa que G q se une a y directamente activa ciertas formas
de fosfolipasa C. El mecanismo por el que las proteínas G median la regulación
212
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neurotransmisora del metabolismo del ácido araquidónico, vía la activación o

inhibición de la fosfolipasa A2, está menos comprendida, pero puede también implicar
a los subtipos Gi y Go. Un rasgo que unifica a las diferentes clases de proteínas G es
que la unión al GTP incrementa la afinidad de las proteínas por algunas moléculas
diana, mientras que la unión al GDP reduce esta afinidad.
Las proteínas G están implicadas en la etiología de diferentes enfermedades.
Algunos de los adenomas de la pituitaria están provocados por mutaciones en
G s, como es el caso del pseudohipoparatiroidismo, una enfermedad hereditaria rara
en la que los tejidos diana son resistentes a las acciones fisiológicas de la hormona
paratiroidea a pesar de la existencia de un número normal de receptores activos de
la hormona.
La neurofibromatosis tipo 1, un trastorno familiar caracterizado por tumores
benignos múltiples en las células gliales, se ha comprobado que se debe a una
mutación en los genes que codifican la GTPasa, o las proteínas que activan la GTPasa
(GAP). La GAP funciona estimulando la actividad intrínseca de la GTPasa.
La mutación en los genes que conduce a la fibromatosis vuelve a la GAP incapaz
de activar a la GTPasa. Esto significa que la forma de unión al GTP de la proteína G
permanece activa durante periodos anormales de tiempo y conduce, a través
de un mecanismo todavía desconocido, al crecimiento anormal de la célula. La
importancia crítica de las proteínas G en el crecimiento y diferenciación celular
es importante por la consideración de que varias formas de estas proteínas son
proto-oncogenes. Esto significa que las mutaciones en estas proteínas terminan
en alteraciones de las propiedades reguladoras y pueden conducir a distintos
tipos de cáncer en humanos. Además de su implicación en diferentes estados
de enfermedad, se ha demostrado que los niveles de subunidades de proteína G
heterodimérica se alteran en regiones específicas del sistema nervioso central en
respuesta a la exposición crónica a muchos tipos de drogas psicoactivas. Esto ha
sido demostrado en drogas antidepresivas, litio, opiáceos, cocaína y alcohol. Se
ha presentado evidencia para sugerir que las alteraciones inducidas por las drogas
en los niveles de proteínas G contribuyen en las acciones terapéutica o adictiva de
estas drogas en el cerebro.
4.2.2. Adenil ciclasa

La regulación de la formación de AMPc (Ver figura 4.3), así como las vías
de mensajero intracelular, está determinada por la actividad de la enzima adenil
ciclasa.
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Figura 4.3. Síntesis y degradación del AMPc.
La adenil ciclasa, también denominada adenilato ciclasa, puede asimismo ser

activada por la fosfocolina; el sustrato para la adenil ciclasa es el ATP y necesita como
cofactor la presencia del Mg2+. Se conocen cuatro formas distintas de la enzima que
han sido definitivamente identificadas; y se denominan como tipos I, II, III y IV. El tipo
I de adenil ciclasa se encuentra fundamentalmente en el cerebro. El tipo II aparece en
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el cerebro pero se presenta también fuera del cerebro, en los pulmones y en el tejido
olfatorio. El tipo III está en grandes cantidades en el epitelio olfatorio. El tipo IV parece
estar ampliamente distribuido y está presente a niveles altos en el cerebro.
Las adenil ciclasas contienen dos grandes regiones hidrofóbicas, cada una de
las cuatro tiene seis dominios de unión en la membrana. Hay dos grandes dominios
citoplasmáticos, uno entre las dos regiones hidrofóbicas y otro en el terminal carboxilo
de la proteína. Los dominios citoplasmáticos son las porciones más altamente
conservadas de las cuatro formas diferentes de la adenil ciclasa, y son similares
unas a otras. Además, hay alguna homología entre estos dominios y los dominios
catalíticos de ciertas guanidil ciclasas, enzimas que catalizan la síntesis del GMPc.
Se piensa que estos dominios contienen lugares de unión para los nucleótidos, y
ambos parecen ser necesarios para la actividad catalítica; no hay actividad enzimática
cuando sólo uno de los dominios es activado.
Las adenil ciclasa son glicosiladas y contienen varios lugares potenciales para la
fosforilación. Las adenil ciclasas del tipo I al IV se diferencian en su capacidad para ser
reguladas por Ca2+ y por la calmodulina, los tipos I y III son estimulados por complejos
Ca2+/calmodulina, mientras que los tipos II y IV son insensibles (Ver figura 4.4).
Figura 4.4. Regulación de la actividad de la adenil ciclasa I y II. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,
B. W., Albers R. W. y Molinoff, P. B. (1993): Basis Neurochemistry. Raven Press. New York.

En las células que contienen el tipo I de adenil ciclasa, la formación de AMPc
es estimulada por medio de señales extracelulares que aumentan la entrada de Ca2+
215
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en las células, así como por medio de aquellas señales que activan los receptores
asociados a la proteína Gs. Las células que utilizan y producen el tipo I de adenil
ciclasa pueden tener altos niveles de de AMPc, debido a la intervención basal del
complejo Ca 2+/calmodulina, de hecho, los altos niveles de actividad enzimática de
adenil ciclasa en el cerebro pueden ser explicados por este motivo.
De la misma manera el alto nivel de actividad enzimática podría también requerir
mecanismos adicionales cuando este tipo de adenil ciclasa es inhibida, así: la
formación de AMPc puede ser inhibida en estas células no sólo por medio de señales
que activan los receptores acoplados a la proteína Gi, sino también por señales
que activen los receptores acoplados a otras proteínas G, como la Go y la Gq. Lo
que constituye un mecanismo para evitar la alta capacidad sintética del AMPc en
el cerebro, así como proporcionar múltiples mecanismos para la regulación de la
formación de AMPc por medio de señales extracelulares.
Una situación muy distinta aparece en células que producen la adenil ciclasa tipo
II En estas células, la actividad enzimática no es estimulada por Ca2+/calmodulina,
pero es incrementada por medio de señales que activan los receptores asociados a
la proteína Gs, lo que constituye un mecanismo de regulación para la formación de
AMPc.
4.2.3. Guanidil ciclasa

La guanil ciclasa o guanilato ciclasa, cataliza la síntesis de GMPc desde GTP en
una reacción análoga a la de la adenil ciclasa.
Las formas de guanidil ciclasa unidas a la membrana son receptores de membrana
plasmática, es decir, proteínas de transmembrana que poseen dominios en la superficie
de la célula que funcionan como receptores de neuropéptidos y que desencadenan la
actividad catalítica de la guanil ciclasa. La unión de un ligando y la consiguiente
activación de los dominios del receptor conduce a la acción catalítica sobre la GTP.
Estas enzimas también contienen un tercer dominio, que se denomina como
dominio de proteína quinasa por su homología estructural a las proteínas quinasas,
y porque además se piensa que este dominio contiene un lugar de unión para el ATP,
que se requiere para la actividad de la guanil ciclasa.
Las formas solubles de guanil ciclasa están asociadas con el óxido nitroso (NO),
se piensa que el NO activa estas enzimas por la interacción con sus grupos prostéticos
hemo, y es a través de la formación de NO que numerosos neurotransmisores,
incluyendo el glutamato, acetilcolina, sustancia P, histamina y otros activan la
guanidil ciclasa e incrementan los niveles de GMPc en cerebro y otros órganos.
216
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La síntesis de NO es catalizada por medio de una enzima denominada óxido

nitroso sintasa, que convierte la arginina en NO libre y citrulina en una reacción
que requiere un cofactor tetrahidrobiopterina y la forma reducida del dinucleótido
nicotín-adenín-dinucleótido-fosfato reducido (NADPH+). Sólo ciertos tipos de
neuronas contienen NO sintasa, aquellas para las que la enzima muestra una alta
especificidad de localización en el cerebro.
La NO sintasa es una enzima sensible al complejo Ca2+/calmodulina; y la unión
de compuestos Ca2+/calmodulina a la enzima genera la activación de la guanilato
ciclasa y se presenta la actividad catalítica. Por tanto, se podría esperar que los
neurotransmisores que incrementan los niveles de Ca2+ celular estimularan la
actividad de la guanidil ciclasa en aquellas neuronas que contienen la NO sintasa
(Ver figura 4.5).
Figura 4.5. Esquema de la actividad de guanidil ciclasa. Fuente: Siegel, G. J., Agranoff,
El AMPc y el GMPc actúan como un segundo mensajero intracelular

para numerosos procesos celulares desde la intervención de distintas señales
extracelulares, sobre todo en el sistema nervioso.
217
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El AMPc media aspectos a corto plazo de la transmisión sináptica; algunas acciones

rápidas de ciertos neurotransmisores sobre los canales iónicos que no implican la
activación de canales metabotrópicos ni la intervención de ligandos concretos son
acciones mediadas a través del AMPc.
El AMPc, al igual que otros segundos mensajeros, intracelulares, juega un
papel central en la mediación de varios aspectos de la transmisión sináptica,
como es la regulación del estado metabólico general de neuronas específica de un
neurotransmisor, así como los efectos moduladores sobre la síntesis, almacenamiento
y liberación del neurotransmisor; la sensibilidad de los receptores, la organización
y estructura citoesquelética y el crecimiento y diferenciación neuronal. Incluso
interviene en las acciones a largo plazo de neurotransmisores que dependen de la
expresión genética.
La mayoría de los efectos de los nucleótidos sobre el funcionamiento celular se
realizan a través de la fosforilación proteica.
Hasta ahora los mecanismos más importantes por medio de los que el AMPc
ejerce sus innumerables efectos fisiológicos son a través de la activación de la
proteína quinasa dependiente del AMPc. De hecho, la proteína quinasa dependiente
del AMPc fosforila todos los tipos de proteínas neuronales.
4.2.4. Fosfodiesterasas
Dado el papel de los nucleótidos cíclicos en vías de transducción de señal, no
sorprende que el anabolismo y catabolismo de estos segundos mensajeros esté
altamente regulado, y es precisamente este aspecto el papel de un gran número de
enzimas, las fosfodiesterasas (PDEs), que catalizan la conversión de AMPc y GMPc
en 5´-AMP y 5´-GMP mediante la hidrólisis de los enlaces 3´-fosfoéster.
Se han descrito las cinco principales familias de PDE, sobre la base de dos
criterios:
1. Los mecanismos para la regulación de la actividad enzimática.
2. Las propiedades de las enzimas para hidrolizar los nucleótidos cíclicos.
La familia I de PDE depende de la intervención del binomio Ca2+/calmodulina,
y los estudios inmunocitoquímicos han revelado que altos niveles de estas enzimas
están localizados, en los campos dendríticos de células cerebelares de Purkinje y en
células piramidales de la corteza cerebral.
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El GMPc tiene una acción dual sobre la PDE II y III; la primera es estimulada
y la segunda inhibida. La PDE II puede aumentar su actividad entre 10 y 50 veces
más de acuerdo con la concentración de GMPc que se encuentre en las células. Sin
embargo, la estimulación es transitoria ya que el GMPc es también el sustrato para
la enzima PDE y al aumentar su concentración activa a su vez el sistema enzimático
que rápidamente actúa metabolizando al GMPc. Por contra el GMPc tiene una
acción inhibitoria sobre la actividad de la PDE III; los resultados de estudios
inmunohistoquímicos han puesto de manifiesto la amplia distribución de la PDE II
en el cerebro, no así de la PDE III.
La PDE IV actúa específicamente sobre el AMPc, se encuentra en muchos tejidos
y es producida abundantemente en el sistema nervioso central.
La familia PDE V presenta su especificidad sobre el GMPc y muestra una acción
selectiva 50 veces mayor para GMPc que para AMPc. Algunos inhibidores de PDE
con posible utilidad clínica se basan en la regulación de la contracción y la relajación
muscular por lo que se están desarrollando para la posible aplicación clínica del
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
4.3. Péptidos neuromoduladores

Los neuromoduladores son sustancias secretadas de manera natural que actúan de
manera similar a un neurotransmisor, con la diferencia de que no queda restringido
al espacio sináptico sino que se difunde por el fluido extracelular.
Un neuromodulador es un producto liberado en una sinapsis que influye directamente
en las consecuencias postsinápticas de la neurotransmisión, sin ser el neurotransmisor,
por ejemplo, el ATP, la adenosina, el GTP, la feniletilamina u otros.
4.3.1. Bombesina
Presenta dos estructuras, la bombesina-27 y la bombesina-14; la primera tiene una
secuencia de 27 aminoácidos Ala-Pro-Val-Ser-Val-Gly-Gly-Gly-Thr-Val-Leu-Ala-
Lys-Met-Tyr-Pro-Arg-Gly-Asn-His-Trp-Ala-Val-Gl-His-Leu-Met-NH2 y la segunda
presenta la siguiente secuencia Glu-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-
Leu-Met-NH2.
Se ha localizado la bombesina en diferentes tejidos de los mamíferos: pulmón,
tracto gastrointestinal y tejido cerebral. Dentro del tejido nervioso parece que el
hipotálamo es la zona con un mayor contenido.
219
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Entre las acciones a nivel periférico destacan la estimulación de enzimas gástricas y

pancreáticas y hormonas hipofisarias y tiroideas. Por otro lado, estimula la contracción
de la vesícula biliar y de la musculatura lisa de la pared gastrointestinal e inhibe el
vaciamiento gástrico. También provoca broncoconstricción, liberación de eritropoyetina
y estimulación del sistema renina-angiotensina.
A nivel central, poseen un efecto hipotérmico e hiperglucémico, este último debido a
la liberación de catecolaminas desde la médula suprarrenal, acción que es bloqueada por
medio de la somatostatina. Se ha comprobado que inhibe la formación de úlceras gástricas
inducidas por estrés si es administrada intracerebralmente, ya que eleva el pH gástrico
a niveles neutros evitando la secreción de ácidos grasos y de pepsina, y estimulando la
mucosa y la secreción de bicarbonato.
A nivel bioquímico y conductual interviene en la glucorregulación, en la actividad
gastrointestinal y en la ingesta de alimentos. Su localización en el sistema nervioso
central la sitúa en hipotálamo, tálamo y corteza cerebral por lo que es presumible que
actúe como neuromodulador y también como neurotransmisor.
4.3.2. Carnosina
La carnosina es un dipéptido (Ver figura 4.6) que parece actuar como
neurotransmisor encargado del transporte de información sensorial olfatoria desde
las células quimiorreceptoras al bulbo olfatorio.
Figura 4.6. Estructura de la carnosina ( -alanilhistidina).
La destrucción del epitelio nasal o la denervación del bulbo olfatorio pueden

reducir la presencia de carnosina en un 90%, lo que debe de jugar un papel importante
en la primera sinapsis de la vía olfatoria (Ver figura 4.7).
220
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Su síntesis se realiza por la condensación de la -alanina y la histidina, siempre

con un gasto energético a partir del ATP y la presencia de Mg2+. Por el contrario su
degradación la realiza la carnosinasa, que es un sistema enzimático que libera los
aminoácidos constituyentes, utilizando el manganeso (Mn2+), como cofactor.
Los datos neuroquímicos conocidos hasta ahora sitúan la carnosina en el glomérulo
olfatorio y seguramente no tiene una localización neuronal concreta.
Fig. 4.7. Esquema del bulbo olfatorio. Fuente: Bradford, H. F. Fundamentos de Neuroquímica.
Editorial Labor, SA. Barcelona, 1998.
4.3.3. Somatostatina
La somatostatina está compuesta por varios péptidos (Ver cuadro 4.1), se detectó por
primera vez en el hipotálamo e interviene en la liberación de las hormonas hipofisarias.
La somatostatina presenta dos secuencias: la somatostatina-14, con 14 aminoácidos, y
la somatostatina-28, que está formada por 28 residuos de aminoácido, ambas en forma
de anillo que se une por un puente disulfuro entre dos residuos de cisteína.
221
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Somatostatina-28
Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu-Arg-Lys-Ala-
Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
Somatostatina-14
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH
Cuadro 4.1. Secuencia de aminoácidos que componen la somatostatina-28 y 14.
Ejerce una acción inhibidora sobre la liberación de la hormona del crecimiento a

partir de la hipófisis anterior y sobre otros péptidos funcionalmente activos, insulina,
tirotropina, hormona paratiroidea y hormonas gastrointestinales.
Aunque la somatostatina fuese detectada en el hipotálamo por primera vez y
es donde existe en concentraciones más altas, se sabe que el 90% se encuentra en
otras zonas. Las actuales y nuevas técnicas inmunohistoquímicas, y biológicas, han
desmostrado una amplia distribución de la somatostatina en el cerebro, con una
localización en los cuerpos celulares del complejo amigdalino, área periventricular
anterior, zona incierta del área interpeduncular, sistema límbico, neocórtex y corteza
cerebral hipocámpica.
Además los terminales nerviosos que reaccionan ante la somatostatina se localizan
en muchas otras áreas. Fuera del sistema nervioso central se localiza en el páncreas,
tracto gastrointestinal, glándula tiroides; es particularmente notoria la coexistencia
de la somatostatina con las -endorfinas en los islotes de Langerhans, del páncreas.
Se cree que la proteína precursora de la somatostatina es la prosomatostatina,
una proteína de gran tamaño, aunque también es probable que lo sea la pre-
prosomatostatina. Esta es hidrolizada proteolíticamente y procesada para dar origen
a la somatostatina y otros péptidos activos.
Se han aislado dos formas de somatostatina que extienden el terminal aminoácido
hasta 28 o 25 residuos aminoácidos y que poseen una actividad biológica mayor que
la 14-somatostatina a la hora de inhibir la secreción de hormona de crecimiento.
Parece ser que la somatostatina actúa como neurotransmisor aferente primario
en la médula espinal ya que se encuentra en los terminales nerviosos de la sustancia
gelatinosa y en las neuronas pequeñas de los ganglios del asta dorsal.
Además de su función como inhibidor de la hormona de crecimiento, tiene un
importante efecto central sobre el comportamiento que sugiere una acción depresiva.
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Prolonga los efectos sedantes e hipotérmicos de los barbitúricos, reduce la actividad

motora e inhibe la frecuencia de descarga de muchas neuronas en diferentes regiones
del cerebro.
Si es administrada periféricamente, elimina la secreción de ácido y de pepsina del
estómago, así como el vaciamiento gástrico. También inhibe la liberación de todas
las hormonas gastrointestinales conocidas.
En cuanto a las interacciones con otros neurotransmisores, se ha puesto de
manifiesto cómo las catecolaminas y la acetilcolina influyen en la liberación de la
somatostatina y parecen ejercer algún tipo de control sobre ella. Por ejemplo, bajas
dosis de dopamina y elevadas de noradrenalina liberan somatostatina en la eminencia
media. Por otro lado, si se administra dopamina, noradrenalina o acetilcolina, se
aumenta el nivel en sangre hipofisaria de somatostatina, pero no aumenta si se
administra serotonina.
4.3.4. Sustancia P
La sustancia P es un péptido de 11 aminoácidos y es la primera sustancia
neur-activa que se propone como neurotransmisor. La sustancia P presenta propie-
dades hipotensoras potentes que no eran bloqueadas por la atropina. Es el primer
neuropéptido activo que se propone como neurotransmisor, y se asignan sus
propiedades y actividad biológica a los seis aminoácidos correspondientes al extremo
del carbono terminal (C-terminal).
La secuencia de aminoácidos de la sustancia P es: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-
Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2.
Las funciones de la sustancia P son estimular la contracción de los músculos lisos,
vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivación y otras
acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glándulas salivares y
en la mayor parte de las áreas del SNC, sobre todo en hipotálamo y sustancia negra,
y en el asta dorsal de la médula espinal.
Cuando se seccionan las raíces dorsales los niveles de sustancia P en el asta
dorsal de la médula espinal descienden considerablemente; se ha establecido que
la liberación de la sustancia P está relacionada con la entrada de información y es
dependiente de calcio, como se ha puesto de manifiesto en diversos preparados in
vitro de médula espinal.
Cuando se aplica a motoneuronas de la médula espinal, la sustancia P tiene una
importante acción despolarizadora. De acuerdo con lo anteriormente expresado,
223
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se piensa que la sustancia P endógena funciona como un neurotransmisor en las

aferencias sensoriales primarias de la médula espinal.
Parece que los ganglios simpáticos también utilizan la sustancia P como
neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial, ya que la
sección de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la pérdida de gran cantidad
de sustancia P ganglionar, que está localizada en los terminales nerviosos, y el
péptido se libera mediante un mecanismo dependiente de calcio.
Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las células
ganglionares a dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales
postsinápticos excitadores lentos no colinérgicos (PEPS), que tienen lugar cuando se
estimulan las fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las raíces ventrales
que aparecen en la médula espinal tienen una evolución similar a los anteriores, y
ambos son bloqueados selectivamente, junto con la acción de la misma sustancia P,
por un antagonista de esta sustancia.
La capsaicina es una neurotoxina específica que destruye las neuronas sensoriales
primarias bien definidas que transmiten los impulsos dolorosos. Resulta además que,
la acción no va sólo dirigida a las neuronas que contienen la sustancia P sino que
origina una depleción de la sustancia P en los ganglios simpáticos y de la médula
espinal, bloqueando los potenciales postsinápticos lentos de estos dos sistemas.
Probablemente la inactivación de la sustancia P liberada como neurotransmisor
ocurra por medio de una peptidasa unida a la membrana, que ejerce una acción
selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribución paralela a la de la
sustancia P y de sus receptores.
Por tanto, la sustancia P parece ejercer una función de neurotransmisor excitador
sensorial primario en la médula espinal y en los ganglios simpáticos. La presencia de
una importante cantidad de sustancia P en la vía nigro-estriada nos permite sugerir la
función neurotransmisora de la sustancia P en el SNC y a su vez la coexistencia de
la misma con la dopamina. Sin embargo se ha demostrado que esto no es así, pues
la pérdida de uno de ellos no va unida a la del otro; no obstante, hay pruebas de la
interacción de las neuronas que contienen sustancia P con los sistemas dopaminérgicos,
y también con los serotoninérgicos, particularmente los troncoencefálicos, es decir, los
núcleos del rafe.
Los estudios de ligandos y bioanálisis han detectado receptores específicos para
la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son relativamente
lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por concentraciones muy
bajas del péptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor de alta afinidad.
224
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La interacción del receptor con esta sustancia, produce alteraciones del recambio
del fosfatidil inositol y la movilización del calcio celular, lo que sugiere que no está
mediada por nucleótidos cíclicos.
La sustancia P está relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que está
presente en las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la
neurotransmisión del dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de
la sustancia P en la médula espinal, sobreviene una acción analgésica; además esta
también reduce el tiempo de acción frente a los estímulos dolorosos y da lugar a
otras respuestas de comportamiento, por lo que se asume que la sustancia P media la
recepción del dolor.
Por otro lado, los analgésicos opiáceos, como la morfina y las endorfinas, inhiben
la liberación de la sustancia P en el núcleo del quinto par (nervio trigémino), que
transmite la información dolorosa; por lo tanto parece que hay alguna relación entre
la sustancia P y los opiáceos endógenos implicados en la analgesia del SNC.
4.3.5. Colecistoquinina
La colecistoquinina (CCK) es una hormona intestinal secuenciada y sintetizada,
que contiene 33 aminoácidos. Su papel fundamental es la contracción de la vesícula
biliar y por tanto juega un importante papel en la digestión y absorción de las
grasas.
Se ha podido comprobar que en realidad la CCK constituye una familia de
péptidos, puesto que se presenta con diferentes estructuras, la CCK-33 tiene un
octapéptido con terminal carboxilo (C) sulfurado que, por proteólisis, da lugar a la
CCK-8, la cual se encuentra en un 80% en el cerebro y un 60% en el intestino. Este
péptido contiene un terminal C de cinco aminoácidos, similar al de otra hormona
intestinal, la gastrina, y al decapéptido ceruleína, que se encuentra en la piel de los
anfibios.
Los anticuerpos antigastrina interaccionan con la familia CCK, por eso hay
una inmunorreactividad similar a la gastrina en el cerebro, incluso en zonas donde
aparece en menor cantidad.
La corteza cerebral es la región donde hay mayor cantidad de CCK-8; no obstante,
también se puede encontrar en la retina, hipocampo, hipotálamo, núcleo amigdaloide
y sustancia gelatinosa de la médula espinal. La mayor densidad de células que
contienen CCK-8 se ha detectado en la sustancia gris periacueductal a nivel de la
salida del par craneal III. En el encéfalo y la retina parece que la mayor reactividad a
CCK-8 se localiza en los cuerpos neuronales, más que en las células gliales.
225
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La secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina tetrapéptido (CCK-4) es:

Trp-Met-Asp-Phe-NH2. La secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina
octapéptido (CCK-8) es: Asp-Tyr(-SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. La
secuencia de aminoácidos de la colecistoquinina-33 (CCK-33) es: Lys-Ala-Pro-
Ser-Glt-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-Pro-Ser-His-Arg-
Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr(-SO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2.
La secuencia de aminoácidos de la gastrina (región terminal) es: Glu-Ala-Tyr
(-SO3H)-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. La secuencia de aminoácidos de la celureína
es: Glu-Gln Asp-Tyr(-SO3H)-Thr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2.
De toda la familia CCK parece que una región corta de la secuencia es crítica para
la actividad biológica cuando se aplica directamente al lugar de acción.
La actuación de CCK-8 como neurotransmisor o neuromodulador se presenta,
lógicamente, en las regiones en las que se ha localizado y de esta forma se sugiere
su función. Actúa sobre las neuronas de la sustancia gris periacueductal que están
relacionadas con la percepción del dolor y sobre las neuronas del hipotálamo medial
que controlan la ingesta de alimentos. En este sentido, se sabe que el nivel de CCK
se eleva hacia el final de la comida y parece que desencadena los mecanismos de
saciedad. Por otro lado, al haberse localizado CCK en la amígdala y partes de la
corteza cerebral, se ha pensado en un papel relacionado con las emociones.
Se postula que la CCK tiene efectos ansiogénicos en el cerebro, ya que, en
diferentes estudios se ha comprobado que si se inyectan agonistas del receptor CCK,
se producen cambios autonómicos y comportamentales asociados con el miedo y la
ansiedad, mientras que los antagonistas del mismo receptor lo reducen. Esto parece
estar en relación con la amígdala, ya que contiene muchas neuronas que secretan esta
sustancia. Por otro lado, también se ha visto que en una situación de miedo los niveles
de CCK se elevan en la amígdala. La administración de un agonista del receptor
CCK directamente en la amígdala provocaba signos de ansiedad y los antagonistas
del receptor tenían un efecto contrario.
Por otra parte, se sugiere que este neuropéptido coexiste e interactúa sinápticamente
con la dopamina en las fibras nigroestriadas que inervan el cuerpo estriado y el núcleo
accumbens.
4.3.6. Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) contiene 28 aminoácidos y se caracteriza por
su capacidad vasodilatadora y su actividad en el sistema nervioso periférico.
226
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Por ejemplo, el VIP relaja los pulmones, la tráquea y la musculatura gástrica. Inhibe
la secreción de enzimas gástricas y estimula la secreción de glucagón, insulina y
somatostatina, aumentando la adenilciclasa, así como la secreción biliar en el hígado.
La secuencia de aminoácidos del polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) es:
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-
Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2.
En el sistema nervioso existe en gran cantidad en el córtex cerebral, el hipocampo,
el núcleo amigdaloide, y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células
amácrinas de la retina.
El VIP se presenta sobre todo en los terminales nerviosos, y puede liberarse desde
estas fracciones mediante estímulos despolarizantes.
Los efectos centrales del VIP son numerosos cuando se aplica por medio de
iontoforesis; excita las neuronas del hipocampo y de la corteza cerebral, observándose
cómo a su vez aumenta la actividad de la adenilciclasa unida a la membrana.
Si se administra intracerebralmente, produce escalofríos, hipotermia e hipotensión
transitoria, aumenta la liberación de prolactina, hormona luteizante y hormona de
crecimiento; lo que posiblemente es debido a la actuación sobre el hipotálamo La
secuencia de los aminoácidos, histidina, serina, aspártico y glicocola (N-His-Ser-
Asp-Gly), es la estructura activa del péptido y en sus actuaciones centrales aumenta
su potencia en relación directamente proporcional a la longitud de la cadena unida
a los mismos.
Se ha puesto de manifiesto que la acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde
los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales, pero con diferentes
frecuencias de impulso; a bajas frecuencias predomina la liberación de acetilcolina y
comienza la vasodilatación y la salivación, mientras que con frecuencias más altas se
libera VIP cuya presencia intensifica la vasodilatación y la salivación. Paralelamente
se ha observado que la liberación de VIP conlleva un incremento en la actividad de
la adenilciclasa.
4.3.7. Neuropéptido Y
El neuropéptido Y (NPY) lo forman 36 aminoácidos y recibe este nombre por
tener la tirosina como aminoácido inicial y terminal, y es precisamente la Y la
abreviatura de la tirosina según el código internacional. Este péptido se localiza tanto
en el cerebro como en el sistema gastrointestinal.
227
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La secuencia de aminoácidos del neuropépetido Y es: Tyr-Pro-Ser-Pro-Asp-Asn-

Pro-Gly-Glu-Asp-Ala-Pro-Ala-Glu-Asp-Leu-Ala-Arg-Tyr-Tyr-Ser-Ala-Leu-Arg-
His-Tyr-Ile-Asn-Leu-Ile-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2.
Mediante diferentes estudios se ha revelado una amplia distribución del NPY
en el sistema nervioso periférico y central. En este último, el hipotálamo, núcleo
accumbens y amígdala son regiones especialmente ricas en el péptido y en la médula
espinal se puede encontrar en la sustancia gelatinosa y en la región ventral de la
médula sacra.
El NPY aparece en las mismas neuronas de la corteza cerebral y de los ganglios
basales que la somatostatina, por lo que podría sugerir que coexisten, así como también
con las catecolaminas y neurotransmisores catecolaminérgicos en otras regiones.
El NPY tiene una actividad vasoconstrictora muy potente y, aunque no se sabe si
actúa como neurotransmisor o neuromodulador, se ha comprobado que es liberado
por los nervios esplénicos y que modifica la liberación de noradrenalina y acetilcolina
in vitro.
El papel del NPY es importante en la regulación del balance energético, forma
parte del sistema de control y estabilidad de los lípidos y actúa con la leptina y la
hormona liberadora de corticotropina (CRH). Los niveles altos de NPY en el líquido
cefalorraquídeo se asocian con una elevada ingesta de alimentos y una actividad física
disminuida. La leptina, que es producida por las células adiposas (adipocitos) cuando
aumentan los niveles de grasa, es detectada por el núcleo arqueado en el hipotálamo, y
el aumento de la actividad en el núcleo arqueado lleva consigo la activación del núcleo
paraventricular que inhibe la producción de NPY y reduce la ingesta de alimentos. La
actividad del núcleo arqueado también estimula la liberación de CRH, que también
disminuye el deseo de ingesta e incrementa el gasto energético.
La proteína receptora del NPY es un receptor acoplado a la proteína G. Estos
receptores son metabotrópicos, y causan cambios metabólicos en la células más que
incidir sobre la despolarización de las mismas, lo que reafirma, por tanto, su papel
en la motivación alimentaria.
4.3.8. Neurotensina
La neurotensina es un péptido de 13 aminoácidos que es liberado a nivel intestinal
y que se aisló por primera vez en el hipotálamo, quedando definidos sus efectos
sobre la vasodilatación e hipotensión local, es decir, sobre la presión sanguínea. La
secuencia de aminoácidos de la neurotensina es: P-Glu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-
Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-COOH.
228
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Posteriormente se han constatado otros efectos periféricos como son:

1. Disminución de la actividad motora.
2. Estimulación de la contracción uterina.
3. Relajación del intestino delgado.
4. Incremento de la permeabilidad vascular.
5. Disminución de la secreción gástrica.
Por otro lado, las acciones que tiene la neurotensina a nivel central son muy
variadas, están mediadas por el hipotálamo más que por la hipófisis e incluyen
analgesia, hipotermia y la liberación de hormonas hipofisarias como la ACTH, la
folículo estimulante (FSH) y la luteinizante (LH).
Junto con la bombesina, la neurotensina es una de las sustancias endógenas
hipotérmicas más potentes; esto es por el terminal C de la molécula.
La neurotensina se encuentra en grandes proporciones en la sustancia gelatinosa,
el núcleo del nervio trigémino y la sustancia gris periacueductal, regiones implicadas
en la nocicepción. No obstante, el 95% del total contenido en el organismo se localiza
en el tracto gastrointestinal, sobre todo en la mucosa del intestino delgado.
En el SNC, al igual que la sustancia P y la somatostanina, presenta una amplia
distribución estando más concentrada en la sustancia gelatinosa, núcleo del trigémino,
núcleo accumbens, sustancia negra, hipotálamo, área preóptica, amígdala y sustancia
gris central del mesencéfalo.
Se han estudiado las interacciones de la neurotensina con los sistemas
dopaminérgicos al localizarse abundantemente en los receptores de las
catecolaminas, lo que ha sugerido su implicación en los procesos esquizofrénicos.
La estrecha relación anatómica de la neurotensina con los neurotransmisores y
receptores implicados en la esquizofrenia y sobre todo la modificación observada
de la concentración del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) para la síntesis de
neurotensina han reforzado estas hipótesis; concretamente se ha visto cómo aumenta
el ARNm de la neurotensina en cerebros de ratas tratadas con antipsicóticos en
concreto atípicos.
La liberación de neurotensina es un mecanismo dependiente del calcio y ofrece
diferente niveles de despolarización. Aplicada localmente, inhibe selectivamente las
neuronas del locus coeruleus y es inactivada por medio de las peptidasas endógenas
en los lugares de presentación y distribución de sus receptores específicos.
229
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4.3.9. Bradicinina, calidina y sus antagonistas

La bradicinina y la calidina conforman un grupo de péptidos que normalmente
se generan por la proteólisis de otros, sobre todo cuando hay una lesión tisular,
una reaccion alérgica, una infección vírica y algún trastorno inflamatorio. Dichos
péptidos son autacoides que actúan localmente y producen dolor, vasodilatación,
mayor permeabilidad vascular y síntesis de prostaglandina. De este modo, integran
un subgrupo de un gran número de mediadores que contribuyen a la respuesta
inflamatoria.
Rocha, Silva y colaboradores (1949) señalaron que la tripsina y algunos venenos
de serpiente actuaban en la globulina plasmática para producir una sustancia que
disminuía la presión arterial y que ocasionaba contracción de aparición lenta en el
intestino. Ante esta respuesta lenta, llamaron a tal sustancia bradicinina. En 1960, Elliot
y colaboradores aislaron este nonapéptido, y poco después se advirtió que la calidina
era un decapéptido, es decir, era la bradicinina con un resto adicional de lisina.
Bradicinina, su secuencia es Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2.
Calidina, su secuencia es Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-NH2.
Las dos sustancias son miembros de un grupo de polipéptidos con estructuras
químicas y propiedades farmacológicas similares, de distribución muy amplia en la
naturaleza. Se ha aplicado a todo el grupo el término genérico cininas, y la calidina
y la bradicinina han sido designadas cininas plasmáticas.
La bradicinina es un nonapéptido y la calidina posee un resto de lisina adicional
en la terminación amino, y a veces se la conoce como lisil-bradicinina. Los péptidos
son separados, por medio de unas proteasas denominadas calicreínas, de las 2
globulinas que son sintetizadas por el hígado y circulan en el plasma. Las calicreínas
circulan en plasma de forma inactiva y deben ser activadas por otras proteasas.
Dos calicreínas actúan en la formación de las cininas, la plasmática y la tisular.
La plasmática es una proteína inactiva unida en un complejo a partes iguales con su
sustrato, el cininógeno de alto peso molecular. Después de su síntesis por el hígado,
la plasmática es desdoblada y activada por el factor XII, conocido también como de
Hageman.
La calicreína tisular es una proteína más pequeña, sintetizada en diversos tejidos
como glándulas salivales, sistema nervioso central y aparato cardiovascular. Actúa
localmente muy cerca de su sitio de origen. La síntesis de calicreína tisular es regulada
por diversos factores que incluyen aldosterona en riñón y glándulas salivales, y
andrógenos, en otras glándulas.
230
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Los dos sustratos de las calicreínas, que son los cininógenos de alto y bajo peso
molecular, son producto de un solo gen. El cininógeno de alto peso molecular es
desdoblado por la calicreína plasmática y tisular para generar bradicinina y calidina,
respectivamente. El de bajo peso molecular es un sustrato sólo para la calicreína tisular,
y el producto es la calidina. Son unos mecanismos muy similares y seguramente por
eso la actividad de la bradicinina y de la calidina son prácticamente iguales, lo que a
su vez queda reforzado por el hecho de que se produce una conversión bidireccional
entre ambas.
Las cininas tienen una existencia muy breve y su vida media en el plasma no pasa
de 20 segundos, ya que se destruyen a su paso por el lecho vascular pulmonar por
acción de una carboxipeptidasa que separa el dipéptido fenilalanina-arginina, con lo
que las cininas se inactivan.
Se conocen como mínimo dos receptores diferentes de cininas que han sido llamados
B1 y B2; el receptor clásico, llamado ahora B2, liga selectivamente bradicinina y calidina,
y está presente en casi todos los tejidos normales.
Los receptores B1 están en el músculo liso de los vasos sanguíneos. Durante situaciones
de estrés, como traumatismo, presión tisular o inflamación, pueden predominar los
efectos en receptores B1.
El receptor B2 se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 y C, la
activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace que aumente inositol trifosfato
(IP3) y con ello el calcio y el diacilglicol que a su vez conllevan la activación de
la proteincinasa C. Por su parte la estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácido
araquidónico de los fosfolípidos de la membrana que puede ser rnetabolizado a la
forma de mediadores inflamatorios potentes, como son las prostaglandinas.
Las cininas son potentes algésicos y ocasionan dolor intenso al estimular las neuronas
sensitivas primarias, e incluso la liberación de sustancia P, lo que se percibe como
dolor intenso que es mediado por los receptores B2, mientras que el percibido como
dolor crónico es mayoritariamente mediado por los receptores B1. También participan
de una manera directa en los procesos inflamatorios, al intensificar la microcirculación
local, que es un efecto muy similar al producido por la liberación de histamina, si bien
es bastante más potente y se piensa que esto se debe a su efecto simpático.
4.3.10. Angiotensina
La angiotensina I es un decapéptido que procede de la acción proteolítica de la
renina sobre el angiotensinógeno, que se origina en el hígado.
231
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La angiotensina, es fácilmente degradada en el epitelio pulmonar y renal por

la acción de la enzima conversora que separa el dipéptido terminal (His-Leu) de
la angiotensina I y da lugar al octapéptido angiotensina II, que es la forma más
activa e importante de la angiotensina. Por último, a través de la acción de las
aminopeptidasas la escisión de un nuevo aminoácido da lugar a la angiotensina III
de siete aminoácidos.
La secuencia de aminoácidos del angiotensinógeno hepático es: Asp-Arg-Val-
Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser. La secuencia de aminoácidos de
la angiotensina I es: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu. La secuencia de
aminoácidos de la angiotensina II es: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe. La secuencia
de aminoácidos de la angiotensina III es: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro.
La angiotensina II posee acciones tanto centrales como periféricas, estimula
intensamente la sed, libera vasopresina, ACTH y aldosterona, además de ejercer su
conocido efecto de elevación de la presión sanguínea del que deriva su nombre.
Muchos de estos efectos se pueden evitar por medio del uso de antagonista, como la
relasina.
La angiotensina II se encuentra en muchas regiones del SNC, tanto en el cerebro
como en la médula espinal, y es particularmente reconocida en las áreas de mayor
irrigación del cerebro, como el área postrema y la subfornical.
Se ha puesto de manifiesto una elevada concentración de receptores de angiotensina II
en el órgano vasculoso de la lámina terminal de ratas hipertensas; esto indica una
clara respuesta funcional en la regulación de la presión sanguinea. También se han
detectado receptores específicos de la angiotensina II en los terminales nerviosos
(sinaptosomas) de la corteza suprarrenal, lo que indica su patente participación en la
regulación del volumen sanguíneo y de los líquidos corporales.
El sistema puede activarse cuando hay pérdida de volumen de sangre, o una caída
en la presión sanguínea. En particular cuando hay una disminución en la tensión
arterial, detectada mediante los barorreceptores del arco aórtico y seno carotídeo, que
producen una activación del sistema simpático. Las descargas del sistema simpático
producen una vasoconstricción que permite aumentar la presión sanguínea y a su vez
una liberación de renina en las nefronas del riñón, con el fin de mantener la actividad
funcional.
Por otra parte la angiotensina II estimula la secreción de la hormona
antidiurética (ADH), también llamada vasopresina, que complementa los mecanismos
para la regulación de la presión y el volumen sanguíneo de la angiotensina, en este
caso con la reabsorción de agua y la producción de la sensación de sed. También
232
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estimula la secreción de la aldosterona, por las glándulas suprarrenales, hormona que

aumenta la reabsorción de sodio a nivel renal y que de una manera pasiva retiene una
gran cantidad de agua.
Las células de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos presentan
receptores para la angiotensina II (los receptores AT1), que estimulan la producción
de inositol trifosfato (IP3) intracelular, lo cual provoca la salida de calcio del retículo
sarcoplásmico, activando así la contracción celular: por ello, la A-II tiene un potente
efecto vasoconstrictor.
Por su parte, el sistema simpático utiliza adrenalina y noradrenalina como
neurotransmisores, que se unen a los receptores 1 presentes en las células musculares
lisas de los vasos sanguíneos. La activación de estos receptores también produce un
aumento de la producción de IP3, y por tanto, vasoconstricción.
4.3.11. Encefalinas y endorfinas

Uno de los más importantes grupos de péptidos es el de los opiáceos endógenos,
cuyo nombre se debe a que actúan produciendo los mismos efectos que los
analgésicos opiáceos derivados del opio. El prototipo de analgésico central es la
morfina, que, por tanto, es el modelo comparativo para cualquier fármaco o droga
con efecto analgésico, además de haber sido el vehículo para el descubrimiento de
los receptores opiáceos endógenos y, a continuación, de las sustancias específicas por
su afinidad, que se denominan encefalinas. Las encefalinas son dos pentapéptidos,
es decir, están formados por cinco aminoácidos, con la misma secuencia, salvo el
último que en una molécula es leucina (Leu) y en otra metionina (Met), por lo que se
denominan, Leu-encefalina y Met-encefalina.
La secuencia de aminoácidos de la leucina encefalina (Leu-EnK) es: Tyr-Gly-
Gly-Phe-Leu-OH y la secuencia de aminoácidos de la metionina encefalina (Met-
EnK) es: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH.
También se sabe hace tiempo que existían lugares específicos de unión para la
[ H]naloxona y la [3H]etorfina, un compuesto similar a la morfina, en los fragmentos
3
de membrana aislados del cerebro. Se supuso que tenían relación con la recepción y
control del dolor.
Posteriormente se aisló la -endorfina, a partir de la secuencia peptídica de
un fragmento terminal de un péptido hipofisario denominado -lipotropina, que
contiene met-encefalina entre los aminoácidos 61 y 65 de su secuencia. El fragmento
completo, es decir, el resto separable de la -lipotropina está constituido por los
aminoacidos 61 al 91, al que denominamos -endorfina, que por su parte, resultó
233
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ser un potente agonista de los receptores opiáceos endógenos. Consecuentemente,

se relacionó la -endorfina con la met-encefalina, pero no con la leu-encefalina. La
secuencia de aminoácidos de la endorfina es: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-
Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Val-Lys-Asn-Ala-
His-Lys-Gly-Gln-OH.
Actualmente sabemos que la proteína precursora es la pro-opiomelanocortina,
que consta de 239 aminoácidos y, que al fragmentarse, da lugar a la -lipotropina con
los 91 aminoácidos iniciales de la secuencia, a la adeno córtico trófica (ACTH) con
39 aminoácidos, que es una potente hormona hipofisaria y a la -endorfina que con
16 aminoácidos también posee actividad opiácea.
Asimismo, se han identificado dos grandes precursores peptídicos: la pre-encefalina,
en la médula suprarrenal, y la pre-dinorfina, en hipotálamo. Estos dos péptidos, junto
con la pro-opiomelanocortina, son los precursores de un gran número de péptidos
opiáceos, del orden de 18 neuropéptidos diferentes, en el SNC.
Las encefalinas están muy extendidas y aparecen en una serie de vías cortas,
mientras que las endorfinas están circunscritas al hipotálamo, particularmente en la
zona tuberal y presentan proyecciones ascendentes al séptum, núcleo accumbens y
núcleo paraventricular del tálamo.
Los núcleos grises basales, el estriado, el caudado y el globo pálido contienen
más cantidad de encefalina que de -endorfina, y hay una vía larga que contiene
encefalina, que se proyecta desde el caudado al pálido. Sin embargo, en la médula
espinal, las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca
-endorfina. Por norma general, las regiones encefálicas ricas en encefalinas también
son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y otros neuropéptidos como la
sustancia P. Fuera del sistema nervioso, en diferentes órganos y tejidos, hay mucha
más cantidad de -endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en la
retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal; esto
reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema
nervioso relacionadas con la transmisión sensorial, control endocrino, respiración,
actividad motora y comportamiento.
Las endorfinas y encefalinas son neurotransmisores opioides producidos en el
SNC como moduladores del dolor, la termorregulación, el hambre y las funciones
reproductivas.
La -endorfina tiene funciones como neurotransmisor, neuromodulador y hormona
circulante. Hay grandes cantidades en la hipófisis, por lo que se cree que se libera
allí, y con su presencia se incrementa la liberación de prolactina, de hormona de
234
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crecimiento (GH) y de hormona melano estimulante (MSH), y por el contrario, se

reduce la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de vasopresina a
nivel de la glándula hipofisaria. La -endorfina circulante provoca efectos analgésicos
y una prolongada hipertensión, además incrementa la síntesis de corticosterona en las
células suprarrenales, por lo que una primera deducción funcional es que la corteza
suprarrenal es su principal órgano de actuación. También se encuentra en el líquido
cefalorraquídeo (LCR), que posiblemente proviene del SNC, desde donde puede
modular la actividad nerviosa de grupos de neuronas accesibles.
Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la acción de las
peptidasas; por eso no se cree que no tengan ninguna acción como agentes circulantes. Su
función como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos celulares
de los ganglios simpáticos, así como en las células endocrinas de la médula suprarrenal.
Se conocen tres subcategorías de receptores opiáceos: , , y . La existencia de
muchos péptidos opiáceos significa que debe de haber múltiples clases de receptores
para ellos, y efectivamente se comprueban en animales las notables diferencias en
las respuestas farmacológicas a distintos analgésicos narcóticos y su incapacidad
para evitar los síntomas de abstinencia.
Al observar que la morfina inhibía potentemente la contracción de preparados
de musculatura lisa a través de mecanismos mediados por receptores que, a su vez,
resultaban inhibidos por la naloxona, se pensó que los péptidos opiáceos eran unos
compuestos endógenos que poseían propiedades analgésicas.
La encefalina es un analgésico débil, excepto cuando se inyecta intracerebralmente,
debido a su degradación por las peptidasas circulantes. La D-ala-met-encefalina es
resistente a este ataque enzimático y cuando se administra por vía endovenosa es
efectiva y más potente que la met-encefalina por vía intracerebral.
Existen otros análogos de las encefalinas más resistentes a las peptidasas, que son
analgésicos efectivos, por ejemplo el FK-33-824 es 30.000 veces más potente que la
met-encefalina y 1.000 veces más que la morfina. La misma -encefalina es 1.000
veces más potente que la met-encefalina pero su administración repetida provoca
tolerancia y dependencia física.
Claramente estos péptidos actúan en los mecanismos del dolor; las encefalinas
inhiben la actividad de las neuronas nociceptivas y la -endorfina inmunorreactiva
está en mayores cantidades en LCR en pacientes que experimentan analgesia inducida
por la estimulación.
La -endorfina participa también en la analgesia inducida por la acupuntura.
La electroacupuntura de baja frecuencia incrementa en los pacientes con dolores
235
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recurrentes los niveles de -endorfina en LCR. Por el contrario, la naloxona invierte

los efectos en este tipo de acupuntura, pero no con la de alta frecuencia.
La -endorfina administrada intracerebralmente provoca durante varias horas
rigidez muscular profunda y catatonia. Dependiendo del lugar y de las condiciones
de administración, puede dar lugar a estimulación locomotora y del comportamiento,
catalepsia, hiperactividad, convulsiones o sedación. Las encefalinas tienen los mismos
efectos pero con menor potencia. Todos estos efectos se evitan con la naloxona, lo
cual indica la participación de los receptores opiáceos.
Los tumores de timo y de la glándula suprarrenal y otros producen grandes
secreciones de -endorfina y met-encefalina. Estos péptidos pueden eliminar el
dolor local debido al tumor y además pueden mediar algunas de las alteraciones
psiquiátricas que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metástasis
cerebrales.
La liberación de las encefalinas es dependiente del calcio y son desactivadas
mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción, como la acetilcolina.
Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas,
que se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso.
Algunos de los efectos de los péptidos opioides se llevan a cabo por medio de
acciones presinápticas sobre la liberación de otros neurotransmisores, el principal
papel es su acción moduladora sobre la neurotransmisión inhibitoria.
La sustancia P es uno de los neurotransmisores del dolor en la médula espinal y
participa en los mecanismos de analgesia junto con otros péptidos endógenos opioides.
4.3.12. Otros péptidos

4.3.12.1. Gastrina
La gastrina es un péptido que se presenta en varias formas moleculares en función
de su tamaño, carga eléctrica molecular y actividad biológica. Generalmente se
presenta, en sus formas mayores, como un péptido grande de 34 aminoácidos
(G-34) o como un péptido pequeño de 17 aminoácidos (G-17) obtenido a partir
del extremo carboxilo (-COOH) de la G-34. Se presenta también en otros péptidos
más pequeños; son las formas menores conocidas como minigastrina (G-14, G-6,
G-4), que juegan un papel importante en la actividad biológica de la molécula,
siendo precisamente los últimos cinco aminoácidos del extremo -COOH la porción
funcional de la gastrina.
236
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La gastrina es producida, almacenada y segregada por las llamadas células G,

localizadas en el antro gástrico y en la parte superior del duodeno. Su liberación
parece estar mediada por agentes químicos que actúan directamente sobre dichas
células y que proceden bien de la sangre, de las terminaciones nerviosas, de las células
paracrinas vecinas o del contenido gástrico. Su secreción es estimulada por iones
Ca2+ y Mg2+, hormona del crecimiento, adrenalina y por la bombesina siendo inhibida
por un descenso del pH gástrico (valores de pH en torno a 2,5 o inferiores), por la
somatostatina, glucagón, secretina y por el péptido intestinal vasoactivo.
La gastrina tiene varias funciones fisiológicas importantes, entre ellas se puede
destacar su interacción con histamina y acetilcolina, en la estimulación de la secreción
ácida de las células gástricas, así como la proliferación de la mucosa en el estómago,
la contracción del esfínter esofágico y la contracción del músculo liso.
4.3.12.2. Motilina
Es un péptido lineal de 22 aminoácidos con la particularidad de que su secuencia
es totalmente diferente a la de cualquier otro péptido gastrointestinal.
Se distribuye en el intestino gracias a las células enterocromafines, siendo
particularmente abundante en el intestino delgado. Su liberación depende de un
proceso de acidificación por parte del duodeno, mientras que su inhibición se debe
a la alcalinización. Así mismo se ha observado que la administración intravenosa de
glucosa, aminoácidos y secretina también producen un efecto inhibidor en la secreción
de motilina.
Su función básica es la estimulación de la musculatura lisa gastrointestinal,
ejerciendo su papel en la contracción del músculo liso de la parte superior del tracto
gastrointestinal, participando en la iniciación del complejo motor en la región
antroduodenal y en la contracción del esfínter esofágico durante el ayuno. Asimismo,
promueve un rápido vaciamiento gástrico de nutrientes sólidos, retrasando el de
líquidos al mismo tiempo que estimula la producción de pepsina.
4.3.12.3. Péptido pancreático

Se trata de un péptido de 36 aminoácidos cuyo aminoácido carboxilo terminal
es una amida de la tirosina. Esta hormona es producida en las células de los islotes
pancreáticos así como por el páncreas exocrino, en concreto por el duodeno y su
región adyacente.
237
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Entre las funciones del polipéptido pancreático destacan la inhibición de zimógenos

pancreáticos, la relajación de la vesícula biliar y el aumento tanto del vaciamiento
gástrico y la motilidad gastrointestinal como del tránsito intestinal.
Su secreción depende de diversos factores tales como la ingestión de proteínas,
el ayuno, el ejercicio, una intensa hipoglucemia y la estimulación vagal, siendo
inhibida por efecto de la somatostatina y la administración de glucosa por vía
intravenosa.
Sus niveles en plasma aumentan, también, como consecuencia de un insulinoma,
gastrinoma, diabetes e hiperparatiroidismo.
4.3.12.4. Secretina
Es un péptido lineal de 27 aminoácidos que se encuentra relacionado
estructuralmente con el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido inhibidor
gástrico (GIP), el glucagón, el factor hipotalámico liberador de hormona del
crecimiento (GRF), con el péptido histidina N-terminal isoleucina C-terminal (PHI)
y con la helodermina.
Se produce gracias a la acción de las células del intestino delgado, concretamente
las del duodeno, y su secreción depende del grado de acidificación del contenido
duodenal, necesitándose valores del pH de 4.5 o inferiores.
Entre las funciones de la secretina destaca su efecto inhibitorio sobre la liberación
de gastrina y la secreción ácida del estómago, aunque, realmente, su principal
efecto fisiológico es el de servir como modulador positivo de la secreción exocrina
pancreática rica en bicarbonato, durante el proceso de la digestión. También cabe
destacar su papel en la secreción de otras sustancias como la insulina gracias a las
células de los islotes pancreáticos, de pepsina y mucus gástrico; además favorece
la secreción de agua y electrolitos por la vesícula biliar.
4.3.12.5. Calcitonina
Péptido que contiene 32 aminoácidos con un puente disulfuro establecido entre
dos cisteínas que ocupan las posiciones 1 y 7 y que se produce a partir de un péptido
mayor que es una prohormona.
Su secreción es llevada a cabo por las células C que se encuentran localizadas
en las glándulas tiroides y paratiroides, en respuesta a la elevada concentración en
sangre de Ca2+; en concreto, su liberación va a favorecer un descenso gradual de
238
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los niveles sanguíneos de Ca2+ cuando estos son elevados. Existen además otras
hormonas que van a estimular también su secreción, tal es el caso del glucagón,
la gastrina, la colecistoquinina y los agentes β-adrenérgicos, siendo inhibida por
efecto de la somatostatina.
La calcitonina interviene en dos procesos relacionados con el Ca2+; por
un lado inhibe la actividad de las células encargadas de la reabsorción ósea
(osteoclastos) mientras que por otro favorece la formación y actividad de las
células responsables del proceso de calcificación en la formación del hueso
nuevo (osteoblastos).
Según esto, la calcitonina parece secretarse en casos de hipercalcemia contribuyendo
así a su reversión y teniendo un escaso papel en la homeostasis del calcio.
4.3.12.6. Glucagón
Hormona de naturaleza polipéptidica de 29 aminoácidos, no contiene residuos de
cisteína por lo que no tiene puentes disulfuro. En su mayor parte es sintetizado en
las llamadas células de los islotes pancreáticos en forma de una molécula mucho
más grande, denominada proglucagón. Tanto el glucagón como las sustancias
inmunorreactivas similares al glucagón se forman también en células del intestino
delgado y en el cerebro.
El proceso de secreción se localiza en los gránulos de secreción de las células que
lo sintetizan, de tal manera que a medida que van madurando, migran a la membrana
plasmática donde se fusionan, y el resultado va a ser segregado por exocitosis siendo
posteriormente conducido a la vena porta gracias a los capilares sanguíneos pancreáticos,
llegando al hígado antes de ser distribuido por el resto del cuerpo.
La concentración de glucosa va a influir sobre la secreción de glucagón de tal
manera que cuando la concentración de glucagón es baja, la glucosa va a estimular
su secreción, mientras que elevadas concentraciones de esta sustancia lo inhiben.
De la misma forma, concentraciones bajas de ácidos grasos estimulan su secreción
siendo inhibida cuando las concentraciones son altas.
Asimismo existen otras sustancias y condiciones que afectan también a la
secreción de glucagón. Como inhibidores se pueden señalar las comidas ricas en
carbohidratos, la secretina, somatostatina, los agonistas -adrenérgicos y los cuerpos
cetónicos, mientras que ejercen un efecto estimulador los aminoácidos, en particular
la arginina, la pancreocimina, la gastrina, la hormona del crecimiento, el ayuno, las
comidas ricas en proteínas, la colecistoquinina, el ejercicio, el cortisol, la acetilcolina
y los agonistas β-adrenérgicos.
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4.3.12.7. Polipéptido activador de la adenilil ciclasa de pituitaria (PACAP)

El PACAP pertenece a la familia secretina/glucagón. Primero se identificó como
un péptido de 38 aminoácidos, el PACAP-38 y posteriormente se aisló el PACAP-27,
acortado en el extremo C-terminal. Las dos formas de PACAP están amidadas en el
C-terminal y sus secuencias N-terminales poseen 19 aminoácidos idénticos a la del
VIP.
La secuencia de aminoácidos del PACAP-38 es: His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-
Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-
Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2.
El PACAP se sintetiza en forma de un precursor que codifica para dos péptidos:
el péptido relacionado con el PACAP (PRP) y el propio PACAP.
El cDNA de este precursor posee una organización estructural análoga a la del
precursor de VIP.
El PACAP tiene una distribución muy amplia y acciones conocidas en los sistemas
nervioso, circulatorio, gastrointestinal, endocrino e inmune.
Por ejemplo, dispara la liberación de insulina y glucagón, activa la esteroidogénesis
en glándulas adrenales y gónadas, estimula la secreción de las células hipofisarias,
relaja la musculatura lisa de vasos sanguíneos, pulmón e intestino y también tiene
actividad trófica en la ontogenia, sobre todo en médula adrenal y sistema nervioso
central.
Los efectos del PACAP están mediados por tres tipos de receptores con distinta
afinidad por PACAP y VIP; uno de ellos (PAC1) tiene alta selectividad por el
PACAP y está acoplado a distintos sistemas de transducción de señales; los otros dos
(VPAC1 y VPAC2) se unen con la misma afinidad VIP y PACAP y están acoplados
fundamentalmente a la adenilil ciclasa.
240
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Capítulo 5
Hormonas esteroideas
5.1. Introducción
Las hormonas esteroideas se producen en células específicas de los testículos, la
corteza adrenal, ovarios y placenta.
Los testículos serían los encargados de secretar, principalmente, testosterona
(andrógenos), la corteza adrenal produce la aldosterona, cortisol y la
dehidroepiandrosterona (DHEA) y hormonas sexuales, los ovarios producen los
estrógenos, que engloban el estradiol y la progesterona, y por último estaría la
placenta, que también secreta estradiol y progesterona, pero además produce el
estriol (Ver cuadro 5.1).
Esta distribución topográfica no es estricta, ya que la corteza suprarrenal sintetiza
también en pequeña medida esteroides gonadales, igual que el testículo lo hace
con los estrógenos y el ovario con los andrógenos; asimismo, todas las glándulas
esteroidogénicas son capaces de producir progesterona, aunque no la segreguen por
tratarse de una molécula precursora de otras hormonas esteroideas.
Los esteroides biológicamente activos, concretamente los andrógenos y los
estrógenos, se forman también en tejidos periféricos a partir de precursores esteroides
que circulan en la sangre; dichos tejidos incluyen la piel, hígado, cerebro y tejidos
mamario y adiposo.
Los esteroides no se almacenan en cantidades apreciables sino que una vez que
son secretados, pasan a la circulación general y se distribuyen por todos los tejidos
corporales, siendo posteriormente destruidos en el hígado principalmente.
241
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ÓRGANO TIPO DE CÉLULA SECRECIÓN CONTROL
Zona Aldosterona Angiotensina y renina

glomerulosa Na+/K+
Corteza
adrenal Fasciculada Cortisol Hormona
reticular Dehidroepiandrosterona adenocorticotropa
(DHEA) (ACTH)
Célula de Testosterona Hormona luteinizante

Testículos (LH)
Leydig 4-Androsteno-3,17-diona
Hormona luteinizante y
Folículo (teca) Estradiol hormona estimulante de
los folículos
Ovario
Estroma 4-Androsteno-3,17 -diona Hormona luteinizante
Corpus luteum Progesterona Hormona luteinizante
Progesterona Gonadotropina
coriónica (HCG)
Placenta Estradiol HCG
Estriol HCG
Cuadro 5.1. Órganos y tejidos que originan hormonas esteroideas. Fuente: Modificado
del Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II)
(2ª edición). Ed. Reverté 1988.
La concentración plasmática de hormonas esteroídicas estaría en función de la

diferencia neta entre las tasas de formación y secreción de dichas hormonas por
las glándulas endocrinas y las tasas de metabolismo en el hígado, así como la
consiguiente excreción por los riñones.
La velocidad de recambio de estas hormonas es elevada, si se tiene en cuenta
que la vida media de los esteroides oscila entre los 30 y 90 minutos. El hígado es el
órgano principal para el metabolismo de las hormonas esteroídicas. Los esteroides
242
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CAPÍTULO 5 Hormonas esteroideas
reducidos se producen gracias a la acción de deshidrogenasas que se sirven de los

nucleótidos de pirimidina como cofactores.
Los metabolitos reducidos se conjugan por los grupos hidroxilo en forma de
sulfatos o de glucuronatos que son precisamente los que circulan en la sangre y los
que más rápidamente van a ser excretados por la orina.
A la hora de determinar las hormonas esteroideas y sus metabolitos en sangre y
orina, sólo se encuentran trazas de esteroides libres no reducidos en la orina, debido a su
bajo índice de clarificación, que en parte se debe a su fijación a proteínas plasmáticas.
Los esteroides estrogénicos y progestágenos aparecen rápidamente en la bilis en
sus formas conjugadas entrando en el tracto gastrointestinal y siendo reabsorbidos
seguidamente por el sistema porta hepática de nuevo hacia el hígado.
A) Funciones de las hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas están relacionadas estructuralmente y provienen
bioquímicamente del colesterol que es cedido fundamentalmente desde las
lipoproteínas circulantes (LDL-colesterol), aunque su procedencia se realiza en el
interior celular a partir de acetil-CoA, o por hidrólisis de los ésteres de colesterol
mediante la colesterol esterasa; sin embargo juegan un papel, a nivel fisiológico, muy
diferente, ya que están relacionadas con el embarazo, espermatogénesis, lactancia y
parto, equilibrio mineral y metabolismo energético (aminoácidos, glúcidos y grasas).
La función principal de las hormonas sexuales esteroideas es el desarrollo, el
crecimiento y el mantenimiento y regulación del sistema reproductor (Ver cuadro 5.2).
Se clasifican según su actividad biológica:
A1) Andrógenos son las hormonas sexuales masculinas que pertenecen al grupo
de los esteroides, con 19 átomos de carbono (C19).
A2) Estrógenos son las hormonas sexuales femeninas que son esteroides, con 18
átomos de carbono (C18).
A3) Progesterona es un esteroide, con 21 átomos de carbono (C21), que se produce
durante la fase lútea del ciclo ovárico y durante el embarazo.
Las hormonas esteroideas son responsables, por tanto, del dimorfismo sexual,
tanto en la estructura corporal como en los órganos. Su acción tiene como finalidad
ejercer efectos organizadores y de activación de los órganos sexuales internos, los
genitales y los caracteres sexuales secundarios, aspectos que, lógicamente, influyen
en el comportamiento de una persona. El físico y los genitales de las personas ejercen
un poderoso efecto.
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CLASE HORMONAS SECRECIÓN CONTROL
Catabolismo
Glucorticoide Cortisol, cortisona y Músculo, hígado proteico
corticosterona Gluconeogénesis
Mineralocorticoide Aldosterona y Túbulos renales Retención de sodio y

11-desoxicorticosterona excreción de potasio
Espermatogénesis,
Testosterona, 5 - Órganos reproductores características
Andrógeno dihidrotestosterona, (primarios y masculinas
dehidroepiandrosterona secundarios) secundarias,
maduración ósea,
virilización
Órganos reproductores Feminización

Estrógeno Estradiol y estrona (primarios y Ritmos cíclicos
secundarios)
Anidamiento y
Progestágenos Progesterona Útero mantenimiento del
embarazo
Cuadro 5.2. Acciones biológicas de las hormonas esteroideas. Fuente: Modificado de Devlin,
T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II) (2ª edición).
Ed. Reverté 1988.

Pero otro modo en el que las hormonas esteroideas influyen en las personas es
mediante su acción directa en el sistema nervioso. Los andrógenos presentes durante
el desarrollo prenatal van a afectar al desarrollo y diferenciación del sistema nervioso.
Y, después del nacimiento, estas hormonas van a activar el sistema nervioso, lo que
influirá en los procesos fisiológicos y conductuales.
B) Bioquímica de las hormonas esteroideas
Las hormonas esteroideas comprenden una serie de reacciones químicas que
están catalizadas por las siguientes clases de enzimas: hidroxilasas, desmolasas,
deshidrogenasas e isomerasas. La mayor o menor cantidad y actividad de cada
una de estas enzimas en las células endocrinas determina lógicamente la clase de
hormonas que forman.
244
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La biosíntesis de las hormonas esteroideas comienza por la escisión de la cadena

lateral del colesterol dando como resultado la pregnenolona; para ello el colesterol
entra en la mitocondria mediante un transportador específico donde sufre un proceso
de hidroxilación en las posiciones 20 y 22 por una monooxigenasa que tiene citocromo
P450 en su grupo prostético; por último, interviene la acción de una desmolasa que
arranca un resto de aldehído isocaproico. Esta etapa se considera limítrofe en la
biosíntesis de hormonas esteroideas, llegando incluso a actuar la pregnenolona como
retroinhibidor de la hidroxilación del colesterol.
Las hormonas esteroideas son muy poco solubles en el plasma debido a su
carácter no polar; además, cuando se encuentran libres penetran rápidamente en las
células por difusión a través de la membrana, en especial a nivel hepático y renal;
por este motivo es necesario que estas hormonas circulen asociadas a proteínas
plasmáticas para que puedan mantenerse un cierto tiempo en la sangre y se aumente
así la probabilidad de que alcancen los tejidos diana.
5.2. Estrógenos
Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endógenas que producen gran
variedad de efectos fisiológicos. En el caso de las mujeres, dichos efectos comprenden
acciones vinculadas con el desarrollo, efectos neuroendocrinos involucrados
en el control de la ovulación, preparación cíclica de las vías reproductoras, para la
fecundación e implantación y los principales efectos sobre el metabolismo de minerales,
carbohidratos, proteínas y lípidos.
Se conocen muy bien los datos básicos de la biosíntesis, biotransformación y
eliminación de esos compuestos, así como también lo es su sistema de receptores
nucleares. Este conocimiento proporciona una base conceptual firme para entender
las actividades fisiológicas y farmacológicas de esos dos tipos de hormonas.
El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos se halla extremadamente
difundido y sus efectos farmacológicos son un fiel reflejo de sus acciones fisiológicas.
Las aplicaciones más frecuentes de esos compuestos son la hormonoterapia de
restitución en posmenopáusicas y la anticoncepción, aunque los medicamentos y las
dosificaciones específicas que se utilizan en esas dos situaciones son diametralmente
diferentes. Aun cuando los anticonceptivos orales se utilizan de manera primaria para
prevenir el embarazo, también generan importantes beneficios para la salud, más allá
de la anticoncepción. Existen en el mercado compuestos naturales y sintéticos para
administración por vías oral y parenteral.
245
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Desde hace mucho tiempo, principios del pasado siglo, se conoce que la extirpación
de los ovarios daba por resultado atrofia uterina y pérdida de las funciones sexuales,
y que los trasplantes de ovario evitaban los síntomas de gonadectomía; curiosamente
esto mismo se llegó a conocer con trasplantes en animales inmaduros, asegurando el
desarrollo y las funciones sexuales normales.
Loewe (1925) informó por vez primera de la existencia de una hormona sexual
femenina en la sangre de diversas especies y, poco después, otros investigadores
detectaron un principio sexual activo en la sangre de hembras de cerdo en estro, y
verificaron la presencia de una hormona sexual femenina en la orina de mujeres que
estaban menstruando, observando que la concentración urinaria de tal hormona variaba
con la fase del ciclo menstrual.
Se detectó la excreción de grandes cantidades de estrógenos en la orina durante el
embarazo, lo cual constituyó una clara situación para aislar una sustancia activa en
forma cristalina, estrona y estriol, pero lo más importante es que posteriormente se
demuestra la existencia de receptores intracelulares para los estrógenos en los tejidos
blancos, lo que abre el camino para la identificación de receptores similares para otras
hormonas esteroideas.
a) Propiedades químicas
El estrógeno natural más potente en seres humanos es el 17 -estradiol, seguido por
la estrona y el estriol. Cada una de esas moléculas es un esteroide de 18 carbonos, con
cuatro anillos, un anillo fenólico (A), que es un anillo aromático con un grupo hidroxilo
en el carbono 3, dos anillos aromáticos intermedios (B y C) y un anillo terminal (D),
de cinco átomos de carbono con un grupo -hidroxilo o cetona en la posición 17 de
la estructura. El anillo fenólico A es su principal característica, de la cual depende la
unión selectiva y de alta afinidad a los receptores celulares de estrógenos.
Uno de los primeros estrógenos no esteroideos que se sintetizaron fue el
dietilestilbestrol (DES), que es similar desde el punto de vista estructural al estradiol.
El dietilestilbestrol es tan potente como el estradiol en casi todas las valoraciones, es
activo por vía oral y tiene una vida media más prolongada en el organismo, que el propio
estradiol. El DES ya no se usa de manera generalizada, pero tiene una importancia
histórica porque su introducción como un estrógeno económico, abundante y activo
por vía oral ha sido decisiva en el perfeccionamiento de los tratamientos endocrinos.
b) Biosíntesis
Los estrógenos esteroideos se forman a partir de androstenediona o de la testosterona
como precursores inmediatos. La reacción comprende la aromatización del anillo A,
y esta es catalizada en tres pasos por un complejo enzimático de monooxigenasas
246
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(aromatasa), que utilizan la forma reducida nicotina amín dinucleótido fosfato

(NADPH) y el oxígeno molecular como cosustratos. La aromatasa es una glucoproteína
transmembranosa de la familia P450, que son monooxigenasas; actua con una
flavoproteína y la NADPH-citocromo P450 reductasa. Ambas proteínas se localizan
en el retículo endoplásmico de las células granulosas ováricas, que son las llamadas
células de Sertoli, y también en las células de Leydig testiculares, células del estroma
de tejido adiposo, los sincitiotrofoblastos placentarios y diversas regiones del cerebro
(Ver figura 5.1).
Figura 5.1. Biosíntesis de los estrógenos. Fuente: Modificado de Goodman y Gilman.

Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill
Interamericana. México 1996.

Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos circulantes en
premenopáusicas. El principal producto secretor es el estradiol, sintetizado por células
de Sertoli a partir de precursores androgénicos. La actividad de aromatasa es inducida
por las gonadotropinas hipofisarias, que actúan por medio de los receptores de membrana
para incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3’-5’-monofosfato
cíclico (AMP-cíclico, AMPc).
247
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Las gonadotropinas y el AMPc también incrementan la actividad de la enzima de

desintegración de la cadena lateral del colesterol y facilitan el transporte del colesterol
(el precursor de todos los esteroides) hacia las mitocondrias de células que sintetizan
esteroides. El estradiol secretado se oxida de manera reversible hasta generar estrona
mediante la 17-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos estrógenos pueden
convertirse en estriol; esas transformaciones ocurren principalmente en hígado.
Los tres estrógenos se excretan en la orina junto con glucurónidos y complejos
conjugados de fósforo, en varones y en posmenopáusicas. La principal fuente de
estrógenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sintetiza estrona y la DHEA,
secretada por la corteza suprarrenal. De este modo, la concentración de estrógenos
está regulada en parte por la disponibilidad de precursores androgénicos.
c) Acciones vinculadas con el desarrollo
Los estrógenos originan en gran parte los cambios que tienen lugar durante la
pubertad en niñas, y explican las características sexuales secundarias femeninas.
Mediante un efecto directo, los estrógenos generan crecimiento y desarrollo de la
vagina, el útero y las trompas de Falopio. Estas hormonas actúan junto con otras
para inducir el crecimiento de las mamas al favorecer el aumento de los conductos,
el desarrollo del estroma y el depósito de grasa.
También contribuyen, de una manera que se entiende poco, a moldear los
contornos corporales, dar forma al esqueleto y desencadenar el brote de crecimiento
puberal de los huesos largos, y su culminación mediante la fusión de las epífisis. El
crecimiento del vello axilar y púbico y la pigmentación de la región genital también
son efectos de los estrógenos, al igual que la pigmentación regional de pezones y
areolas que ocurre después del primer periodo del embarazo.
En tanto el desarrollo sexual en mujeres parece deberse de manera primaria a los
estrógenos, los andrógenos pueden tener una participación secundaria. Normalmente
se encuentran testosterona y androstenediona en sangre ovárica venosa, y éstas
pueden contribuir a que se presenten los cambios puberales en niñas, como brotes de
crecimiento, aparición de acné y secreciones de las glándulas sebáceas.
d) Control neuroendocrino del ciclo menstrual
El ciclo menstrual en mujeres está controlado por una cascada neuroendocrina
que comprende hipotálamo, hipófisis y ovarios (Ver figura 5.2).
Un oscilador o marcapasos localizado en el hipotálamo se activa a intervalos
regulares, lo cual produce la liberación periódica del factor liberador de gonadotropina
(GNRH) al sistema porta hipotálamo-hipofisario, que es un sistema de doble
capilarización por lo que los productos que circulan en el mismo no salen de la
248
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hipófisis. El GNRH interactúa con su receptor específico en el lóbulo anterior de la

hipófisis y causa la liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y
hormona estimulante del folículo (FSH).
Las gonadotropinas, son hormonas tróficas y su papel es regular y actuar sobre una
importante glándula endocrina, que es a su vez su estructura diana, el ovario donde se
originan el crecimiento y la maduración de los folículos de Graaf, y la producción de
estrógenos y progesterona por dichos órganos.
Figura 5.2. Control neuroendocrino de la secreción de gonadotropinas. Fuente: Modificado

de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II.
Editorial McGraw-Hill Interamericana. México 1996.
La progestorona circulante es a su vez el sustrato de regulación del eje hipotálamo-

hipófisis mediante el mecanismo de retroalimentación negativa, de la misma manera
y en las mismas condiciones que también lo hacen los estrógenos (Ver figura 5.3).
249
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La liberación de GNRH es intermitente, y lo mismo ocurre con las gonadotropinas,

situación que depende de la actividad del marcapasos neuronal hipotálamico.
Figura 5.3. Liberación sucesiva en el tiempo de estrógenos y progesterona. Fuente:

Modificado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición).
Volumen II. Editorial McGraw-Hill Interamericana. México 1996.
La naturaleza intermitente, y pulsátil, de la liberación de GNHR y de gonadotropinas

es esencial en la conservación de los ciclos menstruales ovulatorios normales, ya que
la propia intermitencia permite que se sucedan ciclos de actividad gonadal regulados
por la FSH y a continuación por la LH (Ver figura 5.4).
El incremento repentino de secreción de gonadotropinas a la mitad del ciclo estimula
la rotura del folículo y la ovulación en uno a dos días. El folículo roto se convierte
entonces en el cuerpo amarillo, que produce grandes cantidades de progesterona y
estrógenos bajo la influencia de la hormona luteinizante durante la segunda mitad del
ciclo (Ver figura 5.3). En ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo deja de funcionar
después de varios días, disminuyen las concentraciones de esteroides y sobreviene la
menstruación. De este modo, la fase luteínica del ciclo está regulada por el lapso de
vida funcional (14 días) limitado del cuerpo amarillo. A continuación, todo el sistema
se vuelve a montar y ocurre un nuevo ciclo ovárico.
Las concentraciones aumentadas de progesterona durante la fase luteínica del
ciclo afectan tanto a la frecuencia como a la amplitud de los impulsos de hormona
luteinizante. La progesterona disminuye de manera directa la frecuencia del generador
de impulsos hipotalámico, lo cual a su vez aminora la frecuencia de impulsos de
250
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hormona luteinizante liberados a partir de la hipófisis. La progesterona también

ejerce un efecto directo sobre la hipófisis para oponerse a las acciones inhibidoras
de los estrógenos y, así, incrementar la cantidad de hormona luteinizante liberada (o
sea, la amplitud de los impulsos de hormona luteinizante).
Figura 5.4. Regulación hipotálamo, hipófiso gonadal. Fuente: Modificado de Goodman

y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial
McGraw-Hill Interamericana. México 1996.
Los estrógenos se sintetizan sobre todo en el ovario, concretamente en los

folículos y el cuerpo lúteo del ovario, y en la placenta, aunque también son secretados
en pequeñas proporciones por los testículos. Dicho proceso tiene lugar durante el
segundo y tercer trimestre del embarazo en grandes cantidades. El ovario secreta
el estradiol, que es el que se produce en mayor proporción y el estrógeno de mayor
actividad biológica, así como la estrona. La placenta por su parte produce a su vez
estos mismos esteroides, pero además secreta el estriol, estrógeno que se produce
más abundantemente durante la gestación.
251
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e) Funciones del estradiol

Los estrógenos actúan sobre el desarrollo, mantenimiento y funciones de los órganos
reproductores femeninos, los ciclos de actividad sexual y las características sexuales
secundarias femeninas, pero además tienen efectos metabólicos generales en todo el
cuerpo tales como el aumento de la lipogénesis en el tejido adiposo que podría ser un
marcador de diferencia en la forma corporal y distribución de grasas en las mujeres.
Los estrógenos aumentan la síntesis de un conjunto de proteínas a través del
hígado, entre las que se encuentran la transferrina, ceruloplasmina y las proteínas
fijadoras, globulina fijadora de corticoesteroides (CBG) y globulina fijadora de
testosterona y estrógeno (TBG).
Asimismo, tienen un efecto sobre el sistema cardiovascular y sobre el mecanismo
de coagulación de la sangre, favoreciendo una disminución en el tiempo de
coagulación y un aumento en el número de plaquetas.
A los estrógenos, progesterona y gonadotropinas hipofisiarias se deben los ciclos
menstruales de la mujer. Los estrógenos tienen acciones promotoras del crecimiento sobre
las células del útero, vagina, glándula mamaria y sobre los folículos de Graaf del ovario,
favoreciendo en el útero y glándula mamaria la síntesis de receptores de progesterona
que son necesarios para que estos tejidos respondan a la misma. Esta actividad necesaria
para la acción de la progesterona se conoce como cebado estrogénico.
Por lo tanto, la secuencia del ciclo menstrual está controlada por las hormonas
segregadas desde la adenohipófisis y los ovarios. La interacción entre estas hormonas
va a provocar que se influyan unas a otras. El ciclo menstrual sigue una secuencia
que comienza con la secreción de gonadotropinas sobre todo de FSH, por medio
de la adenohipófisis, que van a estimular el desarrollo de los folículos ováricos,
conjunto de células epiteliales que se sitúan alrededor del óvulo.
Normalmente cada mujer tiene mensualmente un solo folículo ovárico, que
madura y segrega estradiol; este provocará el desarrollo de la llamada mucosa
uterina que se prepara para la implantación del óvulo, si este es fertilizado por un
espermatozoide. Los niveles crecientes de estradiol van a provocar la liberación
desde la adenohipófisis de hormona luteizante, que dispara la ovulación.
En la ovulación el folículo ovárico se rompe y el óvulo queda libre y se transporta
hasta las trompas de Falopio para llegar al útero, si en este camino se cruza con un
espermatozoide y es fertilizado, se empieza a dividir y se fija en la pared uterina;
pero si no es fertilizado, se desprende la mucosa de la pared uterina y así empieza la
menstruación.
252
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La hormona luteinizante convertirá el folículo ovárico en el cuerpo lúteo, que

segrega estradiol y progesterona (Ver figura 5.5).
Figura 5.5. Control neuroendocrino del ciclo menstrual. Fuente: Modificado de Carlson,
N. R. Fisiología de la conducta. Ed. Ariel, Barcelona 1996.
Las concentraciones de estradiol en plasma en el hombre son bajas siendo variable

en el caso de la mujer. En concreto, los niveles plasmáticos aumentan en las niñas en
la pubertad alcanzando valores de 30 pg/ml al llegar a las fases II y III de desarrollo
mamario y niveles de tipo adulto que oscilan entre los 10 y 200 pg/ml al llegar la
menarquia o poco después.
f) Metabolismo del estradiol
Para la síntesis del estradiol es necesaria la acción combinada de las gonadotropinas
(LH), que van a estimular las células intersticiales del estroma y el cuerpo lúteo del
ovario y las gonadotropinas (FSH) que fijarán su acción sobre las células granulosas
del folículo de Graaf.
El estradiol se fija a la globulina plamática, no siendo así en el caso de la estrona y
el estriol, que sólo se fijan débilmente. Asimismo el estradiol experimenta un complejo
metabolismo en los tejidos periféricos y en el hígado que comprende una oxidación
reversible a estrona y una hidroxilación irreversible en el C-2 y en el C-16.
Los metabolitos se conjugan con ácido sulfúrico o glucurónico y se excretan bien
a la orina bien a la bilis. La determinación cuantitativa de estos catabolitos en orina
es importante porque permite estimar la velocidad de recambio de las hormonas
253
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esteroides, con su consiguiente utilidad en el diagnóstico de determinadas patologías.

Los metabolitos biliares pueden sufrir más transformaciones metabólicas por acción
de la flora intestinal siendo reabsorbidos en la circulación portal. Entre los metabolitos
del estradiol estarían los 2-hidroxi-derivados que en conjunto reciben el nombre de
catecol-estrógenos. La conversión en catecol-estrógenos tiene lugar en diferentes
tejidos, entre ellos el cerebro.
g) Efectos de la liberación cíclica de esteroides gonadales sobre el aparato reproductor
Los cambios cíclicos de la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios
regulan fenómenos correspondientes en trompas de Falopio, útero, cuello uterino y
vagina. En el aspecto fisiológico, esos cambios preparan al útero para la implantación
si el óvulo queda fecundado; la cronología apropiada de fenómenos en esos tejidos es
esencial para un embarazo con buenos resultados. Si no ocurre embarazo, el endometrio
se desprende y se manifiesta en el exterior como flujo menstrual.
El útero está compuesto de un endometrio y un miometrio. El primero contiene
un epitelio que cubre la cavidad uterina, y un estroma subyacente; el miometrio es
el componente de músculo liso del cual dependen las contracciones uterinas. Esas
capas de células, trompas de Falopio, cuello uterino y vagina muestran un grupo
característico de reacciones tanto a los estrógenos como a los progestágenos. Los
cambios típicamente relacionados con la menstruación ocurren en gran parte en el
endometrio, que se desprende durante el flujo menstrual o menstruación.
El endometrio es la mucosa que cubre la cavidad uterina. La superficie luminal de
este está constituida por una capa de células secretoras y células ciliadas epiteliales. Este
epitelio es continuo con las aberturas de muchas glándulas que se extienden a través
del estroma subyacente hasta el borde miometrial. El epitelio endometrial se conecta en
posición distal con el epitelio secretor de la parte interna del cuello uterino y, en posición
proximal, con el epitelio de la trompa de Falopio. En situaciones normales, la fecundación
ocurre en esta última, de modo que la ovulación, el transporte del óvulo fecundado a
través de la trompa de Falopio, y la preparación de la superficie endometrial deben estar
coordinadas temporalmente para que haya implantación satisfactoria.
El estroma endometrial es una capa de tejido conectivo altamente celular que
contiene diversos vasos sanguíneos, los cuales muestran cambios cíclicos relacionados
con la menstruación. Las células predominantes en el estroma son los fibroblastos, pero
también hay cantidades sustanciales de macrófagos, linfocitos y otros tipos de células
propias y migratorias.
Por convención, el inicio del ciclo menstrual está marcado por la menstruación.
Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, los estrógenos empiezan la
254
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reconstrucción del endometrio al estimular la proliferación y diferenciación celular,

se hacen visibles muchas mitosis, aumenta el grosor de la capa y sobrevienen cambios
característicos en glándulas y vasos sanguíneos del tejido. Una respuesta importante
a los estrógenos en el endometrio y otros tejidos es la inducción de los receptores de
progesterona, que permite a las células responder a esta hormona durante la segunda
mitad del ciclo.
En el transcurso de la fase luteínica (o secretora) del ciclo, las concentraciones
de progesterona muestran un incremento agudo debido a secreción a partir del
cuerpo amarillo, y los estrógenos permanecen altos. La progesterona limita el efecto
proliferativo de los estrógenos sobre el endometrio al favorecer la diferenciación. Los
principales efectos incluyen estimulación de las secreciones del epitelio, importantes
para la implantación del blastocisto (el ovario fecundado en esta etapa de desarrollo)
y su crecimiento, así como el favorecimiento del crecimiento característico de los
vasos sanguíneos endometriales observado en este periodo. Así, la progesterona tiene
importancia en la preparación para la implantación y los cambios que tienen lugar en
el útero, en el sitio de implantación. Si no ocurre embarazo, el cuerpo amarillo sufre
regresión por falta de secreción continua de hormona luteinizante, disminuyen las
concentraciones de estrógenos y progesterona, y el endometrio no puede mantenerse y
se desprende, lo que da por resultado el flujo menstrual.
Si ocurre implantación, la gonadotropina coriónica humana, producida inicialmente
por las células trofoblásticas del blastocisto, y más tarde por la placenta, interactúa con
el receptor de hormona luteinizante del cuerpo amarillo para conservar la síntesis de
hormonas esteroideas durante la etapa temprana de la gestación. En las etapas finales
del embarazo, la placenta se convierte en el principal sitio de síntesis de estrógenos y
progesterona.
Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre la trompa de
Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En la trompa de Falopio, los estrógenos
estimulan la proliferación y diferenciación, en tanto que la progesterona inhibe esos
procesos. Asimismo, los estrógenos incrementan la contractilidad muscular de las
trompas, lo cual influye sobre el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero.
Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervico-uterino y el contenido
de agua del mismo y facilitan la penetración de los espermatozoides por el cuello
uterino, en tanto que la progesterona en general tiene los efectos opuestos. Los
estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio, y la progesterona
disminuye las contracciones. Esos efectos tienen importancia fisiológica
y pueden contribuir a algunas de las acciones anticonceptivas de estrógenos y
progestágenos.
255
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h) Efectos metabólicos
Los estrógenos afectan a muchos tejidos y tienen muchas acciones metabólicas
en seres humanos y animales. No está claro en todas las circunstancias si los efectos
dependen de manera directa de acciones de las hormonas sobre los tejidos en cuestión,
o de manera secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la actualidad está
claro que muchos tejidos no reproductores (p. ej., hueso, endotelio vascular,
hígado, sistema nervioso central y corazón) expresan cifras bajas de receptores de
estrógenos.
De este modo, es posible que muchas acciones metabólicas de los estrógenos sean
un resultado directo de fenómenos mediados por receptor en los órganos afectados.
En tanto los estrógenos producen muchas respuestas metabólicas, sus efectos sobre
fenómenos particulares del metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y
proteínas tienen importancia especial para entender sus acciones farmacológicas.
Los estrógenos también pueden tener otros efectos sistémicos sobre el metabolismo
de minerales, que contribuyen a la conservación de un balance positivo de calcio.
Los estrógenos influyen sobre el crecimiento de huesos y cierre epifisario en niñas
de corta edad y conservan la masa ósea en postmenopáusicas.
Los estrógenos tienen muchas acciones sobre el metabolismo de lípidos. En
general, los estrógenos aumentan un poco las concentraciones séricas de triglicéridos
y reducen escasamente las del colesterol total. No obstante, se cree que las acciones
de mayor importancia son un incremento de las cifras de lipoproteína de alta densidad
(HDL) y disminución de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Esta proporción
beneficiosa entre lipoproteínas de alta y de baja densidad es un efecto secundario
atractivo del tratamiento con estrógenos en postmenopáusicas.
La presencia de receptores de estrógenos en hígado sugiere que los efectos
beneficiosos de los estrógenos sobre el metabolismo de las lipoproteínas se deben
en parte a acciones hepáticas directas. Con todo, es imposible excluir otros sitios de
acción. Además de esos efectos sobre los lípidos plasmáticos, los estrógenos alteran
la composición de la bilis al incrementar la secreción de colesterol y disminuir la
secreción de ácidos biliares. Esto conduce a incremento de la saturación de bilis con
colesterol, y parece ser la base para el aumento de la formación de cálculos biliares
en algunas mujeres que reciben estrógenos.
Los estrógenos solos parecen disminuir un poco las concentraciones de glucosa
e insulina en ayuno (Barrett, Connor y Laakso, 1990), pero esto no parece tener
acciones importantes sobre el metabolismo de carbohidratos.
256
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Los estrógenos tienen acciones sobre muchas proteínas plasmáticas, en particular

las que participan en la unión a hormonas y en la coagulación. En general, los
estrógenos tienden a incrementar las cifras plasmáticas de CBG, TBG, y globulina
de unión a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a andrógenos como a
estrógenos. Se han efectuado muchos estudios bioquímicos y epidemiológicos
acerca de los efectos de los estrógenos solos o en combinación con progestágenos
sobre factores comprendidos en la coagulación.
i) Mecanismo de acción
Se cree que los estrógenos, al igual que otras hormonas esteroides, actúan
principalmente por medio de regulación de la expresión de genes. Los receptores
de estrógenos se encuentran en las vías reproductoras femeninas, las mamas, la
hipófisis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos, así como en diversos tejidos
en varones.
El receptor interactúa con secuencias de nucleótido específicas denominadas
elementos de reacción a estrógenos (ERE) dependientes de genes precondicionados,
y esta interacción incrementa, o en algunas situaciones disminuye, la transcripción de
genes regulados por hormonas. Además de los elementos de reacción a estrógenos,
muchos genes con capacidad de respuesta a estrógenos contienen elementos que median
las acciones de otros factores reguladores. Esto puede proporcionar un mecanismo
mediante el cual las señales provenientes de estrógenos y otros compuestos convergen
en sitios genómicos comunes para integrar respuestas celulares a múltiples estímulos.
j) Alteraciones o trastornos relacionados con el estradiol
La presencia de alteraciones en la función ovárica da lugar a diversos trastornos
o síndromes clasificados según sea por defecto, desencadenando un cuadro de
infantilismo en el sistema genital como ocurre en el conocido síndrome de Turner, el
síndrome de Stein-Leventhal, o bien por exceso originando casos de hipergonadismo
femenino que viene caracterizado por un adelanto de la pubertad.
5.3. Progestágenos
Incluyen la hormona natural progesterona, que rara vez se usa de modo terapéutico,
y diversos compuestos sintéticos utilizados con frecuencia, que tienen actividad
progestacional. Esos fármacos sintéticos se utilizan más a menudo con estrógenos
en la hormonoterapia de restitución en postmenopáusicas, y solos o combinados
con estrógenos para anticoncepción. Históricamente, se ha hecho uso terapéutico
de dos clases de progestágenos sintéticos (Ver figura 5.6 a, b y c), y hay diferencias
importantes de sus propiedades químicas y biológicas.
257
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El grupo de progestágenos contiene el esqueleto de 21 átomos de carbono de

la progesterona. Estos productos son altamente selectivos y tienen una gama de
actividad muy similar a la de la hormona endógena; se utilizan con mayor frecuencia
junto con estrógenos para hormonoterapia de restitución en postmenopáusicas, y en
otras situaciones en las cuales se desea un efecto progestacional selectivo.
Un segundo grupo de progestágenos derivan de la 19-nortestosterona, carecen de
los carbonos C19, C20 y C21 que se encuentran en la progesterona y se parecen a la
testosterona en el anillo D.
Figura 5.6 (a, b, c). Características estructurales de diversos progestágenos.
258
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Los compuestos de esta categoría 19-nor, desde el punto de vista histórico han
sido los componentes progestágenos de los anticonceptivos orales combinados. Esos
compuestos 19-nor tienen actividad progestacional potente, pero también muestran
varias actividades androgénicas y de otros tipos que se cree contribuyen a sus acciones
adversas. Una serie de sustancias 19-nor que contienen sustituciones 13-etil poseen
una actividad androgénica menor.
La progesterona es secretada por los ovarios, principalmente a partir del cuerpo
amarillo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La secreción en realidad
empieza justo antes de la ovulación, a partir del folículo que está destinado a liberar
un óvulo. La formación de progesterona a partir de precursores esteroides se produce
en ovarios, testículos, corteza suprarrenal y placenta. El efecto estimulante de la
hormona luteinizante sobre la síntesis y secreción de progesterona por el cuerpo
amarillo está mediado por un receptor unido a membrana enlazado a una vía de
transducción de señales acoplada a proteína G que incrementa la síntesis de AMPc
mediante la estimulación de la adenilciclasa.
Si el óvulo queda fecundado, la implantación tiene lugar unos siete días más tarde,
y casi al mismo tiempo el trofoblasto en desarrollo empieza a secretar gonadotropina
coriónica humana (CG) hacia la circulación materna, lo cual sostiene la vida funcional
del cuerpo amarillo. La gonadotropina coriónica humana, detectable en la orina
varios días antes del momento esperado del siguiente periodo menstrual, se excreta
en cantidades progresivamente mayores durante alrededor de las cinco semanas que
siguen, y en cantidades reducidas a partir de entonces durante todo el embarazo.
En el transcurso del segundo o tercer mes de la gestación, la placenta en desarrollo
empieza a secretar estrógenos y progesterona en colaboración con las suprarrenales
del feto y, a partir de ese momento, el cuerpo amarillo no es esencial para la
continuación del embarazo. La placenta sigue secretando estrógenos y progesterona
en grandes cantidades hasta el momento del parto.
a) Acciones neuroendocrinas
La progesterona producida durante la fase luteínica del ciclo tiene varios efectos
fisiológicos. Disminuye la frecuencia del marcapasos hipotalámico y aumenta la
amplitud de los impulsos de la hormona luteinizante liberados a partir de la hipófisis.
b) Aparato reproductor
La progesterona liberada durante la fase luteínica del ciclo disminuye la
proliferación endometrial impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un
endometrio secretor. La declinación repentina de la liberación de progesterona a
partir del cuerpo amarillo, al final del ciclo, constituye el principal determinante del
259
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inicio de la menstruación. Cuando se alarga artificialmente la duración de la fase

luteínica, sea al sostener la función luteínica o mediante tratamiento con progesterona,
es posible inducir cambios en el estroma endometrial similares a los que se observan
al principio del embarazo. En circunstancias normales, los estrógenos anteceden y
acompañan a la progesterona en esta acción sobre el endometrio y son esenciales en
la aparición del patrón menstrual normal.
La progesterona también influye en las glándulas endocervicales y la abundante
secreción acuosa de las estructuras estimuladas por estrógenos se modifica hasta
ser un material escaso y viscoso. Como se mencionó, esas acciones y otras de
los progestágenos disminuyen la penetración de los espermatozoides en el cuello
uterino.
La maduración, inducida por estrógenos, del epitelio vaginal humano se modifica
hacia el estado propio de embarazo mediante el efecto de la progesterona, cambio
que puede detectarse en alteraciones citológicas en el frotis vaginal. Cuando se sabe
que la cantidad de estrógenos que están actuando de modo concurrente es adecuada,
o si esto se asegura al administrar dichos compuestos, la reacción citológica a un
progestágeno puede utilizarse para valorar su potencia progestacional.
La progesterona tiene mucha importancia en la conservación del embarazo. Los
principales efectos de la hormona constan de supresión de la menstruación y de la
contractilidad uterina, pero otras acciones también pueden ser muy importantes. Esos
efectos para conservar el embarazo han conducido al uso histórico de progestágenos
para evitar el riesgo de aborto. Como quiera que sea, el beneficio de ese tipo de
tratamiento es cuestionable, tal vez porque el aborto espontáneo rara vez depende de
progesterona disminuida
c) Glándula mamaria
Durante el embarazo, y en menor grado en el transcurso de la fase luteínica del ciclo,
la progesterona, al actuar con los estrógenos, desencadena proliferación de las glándulas
mamarias. Hacia el final del embarazo, estas se llenan de secreciones, y los vasos de la
glándula se hallan muy aumentados. No obstante, la lactancia sólo empieza después de
que las cifras de estrógenos y progesterona disminuyen en el momento del parto.
Durante el ciclo menstrual normal, la actividad mitótica en el epitelio mamario
es muy baja en la fase folicular y alcanza entonces un máximo durante la fase
luteínica. Este patrón se debe a la progesterona, que desencadena una serie única de
actividad mitótica en el epitelio mamario. Sin embargo, este efecto es transitorio,
y la exposición continua a la hormona va seguida con rapidez por interrupción del
crecimiento de las células epiteliales.
260
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Esto contrasta con el endometrio, donde la proliferación es mayor durante la fase

folicular debido a concentraciones de estrógenos cada vez más altas y es obstaculizada
por la progesterona en el transcurso de la segunda mitad del ciclo. De este modo,
el control hormonal de la proliferación difiere en esos dos tejidos, y estas acciones
específicas para cada célula deben recordarse cuando se interpretan efectos terapéuticos
y adversos de los dos compuestos.
d) Efectos en el sistema nervioso central
Si se mide la temperatura corporal con sumo cuidado a diario durante todo el
ciclo menstrual normal, puede notarse un incremento de alrededor de 0,56 °C a la
mitad del ciclo; esto se correlaciona con la ovulación. El aumento de temperatura
persiste durante lo que resta del ciclo hasta el inicio del flujo menstrual. Está claro que
dicho incremento de la temperatura se debe a la progesterona, como puede mostrarse
mediante administración de la hormona. Se desconoce el mecanismo central exacto
de este efecto, pero es posible que participe una alteración del centro regulador de la
temperatura en el hipotálamo.
La progesterona también aumenta la actividad de los centros respiratorios
y conduce a la reducción de la presión parcial de bióxido de carbono (PpCO2)
arterial y alveolar durante la fase luteínica del ciclo menstrual y del embarazo. La
progesterona también puede generar acciones depresoras e hipnóticas en el sistema
nervioso central, lo cual tal vez explique los informes de somnolencia después de la
administración de la hormona.
e) Efectos metabólicos
Los progestágenos poseen muchos efectos metabólicos. La progesterona en sí
incrementa las concentraciones basales de insulina y el aumento de esta última luego
de ingestión de carbohidratos, pero normalmente no causa un cambio de la tolerancia
a la glucosa. Sin embargo, la administración a largo plazo de progestágenos muy
potentes puede disminuir la tolerancia a la glucosa.
La progesterona estimula la actividad de la lipoproteína-lipasa y aumenta el
depósito de lípidos. Se ha visto que la progesterona y sus análogos generan acciones
nulas sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad. En
contraste, los 19-nor progestágenos causan disminuciones pronunciadas de las
lipoproteínas de alta densidad, quizá debido a su actividad androgénica.
Esto ha suscitado preocupaciones con respecto a que los progestágenos pueden
disminuir los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los comportamientos de
lipoproteínas plasmáticas cuando los dos compuestos se administran juntos, por
ejemplo, para anticoncepción y en postmenopáusicas. La progesterona también reduce
261
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las acciones de la aldosterona en los túbulos renales y causa descenso en la resorción

de sodio que puede aumentar la secreción de mineralocorticoides a partir de la corteza
suprarrenal.
f) Mecanismo de acción
Los progestágenos son bastante lipófilos y se difunden con libertad hacia las
células, donde se unen al receptor de progesterona. El receptor de progesterona se
encuentra en las vías reproductoras femeninas, glándulas mamarias, sistema nervioso
central e hipófisis; sin embargo, tiene una distribución más limitada en los tejidos
corporales que los receptores de estrógenos u otras hormonas esteroideas. En muchas
células, los estrógenos inducen la actividad de los receptores de progesterona, cuya
presencia es un marcador frecuente para los efectos estrogénicos en situaciones tanto
clínicas como experimentales.
Hay un gen único que codifica los receptores de progesterona, pero en algunos
tejidos se observan dos formas del receptor, las llamadas formas A y B. Esas formas
surgen a partir de la utilización de dos codones de inicio de la traducción. El receptor A
es la forma más pequeña y constituye una variante del receptor B. Ambas modalidades
de receptores se unen a la hormona y son activos como factores de transcripción, pero
se desconoce la importancia fisiológica y farmacológica de las dos formas.
En muchos sistemas biológicos, los progestágenos aumentan la diferenciación y
se oponen a las acciones de los estrógenos para estimular la proliferación de células.
Este efecto de los progestágenos puede incluir una disminución de las concentraciones
de receptores de estrógenos y un aumento del metabolismo local de los estrógenos
hacia metabolitos menos activos.
5.4. Andrógenos
La popular observación de que la castración del hombre da por resultado un eunuco
constituye un pilar básico de la endocrinología y la primera prueba experimental publicada
(siglo XIX) del efecto de una glándula endocrina se establece sobre el trasplante de
gónadas a gallos castrados evitando los signos característicos de castración testicular,
y además ocurre que la testosterona fue una de las primeras hormonas esteroideas en
aislarse en forma pura.
La testosterona se secreta en los testículos y es el principal andrógeno en el plasma
de varones. En mujeres, tanto los ovarios como las suprarrenales sintetizan pequeñas
cantidades de testosterona. En muchos tejidos diana para andrógenos, la testosterona se
reduce en la posición 5 - dihidrotestosterona, que sirve como el mediador intracelular
de casi todos los efectos de la hormona.
262
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La dihidrotestosterona se une a la proteína receptora de andrógenos intracelular

de manera más afín que la propia testosterona, y el complejo de dihidrotestosterona-
receptor es más estable que el de testosterona-receptor; de este modo se explica su
mayor potencia androgénica (Ver figura 5.7).
Hay varios otros andrógenos débiles, entre ellos el precursor de testosterona
androstenediona, el andrógeno suprarrenal DHEA y los metabolitos de la
dihidrotestosterona: 5-androstano-3 , 17- -diol y androsterona. Con todo, la unión de
esos esteroides al receptor de andrógenos es tan débil que es poco probable que puedan
actuar de manera directa como hormonas a concentraciones fisiológicas y, en la actualidad,
se cree que son andrógenos únicamente al grado en que se convierten en testosterona y en
dihidrotestosterona, o ambas, in vivo.
Figura 5.7. Andrógenos activos e inactivos. Fuente: Modificado de Goodman y Gilman.

Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial McGraw-Hill.
Interamericana. México 1996.
La testosterona, pero no la dihidrotestosterona, se puede aromatizar hacia estradiol

en diversos tejidos extraglandulares, vía que explica la mayor parte de la síntesis de
estrógenos en varones y postmenopáusicas.
263
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a) Síntesis y secreción de testosterona

La concentración plasmática de esta hormona en varones es relativamente alta
durante tres periodos de la vida:
1) la fase de desarrollo embrionario, durante la cual ocurre la diferenciación
fenotípica masculina;
2) el periodo neonatal,
3) y durante toda la vida sexual adulta.
La concentración empieza a aumentar en embriones masculinos alrededor de la
octava semana de desarrollo y declina antes del nacimiento. Se incrementa de nuevo en
el transcurso del periodo neonatal y después disminuye hasta cifras prepuberales durante
el primer año de edad. En el momento de la pubertad masculina, la hipófisis empieza
a secretar cantidades aumentadas de las gonadotropinas, hormona folículo estimulante
(FSH) y hormona luteinizante (LH). El eje hipotálamo-hipofisario se hace menos sensible
a la inhibición por retroalimentación de las hormonas sexuales durante la pubertad.
b) Relaciones entre andrógenos y gonadotropinas
Las gonadotropinas y la testosterona se secretan de una manera pulsátil. En varones
adultos, las concentraciones plasmáticas de LH, FSH y testosterona fluctúan en el
transcurso del día, aunque los valores diarios integrados son relativamente constantes.
Las hormonas luteinizante y estimulante del folículo juntas regulan el crecimiento
testicular, la espermiogénesis y la espermatogénesis. La hormona del crecimiento
puede tener un efecto sinérgico con la LH sobre los testículos, mientras que los
estrógenos disminuyen los efectos de la LH sobre la secreción de testosterona.
Las acciones de las gonadotropinas están mediadas al menos en parte por el AMPc, la
LH interactúa con las células intersticiales de Leydig de los testículos para incrementar la
síntesis de AMPc y posteriormente la conversión de colesterol en andrógenos. El AMPc
aumenta la actividad de varias enzimas de la vía esteroidogénica, entre ellas la enzima
de desdoblamiento de cadena lateral de colesterol, y eso también puede influir sobre la
disponibilidad de colesterol para servir como sustrato. El principal efecto de la hormona
estimulante del folículo es favorecer la espermatogénesis en los túbulos seminíferos, y el
de la hormona luteinizante regular la síntesis de testosterona por las células de Leydig.
La FSH también puede aumentar la actividad de la LH, así como la síntesis de
testosterona. Además, se requiere testosterona para la espermatogénesis y la maduración
de los espermatozoides. Con técnicas inmunohistoquímicas, se ha observado que la LH
se localiza principalmente en las células de Leydig y peritubulares, y la FSH se une a las
células de Sertoli en el túbulo espermatogénico.
264
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Los andrógenos liberados a partir de las células de Leydig se difunden hacia los
túbulos espermatogénicos para favorecer la espermatogénesis, y entran en la circulación
para virilizar al varón en el momento de la pubertad. Tanto la hormona luteinizante como
la hormona estimulante del folículo tienen acciones que favorecen el crecimiento en los
testículos. En los testículos humanos, los efectos de la gonadotropina coriónica humana
parecen ser idénticos a los de la LH.
c) Acciones fisiológicas y farmacológicas
Los andrógenos tienen diferentes funciones durante distintas etapas de la vida. En
el transcurso de la etapa embrionaria, estas hormonas virilizan las vías urogenitales
del embrión masculino; de este modo, su efecto es esencial en el desarrollo del
fenotipo masculino. No se ha definido la participación de los andrógenos, durante
el brote neonatal de secreción de los mismos pero puede comprender funciones
vinculadas con el desarrollo dentro del sistema nervioso central (Ver figura 5.8).
Figura 5.8. Efectos de los andrógenos sobre los tejidos diana. Fuente: Modificado de
Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II.
Editorial McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.

En el momento de la pubertad, las hormonas actúan para transformar al niño en
un hombre, la secreción mínima de andrógenos a partir de los testículos y la corteza
suprarrenal prepuberales suprime la secreción de gonadotropinas hasta que, a una edad
variable, la secreción de gonadotropinas se hace menos sensible a la inhibición por
retroalimentación y los testículos empiezan a agrandarse; poco después, pene y escroto
empiezan a crecer, y aparece vello púbico.
265
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Al principio de la pubertad, las erecciones del pene, las eyaculaciones nocturnas

y la masturbación se hacen frecuentes en la mayoría de los niños. Casi al mismo
tiempo, la propiedad favorecedora de crecimiento de los andrógenos causa un
incremento de la talla, así como el desarrollo de la musculatura esquelética, lo cual
contribuye a un incremento rápido del peso corporal, a medida que los músculos
crecen, aumenta el vigor físico.
Los testículos alcanzan proporciones propias del adulto antes de que se completen
todos los cambios propios de la pubertad. Como resultado de los efectos de los
andrógenos, la piel se hace más gruesa y tiende a ser grasosa debido a proliferación de
glándulas sebáceas; estas últimas muestran propensión a taponamiento e infección,
lo cual predispone a generar acné. La grasa subcutánea se pierde y las venas son
notorias bajo la piel. El vello axilar crece, y en tronco y extremidades aparece vello
en un patrón característico del varón.
Al principio, el crecimiento de la laringe origina dificultades para ajustar el tono de
la voz y más tarde desencadena profundización permanente de la misma. El crecimiento
del vello de la barba y el cuerpo surge al término de los otros fenómenos propios
de la pubertad y es el último de los caracteres sexuales secundarios en aparecer. Al
mismo tiempo, algunas personas muestran los primeros signos de calvicie con patrón
masculino, con retroceso de la línea del pelo en las sienes y adelgazamiento del pelo en
la corona. Finaliza el crecimiento rápido a medida que las epífisis de los huesos largos
más grandes empiezan a cerrarse y, en el transcurso de los años siguientes, es habitual
que el crecimiento adicional sea únicamente de 1 a 2 centímetros.
Los andrógenos también pueden participar, en parte, sobre la conducta agresiva
y sexual de los varones y, en algunas especies, los efectos organizacionales del
cerebro durante la vida prenatal o posnatal temprana. En tanto este es un tema difícil
de resolver, los patrones de conducta diferenciales de muchos animales machos y
hembras sugieren que las hormonas sexuales tienen importancia en la conducta. Aun
cuando la conducta psicopática en varones no se relaciona con patrones alterados
del metabolismo de andrógenos, la administración de dosis farmacológicas de estos
últimos en varones normales durante periodos breves puede suscitar varias acciones
adversas sobre el estado de ánimo y la conducta.
Cuando se administran andrógenos antes de la pubertad, o en un eunuco joven, se
duplican los fenómenos propios de la pubertad normal, y no se acorta mucho el tiempo
necesario para completar la virilización normal propia de la pubertad. Poco después
del inicio del tratamiento, aparecen erecciones y pueden ser embarazosamente
inapropiadas y frecuentes; en el transcurso de algunas semanas, se nota incremento
del vigor físico y sobreviene una sensación general de bienestar.
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Puede notarse un cambio a grave de la voz y el vello axilar y púbico se hacen

más abundantes. La rapidez del crecimiento esquelético es impresionante en niños
tratados en el momento de la pubertad normal o antes; la talla puede aumentar 10 cm
o más durante el primer año, y continuar a una velocidad disminuida durante dos o
tres años.
d) Acciones sobre los testículos y estructuras accesorias
Alrededor de la octava semana de vida fetal, empiezan a secretarse andrógenos
testiculares y expresan su importante función en la diferenciación y desarrollo de las
vías reproductoras masculinas. La falta de andrógenos en el feto masculino da por
resultado el desarrollo de un fenotipo externo femenino. Los testículos en desarrollo
también producen una hormona péptida la sustancia inhibidora de los conductos de
Müller, que origina regresión de los conductos de Müller fetales.
Después, bajo la influencia de la testosterona, los conductos de Wolff se diferencian
hacia epidídimo, conducto deferente y vesículas seminales. La dihidrotestosterona
causa fusión y alargamiento del pliegue escrotal hasta originar el desarrollo de
uretra, pene y escroto masculinos, así como virilización del seno urogenital hasta
formar la próstata. Durante la última parte de la gestación, las cifras plasmáticas
de andrógenos en el feto masculino empiezan a disminuir y, en el momento del
nacimiento, son indetectables.
Al llegar la pubertad y a partir de entonces, los andrógenos ejercen un efecto
directo sobre los testículos. Se requieren andrógenos para la espermiogénesis y
espermatogénesis en los túbulos seminíferos, así como para la maduración de los
espermatozoides durante su paso a través del epidídimo y el conducto deferente.
Durante la vida fetal, prepuberal y puberal, los efectos de la testosterona originan
crecimiento del clítoris o del pene. Los andrógenos también controlan el crecimiento
de las vesículas seminales y la próstata, y la función de las mismas.
e) Efectos anabólicos
El efecto de los andrógenos, que producen retención de nitrógeno, se demostró
por vez primera en perros castrados. La administración de testosterona a la hembra
o al macho castrado origina el desarrollo muscular típicamente masculino, de tal
manera que esto viene a constituir una característica fenotípica cuya presencia
depende de andrógenos. En el hombre, la principal diferencia del desarrollo
muscular entre ambos sexos yace en los músculos escapulares y en los grandes
paquetes de fibras de las extremidades. Los efectos anabólicos de los andrógenos
están mediados por la misma proteína receptora que media las acciones de la
hormona en otros tejidos blancos.
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f) Efectos sobre las glándulas sebáceas

La aparición de acné en el momento de la pubertad se relaciona con el crecimiento
de las glándulas sebáceas y la secreción de las mismas. La administración de
andrógenos exógenos también puede causar acné, pero este efecto regularmente es
menos pronunciado en varones adultos.
g) Mecanismos de acción
En muchos sitios la actividad de la testosterona no se debe a su estructura normal,
sino convertida por medio de la enzima 5 -reductasa en la dihidrotestosterona,
que es el esteroide más activo. En el seudohermafroditismo masculino, los tejidos
diana muestran deficiencia de la enzima 5 -reductasa. En este trastorno, el varón
genotípico secreta cantidades normales de testosterona desde los testículos, pero la
hormona no se convierte en dihidrotestosterona, y no hay desarrollo de los genitales
externos masculinos.
La testosterona o dihidrotestosterona se une a una proteína receptora intracelular
(Ver figura 5.9) y el complejo de hormona-receptor se halla fijo, en el núcleo, a
elementos reguladores de hormona específicos sobre los cromosomas y actúa para
incrementar la síntesis de ARN y proteínas específicas.
Figura 5.9. Receptor de andrógenos humano con 917 aminoácidos. Fuente: Modificado
de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II.
Editorial McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.
El receptor de andrógenos humano es un miembro característico de la superfamilia

de receptores de hormonas esteroideas y tiroideas. Está codificado por un gen sobre el
cromosoma X y contiene dominios de unión a andrógenos y a DNA. Las mutaciones
que alteran la función de la 5 -reductasa o el receptor de andrógenos deterioran la
masculinización del embrión masculino y dan por resultado seudohermafroditismo
masculino.
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5.5. Conducta sexual

Las hormonas esteroideas influyen en la conducta sexual, y en la organización del
cerebro durante el desarrollo, del hombre.
a) Influencia de las hormonas sexuales en mujeres
En el caso de las mujeres y los primates superiores, a diferencia de otras especies,
no hay impedimentos para que se realice el intercambio sexual en cualquier momento
del ciclo menstrual. Se ha tratado de comprobar si la fase del ciclo menstrual
influye en el interés sexual de las mujeres, pero no se han encontrado resultados
clarificadores; en principio parece que existe poca relación aunque, si se tiene en
cuenta la convivencia normal de una pareja, los acercamientos no siempre los inicia
la mujer. Sin embargo esto sí parece que se cumple en primates, en monos hembra
parece que coincide el cortejo sexual con el ciclo ovárico, es decir, cuando el nivel
de estradiol es máximo.
Con relación a esta conducta, se ha observado que las mujeres que toman
anticonceptivos tienen menos fluctuaciones del deseo sexual, lo que se ha tratado de
explicar por la secreción anormal de hormonas ováricas.
En cuanto a los andrógenos en la mujer, diversos trabajos han puesto de manifiesto
que la frecuencia de relaciones sexuales en parejas aumentaba moderadamente
cuando había un nivel máximo de testosterona; las mujeres decían haber sentido
más satisfacción e incluso un incremento del deseo sexual, pensamientos sexuales y
provocación de la actividad.
b) Influencia de las hormonas sexuales en hombres
Los hombres se parecen mucho a otros mamíferos en su reactividad conductual
a la testosterona; en concreto, cuando los niveles de dicha hormona son normales,
pueden ser potentes y fértiles, viéndose disminuida dicha capacidad en ausencia de
testosterona.
Sin embargo, en cierto sentido parece ser que el apetito sexual podría ser
independiente de dichas hormonas; este dato se ha obtenido a partir de una serie
de investigaciones con sujetos castrados que informaban seguir mostrando interés
por la actividad sexual a pesar de existir una disminución de dicha práctica. En esta
misma línea se ha señalado que la experiencia previa a la castración hormonal podría
impedir la disminución de la función sexual, aunque este dato no ha sido confirmado
todavía en humanos.
La testosterona no sólo afecta a la actividad sexual, sino que también es afectada
por ella; en este sentido los niveles de testosterona pueden verse incrementados
269
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por diversos factores, entre los que cabe destacar, por ejemplo, las exposiciones a
imágenes o estímulos de contenido erótico y la anticipación de la actividad sexual;
dichos factores parecen estimular la producción de testosterona.
c) La orientación sexual
Este aspecto ha sido abordado desde diferentes líneas de investigación, la mayor
parte de ellas con animales. Partiendo de las conductas sexuales de muchos animales
en los que ocasionalmente se observan episodios de actividad sexual con un miembro
del mismo sexo, se ha subrayado la aparente exclusividad de la homosexualidad en
la especie humana. Pero, ¿por qué ocurre sólo en humanos? Podemos resumir en tres
grandes grupos las distintas hipótesis que intentan dar una explicación a este hecho:
1) Por un lado, la homosexualidad puede ser el resultado de experiencias de la
infancia, en concreto del tipo de interacción entre el niño y sus progenitores. De
una educación claramente sesgada y reforzada en conductas homosexuales con un
entorno favorecedor de la misma.
2) Por otro lado, se pueden agrupar las hipótesis que explican la homosexualidad
sobre la base de una causa fisiológica; que afectaría de una manera directa o indirecta
sobre alguno de los mecanismos que intervienen en la conducta sexual. Desde estos
estudios aunque no se puede concluir la existencia de variaciones en los niveles
de hormonas sexuales durante la vida adulta en homosexuales varones, en muchos
casos se han encontrado niveles elevados de testosterona en mujeres homosexuales.
La interpretación de estos resultados tampoco es concluyente; se desconoce si estas
diferencias podrían estar relacionadas con una causa biológica del lesbianismo o
bien si dichas diferencias pueden venir dadas por el estilo de vida.
3) Un último grupo de interpretaciones, que seguramente es el más probable, sugiere
la existencia de pequeñas diferencias en la estructura cerebral como consecuencia
de diferencias en el grado de exposición prenatal a los andrógenos. Es decir, que el
momento crítico se sitúa sobre la diferenciación sexual del cerebro a partir de lo cual
las estructuras y los mecanismos intervinientes en la conducta sexual ofrecen unas
claras diferencias de regulación que son perfectamente incongruentes con lo esperado,
por la condición genética del individuo, y por el desarrollo gonadal y genital.
d) Influencia prenatal de andrógenos en el sexo femenino
Se plantea la posibilidad de que los andrógenos prenatales podrían afectar a la
conducta social y a la orientación sexual de los humanos. Existe un trastorno conocido
como hiperplasia adrenal congénita (HAC) que se caracteriza por la presencia de niveles
elevados de andrógenos segregados por las glándulas suprarrenales. Este síndrome
ocasiona una masculinización prenatal de tal manera que en niños estos niveles elevados
270
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de andrógenos parecen no ejercer un efecto significativo, siguiendo un desarrollo normal,

no siendo así en el caso de las niñas, que presentan una serie de cambios en sus órganos
genitales, clítoris de gran tamaño y labios vaginales parcialmente fusionados.
Naturalmente la organización y desarrollo de nuestras estructuras sexuales
se encadena en lo que anteriormente mencionábamos de la congruencia entre la
condición genética y su expresión fenotípica, en la que juegan un importante papel
los mecanismos fisiológicos y en particular la regulación endocrina.
En una muestra de un grupo de mujeres jóvenes con antecedentes de HAC se
encontró que aproximadamente la mitad de la muestra mostraban una orientación
sexual homosexual o bisexual. Estos datos vienen a confirmar que efectivamente
entre el sexo cromosómico y el sexo gonadal se produce un desajuste por los efectos
de los andrógenos suprarrenales que los hacen incongruentes y determinarán el
desarrollo posterior de los genitales bajo esta clara incongruencia.
e) Influencia de los andrógenos en el sexo masculino
En el otro extremo, se encontrarían aquellos sujetos varones que presentan un
síndrome de insensibilidad a los andrógenos cuya característica principal es su
desarrollo como mujeres, con genitales externos femeninos y un comportamiento
sexual femenino. La conducta social de personas con este síndrome tiende a ser muy
femenina. En las mujeres, este síndrome parece no afectar a su orientación sexual,
desarrollando una vida sexual sin problemas.
Esta falta de masculinización que se observa en las personas genéticamente
varones con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos sugiere la idea de que
quizás este efecto tenga relación con la acción de la testosterona sobre los receptores
de los andrógenos. Es fácil entender que un sexo cromosómico XY debe encadenarse
con un desarrollo gonadal en presencia de andrógenos; si aún en su presencia no
somos capaces de reconocerlos como ocurre con el síndrome de insensibilidad a
los andrógenos, no es posible desarrollar y organiza las gónadas y los genitales en
congruencia con los cromosomas.
f) Diferenciación sexual del cerebro
Hoy en día se sabe que el cerebro humano es sexualmente dimórfico. Partiendo
de esta premisa, se han llevado a cabo multitud de investigaciones con el propósito
de encontrar una explicación a este hecho y su posible influencia en la orientación
sexual tanto de los hombres como de las mujeres.
De manera general y mayoritaria se asume que el dimorfismo sexual del cerebro
humano es el resultado de la exposición diferencial a los andrógenos prenatales, sin
obviar sus efectos durante el periodo postnatal temprano.
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Son bien claras las condiciones subyacentes a la diferenciación cerebral, la

presencia de testosterona fetal y su ausencia o no reconocimiento. Esta situación es
desde nuestro punto de vista la que determina que el cerebro sea capaz de instaurar
unos mecanismos de regulación con una actividad continua y constante o con una
actividad cíclica, que son las dos condiciones básicas que se corresponden con una
organización masculina o femenina.
De acuerdo con la anterior exposición aparece no sólo una diferente regulación
de las estructuras nerviosas sino también unas diferencias morfológicas del cerebro
que se hacen patentes en el tamaño de tres subregiones diferentes del cerebro: el
núcleo supraquiasmático, un núcleo sexualmente dimórfico del hipotálamo que es el
tercer núcleo intersticial del hipotálamo anterior o 3-NIHA y la comisura anterior.
De cualquier manera aunque estas diferencias podrían ser la causas inherentes a una
conducta homosexual hay que tener en cuenta que en la conducta sexual son también
muy importantes los aspectos educativos y ambientales ya que en definitiva el control
sobre la conducta es totalmente cognitivo y no se pueden encubrir las decisiones,
propositivas e intencionales, de tipo homosexual en un individuo sin ningún tipo de
incongruencia en la cadena cromosómica, gonadal y genital, ya sea hombre o mujer.
5.6. Esteroides suprarrenocorticales

La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides, los corticosteroides, que
son a su vez dos grupos: los glucocorticoides y los mineralocorticoides, que tienen
21 átomos de carbono, y las hormonas sexuales, particularmente los andrógenos, que
poseen 19 átomos de carbono.
Las acciones de los corticosteroides son muchas y están muy difundidas. Sus
efectos diversos incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos, proteínas
y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrolitos y preservación de
la función normal de los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo
estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Además, por mecanismos
que no se entienden por completo, los corticosteroides permiten al organismo
resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cambios
ambientales.
En ausencia de la corteza suprarrenal, la supervivencia sólo es posible al conservar
un medio óptimo, alimentación adecuada y regular, ingestión de cantidades bastante
grandes de cloruro de sodio y conservación de una temperatura ambiente apropiada.
Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se consideraron fisiológicos,
que son los que se reflejan en las acciones de los mismos a dosis que corresponden
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a las cifras normales de producción diaria, o farmacológicos, que representan los

efectos únicamente observados ante dosis que exceden la producción diaria normal
de corticosteroides. Sin embargo desde hace ya bastantes años se ha comprobado
que también tienen efectos antiinflamatorios e inmunosupresores (Ver figura 5.10).
Figura 5.10. Acción inmunosupresora del cortisol. Fuente: Modificado de Goodman

y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición). Volumen II. Editorial
McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.
Estos son, sin duda, los hechos más sobresalientes que reafirman el uso
farmacológico de esta clase de medicamentos; también proporcionan un mecanismo
protector en la situación fisiológica, puesto que muchos de los mediadores inmunitarios
relacionados con la respuesta inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían
conducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides
suprarrenales.
Las actividades de los glucocorticoides, cuyo representante es la hidrocortisona
o cortisol (Ver figura 5.11), están relacionadas con hormonas, neuropéptidos y
neurotransmisores. Por ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el
cortisol influye sobre la velocidad de la lipólisis por adipocitos. En ausencia de
glucocorticoides, la adrenalina y la noradrenalina tienen pocos efectos sobre la
lipólisis. Con una pequeña dosis de un glucocorticoide, se potencia de modo
notorio la acción lipolítica de esas aminas.
273
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Figura 5.11. Vías de biosíntesis del cortisol.
Estos efectos de los corticosteroides, que comprenden acciones concertadas con otros
reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo más probable es que manifiesten
cambios de la síntesis de proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifican la
capacidad de reacción de los tejidos.
a) Mecanismos generales de los efectos de los corticosteroides
Los corticosteroides interactúan con proteínas receptoras específicas en tejidos diana
para regular la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticosteroides, lo cual
modifica las cifras y la disposición de las proteínas sintetizadas por los diversos tejidos
diana. Como consecuencia del tiempo necesario para que haya cambios de la expresión
de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroides
es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de horas, e incluso días.
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Este hecho tiene importancia clínica porque regularmente se observa un retroceso antes
de que queden de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con corticosteroides.
Si bien estos últimos actúan de modo predominante para incrementar la expresión de genes
precondicionados, hay ejemplos bien documentados en los cuales los glucocorticoides
disminuyen la transcripción de dichos genes. En contraste con esos efectos génicos, estudios
recientes han detectado la posibilidad de que algunas acciones de los corticosteroides sean
inmediatas y estén mediadas por receptores unidos a membrana.
b) Receptor de glucocorticoides
Las macroproteínas receptoras de glucocorticoides (Ver figura 5.12) están
de manera predominante en el citoplasma, en forma inactiva hasta que este se une al
ligando esteroide glucocorticoide, lo que da por resultado la activación del receptor
y con ello la translocación activación que se canaliza hacia el núcleo celular.
Figura 5.12. Mecanismo intracelular de acción del receptor de glucocorticoides. Fuente:

Modificado de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. (9ª edición).
Volumen II. Editorial McGraw-Hill. Interamericana. México 1996.
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c) Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos y proteínas

Los corticosteroides originan profundos efectos sobre el metabolismo de
carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vista teleológico, esos efectos de los
glucocorticoides sobre el metabolismo intermediario pueden considerarse como
protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p. ej., cerebro y corazón) contra
la inanición. Esto se logra al estimular al hígado para que forme glucosa a partir de
aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito de glucosa como glucógeno
hepático.
En la periferia, los glucocorticoides disminuyen la utilización de glucosa, aumentan
la desintegración de proteínas y activan la lipólisis, con lo que se proporcionan
aminoácidos y glicerol para la gluconeogénesis. El resultado neto consta de incremento
de la glucemia. Debido a esas acciones sobre el metabolismo de la glucosa, la terapéutica
con glucocorticoides puede empeorar el control en pacientes con diabetes manifiesta y
precipitar el inicio de hiperglucemia en sujetos por lo demás predispuestos; debemos
tener claro, por tanto, el efecto diabetogénico del cortisol.
d) Efectos sobre el metabolismo de los lípidos
Dos efectos de los glucocorticoides sobre el metabolismo de lípidos se
encuentran firmemente establecidos. El primero es la redistribución notoria de grasa
corporal que ocurre en el hipercorticoticismo, como el síndrome de Cushing. El
otro es la facilitación permisiva del efecto de otros compuestos, como la hormona
del crecimiento y agonistas de los receptores -adrenérgicos, en la inducción de la
lipólisis en los adipocitos, con un incremento resultante de los ácidos grasos libres
después de la administración de glucocorticoides.
En lo que se refiere a la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la parte
posterior del cuello, la cara y el área supraclavicular, junto con pérdida de grasa en las
extremidades.
e) Efectos sobre el medio interno
La aldosterona es con mucho el mineralocorticoide que ocurre de modo natural
más potente con respecto al equilibrio de líquidos y electrólitos. La prueba de esto
proviene del equilibrio de electrólitos relativamente normal que se encuentra en
animales con hipofisectomía, a pesar de la pérdida de la producción de glucocorticoides
por las zonas corticales internas.
Los mineralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los túbulos colectores
de los riñones para aumentar la reabsorción de Na+, a partir del líquido tubular;
también incrementan la excreción urinaria tanto de K+, como de H+. Desde el punto
de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona estimula un intercambio
276
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renal entre Na+, y K+ o H+, aunque el mecanismo molecular de la manipulación de

cationes monovalentes no es un simple intercambio 1:1 de cationes en los túbulos
renales.
Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos, junto con efectos similares
en otros tejidos, sobre todo colon, glándulas salivares y glándulas sudoríparas,
parecen explicar las actividades fisiológicas y farmacológicas características de los
mineralocorticoides.
De este modo, los datos primarios del hiperaldosteronismo son balance positivo de
Na+ con expansión consecuente del volumen de líquido extracelular, concentración
plasmática normal de Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y
alcalosis.
En contraste, la deficiencia de mineralocorticoides conduce a pérdida de Na+, y
contracción del volumen de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y
acidosis.
El hiperaldosteronismo crónico puede causar hipertensión, en tanto es posible
que la deficiencia de aldosterona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido
a las acciones de los mineralocorticoides sobre la manipulación de electrólitos
por las glándulas sudoríparas, los pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen
predisposición especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen por sudoración
excesiva en ambientes calurosos.
Los glucocorticoides muestran una participación permisiva en la excreción renal
de agua libre; en algún momento se utilizó la capacidad para importantes cantidades
de agua como diagnóstico de insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapacidad de
los pacientes addisonianos para excretar agua libre depende del incremento de la
secreción de arginina-vasopresina, que estimula la resorción de agua en los riñones.
Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y agua, los glucocorticoides
también generan múltiples acciones sobre el metabolismo de Ca++.
En el intestino, los esteroides interfieren con la captación de Ca++ por medio
de mecanismos no definidos, en tanto que hay incremento de la excreción de Ca2+
en riñones. En conjunto, esos efectos conducen a la disminución de las reservas
corporales totales de Ca++.
f) Efectos sobre el sistema cardiovascular
Las acciones más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema cardiovascular
dependen de cambios inducidos por mineralocorticoides. La hipertensión resultante
puede originar un grupo diverso de efectos adversos sobre el sistema cardiovascular,
277
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entre ellos arteroesclerosis, hemorragia cerebral, apoplejía y cardiomiopatía hipertensiva.

Todavía no se entiende por completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión,
pero la restricción del Na+ en la dieta puede disminuir de modo considerable la presión
arterial.
El segundo efecto importante de los corticosteroides sobre el sistema
cardiovascular es aumentar la reactividad vascular a otras sustancias vasoactivas. El
hiposuprarrenalismo por lo general se relaciona con hipotensión y disminución de la
respuesta a vasoconstrictores, como noradrenalina y angiotensina-II; por el contrario,
en sujetos con secreción excesiva de glucocorticoides se observa hipertensión; esto
sobreviene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cushing.
g) Efectos sobre la musculatura esquelética
Se requieren concentraciones permisivas de corticosteroides para la función
normal del músculo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es un
signo notorio de la insuficiencia suprarrenocortical. En pacientes con enfermedad de
Addison, la debilidad y fatiga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en
su mayor parte falta de adecuación del sistema circulatorio.
Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mineralocorticoides también
alteran la función muscular. En el aldosteronismo primario, la debilidad muscular
depende de modo primario de hipopotasemia, más que de las acciones directas de los
mineralocorticoides sobre el músculo estriado.
En contraste, el exceso de glucocorticoides durante periodos prolongados, sea a
consecuencia de tratamiento con glucocorticoides o hipercorticoticismo endógeno,
tiende a causar adelgazamiento del músculo estriado. Este efecto, denominado
miopatía por esteroides, explica en parte la debilidad y fatiga que se notan en
pacientes con síndrome de Cushing.
h) Efectos sobre el sistema nervioso central
Los corticosteroides generan diversas acciones indirectas sobre el sistema
nervioso central mediante conservación de la presión arterial, de las concentraciones
plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de electrólitos. El mejor conocimiento
de la distribución de los receptores de esteroides en el cerebro y la función de los
mismos ha conducido al reconocimiento cada vez mejor de los efectos directos de
los corticosteroides sobre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre el
estado de ánimo, la conducta y la excitabilidad del cerebro.
Los pacientes con enfermedad de Addison pueden mostrar una diversa gama de
manifestaciones psiquiátricas, entre ellas apatía, depresión e irritabilidad; algunos
enfermos presentan psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado
278
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elimina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el hecho de que la

administración de glucocorticoides puede inducir múltiples reacciones en el sistema
nervioso central.
La mayoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado de ánimo, que
puede generar una sensación de bienestar a pesar de la persistencia de la enfermedad
fundamental. Algunas personas muestran cambios conductuales más pronunciados,
corno euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un porcentaje más
pequeño, pero importante, de individuos tratados con glucocorticoides presenta ansiedad,
depresión o psicosis manifiesta. Se ha notado alta incidencia de neurosis y psicosis entre
sujetos con síndrome de Cushing, anormalidades que desaparecen luego del cese del
tratamiento con glucocorticoides, o del tratamiento del síndrome de Cushing.
i) Efectos sobre los elementos sanguíneos
Los glucocorticoides ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglobina
y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto por la aparición frecuente de
policitemia ante síndrome de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica
en la enfermedad de Addison. Se observan efectos más profundos en presencia de
anemia hemolítica autoinmunitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los
glucocorticoides pueden disminuir la autodestrucción de eritrocitos.
Los glucocorticoides también afectan los leucocitos circulantes. La enfermedad
de Addison, se relaciona con incremento de la masa de tejido linfoide, y linfocitosis.
En contraste, el sindrome de Cushing se caracteriza por linfocitopenia y disminución
de la masa de tejido linfoide. El uso de glucocorticoides origina menor número de
linfocitos, eosinófilos, monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única de
hidrocortisona genera disminución de esas células circulantes en el transcurso de
cuatro a seis horas; este efecto persiste 24 horas y depende de la redistribución de
células desde la periferia, más que de incremento de la destrucción.
En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra de polimorfonucleados
circulantes como resultado del incremento de la liberación a partir de la médula
ósea, disminuyen la velocidad de eliminación desde la circulación y el aumento de
la acumulación en las paredes vasculares. Como quiera que sea, la terapéutica con
glucocorticoides destruye algunas células malignas linfoides. Este último efecto
puede relacionarse con la acción lítica rápida de los glucocorticoides sobre tejidos
linfáticos en roedores, que no se observa en tejidos humanos normales.
j) Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los corticosteroides alteran
profundamente las reacciones inmunitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen
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una faceta importante de las actividades antiinflamatorias e inmunosupresoras de los

glucocorticoides. Estos últimos pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta
a múltiples fenómenos que los producen, entre ellos, estímulos radiantes, mecánicos,
químicos, infecciosos e inmunitarios.
Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa
fundamental de la enfermedad, la supresión de la inflamación posee enorme utilidad
clínica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con
mayor frecuencia.
De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente útiles para tratar
enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas
enfermedades varían desde padecimientos que sobrevienen de modo predominante por
inmunidad humoral, como urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios
celulares, como rechazo de trasplante.
k) Transporte, metabolismo y eliminación
Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, el 90% o más del cortisol en
plasma se une de manera reversible a proteína; únicamente la fracción de corticosteroide
no unida puede entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide.
Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a
esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG, también denominada
transcortina) y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es una -globulina
secretada por el hígado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero capacidad
total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida en el
hígado, posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente alta.
A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la
hormona está unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad
de unión a proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre.
Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a
corticosteroides, siendo el cortisol bastante más afín que la aldosterona.
5.7. Dehidroepiandrosterona (DHEA)

La DHEA es una hormona que se produce en las glándulas adrenales, así como
en las gónadas (Ver figura 5.1). Es el precursor de todas las hormonas esteroides
corporales naturales y puede influir notablemente en la salud.
La DHEA, o su conjugado DHEAS, constituyen el producto de secreción
esteroídico más elevado de la glándula adrenal. Las concentraciones plasmáticas de
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DHEAS son entre 300 y 500 veces más altas que la propia concentración de DHEA
y esta a su vez presenta una concentración de 10 a 20 veces más alta que cualquier
otro esteroide hormonal. La DHEA es una sustancia con un débil efecto androgénico
y su concentración viene sometida a una clara variación circadiana.
Por su parte, las DHEAS son estimuladas por la corticotropina (ACTH) y su
presencia así como, su capacidad de estimulación disminuye a medida que avanza
la edad de una manera progresiva, presentando un pico a los 25 años de edad
aproximadamente para tener un enorme descenso hacia los 70 años.
A pesar de la abundancia de DHEA y DHEAS, su papel fisiológico todavía
no ha sido esclarecido. Su papel estrogénico o androgénico depende del balance
homeostático en la secreción de hormonas sexuales. La DHEA y su metabolito
5-androstona-3 ,17 -diol (ADIOL) tienen un efecto androgénico y estrogénico en el
tejido miometrial y en las células de cáncer de mama. En estas células el ADIOL es
500 veces más potente como inhibidor estrogénico que la DHEA.
Los efectos estrogénicos del ADIOL se observan en concentraciones fisiológicas
en las células cancerígenas del pecho en la mujer en el 100%, mientras que en el
hombre alcanza sólo el 60%. En las mujeres postmenopáusicas, la administración
de DHEA es fuertemente androgénica amenazando o compitiendo con las hormonas
sexuales en su enlace con la globulina y proporciona testosterona libre.
La DHEA funciona tanto como estrógeno o como andrógeno, y la diferencia en
sus efectos depende de la concentración hormonal del medio. Así, en una mujer
premenopáusica hay una alta concentración de estrógenos que contrarrestan el efecto
androgénico de la DHEA; sin embargo en la mujer postmenopáusica al disminuir
la concentración de estrógenos la DHEA revierte su efecto y funciona como un
estrógeno evitando el efecto del nuevo medio hormonal de predominio androgénico,
momento en el que la DHEA actúa como un estrógeno y entre otras tendría como
consecuencia la protección de la patología cardiovascular.
Estos autores proponen que el enigma del papel de la DHEA y DHEAS en la obesidad
abdominal, en la resistencia a la insulina, en las enfermedades cardiovasculares o en
algunas formas de cáncer de mama puede ser parcialmente explicado por su acción
dual, es decir, como un estrógeno o como un andrógeno.
a) Implicaciones funcionales de la DHEA
El papel fisiológico que juega la DHEA en el cuerpo puede constituir uno de los
más importantes avances en la atención de los problemas ligados al envejecimiento y a
la propia longevidad. Algunos autores que han administrado DHEA, tanto a hombres
como a mujeres, nos ofrecen una consecuencia de mejoría sobre los sentimientos de
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bienestar, sobre la capacidad física y energía, y en algunos casos incluso, informan

sobre el aumento en la libido sexual. A medida que envejecemos, la cantidad de
DHEA producida por el cuerpo decae.
Las personas mayores muestran, a menudo, niveles de DHEA reducidos hasta el
90%. A causa de esto, distintos científicos e investigadores consideran la DHEA como
una potente sustancia para combatir los efectos degenerativos del envejecimiento y,
posiblemente, para incrementar la esperanza de vida.
La DHEA circula en la sangre en una concentración diez veces superior a la del
cortisol sin embargo su evolución ontogenética es muy diferente a la de este; así, la
concentración de DEAHS en sangre alcanza su pico máximo aproximadamente a los
20 años para ir decreciendo posteriormente de una manera moderada y a partir de los
50 de manera más intensa, presentando una concentración cada vez más pequeña.
Últimamente ha resurgido su interés cuando se ha correlacionado su disminución con
las patologías involutivas y, en particular, con la apoplejía y la cardiopatía isquémica,
así como con los cambios en la cantidad y distribución del tejido graso corporal, con la
diabetes no insulino-dependiente e incluso en algunas formas de cáncer.
Son significativas las considerables diferencias individuales que ofrece la velocidad
de declinar en las DHEAS, lo que se puede interpretar como un rasgo genético.
Es importante tener en cuenta que la relación entre sujetos y la concentración
de DHEAS puede tener también la lectura de que la concentración de DHEAS
disminuye con la enfermedad, como se ha observado en la artritis reumatoide y en
distintas formas de estrés. Hay pues que separar los efectos de la edad de los de
una enfermedad aguda o crónica, puesto que podría ser que las concentraciones de
DHEAS tuvieran una posible aplicación preventiva y/o de pronóstico y, sobre todo,
en situar el punto de inflexión de la salud en relación con la edad.
b) La DHEA como tratamiento
La DHEA se ha visto como un posible tratamiento para la enfermedad de
Alzheimer (EA) ya que tiene un posible efecto reductor del deterioro cognitivo
estrechamente relacionado con la reducción de la actividad colinérgica y con la
disminución de la actividad funcional de córtex cerebral y en especial de los lóbulos
frontal y temporal.
Este deterioro conlleva la disminución de la acción inhibitoria que el propio córtex
realiza sobre las estructuras subcorticales de suerte que el deterioro frontal libera a
los núcleos reticulares subcorticales de la modulación inhibitoria cortical vía núcleos
de relevo talámicos, especialmente los núcleos geniculados, lo que inmediatamente
se traduce en dificultades de atención, orientación y memoria.
282
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Por tanto, si aumentamos la capacidad funcional del córtex, sin una actuación
específica sobre la actividad colinérgica, estamos de alguna forma potenciando el
papel de la actividad excitatoria esencialmente vía glutámico y esta condición podría
ser muy bien el paliativo de las consecuencias sintomatológicas que nos ofrece la
aplicación de DHEA en pacientes con la EA.
De la misma manera, podemos asumir también la disminución de las inhibiciones
corticales debidas al deterioro de la capacidad cognitiva de un enfermo de EA sobre
otras estructuras como pueden ser los núcleos hipotalámicos lateral y medial, que
inmediatamente generarán las manifestaciones de impulsividad, agresividad y
descontrol, como características típicamente asociadas a las propias manifestaciones
de la EA.
283
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Capítulo 6
Nucleótidos y ácidos nucleicos
6.1. Nucleótidos
Los cromosomas son las moléculas que contienen la información genética. Esta
información está codificada en las bases nitrogenadas que entran a formar parte de
los nucleótidos, que son moléculas más complejas al incorporarse a ellas el ácido
fosfórico y un azúcar como la ribosa o la desoxirribosa. Las bases nitrogenadas que
forman el ácido desoxirribonucleico (ADN) son adenina, timina, guanina y citosina,
y la secuencia de estas bases en los cromosomas constituye el código genético. El
uracilo es otro tipo de base nitrogenada que se caracteriza por formar parte del ácido
ribonucleico (ARN) sustituyendo a la timina. Además de esta diferencia, también se
caracteriza por que su esqueleto, en lugar de estar formado por fosfato y desoxirribosa,
se compone de fosfato y ribosa.
Los nucleótidos purínicos y pirimidínicos son metabolitos extremadamente
importantes que participan en muchas funciones celulares. Estas funciones comprenden
su actuación como precursores de los ácidos nucleicos, como almacenes de energía,
efectores y agentes de transferencia de grupos, así como mediadores de la acción
hormonal y neurotransmisora. Los nucleótidos se forman de novo en la célula a
partir de aminoácidos, ribosa, fosfato y CO2. La ruta de novo para la síntesis de los
nucleótidos necesita un suministro relativamente elevado de energía. Para compensar
esto, muchas células tienen rutas muy eficientes de recuperación mediante las que se
pueden reutilizar las bases purínicas y pirimidínicas preformadas.
Debido a la forma en que se sintetizan o recuperan los nucleótidos, las purinas y
las pirimidinas se encuentran en la célula principalmente en forma de nucleótidos.
En condiciones normales, las concentraciones de bases o nucleósidos libres son
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extremadamente pequeñas. Los niveles de nucleótidos en la célula están regulados

muy finamente mediante una serie de enzimas controlados alostéricamente en la ruta
metabólica.
1) Funciones metabólicas de los nucleótidos
Todos los tipos de células contienen una gran variedad de nucleótidos y sus
derivados. Sus principales funciones son las siguientes:
a) Participar en el metabolismo energético. El adenosin trifosfato (ATP) se
genera en las células mediante la fosforilación oxidativa y la fosforilación de la base
nitrogenada. El ATP se utiliza para impulsar las reacciones metabólicas, como un
agente fosforilante y está implicado en procesos como la contracción muscular, el
transporte activo y el mantenimiento de la integridad de la membrana celular. En su
acción como agente fosforilante, el ATP es un dador de fosfato para la generación
de los otros nucleósidos 5´-trifosfatos, guanidín trifosfato (GTP), citosintrifosfato
(CTP) y uridín trifosfato (UTP).
b) Son las unidades monoméricas de los ácidos nucleicos ADN y ARN. En las
reacciones en las que se sintetizan los ácidos nucleicos, los nucleósidos 5´-trifosfatos
son los sustratos que se unen al polímero a través de enlaces fosfodiéster 3´-5ćon
liberación de pirofosfato.
c) Son mediadores fisiológicos, sobre todo en sus formas cicladas como el adenosín
monofosfato cíclico (AMPc), que actúa como segundo mensajero en el control de la
glucogenólisis y glucogénesis mediado por la adrenalina y el glucagón.
d) Son componentes de coenzimas, tales como el nicotinamín-adenín-dinucleótido
(NAD) y flavín-adenín-dinucleótido (FAD) y la coenzima A (CoA), que son los
constituyentes metabólicos más importantes de las células y están implicados en
muchas rutas metabólicas.
e) Los nucleótidos también sirven de portadores de intermediarios activados
necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la uridín-difosfato (UDP)-
glucosa es un intermediario clave en la síntesis del glucógeno y de las glucoproteínas.
La guanidín-difosfato (GDP)-manosa, la GDP-fucosa, la UDP-galactosa y el citidín-
monofosfato (CMP)-ácido siálico son intermediarios clave de reacciones en las que los
azúcares son transferidos para la síntesis de glucoproteínas. El CTP se utiliza para
generar, citidín-difosfato (CDP)-colina, CDP-etanolamina y CDP-diacilgliceroles, los
cuales están involucrados en el metabolismo de fosfolípidos. Son efectores alostéricos,
muchos de los pasos regulados en las vías metabólicas están controlados por las
concentraciones intracelulares de nucleótidos.
286
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CAPÍTULO 6 Nucleótidos y ácidos nucleicos
2) Química de los nucleótidos

Los principales derivados purínicos que se encuentran en la célula son los de
la adenina y la guanina (Ver figura 6.1) y los derivados pirimidínicos son citosina,
timina y uracilo (Ver figura 6.2).
Figura 6.1. Bases púricas adenina y guanina. Fuente: Modificado de Herrera, E. (Ed.).
Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana
McGraw-Hill. Madrid, 1991.
Figura 6.2. Bases pirimidínicas citosina, timina y uracilo. Fuente: Modificado de Herrera,
E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición).
Interamericana-McGraw-Hill. Madrid, 1991.
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Los derivados nucleósidos de estas moléculas (Ver figura 6.3) contienen ribosa,
en la formación de los ácidos ribonucleicos (ARN), o 2-desoxirribosa unida al anillo
de purina mediante un enlace -N-glucosídico en N-9, en la formación de los ácidos
desoxirribonucleicos (ADN).
Figura 6.3. Nucleósidos de adenina y timina. Fuente: Modificado de Herrera, E. (Ed.).

El nucleósido se constituye con la unión de la pentosa, ribosa o desoxirribosa a la

base nitrogenada, tanto si es una purina como si es una pirimidina; el siguiente paso es la
incorporación de fósforo, es decir, la inclusión de restos fósforicos (PO4H3), con lo que
la estructura molecular resultante constituye un nucleótido, que será mononucleótido,
dinucleótido o trinucleótido, según se incorporen uno, dos o tres restos de fósforo
(Ver figura 6.4). Los nucleósidos púricos, son adenosina y guanosina. Mientras que
los nucleósidos pirimidínicos, de uracilo, citosina y timina, son la uridina, citidina y
timidina respectivamente.
Los nucleótidos de uracilo y citosina son los componentes pirimidínicos mayoritarios
del ARN mientras que los de citosina y timina son los componentes pirimidínicos
mayoritarios del ADN.
Por tanto en la formación de los ARN, las bases nitrogenadas que constituyen la
cadena diferencial son adenina (A), guanina (G), citosina (C) y uracilo (U). De la
misma manera en la formación del ADN, las bases nitrogenadas que constituyen la
cadena diferencial son adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T).
288
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Figura 6.4. Estructura molecular de los nucleótidos. Fuente: Modificado de Herrera,

Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991.
6.1.1. Nucleótidos purínicos

Tanto los nucleótidos purínicos como pirimidínicos en su biosíntesis, parten de un
compuesto activado intermediario, denominado fosforribosil pirofosfato (5-fosfo-
-D-ribosa difosfato o PRPP), en el que se produce una inversión en el carbono en 1,
dando lugar a una configuración del enlace N-glucosídico entre una pentosa y un
289
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átomo de nitrógeno; a partir de precursores como aminoácidos, CO2 y unidades de

un átomo de C, el primero que se determinó fue la inosina-5´-fosfato (IMP) que sirve
para formar AMP y GMP. Los nucleótidos purínicos reciben este nombre porque
poseen un anillo púrico que procede de la pentosa-5-fosfato, que proviene de la
ruta de las pentosas, y un resto de pirofosfato que proviene del ATP. En la secuencia
de formación del anillo púrico se encuentra desde el principio la ribosa-5´-fosfato;
entonces un grupo -amino de la glutamina se desplaza al grupo pirofosfato del
PRPP y se forma la 5-fosfo- -D-ribosilamina. Después de cuatro etapas metabólicas
más, se formará el primer compuesto cíclico, llamado imidazol.
Una vez que se ha formado el anillo de cinco eslabones del imidazol, se comienza
a formar el anillo púrico, con otras cinco fases, cuyo producto final es un nucleótido
purínico, la inosina-5´-fosfato (IMP), que, como ya se ha comentado, es el precursor
de AMP y del GMP (Ver figura 6.5).
Figura 6.5. Formación de AMP y GMP a partir del punto de ramificación del IMP. Fuente:
Modificado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas.
(Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991.
Todos los enzimas implicados en la síntesis y en la degradación de los nucleótidos

purínicos se encuentran en el citosol de la célula. No obstante, no todas las células son
capaces de realizar la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos. Las reacciones
que conducen a la síntesis de novo de este tipo de nucleótidos son las siguientes:
290
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1. Formación del enlace N-glucosídico. 2. Adición de glicina. 3. Introducción

del grupo formilo vía H4 folato. 4. Adición de nitrógeno a partir de la glutamina.
5. Cierre del anillo para la formación del anillo de imidazol. 6. Adición de CO2.
7. Adición del grupo NH2 del aspartato. 8. Rotura del enlace N-C del aspartato.
9. Introducción del formato vía H4 folato. 10. Cierre del anillo para formar IMP.
El AMP y el GMP pueden sufrir una fosforilación para dar lugar a los compuestos
difosfatos (ADP y GDP) y, finalmente, a los trifosfatos (ATP y GTP).
Figura 6.6. Síntesis ATP y GTP. Fuente: Modificado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica.
Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana
El ADP se fosforila a ATP, aprovechando la liberación de energía en las reacciones

de la glucólisis o de la cadena respiratoria. Es precisamente esta energía la que se
deposita en los enlaces fosfato, es la energía biológica de la célula, es la gran moneda
de interconversión metabólica, sin la cual sería, sencillamente, imposible realizar
ninguna reacción a la temperatura corporal y en las condiciones del organismo.
La síntesis de los nucleótidos purínicos es muy importante puesto que van a formar
los ácidos nucleicos; por tanto la regulación será muy estrecha. Conviene recordar
que en las complejas secuencias de reacciones en la síntesis de los nucleótidos
participa, entre otros muchos sistemas y cofactores, el ácido fólico que se constituye
como el donante de átomos de carbono en la elongación de la cadena de las bases
nitrogenadas, antes de ciclarse. Tiene, precisamente, un lugar clave en la síntesis,
consecuente, de los ácidos nucleicos, de ahí la trascendencia de evitar su déficit en
el periodo embrionario y fetal.
291
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Las purinas como ATP y GTP juegan un papel central en el metabolismo de la energía
de todas las formas de vida. Este hecho, probablemente, retrasó el conocimiento de otros
papeles para las purinas como sustancias autocrinas, paracrinas y neurotransmisoras.
Hoy día, se reconoce que las purinas son liberadas desde las neuronas y otras células
y producen amplios efectos en múltiples sistemas de órganos por adherencia a los
receptores purinérgicos en la superficie de las células.
El ATP es el segundo mensajero de una neurotransmisión clásica, siendo a su vez
empaquetado en gránulos secretores de la neurona y liberado en respuesta a potenciales
de acción. Además, el ATP se libera desde fuentes no neuronales incluyendo plaquetas,
mastocitos, células endoteliales y sobre todo desde una célula dañada.
La adenosina no es un neurotransmisor clásico; se considera un neuromodulador
que mejora el acceso al espacio extracelular tanto de neurotransmisores como de otras
sustancias y metabolitos. Por tanto, actúa como un mensajero metabólico que imparte
información sobre el metabolismo intracelular de una célula particular a receptores
en la cara extracelular en la misma célula y adyacentes. La adenosina extracelular es
rápidamente eliminada, en parte por recaptura y en parte por degradación en inosina. El
efecto de la adenosina es aumentar el aporte de oxígeno dilatando las bases vasculares
y disminuyendo la demanda de oxígeno.
El ATP se libera como un neurotransmisor o cotransmisor. Es abundante en
gránulos liberados desde los mastocitos y basocitos y se libera desde tejidos dañados
y células endoteliales. Los nucleótidos de adenina son rápidamente degradados por
una serie de nucleotidasas. La 5´-nucleotidasa, que convierte AMP en adenosina,
existe tanto en el citosol como en la membrana. La 5´-nucleotidasa está asociada a
la membrana plasmática a través de un anclaje con glicosil-fosfatidilinositol. En
estudios citoquímicos, la 5´-nucleotidasa se ha encontrado en membranas plasmáticas
de células gliales y astrocitos, particularmente cerca de terminales sinápticos. Las
5´-nucleotidasas citosólicas están implicadas en la formación de adenosina durante la
actividad metabólica aumentada. La adenosina y la homocisteína son formadas a partir
de la hidrólisis de S-adenosilhomocisteína (SAH) por la enzima SAH hidrolasa. El SAH
se forma desde S-adenosilmetionina (SAM), el cual es un cofactor en las reacciones
de transmetilación. La adenosina puede ser transportada a través de las membranas
celulares en cualquier dirección por una proteína de transporte nucleótido facilitador
asociada a la membrana. Un segundo proceso de transporte nucleótido dependiente de
Na+ se encuentra en algunos tejidos, incluyendo el epitelio renal y el plexo coroideo.
Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células, puede ser
reincorporada dentro de la reserva de nucleótido en fosforilación por la enzima citosólica
adenosina quinasa. La mayoría de la adenosina es refosforilada. La desaminación,
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lleva a una gran acumulación de inosina, y se convierte en el principal camino de

metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La
mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica. Después de la
formación de los ácidos nucleicos y su utilización para las diferentes funciones, estos
se degradan por medio de hidrólisis recuperándose los nucleótidos y nucleósidos para
reutilizarse. En este proceso es fundamental el PRPP como donador del grupo ribosa-
5´-fosfato (Ver figura 6.7).
Figura 6.7. Degradación de los nucleótidos purínicos. Fuente: Modificado de Herrera,

La degradación de los nucleótidos purínicos que provienen de los ácidos nucleicos

endógenos y exógenos primero pasa por un proceso de hidrólisis que da lugar a los
nucleósidos y por último a las bases púricas libres, que transformamos en ácido
úrico y de ahí a urea, para excretarlas en forma de urato en la orina, junto con alguna
cantidad de hipoxantina y xantina.
293
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Es interesante conocer que en estos pasos metabólicos se ha comprobado que

una deficiencia de adenosina desaminasa está asociada con una inmunodeficiencia
combinada grave que implica una disfunción de linfocitos T y B. De la misma manera
la deficiencia de nucleósido purínico fosforilasa se asocia con un desequilibrio en la
función de los linfocitos T sin afectar aparentemente a los linfocitos B.
Los receptores purinérgicos están localizados en la superficie de las células donde
se ligan las purinas en el espacio extracelular. Hay también un lugar de adherencia para
la adenosina localizado intracelularmente en la enzima adenil ciclasa. Se conoce como
el lugar-P de la adenil ciclasa, y adhiere adenosina y otras purinas agonistas. El lugar-P
se denominó sobre la base de que los análogos de adenosina pueden adherirse a él.
6.1.1.1. Receptores de adenosina

Hay distintos receptores que se adhieren a adenosina o al ATP, designados P1 y
P2 receptores purinérgicos, respectivamente. Algunos análogos de adenosina activan
los receptores de adenosina, pero no los receptores de ATP, y algunos análogos de
ATP activan los receptores de ATP pero no los receptores de adenosina.
Los receptores de adenosina se activan por adenosina, pero no por guanosina,
citosina o uridina. Generalmente los receptores P2 son activados por ATP, pero una
excepción es el receptor P2t que se encuentra exclusivamente en las plaquetas y
megacariocitos y que se activa por ADP y se bloquea por ATP. Por el contrario, el
receptor P2u, es activado igualmente por ATP y por UTP. Un problema que continúa
impidiendo el estudio de los receptores de ATP es la ausencia de antagonistas
selectivos. Las xantinas bloquean los receptores de adenosina, pero no los de ATP.
Uno de los criterios empleados inicialmente para distinguir los receptores de
adenosina y ATP era el bloqueo selectivo por xantinas como cafeína y teofilina del
receptor adenosina. Estas xantinas se dan de forma natural en el café, té y chocolate,
y su bien conocida acción estimulante se ha atribuido al bloqueo de los receptores de
adenosina en el sistema nervioso central.
Se conocen dos tipos de receptores para la adenosina los A1 y los A2. Los A1
fueron caracterizados originariamente sobre las bases de su disponibilidad para
inhibir la adenil ciclasa en el tejido adiposo. Se han descubierto otros efectores
mediadores de la proteína G de los receptores A1; estos incluyen la activación de los
canales K+, caracterizados ampliamente en las neuronas estriadas, e inhibición de
los canales Ca++, caracterizados en las células de los ganglios de la raíz dorsal.
Los receptores de adenosina A1 están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso
central y en la periferia; los receptores de adenosina A1 se encuentran en el corazón,
294
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donde producen reacciones negativas inotrópicas, cronotrópicas y dromotrópicas; en el

tejido adiposo, donde inhiben la lipólisis y aumentan el transporte de glucosa estimulando
la insulina; y en el riñón, donde reducen la presión de la filtración glomerular y producen
antidiuresis.
Muchas de las acciones centrales de la adenosina pueden atribuirse a la inhibición
de la liberación de neurotransmisores excitadores dependientes de Ca++. La mayoría
de estos efectos parecen ser presinápticos y son mediados por proteínas G asociadas
a la inhibición de los canales de Ca++ tipo N y la estimulación de los canales K+.
No obstante, en algunos casos, la adenosina produce efectos excitatorios en
el sistema nervioso central. Por ejemplo, en el núcleo del tracto solitario (NTS), la
adenosina aumenta la liberación de glutamato y provoca efectos cardiovasculares
excitatorios. Los efectos excitatorios e inhibitorios de la adenosina se han comprobado
en el hipocampo. La activación de los receptores A1 produce una activación en el
fosfatidilinositol en el córtex cerebral.
Los efectos de la adenosina que se han atribuido a la activación de receptores
centrales A1 incluyen sedación, actividad anticonvulsiva, analgesia y neuropro-
tección. Los opiáceos inducen liberación de adenosina y algunos de los efectos de
los opiáceos son bloqueados por antagonistas del receptor de adenosina. También
se ha sugerido que algunos de los efectos conductuales de las bebidas alcohólicas
pueden estar mediados por la adenosina ya que las concentraciones intoxicantes
de etanol pueden bloquear el transporte de adenosina. Los receptores A2 fueron
originariamente caracterizados sobre la base de su capacidad para estimular
la acumulación de AMP cíclico en los tejidos neuronales. Basándose en las
diferencias en la afinidad de adherencia para la adenosina, estos fueron divididos
en los subtipos A2a y A2b.
En el sistema nervioso central, los receptores A2a están restringidos al estriado,
núcleo accumbens y tubérculo olfatorio. Los receptores de adenosina A2a están con los
receptores de dopamina D2 en un subgrupo de neuronas del estriado. La activación de
los receptores de adenosina A2a aumenta la formación de AMP cíclico, mientras que la
activación de los receptores de dopamina D2 inhibe la formación de AMP cíclico.
La administración de sustancias que estimulan los receptores dopaminérgicos,
como apomorfina y L-DOPA, a roedores, con una lesión unilateral del camino
nigroestriado, induce una conducta de giro contralateral al lado lesionado debido al
desarrollo de supersensibilidad de los receptores de dopamina en el estriado denervado.
Las metilxantinas, que bloquean los receptores de adenosina, también producen estas
conductas de giro y potencian los efectos de los agonistas dopaminérgicos. Por otra
parte, los agonistas de adenosina inhiben las conductas mediadas por D2. Estos datos
295
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sugieren que la adenosina refuerza los efectos depresores psicomotrices de los agonistas
de adenosina y los efectos estimuladores psicomotrices de las metilxantinas.
6.1.1.2. Receptores de ATP
Al igual que en los receptores de adenosina se conocen dos tipos de receptores
para el ATP, el P1 y el P2, el P1 de mayor sensibilidad para la adenosina, y los
receptores P2 de mayor sensibilidad al ATP, los cuales tienen una amplia distribución
en tejidos.
Aunque los nucleótidos ATP y adenosina juegan un papel central en el
metabolismo energético intracelular, hay muchas fuentes de ATP extracelular que
le permiten tener acceso a la superficie celular de los receptores y desde ahí jugar
un papel importante en la señalización celular. En el sistema nervioso autónomo, el
ATP se libera como un cotransmisor desde neuronas simpáticas y parasimpáticas.
El ATP puede también liberarse desde preparaciones sinaptosomales del córtex,
hipotálamo y médula. En los sinaptosomas corticales, una porción de ATP liberado
coincide con la liberación de acetilcolina o noradrenalina, pero la mayoría es
liberada desde neuronas que no son adrenérgicas ni colinérgicas. El ATP liberado
es rápidamente descompuesto por 5´-nucleotidasas, produciendo la formación de
adenosina.
Asímismo se han identificado tres variantes del receptor P2 (P2t, P2y y P2u),
los receptores P2t se encuentran exclusivamente en las plaquetas. Se distinguen
de otros receptores P2 en que el ADP es el agonista natural más potente, y que el
ATP es un antagonista competitivo. El ADP actúa vía una proteína G para inhibir
la acumulación de AMP cíclico, movilizar el Ca2+ intracelular y estimular la
secreción granular.
Los receptores P2y se han caracterizado en los eritrocitos de aves así como
en hígado y células endoteliales. Se asocian vía proteína G, Gq, para activar la
fosfolipasa C y producir movilización de Ca2+ intracelular dependiente del inositol.
Un receptor posiblemente diferente P2u se ha propuesto a la base del hecho de que
en algunos tejidos el nucleótido pirimidina UTP tiene un efecto similar.
6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos

En las células de los mamíferos, el anillo pirimidínico se sintetiza de novo
utilizando aminoácidos como dadores de carbono y nitrógeno y CO2 como dador
de carbono. Al igual que en la síntesis de novo de los nucleótidos purínicos, los
aminoácidos también juegan un papel importante en la síntesis de los nucleótidos
pirimidínicos (Ver figuras 6.8 y 6.9).
296
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Figura 6.8. Síntesis de pirimidinas, hasta la formación de orotato. Fuente: Modificado

de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª
edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991.
Figura 6.9. Síntesis de los nucleótidos pirimidínicos. Fuente: Modificado de Herrera,

297
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A diferencia de los nucleótidos purínicos, en estos se forma primero el anillo de

la base y luego se incorpora el resto de ribosa fosfato que proviene del PRPP. Los
precursores son el aspartato, carbamil fosfato y PRPP. Las reacciones que conducen
a la síntesis de los nucleótidos pirimidínicos en las células de mamíferos son las
siguientes, 1. Formación de carbamoilfosfato, 2. Adición de aspartato, 3. Cierre del
anillo para formar el anillo pirimidínico, 4. Oxidación del dihidroorotato, 5. Adición
de la ribosa 5-fosfato y 6. Descarboxilación del OMP.
La síntesis comienza con la formación del carbamil fosfato que es captado por el
grupo g-NH2 de la glutamina. La siguiente fase, desde el orotato, completa la síntesis
del nucleótido pirimidínico UMP, y la formación de nucleótidos de citidina tiene
lugar a partir del nucleótido de uridina pero a nivel de trifosfato.
Las pirimidinas se pueden recuperar por conversión, a nivel de nucleótido,
mediante reacciones que implican a la pirimidina fosforribosil transferasa. A
medida que el uracilo se hace asequible a la célula, pueden producirse reacciones
competitivas y se puede degradar a -alanina o se puede recuperar. El hígado normal
degrada rápidamente el uracilo que recibe mientras que un hígado en regeneración
convierte el U en UMP, lo que es consecuencia de la asequibilidad de PRPP, de
niveles enzimáticos y en general del estado metabólico del individuo en cuestión.
Se puede considerar a las quinasas de nucleósidos pirimidínicos como enzimas
de recuperación, ya que el efecto neto de la reacción de la quinasa es desviar al
nucleósido pirimídinico de la ruta catabólica al nivel de nucleótido pirimidínico para
la utilización celular.
6.2. Ácidos nucleicos

Los ácidos nucleicos están compuestos por grandes cadenas de nucleótidos que,
a su vez, caracterizan dos tipos: el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido
ribonucleico (ARN), cuya diferencia estructural es la presencia de desoxirribosa en
el primer caso, y ribosa en el segundo, así como la presencia de timina en el ADN y
uracilo en el ARN.
6.2.1. ADN: ácido desoxirribonucleico

Una de las características más llamativas del ADN es que es capaz de codificar
una cantidad enorme de información biológica. Una célula fetal de mamífero no
diferenciada contiene solamente unos cuantos picogramos (10-12) de ADN. No
obstante, esta diminuta cantidad de material es suficiente para dirigir la síntesis de
298
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un número enorme de proteínas diferentes que determinan la forma y función de una

gran variedad de tejidos diferenciados en el animal adulto.
El grado de compactación con el que dicha información es almacenada en el
ADN es único, siendo incomparable incluso a los más sofisticados elementos de
memoria de los actuales ordenadores. Pero, ¿cómo consigue esa codificación tan
extraordinaria? Sucede que la propia naturaleza de su estructura química no sólo
es consistente con la eficiencia del ADN como banco de memoria sino que además
permite conocer cómo el ADN traduce esta información en forma de proteínas.
6.2.1.1. Propiedades biológicas del ADN

El ADN es la macromolécula que en último término controla, principalmente
a través de la síntesis proteica, cada aspecto de la función celular. El flujo de
información biológica va claramente desde una clase de ácido nucleico a otra, desde
el ADN al ARN, con sólo algunas excepciones, y de allí a la proteína. Para que esta
transferencia de información se produzca fielmente, cada molécula antecesora actúa
de metabolito estructural para la síntesis del producto siguiente de la secuencia.
Además de regular la expresión celular, el ADN juega un papel exclusivo en la
herencia. Este papel viene determinado por su capacidad de replicación, es decir,
es una molécula que puede autorreplicarse. El significado de la replicación es
trascendental, permite que el ADN haga copias de sí mismo mientras se divide la
célula. Estas copias van a las células hijas, las cuales pueden así heredar todas y cada
una de las propiedades y características de la célula original.
Por tanto, las propiedades biológicas del ADN son la determinación final de las
propiedades de la célula viva al regular la expresión de la información biológica,
mediante el control de la síntesis proteica, y transferir la información biológica desde
una generación a la siguiente.
6.2.1.2. Estructura del ADN

Estructuralmente el ADN es un polinucleótido, que son los productos resultantes
de la condensación de nucleótidos, de la misma forma que las proteínas se producen
por la polimerización de aminoácidos. Se ha observado que, además de las cuatro
bases comunes presentes en el ADN de cualquier origen, a saber: adenina, guanina,
timina y citosina, se encuentran derivados metilados de las bases (Ver figura 6.10).
Los polinucleótidos se forman gracias a la unión de nucleótidos mediante enlaces
fosfodiéster; en concreto, el enlace fosfodiéster es el análogo formal del enlace
299
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peptídico entre los aminoácidos en las proteínas. Su función es la de unir dos residuos
nucleótidos adyacentes como resultado de la esterificación de dos de los tres grupos
hidroxilo del ácido fosfórico.
Figura 6.10. Derivados metilados de las bases en la formación de ADN. Fuente: Modificado
de Devlin, T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II) (2ª
edición). Editorial Reverté, SA. Barcelona, 1988.
Por ejemplo, en la desoxirribosa se encuentran dos grupos hidroxilo libres en los

carbonos C-3´ y C-5´, que son los lugares de esterificación (Ver figura 6.11).
En algunos casos los polinucleótidos son polímeros lineales. El último resto
nucleotídico en cada uno de los extremos opuestos de la cadena polinucleotídica actúa
como terminal de la misma.
En este punto, es importante señalar que estos dos terminales no son estructuralmente
equivalentes por lo que uno de los nucleótidos ha de terminar necesariamente con un
grupo 3´-hidroxilo mientras que el otro lo hace con un 5´-hidroxilo, de ahí que se
hayan denominado como extremo 3´ y 5´, pudiéndose considerar su correspondencia
con los extremos amino y carboxilo de las proteínas. Por otro lado, también existen
polinucleótidos en forma de estructuras cíclicas sin terminales libres pudiéndose
producir un polinucleótido cíclico gracias a la esterificación entre el extremo 3´-OH de
un polinucleótido y su extremo 5´-OH propio.
En el ADN hay una doble cadena de polinucleótidos en la que se unen las bases
nitrogenadas de manera complementaria, siempre A con T y G con C (Ver figura 6.12).
Los polímeros largos de los nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster van a
ser los que reciben la denominación de polinucleótidos, mientras que el término
oligonucleótido, se reserva para los polímeros que contienen pocos nucleótidos.
300
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Figura 6.11. Esquema de la estructura de un polinucleótido. Fuente: Modificado de Devlin,

T. M. (Ed.). Bioquímica. Libro de texto con aplicaciones clínicas (Tomos I y II) (2ª edición).
Editorial Reverté, SA. Barcelona, 1988.

La naturaleza del enlace entre nucleótidos para formar polinucleótidos se descubrió
principalmente por el uso de exonucleasas, que son enzimas que hidrolizan estos
polímeros de forma selectiva.
Estas enzimas cortan el último resto nucleotídico en cualquiera de los dos extremos
de un oligonucleótido; de esta forma los oligonucleótidos pueden así ser degradados
por la eliminación, a pasos, de nucleótidos sencillos o pequeños oligonucleótidos a
partir de cualquiera de los dos extremos, 5ý 3.´ Las nucleasas cortan los enlaces en
una de las dos posiciones no equivalentes como proximal (p) o distal (d) a la base
que ocupa la posición 3´ del enlace.
Asimismo, hay que tener en cuenta que otras nucleasas, que rompen enlaces
fosfodiéster localizados en el interior de los polinucleótidos y que son conocidas
como endonucleasas, se comportan de forma muy similar; tal es el caso de la ADNasa
I, que sólo corta enlaces p, mientras que la ADNasa II rompe enlaces d.
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Figura 6.12. Estructura de un segmento de ADN. Fuente: Modificado de Herrera, E. (Ed.).

La identificación de la estructura del ADN por Watson y Crick, en 1953, fue uno de
los descubrimientos más apasionantes de la historia de la genética. Abrió el camino a la
comprensión en términos moleculares de la herencia y de la forma de actuar de los genes.
Se sabía que los genes, factores hereditarios descritos por Mendel, estaban asociados a
caracteres específicos, pero su naturaleza física era desconocida.
La teoría «un gen una enzima» postula que los genes controlan la estructura de las
proteínas. También se conocía que los genes estaban situados en los cromosomas, y se
descubrió que los cromosomas se componían de ADN y proteína. En 1952, Hershey y
Chase, demostraron definitivamente que el ADN era el material genético usando el fago
(virus) T2. Su razonamiento fue que la infección del fago debe implicar la introducción
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dentro de la bacteria de la información que dicta la reproducción viral. El fago es

relativamente simple en cuanto a composición molecular, pues la mayor parte de su
estructura es proteína, estando el ADN en el interior de la envuelta proteínica.
En las proteínas no se encuentra fósforo, que sí forma parte del ADN; e inversamente,
el azufre está presente en las proteínas pero nunca en el ADN; sobre esta deducción
realizaron su ensayo Hershey y Chase marcando el ADN del fago con el radioisótopo del
fósforo (P32) y las proteínas con el del azufre (S35) (Ver figura 6.13).
Los elementos básicos del ADN se habían aislado y analizado mediante rotura parcial
de ADN purificado. Tales estudios demostraban que el ADN estaba compuesto sólo de
cuatro moléculas básicas, llamadas nucleótidos, cada uno con una base nitrogenada
diferente. Cada nucleótido contiene fosfato, un azúcar (desoxirribosa) y una de las cuatro
bases. En ausencia del grupo fosfato, la base y la desoxirribosa forman un nucleósido en
vez de un nucleótido. La estructura que diseñaron Watson y Crick es una doble hélice,
parecida a dos muelles entrelazados (Ver figura 6.14).
Figura 6.13. Experimento de Hershey y Chase. Fuente: Modificado de Griffiths, A.; Miller,
J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W. Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995
McGraw-Hill Interamericana.
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Figura 6.14. Enlaces covalentes entre bases complementarias del ADN. Fuente: modificado
de Griffiths, A.; Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W. Introducción al análisis
genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.
Cada hélice es una ristra de nucleótidos unidos por enlaces fosfodiéster, en el que un
grupo fosfato forma un puente entre grupos hidroxilo (OH-) de dos residuos de azúcar
adyacentes. Las dos hélices se mantienen juntas mediante puentes de hidrógeno, en los
que dos átomos electronegativos comparten un protón, entre las bases.
Los puentes de hidrógeno se producen entre átomos de hidrógeno con una pequeña
carga positiva y átomos con una pequeña carga negativa, cada par de bases son una
purina y una pirimidina, emparejadas de acuerdo con la regla siguiente: G empareja con
C, y A lo hace con T. La identificación de la estructura del ADN constituye uno de los
avances científicos de mayor trascendencia en todos los campos del saber.
304
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1. La estructura sugería una forma helicohidal por lo que la molécula puede ser
duplicada, o replicada, ya que cada base determina a su complementaria mediante
puentes de hidrógeno. Hasta entonces, esta propiedad esencial de la molécula genética
había sido un misterio.
2. La estructura hace pensar que quizás la secuencia de pares de nucleótidos en
el ADN es la que determina la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada
por un gen. En otras palabras, algún tipo de código genético podría situarse en
la secuencia de pares de nucleótidos que lógicamente se debería traducir en la
estructura proteica. Debido a la estricta restricción de emparejamientos impuesta por
la estructura del ADN, cada base expuesta emparejará sólo con su complementaria.
Dada esta complementariedad de bases, cada una de las cadenas actuará como molde,
o plantilla, y empezará a reproducir una hélice doble idéntica a la que se abrió. La
molécula de ADN parental está relacionada con las moléculas hijas de tres formas
diferentes: semiconservativa, conservativa y dispersiva.
En la replicación semiconservativa, cada hélice doble hija contiene una cadena parental
y otra recién sintetizada. En la replicación conservativa, sin embargo, una hélice doble
hija tiene las dos cadenas sintetizadas de nuevo y se conserva la hélice doble parental.
La replicación dispersiva da lugar a dos moléculas hijas cuyas cadenas contienen ciertos
segmentos de ADN parental y otros sintetizados de nuevo (Ver figura 6.15).
Figura 6.15. Modelo de replicación. Fuente: Griffiths, A.; Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R.,
y Gelbart, W.; Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.
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6) El mecanismo de replicación del ADN

Watson y Crick pensaron que la fidelidad de la replicación del ADN estaba basada
en el apareamiento de bases complementarias, es decir, que cada base determina la
base complementaria en la nueva cadena. Sin embargo, el proceso de replicación del
ADN es muy complejo y requiere la participación de muchos elementos. Un paso
importante es la identificación de los sistemas enzimáticos intervinientes, y de este
modo, se purifica la primera polimerasa.
Esta reacción funciona sólo con la forma trifosfato de los nucleótidos (como
el trifosfato de desoxiadenosina o dATP). Al final de la reacción, la cantidad total
de ADN puede ser hasta 20 veces la cantidad de ADN inicial, de manera que el
ADN final debe ser ADN descendiente. Las polimerasas de ADN pueden alargar
una cadena, pero no pueden iniciar una cadena. Por tanto, las síntesis del ADN debe
ser iniciada con un cebador, u oligonucleótido que genera un segmento de ADN de
doble cadena (Ver figura 6.16).
Figura 6.16. Síntesis de ADN. Fuente: Griffiths, A.; Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y
Gelbart, W.; Introducción al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.
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Las polimerasas de ADN sintetizan nuevas cadenas sólo en la dirección 5´ a 3ý, por
tanto, debido a la naturaleza antiparalela de la molécula de ADN, se mueven sobre la
cadena molde en dirección 3´ a 5´. La consecuencia de esta polaridad es que mientras
que una de las cadenas nuevas, la cadena líder, se sintetiza de forma continua, la otra,
la cadena retrasada, debe ser sintetizada en pequeños segmentos discontinuos.
El ADN es el material genético que alberga en cada gen los alelos correspondientes
a secuencias lineales de pares de nucleótidos. La conclusión inmediata es que el
mapa de alelos constituye el equivalente genético de las secuencias de pares de
nucleótidos en el ADN. Los mapas genéticos son coherentes con los mapas del ADN,
en el sentido en que el orden de los genes en una porción del ADN concuerda con el
orden de esos mismos genes en los mapas de ligamiento.
En eucariotas, el ADN se encuentra asociado con varios tipos de proteínas
conocidas como nucleoproteínas. Aquellas que interaccionan con el ADN forman
una estructura periódica en la que se repite regularmente una estructura conocida
como nucleosoma que consiste en un segmento de ADN que se encuentra asociado
con un grupo de histonas y con proteínas no histonas. Una pequeña proporción de
ADN eucariótico se localiza en las mitocondrias. Este ADN se presenta en forma de
pequeñas superhélices y se encuentra normalmente libre de proteínas.
Los nucleosomas están presentes en todos los organismos eucarióticos y son el
primer nivel de organización cromosómica después de la hélice del ADN. Tienen un
destacado papel en el empaquetamiento del ADN cromosómico, en concreto, el ADN
de una célula de mamífero tiene un gran contenido de genes estructurales, junto con
algunas secuencias utilizadas para controlar la expresión génica. La determinación
de las secuencias nucleotídicas completas del ADN eucariótico es una información
trascendental en el código genético y en el genoma humano.
Prácticamente la totalidad del ADN de células diferenciadas está presente en
forma de cromatina, que se condensa de manera muy firme en distintos cromosomas
inmediatamente después de completarse el proceso de replicación del ADN.
6.2.2. ARN: ácido ribonucleico

La expresión de parte o de toda la información genética primaria o fenotipo de una célula
eucariótica, que en concreto se encuentra localizada dentro del núcleo celular y codificado
en el ADN, adopta la forma de polipéptidos, que se sintetizan en el citoplasma.
Dado que el ADN genómico no es un contenido citoplasmático normal, las
células necesitan mecanismos para llevar a cabo la transferencia de la información
necesaria desde el núcleo a la maquinaria citoplásmatica sintetizadora de proteínas.
307
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La información genética impresa en el ADN puede ser duplicada en más ADN,

durante la replicación, o bien traducida a proteínas. Uno de los primeros indicios sobre
cómo dirige el ADN la síntesis de proteínas se obtuvo del trabajo con bacteriófagos,
cuando se demostró que la expresión de los genes conduce a la síntesis de moléculas
de ARN a partir de un molde de ADN, un proceso conocido como transcripción.
El ARN se fabrica sólo a partir de una de las cadenas de la hélice de ADN de
doble cadena. La transcripción está catalizada por una enzima, la polimerasa de
ARN, y sigue reglas similares a las de la replicación. El ARN presenta similitudes
con el ADN, aunque en el ARN el azúcar presente es la ribosa y el uracilo reemplaza
a la timina. La extracción del ARN de una célula produce varios tipos moleculares
básicos: ARN ribosómico, transferente y mensajero, más una cantidad limitada de
otras moléculas de ARN pequeñas.
Las moléculas de ARN ribosómico (ARNr), de tres tamaños distintos, se unen a
un conjunto de proteínas específicas en los ribosomas, las máquinas encargadas de la
síntesis de las proteínas. La síntesis de un polipéptido a partir de una molécula de ARN
mensajero, mediada por los ribosomas, se denomina traducción. El ARN transferente
(ARNt) comprende un grupo de moléculas de ARN, más bien pequeñas, cada una
con especificidad de unión a un aminoácido concreto; se encargan de acarrear los
aminoácidos a los ribosomas, donde se incorporan al polipéptido en formación.
Las moléculas de ARN mensajero (ARNm), fabricadas sobre el ADN molde,
contienen la información que será traducida a proteínas. La secuencia de bases del
ARNm determina la secuencia de aminoácidos.
6.2.2.1. Transcripción
El ARNm se sintetiza en el núcleo y luego se traslada al citoplasma; se denomina
mensajero porque en realidad lleva una clara información codificada.
Ocurre que los genes o estructuras de cromosomas en las que se deposita la
información son un fragmento de ADN, cuando a partir de la actividad de genes
inductores y reguladores rompe su estabilidad de una doble cadena unida para
separarse, con lo que es suficiente para que se produzca la replicación puntual de
las cadenas de ADN, una actúa de inmediato, pero como se trata de una replicación
parcial, es decir la que afecta a un gen o unos cuantos genes, en vez de sintetizar
ADN; lo que hace es replicar ARN, con el mismo orden de la secuencia de bases
nitrogenadas, situando siempre la base complementaria, es decir frente a citosina
guanina, y frente a guanina citosina y frente a timina adenina, pero frente a adenina
sustituye la timina por uracilo.
308
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El ARN se fabrica a partir de ADN y se utiliza luego, de alguna manera, para

sintetizar proteínas. Así pues, podernos establecer ahora un esquema de las tres etapas
del flujo de información (Ver figura 6.17): replicación es cuando se sintetiza una nueva
cadena de ácido nucleico (ADN), por cada una de las cadenas escindidas, siendo
totalmente complementarias, con lo que se mantiene inalterable la composición del
ADN de origen; transcripción es la síntesis de un ARN desde una porción del ADN,
resultando una copia exacta de la replicación con la sustitución del azúcar y donde
debería aparecer la T se incorpora el U; y traducción es la síntesis de un polipéptido
dirigida por la secuencia de nucleótidos del ARN, leídos por tripletas.
6.2.2.2 Propiedades del ARN

Aunque el ARN y el ADN son dos grandes macromoléculas de ácido nucleico,
tienen propiedades muy diferentes. En primer lugar, el ARN es casi siempre de cadena
sencilla, no una doble hélice. En segundo lugar, el ARN contiene en sus nucleótidos
Figura 6.17. Los tres procesos del flujo de información: replicación, transcripción y
traducción. Fuente: Griffiths, A.; Miller, J.; Suzuki, D.; Lewontin, R., y Gelbart, W.; Introducción
al análisis genético. 5ª Ed. 1995. McGraw-Hill Interamericana.
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el azúcar ribosa (de ahí su nombre), en lugar de desoxirribosa. En tercer lugar, el

ARN contiene la base pirimidínica uracilo en lugar de timina. No obstante, el uracilo
forma puentes de hidrógeno con la adenina, exactamente igual que la timina.
Nadie sabe con seguridad por qué el ARN contiene uracilo en vez de timina, o
ribosa en lugar de desoxirribosa. La característica más destacable del ARN es su
naturaleza de cadena sencilla pero, por lo demás, su estructura es muy similar a la
del ADN.
Parece lógico que el ARN se forme a partir del ADN y que de este sólo se
utilice una cadena, ya que la transcripción a partir de ambas cadenas produciría dos
moléculas de ARN complementarias a partir del mismo segmento de ADN, y estas
dos moléculas darían lugar a dos tipos distintos de proteínas (con secuencias de
aminoácidos diferentes). De hecho, la transcripción tiene lugar sólo sobre una de las
dos cadenas del ADN.
Aunque el ARN se transcribe a partir de una sola de las cadenas del ADN de
cada gen, no se transcribe necesariamente la misma cadena a lo largo de todo el
cromosoma, o a lo largo de las diferentes fases del ciclo de vida. El ARN producido
en las diferentes fases del ciclo de vida puede activar genes diferentes de diferentes
partes del cromosoma.
6.2.2.3 Traducción
La traducción es justamente el proceso de lectura de la información transcrita del
ADN al ARNm, los componentes principales son ARN transferente (ARNt), ARN
ribosomal (ARNr) y ARN mensajero (ARNm). El ARNt es una clase de moléculas
de ARN de pequeño tamaño y todas del mismo tipo y función. De hecho, se ha
determinado la secuencia de nucleótidos completa de gran número de moléculas de
ARNt de distintos organismos.
Los ribosomas, son los sitios donde tiene lugar la síntesis de proteína. Son
orgánulos celulares hechos de agregaciones complejas de proteínas ribosómicas y
varias moléculas de ARNr. En los ribosomas hay dos subunidades, dos entidades
globulares una mayor que otra (60S y 40S). No sabemos con exactitud cómo se
ensamblan las moléculas de ARNr con los componentes proteínicos del ribosoma, o
cómo funciona cada componente. Parece ser que en la subunidad pequeña se colocan
las tripletas de bases nitrogenadas del ARN y en la subunidad grande entra el ARNr
portando un aminoácido específico que con un siguiente mecanismo de translocación
o cambio en el ribosoma enlaza los aminoácidos y estructura el péptido o la proteína
correspondiente.
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La cadena a formar con aminoácidos sucesivos está determinada en el ARNm

por codones que comparten algunas bases consecutivas de acuerdo con lo que se
denomina clave solapada y clave no solapada. Las dos últimas bases de un codón
serían también las dos primeras del codón siguiente, en una clave solapada, mientras
que en una clave no solapada las tripletas se leen de forma independiente; así pues,
en una clave no solapada, la secuencia AUUGCUCAG daría lugar a tres primeros
aminoácidos cifrados por los tres tripletes AUU, GCU y CAG, respectivamente. Sin
embargo, en una clave solapada, los tres primeros aminoácidos estarían cifrados
por los tripletes AUU, UUG y UGC, si el solapamiento es de dos bases; no obstante
desde hace más de medio siglo ya parecía claro que la clave genética no era solapada.
Las macromoléculas encargadas de mediar en la transferencia de información
son conocidas como ARNt, que consiste en polímeros lineales de ribonucleósido
5´-monofosfatos. La transcripción se refiere al proceso mediante el cual se fabrican
copias de ARN de secuencias seleccionadas de ADN.
La función principal del ADN dentro de la célula es su intervención en la
síntesis proteica, distinguiéndose los ARN mensajeros que actúan como moldes,
los ARN de transferencia que tienen el papel de portadores de aminoácidos y el
ARN ribosómico que funciona en los ribosomas durante la formación del enlace
peptídico como elemento de ensamblaje. Es indispensable la implicación del ARN
como intermediario en la traducción, principalmente por dos hechos: por un lado
porque las purinas y pirimidinas del ADN no poseen afinidad específica hacia
los aminoácidos, y por otro lado porque no pueden acceder a la síntesis proteica
citoplasmática en eucariotas.
Los ARNm viajan del núcleo al citoplasma portando la información para dirigir
la síntesis de un polipéptido específico. Su tamaño depende del tamaño de la proteína
que codifica. Los ARNt engloban a un conjunto de moléculas que transfieren los
aminoácidos específicos desde los pools de aminoácidos solubles citoplasmáticos
a los ribosomas, y que tienen la propiedad de asegurar el ordenamiento de estos
aminoácidos en la secuencia adecuada antes de la formación del enlace peptídico.
Todas las moléculas de ARNt tienen relativamente el mismo tamaño y forma. El
lugar de ensamblaje, o fábrica, de la síntesis de péptidos implica a los ribosomas, que
contienen los ARNr. Todo el ARN celular se sintetiza sobre un molde de ADN y refleja
una porción de la secuencia de bases del ADN. El ARN que participa en la síntesis
proteica ejerce su función en el citoplasma, fuera del núcleo, mientras que una parte del
ARN permanece en el núcleo, donde tiene un papel estructural y regulador.
El ARN también puede ser portador de información genética en la secuencia de
bases sirviendo de genoma como por ejemplo en las mitocondrias celulares.
311
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6.2.2.4. Estructura del ARN

El ARN, es muy similar químicamente al ADN así como uno de los componentes más
estables. Existen algunos ARN, como es el caso del ARNm, que se sintetizan, emplean, y
degradan, mientras que otros, como el ARNr, no presentan un recambio rápido.
Se trata de un polímero lineal no ramificado en el que las unidades monoméricas
son los ribonucleósidos 5´-monofosfatos. A excepción de una base, el U que reemplaza
a la T, el ARN presenta las mismas bases que el ADN. En concreto, las purinas del
ARN son adenina y guanina; las pirimidinas son citosina y uracilo, además de otras
bases en concentraciones bajas
6.2.2.5. Tipos de ARN

a) ARNt. Los ARNt constituyen aproximadamente el 15% del ARN celular
total. Aunque se sintetizan en el núcleo, los ARNt son elaborados rápidamente y
utilizados en el citoplasma. Entre las funciones del ARNt, destaca el transporte de
aminoácidos a los polirribosomas, así como la traducción del código genético del
ARNm. Los tres nucleótidos de la región del bucle de anticodón de ARNt se unen
a tripletes complementarios de nucleótidos del ARNm. Según esto, los ARNt van
a tener dos centros activos primarios: el extremo 3´-hidroxilo, al que se van a unir
covalentemente aminoácidos específicos, y el triplete anticodón.
En una célula cualquiera, existen alrededor de 56 variedades diferentes de ARNt,
teniendo cada uno de los ARNt tripletes anticodón diferentes. A menudo, hay más
de un ARNt para un aminoácido determinado, pudiéndose definir estos ARNt como
ARNt isoaceptores. Por ejemplo, un ARNt que es portador de tirosina figuraría como
ARNtTyr.
b) ARNr. Los ARNr constituyen el 80% del ARN celular total y tienen la propiedad de
que son metabólicamente estables. Esta estabilidad, indispensable para el funcionamiento
repetido del ribosoma, está incrementada por su estrecha relación con las proteínas
ribosómicas. Existen proteínas que se unen directamente a los ARNr durante la fase
de transcripción. Los ribosomas citoplasmáticos eucarióticos están constituidos por
cuatro moléculas de ARN y de 70 a 80 proteínas; se encuentran divididos entre las dos
subunidades ribosómicas, la subunidad pequeña o partícula 40S, que contiene el 18% del
ARNr y el 55% de las proteínas, y la subunidad grande o partícula 60S, que contiene los
restantes ARNr, así como las restantes proteínas.
c) ARNm. Los ARNm se caracterizan por ser los portadores directos de la información
genética desde el núcleo a los ribosomas citoplasmáticos. En el caso de los ARNm
eucarióticos, cada ARNm contiene información sólo para una cadena polipeptídica, de
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ahí que se hayan designado monocistrónicos, mientras que en los procariotas, el ARNm
puede existir en forma de moléculas policistrónicas (Ver figura 6.18).
Figura 6.18. Biosíntesis de ARNm en células procariotas y eucariotas. Fuente: Modificado

del Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II)
(2ª edición). Interamericana-McGraw-Hill. Madrid, 1991.
El fenotipo y la funcionalidad de una célula van a depender directamente del contenido

citoplasmático de ARNm. En concreto, en las células que muestran una síntesis proteica
muy activa, como es el caso de las células pancreáticas, el cociente ADN/ARN que se
presenta es muy bajo debido a la presencia de grandes cantidades de ARNm y ARNr.
Sin embargo, en las células que presentan tasas bajas de síntesis proteica, tales como
las células musculares, el cociente de ADN/ARN sería mucho más elevado, ya que no
necesitan grandes cantidades de ARNm y ARNr. En el citoplasma, los ARNm van a tener
una duración relativamente corta, determinada, en parte, por las necesidades concretas
de la célula. Se ha observado que algunos ARNm son sintetizados y almacenados en
un estado inactivo o latente en el citoplasma, preparados para dar una respuesta rápida
en la síntesis proteica.
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Los ARNm eucarióticos tienen la particularidad de que poseen rasgos estructurales

únicos que no están presentes ni en el ARNr ni en el ARNt; Estos rasgos van a ser
muy importantes para el adecuado funcionamiento del ARNm (Ver figura 6.19).
Figura 6.19. Estructura

general de un ARNm eucariótico.
Fuente: Modificado de Herrera,
E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos
estructurales y vías metabólicas.
(Vols. I y II) (2ª edición).
Interamericana McGraw-Hill.
Madrid, 1991.
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Debido a que la información dentro del ARNm se encuentra en la secuencia lineal

de los nucleótidos, se hace necesaria la completa integridad de dicha secuencia, de tal
modo que cualquier pérdida o cambio de nucleótidos podría producir una alteración
en la proteína que se está traduciendo.
Estructuralmente, comenzando a partir del extremo 5´, existe una base metilada
invertida unida mediante enlaces 5´-fosfato-5´-fosfato en lugar de los enlaces 3´,
5´fosfodiéster. Esta estructura, que se ha denominado casquete, es una guanosina
5´-trifosfato metilada en el nitrógeno número 7.
El casquete está unido al primer nucleótido transcrito, normalmente una purina,
metilado en el 2´-OH de la ribosa. A continuación, el casquete tiene una secuencia que
no se traduce que se conoce como conductora en el lado 5´ de la región codificante.
Seguidamente a la secuencia conductora, se encuentra la secuencia o codón de
iniciación, generalmente AUG, y a continuación el mensaje que se ha de traducir o
región codificante de la molécula.
Al final de la secuencia codificante, se encuentra una secuencia de finalización
que señala el fin del péptido naciente y la liberación del ribosoma. Le sigue una
segunda secuencia no traducida o remolque que termina con una serie de ácidos
adenílicos, denominada cola de poli (A) que constituye el extremo 3´ del ARNm.
315
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Capítulo 7
Glúcidos y lípidos
7.1. Glúcidos
Los glúcidos son compuestos orgánicos que están formados por los bioelementos
(carbono, hidrógeno y oxígeno), y sobre todo por carbono; por ello también reciben
el nombre de carbohidratos (debido a que su fórmula mínima es CH2O es decir,
como si cada carbono estuviera hidratado), así como azúcares o sacáridos. Son las
sustancias más abundantes de la tierra.
Están ampliamente distribuidos tanto en tejidos animales como vegetales. En
las plantas son producto de la fotosíntesis, e incluyen la celulosa de la pared celular
vegetal. En las células animales, los glúcidos, glucosa y glucógeno, sirven, entre otras
funciones, como fuente de energía para las actividades vitales:
a) Son la mayor fuente de energía, produciendo 4 Kcal/g.
b) Son los sustratos para la síntesis de ácidos grasos y aminoácidos.
c) Son también los sustratos de las moléculas complejas, como glicoproteínas,
glucolípidos, nucleótidos y ácidos nucleicos.
d) Son el aporte esencial de fibra en la dieta, sin la cual aparecen las graves
patologías del colon.
Los glúcidos que contiene nuestro organismo proceden tanto de la dieta como del
metabolismo interno; tanto en el hígado como en la corteza renal se forman a partir
de aminoácidos glucogénicos y desde el glicerol de las grasas.
En orden a su función química, se dice que son aldehídos polihidroxilados o
cetonas polihidroxiladas; esto quiere decir que son cadenas de átomos de carbono
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en donde el primer carbono ejerce la función de aldehído, o el segundo de cetona, y

tienen un grupo oxidrilo en cada uno de los carbonos restantes.
Se pueden clasificar en tres grandes grupos: monosacáridos, oligosacáridos y
polisacáridos.
a) Monosacáridos, osas o glúcidos simples
Estos glúcidos no son hidrolizables y constituyen las unidades más pequeñas; y
están constituidos por varios grupos hidroxilo y un grupo carbonilo, unidos por una
cadena de carbonos, en función de la cual se clasifican en: triosas (que son los más
pequeños que se pueden encontrar), tetrosas, pentosas, hexosas y heptosas, teniendo
más importancia biológica las que tienen 3, 5 y 6 átomos de carbono. Si su función
es de aldehído, se llaman aldosas y si tienen función cetona, se denominan cetosas.
Todos los monosacáridos son reductores.
Por tanto, los grupos más importantes a nivel biológico son:
- Las triosas, que se encuentran abundantemente en el interior de la célula, puesto
que se trata de metabolitos intermediarios de la degradación de la glucosa.
- Las pentosas, entre las que se encuentran la ribosa y la desoxirribosa, que constituyen
los ácidos nucleicos, y la ribulosa, que desempeña un importante papel en la fotosíntesis.
- Las hexosas, entre las que tienen interés en biología la glucosa y galactosa entre
las aldohexosas y la fructosa entre las cetohexosas.
Todos los monosacáridos que resultan de la digestión y los que se ingieren de
forma libre se absorben en el intestino, desde donde pasan por la vena porta hasta el
hígado, para posteriormente ser distribuidos por el organismo. El monosacárido más
importante de los conocidos probablemente es la D-glucosa (Ver figura 7.1). Esta
aparece como tal en la sangre de todos los animales y en la savia de las plantas; es
también la unidad estructural de prácticamente todos los polisacáridos. La D-glucosa
en solución existe en gran parte en forma de compuesto cíclico en equilibrio con una
pequeña cantidad de la correspondiente forma lineal.
El anillo de la forma cíclica de la glucosa recuerda el del compuesto heterocíclico
pirano recibiendo por ello el nombre de anillo de piranosa. En la forma de cadena
abierta, la D-glucosa tiene cuatro átomos de carbono asimétricos y la forma cíclica
posee cinco centros de asimetría. Dado que la fórmula abierta de la glucosa posee
cuatro carbonos asimétricos, este azúcar tendrá 16 isómeros posibles. De los ocho
isómeros que pertenecen a la serie D, siete difieren de la D-glucosa en la configuración
respecto a los carbonos 2, 3 y 4. En la figura 7.2 a) y b) se indican los nombres dados a
estos isómeros y las relaciones de configuración de los azúcares de la serie D.
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CAPÍTULO 7 Glúcidos y lípidos
Figura 7.1. D-glucosa, forma piranósica (A) y cadena lineal abierta (B).
Figura 7.2. a) Relaciones de configuración de los D-azúcares.
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Figura 7.2. b) Relaciones de configuración de los D-azúcares
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La formación del anillo de piranosa en la ciclación de una hexosa introduce un

quinto centro de asimetría en el carbono 1. Cuando el grupo hidroxilo del anillo de
D-glucosa es cis respecto al hidroxilo del carbono 2, aquella recibe el nombre de
-D-glucopiranosa; si por el contrario estos dos hidroxilos son trans uno respecto del
otro, el compuesto recibe el nombre de -D-glucopiranosa.
Las otras aldohexosas de interés son la D-manosa, que se encuentra en la naturaleza
formando parte de ciertos polisacáridos y glucoproteínas y que difiere de la glucosa
en la configuración del carbono 2; y la D-galactosa, que forma parte del disacárido
lactosa (de la leche) y de varios polisacáridos, diferenciándose de la glucosa en la
configuración del carbono 4.
La configuración del carbono 1 en las aldohexosas cíclicas no es estable, sino
que puede pasar de la forma a la al disolver el azúcar, debido a que la estructura
del carbono 1 en el compuesto cíclico es la de un hemiacetal, y en las soluciones el
compuesto cíclico está en equilibrio con la forma aldehídica abierta.
Puesto que las formas cíclicas de los azúcares están en equilibrio con las
correspondientes formas lineales aldehídicas, un reactivo de los aldehídos reaccionará
con el azúcar eliminando del equilibrio la forma abierta, circunstancia en la que se
basa la oxidación de la glucosa y otras aldosas por medio del reactivo de Fehling.
Si se calienta la glucosa con metanol en presencia de ácido clorhídrico (HCl),
el grupo hidroxilo del carbono 1 se sustituye y se forma metilglucósido. Quizá sea el
metilglucósido el ejemplo más sencillo de un amplio grupo de sustancias en las que
el hidroxilo del grupo hemiacetal del carbono 1 de los monosacáridos se condensa
con el hidroxilo de un alcohol. Tales compuestos reciben el nombre de glucósidos y el
enlace que une el azúcar y al alcohol se denomina enlace glucosídico. Cuando se unen
con un enlace glucosídico dos monosacáridos se forma un disacárido y si lo hacen
muchos monosacáridos, conservando la disposición lineal, se origina un polisacárido.
De las 8 D-aldohexosas citadas, únicamente la glucosa, la manosa y la galactosa
se presentan en la naturaleza; los cinco isómeros restantes han sido sintetizados pero
no identificados en los productos biológicos.
Otra hexosa importante presente en la naturaleza es la fructosa, cetohexosa que
tiene un grupo reductor en el carbono 2. La forma lineal de esta hexosa está en
equilibrio con las correspondientes formas piranosa y furanosa. La fructosa, como
tal, se presenta en el líquido seminal y es un constituyente del polisacárido inulina.
Una cetohexosa relacionada con la fructosa es la L-sorbosa.
Otras cetohexosas presentes en la naturaleza son la D-manoheptulosa y la
P-sedoheptulosa con siete átomos de carbono (Ver figura 7.3).
321
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Figura 7.3. Algunas cetohexosas importantes.
En la naturaleza se han hallado varias pentosas (Ver figura 7.4); quizá la más
importante sea la D-ribosa, que forma parte de los ácidos ribonucleicos y de varios
nucleótidos.
Figura 7.4. Algunas cetopentosas.
Hay constancia de que varias metilpentosas (Ver figura 7.5) son constituyentes de
los productos vegetales; entre ellas encontramos la 6-desoxi-D-glucosa, la L-fucosa
(que existe en forma combinada en las algas marinas y en algunos polisacáridos de los
mamíferos) y la L-ramnosa. Es de especial interés la existencia de la L-fucosa como
constituyente de uno de los tipos específicos de los grupos sanguíneos humanos.
322
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Figura 7.5. Algunas metilpentosas.
La oxidación del grupo reductor en la posición 1 de la glucopiranosa da

gluconolactona, que se hidroliza a ácido glucónico. Otro producto de oxidación de la
D-glucosa que forma parte de ciertos polisacáridos y es un producto de excreción en
los animales es el ácido glucurónico.
De la galactosa se obtiene un ácido urónico semejante que recibe el nombre de
ácido galacturónico; forma parte de las pectinas de las frutas. Otro ácido urónico
encontrado en la naturaleza es el manurónico, que deriva de la manosa y se presenta
en los polisacáridos de las algas marinas pardas (Ver figura 7.6).
Figura 7.6. Productos de la oxidación de la D-glucosa.
323
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La reducción débil de los monosacáridos lleva a la formación de polihidroxialcoholes

en los que el grupo reductor del azúcar (CHO o CO) ha sido reemplazado por un
grupo alcohol.
El D-manitol es un constituyente importante de las algas pardas y el D-sorbitol
se encuentra en muchas frutas. Hay que señalar que en la riboflavina, el residuo
azucarado deriva de un alcohol pentahídrico semejante a la D-ribosa, por lo que se le
denomina D-ribitol (Ver figura 7.7).
Figura 7.7. Algunos alcoholes hexahídricos.
Los inositoles cíclicos están próximamente emparentados con los alcoholes

hexahídricos de cadena lineal. El más importante de los inositoles isómeros es el
meso-inositol (Ver figura 7.8), profusamente distribuido en plantas y animales.
Figura 7.8. Estructura del meso-inositol.
324
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Un derivado importante de la D-glucosa es el azúcar aminado 2-amino-2-desoxi-

D-glucosa, llamado D-glucosamina, otro aminoazúcar, unidad estructural de diversos
polisacáridos, es la galactosamina o condrosamina (Ver figura 7.9).
Figura 7.9. Aminoazúcares.
b) Oligosacáridos
Los oligosacáridos son polímeros de monosacáridos (menos de diez); por tanto,
se forman por la unión de n moléculas de estas últimas con pérdida de n-1 moléculas
de agua. Por medio del proceso de hidrólisis, aparecen de dos a seis moléculas
de osas. Los oligosacáridos son glucósidos en los que un grupo hidroxílico de un
monosacárido se ha condensado con el grupo reductor de otro. Si se unen de esta manera
dos unidades de azúcar, resulta un disacárido; la unión lineal de tres monosacáridos
enlazados por puentes glucosídicos es un trisacárido y así sucesivamente.
Entre los disacáridos se encuentra el azúcar reductor maltosa (Ver figura 7.10),
producto de la degradación parcial de polisacáridos tales como el almidón.
Figura 7.10. Maltosa.
325
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La maltosa, como tal, no se encuentra en la naturaleza; en la leche de los mamíferos

existe otro disacárido, la D-lactosa (Ver figura 7.11). La hidrólisis de la lactosa da
D-glucosa y D-galactosa; en el disacárido estos dos monosacáridos se unen también
por medio del enlace 1,4-glucosídico, estando unido el carbono 1 de la galactosa al
4 de la glucosa por un puente de oxígeno. No obstante, la configuración respecto al
carbono 1 de la unidad de galactosa es ; de aquí que la lactosa sea un -glucósido
y pueda llamarse 4-( -D-galactopiranosil)-D-glucopiranosa. Contrariamente a
lo que sucede en la leche de vaca, la de mujer contiene además de lactosa, otros
oligosacáridos como la L-fucosil-lactosa, en la que la L-fucosa se une al grupo
hidroxílico del carbono 2 de la galactosa.
Figura 7.11. Lactosa, celobiosa, trealosa y sacarosa.
La celobiosa es un disacárido formado por degradación de la celulosa. Al

hidrolizarse, la celobiosa produce D-glucosa. La celobiosa y la maltosa tienen la
misma estructura salvo en lo referente a la forma de unirse las unidades de glucosa.
Los tres disacáridos (malosa, lactosa y celobiosa) son azúcares reductores. Por otro
lado, la sacarosa no es reductora, puesto que el puente glucosídico lo forman el
hidroxilo del carbono 1 de la glucopiranosa y el del carbono 2 de la D-fructofuranosa,
bloqueándose así los grupos reductores de ambos monosacáridos. La sacarosa como
tal se encuentra en todas las plantas fotosintéticas y es quizás el más importante de los
carbohidratos de bajo peso molecular de la dieta de los animales. Otro disacárido no
reductor existente en la naturaleza es la trealosa, encontrado en hongos y levaduras.
c) Polisacáridos
Son polímeros de monosacáridos formados por más de diez monómeros, son
no reductores que después de ser hidrolizados resultan en un número variable de
326
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monosacáridos. Por ejemplo, si aparecen pentosas, se denominan pentosanos; si dan

hexosas, hexosanos. Otros compuestos dentro del grupo son los mucopolisacáridos
y los poliurónidos, que por hidrólisis dan lugar a monosacáridos y ciertos ácidos,
denominados ácidos urónicos, derivados de la glucosa y la galactosa. Los
polisacáridos pueden dividirse en dos grandes grupos, los llamados polisacáridos
esqueléticos o estructurales que constituyen las estructuras rígidas de plantas
y animales y los polisacáridos nutritivos que actúan como reserva metabólica de
monosacáridos en plantas y animales y que son los que digerimos una vez ingeridos
como alimentos (Ver cuadro 7.1).
Cuadro 7.1. Digestión de los carbohidratos de la dieta. Fuente: Modificado de Herrera,

Los polisacáridos nutritivos representan a este grupo en las plantas son el almidón
y la inulina. Los almidones, que se presentan en forma de granos en muchas partes de
las plantas y que son especialmente abundantes en los tejidos embriónicos (tubérculos
327
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de patata, arroz, trigo, semillas de maíz), sirven como reserva de carbohidratos para
el desarrollo de las plantas.
Casi todos los almidones se componen de una mezcla de dos clases diferentes
de polisacáridos que producen por hidrólisis completa D-glucosa y que reciben el
nombre de amilosas y amilopectinas. El almidón de la patata contiene un 20% de
amilosa; muchos otros almidones tienen la misma proporción de amilosa, siendo una
excepción notable el almidón del maíz de manteca que está prácticamente libre de
amilosa. En el metabolismo animal de los carbohidratos los polisacáridos de reserva
importantes pertenecen a las sustancias que han recibido colectivamente el nombre
de glucógeno.
El glucógeno, en su constitución química, se aproxima mucho a la amilopectina,
a pesar de que parece tener un tamaño molecular mucho más largo que el de las
amilopectinas, con un peso de partícula de 1 a 4 millones.
Los glucógenos de numerosos tejidos animales que se han sometido a la metilación
y a la hidrólisis, a la oxidación por el per-yodato o a la degradación enzimática sucesiva
han dado resultados que indican que este grupo de polisacáridos se caracteriza por una
estructura muy ramificada (Ver figura 7.12).
Figura 7.12. Representación esquemática de una molécula de glucógeno. Fuente:

Modificado de Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas.
(Vols. I y II) (2ª edición). Interamericana McGraw-Hill. Madrid, 1991.
El glucógeno puede aislarse de los tejidos animales (hígado, músculo) por

tratamiento en caliente con hidróxido sódico (NaOH) concentrado, en el que es
estable, seguido de precipitación en alcohol. El más importante de los llamados
polisacáridos estructurales es la celulosa de las plantas. Por hidrólisis completa
origina D-glucosa; por hidrólisis parcial, el beta glucósido de la celobiosa. En las
328
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plantas superiores la celulosa va acompañada de una substancia polímera no glucídica

llamada lignina que puede representar el 15-30% del peso seco.
Entre los carbohidratos animales que pueden considerarse como polisacáridos
estructurales están el ácido hialurónico y los sulfatos de condroitina; estas substancias
son miembros de un grupo denominado mucopolisacárido cuyas principales unidades
estructurales son los aminoazúcares y los ácidos urónicos.
Los tejidos animales (hígado, pulmón, bazo, etc.) contienen un grupo de
mucopolisacáridos llamados heparina. La hidrólisis completa de heparina da ácido
glucurónico, glucosamina, ácido acético y ácido sulfúrico.
Muchos de los mucopolisacáridos se hallan en los tejidos como grupos prostéticos
de proteínas conjugadas a las que se han aplicado los nombres de glucoproteínas,
mucoproteínas y mucinas.
7.1.1. Glucosa
La glucosa (Ver figuras 7.13 y 7.14) es una molécula no ionizada de seis átomos de
carbono; por tanto es una hexosa. Es el monosacárido más abundante en la naturaleza.
Como en su metabolismo no libera iones de hidrógeno, no provoca acidosis, aun con
concentraciones en sangre muy elevadas.
Es el principal combustible del cerebro; cuando es deficitario como ocurre en
casos de ayuno prolongado, utiliza como fuente de energía los cuerpos cetónicos
procedentes de la oxidación de ácidos grasos en el hígado.
Figura 7.13. Estructura química lineal de la glucosa.
329
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La glucosa es el hidrato de carbono más elemental y esencial para la vida, es el

componente inicial o el resultado de las principales rutas del metabolismo de los
glúcidos. Es también producto de la fotosíntesis que hacen los vegetales de hoja verde
gracias a su clorofila. La glucosa se transforma luego en almidón en los cereales y
hortalizas, o en fructosa en las frutas y la miel. Ambos se vuelven a transformar en
glucosa en nuestro organismo y así es como se absorbe.
Figura 7.14. Forma -furanosa de la glucosa.
Cuando la glucosa que llega a las células es degradada, en un proceso denominado

glucólisis, con ayuda del oxígeno, cuya principal función es la combustión de la
glucosa, se reconvierte en agua (que eliminamos o reutilizamos) y anhídrido carbónico
(que exhalamos por medio de la respiración) y libera energía.
Este es el modo principal de obtener energía para realizar todas las actividades
que la requieran. Cuando falta este glúcido, las proteínas esenciales se metabolizan
para convertirse en energía y evitar daños irreparables. El consumo de todos los
alimentos y bebidas que no contengan glucosa o azúcares da lugar de manera directa
o indirecta a una reducción del azúcar en sangre, lo que se denomina hipoglucemia.
Esto provoca un estado de alarma en el organismo (sobre todo en el cerebro),
ya que por falta de combustible muchas funciones no se podrían llevar a cabo, y
comenzarían a morir neuronas, como si nos faltara oxígeno. Muchas personas en esta
situación sienten mareos e incluso desvanecimientos.
a) Metabolismo de la glucosa
Los hidratos de carbono de nuestra dieta sólo se absorben en forma de
monosacáridos, y en el caso de la glucosa podemos distinguir entre:
330
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- Absorción pasiva: en el proceso de la digestión hay un momento en el que se

hidrolizan los oligosacáridos y esto da lugar a una elevada concentración de glucosa,
que al ser superior a la de la célula, pasa a través de la membrana sin necesidad
de energía. Sin embargo, a diferencia de las pentosas, requiere un transportador
específico de la misma, y se mantiene mientras haya esta diferencia de gradiente.
- Absorción activa: El transporte de glucosa por la membrana requiere energía
metabólica, iones de sodio y una proteína transportadora. Son estos iones los que
provocan una diferencia de gradiente que libera energía aprovechada por la glucosa
para atravesar la membrana. Luego la glucosa es transportada a los capilares
sanguíneos de forma pasiva.
Posteriormente, la glucosa es metabolizada en las células intestinales. De toda la
que entra, cerca del 50% se transforma en lactato, antes de pasar al torrente sanguíneo,
por medio de un proceso denominado glucólisis, y sirve para mantener el gradiente
adecuado para la absorción por transferencia pasiva. El proceso se completará en el
hígado, cuando mediante el proceso llamado gluconeogénesis el lactato se vuelve a
convertir en glucosa con el aporte de energía en forma de ATP.
En la glucólisis se convierte la glucosa en ácido pirúvico y en este estado se
transforma a CO2 y a H2O por medio de una oxidación. En este proceso se produce
adenosín trifosfato (ATP). Como se puede deducir, la glucólisis y la gluconeogénesis
son procesos contrarios y no se pueden producir a la vez ya que una inhibe a la otra
por medio de una serie de efectores celulares.
La glucólisis es la degradación de la glucosa; comprende la degradación de los
carbohidratos en los organismos vivos desde glucosa o glucógeno hasta ácido láctico
en ausencia de oxígeno para el caso del músculo, y en forma aerobia hasta pirúvico
en la mayoría de los tejidos.
b) Cerebro y glucosa
En condiciones normales, el cerebro humano consume el 20% del oxígeno que
necesita nuestro cuerpo para funcionar. Y ese funcionamiento exige ni más ni menos
que el 25% de la glucosa total que precisamos a diario. Pero no sólo de glucosa y
oxígeno vive el cerebro. Cada vez está más claro el papel que desarrollan múltiples
nutrientes, orgánicos y minerales, en el mantenimiento de sus funciones cotidianas.
También se percibe cada vez con mayor nitidez cómo una dieta adecuada, o incluso
reforzada con determinados compuestos, contribuye a mantener las capacidades
cognitivas o a frenar la aparición o el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas
como la enfermedad de Alzheimer.
La dieta, una vez más, adquiere valor preventivo.
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Siempre se ha sabido que, además de la glucosa de donde toma la energía para

su correcto funcionamiento, el cerebro precisa de otros muchos compuestos. La
administración de complementos dietéticos o productos farmacológicos a través de la
dieta contribuye a una mejor y más efectiva transmisión de las señales neuronales y
por tanto a mejorar los procesos cognitivos o simplemente las propiedades emergentes
del funcionamiento cerebral. Poco se sabe aún acerca de cómo los nutrientes u otros
compuestos bioquímicos ejercen un papel protector sobre las neuronas y sus propiedades
más particulares. Y menos todavía de cómo los distintos factores nutricionales o
aportes bioquímicos son capaces de poner en marcha la dotación génica para obtener
una respuesta adecuada. Una respuesta, por cierto, que va mermando con el paso de los
años o cuando aparece una patología de carácter degenerativo como la enfermedad de
Alzheimer o la esclerosis múltiple.
La pregunta que se formulan los expertos desde hace años es casi obligada:
¿puede la nutrición frenar o prevenir el deterioro de capacidades cognitivas asociada
al paso de los años? En caso afirmativo: ¿cuáles son los compuestos ideales y de qué
modo actúan?
La pregunta, no por obligada, tiene una respuesta simple. Como se ha visto en años
recientes, el beneficio potencial de una nutrición correcta sobre el estado de salud de un
individuo depende no sólo de sus componentes sino también de la respuesta individual
condicionada por los genes, del metabolismo a nivel molecular y, por supuesto, del
estilo de vida. La nutrición juega un papel crucial tanto a largo como a corto plazo en la
salud mental, precisamente por aportar a nuestro cerebro los nutrientes que realmente
necesita.
El cerebro es un órgano como cualquier otro, fácilmente vulnerable a la alimentación
y en particular a los nutrientes ingeridos. Por lo tanto podemos hablar del paralelismo
que hay entre un cuerpo sano y un cerebro saludable, a partir de los factores específicos
de nuestra alimentación. Aunque el cerebro sólo supone el 2% del peso corporal,
consume entre el 20 y 30% de la energía utilizada por el organismo.
El nutriente más importante para el cerebro es la glucosa. Pero esto no quiere
decir que tengamos que alimentarnos de azúcar refinado blanco, hidratos de carbono
refinados, pastas y bollería, al contrario la ingesta de estos productos lo único que
puede ocasionar es el desequilibrio del balance y la regulación de la propia glucosa.
Nuestro cerebro y desde sus propiedades emergentes, nuestra mente, lo que necesita
es un suministro uniforme de glucosa, es decir, hidratos de carbono de absorción lenta,
cereales y pastas integrales, legumbres, precisamente porque tardan más en digerirse
y liberan energía de forma más constante y gradual, que es por su parte la rutinaria,
constante y contumaz forma del funcionamiento cerebral.
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Podemos anticipar que si aprendemos a regular los niveles de glucosa a través de

la elección de los alimentos correctos y su oportuna ingesta, es seguro que nuestra
estabilidad mental y emocional alcanza sus mejores niveles y las condiciones de
riesgo y de vulnerabilidad psicopatológica son mínimas.
El cerebro es un órgano con un elevado coeficiente metabólico; sin embargo,
depende en gran medida de la sangre para recibir los combustibles primordiales para
llevar a cabo su actividad. En este sentido, la glucosa se constituye en el sustrato
en el que se basan indirectamente todas las actividades que precisan energía en el
cerebro, donde es captada en una proporción de 15 mmol/g de cerebro y hora. Esto
significa una captación de oxígeno de 80-90 mmol/g de cerebro y hora, siendo el
dióxido de carbono liberado a la sangre venosa de una cuantía casi similar.
Estas cifras muestran que la glucosa se oxida casi totalmente a CO2 y en la sangre
venosa sólo aparecen cantidades relativamente pequeñas (5-13%) de lactato y piruvato.
En definitiva, todo el dióxido de carbono metabólico se deriva de la glucosa, pero a
través de vías conectadas con los grandes depósitos de sustratos oxidables. A partir del
metabolismo de la glucosa, y a través de diversas vías se obtiene dióxido de carbono,
agua, piruvato y lactato.
Otras propiedades características del metabolismo de la glucosa cerebral son
la formación de ácido gamma aminobutírico (GABA) y la generación de grandes
depósitos de glutamato y aspartato. Aparte de los cuerpos cetónicos, que normalmente
sólo existen a bajos niveles en la sangre y difícilmente son utilizados, la glucosa es el
sustrato que, a lo largo de toda la vida, suple los requerimientos de energía del cerebro.
Solamente la glucosa, la manosa o los compuestos que se convierten rápidamente a
glucosa en cualquier lugar del organismo pueden recuperar a los pacientes que sufren
coma hipoglucémico. Ninguna cetona es efectiva, probablemente debido a que la
misma glucosa es necesaria para el funcionamiento del ciclo del ácido cítrico.
Existe una correlación consistente entre los niveles de actividad funcional y los
niveles de captación de glucosa y de fosforilación en el sistema nervioso. Esto implica
que, durante la respuesta funcional, se está llevando a cabo una modulación rápida,
prolongada y efectiva del metabolismo energético, que se acompaña de incrementos
equivalentes en el flujo cerebral local. Esto viene a remarcar que los requerimientos
energéticos varían constantemente en lo referente a aquellos componentes que utilizan
energía del sistema nervioso: los relacionados con la producción de actividad eléctrica,
con el tráfico de impulsos nerviosos y con la restauración de los potenciales de
membrana neuronal.
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Esencialmente, este uso de la energía se centra sobre la actividad de la bomba de

sodio, Na+K+-ATPasa, que es responsable del transporte interno acoplado del K+ y
del transporte externo de Na+ para mantener los potenciales de membrana en reposo
y restaurar sus gradientes iónicos asociados tras la actividad eléctrica. La proporción
de consumo de energía debido a este proceso clave es del 40%.
Cuando disminuye la actividad funcional, como ocurre en casos de anestesia
por barbitúricos y en la hipotermia, se produce una disminución paralela del flujo
sanguíneo cerebral y de la utilización del oxígeno cerebral.
En estas situaciones, los niveles tisulares de fosfatos energéticos, ATP, ADP, AMP
y fosfocreatina (PhCr) están incrementados o inalterados, mientras que los niveles
de los intermediarios de los glucolíticos clave, tales como la glucosa 6-fosfato y la
fructosa 6-fosfato, se incrementan considerablemente, lo cual indica la inhibición de
la fosfofructoquinasa.
Tras una lentificación de este tipo en el flujo principal del metabolismo energético,
existirá una disminución de la fosforilación oxidativa y un descenso general del flujo
metabólico.
Los cambios relativamente pequeños de glucosa cerebral y de utilización de
oxígeno que acompañan a los estados mentales alterados tales como ansiedad, estrés
o estimulación sensorial, no se acompañan de alteraciones detectables de los niveles
de fosfatos energéticos o de los niveles de intermediarios glucolíticos o del ciclo
del ácido cítrico, incluso aunque exista un cambio de unas dos veces el coeficiente
metabólico. En consecuencia, la tasa metabólica del cerebro puede incrementarse,
pero su estado metabólico referido a los niveles de fosfatos de energía persiste
relativamente inalterado.
c) Mecanismo hipotalámico de regulación energética
Todos los mecanismos y estructuras implicados en la nutrición del cerebro se
conjuntan y armonizan sobre el control de la conducta alimentaria, que es ahora la
clave del proceso; el cerebro se nutre, precisamente, porque esta situación trata de
dar respuestas al control cerebral de nuestro peso corporal y de nuestras apetencias
particulares.
En realidad se trata de los mecanismos subyacentes al mantenimiento de otra
de nuestras constantes como es el peso corporal, se trata entonces de responder con
mecanismos de autorregulación que determinan, en cada etapa de nuestra vida, más o
menos, nuestro peso corporal; hacemos intervenir la estructuras del hipotálamo, de la
misma manera que para la mayor parte de nuestros controles, como la termorregulación,
la volemia, la isotonicidad y el metabolismo basal.
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A mediados del siglo pasado se concluye que el hambre y la saciedad son conductas
reguladas por el hipotálamo lateral (HL) y por el hipotálamo ventromedial (HVM)
Precisamente se definen esas conclusiones porque la extirpación del HVM genera
una conducta hiperfágica, insaciable con obesidad y la extirpación del HL genera una
conducta afágica sin ganas con adelgazamiento y una constante pérdida de peso. Sin
embargo en la actualidad se opina que esta interpretación es errónea al considerar
que el cerebro tiene un funcionamiento globalizado y por tanto no hay centros
diferenciados en el control explícito de ninguna conducta, aunque puedan participar
de manera preponderante y principal en los distintos procesos superiores. Se cree
que lo que ocurre es que las lesiones o estimulaciones de los núcleos hipotalámicos
tienen su repercusión en el funcionamiento de otras partes del cerebro.
En concreto se cree que la lesión de HL va a generar una disfunción sensorial
que afecta precisamente a la valoración de los estímulos alimentarios y el sujeto se
comporta sin ningún interés en la ingestión con una especie de agnosia alimentaria.
Además la lesión de HL puede y de hecho modifica el control del peso corporal, es
decir, la referencia del peso corporal se altera, sube o baja, de la misma manera que
el control de la temperatura corporal o que la isotonicidad del medio interno, de
modo que si se baja la cifra del control del peso corporal, se produce inapetencia y si
se aumenta, no hay saciedad.
En tercer lugar se cree que se modifica la conducta alimentaria porque con la
alteración hipotalámica se afectan las vías dopaminérgicas y de recompensa, con
lo que no hay refuerzo conductual. En realidad podemos decir que la conducta
alimentaria está controlada por estímulos e informaciones a corto y a largo plazo que
se corresponden con las propias propiedades fisicoquímicas de los alimentos y a su
vez con las neurosecreciones y neurorregulaciones.
A corto plazo el papel parece deberse a la liberación de péptidos que teniendo una
participación metabólica son neuromediadores como la colecistoquinina, el péptido
intestinal vasoactivo y otros y que en el cerebro actúan sobre los glucorreceptores de
los núcleos hipotalámicos.
A largo plazo el mecanismo que parece más sólido es el papel de la liberación
de leptina desde la célula grasa; desde el adipocito, la liberación de leptina está en
consonancia con la acumulación de grasa, de tal manera que su liberación aumenta
cuando aumenta el balance metabólico y es entonces cuando lleva una información
al cerebro, que se traduce en la reducción de la liberación del neuropeptido Y (NPY),
con lo que se genera una conducta afágica y saciada, mientras que la disminución de
la liberación de leptina ofrece una información que estimula la liberación de la NPY
y por tanto de la conducta hieperfágica.
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Por supuesto que es precisamente en condiciones de alteración o de inestabilidad

cuando estas circunstancias pueden aparecer; es decir, hablamos de una patología
que puede ser de origen somático o psíquico, ya que en condiciones normales el
control del peso corporal es un factor de autorregulación cerebral.
En el hombre la homeostasis, o equilibrio energético, es muy compleja y no se
regula automáticamente. Depende de un intrincado sistema neurohormonal, afectado
por numerosas biomoléculas, cuyas innumerables vías desembocan, tarde o temprano,
en el cerebro, concretamente, en el hipotálamo. Algunas de estas sustancias periféricas
que intervienen en la regulación del apetito tienen en muchos casos un papel dual;
por una parte son marcadores de información periférica, cuyas señales se integran en
un pequeño núcleo hipotalámico (núcleo arcuato) y por otra son moléculas de acción
neuromoduladora en el SNC.
Las hormonas que suministran información al cerebro sobre el estado metabólico
periférico incluyen, entre otras, a péptidos sintetizados en el tracto gastrointestinal,
como el NPY, la insulina, procedente del páncreas, y desde luego, la leptina, originada
en el tejido adiposo. La oleoil-etanolamida (OEA) es otro mediador lipídico producido
en el duodeno.
En dos ratas siamesas, unidas por tejido adiposo, cuando una come genera
saciedad en la otra, deprivada cuando comía su hermana. Los factores periféricos
no eran sanguíneos puesto que la unión es dérmica y consecuentemente lo que está
unido en el tejido adiposo son por tanto los marcadores lipídicos tan importantes
como los glucídicos, que son los clásicamente energéticos. Al núcleo arcuato del
hipotálamo pueden llegar directamente todas las sustancias citadas. Las neuronas
del núcleo arcuato funcionan como bloques contrapuestos que en realidad son
complementarios, es una relación similar a la inervación simpática y parasimpática
sobre un órgano o una estructura corporal; el hecho es que un grupo de neuronas se
encarga de estimular y otro de suprimir el apetito, regulando los alimentos ingeridos
de acuerdo con su carga nutritiva y energética para así mantener el peso corporal,
pero ambos son imprescindibles para definir el tono funcional resultante de las
neuronas hipotalámicas.
Como mencionaba anteriormente el caso es similar al funcionamiento del sistema
nervioso autónomo. Si se lesionan, extirpan o bloquean las neuronas estimulantes e
inductoras del hambre, el sujeto define una conducta afágica y anoréxica, con una
permanente pérdida de peso corporal; si por el contrario son el grupo de neuronas
inhibidoras y bloqueantes del hambre se origina una conducta hiperfágica con una
insaciable ingesta de alimentos que naturalmente aumentan de manera desmedida el
peso corporal.
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d) Enfermedades relacionadas con la glucosa

La enfermedad más común relacionada con el metabolismo de la glucosa es la diabetes
mellitus, que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre;
otra enfermedad relacionada con el metabolismo de esta sustancia es la obesidad.
La diabetes mellitus o diabetes sacarina es un grupo de trastornos metabólicos que
afecta a diferentes órganos y tejidos, dura toda la vida y se caracteriza por un aumento
de los niveles de glucosa en la sangre. Es causada por la baja producción de insulina
o su inadecuado uso por parte del organismo, lo que repercutirá en el metabolismo de
los carbohidratos, lípidos y proteínas. Los síntomas principales de la diabetes mellitus
son emisión excesiva de orina, aumento anormal de la necesidad de comer, incremento
de la sed y pérdida de peso sin razón aparente. Se reconocen tres formas de diabetes
mellitus: tipo 1, tipo 2 y gestacional. Sin embargo aparecen algunas atípicas, es decir,
que no responden a ninguna etiología de los grupos anteriores.
a) Diabetes mellitus tipo 1, autoinmune. Este tipo de diabetes corresponde a la llamada
antiguamente diabetes insulino-dependiente o diabetes de comienzo juvenil. Se presenta
mayoritariamente en individuos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier etapa de la
vida, y se caracteriza por la nula producción de insulina debida a la destrucción autoinmune
de las células de los islotes de Langerhans del páncreas. Se suele diagnosticar antes de
los 30 años de edad, y arroja una prevalencia del 0,19 por ciento de la población total,
aunque la prevalencia es más alta en los países desarrollados.
b) Diabetes mellitus tipo 2. Se caracteriza por un complejo mecanismo
fisiopatológico, cuyo rasgo principal es el déficit relativo de producción de insulina y
una deficiente utilización periférica por los tejidos de la glucosa; hay una resistencia
al uso de la glucosa, esto quiere decir que los receptores de las células que se encargan
de facilitar la entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Se desarrolla a
menudo en etapas adultas de la vida y es muy frecuente la asociación con la obesidad.
Varios fármacos y otras causas pueden, sin embargo, causar este tipo de diabetes. Es muy
frecuente la diabetes tipo 2 asociada a la toma prolongada de corticoides. La diabetes tipo
2 representa un 80%-90% de todos los pacientes diabéticos.
c) Diabetes gestacional. La también llamada diabetes del embarazo aparece durante
la gestación en un porcentaje del 1% al 14% de las pacientes, y casi siempre aparece
entre las semanas 24 y 28 del embarazo. En ocasiones puede persistir después del
parto y se asocia a incremento de trastornos en la madre, hipertensión o presión arterial
elevada, infecciones vaginales y en vías urinarias, parto prematuro y cesárea. Origina
crecimiento exagerado del feto, debido a que está expuesto a mayor cantidad de glucosa
que la habitual y puede acarrear daños graves al feto e incluso la muerte fetal.
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El embarazo constituye un esfuerzo metabólico en el cuerpo de la madre, ya que el feto

utiliza sus órganos para obtener alimento (energía), oxígeno y eliminar sus desechos. Por
esta razón, la mujer que se embaraza tiene mayor posibilidad de presentar una deficiencia
de la insulina, que permite que la glucosa sea empleada por las células.
7.1.2. Galactosa
Es un monosacárido que se obtiene en el intestino, por medio de la acción de
la enzima lactasa, al actuar sobre la lactosa (que es el azúcar de la leche). En esta
reacción aparecen glucosa y galactosa; por tanto, se obtiene de la dieta.
La galactosa está formada por seis átomos de C, es una hexosa que se convierte
en glucosa en el hígado. Además, forma parte de los glucolípidos y glucoproteínas de
las membranas celulares y es patente y notoria su presencia en las neuronas. Desde
el punto de vista químico es una aldosa, es decir su grupo químico funcional es un
aldehído (CHO) ubicado en el carbono 1. Por otra parte, al igual que la glucosa, la
galactosa es una piranosa ya que teóricamente puede derivarse del anillo de seis
lados formado por cinco átomos de carbono y uno de oxígeno, llamado pirano.
La galactosa es sintetizada por las glándulas mamarias para producir lactosa, que es
un disacárido formado por la unión de glucosa y galactosa; por tanto el mayor aporte de
galactosa en la nutrición proviene de la ingesta de la leche (Ver figuras 7.15 y 7.16).
Figura 7.15. Estructura química lineal de la galactosa.
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A) Cerebro y galactosa
La galactosa es necesaria para la actividad de las células cerebrales, especialmente
para los cerebrósidos. Por su parte, la ceramida se une a través del grupo -OH de la
esfingosina a un monosacárido mediante un enlace -glicosídico. Si el monosacárido
es la galactosa, tendremos la estructura denominada cerebrósido.
Figura 7.16. Forma -furanosa de la galactosa.
B) Enfermedades relacionadas con la galactosa

La galactosemia es una anomalía metabólica de carácter hereditario que se
caracteriza por la acumulación del disacárido galactosa en la sangre y los tejidos,
por la ausencia de la enzima necesaria para que la galactosa se transforme en
glucosa, que va a provocar cambios patológicos. En este cuadro se incluyen dos
trastornos distintos: por un lado, la deficiencia de enzima fosforiladora de galactosa
(galactosemia clásica) y, por otro, el déficit de enzima galactoquinasa.
Estas enzimopatías se heredan con carácter autosómico recesivo y en las dos,
la galactosa se metaboliza en el cristalino a galactitol, sustancia que dará lugar a
cataratas. En la galactosemia clásica, además, se acumula galactosa-1-fosfato en los
tejidos, produciendo cirrosis, retraso mental y disminución de la absorción intestinal
de aminoácidos, lo que a su vez también provocará otros trastornos.
El recién nacido rechaza la leche y vomita, desarrollando desnutrición y retraso
del crecimiento. Pueden aparecer signos de hepatopatía (hepatomegalia, ictericia),
se forman cataratas en semanas o meses y el retraso psicomotor se aprecia a los 6-12
meses. Se diagnostica mediante detección de galactosa en orina (galactosuria) y por
análisis enzimático de los hematíes. El tratamiento consiste en retirar de la dieta los
productos que contengan galactosa, especialmente la leche.
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7.1.3. Fructosa
La fructosa es una cetohexosa y uno de los monosacáridos más abundantes en la
alimentación. La dieta del hombre es rica en sacarosa (Ver figura 7.17), compuesto
que, cuando es dividido por la sacarasa en el intestino, se puede observar que está
formado en parte por fructosa y por otra parte de glucosa. Además la fructosa se
puede encontrar en estado libre; por lo tanto, es importante conocer el metabolismo
de la misma. Se encuentra en frutas y verduras, la miel contiene grandes cantidades
de este azúcar, ya que cerca de un 40% de su sustancia seca es fructosa.
Figura 7.17. Fórmula química de la sacarosa.
a) Metabolismo de la fructosa
La fructosa se incorpora al metabolismo de los glúcidos en diferentes niveles de
la glucólisis. En primer lugar sufre una fosforilación por medio de la acción de la
fructoquinasa y se transforma en fructosa-1-fosfato, que posteriormente se hidroliza a
través de una aldolasa apareciendo el gliceraldehído y la dihidroxiacetona fosfato,
esta junto con el gliceraldehído 3-fosfato que proviene de la transformación por
acción de la gliceroquinasa del gliceradehído son los productos intermediarios de la
glucólisis. Aunque la fructosa se incorpora a la metabolización de la glucosa, presenta
una velocidad de absorción 40% inferior a la de la glucosa.
El proceso de metabolización de la fructosa incluye su fosforilación por medio
de la eliminación de los grupos fosfato del adenosín trifosfato (ATP). El ATP es
transformado en adenosín monofosfato (AMP), posteriormente en inositol monofosfato
(IMP) y finalmente degradado a ácido úrico. Dicho agente es el responsable de la gota,
enfermedad que también ha sido asociada a dietas ricas en fructosa.
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b) Implicaciones funcionales de la fructosa

La fructosa ha sido utilizada tradicionalmente como edulcorante para los diabéticos.
Sin embargo, en los últimos tiempos se ha convertido en objeto de polémica al ser
asociada como causa primigenia de la obesidad.
A diferencia de la glucosa, que se absorbe instantáneamente produciendo una
subida y una bajada rápida de energía, la fructosa es metabolizada y guardada, en
parte, por el hígado en forma de glucógeno como reserva para cuando necesitemos
hacer un esfuerzo. Sin embargo puesto que la fructosa acaba transformándose en
glucosa produciendo una elevación glucémica en sangre, ya no se considera un
edulcorante recomendable para las personas con diabetes.
Antiguamente, se creía que la fructosa podía ser un sustituto saludable de la
glucosa, ya que endulza más que la glucosa pero tiene un menor poder calórico que
esta, 400 kcal por cada 100 gramos, de tal modo que con menos cantidad era posible
endulzar lo mismo.
Sin embargo, se han ido asociando las dietas ricas en fructosa a la resistencia
a la insulina, la diabetes tipo 2, la obesidad, la gota y la elevación plasmática de
colesterol y triglicéridos.
La fructosa es la principal fuente de energía de los espermatozoides, que la
metabolizan en sus mitocondrias, por medio de la acción de la lactato deshidrogenasa.
Se forma desde la glucosa en la vesícula seminal que se secreta en un fluido que
forma parte del semen.
c) Enfermedades relacionadas con la fructosa
Una enfermedad relacionada con el metabolismo de la fructosa es la fructosuria
esencial, que es hereditaria y se caracteriza por la eliminación de grandes cantidades
de fructosa por la orina. Esto se debe al déficit de las enzimas encargadas de
introducir la fructosa en la glucólisis. Muchas personas, sin saberlo, son más o menos
intolerantes a la fructosa y no pueden asimilar bien alimentos con alto contenido de
este azúcar. En tal caso, se dice que sufren intolerancia a la fructosa.
7.1.4. Glucógeno
Se trata de un polisacárido formado por moléculas de D-glucosa unidas por enlaces
a (1-4) y a (1-6), pero mucho más ramificado. Una rama del árbol del glucógeno se
caracteriza por poseer ramificaciones cada cuatro restos glucosilo dentro del núcleo
más central de la molécula. Las cadenas de glucosa en el glucógeno están mucho más
ramificadas que en la amilopectina, y por supuesto que en los ácidos nucleicos y las
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proteínas. La importancia de que el glucógeno sea una molécula tan ramificada tiene
su explicación en varias razones; porque la ramificación incrementa su solubilidad,
y porque esta estructura hace que tenga un gran número de residuos terminales no
reductores, que van a ser los sitios de acción de la glucógeno fosforilasa y de la
glucógeno sintasa. En definitiva, las ramificaciones facilitan enormemente tanto la
velocidad de síntesis como la de degradación del glucógeno.
La principal función del glucógeno, como principal polisacárido de reserva de
las células animales, es la de reservorio nutricional en los tejidos animales, debido a
su capacidad para almacenar glucosa de rápida movilización, ya sea en los periodos
interdigestivos o mientras se produce la actividad muscular, y por otra parte, y debido
precisamente a su capacidad de almacenamiento, reducir al máximo los cambios de
presión osmótica que la glucosa libre podría ocasionar en la célula.
El almacenamiento del glucógeno tiene lugar al producirse la adición de unidades
de glucosa a una molécula de glucógeno preexistente. Para que sean almacenadas, las
moléculas de glucosa deben ser activadas en forma de UDP-glucosa. Son varias las
reacciones capaces que conducen a la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa.
La glucosa es fosforilada a glucosa-6-fosfato, bien por acción de la hexoquinasa
(presente en todos los tejidos), o por el enzima hepático glucoquinasa. Únicamente en
el caso de que la molécula que vaya a ser almacenada provenga de la gluconeogénesis
este paso no es necesario, puesto que esta vía origina directamente glucosa-6-fosfato
y la glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato; y se trata de una reacción
reversible en la que interviene la enzima fosfoglucomutasa, que cataliza el proceso.
Esta enzima emplea como intermediario la glucosa-1,6-bifosfato en pequeñas
concentraciones. La glucosa-1-fosfato reacciona con el UTP para formar UDP-
glucosa y pirofosfato, en una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa.
La hidrólisis del pirofosfato por la pirofosfatasa provoca que la concentración del
pirofosfato se mantenga a niveles bajos, con lo cual la reacción transcurre en el sentido
de la formación de UDP-glucosa. Una vez que la UDP-glucosa ha sido formada,
la enzima glucógeno sintasa transfiere los restos glucosilo a los extremos de las
ramificaciones de una molécula de glucógeno, lo cual conlleva un alargamiento de las
cadenas a (1-4). Por cada resto glucosilo añadido se libera una molécula de UDP.
La acción de la glucógeno sintasa produce largas cadenas de amilosa, las cuales son
incompatibles con un buen funcionamiento celular. En este punto interviene la enzima
ramificante (glucosil 4-6 transferasa) que cataliza la transferencia de una cadena de entre
cinco y nueve residuos de glucosa a un punto que se halla, aproximadamente, entre 4 y
6 residuos de distancia de cualquier otra ramificación, formando un enlace a (1-6). Ya
que este tipo de enlaces tienen menor energía libre que los enlaces a (1-4), el equilibrio
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de la reacción favorece la formación de ramificaciones, con un doble efecto: hacer a

la molécula de glucógeno más soluble y aumentar el número de puntos que permitan
actuar a la glucógeno sintasa y a la enzima degradante glucógeno fosforilasa.
Aunque la formación de nuevas ramificaciones y el consiguiente alargamiento de las
cadenas se puede repetir numerosas veces, la cantidad de glucógeno acumulable tiene un
límite, y una vez que han sido excedidas las posibilidades de almacenamiento de glucosa en
forma de glucógeno, el exceso de glucosa se emplea para la formación de triacilglicéridos.
a) Metabolismo del glucógeno
En lo referente a la regulación de la síntesis y degradación del glucógeno, como
ya hemos comentado, las enzimas implicadas son la glucógeno sintasa y la glucógeno
sintetasa respectivamente.
La glucógeno fosforilasa se halla sujeta a activación alostérica por glucosa y
ATP. Este tipo de control por efectores de la fosforilasa ha de considerarse primitivo
con respecto a su control altamente elaborado por modificación covalente, aunque
este mecanismo puede ser evitado a favor del mecanismo alostérico o viceversa en
función de sus dos formas activas (fosforilasa a y fosforilasa b).
La enzima responsable de la fosforilación y activación de la fosforilasa es
la fosforilasa quinasa, y la responsable de la desfosforilación e inactivación de la
fosforilasa quinasa es la fosfoproteína fosfatasa. La fosforilasa quinasa es un gran
complejo enzimático compuesto de cuatro subunidades, cada una de ellas repetidas
cuatro veces ( 4, 4, 4, 4). La subunidad de este complejo desempeña un
importante papel en la regulación de la actividad de esta enzima, así como en el
control global del metabolismo del glucógeno, y es idéntica a la proteína reguladora
fijadora de Ca2+ (calmodulina). La actividad máxima de la fosforilasa quinasa
requiere tanto de la fosforilación de los residuos de serina específicos de la enzima
como de la interacción del Ca2+ con la subunidad calmodulina de la enzima.
La glucógeno sintasa, por otra parte, es la enzima reguladora implicada en la síntesis
del glucógeno. Se trata de un tetrámero simple ( 4) constituido por un único tipo de
subunidad. Esta enzima debe ser activa durante la síntesis del glucógeno y hallarse
inactiva durante su degradación. En la fosforilación de esta enzima pueden intervenir
varias quinasas diferentes, que a su vez se encuentran reguladas por diferentes sistemas
de segundos mensajeros de la acción hormonal (AMPc, Ca2+ y diacilglicerol).
Otra diferencia respecto a la glucógeno fosforilasa se encuentra en la fosforilación
de la glucógeno sintasa, que provoca su inactivación y no su activación. Tanto el Ca2+
como el AMPc influyen en el estado de fosforilación, y por consiguiente de actividad,
de las dos enzimas reguladoras del metabolismo del glucógeno.
343
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El consumo de una dieta rica en glúcidos provoca un aumento de la glucosa en

sangre y en el hígado, lo cual es a su vez una señal para incrementar la síntesis de
glucógeno en este último tejido. El mecanismo por el cual esto sucede está relacionado
con la estimulación de la liberación de insulina por el páncreas y los consiguientes
efectos de esta sobre la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa hepática. Sin
embargo, existen otros mecanismos no hormonales para que se produzca este efecto, y
entre ellos uno es la inhibición directa de la fosforilasa por la glucosa, que puede actuar
como receptor de la glucosa en el hígado en función del mecanismo de inhibición por
glucosa de la degradación del glucógeno. La fosforilasa puede actuar como receptor de
glucosa en el hígado debido a que la concentración de glucosa en este tejido siempre
refleja la concentración de glucosa sanguínea.
El glucagón y la adrenalina estimulan la degradación de glucógeno en el hígado. En
el caso del glucagón esto es debido a varios mecanismos que tienen el denominador
común de estar mediados por el segundo mensajero AMPc y modificación covalente,
con el resultado de un rápido aumento de los niveles de glucosa en sangre. Tal vez podría
esperarse que esto conllevara una hiperglucemia, pero esto no ocurre porque la liberación
del glucagón por parte del páncreas disminuye a medida que aumenta la glucosa en
sangre. La adrenalina, por su parte, es liberada a la sangre por las células cromafines de la
médula adrenal en respuesta a una situación de estrés a partir del glucógeno almacenado
en el hígado. Esto permite que los tejidos a los que se acude para combatir la situación de
estrés dispongan de una mayor cantidad de glucosa en sangre.
La adrenalina también estimula la degradación de glucógeno en el músculo
esquelético; la función de la adrenalina en el metabolismo del glucógeno en el músculo
esquelético es proporcionar más sustrato (glucosa 6-fosfato) para la glucólisis. El ATP
generado por la glucólisis se emplea para atender la demanda metabólica impuesta al
músculo esquelético para poder hacer frente a la respuesta generada por la situación
estresante que provocó la liberación de adrenalina.
7.1.5. Glucagón
El glucagón es un polipéptido de cadena lineal que contiene 29 aminoácidos. Este
polipéptido, al igual que las sustancias inmunorreactivas similares a él, está en el
intestino delgado y en el cerebro. En el intestino se ha encontrado una sustancia similar al
proglucagón, la glicentina. Estas sustancias presentan reacción cruzada con anticuerpos
contra el glucagón, y compiten con él por el receptor de glucagón en la célula hepática.
La principal función del glucagón se encuentra en la formación de glucosa
mediante la activación del sistema fosforilasa dependiente de cAMP del hígado, con
344
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una degradación de glucógeno a glucosa, la cual pasará a formar parte del torrente
sanguíneo. Además, aumenta la gluconeogénesis hepática al incrementar el pool hepático
de precursores de la glucosa. Disminuye las actividades piruvato quinasa y acetil CoA
carboxilasa. En la célula grasa el glucagón estimula la actividad lipasa dependiente de
cAMP, que convierte triacilgliceroles en ácidos grasos libres y glicerol.
El tiempo medio de inactivación del glucagón es de 5 minutos en hígado y riñones.
En gran medida, muchos de los efectos metabólicos del glucagón son opuestos a la
acción de la insulina, por lo que los efectos del glucagón en el incremento de la
degradación de grasas y en el incremento de la cetogénesis son más pronunciados en
pacientes afectados de diabetes (déficit de insulina) y en aquellos sometidos a ayuno
(caso en el que descienden los niveles de insulina).
Este polipéptido se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans del
páncreas y es una de las principales hormonas hiperglucemiantes, es decir, aquellas
que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina
también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción opuesta.
Estas pequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro de la
estructura del páncreas rodeadas por las células productoras de los jugos digestivos y
su función es regular la concentración de glucosa en la sangre, con un sistema de ajuste
muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la
secreción de insulina, que favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior
metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre.
Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagón, que se
encarga de estimular al hígado para que aumente su producción de glucosa, y al tejido
adiposo para que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y material
para la síntesis hepática de más glucosa.
Su utilidad en la práctica médica es limitada: sólo se utiliza para algunos casos de
hipoglucemia para el tratamiento del paciente hipoglucémico inconsciente, como
relajante intestinal durante procedimientos diagnósticos y, recientemente, se ha utilizado
para algunos problemas cardiovasculares.
7.1.6. Insulina
Dentro del páncreas, las células beta producen la hormona insulina. Con cada
comida, las células beta liberan insulina para ayudar al organismo a utilizar o almacenar
la glucosa sanguínea que obtienen de los alimentos. En las personas que tienen diabetes
tipo 1, el páncreas ya no fabrica más insulina. Las células beta han sido destruidas y la
persona necesita inyectarse insulina para poder utilizar la glucosa de los alimentos.
345
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Las personas con diabetes tipo 2 sí producen insulina, pero el organismo no responde
adecuadamente a esa hormona. Algunas personas con diabetes tipo 2 necesitan tomar
medicamentos para la diabetes o inyectarse insulina para ayudar a sus organismos a
que utilicen la glucosa para obtener energía.
La insulina no puede administrarse en pastillas porque se destruiría durante la
digestión, al igual que las proteínas de los alimentos. La insulina debe inyectarse en
la grasa subcutánea para que penetre en la sangre.
Las tres características de la insulina exógena son el comienzo de la acción, la
acción máxima o pico y la duración; el comienzo de la acción es el tiempo que tarda
la insulina en llegar al torrente sanguíneo y comenzar a reducir los niveles de glucosa
en la sangre, la acción máxima (pico) es el momento en el que la insulina alcanza su
potencia máxima en lo que respecta a la reducción del nivel de glucosa en la sangre
y la duración es el tiempo que la insulina continúa reduciendo el nivel de glucosa en
la sangre. Todas las insulinas contienen componentes agregados. Esos componentes
impiden que se desarrollen bacterias y ayudan a mantener un equilibrio neutral entre
ácidos y bases.
Además, las insulinas de acción intermedia y prolongada también contienen
sustancias que prolongan su acción. En algunos casos excepcionales, los aditivos
pueden provocar una reacción alérgica.
Existen muchos factores que afectan a los niveles de glucosa en la sangre de una
persona, como son el tipo de alimentos que come, la cantidad de ejercicio físico que
hace y cuándo lo hace, la zona del cuerpo en la que se inyecta la insulina, el momento
del día cuando se aplica las inyecciones de insulina, las enfermedades y el estrés.
Las inyecciones de insulina son más eficaces cuando se aplican de manera tal que la
insulina comienza a actuar cuando la glucosa proveniente de los alimentos empieza
a ingresar en la sangre. Por ejemplo, la insulina simple es más eficaz si se administra
30 minutos antes de comer.
7.1.7 Acetil coenzima-A

La acetil-CoA es una molécula que se forma a partir de la glucosa que entra en la
mitocondria, y es imprescindible para la síntesis de los ácidos grasos, el colesterol; se une
el acetato con la coenzima-A con la intervención del ácido pantoteico (ver vitaminas).
Su fórmula es CH3-S-CoA. Se trata de un producto común en las reacciones
de degradación de todas las moléculas orgánicas. Su estructura es un resto acetilo,
que son restos de dos carbonos que proceden de la degradación de las múltiples
moléculas, siempre unido a la CoA, coenzima descubierta por Lipman.
346
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Esta es considerada como el transportador universal de grupos acetilo y también

de cadenas más largas. Estos restos se unen a la CoA por medio de un enlace
tioéster.
El grupo acetilo al reaccionar debe estar unido al CoA, la parte más importante es
el grupo sulfhidrilo que es por donde se unen los restos al acetil-CoA. La formación
del enlace es importante porque la ruptura libera mucha energía. El acetil-CoA
procede de cualquier sustancia o molécula que degrademos para obtener energía.
Cada vez que se oxida una molécula de acetil-CoA en el ciclo de Krebs se obtienen
12 moléculas de ATP, de las cuales sólo una se obtiene directamente y las otras 11 a
través de la ATP sintasa.
La acetil-CoA se utiliza en la síntesis de la acetilcolina, puede formar ácidos
grasos, utilizarse para sintetizar colesterol, y se puede oxidar completamente
dando dos átomos de CO2. Para ello el acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs
produciéndose la oxidación completa. Se usa para formar cuerpos cetónicos en
condiciones especiales del metabolismo; estos cuerpos cetónicos pueden usarse
como sustratos energéticos, aunque el hígado no puede usar esta fuente de
energía.
La acetilcolina se sintetiza a partir de dos precursores inmediatos, la colina y la
acetil CoA; esta reacción está medida por la enzima colina acetiltransferasa (ChAT),
que se encuentra en el sistema nervioso específicamente en los lugares donde la
síntesis de acetilcolina tiene lugar.
Por ejemplo, esta enzima se encuentra en una concentración relativamente
elevada en el núcleo caudado pero no mucha en el cerebelo. Dentro de las neuronas
colinérgicas, ChAT se concentra en los terminales de los nervios, aunque también
está presente en los axones, donde es transportada desde su lugar de síntesis en el
soma.
Las cadenas hidrofóbicas de lípidos, es decir, ácidos grasos e isoprenoides, son
biosintetizadas desde la acetil CoA, con diferencias en la condensación, lo que da
lugar a los diferentes productos. En la biosíntesis del colesterol se condensan dos
acetil CoA para formar acetoacetil CoA, que posteriormente puede ser condensada
con una tercera acetil CoA para formar -hidroxi- -metil glutaril CoA, que es
reducida por medio de 2 NADPH para formar ácido mevalónico y después de una
serie de reacciones aparece el colesterol. Una vez formado el colesterol en el cerebro
se transforma muy despacio y existe evidencia analítica para indicar el aumento del
colesterol cerebral con la edad.
347
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7.2. Ácidos grasos

Los ácidos grasos son sintetizados desde la carboxilación de la acetil CoA (por medio
del bicarbonato) para formar malonil CoA y después de una serie de reacciones aparecen
los mismos que se degradan de una manera similar a la que son biosintetizados.
Un ácido graso es una biomólecula orgánica que constituye la unidad básica
del segundo grupo de macronutrientes, que son los lípidos. Son largas cadenas
hidrocarbonadas, con un número par de átomos de carbono (C), en cuyo extremo
hay un radical diferenciador, que es a su vez el grupo activo y que se denomina
carboxilo. Los átomos de carbono se unen covalentemente uno a otro, con un enlace
sencillo en toda la molécula. Se denominan ácidos grasos saturados, y los que lo
hacen con enlaces dobles se llaman ácidos grasos insaturados.
Por tanto en cada C quedan dos enlaces o uno libre, salvo en el C inicial y C final
de la cadena. Como por definición el C final presenta el grupo carboxilo su estructura
es –COOH y el resto de enlaces libres para toda la cadena lo ocupa el hidrógeno
(H), por ejemplo el hexanoico, CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH, normalmente la
cadena hidrocarbonada se expresa como R y un subíndice que nos dice cuántos C
tiene el ácido graso, en nuestro caso R6-COOH.
Los ácidos grasos forman parte de los lípidos complejos, moléculas que constituyen
la capa bilipídica de todas las membranas celulares. En el hombre, la mayoría de
los ácidos grasos se encuentran en forma de triglicéridos, que son la reserva más
importante de energía, depositada esencialmente en el tejido adiposo y que está
constituida por tres ácidos grasos que se unen a la glicerina con el denominado
enlace éster que es la covalencia entre el radical carboxilo (-COOH) del ácido graso
y cada uno de los tres radicales alcohol (-OH) de la glicerina.
a) Estructura química de los ácidos grasos
Los ácidos grasos constan de una cadena de átomos de carbono con un grupo
carboxilo (–COOH) terminal; la fórmula básica de una molécula completamente
saturada es CH3–(CH2)n–COOH; en el hombre tienen estructuras relativamente
sencillas, pero los de otros organismos pueden ser muy complejos, con anillos
y abundantes ramificaciones. El ácido esteárico, por ejemplo, que es a su vez muy
abundante, responde a la fórmula, C18 H36 O2, que desarrollada sería:
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Los ácidos grasos constan de una cadena alquílica con un grupo carboxílico
terminal siendo la configuración más sencilla la de una cadena lineal completamente
saturada. La fórmula básica es CH3-(CH2)n-COOH. Los ácidos grasos de
importancia para el hombre tienen configuraciones relativamente sencillas,
aparecen comúnmente insaturaciones, con hasta seis dobles enlaces por cadena, y
tienen un número par de átomos de carbono. La mayor parte de los ácidos grasos
del cuerpo humano tienen 16, 18 o 20 átomos de carbono, si bien hay varios con
cadenas más largas que se encuentran principalmente en los lípidos del sistema
nervioso (Ver cuadro 7.2).
SÍMBOLO NOMBRE
NUMÉRICO ESTRUCTURA COMÚN
16:0 CH3-(CH2)14-COOH Palmítico
16:1(9) CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)7-COOH Palmitoleico
18:0 CH3-(CH2)16-COOH Esteárico
18:1(9) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH Oleico
18:2(9,12) CH3-(CH2)3-(CH2-CH=CH)2-(CH2)7-COOH Linoleico
19:3(9,12,15) CH3-(CH2-CH=CH)3-(CH2)7-COOH Linolénico
20:4(5,8,11,14) CH3-(CH2-CH=CH)4-(CH2)6-COOH Araquidónico
Cuadro 7.2. Ácidos grasos de importancia para el hombre.
Los ácidos grasos se encuentran en forma de ésteres del glicerol (Ver figura 7.18).
Los compuestos con un ácido graso esterificado (monoacilgliceroles) o dos
(diacilgliceroles) se encuentran solamente en cantidades relativamente pequeñas y
aparecen en gran medida como intermediarios metabólicos en la biosíntesis y degradación
de lípidos que contienen glicerol.
La mayor parte de los ácidos grasos del cuerpo humano existen en forma de
triacilgliceroles en los que los tres grupos hidroxilo del glicerol están esterificados
con un ácido graso. Históricamente a estos compuestos se les ha denominado grasas
neutras o triglicéridos.
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Figura 7.18. Acilgliceroles.
b) Propiedades físicas y químicas

Una de las propiedades más importantes y significativas de los ácidos grasos y
de los triacilgliceroles es, ciertamente, su falta de afinidad por el agua. Este carácter
hidrofóbico es esencial para la construcción de las complejas estructuras biológicas y
para la separación del entorno acuoso. También es esencial para el uso por moléculas
biológicas de superficies activas, tal como sucede en el tracto intestinal. La naturaleza
hidrofóbica de los triacilgliceroles y su estado relativamente reducido los transforman
en compuestos eficientes para el almacenamiento de energía. En primer lugar, a
igualdad de peso, la cantidad de ATP que se obtiene de la oxidación completa de los
triacilgliceroles es dos veces y media superior a la correspondiente al glucógeno. En
segundo lugar, los triacilgliceroles se pueden almacenar como lípido puro sin asociarse
con el agua, mientras que el glucógeno es muy hidrofílico y cuando se almacena en los
tejidos fija el doble de su peso de agua.
c) Fuentes de ácidos grasos
Una gran proporción de los ácidos grasos utilizados por el hombre se obtiene de la dieta.
Diversos lípidos animales y vegetales son ingeridos, hidrolizados, al menos parcialmente
por enzimas digestivas, y absorbidos a través de la pared intestinal para ser distribuidos a
través del cuerpo, primero en el sistema linfático y después en el torrente circulatorio. Los
procesos metabólicos que tienen lugar en los tejidos del cuerpo humano normal pueden
modificar los ácidos grasos de la dieta o los que son sintetizados en dichos tejidos para
producir casi todas las estructuras requeridas, a excepción de los ácidos grasos con diversos
dobles por el hecho de que muchos mamíferos superiores, entre ellos el hombre, son
incapaces de producir algunos ácidos grasos. A pesar de esta incapacidad, ciertos ácidos
polinsaturados con dobles enlaces son esenciales para algunas funciones específicas.
350
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Además del suministro alimenticio, la segunda fuente principal de ácidos grasos

en los humanos es su biosíntesis a partir de intermediarios de pequeño tamaño, los
cuales pueden provenir de la degradación de azúcares, de algunos aminoácidos y de
otros ácidos grasos. En la mayor parte de casos se sintetiza en primer lugar el ácido
palmítico, ácido saturado de cadena lineal de 16 carbonos obteniéndose los demás
ácidos grasos mediante modificaciones del ácido palmítico.
El acetil CoA es la fuente directa de todos los átomos de carbono para su
síntesis obteniéndose los ácidos grasos mediante adición secuencial de unidades
bicarbonadas a extremos carboxilo activado de cadena creciente. El cuerpo humano
puede sintetizar todos los ácidos grasos poliinsaturados esenciales.
El sistema de alargamiento de la mitocondria funciona sencillamente invirtiendo
la ß-oxidación de los ácidos grasos, a excepción de que la enoil CoA reductasa ligada
a NADPH (último paso del alargamiento) sustituye a la acil CoA deshidrogenasa
ligada a FAD (primer paso de la ß-oxidación) (Ver figura 7.19).
Figura 7.19. Alargamiento mitocondrial de los ácidos grasos.
7.3. Triacilgliceroles o triglicéridos

Muchos tejidos del cuerpo humano pueden convertir los ácidos grasos en
triacilgliceroles mediante una secuencia común de reacciones, pero el hígado y
el tejido adiposo realizan este proceso en mayor cantidad. Los triacilgliceroles se
almacenan en forma de gotitas líquidas en el citoplasma. De ninguna manera es
esto un depósito muerto, ya que el cambio tiene lugar con una vida media general
de sólo unos pocos días. Así, en una situación homeostática hay una síntesis y
degradación continuas de triacilgliceroles en el tejido adiposo (Ver figuras 7.20
y 7.21).
351
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Figuras 7.20 y 7.21. Síntesis de ácido fosfatídico a partir de glicerol 3-fosfato (7.26) y a
partir de glicerol 3-P y de hidroxiacetona-P (7.26).
Los triacilgliceroles se sintetizan en muchos tejidos a partir de ácidos grasos

activados y de un producto de tricarbonato fosforilado que proviene del catabolismo
de la glucosa. La síntesis de triacilgliceroles a partir de los fragmentos tricarbonados
fosforilados implica la formación del ácido fosfatídico, el cual es un intermediario
clave también en la síntesis de otros lípidos.
352
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El primer paso en la recuperación de los ácidos grasos almacenados para la producción

de energía es la hidrólisis de los triacilgliceroles. Esta reacción está catalizada por
una serie de lipasas, dependiendo la secuencia de hidrólisis de las tres posiciones del
glicerol de las especificidades de las lipasas concretas implicadas (Ver figura 7.22). El
cuerpo humano utiliza diferentes sustancias como vehículos para transportar la energía
contenida en los ácidos grasos, los quilomicrones, las lipoproteínas plasmáticas y los
ácidos grasos unidos a la albúmina sérica.
Figura 7.22. Hidrólisis de los triacilgliceroles.
Las lipoproteínas plasmáticas se sintetizan tanto en el intestino como en el hígado y

son un grupo heterogéneo de complementos lípido-proteicos, compuesto por diversos
tipos de lípidos y apolipoproteínas.
Las dos categorías más importantes para el suministro de energía a partir de lípidos
son los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ya que ambas
contienen una cantidad relativamente elevada de triacilgliceroles. La albúmina sérica
actúa como transportador de una serie de sustancias en la sangre, siendo los ácidos
grasos algunas de las más importantes. Estos ácidos son, por descontado, insolubles
en agua por sí mismos, pero cuando se liberan en el plasma durante la hidrólisis de
los triacilgliceroles se unen rápidamente a la albúmina. Esta proteína tiene diversos
centros de fijación para los ácidos grasos, dos de los cuales son de alta afinidad.
El tercer modo de transporte de moléculas que dan energía basada en lípidos es
en la forma de pequeñas moléculas hidrosolubles, principalmente acetoacetato y
ß-hidroxibutirato. La energía basada en los lípidos y distribuida en forma de ácidos
grasos ligados a la albúmina o a los cuerpos cetónicos es captada fácilmente por
los tejidos para la oxidación y producción de ATP. Sin embargo, la energía de los
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ácidos grasos almacenados o circulantes en forma de triacilgliceroles no es asequible

directamente sino que estos últimos compuestos han de hidrolizarse enzimáticamente
para liberar los ácidos grasos y el glicerol. Hay dos tipos de lipasas implicadas en
esta hidrólisis; las lipoproteínas lipasas, que hidrolizan los triacilgliceroles de las
lipoproteínas plasmáticas, y las denominadas triacilglicerol lipasas sensibles a
hormonas, que inician la hidrólisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo y la
liberación de ácidos grasos y glicerol al plasma.
La utilización de los ácidos grasos para la producción de energía es la -oxidación
de ácidos grasos saturados lineales (Ver figura 7.22). Los cuerpos cetónicos son la
forma más hidrosoluble de la energía basada en lípidos y consisten principalmente
en ácido acetoacético y ácido ß-hidroxibutírico.
El sitio primario de formación de cuerpos cetónicos es el hígado y, con menor grado
de actividad, el riñón, siendo la enzima implicada la ß-cetotiolasa. En la mitocondria se
reduce una parte a ß-hidroxibutirato según la proporción intramitocondrial de NADH/
NAD. La ß-hidroxibutirato deshidrogenasa se encuentra estrechamente asociada con la
membrana mitocondrial interna.
El acetoacetato y el ß-hidroxibutirato producidos por el hígado constituyen un
excelente combustible para la respiración en otros tejidos, tales como el músculo
cardíaco y el esquelético, en particular cuando el aporte de glucosa es limitado
(durante el ayuno) o su utilización ineficiente (deficiencia de insulina). Sin embargo,
en estas condiciones esos mismos tejidos pueden utilizar fácilmente ácidos grasos
libres como fuente de energía.
Cuando la alimentación es normal, la producción hepática de acetoacetato y
ß-hidroxibutirato es mínima, de tal forma que la concentración sanguínea de estos
compuestos es muy baja. Sin embargo, la falta de alimentación acelera en gran medida
la síntesis de cuerpos cetónicos hasta el extremo de que los niveles de acetoacetato y
ß-hidroxibutirato circulantes pueden llegar a ser del orden de 50 veces mayores. Poco
después del ayuno, la utilización de los cuerpos cetónicos por parte del músculo cardiaco
y esquelético reservan a la glucosa para el mantenimiento del sistema nervioso central.
Cuando el ayuno se prolonga, la concentración de acetoacetato y ß-hidroxibutirato en la
sangre aumenta, lo cual asegura una captación eficiente por parte del cerebro, permitiendo
un ahorro adicional de glucosa.
7.4. Lípidos complejos

Los lípidos complejos son una parte cuantitativamente minoritaria de los lípidos en
general, pero que sin embargo tienen una importante actividad funcional. En el hombre
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se pueden clasificar en dos grupos: los lípidos apolares, entre los que se encuentran
los ésteres del colesterol y los triacilgliceroles, y los lípidos polares, que contienen
una región hidrofílica y un dominio hidrofóbico en la misma molécula. Entre ellos se
pueden encontrar los fosfolípidos y los esfingolípidos. Si ambos dominios están unidos
por una porción de glicerol, se agrupan bajo el nombre de glicerofosfolípidos y, si es
por una esfingosina, aparecen los glucoesfingolípidos o las esfingomielinas.
7.4.1. Fosfolípidos
Los fosfolípidos son lípidos iónicos polares compuestos de 1,2-diacilgliceroles y un
enlace fosfodiéster que une el esqueleto del glicerol a alguna base, generalmente nitrogenada,
tal como la colina, serina o etanolamina. Los fosfolípidos más abundantes en los tejidos
humanos son la fosfatidilcolina (también llamada lecitina), la fosfatidiletanolamina
y la fosfatidilserina. Muchos fosfolípidos contienen más de una clase de ácido graso
por molécula, por lo que una clase dada de fosfolípidos de un tejido cualquiera
representa, de hecho, una familia de especies moleculares. La fosfatidilcolina contiene
mayoritariamente ácido palmítico o ácido esteárico en la posición 1 y principalmente los
ácidos grasos insaturados de 18 carbonos, oleicos, linoleico y linolénico, en la posición 2.
La fosfatidiletanolamina tiene los mismos ácidos grasos saturados que la fosfatidilcolina
en la posición 1 pero contiene una mayor cantidad de ácidos grasos polinsaturados de
cadena larga, 18:2, 20:4 y 22:6, en la posición 2.
El fosfatidilinositol es un fosfolípido ácido que se presenta en las membranas
de mamíferos. El fosfatidinositol es algo inusual, ya que a menudo contiene casi
exclusivamente ácido esteárico en la posición 1 y ácido araquidónico (20:4) en la posición
2. Otro fosfolípido formado por una cabeza polar tipo poliol es el fosfatidilglicerol. El
fosfatidilglicerol está presente en cantidades relativamente grandes en las membranas
mitocondriales y es un precursor de las cardiolipinas (Ver figuras 7.23 y 7.24).
Figura 7.23. Estructuras de algunos fosfolípidos comunes.
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Figura 7.24. Estructura de la cardiolipina.
a) Funciones de los fosfolípidos

Aunque se hallan presentes en fluidos corporales tales como el plasma y la bilis, los
fosfolípidos se encuentran en concentraciones más elevadas en las diversas membranas
celulares donde realizan muchas funciones diferentes. Una función principal de los
fosfolípidos es servir como componentes estructurales de las membranas de la superficie
celular y de los orgánulos subcelulares. El carácter anfipático de los fosfolípidos les permite
su autoasociación a través de interacciones hidrofóbicas entre las porciones de acilo graso
de cadena larga de moléculas adyacentes de tal forma que las cabezas polares se proyectan
fuera, hacia el agua donde pueden interaccionar con las moléculas proteicas.
Los fosfolípidos también juegan un papel en la activación de ciertas enzimas.
La ß-hidroxibutirato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial incrustada en la
membrana interna de este orgánulo que cataliza la abstracción reversible de electrones
de ß-hidroxibutirato.
La enzima tiene un requerimiento absoluto de la fosfatidilcolina. El funcionamiento
normal del pulmón depende del suministro constante de un fosfolípido poco usual
denominado dipalmitoil-lecitina (Ver figura 7.25).
Figura 7.25. Estructura de la dipalmitoil-lecitina.
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Este fosfolípido tensioactivo es producido por las células epiteliales del tipo II e
impide la atelectasia al final de la fase de espiración de la respiración, que constituye
el problema de los recién nacidos prematuramente y que al presentar una deficiencia
del fosfolípido no alcanzan a dilatar los pulmones, hay una patente disminución del
volumen pulmonar y consecuentemente se produce el fallo respiratorio.
En los adultos también se puede producir fallo respiratorio debido a una insuficiencia
de fosfolípidos por su capacidad tensioactiva, ya que cuando se hayan destruido las células
o neumocitos productores de fosfolípidos, va a desaparecer la tensión de la membrana
pulmonar.
Las propiedades detergentes de los fosfolípidos, y en particular la fosfatidilcolina,
juegan un papel importante en la secreción biliar, cuyo papel es solubilizar el colesterol.
Una disminución en la producción de fosfolípido puede dar lugar a la formación de
cálculos biliares de colesterol y pigmentos biliares.
El fosfatidinol y la fosfatidilcolina también actúan como dadores de ácido araquidónico
para la síntesis de prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos relacionados.
b) Biosíntesis de los fosfolípidos
El ácido L- -fosfatídico, denominado comúnmente ácido fosfatídico (Ver figura
7.34), y el 1,2-diacil-glicerol son intermediarios comunes en las rutas de biosíntesis
de fosfolípidos y triacilgliceroles.
Prácticamente todas las células son capaces de sintetizar fosfolípidos mientras que
la biosíntesis de triacilgliceroles tiene lugar solamente en el hígado, tejido adiposo e
intestino.
La principal ruta biosintética de fosfatidilcolina (lecitina) implica la conversión
secuencial de colina a fosfocolina, CDP-colina y fosfatidilcolina.
En esta ruta el grupo polar de la fosfocolina es activado con CTP según las siguientes
reacciones. En primer lugar el ATP fosforila la colina libre, en una reacción catalizada
por la colina quinasa. La colina constituye una necesidad dietética para la mayoría de
los mamíferos.
La fosfocolina a su vez se convierte en CDP-colina a expensas del CTP en una
reacción catalizada por la fosfocolina citidil-transferasa (Ver figura 7.26).
357
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Figura 7.26.
Biosíntesis del ácido
fosfatídico.
El enlace pirofosforilo rico en energía de la CDP-colina es muy inestable y

reactivo, de tal forma que la porción fosfocolina puede transferirse fácilmente al centro
nucleofílico aportado por el grupo OH, reacción catalizada por la colina fosfotransferasa
(Ver figuras 7.27 y 7.28).
Figura 7.27. Biosíntesis de la CDP colina a partir de la colina.
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Figura 7.28. Reacción de la colina fosfotransferasa.
Sólo en el hígado, la fosfatidilcolina puede también formarse por metilación

repetida del fosfolípido fosfatidil-etanolamina. La ruta principal para la síntesis de
fosfatidil-etanolamina en el hígado y en el cerebro implica a la enzima microsomal
etanolamina fosfotransferasa (Ver figuras 7.29, 7.30, 7.31 y 7.32).
Figura 7.29. Biosíntesis de la fosfatidilcolina.
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Figura 7.30. Biosíntesis de la fosfatidiletanolamina.
La fuente principal de fosfatidilserina en los mamíferos proviene de la reacción

de “intercambio de bases”, en la que la cabeza polar de la fosfatidiletanolamina se
intercambia con el aminoácido serina.
Figura 7.31. Biosíntesis de la fosfatidilserina.
Esta reacción se inicia con el ataque del grupo hidroxilo de la serina sobre el
enlace fosfodiéster de la fosfatidiletanolamina. El fosfatidilinositol se produce vía
CDP-diacilglicerol y mioinositol libre.
Figura 7.32. Biosíntesis de fosfatidilinositol.
360
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7.4.2. Esfingolípidos
Los esfingolípidos son lípidos complejos cuya estructura central la proporciona
el aminoalcohol de cadena larga esfingosina (Ver figura 7.33). Los esfingolípidos se
encuentran en la sangre y en casi todos los tejidos de los seres humanos. No obstante,
las concentraciones más elevadas de esfingolípidos se encuentran en la sustancia
blanca del sistema nervioso central. Diversos esfingolípidos son componentes de la
membrana plasmática de prácticamente todas las células.
Figura 7.33. Estructura de la esfingosina.
La esfingosina, como tal, con su grupo amino libre no se encuentra en la naturaleza.

El bloque estructural fundamental de los esfingolípidos naturales es la ceramida. La
ceramida es el derivado amídico con un ácido graso de cadena larga de la esfingosina.
La ceramida (Ver figura 7.34) se sintetiza a partir de la deshidroesfingosina y una
molécula de acil graso CoA de cadena larga en una reacción catalizada por un enzima
microsomal con la dihidroceramida como metabolito intermedio.
Figura 7.34. Formación de ceramida a partir de dihidroesfingosina.
361
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La ceramida libre no es un componente de los lípidos de membrana sino que es

un intermediario en la biosíntesis y catabolismo de los glucoesfingolípidos y de la
esfingomielina.
a) Esfingomielina
La esfingomielina es uno de los principales lípidos estructurales de las membranas
del tejido nervioso (Ver figura 7.35). Es el único esfingolípido que es fosfolípido. En
la esfingomielina, el grupo alcohol primario en C-1 de la esfingosina está esterificado
con la colina a través de un enlace fosfodiéster del tipo que se encuentra en los
acilglicerofosfolípidos y el grupo amino de la esfingosina está unido a un ácido
graso de cadena larga mediante un enlace amida. La esfingomielina es, por tanto,
una ceramida-fosfocolina.
Figura 7.35. Estructura de la esfingomielina.
Los ácidos grasos más comunes en la esfingomielina son el palmítico,

esteárico, lignocérico y el nervónico. La esfingomielina de la mielina contiene
predominantemente ácidos grasos de cadenas muy largas, principalmente lignocérico
y nervónico, mientras que la sustancia gris contiene mayoritariamente ácido
esteárico.
b) Esfingolípidos que contienen glúcidos
Las principales clases de glucoesfingolípidos son los cerebrósidos, sulfátidos,
globósidos y gangliósidos. En la clase de los glucolípidos la cabeza polar está unida
a la esfingosina mediante una molécula de azúcar en lugar de un enlace éster fosfato
como ocurre con los fosfolípidos.
c) Cerebrósidos
Son un grupo de ceramidas monohexosas. Los dos cerebrósidos más comunes son el
galactocerebrósido y el glucocerebrósido (Ver figuras 7.36 y 7.37).
362
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Figura 7.36. Estructura del galactocerebrósido (Galactolípido).

La mayor cantidad de galactocerebrósido se encuentra en el cerebro. En
la enfermedad de Krabbe se acumulan cantidades moderadamente incrementadas de
galactocerebrósido en la sustancia blanca, debida a una deficiencia del enzima lisosomal
galactocerebrosidasa.
En la disfunción genética de almacenamiento de lípidos denominada enfermedad
de Gaucher se producen incrementos de hasta cien veces en el contenido de
glucocerebrósidos en el bazo y en el hígado, el cual proviene de una deficiencia de la
glucocerebrosidasa lisosomal.
Figura 7.37. Estructura del glucocerebrósido.
El galactocerebrósido y el glucocerebrósido se sintetizan a partir de la ceramida y

de los nucleótidos azúcares activados UDP-galactosa y UDP-glucosa (Ver figura 7.38)
respectivamente. Los enzimas que catalizan estas reacciones, glucosil y galactosil
transferasas, están asociados al retículo endoplasmático.
363
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Figura 7.38. Síntesis de galacto y glucocerebrósido.
d) Sulfátidos
El sulfátido (Ver figuras 7.39 y 7.40) es un éster de ácido sulfúrico del
galactocerebrósido. El galactocerebrósido-3-sulfato es el principal sulfolípido en el
cerebro y constituye aproximadamente el 15% de los lípidos de la sustancia blanca.
Figura 7.39. Estructura del galactocerebrósido sulfátido (sulfolípido).
Esta familia de compuestos representa los cerebrósidos que contienen dos o más restos
de azúcar, normalmente galactosa, glucosa o N-acetilgalactosamina. Los oligosacáridos
de ceramida son neutros y no contienen grupos amino libres.
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Figura 7.40. Estructura de la lactosilceramida, componente de la membrana.
e) Gangliósidos
El nombre gangliósido (Ver figura 7.41) se adoptó para la clase de glucoesfingolípidos
que contienen ácido siálido y que están concentrados en gran cantidad en las células
ganglionares del SNC y en las terminaciones nerviosas. El sistema nervioso central
es diferente a los otros tejidos del hombre, ya que se tiene más de la mitad del ácido
siálico unido al lípido ceramida, mientras que el resto del ácido siálico se encuentra
en los oligosacáridos de las glucoproteínas. El ácido neuramínico está presente en
los gangliósidos, glucoproteínas y mucinas. El grupo amino del neuramínico se halla
frecuentemente en forma de derivado N-acetilo denominándose la estructura resultante
ácido N-acetilneuramínico o ácido siálico, abreviado comúnmente NANA.
Figura 7. 41. Estructura del ácido N-acetilneuramínico (NANA).
365
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7.4.3. Colesterol
El colesterol (Ver figura 7.42) es un compuesto alicíclico con las siguientes
características estructurales:
1. Un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno con sus cuatro anillos fusionados.
2. Un grupo hidroxilo en la posición C-3.
3. Un centro insaturado entre los átomos de carbono 5 y 6.
4. Una cadena hidrocarbonada de ocho carbonos unida al anillo D en la posición 17.
5. Un metilo (C-19) unido a la posición 10, y otro metilo (C-18), unido a la posición 13.
Se trata de un lípido muy poco soluble en agua, pero sin embargo extremadamente
soluble en sangre (la concentración de colesterol en el plasma de individuos sanos es
normalmente de 150-200 mg/dl, lo cual constituye casi el doble de la concentración de
glucosa sanguínea normal). Esto es explicable debido a la presencia de unas proteínas
llamadas lipoproteínas plasmáticas (principalmente LDL y VLDL) que poseen la
capacidad de fijar y por tanto solubilizar grandes cantidades de colesterol.
Figura 7.42. Estructura del colesterol.
Otro lugar donde el colesterol es también abundante es la bilis. Al contrario que en

la sangre, la bilis no contiene cantidades apreciables de ninguna de las lipoproteínas,
consiguiéndose la solubilización en parte por las propiedades detergentes de los
fosfolípidos presentes en la misma bilis y que provienen del hígado. Las sales biliares
(derivados del colesterol) también ayudan a mantener el colesterol en solución. El
colesterol puede provenir de la dieta o puede ser sintetizado por prácticamente todas
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las células del organismo a partir de acetil-CoA fundamentalmente en hígado, corteza

renal, piel, intestino y aorta, aunque puede darse en cualquier tejido. Posee una serie
de funciones que lo hacen indispensable.
En primer lugar, como ya se ha dicho, se trata de uno de los componentes principales
de virtualmente todas las superficies celulares y de las membranas intracelulares.
Es especialmente abundante en las estructuras mielinizadas del cerebro y del sistema
nervioso central, aunque apenas se encuentra en la membrana interna de la mitocondria.
Un segundo papel del colesterol es el de ser el precursor inmediato de los ácidos
biliares, cuya síntesis tiene lugar en el hígado; actúan facilitando la absorción de
los triacilgliceroles y vitaminas liposolubles de la dieta. La estructura anular del
colesterol impide su metabolización a CO2 y agua en el hombre, por lo que su ruta
de excreción se realiza a través del hígado y vesícula biliar y a través del intestino en
forma de ácidos biliares.
Otra importante función del colesterol es la de ser el precursor de diversas hormonas
esteroides. Los corticosteroides metabólicamente potentes de la corteza adrenal son
derivados del colesterol; entre los más importantes se encuentran la desoxicorticosterona,
corticosterona, cortisol y cortisona. El mineralocorticoide aldosterona se obtiene del
colesterol en la zona glomerulosa del córtex de la glándula adrenal. El colesterol es también
precursor de las hormonas esteroides femeninas, los estrógenos en el ovario (como el
estradiol) y de los esteroides masculinos en los testículos (como la testosterona).
También hay presencia del esqueleto carbonado del colesterol en esteroles de origen
vegetal como el ergosterol, que es un precursor de la vitamina D. La biosíntesis del
colesterol de novo puede tener lugar en todas las células del organismo, en un proceso
que se lleva a cabo de forma escalonada y que ocurre en su totalidad en el exterior de
las mitocondrias, con participación de fracciones microsómicas y soluble del plasma.
Esta capacidad de síntesis es mayor en estructuras como el hígado, el intestino,
corteza suprarrenal y tejidos reproductores como los ovarios testículos o placenta,
debido a que la biosíntesis del colesterol requiere de una fuente de átomos de carbono
y un considerable poder reductor para generar los numerosos enlaces carbono-
hidrógeno y carbono-carbono. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen
del acetato. Aunque esta síntesis tiene lugar en el exterior de la mitocondria, requiere
acetil-CoA como sustrato, la cual se encuentra en el interior de la misma y de la que
sale empleando los mismos mecanismos que para los ácidos grasos.
La síntesis global del colesterol (Ver figura 7.22) puede quedar dividida en tres
etapas o fases fundamentales:
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a) Formación de mevalonato a partir de acetil-CoA.

b) Transformación de mevalonato en escualeno.
c) Transformación del escualeno en colesterol.
El primer compuesto exclusivo de la ruta de la biosíntesis del colesterol es el ácido
mevalónico o mevalonato. El mevalonato deriva del precursor bicarbonado del acetil
CoA que se haya en el centro de las vías del metabolismo de las grasas, glúcidos y
aminoácidos. Este compuesto puede ser obtenido de diversas fuentes (beta-oxidación de
ácidos grasos de cadena larga, oxidación de aminoácidos cetogénicos como la leucina o
la isoleucina y a partir de la reacción de la piruvato deshidrogenasa que une la glucólisis
con el ciclo TCA). Además, el acetato libre se puede activar a su derivado tioéster a
expensas del ATP por la enzima acetoquinasa, denominada también acetato tioquinasa.
Los dos primeros pasos de la vía de la síntesis del colesterol están compartidos
por la ruta que también produce cuerpos cetónicos. Dos moléculas de acetil CoA se
condensan formando acetoacetil CoA en una reacción catalizada por la acetoacetil
CoA tiolasa (acetil CoA: acetil CoA acetiltransferasa).
A continuación se introduce una tercera molécula de acetil CoA en la ruta del
colesterol formando el compuesto ramificado 3-hidroximetil-3-metilglutaril CoA
(HMG CoA). Esta reacción de condensación es catalizada por la HMG CoA sintasa.
Las células del parénquima hepático contienen dos formas isoenzimáticas de la HMG
CoA sintasa; una de ellas se encuentra en el citosol y está implicada en la síntesis del
colesterol, mientras que la otra tiene una localización mitocondrial y funciona en la
vía de formación de cuerpos cetónicos. En la reacción de la HMG CoA sintasa tiene
lugar una condensación aldol entre el carbono del metilo del acetil CoA y el grupo
del b-carbonilo del acetoacetil CoA permanece intacto.
El HMG CoA también se puede formar a partir de la degradación oxidativa
del aminoácido ramificado leucina, la cual tiene lugar a través de los intermedios
3-metilcrotonil CoA y 3-metilglutaconil CoA.
El paso que produce específicamente el compuesto ácido mevalónico a partir del
HMG CoA está catalizado por la importante enzima microsomal HMG CoA reductasa
(mevalonato: NADP+ oxidorreductasa) que presenta una necesidad absoluta de NADPH
como reductor. Es importante destacar que el paso reductor consume dos moléculas de
NADPH como reductor, produce la hidrólisis del enlace tioéster del HMG CoA y genera
un alcohol primario en el mevalonato. Esta reacción de reducción es irreversible, dando
mevalonato, que contiene seis átomos de carbono.
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b) Transformación de mevalonato en escualeno

Mediante la participación secuencial de tres quinasas, el mevalonato es fosforilado
hasta la formación de mevalonil 3-fosfo-5-difosfato. Por acción de la difosfomevalonato
descarboxilasa se pierde un carbono en forma de CO2 y un fosfato, formándose
isopentenil-difosfato. Ahora, tres moléculas de este compuesto se condensan (es decir,
se consumen tres moléculas de mevalonato que han dado lugar a los 3-isopentenil-
difosfato). Para que la condensación tenga lugar se produce isomerización de una
molécula de isopentenil-difosfato en 3,3-dimetilalil-difosfato, lo cual supone sólo un
salto en la posición del doble enlace mediante la acción catalítica de la isomerasa
correspondiente.
La condensación del 3,3-dimetilalil-difosfato con una segunda molécula de
isopentenil-difosfato origina geranil-difosfato (que posee 10 átomos de carbono),
el cual se condensa a su vez con la tercera molécula de isopentenil-difosfato,
dando lugar al farnesil-difosfato (15 átomos de carbono). Estas dos reacciones de
condensación son catalizadas por las correspondientes sintasas, y en cada una de
ellas se libera una molécula de pirofosfato (PPi). Dos moléculas de farnesil-difosfato
(procedentes cada una de ellas de tres mevalonatos) se condensan entre sí formando
el escualeno (30 átomos de carbono), en una reacción catalizada también por una
sintasa, la escualeno sintasa, pero en la que, a diferencia de las anteriores, ocurre una
reducción a expensas de NADPH.
Existe una vía alternativa de transformación del 3,3-dimetilalil-difosfato,
denominada la derivación del transmetilglutaconato, a través de la cual una cierta
proporción (del orden del 20%) del 3,3-dimetilalil-difosfato es transformada a trans-
3-metilglutaconatil-CoA, y este a HMG-CoA, que iniciaría el proceso. El papel
funcional de esta derivación, que aparentemente resultaría poco rentable desde el
punto de vista energético, es desconocido. Se postula que puede tener importancia
en cuanto al control global de la síntesis de colesterol.
c) Transformación del escualeno en colesterol
En esta última etapa se trata de cerrar los correspondientes anillos de la molécula.
Para ello, el grupo metílico unido al carbono en posición 14 es transferido a la posición
13, y el del C8 al C14. A su vez, el carbono en posición 3 es hidroxilado con participación
de oxígeno molecular y, seguidamente, tiene lugar la ciclación con formación de
lanosterol.
La reacción es catalizada por un complejo enzimático que no se conoce bien
aún, denominado escualeno oxidociclasa, formado por, al menos, dos enzimas, una
epoxidasa o monooxigenasa y una ciclasa (la lanosterol ciclasa). La epoxidasa o
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monooxigenasa cataliza la formación de un epóxido entre los carbonos 2 y 3, con

utilización de NADPH y oxígeno molecular, dando lugar al 3,4-epóxido de escualeno.
La formación de este epóxido va seguida de la hidroxilación espontánea del carbono
en posición 3, lo cual parece ser la señal para iniciar el proceso de ciclación en el que
se produce la migración de dos átomos de hidrógeno y dos grupos metílicos a sus
posiciones vecinas. De esta manera queda configurada la molécula de lanosterol, a
partir de la cual se forma el colesterol.
Esta transformación de lanosterol en colesterol tiene lugar a través de numerosos
pasos intermedios, catalizados por enzimas microsómicas, dependientes también
algunas de ellas de oxígeno molecular y NADPH. Dichas etapas quedarían resumidas
en los siguientes pasos:
c.1) Pérdida del grupo metílico unido al C14, con formación del 14-desmetil-lanosterol.
c.2) Eliminación de los dos grupos metílicos del C4 y formación del zimosterol.
c.3) Salto del doble enlace de la posición C8 a la C5 (desmosterol).
c.4) Reducción del doble enlace en el C24.
Los compuestos intermedios entre el escualeno y el colesterol están asociados a
una proteína transportadora (denominada proteína transportadora de esteroles o SPC),
lo que permite que compuestos liposolubles reaccionen y difundan con facilidad en
el medio acuoso celular. Se cree que el colesterol se transforma en otros compuestos
(hormonas esteroideas o ácidos biliares), e incluso ejerce su control sobre la HMG-
CoA reductasa asociada a dicha proteína transportadora.
e) Regulación de la síntesis del colesterol
Es el propio colesterol el que ejerce un control muy fino sobre su balance en el
organismo. Como sabemos, el pool de colesterol proviene de dos fuentes principales: la
absorción del mismo a través de la dieta y su biosíntesis de novo, principalmente en el
hígado y en el intestino. Así, cuando se reduce la cantidad de colesterol de la dieta o se
acelera su eliminación, se incrementa la síntesis de colesterol en el hígado y en el intestino
para satisfacer la necesidad de los restantes órganos y tejidos, mientras que un incremento
en su llegada a los distintos tejidos por la captación de lipoproteínas circulantes da lugar
a una inmediata inhibición de la vía. Hay, sin embargo, circunstancias en las que esta
relación entre las disponibilidades de colesterol y su biosíntesis no se produce (como es
en el caso del ayuno o la dieta).
370
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Figura 7.43. Estructura de la HMG CoA reductasa.
El compuesto central en la biosíntesis del colesterol es la HMG-CoA reductasa, la

cual cataliza el paso que produce ácido mevalónico. A través de este compuesto tanto
el colesterol como sus metabolitos, conjuntamente o por separado, ejercen una acción
indirecta, tanto a través de un complejo sistema de control en cascada como modulando
la velocidad de su síntesis o la de enzimas que controlan su degradación.
La HMG-CoA reductasa (Ver figura 7.43) es una glicoproteína integral de la

membrana del retículo endoplasmático, formada por dos subunidades. Posee una
parte altamente hidrofóbica orientada al lumen de dicho retículo, donde se encuentra
la porción hidrocarbonada y el terminal –NH2, y una parte hidrofílica orientada al
citoplasma, que es donde se localizan sus sitios activo y regulador.
Dadas las importantes repercusiones patológicas que produce en el organismo
el déficit de colesterol, vamos a tratar más pormenorizadamente el mecanismo de
regulación de la HMG-CoA reductasa. En principio se conocen tres formas de control
de esta enzima:
d.1) A largo plazo, mediante cambios en su concentración a nivel de síntesis o
degradación.
d.2) Por variación en la fluidez de la membrana en la que se encuentra anclada,
de tal manera que la incorporación de colesterol u otros esteroles a la misma la
distorsionan, haciendo que disminuya su actividad.
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d.3) A corto plazo, por mecanismos de fosforilación y desfosforilación.

El control a largo plazo de la HMG-CoA reductasa se lleva a cabo a desde la
transcripción de los genes que codifican su síntesis o la de las enzimas que controlan
su degradación.
Respecto al control a corto plazo de la enzima, el mecanismo es mejor conocido,
con tres sistemas distintos de proteínas quinasas que modulan la fosforilación de la
molécula, facilitando así su inactivación. El primero de estos sistemas consiste en una
cascada formada por dos ciclos, uno que corresponde a la intervención de la reductasa
quinasa y otro a la de la propia HMG-CoA reductasa. El segundo sistema de control
implica la participación de una proteína quinasa C, que es activada por el diacilglicerol
formado a partir de los fosfatidil-inositoles, por los iones Ca2+ y los ésteres de
forbol. Todos ellos, al activar a la proteína quinasa C, facilitan su acción estimulando
la fosforilación de la HMG-CoA reductasa y, en consecuencia, su inhibición. Por
último, el tercer mecanismo de control a corto plazo por fosforilación de la HMG-CoA
reductasa es dependiente de iones Ca2+ y de la proteína calmodulina, que activan a
una proteína quinasa de bajo peso molecular (la calmodulina quinasa), que cataliza la
fosforilación de la HMG-CoA reductasa.
372
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Capítulo 8
Aminoácidos y proteínas
8.1. Aminoácidos
Los aminoácidos son sustancias compuestas por cuatro elementos fundamentales,
carbono, oxígeno, hidrógeno y nitrógeno. Son compuestos cristalinos que contienen
un grupo ácido débil, carboxilo (-COOH) y un grupo básico débil, amino (-NH2),
unidos al carbono en . El carbono de un ácido orgánico es el carbono inmediato al
carboxilo. Se les denominan, por tanto, -aminoácidos.
Estas son las características generales, aunque naturalmente aparecen excepciones
como el que en la molécula tipo aparezcan otra serie de radicales y compuestos que
son la excepción a la regla.
Por ejemplo hay aminoácidos en los que existe algún tipo de ácido más, que da lugar
a los denominados aminoácidos ácidos, o que incorporan algún grupo amino más, los
denominados aminoácidos básicos, o que incluso añaden en la estructura molecular
otros elementos como el azufre (S) y que se denominan aminoácidos azufrados, o que
en lugar de tener una estructura molecular lineal tengan una configuración cíclica en la
que se sitúan los aminoácidos aromáticos y los denominados aminoácidos de cadena,
así como también que la posición del grupo no sea en .
Finalmente la prolina es una excepción particular, ya que en realidad no es un
-aminoácido, pues el carbono adyacente al de la función carboxilo posee un grupo
imino (=NH); por tanto, la prolina es un iminoácido.
Las estructuras de los aminoácidos son ópticamente activas, es decir, que puede
rotar el plano de luz polarizada en diferente dirección dependiendo del estereoisómero
que se trate. Entre ellos hay que distinguir dos grupos, los que rotan el plano hacia
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la izquierda, levorrotatorios, levógiros o L-aminoácidos, y los que lo hacen hacia la

derecha, dextrorrotatorios, dextrógiros o D-aminoácidos. En la naturaleza, lo que
normalmente encontramos es una mezcla de ambos, D y L, para un mismo aminoácido
que se denomina racémica; sin embargo, los aminoácidos que forman las proteínas
tanto plásticas como funcionales son en su gran mayoría formas L.
Los aminoácidos son los precursores de otras moléculas de gran importancia
biológica, entre las que es imprescindible señalar a las proteínas (Ver figura 8.1).
La unión de aminoácidos da lugar a la formación de péptidos que se denominan
dipéptidos, tripéptidos, tetrapéptidos, pentapéptidos, octapéptidos o polipéptidos, si en
su formación intervienen, 2, 3, 4, 5, 8 o un número cualquiera de aminoácidos superior.
Figura 8.1. Esquema de los aminoácidos como precursores de otras moléculas. Fuente:
Modificado de Herrera, E., Bioquímica. (1995). Interamericana McGraw-Hill. 2ª Ed. Madrid.
La unión de polipéptidos entre sí da lugar a la formación de las proteínas, que son

las formaciones moleculares específicas para la constitución de las estructuras plásticas
y funcionales de nuestra organización.
374
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CAPÍTULO 8 Aminoácidos y proteínas
8.2. Funciones de los aminoácidos

Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas, pero para cada
proteína, la secuencia, es decir el orden en que van ordenados los aminoácidos, es
diferente. El número de secuencias posibles es tan grande que, se explica la gran
cantidad de proteínas diferentes.
En general, todos los nombres de aminoácidos tienen la terminación -ina, lo que
indica una relación con el grupo amino. Algunos aminoácidos conocidos, como por
ejemplo, la fenilalanina, forman parte esencial de los neurotransmisores del SNC.
8.3. Biosíntesis de los aminoácidos

Cada organismo vivo sintetiza sus propias proteínas a partir de los aminoácidos.
Las plantas superiores sintetizan a su vez todos los aminoácidos necesarios. Hay que
destacar que los animales carecen de esa capacidad.
Cada especie animal puede sintetizar sólo algunos aminoácidos de los que necesita
y, por lo tanto, depende de la dieta para incorporar aquellos aminoácidos que debe
sintetizar para formar proteínas. Esos aminoácidos se consideran esenciales y no
porque sean los únicos necesarios para la vida de la especie, sino porque deben estar
incluidos en la dieta. Cada especie, tiene su grupo de aminoácidos esenciales propios,
es decir, que no puede sintetizarlos y debe ingerirlos.
La mayoría de los aminoácidos que ingerimos se encuentran en forma de
proteínas; sin embargo sólo los aminoácidos pueden incorporarse a las diferentes rutas
metabólicas.
Para ello, las proteínas y péptidos ingeridos sufren un proceso de hidrolización por
medio de enzimas proteolíticas, secretadas por el estómago, páncreas e intestino en el
tracto gastrointestinal.
Después de la acción de las enzimas los aminoácidos quedan libres y son absorbidos
y transportados a la corriente sanguínea por medio de la que llegan al hígado donde
ocurre su metabolismo y distribución (Ver figura 8.2).
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Figura 8.2. Esquema sobre la visión general del metabolismo de los aminoácidos. Fuente:
Modificado de Herrera, E., Bioquímica. (1995). Interamericana McGraw-Hill. 2ª Ed. Madrid.
Las proteínas endógenas también se degradan después de un tiempo y son los

mecanismos de regulación feedback, los que a partir de las concentraciones y la
presencia o ausencia de precursores y productos finales, ponen en marcha el anabolismo
o catabolismo de las mismas.
Los aminoácidos libres que provienen de este proceso de digestión de las proteínas
son absorbidos por las paredes del intestino y conducidos por medio del sistema
porta-hepático. Una vez que llegan al hígado, a través de la corriente sanguínea, son
distribuidos por las células para su posterior utilización.
8.4. Implicaciones funcionales de los aminoácidos

En los periodos en que el organismo atraviesa crisis funcionales, desnutrición aguda
o crónica, traumatismos o trastornos articulares o musculares, alteraciones en el tracto
376
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gastrointestinal, hepatitis, afecciones renales, deficiencias cerebrales o nerviosas,

o demandas extras por razones mecánicas y psicológicas, se produce aumento en el
consumo de los aminoácidos, por lo que muchas veces conviene completar la dieta
habitual por medio de la administración exógena de los mismos.
Por las mismas razones, la ingesta de alimentos que contienen aminoácidos significa
además un extraordinario recurso preventivo, por cuanto incorpora al organismo
mecanismos de fortalecimiento ante previsibles compromisos extra, sean estos
derivados de circunstancias especiales o de inevitables decadencias de las funciones
orgánicas derivadas de la edad.
El organismo no almacena el exceso de aminoácidos que provienen de la dieta,
lo que ocurre es que los transforma en intermediarios metabólicos comunes como
son el piruvato, oxalacetato y a-cetoglutarato, es decir, que los aminoácidos van a ser
precursores de la glucosa, ácidos grasos y cuerpos cetónicos, y por tanto, actúan como
combustible y precursores metabólicos.
8.5. Clasificación de los aminoácidos

Como ya hemos comentado de los 20 aminoácidos proteicos conocidos, 8 son
esenciales para la vida humana y 2 semiesenciales. Son estos 10 aminoácidos los que
requieren ser incorporados al organismo en su cotidiana alimentación y, especialmente,
en los momentos en que el organismo más los necesita, que son las etapas de desarrollo
y maduración, de tal manera que cuando se origina una deficiencia aparece como
consecuencia una situación de disfunción o enfermedad.
Los ocho aminoácidos esenciales son treonina, metionina, lisina, valina, triptófano,
leucina, isoleucina y fenilalanina; además puede añadirse la histidina como esencial
durante el crecimiento, pero no para el adulto.
También existen otros aminoácidos pero son poco frecuentes; son los derivados de
los aminoácidos corrientes. Entre ellos encontramos a la 4-hidroxiprolina e hidroxilisina
presentes en el colágeno y de la desmosina e isodesmosina presentes en la proteína
fibrosa elastina. Una primera clasificación podría ser en función de la configuración y
estructura de su cadena carbonada (Ver cuadro 8.1).
377
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TIPOS DE AMINOÁCIDOS EN FUNCIÓN DE SU CADENA (R)

1) Aminoácidos con cadena no polares o apolares:
Son cinco aminoácidos en los que la cadena son hidrocarburos alifáticos,
alanina, leucina, isoleucina, valina y prolina, dos con anillos aromáticos
fenilalanina y triptófano y uno con azufre que es la metionina.
2) Aminoácidos con cadena polar sin carga:
Son los más solubles en agua, con un grupo polar -OH serina treonina y
tirosina, con un grupo polar –NH asparragina y glutamina y con un grupo polar
–SH cisteína.
3) Aminoácidos con cadena cargada positivamente:
Son los aminoácidos básicos, lisina, arginina e histidina.
4) Aminoácidos con cadena cargada negativamente:
Son los aminoácidos ácidos, aspártico y glutámico.
Cuadro 8.1. Tipos de aminoácidos en función de su cadena.
Por otro lado también están los aminoácidos no proteicos que son un grupo formado
por unos 150 aminoácidos.
Se presentan en diferentes células y tejidos en forma libre o combinada, pero nunca
en las proteínas y actúan como precursores en el metabolismo. Por ejemplo, la -alanina,
precursor de la vitamina ácido pantoténico, la homocisteína y homoserina, intermediarios
en el metabolismo de los aminoácidos y la citrulina, ornitina, ácido- -aminobutírico,
D-alanina, D-serina. Los aminoácidos, como ya hemos comentado, son materia prima de
proteínas y péptidos que cumplen diferentes funciones en nuestro organismo.
No obstante, también pueden utilizarse como materia prima del metabolismo
energético, de hecho, alrededor del 30% de los aminoácidos pasan a una ruta metabólica
que, después de eliminar el nitrógeno de la molécula, envía los productos desaminados
al ciclo de Krebs (Ver cuadro 8.2).
La eliminación de nitrógeno ocurre de dos maneras diferentes, el grupo amino sería
transferido a otra molécula o es eliminado para convertirlo en urea, en el caso del hombre.
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Abreviatura Abreviatura
Aminoácido 3 letras 1 letra Aminoácido 3 letras 1 letra
Alanina Ala A Leucina Leu L
Arginina Arg R Lisina Lys K
Asparragina Asn N Metionina Met M
Ácido aspártico Asp D Fenilalanina Phe F
Cisteína Cys C Prolina Pro P
Glutamina Gln Q Serina Ser S
Ácido glutámico Glu E Treonina Thr T
Glicina Gly G Triptófano Trp W
Histidina His H Tirosina Tyr Y
Isoleucina Ile I Valina Val V
Cuadro 8.2. Los 20 aminoácidos comunes a todos los seres vivos.
8.5.1. Aminoácidos esenciales

Son aminoácidos que deben ser incorporados por medio de la dieta, específicamente
de alimentos que contengan proteínas, ya que nuestro organismo es incapaz de
sintetizarlos. Son, por tanto, estructuras necesarias para la configuración de nuestra
organización estructural y funcional sin que tengamos mecanismos para su síntesis, de
ahí su denominación de esencial, puesto que el aporte tiene que ser externo.
8.5.1.1. Triptófano
Es uno de los aminoácidos denominados aromáticos, ya que en su composición
presenta dos anillos, un pentano y un hexano, que constituyen una estructura heterocíclica
denominada indol; como quiera que va a ser el precursor de la serotonina, es por eso
que a este neurotansmisor se le denomina indolamina.
Uno de los aspectos más relevantes de su biosíntesis es el mecanismo a través
del cual los anillos aromáticos se forman a partir de precursores alifáticos. La parte
aromática está unida al carbono a través de un carbono metilénico.
379
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Figura 8.3. Estructura molecular del triptófano.
A) Síntesis del triptófano: el metabolismo del triptófano es diferente al de cualquier otro

aminoácido. El precursor principal de este compuesto es el ácido antranílico o antranilato
y después de una serie de reacciones químicas el paso final se caracteriza por la actuación
de la triptófano sintetasa sobre la unión de indol-3-glicerofosfato más serina para dar lugar
al gliceraldehído-3-fosfato y triptófano. Esta reacción se lleva a cabo en dos pasos, con el
indol como intermediario unido al sitio activo de la enzima (Ver cuadro 8.3).
1 Indol-3-glicerofosfato Indol + 3-P-gliceraldehído

2 Indol + serina Triptófano + agua
Cuadro 8.3. Síntesis del triptófano.
B) Degradación del triptófano: la ruta de degradación tiene lugar en el hígado y

lleva a la formación del ácido nicotínico y otros subproductos que, en condiciones
normales, quedan almacenados, y entre ellos se encuentra una amina activa. La
reacción inicial es una oxigenación que provoca la apertura del anillo de cinco
átomos del núcleo indólico para formar formilquinurenina por medio de la acción de
la enzima triptófano oxigenasa.
Posteriormente la hidroxiquinurenina es hidrolizada por la quinurenina formamidasa
que actúa sobre varias formamidas aromáticas y aparece la quinurenina, que es un
punto de ramificación. Por un lado, se transforma en 3-hidroxiquinurenina que, a su
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vez, se ramifica, dando quinolinato, picolinato y glutarato, y en otra vía se origina el

ácido xanturénico por transaminación. Por otro lado la acción de una oxigenasa, forma
alanina de la cadena lateral y en la última ramificación, por transaminación se elimina
el grupo -amino apareciendo el quinurenato, un compuesto aromático estable. El
triptófano es cetogénico.
C) Síntesis de la serotonina: el triptófano es el precursor de la serotonina, uno de
los neurotransmisores más importantes de nuestro sistema nervioso. El triptófano es
hidroxilado por medio de una oxigenasa y tetrahidrobiopterina en el carbono 5, de
esta reacción resulta el 5-hidroxitriptófano que precede a la formación de serotonina y
de 5-hidroxitriptamina. La concentración de serotonina en el cerebro es directamente
proporcional a la concentración del triptófano en plasma y cerebro. La ingesta dietética
de triptófano influye directamente en la cantidad de serotonina.
El metabolismo del triptófano requiere de una cantidad adecuada de biopterina,
vitamina B6 y magnesio para hacer función adecuadamente. La vitamina B6 está
involucrada en la conversión de triptófano en serotonina y en el metabolismo de otros
metabolitos, por ejemplo, la quinurenina. El triptófano es el aminoácido esencial
menos abundante en los alimentos. Tiene una distribución inusual en los alimentos y
la mayoría de las proteínas dietéticas son deficitarias en este aminoácido. El jamón y
la carne contienen grandes cantidades de triptófano, así como las anchoas saladas, los
quesos suizos y parmesanos, los huevos y las almendras.
D) Enfermedades relacionadas con el triptófano
La ataxia cerebelosa también puede aparecer con otras alteraciones del metabolismo
del triptófano. La enfermedad de Hartnup incluye un defecto parcial en el metabolismo
de varios aminoácidos, incluyendo el triptófano.
Los pacientes pirrolúricos, que tienen deficiencia de zinc o de vitamina B6,
frecuentemente experimentan severa tensión interna, ansiedad y fobias. Estos pacientes
mejoran mucho con los complementos de triptófano. Muchos otros pacientes requieren
la combinación nutricional de zinc y también de B6.
El enlace del triptófano en la sangre disminuye en la hepatitis fulminantemente.
Las anormalidades en la concentración del triptófano se han identificado en pacientes
deprimidos y en los suicidas.
En cuanto a su relación con el síndrome carcinoide, estos pequeños tumores intestinales
causan diversos síntomas de diarrea, enfermedad vascular, y broncoconstricción. Esta
enfermedad se desarrolla lentamente, casi siempre ocurre entre 5 y 10 años. La deficiencia
de niacina es muy común en el síndrome carcinoide y la niacina es probablemente un
complemento necesario en cualquier enfermedad metabólica sospechosa del triptófano
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porque se forma a través del mismo. Estos tumores pueden a veces inducir la formación
de histamina, gastrina o bradiquinina presente en algunas psicopatologías. Las
manifestaciones más habituales, incluyen la alucinación, depresión, ansiedad, delirio y
demencia.
La pelagra se caracteriza por los siguientes síntomas: diarrea, demencia, dermatitis
y muerte. El tratamiento requiere niacina y un buen complemento de triptófano. En
la actualidad existen formas de pelagra subclínica y sin duda se puede encontrar en
la población de hospitales psiquiátricos. El número de alteraciones del metabolismo
del triptófano con relación a los efectos del desarrollo cerebral y psiquiátrico han
empezado a despertar interés dentro de la comunidad psiquiátrica. El triptófano es el
nutriente más estudiado en la comunidad psiquiátrica orientada a la investigación en
nuestros días. También se relaciona en ocasiones este aminoácido con la anorexia. Se
han encontrado niveles bajos séricos de triptófano frecuentemente en los pacientes
anoréxicos.
E) El triptófano como tratamiento
Este aminoácido se está empezando a utilizar para la reducción del dolor. Las
variedades de dolor que pueden responder son ciertos dolores de cabeza, dentales y el
dolor asociado con el cáncer. La base orgánica para este efecto del triptófano sobre el
dolor se establece en los núcleos del rafe. Los núcleos magno, pálido, oscuro, dorsal
y tegmental del rafe son las principales estructuras serotoninérgicas del cerebro; por
tanto, depende de la serotonina y de su precursor el triptófano para su funcionamiento
óptimo.
Desde hace muchos años se descubrió que el tiempo para conciliar el sueño se puede
reducir en forma importante administrando en forma oral el triptófano. La reducción
en la latencia para dormir es un hecho importante a dosis de un gramo de triptófano.
La depresión es una enfermedad muy común en nuestros días. El triptófano es
especialmente efectivo en la depresión agitada. Los antidepresivos tales como la
imipramina y la nortriptilina trabajan al inhibir la recaptación de monoaminas.
Es decir, prolonga la vida de la serotonina, y la dopamina. Aun pequeñas dosis
de triptófano pueden a veces elevar en forma importante los niveles de triptófano
en sangre.
También se han relacionado los niveles de triptófano con el suicidio ya que varios
estudios han demostrado niveles bajos de serotonina en el líquido cefalorraquídeo en
los pacientes suicidas. Una nueva generación de fármacos son los inhibidores selectivos
de la recaptación de serotonina (ISRS), que tan buen papel están jugando en
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depresión y ansiedad. Para el tratamiento de la manía, hay autores que consideran que
el triptófano es tan efectivo como el litio y aún más efectivo que la clorpromazina.
El triptófano puede estimular la aldosterona, la renina y el cortisol. Los pacientes
con uremia necesitan más triptófano por la baja absorción. Los pacientes urémicos y
los hipertensos se pueden beneficiar de los complementos de triptófano.
La administración de triptófano se ha asociado con una reducción del apetito
en los pacientes deprimidos. Los complementos de triptófano pueden inhibir la
gluconeogénesis, elevar el azúcar sanguíneo, aumentar el aporte de glucosa al cerebro y
disminuir el apetito. Por eso, puede ser útil como terapia adjunta de la hipoglucemia.
Los estrógenos aumentan la conversión de la cantidad de triptófano a niacina,
mientras que la progesterona y la hidrocortisona la disminuyen. Las mujeres en el
periodo de post-parto tienen altos niveles séricos de triptófano. Las mujeres post-
menopáusicas que toman estrógenos pueden deprimirse por los niveles bajos de
triptófano.
Las mujeres que toman píldoras para el control natal no desarrollan niveles séricos
elevados de triptófano cuando se les administra vitamina B6. Los niveles altos de serotonina
y la sensibilidad a los estrógenos se han relacionado con la esterilidad secundaria debido
a espasmos en las trompas, dismenorrea y aborto habitual. El triptófano ha demostrado
efectos positivos sobre la viabilidad espermática humana.
8.5.1.2. Fenilalanina
Es un aminoácido esencial aromático (junto con el triptófano y la tirosina) cuyo
grupo R contiene un anillo bencénico. Uno de los aspectos más relevantes de su
biosíntesis es el mecanismo a través del cual los anillos aromáticos se forman a partir
de precursores alifáticos.
También se le clasifica, junto con el triptófano, como un aminoácido hidrofóbico con
estructura cíclica. Según los últimos estudios sobre los aminoácidos esenciales parece
que en la fenilalanina la estructura carbonada sería su parte considerada esencial, ya
que esta estructura es transaminada con rapidez por el organismo.
La mayor parte de este compuesto se transforma, por medio de hidroxilación, en
tirosina, que es otro aminoácido, en este caso considerado como semiesencial.
Además la fenilalanina es el precursor de las catecolaminas en nuestro cuerpo, si
bien acortamos el mecanismo en la síntesis de catecolaminas utilizando la tirosina
como precursor.
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También es un constituyente importante de los neuropéptidos cerebrales, como la

somatostatina, vasopresina, melanotropina, encefalina, ACTH, angiotensina, sustancia P
y colecistoquinina. Muchas drogas de las que conocemos como psicotrópicas, contienen
fenilalanina.
La fuente más importante de fenilalanina son los alimentos ricos en proteínas, como
es la carne y los productos lácteos. La fenilalanina tiene utilidades en la industria de la
alimentación, por ejemplo, en la elaboración de edulcorantes artificiales.
a) Catabolismo de la fenilalanina. La fenilalanina en su catabolismo forma acetil-
CoA pero sin transformarse previamente en piruvato, sino por medio de la producción
de acetoacetato.
b) Enfermedades relacionadas con la fenilalanina. En los casos en que se consumen
grandes dosis de fenilalanina pueden darse síntomas que van desde cambios de humor
hasta dolor de cabeza y crisis convulsivas. Por lo tanto, no se recomienda que lo
consuman embarazadas ni pacientes fenilcetonúricos.
La fenilcetonuria es una enfermedad congénita debida a la ausencia de una enzima
llamada fenilalanina hidroxilasa que cuando no aparece determina el metabolismo de
la fenilalanina hacia la formación de fenilpiruvato que es un potente neurotóxico de
nuestro cerebro, sobre todo, en su desarrollo y maduración, dando lugar a la oligofrenia
fenilpirúvica.
La mayoría de los pacientes tienen un coeficiente intelectual (CI) menor de 30. La
hiperactividad, sobre todo en niños, a veces es una fenilcetonuria no descubierta y se
puede controlar con una dieta sin fenilalanina.
Durante las infecciones, aumentan los requerimientos de fenilalanina, al aumentar
los requerimientos de catecolaminas. De igual manera sucede en las enfermedades
inflamatorias, donde hay aumento del catabolismo muscular; tal es el caso de la artritis
reumatoide (también en casos de encefalitis viral, fiebre amarilla y salmonelosis).
Se ha visto que la fenilalanina tiene la habilidad única de bloquear ciertas enzimas,
las encefalinas en el sistema nervioso central, que normalmente son las encargadas de
degradar las endorfinas y encefalinas que actúan como potentes analgésicos.
Los niveles de la fenilalanina, están aumentados en ciertas enfermedades como en
la hipertensión portal, la cirrosis biliar primaria y la cirrosis hepática. Se ha constatado
que todas estas enfermedades mejoran si se le administran al paciente aminoácidos de
cadena (leucina, isoleucina y valina).
La ingestión de grasas y carbohidratos pueden elevar la concentración de
aminoácidos aromáticos en el cerebro; es decir, la fenilalanina, la tirosina y el triptófano
y pueden disminuir los aminoácidos de cadena, leucina, isoleucina y valina.
384
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El triptófano tiene la capacidad de disminuir los niveles de fenilalanina. Se han

recomendado dietas bajas en fenilalanina para el tratamiento de varios tipos de cáncer.
Los melanomas y los adenocarcinomas serosos requieren más fenilalanina.
c) La fenilalanina como tratamiento
La fenilalanina es efectiva como tratamiento para el dolor de espalda, dolores
menstruales, migrañas, dolores musculares, de artritis reumatoide y de osteoartritis.
También se ha utilizado para el tratamiento del dolor severo de huesos, en pacientes
con cáncer prostático metastásico.
8.5.1.3. Valina
Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramificado con grupo R isopropilo
no polar. La valina, junto con la isoleucina, se sintetiza por medio de reacciones que
llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. Es considerado como un aminoácido
esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura
tan similar a la leucina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se
reemplazan entre sí en determinadas posiciones (Ver figura 8.4).
Figura 8.4. Estructura molecular de la valina.
Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten determinados pasos en

plantas y microorganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos se
realiza por las mismas enzimas, luego las reacciones son diferentes y es entonces cuando
se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación, que
en el caso de la valina es glucogénica.
El compuesto insaturado derivado de la valina, el metilacrilil-CoA se hidrata y
forma -hidroxiisobutiril CoA. Este se hidroliza de la CoA y el hidroxilo resultante se
oxida a aldehído por medio de una enzima deshidrogenasa, formándose el semialdehído
metilmalónico.
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El aldehído se oxida por una deshidrogenasa dependiente de NAD, formándose un

tioéster. En esta reacción se produce propionil CoA. La valina aminotransferasa, enzima
que interviene en el catabolismo de la valina, está sobre todo en tejidos extrahepáticos,
en especial en el tejido muscular.
Cuando estos aminoácidos se encuentran en exceso en función de la síntesis proteica,
son transaminados con a-cetoglutarato para dar lugar a a-cetoácidos ramificados. Si este
primer paso no ocurre con normalidad, pueden darse algunos trastornos que en neonatos
se suelen manifestar como acidosis, por ejemplo, hipervalinemia, cuya causa principal es
la deficiencia del complejo enzimático de la deshidrogenasa de cetoácidos ramificados.
8.5.1.4. Leucina
La leucina (Ver figura 8.5), junto con la valina y la isoleucina, es considerada como
un aminoácido de grupo R alifático ramificado. Es considerado como un aminoácido
esencial. Una de sus ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura
tan similar a la valina e isoleucina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se
reemplazan entre sí en determinadas posiciones.
Figura 8.5. Estructura molecular de la leucina.
Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten determinados pasos

en plantas y microorganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos
se realizan por los mismos enzimas, luego las reacciones son diferentes y es entonces
cuando se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación,
que en el caso de la leucina es cetogénica.
La leucina se forma a partir por condensación del ácido -cetoisovalérico que, junto
con la acetil CoA, da lugar a una serie de compuestos, hasta que finalmente aparece la
leucina.
386
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La leucina y la lisina son los únicos aminoácidos que no actúan como fuente de
carbono para la síntesis de glucosa, y son los únicos que son cetogénicos pero no
glucogénicos.
La degradación empieza por la formación de -cetoisocaproato y después de unas
reacciones aparece el -metilcrotonil CoA que siguiendo la ruta de degradación se
transforma en -hidroxi-b-metilglutaril CoA cuyo destino es ser atacado por una
liasa para que aparezca acetoacetato y acetil CoA. Los productos de la leucina son
característicos de la oxidación de ácidos grasos y este aminoácido, junto con la
isoleucina y la hormona de crecimiento, interviene en la formación y reparación del
tejido muscular.
8.5.1.5. Isoleucina
Es un aminoácido hidrofóbico de cadena alifática, ramificado con grupo R isopropilo
no polar. La isoleucina, junto con la valina, se sintetizan por medio de reacciones que
llevan a cabo el mismo grupo de enzimas. La leucina (Ver figura 8.6), es un aminoácido
esencial, una de cuyas ramas está formada por un grupo metilo. Tiene una estructura
tan similar a la leucina y valina que incluso se ha comprobado que en ocasiones se
reemplazan entre sí en determinadas posiciones.
Figura 8.6. Estructura molecular de la isoleucina.
Las rutas biosintéticas de estos tres aminoácidos comparten determinados pasos

en plantas y microorganismos y las primeras reacciones catabólicas en los mamíferos
se realizan por los mismos enzimas; luego las reacciones son diferentes y es entonces
cuando se producen los diferentes productos que van a determinar el tipo de degradación,
que en el caso de la valina es glucogénica.
El tiglil CoA es el compuesto insaturado derivado de la isoleucina y se hidrata para
formar -metil- -hidroxiisobutiril CoA, que se oxida en la forma de derivado de CoA a
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-metilacetoacetil CoA, el cual es atacado por una tiolasa dando lugar a dos tioésteres,
acetil CoA y propionil CoA.
El acetil CoA se acumula para cualquiera de sus funciones: oxidación en el ciclo de
Krebs, síntesis de ácidos grasos, y acetilaciones, por otra parte, el propionil CoA, en
su mayor parte, sirve de sustrato para otras reacciones. Como implicación funcional de
la isoleucina podemos señalar su participación, junto con la leucina y la hormona de
crecimiento, en la formación y reparación del tejido muscular.
8.5.1.6. Treonina
Se trata de un aminoácido esencial que, junto con la serina, contiene grupos hidroxi
alcohólicos, a los que también se denomina hidroxiaminoácidos. En la treonina el grupo
OH está en conexión con el grupo del aminoácido por medio de la posición 1 del
etanol, dando lugar a una estructura de alcohol secundario con el R del aminoácido (Ver
Ruta 9). También se trata de un aminoácido glucogénico, atendiendo al producto final
de su degradación, que en este caso, como su propio nombre indica, es la glucosa.
La treonina (Ver figura 8.7) se degrada de tres maneras distintas; una de las vías
más importantes de degradación es la que produce, como producto final, succinil-CoA,
pero antes pasa por otras reacciones.
En primer lugar, se transforma en 2-oxobutirato por medio de la acción de la enzima
treonina deshidratasa; este se transforma por descarboxilación oxidativa en propionil-
CoA, que se convierte por medio de una 2-oxoácido descarboxilasa en succinil-CoA.
Figura 8.7. Estructura molecular de la treonina.
Las otras dos vías de degradación dan lugar a piruvato. La primera consiste en su
desdoblamiento en acetaldehído y glicina por medio de la treonina aldolasa. El acetaldehído
se oxida a acetato que, posteriormente, se convertirá en acetil-CoA y la glicina, por su
parte, se transforma en L-serina, que como producto final produce piruvato.
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La segunda vía de producción de piruvato comienza con la oxidación del grupo

hidroxilo de la treonina, acción que da lugar a 2-amino-3-oxobutirato. Este, después
de un proceso de descarboxilación da lugar a aminoacetato, que después de producir
D-lactato va a convertirse en lactato.
Como implicación funcional de la treonina podemos señalar su participación, junto
con la metionina y el ácido aspártico en el funcionamiento hapático y en particular en
las labores de desintoxicación del hígado.
8.5.1.7. Arginina
La arginina (Ver figura 8.8) es un aminoácido no esencial para el hombre ya que se
sintetiza a partir de la L-glutamina. La arginina se degrada dando lugar, como producto
final el 2-oxoglutarato. En primer lugar se transforma en L-ornitina, por medio de la
acción de la arginasa, que pasa a L-glutamato- -semialdehído. Este mismo, después de
la acción de la glutamato semialdehído deshidrogenasa, se convierte en L-glutamato que
finalmente produce 2-oxoglutarato, liberándose en esta reacción piruvato y alanina.
Figura 8.8. Estructura molecular de la arginina.
Interviene en el mantenimiento del equilibrio de nitrógeno y del dióxido de carbono.

También está implicada en la producción de hormona de crecimiento, relacionada con
el crecimiento de los tejidos y músculos y en el mantenimiento y reparación del sistema
nervioso.
Según algunos investigadores, la arginina puede convertirse en uno de los nutrientes
más importantes de nuestro siglo, ya que las deficiencias de la arginina aparecen por la
presencia excesiva de amoniaco o lisina, y se da en situaciones de crecimiento rápido,
durante el embarazo, traumatismos, deficiencia de proteínas y malnutrición.
La arginina es importante para la síntesis de ácido guanidinoacético o
guanidoacetato, poliaminas y la creatina. Se ha comprobado en situaciones
389
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experimentales que la arginina inhibe el crecimiento de varios tumores. Por otro lado,
se ha demostrado que la arginina acelera la cicatrización de las heridas debido a que
acelera la síntesis de colágeno. Otro efecto terapéutico de la arginina es su capacidad
de estimular al timo.
Se ha encontrado que este aminoácido, como complemento en la alimentación,
tiene utilidad terapéutica en la cistitis intersticial porque evita que la vejiga sufra
de las fuertes contracciones que causan dolor. En la actualidad, conocemos muchas
enfermedades que son producidas por fuertes contracciones musculares y donde la
arginina puede tomar importancia a la hora del tratamiento. Este aminoácido tiene
la capacidad de provocar la producción de óxido nítrico, que es un agente químico
que relaja los espasmos musculares. Tiene efectividad terapéutica como nutriente en
el tratamiento de hemorroides; en relación con esta enfermedad muchos creen que
pueden estar causadas por espasmos a nivel del esfínter anal.
A través de la experiencia clínica, se ha demostrado que se puede usar esta sustancia
como un agente preventivo de los ataques cardiacos, ya que dilata a las arterias, evitando
de esta manera la formación de coágulos y además previene la producción de placas
en las paredes vasculares arteriales. La diversidad terapéutica de la arginina es tal que
inclusive se puede utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Peyronie al disolver
el tejido cicatrizado del pene que caracteriza a esta enfermedad. Lo mismo sucede en el
daño de las válvulas cardiacas asociado con la fenfluramina. Se ha utilizado con éxito
como apoyo nutricional en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y el fallo
multiorgánico en pacientes politraumatizados.
Por otro lado, algunos trabajos han puesto de manifiesto el éxito obtenido utilizando
complementos de arginina para el tratamiento de la infertilidad en el hombre. La arginina
juega un papel importante en la producción de espermatozoides. En un estudio clásico,
varios voluntarios masculinos alimentados con una dieta deficiente de arginina tuvieron
una reducción del 90% en el nivel de espermatozoides en sólo 9 días. Cuando se agregó
arginina a la dieta, los niveles volvieron otra vez a las cifras normales incluso después de
varias semanas.
Los síntomas asociados con la deficiencia de arginina son la caída del pelo, el
estreñimiento, hígado graso y eritema, entre otros.
8.5.1.8. Histidina
Aminoácido cuya cadena lateral R tiene una naturaleza polar hidrófila básica (ver
Ruta 20). La histidina (Ver figura 8.9) es un aminoácido proteinogénico esencial en la
rata; sin embargo en el hombre sólo se detectan alteraciones producidas por su déficit
390
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cuando este se prolonga en el tiempo; por lo tanto es no esencial. En niños es necesario

el aporte por alimentación.
Figura 8.9. Estructura molecular de la histidina.
La ruta principal de su degradación da lugar al glutamato. En su primer paso de

degradación aparece el amoniaco con formación de doble enlace.
La descarboxilación de este aminoácido da lugar a la histamina, su amina
correspondiente, que tiene lugar sobre todo en los mastocitos. Esta se segrega en
diferentes situaciones.
Existen dos péptidos que contienen histidina: la carnosina y la anserina, no obstante,
se desconoce el papel que juegan estos péptidos en el músculo, donde se encuentran.
La enzima que degrada la histidina para dar lugar al urocanato es la histidasa y
su deficiencia se asocia con una enfermedad llamada histidinemia. Se encuentra
abundantemente en la hemoglobina; se ha utilizado en el tratamiento de artritis
reumatoide, enfermedades alérgicas, úlceras y anemia. Su deficiencia puede causar
deficiencias en la audición.
En combinación con la hormona de crecimiento y otros aminoácidos contribuye a
la reparación de los tejidos, especialmente en el sistema cardiovascular.
8.5.1.9. Metionina
La metionina (Ver figura 8.10) es un aminoácido esencial cuyo esqueleto de
cuatro átomos de carbono se origina desde la homoserina, que es un análogo de
la serina, y que se deriva del ácido aspártico, en una serie de reacciones que no se
391
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realizan en los mamíferos. Esta estructura carbonada puede ser transaminada con
rapidez por el organismo.
Figura 8.10. Estructura molecular de la metionina.
Por otro lado, se considera a este aminoácido como glucogénico, así como un
aminoácido azufrado que en su conversión pasa a ser cisteína, que además de formar
parte de las proteínas, puede dar lugar a varias moléculas de interés biológico (el
80% de la metionina ingerida se convierte en cisteína). En primer lugar, la cisteína
da lugar a S-adenosilmetionina, que cede el grupo metilo y se convierte en S-adenosil
homocisteína, que a su vez dará lugar a homocisteína. Es en este compuesto donde
se bifurca la ruta metabólica, y por un lado, puede metilarse dando lugar a metionina
o convertirse en cisteína. En esta reacción de metilación intervienen el folato y sus
derivados, la vitamina B12 como coenzima y la homocisteína metiltransferasa. Estas
reacciones son muy importantes para la síntesis del ADN; por lo tanto, cualquier
alteración tendrá consecuencias clínicas.
Este aminoácido colabora en la síntesis de proteínas y determina el porcentaje de
alimento que va a utilizarse a nivel celular.
8.5.1.10. Lisina
La lisina (Ver figura 8.11) es un aminoácido esencial del que se conocen dos rutas
esenciales de síntesis. La primera se lleva a cabo en bacterias y plantas superiores, por
medio del ácido diaminopimélico y la segunda, en la mayoría de los hongos, por medio
del ácido -aminoadípico.
La primera ruta comienza con el piruvato y el semialdehído del ácido aspártico,
que por medio de una condensación aldólica pierden agua y dan lugar al ácido 2,3
dihidropicolínico, luego se forma el L,L-, , -diaminopimélico, que convertido a su
forma meso y descarboxilado da lugar a la lisina.
392
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Figura 8.11. Estructura molecular de la lisina.
En la segunda ruta, el ácido -cetoadípico es aminado y se transforma en

a-aminoadípico que se convierte en lisina. Es uno de los aminoácidos más importantes
ya que, junto con otros, interviene en funciones como el crecimiento y la reparación de
tejidos, y colabora en la síntesis de anticuerpos y hormonas.
8.5.2. Aminoácidos no esenciales

Son los aminoácidos que nuestro organismo sintetiza a partir de diferentes productos
del metabolismo intermediario, fundamentalmente lipídico y glucídico.
8.5.2.1. Alanina
La alanina es un aminoácido no esencial, considerado como glucogénico, que
interviene en el metabolismo de la glucosa y que forma piruvato a partir de su esqueleto
carbonado (Ver figura 8.12). Este aminoácido pierde su grupo amino por medio de
un proceso de transaminación y forma el piruvato en una reacción catalizada por la
alanina aminotransferasa.
Figura 8.12. Estructura molecular de la alanina.
393
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Si nos encontramos en una situación de ayuno, el músculo libera aminoácidos,

debido tanto a la degradación de proteínas moleculares como a la síntesis en el
momento de los mismos; de estos el 60% son alanina y glutamina. El proceso que
ocurre en el músculo es la transaminación de los aminoácidos ramificados con el
2-oxoglutarato para formar glutamato, que transfiere el grupo amino al piruvato, como
se ha comentado anteriormente.
La alanina sintetizada sale a la corriente sanguínea y es captada por el hígado,
donde se metabolizará y mediante un proceso de gluconeogénesis se transforma en
glucosa, que será utilizada por el músculo, el cerebro, la piel, la retina y la médula
renal. Parte de la glucosa consumida por el músculo vuelve al hígado y se transforma,
de nuevo en alanina, este ciclo es conocido como ciclo glucosa-alanina.
8.5.2.2. Ácido aspártico

El ácido aspártico (Ver figura 8.13) está relacionado con el correcto funcionamiento
del hígado, ya que colabora en su desintoxicación. Se combina con otros aminoácidos
formando moléculas capaces de absorber toxinas de la corriente sanguínea y es un
neurotransmisor (Ver capítulo 3).
Figura 8.13. Estructura molecular del ácido aspártico.
8.5.2.3. Asparragina
Es un aminoácido no esencial, de tipo glucogénico, que forma oxaloacetato a partir
del aspartato que aparece después de la reacción en la que, por medio de la asparraginasa,
la esparragina (Ver figura 8.14) es hidrolizada produciendo además amoniaco.
La asparragina interviene en los procesos metabólicos del sistema nervioso central.
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Figura 8.14. Estructura molecular de la asparragina.
8.5.2.4. Cistina
La cistina es un aminoácido no esencial (Ver figura 8.15) que resulta de dos
cisteínas unidas a traves de un puente disulfuro. Por medio de la cisteína reductasa y
utilizando NADH-H+, se obtiene la cistina.
La cistina interviene en la desintoxicación del hígado junto con la citrulina, se elimina
nitrógeno y el ácido aspártico. Este aminoácido también interviene en la síntesis de
insulina y en las reacciones de ciertos compuestos a esta.
Figura 8.15. Estructura molecular de la cistina.
8.5.2.5. Cisteína
La cisteína (Ver figura 8.16) es un aminoácido no esencial azufrado que puede
oxidarse y dar cistina.
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Figura 8.16. Estructura molecular de la cisteína.
Se sintetiza a partir de la metionina, que es un aminoácido esencial, por medio de

dos reacciones: transmetilación, en la que la metionina se transforma en homocisteína
y transulfuración, en la que la homocisteína pasa a ser cisterna.
Este aminoácido va a formar parte de proteínas de gran importancia biológica como
son la taurina y el glutatión. Parece que la taurina actúa como neurotransmisor en la
retina y otras zonas del sistema nervioso central.
Junto con la cistina, realiza una función de desintoxicación; en concreto actúa como
antagonista de los radicales libres. Como contiene una elevada cantidad de azufre, se
considera que es apropiada para el cabello.
8.5.2.6. Glutamato
El ácido glutámico o glutamato (Ver figura 8.17 y capítulo 3) tiene gran
importancia a nivel del sistema nervioso central y actúa como estimulante del sistema
inmunológico.
Figura 8.17. Estructura molecular del ácido glutámico.
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8.5.2.7. Glutamina
La glutamina (Ver figura 8.18) es un aminoácido no esencial, ya que puede
formarse, por medio de la acción de la glutamina sintetasa, desde el glutamato, del
cual es la amida y al que vuelve a convertirse por medio de la acción de la glutaminasa,
apareciendo como producto de esta reacción también el amoniaco.
Figura 8.18. Estructura molecular de la glutamina.
Entre las funciones que cumple este aminoácido en el organismo se pueden

distinguir las siguientes:
1- Este aminoácido es un nutriente cerebral que interviene específicamente en la
utilización de la glucosa por las células del cerebro.
2- Sirve de sustrato energético para células que se dividen rápidamente, como
enterocitos, linfocitos, reticulocitos, fibroblastos y células tumorales. Cuando se
oxida la glutamina en el enterocito, se produce alanina, citrulina y prolina, además
de amoniaco y CO2. Es también precursor en la biosíntesis de las bases purínicas y
pirimidínicas. Asimismo, es utilizado como sistema de transporte de aminoácidos y de
nitrógeno desde tejidos periféricos hacia el hígado.
8.5.2.8. Glicina
La glicina (Ver figura 8.19) además de ser un aminoácido neutro, participa en la
neurotransmisión, donde tiene una función inhibitoria. Se forma a partir de la serina,
otro aminoácido que a su vez se forma desde el ácido pirúvico, o lo que sería lo mismo,
desde la glucosa en la etapa anterior al ciclo de Krebs. El precursor inmediato de la
glicina es la serina, que se convierte en glicina por la actividad de la enzima serina
hidroximetiltransferasa (SHMT).
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Figura 8.19.
Estructura molecular
de la glicina.
8.5.2.9. Prolina
La prolina (Ver figura 8.20) constituye la excepción del grupo de los 20 aminoácidos
ya que es un iminoácido. Se considera un aminoácido esencial que forma después de su
degradación 2-oxoglutarato. Primero, se transforma en deshidroprolina por medio de la
acción de la prolina deshidrogenasa que después de la incorporación de una molécula de
agua da lugar al glutamato-g-semialdehído. A partir de este surge el glutamato después
de la acción de la glutamato semialdehído deshidrogenasa. El glutamato es transaminado
a 2-oxoglutarato.
La prolina está involucrada en la producción del colágeno. Está también relacionada
con la reparación y mantenimiento de los músculos y huesos.

química de la prolina.
8.5.2.10. Serina
La serina (Ver figura 8.21) es un aminoácido no esencial cuyo esqueleto carbonado
C3 es sintetizado de manera efectiva por las células animales a partir de ácidos orgánicos
procedentes del metabolismo intermediario. Este aminoácido en su degradación da
como producto final el piruvato, para ello actúa sobre esta la serina deshidratasa junto
con el pirodoxal fosfato.
Por otro lado, puede transformarse en glicina y N5, N10-metilentetrahidrofolato,
siendo esta reacción reversible; es decir, que la glicina se puede transformar en serina
si se añade un grupo metileno del N5,N10-metilentetrahidrofolato. La serina, junto con
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otros aminoácidos, interviene en la desintoxicación del organismo, en el crecimiento

de tejido muscular, y en el metabolismo de las grasas y de los ácidos grasos.

molecular de la serina.
8.5.2.11. Tirosina
La tirosina (Ver figura 8.22) es un aminoácido no esencial que se sintetiza por medio de la
degradación de la fenilalanina, aminoácido esencial, a través de la acción de la fenilalanina-
hidroxilasa. El catabolismo de ambos aminoácidos da como productos finales fumarato y
acetoacetato. La tirosina también forma acetil-CoA sin pasar primero por piruvato.

molecular de la tirosina.
La tirosina actúa como neurotransmisor. Está relacionada con la síntesis de las

catecolaminas en el cerebro, en las células cromafines (de la glándula suprarrenal) y en
los nervios y ganglios del sistema simpático.
A partir de la L-tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) actúa y lo transforma
en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sobre esta actúa la DOPA-descarboxilasa formando
dopamina. Esta a su vez puede transformarse en aquellas células que contengan la
enzima dopamina- -hidroxilasa (DBH) en noradrenalina.
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La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos,

a cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT).
La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando así como
señal de interrupción de la síntesis. A este mecanismo se le conoce como “inhibición
por producto final”.
8.6. Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica

Una concentración anormalmente alta de aminoácidos en la orina se denomina
aminoaciduria. La fenilcetonuria es un defecto metabólico por carencia de fenilalanina
hidroxilasa que cataliza la transformación de fenilalanina en tirosina. Como
consecuencia se acumulan altas concentraciones de fenil piruvato y fenil lactato, que
son muy tóxicos para el desarrollo del sistema nervioso, de tal manera que cuando
aparece el defecto genético su consecuencia embrionaria y fetal siempre cursa con
retraso mental y es la base etiológica de la oligofrenia fenil pirúvica.
La cistinuria es un defecto en el sistema de transporte de membrana para los
aminoácidos básicos (lisina, arginina y ornitina) en las células epiteliales; también se
acompaña de problemas renales, especialmente acumulación de cálculos.
La enfermedad de Hartnup es un defecto genético para el transporte en las células
epiteliales de los aminoácidos neutros, en particular de triptófano, que da origen a una
erupción parecida a la pelagra y sobre todo ataxia cerebelar.
El síndrome de Fanconi es una aminoaciduria generalizada que se correlaciona con
una hipofosfatasemia y una alta excreción de glucosa.
8.7. Proteínas
Las reacciones celulares están catalizadas por enzimas, cuya conformación
tridimensional es crucial para su función, y los genes especifican las estructuras de las
proteínas, algunas de las cuales son enzimas.
La hipótesis un gen-una enzima fue un paso decisivo para nuestra comprensión de
la función de los genes.
Una proteína es una macromolécula compuesta de aminoácidos unidos unos a otros
en una cadena lineal. La fórmula general de un aminoácido es HOOC-CHR-NH2, en la
que el grupo R puede ser desde un átomo de hidrógeno (caso del aminoácido glicina)
hasta un anillo complejo (como en el aminoácido triptófano).
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Existen 20 aminoácidos comunes en todos los seres vivos (Ver cuadro 8.3), cada
uno con un radical o grupo R diferente.
En las proteínas, los aminoácidos están unidos entre sí mediante uniones covalentes
llamados enlaces peptídicos. Un enlace peptídico se forma por una reacción de
condensación que conlleva la pérdida de una molécula de agua. Varios aminoácidos
unidos entre sí mediante enlaces peptídicos forman una molécula llamada polipéptido
(Ver figura 8.23). Las proteínas son la unión de polipéptidos largos. Por ejemplo, la
cadena a de la hemoglobina humana está compuesta por 141 aminoácidos.
8.8. Estructura de las proteínas

Las proteínas poseen una estructura compleja en la cual se han distinguido
tradicionalmente cuatro niveles. La secuencia lineal de los aminoácidos de una cadena
polipeptídica se denomina estructura primaria de la proteína. La estructura secundaria
de la proteína se refiere a interrelaciones de los aminoácidos que están próximos en la
secuencia lineal.
A menudo, esta disposición espacial es consecuencia de que los polipéptidos
pueden curvarse formando estructuras repetidas regularmente (periódicas), originadas
por puentes de hidrógeno entre los grupos CO y NH de aminoácidos diferentes.
Figura 8.23. Esquema de un péptido y del enlace peptídico.
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Las proteínas tienen también una arquitectura tridimensional denominada estructura

terciaria, la cual se genera por la formación de enlaces electrostáticos, de hidrógeno y
de Van de Waals entre los grupos reactivos de varios aminoácidos, que hacen que la
cadena de la proteína se pliegue sobre sí misma. En muchas ocasiones, los aminoácidos
que se encuentran alejados en la secuencia lineal de la proteína aparecen próximos
en la estructura terciaria. Dos o más estructuras plegadas se asocian para formar una
estructura cuaternaria (Ver figura 8.24).
Esta estructura tiene carácter multimérico, porque está formada por varias cadenas
polipeptídicas separadas o monómeros.
La estructura primaria se refiere al número e identidad de los aminoácidos que
componen la molécula y al ordenamiento o secuencia de esas unidades en la cadena
polipeptídica. La unión peptídica sólo permite formar estructuras lineales; por ello, las
cadenas no presentan ramificaciones.
Figura 8.24. Diferentes niveles de la estructura de las proteínas. Fuente: Modificado de

Griffiths, A. J. F., Miller, J. H., Suzuki, D. T., Lewontin, R. C., y Gelbart, W. M. Genética. (1995).
Interamericana. McGraw-Hill. 5ª Ed. Madrid.
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A medida que la longitud de las cadenas va aumentando y en función de las

condiciones físicoquímicas del medio, se conforma la estructura secundaria, que es
la disposición espacial regular, repetitiva, que puede adoptar la cadena polipeptídica,
generalmente mantenida por enlaces de hidrógeno.
La estructura terciaria de la mayoría de las proteínas globulares se forma cuando la
hélice proteica a se vuelve a enrollar sobre sí misma. Es una arquitectura tridimensional
completa que se debe a las fuerzas de atracción o repulsión electrostática, a enlaces de
hidrógeno, a fuerzas de Van der Walls y a puentes disulfuro.
La mayor complejidad se consigue cuando la proteína presenta una estructura
cuaternaria; son estructuras de carácter oligomérico, que están compuestas por varias
cadenas separadas pero entrelazadas en estructura terciaria.
Se aplica sólo a proteínas constituidas por dos o más cadenas polipeptídicas y se
refiere a la disposición espacial de esas cadenas y a los enlaces que se establecen entre
ellas (puentes de hidrógeno, atracciones electrostáticas, interacciones hidrofóbicas,
puentes disulfuro entre cisteínas de cadenas diferentes, etc.).
Un ejemplo de este tipo de estructura es la hemoglobina, que está compuesta
por cuatro subunidades de mioglobina; es en realidad la aparición de un gen con la
duplicación de la información genética de la mioglobina.
Muchas proteínas tienen una estructura compacta y se denominan proteínas
globulares. Las enzimas y los anticuerpos están entre las proteínas globulares de
mayor importancia. Otras proteínas no compactas, llamadas proteínas fibrilares, son
componentes fundamentales de estructuras como el pelo y el músculo.
El cambio de un solo aminoácido es suficiente para alterar la función de una proteína.
Esto fue demostrado por primera vez por Ingram, estudiando la hemoglobina, que es
una proteína globular (la molécula de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno).
La hemoglobina está formada por cuatro cadenas polipeptídicas: dos cadenas
idénticas , cada una de ellas constituida por 141 aminoácidos, y dos cadenas idénticas
, cada una de ellas formadas por 146 aminoácidos.
Ingram comparó la hemoglobina A (HbA), la hemoglobina normal de los adultos,
con la hemoglobina S (HbS), la proteína de individuos homocigóticos, es decir,
que presentan en ambos cromosomas los alelos HbS. En homocigosis padecen la
anemia falciforme, enfermedad en la cual los glóbulos rojos adquieren forma de hoz,
apareciendo como única diferencia entre HbA y HbS la variación en la posición seis,
de la cadena , en vez del aminoácido valina el ácido glutámico.
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8.9. Funciones de las proteínas

En animales superiores, las proteínas son los compuestos orgánicos más abundantes,
pues representan alrededor del 50% del peso seco de los tejidos. Desde el punto de
vista funcional, su papel es fundamental. No existe proceso biológico alguno que no
dependa de la presencia o actividad de este tipo de sustancias; las proteínas cumplen
diferentes funciones: enzimas, hormonas, transportadores, anticuerpos, receptores, etc.
Son en sí mismas las estructuras plásticas y funcionales de la célula.
Todas las proteínas contienen carbono, hidrógeno, oxígeno y nitrógeno y casi
todas poseen también azufre. Si bien hay ligeras variaciones en diferentes proteínas,
el contenido de nitrógeno representa, por término medio, el 16% de la masa total de
la molécula, lo cual permite calcular la cantidad de proteína existente en una muestra
por medición del N de la misma. Las proteínas son moléculas poliméricas de enorme
tamaño; pertenecen a la categoría de macromoléculas, constituidas por gran número de
unidades estructurales que forman largas cadenas. Debido a su gran tamaño, cuando se
dispersa a estas moléculas en un solvente adecuado, forman obligadamente soluciones
coloidales, con características especiales que las distinguen de las soluciones de
moléculas pequeñas.
Por medio de la hidrólisis, las moléculas proteínicas son escindidas en sus
monómeros, los aminoácidos. Y cientos o miles de estos aminoácidos pueden participar
en la formación de la gran molécula polimérica de una proteína. Las proteínas resultan
de la unión de moléculas de aminoácidos por medio de enlaces peptídicos. Las
principales funciones que realizan las proteínas las podemos dividir en dos grandes
grupos: proteínas plásticas y proteínas funcionales.
No obstante, especificando más profundamente su papel, tanto plástico como
funcional, podemos clasificar las proteínas, de acuerdo con el esquema que aparece en
el siguiente cuadro (Ver cuadro 8.4).
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Enzimas: las proteínas pueden actuar como enzimas, que son las sustancias
encargadas de la catálisis de todas las reacciones químicas que ocurren en el
organismo. Pueden actuar de manera aislada o en complejos multi-enzimáticos;
son a su vez proteínas globulares.
Proteínas de transporte: cumplen la primordial función de distribuir los
metabolitos y sustratos de nuestra actividad molecular y estas proteínas pueden
ser estáticas, es decir, estar en un lugar fijo como las proteínas de membrana
(proteínas G) o circulantes como la hemoglobina.
Proteínas estructurales: son proteínas de soporte que están formando parte
del colágeno como la elastina y la queratina.
Proteínas de reserva: son las proteínas con función nutritiva y metabólica,
como la caseína y la ovoalbúmina.
Proteínas funcionales: son las proteínas contráctiles actina y miosina, las
inmunólogicas antígenos y anticuerpos, proteínas receptoras como la rodopsina,
proteínas de coagulación como el fibrinógeno, proteínas reguladoras de acción
hormonal como la insulina, y proteínas globulares como la hemoglobina,
entre otras.
Cuadro 8.4. Funciones de las proteínas.
8.9.1. Proteínas globulares

Las hemoglobinas son proteínas globulares, presentes en los hematíes en altas
concentraciones, que fijan el oxígeno (O2) en los pulmones y lo transportan por la
sangre hacia los tejidos y células que rodean el lecho capilar del sistema vascular.
Al volver a los pulmones desde la red de los capilares, la hemoglobina actúa como
transportador de dióxido de carbono (CO2) y protones.
La mioglobina es también una proteína transportadora de O2 que fija y libera O2,
según los cambios en la concentración del mismo en el citoplasma de las células
musculares. A diferencia de la hemoglobina, que tiene cuatro cadenas polipeptídicas
y cuatro centros de fijación de O2, la mioglobina está compuesta por una sola cadena
polipeptídica y solamente tiene un centro de fijación de O2.
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8.9.2. Proteínas inmunológicas

Las proteínas inmunológicas son los anticuerpos que producimos como respuesta
a la presencia de compuestos foráneos que pueden ser proteínas o sustancias no
proteicas, a los que se denominan antígenos. La molécula de anticuerpo se une de
forma específica, es siempre un enlace no covalente, con el antígeno iniciando un
proceso de neutralización de la molécula foránea que termina con su destrucción y
eliminación.
Un antígeno puede contener múltiples determinantes antigénicos activos, que
son pequeñas regiones moleculares, de seis o siete aminoácidos, que inducen la
producción del anticuerpo específico para reaccionar con el determinante antigénico
activo. Un hapteno es una molécula pequeña que no induce la producción de
anticuerpos contra ella; sin embargo, si el hapteno está unido a una molécula mayor,
glúcido, lípido o proteína, puede actuar como antígeno.
Producimos aproximadamente un millón de anticuerpos diferentes, pero todos
ellos tienen una estructura similar. Los anticuerpos son proteínas compuestas por
cuatro cadenas polipeptídicas, iguales dos a dos, que se denominan inmunoglobulinas,
en las que la más común es la inmunoglobulina G (Ver figura 8.25). Hay cinco clases
diferentes de inmunoglobulinas (Ig), que son la IgG, IgA, IgD, IgE e IgM. Las
inmunoglobulinas actúan asociándose a una proteína de complemento, que es una
proteína circulante, cuando reconocen un determinante antigénico.
La unión del complejo antígeno-anticuerpo activa la proteína de complemento
que inmediatamente actúa como sistema enzimático, metaboliza y por tanto destruye
al antígeno. La mayoría de las proteínas de complemento son precursoras de enzimas
proteolíticas que están presentes de forma inactiva antes de la presentación del
antígeno, son las denominadas proenzimas o zimógenos.
Las IgA se encuentran en las secreciones extravasculres, como la mucosa bronquial,
nasal, intestinal, lágrimas, leche y calostro, estas Igs son la defensa inicial contra los
antígenos víricos y bacterianos que aparezcan como invasores de un determinado
tejido.
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Figura 8.25. Esquema estructural de la inmunoglobulina G. Fuente: Modificado de Devlin

T. M. (1988). Bioquímica clínica. Reverté. Madrid.
Las IgM se encuentran principalmente en plasma; son por tanto los primeros
anticuerpos en actuar si la invasión es a través del sistema circulatorio. Las IgM
promueven la fagocitosis del invasor por la intervención de los macrófagos y por la
intervención de los leucocitos polimorfonucleares y son también potentes activadores
de las proteínas de complemento. Las IgM se pueden también encontrar en las
secreciones externas pero a niveles muy inferiores a los de las IgA.
Las IgG se encuentran en plasma en altas concentraciones; su respuesta a los
antígenos es más lenta que las de las IgM pero cuando lo hacen son mucho más
potentes. Las IgG también promueven la fagocitosis del invasor y la activación de las
proteínas de complemento.
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Las funciones biológicas de las IgD e IgE no son tan conocidas y específicas que
las otras; no obstante se sabe que intervienen en las respuestas alérgicas, las cuales son
responsables del shock anafiláctico, la fiebre del heno y el asma.
8.9.3. Lipoproteínas plasmáticas

Una lipoproteína está constituida por una proteína y un lípido de densidad, peso
molecular, tamaño y composición química característicos. Ambas moléculas se mantienen
unidas por enlaces no covalentes. En plasma son los transportadores de lípidos desde los
lugares de su absorción a los tejidos que los utilizan, y particularmente son los vehículos
de transporte del colesterol al cerebro.
Se suelen clasificar de acuerdo con su densidad, por lo que se habla de lipoproteínas
de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de
densidad intermedia (IDL); cualquiera de ellas se desplaza con las fracciones y
-globulina y el mayor contenido de colesterol va con las LDL.
Si en una lipoproteína se sep aran los componentes proteicos y lipídicos, la
proteína aislada constituye una apolipoproteína, de las que hay una gran familia
con participaciones funcionales de mucha trascendencia como ocurre con las
apolipoproteínas E y su participación en la demencia neurodegenerativa de Alzheimer.
La hiperlipoproteinemia es un exceso de lipoproteínas del que se han observado
cuatro categorías principales:
A) La hiperlipoproteinemia tipo I, que es una enfermedad rara de transmisión
hereditaria en la que los pacientes no pueden metabolizar normalmente los lípidos, por
lo que aumentan los niveles de grasa en la sangre.
B) La hiperlipoproteinemia tipo II, conocida también como hipercolesterolemia,
se caracteriza por un aumento de las LDL tanto de las -lipoproteínas (LDL) como de
las pre- -lipoproteínas (VLDL). Son los casos en los que los portadores del problema
tienen un alto riesgo de arterioesclerosis, especialmente en las coronarias y tienen una
alta concentración de colesterol circulante.
C) La hiperlipoproteinemia tipo III es una enfermedad rara de tipo hereditario en
la que aparece una -lipoproteina anormal denominada flotante; los pacientes con este
tipo muestran una arterioesclerosis muy temprana o precoz y presentan un elevado
riesgo de enfermedad vascular oclusiva.
D) La hiperlipoproteinemia tipo IV es una enfermedad también hereditaria en la que
se produce un aumento de las pre- -lipoproteínas (VLDL); se encuentra normalmente
asociada a la obesidad y a los individuos con clara vulnerabilidad diabética. Hay un
tipo IV reversible ligado al consumo excesivo de alcohol.
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8.9.4. Glucoproteínas
Las glucoproteínas son moléculas formadas por una proteína y un glúcido en unión
covalente y tienen funciones de gran importancia. Son fundamentalmente las proteínas
transmembranosas celulares, y las moléculas de excreción en las células epiteliales que
sirven de lubricación para los tejidos. Son a su vez las importantes hormonas de secreción
hipofisaria como la hormona estimulante del tiroides (TSH), la folículo estimulante
(FSH), la hormona luteinizante y la gonadotropina coriónica, sin obviar las importantes
proteínas plasmáticas como la cerulosplasmina, plasmilógeno y protrombina.
Las glucoproteínas de superficie celular son antígenos que determinan el sistema
antigénico de la sangre (A, B, 0) y los determinantes de la histocompatibilidad.
8.9.5. Proteínas fibrosas

Son proteínas normalmente con estructura secundaria de gran papel estructural y
poco funcional; forman la matriz estructural de los huesos, los ligamientos y la piel y
tienen una enorme resistencia a la tracción.
La proteína fibrosa tipo es el colágeno, que se encuentra en cantidades
muy significativas en todos los órganos y tejidos de nuestro organismo a los que
proporciona un armazón para su forma y consistencia estructural; se encuentran
entre ellas los fibroblastos, osteoblastos, condroblastos y odontoblastos.
La síntesis o estructura anormal del colágeno provoca aneurismas y mal
funcionamiento de las válvulas cardiacas, fragilidad y propensión a la rotura de los
huesos, cicatrización defectuosa de la piel y articulaciones débiles y en particular
vulnerables para la presentación de artritis.
8.9.6. Proteínas enzimáticas

Las enzimas son las proteínas celulares que desarrollamos con la función
específica de catalizar las reacciones químicas; son los auténticos actores del
metabolismo intermediario haciendo posible los fenómenos de transformación
molecular a la temperatura corporal constante. Por su parte presentan dos
características muy particulares: la primera es que en su intervención metabólica
la enzima no sufre ninguna transformación, no se modifica con su actuación, y la
segunda es que no modifica la constante de equilibrio sino que lo que modifica
es la velocidad de la misma actuando como un catalizador; es decir, aumenta la
velocidad sin variar las propiedades termodinámicas del sistema.
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Se denomina apoenzima a la parte proteica de la enzima, desprovista de los

cofactores o grupos prostéticos necesarios para su funcionamiento; el apoenzima
es catalíticamente inactivo. Los cofactores son pequeñas moléculas que la enzima
requiere para su actividad, por ejemplo el cobre (Cu), que están unidas débilmente. El
grupo prostético es similar al cofactor pero está firmemente unido a la apoenzima y se
denomina sustrato a la estructura molecular sobre la que actúa la enzima.
Los sistemas enzimáticos se clasifican en seis clases principales:
1. Oxidorreductasas, catalizan reacciones de oxidorreducción, están a su vez
subdivididas en grandes grupos funcionales como las deshidrogenasas, oxidasa,
oxigenasas, hidroxilasas y peroxidasas.
2. Transferasas, están implicadas en la transferencia de grupos funcionales entre
dador y aceptor; comprenden las transaminasas y las quinasas.
3. Hidrolasas, intervienen en la ruptura de un enlace establecido entre dos sustratos
incorporando agua y liberando los sustrato originales.
4. Liasas son las enzimas que añaden o eliminan los elementos del agua, amoniaco
o anhídrido carbónico (CO2), por ejemplo descarboxilasas y deshidratasas.
5. Isomerasas, catalizan las isomerizaciones cis-trans, ceto-enol y aldosa-cetosa.
Incluyen las epimerasas y las mutasas.
6. Ligasas son enzimas que participan en reacciones sinteticas, es decir, que unen dos
moléculas.
8.10. Proteínas de membrana

Son las estructuras moleculares constituyentes de las membranas celulares que arropan
la capa bilipídica. En ellas encontramos las denominadas proteínas periféricas, muchas de
ellas tienen actividad enzimática y son solubles en agua al no estar unidas a los lípidos
de membrana. Las proteínas intrínsecas o integrales que habitualmente están unidas a los
lípidos de membrana son hidrofóbicas y su destrucción o desnaturalización destruye la
propia membrana celular. Las proteínas de membrana tienen un importante papel en los
movimientos transmembranosos de las distintas sustancias o sustratos y en muchas células
como las neuronas o los eritrocitos tienen que mantener la integridad de la célula.
Por tanto las proteínas de membrana pueden y tienen un papel catalítico, de transporte,
estructural o de reconocimiento histocompatible.
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8.10.1. Fluidez de las membranas

Las interacciones entre los lípidos y las proteínas en la membrana celular son muy
complejas y dinámicas; existe una fluidez en la porción lipídica de la membrana en la
que se mueven tanto los lípidos como las proteínas y el grado de fluidez depende de
la temperatura y de la propia composición de la membrana. Si baja la temperatura, los
lípidos lo acusan disminuyendo su movilidad; si aumenta la temperatura, la excesiva
fluidez es causa de desorganización estructural de la membrana.
Los cambios en la fluidez de la membrana pueden controlar la actividad de las
enzimas ligadas a ella y funciones como la fagocitosis y el crecimiento celular. Un factor
importante en el control de la fluidez de la membrana plasmática es la concentración
de colesterol, al aumentar el colesterol las membranas se hacen menos fluidas en su
superficie exterior pero son más fluidas en el interior hidrofóbico. Los individuos con
anemia por acantositosis tienen un contenido de colesterol elevado en la membrana
del eritrocito, condición que aparece en la enfermedad grave del hígado como es la
cirrosis en el alcohólico. La disminución de fluidez por aumento del colesterol dificulta
el papel fisiológico de la célula como transportador de oxígeno.
8.10.2. Movimiento de las moléculas a través de la membrana

La naturaleza lipídica de las membranas biológicas restringe severamente el tipo de
moléculas que pueden difundir a su través. Los sustratos orgánicos e inorgánicos que
tienen carga no difunden o su difusión es demasiado lenta para cubrir una necesidad
celular. Es necesario que existan mecanismos de transporte para este tipo de sustancias
y estos son precisamente las proteínas intrínsecas de membrana.
No obstante, existe una difusión a través de las membranas que afecta a sustancias no
polares y que normalmente se mueven de acuerdo con los gradientes de concentración
a un lado y a otro de la propia membrana. También hay un transporte facilitado por la
presencia de ligandos y sistemas específicos de transporte en los que no hay gasto de
energía, igual que con la difusión pero que se diferencia de la misma por la cinética de
saturación y la inhibición específica del movimiento del soluto. Asimismo, hablamos
de un transporte facilitado cuando se da un mecanismo de cotransporte antiparalelo, es
decir, que se aprovecha la entrada y transporte de una sustancia gracias a que a la vez
el mismo sistema está expulsando otra.
Por último en las membranas plasmáticas se encuentran una serie de sistemas
de transporte activo que requieren la utilización energética para mover los solutos o
sustratos tanto desde el exterior al interior como desde el interior al exterior y tanto a
favor como en contra del gradiente de concentración. Son las denominadas bombas
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de transporte activo, que presentan las mismas características que un transportador

facilitado pero para las que además se hace imprescindible la presencia del adenosín
trifosfato (ATP), que debe ser escindido por acción de una fosfatasa para liberar
fósforo y la energía biológica necesaria para la actividad del transportador.
Se han observado individuos con una disminución de la captación de glucosa del
tracto intestinal debido a una pérdida del mecanismo específico de transporte de la
glucosa, circunstancia que también puede darse en el cerebro y que no es por falta
de insulina. En la enfermedad de Hartnup existe una disminución en el transporte de
aminoácidos neutros en las células epiteliales y renales.
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Capítulo 9
Vitaminas
9.1. Introducción
La dieta es la fuente de todos los nutrientes para el hombre. Estos se dividen
clásicamente en componentes de la dieta que proporcionan energía (glúcidos, lípidos y
proteínas), fuentes de aminoácidos esenciales y no esenciales, ácidos grasos insaturados,
minerales (oligominerales) y vitaminas (compuestos orgánicos hidrosolubles y
liposolubles).
Las vitaminas, a pesar de su composición química diversa, pueden definirse como
sustancias orgánicas que deben obtenerse en pequeñas cantidades a partir del ambiente,
porque los seres humanos no pueden sintetizarlas de novo, o su velocidad de síntesis es
inadecuada para la conservación de la salud (p. ej., la producción de ácido nicotínico
[niacina] a partir del triptófano).
En la mayor parte de los casos, la fuente ambiental es la dieta, ya que el organismo
es incapaz de sintetizarlas, pero una excepción obvia a esta regla general es la síntesis
endógena de vitamina D que se puede formar en la piel con la exposición al sol, y
algunas pueden formarse por la flora intestinal (las vitaminas K, B1, B12 y el ácido
fólico, que se forman en pequeñas cantidades en la flora intestinal), o sintetizarse en el
hígado a través de sus precursores (los carotenos y la vitamina A).
Una vez ingerida con el alimento es absorbida al intestino, transportada a una
célula y asimilada en su interior. Hay vitaminas que se transforman en coenzimas,
como la vitamina B y la mayoría de las hidrosolubles, a excepción de la vitamina C.
Otras vitaminas tienen otros modos de actuación. Son responsables de importantes
procesos biológicos, producción del pigmento visual, necesarias para la producción de
protrombina, osificación o funcionan como antioxidantes. Las vitaminas no generan
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energía, son acalóricas. Sus carencias o deficiencias originan trastornos y patologías

concretas.
Las vitaminas son consideradas como nutrientes porque el organismo las necesita
para poder aprovechar otros nutrientes, participando en los procesos metabólicos del
organismo; todas tienen un papel metabólico específico. Esta definición distingue entre
vitaminas y oligoelementos esenciales, que son nutrientes inorgánicos necesarios en
pequeñas cantidades. También excluye a los aminoácidos esenciales, que son sustancias
orgánicas preformadas y necesarias, que se encuentran en la dieta en cantidades mucho
mayores. El término vitamina se restringe aquí para incluir únicamente las sustancias
orgánicas necesarias para la nutrición de mamíferos; las sustancias requeridas
únicamente por microorganismos y células en cultivo deben definirse como factores
de crecimiento.
Cuando la vitamina se encuentra en más de una forma química (p. ej., piridoxina,
piridoxal, piridoxamina), o como un precursor (p. ej., caroteno para vitamina A), esos
análogos a veces se denominan vitámeros.
Las vitaminas son sustancias orgánicas imprescindibles en los procesos metabólicos
que tienen lugar en la nutrición de los seres vivos. No aportan energía, puesto que no se
utilizan como combustible, pero sin ellas el organismo no es capaz de aprovechar los
elementos constructivos y energéticos suministrados por la alimentación. Normalmente
se utilizan en el interior de las células como precursoras de las coenzimas, a partir de
los cuales se elaboran las miles de enzimas que regulan las reacciones químicas de
las que viven las células. Se puede hacer una clasificación de ellas, dependiendo de
su solubilidad. Las vitaminas A, D, E y K son liposolubles, se absorben en nuestro
organismo con la ayuda de las grasas y aceites, y las vitaminas del complejo B y C son
hidrosolubles, no necesitan grasa para su absorción.
Si bien las vitaminas individuales difieren mucho en cuanto a estructura y función,
se aplican algunas generalidades. Las vitaminas hidrosolubles sólo se almacenan en
una cantidad limitada y se requiere consumo frecuente para conservar la saturación de
los tejidos.
Las vitaminas liposolubles pueden almacenarse en cantidades muy abundantes, y
esta propiedad les confiere un potencial de toxicidad grave que supera las vitaminas
del grupo hidrosoluble. Normalmente la ingestión de la mayor parte de vitaminas no
tienen actividad biológica, tal cual, y necesitan ser procesadas o transformadas, en
alguna medida, para tener efecto.
En el caso de varias vitaminas hidrosolubles, la activación es la fosforilación
(tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, piridoxina), y es posible que también requiera
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CAPÍTULO 9 Vitaminas
acoplamiento a nucleótidos purina o piridina. En sus principales efectos conocidos,

las vitaminas hidrosolubles participan como cofactores para enzimas específicas, en
tanto al menos dos vitaminas liposolubles, A y D, se comportan como hormonas e
interactúan con receptores intracelulares específicos en sus tejidos blancos.
Con una dieta equilibrada y abundante en productos frescos y naturales, dispondremos
de todas las vitaminas necesarias y no necesitaremos ningún aporte adicional en forma
de suplementos. Cuando las necesidades biológicas aumentan, como en la infancia, el
embarazo y la lactancia, se incrementan las necesidades bioquímicas. Es conveniente
tener en cuenta que los aportes farmacológicos o biopreparados de algunas vitaminas,
aun siendo las mismas, no tienen sus mismos efectos, o no pueden sustituir los
efectos naturales al presentar propiedades químicas diferentes; en particular aparecen
diferencias espaciales.
Las vitaminas se descubren cuando se constata que una dieta sintética completa
en nutrientes y perfectamente equilibrada en calorías (con carbohidratos, proteínas,
lípidos y minerales, exclusivamente) no puede mantener el crecimiento de animales
de experimentación, y la adición de leche a la dieta sí que permite los objetivos del
crecimiento Se fragmenta la leche y se observa que tanto la fracción grasa como la
acuosa son igualmente indispensables, se deduce que hay unos componentes esenciales,
desconocidos, a los que se les denomina vitaminas, a los presentes en la grasa vitamina A
y a los presentes en la fracción acuosa vitamina B.
En consecuencia, los estudios posteriormente han tenido muy en cuenta esta división,
y todavía se consideran las vitaminas como pertenecientes a dos grandes grupos, las
vitaminas hidrosolubles, solubles en agua y presentes en las partes acuosas de los
alimentos, y las vitaminas liposolubles, insolubles en agua y presentes en las partes
grasas de los alimentos. La fracción denominada B resultó ser mucho más compleja y la
realidad es que es una mezcla de varias vitaminas distintas.
Las vitaminas hidrosolubles son generalmente coenzimas o precursores de los
mismos; como consecuencia su carencia se traduce en la deficiencia o imposibilidad
de la reacción en la que está implicada, con las consecuencias biológicas previsibles.
El ácido ascórbico, por ejemplo, es esencial para la actividad de la prolinhidroxilasa,
una enzima que interviene en la síntesis del colágeno; la vitamina B12 es esencial
para la actividad de la malonil-CoA mutasa, que transforma el metilmalonil-Coa en
succinil-CoA, mientras que el ácido fólico o folato es una parte esencial de la molécula
del propio coenzima A.
Las vitaminas liposolubles tienen funciones menos definidas, y en algunos casos
todavía no bien conocidas a nivel molecular, aunque su deficiencia también da lugar a
enfermedades carenciales.
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9.2. Vitaminas hidrosolubles

Se caracterizan porque se disuelven en agua, por lo que pueden pasarse al agua
del lavado o de la cocción de los alimentos. Muchos alimentos ricos en este tipo de
vitaminas no nos aportan al final de prepararlos la misma cantidad que contenían
inicialmente, al perder parte de su actividad por la forma del preparado.
A diferencia de las vitaminas liposolubles, no se almacenan en el organismo. Esto
hace que deban aportarse regularmente y sólo puede prescindirse de ellas durante
algunos días.
El exceso de vitaminas hidrosolubles se excreta por la orina, por lo que no tienen
efecto tóxico por elevada que sea su ingesta.
9.2.1. Complejo B
El complejo B comprende muchos compuestos que muestran grandes diferencias en
cuanto a estructura química y efecto biológico. Se agrupan en una clase única porque
originalmente se aislaron a partir de las mismas fuentes, entre las que destacan hígado
y levadura. El complejo B consta tradicionalmente de 11 componentes diferentes:
tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, piridoxina, ácido pantoténico, biotina, ácido
fólico, ciano-cobalamina, colina, inositol y ácido para-amino-benzoico.
Este último no es una vitamina verdadera para los mamíferos, sino un factor del
crecimiento para algunas bacterias, a partir de lo cual pasa a ser un precursor en la
síntesis de ácido fólico. Por otra parte una sustancia como la carnitina no es una vitamina
tradicional del grupo, pero se la puede considerar también debido a su condición de
precursor biosintético de la colina.
9.2.1.1. Vitamina B1: tiamina

La tiamina (Ver figura 9.1) contiene un núcleo pirimidina y uno tiazol enlazados
por un puente de metileno. La tiamina funciona en el organismo en forma de coenzima
tiaminpirofosfato (TPP).
Figura 9.1.
Estructura molecular
de la tiamina.
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La conversión de la tiamina a su forma de coenzima es llevada a cabo por la enzima

tiamina difosfoquinasa, y el adenosintrifosfato (ATP) es el donador de pirofosfato
(PP). Se han sintetizado antagonistas para la tiamina que inhiben a esta enzima. Los
más importantes de estos son la neopiritiamina (piritiamina) y la oxitiamina.
La tiamina está prácticamente desprovista de efectos farmacológicos cuando se
administra a las dosis terapéuticas habituales. Incluso las dosis grandes no producen
acciones discernibles.
Las vitaminas del complejo B intervienen en muchas reacciones esenciales
del metabolismo intermediario. El fosfato de tiamina, la forma fisiológicamente
activa de la tiamina, interviene en el metabolismo de los carbohidratos como una
coenzima en la descarboxilación de -cetoácidos como piruvato y -cetoglutarato,
así como en la utilización de pentosa en la derivación de hexosa monofosfato, para
aprovechar sus nutrientes; esta última función incluye a la transcetolasa dependiente
de tiaminpirofosfato.
Diferentes alteraciones metabólicas de importancia clínica están relacionadas de
una forma directa con el efecto bioquímico de la tiamina. Con deficiencia de tiamina,
hay alteraciones de la oxidación de los -cetoácidos, y se produce un incremento de la
concentración sanguínea de piruvato que se emplea como uno de los signos diagnósticos
de su deficiencia. Una prueba más específica para la deficiencia de tiamina se basa en la
medición de la actividad enzimática de la transcetolasa en los eritrocitos. La necesidad
de tiamina se relaciona con la actividad del metabolismo de tal manera que es tanto
mayor su necesidad cuanto mayor cantidad de carbohidratos se usen como fuente de
energía. Este hecho tiene una gran importancia práctica en pacientes con alimentación
parenteral, los cuales deben recibir un suplemento sustancial de tiamina.
Esta vitamina es necesaria para catabolizar los hidratos de carbono y poder aprovechar
sus principios nutritivos. La principal fuente de vitamina B1, y de la mayoría de las del
grupo B, son los cereales y granos integrales, pero el empleo industrializado de harina
blanca y cereales refinados ha dado lugar a que aparezca un cierto déficit de B1 entre
la población de los países desarrollados.
La deficiencia grave de tiamina conduce a una enfermedad de antiguo denominada
beriberi, que se hizo muy frecuente entre los marinos, esto se debía al consumo de
dietas que eran casi exclusivas de arroz pulido, en el que se ha eliminado la tiamina.
Asimismo, la deficiencia de tiamina aparece con mayor frecuencia en alcohólicos,
aunque los enfermos con insuficiencia renal crónica bajo diálisis, y quienes reciban
alimentación parenteral, también son poblaciones de riesgo.
También hay deficiencia de tiamina en los niños alimentados a pecho de madres
carentes de tiamina. La enfermedad se manifiesta al afectar al sistema nervioso central
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y periférico, y al sistema cardiovascular, ofreciendo como síntomas más frecuentes la

debilidad muscular, la perdida de reflejos, la confusión, y el coma, llegando incluso a la
muerte. En los niños existe una forma fulminante, con vómitos, cianosis, convulsiones
y muerte por insuficiencia cardiaca.
Si la carencia no es tan radical, se manifiesta en forma de trastornos cardiovasculares,
con brazos y piernas dormidos, sensación de opresión en el pecho, alteraciones neuro-
lógicas o psíquicas, cansancio, pérdida de concentración, irritabilidad e incluso depresión.
Los alimentos ricos en vitamina B1, para unas ingestas diarias de 1.000 a 1.500
nanogramos (ng)/día, son: la levadura de cerveza, que tiene 3.100 ng/ por cada
100 gramos (g), los huevos de gallina con 2.500 ng/100 g, los cacahuetes con
900 g/100 g, otros frutos secos con 700 ng/100 g, la carne de cerdo o vaca con
650 ng/100 g, los garbanzos con 500 ng/100 g, las lentejas con 450 ng/100 g, avellanas
y nueces con 350 ng/100 g, las vísceras y despojos de la carne con 300 ng/100 g y
los ajos con 200 ng/100 g.
La presencia de la deficiencia de tiamina se suele dividir en dos de acuerdo con
el tipo de síntomas y signos preponderantes, así, se dice que es beriberi seco si los
principales síntomas y signos se relacionan con el sistema nervioso y beriberi húmedo
si los principales síntomas y signos son de tipo cardiovascular.
Muchos de los signos y síntomas neurológicos son característicos de neuritis
periférica, con alteraciones sensitivas en las extremidades, incluso áreas localizadas de
hiperestesia o anestesia.
Hay pérdida gradual de la fuerza muscular, originando prontamente deficiencias
manuales y motoras que pueden originar la parálisis completa de una extremidad. La
falta de vitamina también puede generar alteraciones de la personalidad, depresión,
falta de iniciativa y memoria inadecuada, al igual que muchos síndromes tan extremos
como la encefalopatía de Wernicke y la psicosis de Korsakoff.
Los síntomas cardiovasculares pueden ser notorios e incluyen disnea de esfuerzo,
palpitaciones, taquicardia y otras anormalidades cardiacas caracterizadas por un electro
cardiograma anormal e insuficiencia cardiaca. Esa insuficiencia se ha denominado
beriberi húmedo, y se acompaña de edema extenso, en gran parte debido a una baja
concentración plasmática de proteínas.
La absorción de las cantidades habituales de tiamina dietético en el tubo digestivo
ocurre por medio de un transporte activo dependiente de Na+; y si las concentraciones de
tiamina ingerida son muy altas, también se absorben por difusión pasiva. La absorción
por lo general se limita a una cantidad diaria máxima de 8 a 15 mg, pero esta cantidad
puede excederse mediante administración exógena con los alimentos.
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En adultos, los tejidos desintegran por completo cada día aproximadamente 1 mg de

tiamina, y esto es a grandes rasgos el requerimiento diario mínimo. Cuando el consumo
es menor de esta cifra, se excreta poca tiamina o ninguna en la orina. Cuando la ingestión
excede el requerimiento mínimo, primero se saturan las reservas tisulares.
A partir de entonces, el exceso aparece de manera cuantitativa en la orina como
tiamina intacta o como pirimidina, que surge a partir de la transformación de la tiamina.
A medida que el consumo de tiamina aumenta más, una proporción mayor del exceso
se excreta sin cambios.
El único uso terapéutico establecido de la tiamina es para el tratamiento de su
propia deficiencia, que se corrige tan rápido como es posible, administrándola por vía
intravenosa.
Una vez que se ha corregido la deficiencia de tiamina, no hay necesidad de inyectar
por vía parenteral, ni de administración, cantidades mayores a los requerimientos
diarios, salvo que haya alteraciones gastrointestinales que impidan la ingestión de
cantidades adecuadas de vitamina o la absorción de las mismas.
Los síndromes de deficiencia de tiamina que se observan en clínica pueden variar
desde beriberi a la encefalopatía de Wernicke y al síndrome de Korsakoff. Dado que el
metabolismo normal de los carbohidratos da por resultado consumo de tiamina, se ha
observado repetidas veces que la administración de glucosa puede precipitar síntomas
agudos de deficiencia de tiamina en sujetos con nutrición inadecuada.
Esto también se ha notado durante la corrección de hiperglucemia endógena. Los
datos clínicos parecen depender de la magnitud de la privación. La encefalopatía de
Wernicke y el síndrome de Korsakoff sobrevienen por privación grave, en tanto que
la cardiopatía por beriberi ocurre en sujetos con menos deficiencia; la polineuritis se
observa en la privación más leve.
9.2.1.2. Vitamina B2: riboflavina

Desde finales del siglo XIX en adelante, se han aislado distintos compuestos con
pigmento amarillo a partir de diversas fuentes, y se han denominado flavinas, con un
prefijo que indica la fuente; así, de la leche lactoflavinas, de los huevos ovoflavinas,
del hígado hepatoflavinas; curiosamente se ha demostrado, después, que esas diversas
flavinas tienen idéntica composición química.
Entre tanto, la vitamina B hidrosoluble se ha separado en un factor termolábil contra
beriberi (B1) y un factor termoestable que favorece el crecimiento (B2), y a la postre se
apreció que los concentrados de la llamada vitamina B2 tenían color amarillo. Todas
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las dudas con respecto a la identidad de la vitamina B2 y las flavinas que ocurren de
manera natural, se eliminaron cuando se sintetizó la lactoflavina y se demostró que
el producto sintético posee actividad biológica completa. La vitamina se denominó
riboflavina debido a la presencia de ribosa en su estructura.
La riboflavina lleva a cabo sus funciones en el organismo en forma de dos coenzimas
de riboflavina fosfato, que se denominan flavina mononucleótido (FMN) y flavina
adenina dinucleótido (FAD). La riboflavina (Ver figura 9.2) se convierte en FMN y
FAD mediante dos reacciones catalizadas por enzimas.
Figura 9.2. Estructura molecular de la riboflavina.
La riboflavina con un fosfato del ATP da lugar al flavín-mononucleótido (FMN)

(Ver figura 9.3), el cual con otro fosfato del ATP da lugar al flavín-adenín-dinucleótido
(FAD) (Ver figura 9.4).
El suministro de riboflavina por vía oral o parenteral no va seguido por efectos
farmacológicos manifiestos. La FMN y la FAD, las dos formas de riboflavina con
actividad fisiológica, desempeñan una función vital en el metabolismo como coenzimas
para una amplia variedad de actividades enzimáticas en la cadena respiratoria, algunas
de las cuales contienen metales.

molecular del FMN.
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La vitamina B2 participa en los procesos de respiración celular, desintoxicación

hepática, desarrollo del embrión y mantenimiento de la mielina de los nervios.
Figura 9.4. Estructura molecular del FAD.
También ayuda al crecimiento y la reproducción, y mejora el estado de la piel, las

uñas y el cabello. Se encuentra principalmente en las carnes, pescados y alimentos
ricos en proteínas en general. Su carencia se manifiesta con síntomas de piel, dermatitis
seborreica y acné, lesiones de las mucosas, quelosis, estomatitis angular y lesiones
oculares, trastornos de la visión y vascularización de la córnea. El conjunto de síntomas
se llama arriboflavinosis. Suelen ser deficitarios los bebedores crónicos y las personas
que siguen una dieta vegetariana estricta, sin huevos ni leche, y no toman suplementos
de levadura de cerveza o germen de trigo.
La anemia que aparece en la deficiencia de riboflavina es normocrómica y
normocítica y se relaciona con reticulocitopenia; los leucocitos y las plaquetas suelen
ser normales. La administración de riboflavina en pacientes con deficiencia causa
reticulocitosis, y la concentración de hemoglobina vuelve a lo normal. En sujetos
con deficiencia de riboflavina, la anemia puede relacionarse, al menos en parte, con
alteraciones del metabolismo del ácido fólico.
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El problema en el reconocimiento clínico de la deficiencia de riboflavina es que

algunos datos, como glositis y dermatitis, son manifestaciones frecuentes de otras
enfermedades, entre ellas deficiencias de otras vitaminas. También es difícil reconocer
deficiencia de riboflavina, porque rara vez ocurre de manera aislada. En encuestas
nutricionales de niños en un área urbana deprimida, se observa deficiencia de riboflavina,
pero casi siempre junto con deficiencias de otras vitaminas. De igual modo, se encuentra
deficiencia de riboflavina en relación con deficiencias de otras vitaminas en alcohólicos
con estado socioeconómico bajo.
El estado en cuanto a riboflavina se valora al correlacionar los antecedentes con
respecto a dieta con los datos clínicos y de laboratorio. Las pruebas bioquímicas
incluyen valoración de la excreción urinaria de la vitamina, la excreción menor de
50 mg/día de riboflavina indica deficiencia. Si bien las concentraciones sanguíneas de
flavinas no tienen utilidad diagnóstica, una prueba de activación de enzimas que utiliza
glutatión reductasa, proveniente de eritrocitos, se correlaciona bien con el estado en que
se encuentre la riboflavina.
Los alimentos ricos en vitamina B2, para unas ingestas diarias de 1.300 a 1.800
nanogramos (ng)/día, son: las vísceras y despojos de la carne con 3.000 ng/100 g, la
levadura de cerveza, que tiene 2.000 ng/ por cada 100 gramos (g), el germen de trigo
con 800 ng/100 g, el coco con 600 ng/100 g, el queso graso con 550 ng/100 g, los
champiñones con 440 ng/100 g, el salvado con 350 ng/100 g, los huevos de gallina con
300 ng/100 g y las lentejas con 250 ng/100 g.
La riboflavina se absorbe con facilidad a partir de la parte alta del tubo digestivo,
mediante un mecanismo de transporte específico que comprende fosforilación de la
vitamina para formar FMN, la flavoquinasa, reacción muy sensible a la actividad de
la hormona tiroidea, y que queda inhibida por la clorpromazina y por antidepresores
tricíclicos. Asimismo, los fármacos antipalúdicos, como la quinacrina, también interfieren
en la utilización de riboflavina. Esta última se encuentra distribuida en todos los tejidos,
pero las concentraciones son uniformemente bajas y se almacena poca.
Cuando se ingiere riboflavina en cantidades que se aproximan al requerimiento
diario mínimo, sólo alrededor de 9% aparece en la orina. A medida que el consumo
de riboflavina aumenta por encima del requerimiento mínimo, una proporción más
grande se excreta sin cambios. El ácido bórico, una sustancia química que suele usarse
en el hogar, forma un complejo con la riboflavina y favorece su excreción urinaria. La
intoxicación por ácido bórico puede inducir deficiencia de riboflavina.
La riboflavina se encuentra en las heces. Esta quizá constituye la vitamina sintetizada
por microorganismos intestinales, puesto que, en ingestiones bajas de riboflavina, la
cantidad que se excreta en las heces excede a la que se ingiere. No hay pruebas de que
la riboflavina sintetizada por las bacterias del colon pueda absorberse.
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9.2.1.3. Vitamina B3: niacina, ácido nicotínico, nicotinamida o factor PP

La pelagra (del italiano pelle agra, piel arrugada) se ha conocido durante siglos en
regiones donde se consumen grandes cantidades de maíz, por lo que puede evitarse
mediante la ingestión de carne fresca, huevos y leche en la dieta. Si bien al principio
se creyó que era una deficiencia de aminoácidos esenciales, pronto se encontró un
factor resistente al calor, distinto, y que se encontraba en preparaciones de vitamina B
hidrosoluble.
El ácido nicotínico también se conoce como niacina, término introducido para
evitar confusión entre la vitamina y la nicotina alcaloide. En la actualidad, la pelagra
es rarísima, como resultado directo de la introducción de complementos de ácido
nicotínico en la harina desde hace más de 70 años.
El ácido nicotínico (Ver figura 9.5) funciona en el organismo después de su
conversión en dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD) (Ver figura 9.6) o
fosfatado, que es la nicotinamín adenín dinucleótido fosfato (NADP) (Ver figura 9.7).
Cabe hacer notar que el ácido nicotínico aparece en esos dos nucleótidos en forma de
su amida, que es la nicotinamida (Ver figura 9.5).
Figura 9.5. Estructura molecular del ácido nicotínico y de la nicotinamida.

molecular del nicotinamín
adenín dinucleótido (NAD).
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En la fórmula de la figura 9.3, el resto R es un hidrógeno (H) para el NAD y es

un fosfato (-PO3H2) en el NADP. Los análogos sintéticos con actividad antivitamina
incluyen ácido piridina-3-sulfónico y 3-acetil piridina.
El ácido nicotínico y la nicotinamida tienen función idéntica como vitaminas. Sin
embargo, difieren de modo notorio como compuestos farmacológicos, lo cual refleja
el hecho de que el ácido nicotínico no se convierte de modo directo en nicotinamida,
que sólo surge a partir del metabolismo del NAD. Los efectos farmacológicos y la
toxicidad del ácido nicotínico en seres humanos incluyen rubor, prurito, molestias
gastrointestinales, hepatotoxicidad y activación de enfermedad ulcerosa péptica.
Figura 9.7. Estructura molecular del nicotinamín adenín dinucleótido fosfato (NADP).
El NAD y el NADP, las formas de ácido nicotínico con actividad fisiológica,

tienen una función vital en el metabolismo como coenzimas para una amplia
variedad de proteínas que catalizan reacciones de oxidación-reducción esenciales
para el metabolismo aerobio de la célula. Las coenzimas, unidas a deshidrogenasas
apropiadas, funcionan como oxidantes al aceptar electrones e hidrógeno provenientes
de sustratos y, así, quedar reducidas. Los nucleótidos piridina reducidos, a su vez,
se reoxidan mediante las flavoproteínas. El dinucleótido de nicotinamida y adenina
también participa como sustrato en la transferencia de ADP a proteínas.
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Se ha confirmado la vía metabólica para la conversión de ácido nicotínico en NAD para

diversos tejidos, entre ellos eritrocitos humanos y el NADP se sintetiza a partir del NAD.
Interviene en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas.
Es poco frecuente encontrarnos con estados carenciales, ya que nuestro organismo es
capaz de producir una cierta cantidad de niacina a partir del triptófano, aminoácido
que forma parte de muchas proteínas que tomamos en una alimentación mixta. Sin
embargo, en países del Tercer Mundo, que se siguen alimentando a base de maíz o de
sorgo, aparece la pelagra, enfermedad caracterizada por dermatitis, diarrea y demencia
que son las tres D de la pelagra.
Los preparados a base de niacina no suelen tolerarse bien, ya que producen
enrojecimiento y picores en la piel. Interviene en los procesos metabólicos de los hidratos
de carbono, como la glucólisis, vía pentosas-fosfato, metabolismo de los ácidos grasos y
de los aminoácidos a través de dos coenzimas nicotinamídicas, el NAD y el NADP.
Una deficiencia de ácido nicotínico conduce a la pelagra. En la actualidad, la pelagra
ocurre más a menudo en el alcoholismo crónico, desnutrición calórica y malnutrición
proteica, con deficiencias de múltiples vitaminas. Aparece una erupción eritematosa en el
dorso de las manos, más tarde, se extiende a otras áreas, frente, cuello y pies, y finalmente
las lesiones pueden estar más diseminadas. Es característico que las manifestaciones
cutáneas sean simétricas, y pueden oscurecerse, así como presentar descamación y
formación de cicatrices. Los síntomas neurológicos más habituales son apatía, ansiedad,
confusión, alucinaciones y demencia. También los hay digestivos como anorexia, diarrea,
glositis y gastritis. Es frecuente el enrojecimiento, la inflamación e incluso la ulceración
de la lengua. La secreción salival es excesiva, y es posible el aumento de las glándulas
salivales, que se acompaña de náuseas y vómitos. Cuando hay diarrea, es recurrente, y
las heces pueden ser acuosas y en ocasiones sanguinolentas.
Los síntomas atribuibles al sistema nervioso central son dolor de cabeza,
desvanecimiento, insomnio, depresión y alteraciones de la memoria. En pacientes
graves, pueden aparecer delirios, alucinaciones y demencia. También sobrevienen
trastornos motores y sensitivos de los nervios periféricos. Los signos más generalizados
de una analítica se corresponden con la anemia macrocítica, la hipoalbuminemia y la
hiperuricemia.
Las necesidades de esta vitamina en la dieta pueden satisfacerse no sólo mediante
ácido nicotínico, sino también por medio de nicotinamida y el aminoácido triptófano. Por
tanto, su cobertura es dependiente de la cantidad y la calidad de la proteína en la dieta.
El ácido nicotínico se obtiene a partir de hígado, carne, pescado, aves, granos integrales,
panes, cereales enriquecidos, nueces y legumbres. El triptófano como precursor proviene
en particular de la proteína de origen animal.
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Los alimentos ricos en vitamina B3, para unas ingestas diarias de 15 a 20 mg/día, son:
la levadura de cerveza, que tiene 58 mg/100 g, el salvado con 30 mg/100 g, el cacahuete
tostado con 16 mg/100 g, el hígado de ternera con 15 mg/100 g, las almendras, el germen
de trigo y la harina integral de trigo con unos 6 mg/100 g, las setas con 5 mg/100 g y el
pan integral de trigo con 4 mg/100 g.
Tanto el ácido nicotínico como la nicotinamida se absorben con facilidad a partir
de todas las porciones del tubo digestivo, y la vitamina se distribuye hacia todos los
tejidos. Cuando se administran dosis terapéuticas de ácido nicotínico o su amida, sólo
aparecen pequeñas cantidades de la vitamina sin cambios en la orina. Al administrar
dosis en extremo altas de esas vitaminas, la vitamina sin cambios constituye el principal
componente urinario.
9.2.1.4. Vitamina B5: ácido pantoténico

La vitamina B5 interviene en el metabolismo celular como coenzima en la liberación
de energía a partir de las grasas, proteínas y carbohidratos. Se encuentra en una gran
cantidad y variedad de alimentos, lo que es indicativo de la amplia distribución de la
vitamina en la naturaleza.
La participación del ácido pantoténico en la nutrición de animales se definió por
primera vez en pollos, en los cuales se determinó que una enfermedad por deficiencia,
caracterizada por lesiones cutáneas, se curaba mediante fracciones preparadas a partir
de extracto de hígado. Si bien al principio se consideró que era una forma de pelagra de
pollos, no se curaba mediante ácido nicotínico. En 1939, Woolley y cols. demostraron
que el factor contra la dermatitis de pollos era el ácido pantoténico. La elucidación de la
función bioquímica de la vitamina empezó en 1947, cuando Lipmann y colaboradores
mostraron que la acetilación de la sulfanilamida requería un cofactor que contenía
ácido pantoténico (Ver figura 9.8).
Figura 9.8. Estructura molecular del ácido pantoténico.
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El ácido pantoténico no tiene efectos farmacológicos notorios cuando se administra

en animales de experimentación o en seres humanos normales, incluso a dosis grandes.
Constituye parte de la coenzima-A (Ver figura 9.9).
Figura 9.9. Estructura molecular de la coenzima-A (CoA).
Es la estructura molecular clave para que glúcidos como monosacáridos, lípidos

como ácidos grasos y proteínas como aminoácidos entren en el ciclo tricarboxílico.
La CoA, sirve como cofactor para diversas reacciones catalizadas por enzimas, que
comprenden la transferencia de grupos acetil (-CH2-CH3); los fragmentos precursores
de longitudes variables se unen al grupo sulfhidrilo de la CoA (-SH). Estas reacciones
tienen importancia en el metabolismo oxidativo de carbohidratos, en la gluconeogénesis,
la desintegración de ácidos grasos y en la síntesis de esteroles, hormonas esteroideas
y porfirinas.
Como componente de la proteína transportadora de acilo, el pantotenato participa
en la síntesis de ácidos grasos. La CoA también interviene en la modificación posterior
a la traducción, de proteínas, incluso la acetilación N-terminal y de aminoácidos
internos, y acilación de ácidos grasos. Esas modificaciones pueden influir sobre la
localización, estabilidad y actividad intracelulares de las proteínas.
La deficiencia de ácido pantoténico se manifiesta por síntomas de degeneración
neuromuscular e insuficiencia suprarrenocortical. Al administrar una dieta sin ácido
pantoténico, se produce un síndrome caracterizado por fatiga, cefalalgia, alteraciones
del sueño, náusea, cólicos abdominales, vómito y flatulencia, con parestesias en las
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extremidades, calambres musculares y alteraciones de la coordinación. No es normal

que aparezca una deficiencia de ácido pantoténico en seres humanos que consumen
una dieta normal, ya que la vitamina está presente en todos los alimentos ordinarios.
El ácido pantoténico es omnipresente, abunda particularmente en vísceras, carne y
yema de huevo. No obstante, el calor y los álcalis destruyen con facilidad este ácido,
que se absorbe con facilidad a partir del tubo digestivo y se encuentra en todos los
tejidos. Parece ser que esta sustancia no se desintegra en el organismo, puesto que el
consumo y la excreción de la vitamina son casi iguales. Alrededor del 70% del ácido
pantoténico absorbido se excreta en la orina.
No hay usos definidos con claridad para el ácido pantoténico, aunque por lo general
se incluye en preparaciones polivitamínicas y en productos para alimentación enteral
y parenteral. Su carencia provoca falta de atención, apatía, alergias y bajo rendimiento
energético en general. A veces se administra para mejorar la cicatrización de las heridas,
sobre todo en el campo de la cirugía.
9.2.1.5. Vitamina B6: piridoxina, piridoxal y piridoxamina

En los años treinta del siglo pasado se identifica el factor hidrosoluble que causa
la dermatitis en ratas al alimentarlas con una dieta deficiente en vitamina B2, a la
que se denomina B6 y se determina su estructura, la cual se corresponde con varios
compuestos naturales relacionados, la piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina, que
poseen las mismas propiedades biológicas y todas son la vitamina B6, aunque el
nombre general es el de piridoxina. Las estructuras de las tres formas de vitamina B6
(Ver figura 9.10), son, pues, la piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina.
Figura 9.10. Fórmula molecular de la piridoxina (1), el piridoxal (2) y la piridoxamina (3).
Los compuestos difieren en cuanto a la naturaleza del sustitutivo en el átomo de

carbono en la posición cuatro del núcleo piridina: un alcohol primario (piridoxina),
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el aldehído correspondiente (piridoxal) y un grupo aminoetil (piridoxamina). Los

mamíferos pueden utilizar con facilidad cada uno de esos compuestos después de
convertirlos en el hígado en piridoxal 5´-fosfato (Ver figura 9.11), que es la forma
activa de la vitamina.
Figura 9.11. Estructura molecular del fosfato de piridoxal.
Se han sintetizado antagonistas de la piridoxina que tienen capacidad para bloquear

el efecto de la vitamina y producir signos y síntomas de deficiencia. El más potente es
la 4-desoxipiridoxina, la cual en forma de 5-fosfato es un inhibidor competitivo.
La hidrazida del ácido isonicotínico (isoniazida), así como otros compuestos carbonil,
se combinan con el piridoxal o el fosfato de piridoxal para formar hidrazonas; como
resultado, es un potente inhibidor de la piridoxalcinasa. También quedan inhibidas las
reacciones enzimáticas en las cuales participa el fosfato de piridoxal como una coenzima,
pero sólo a concentraciones mucho mayores que las necesarias para bloquear la
formación de fosfato de piridoxal. De este modo, la isoniazida parece ejercer su efecto
contra la vitamina B6 al inhibir la formación de la coenzima a partir de la vitamina.
Es imprescindible en el metabolismo de las proteínas. Se halla en casi todos los
alimentos tanto de origen animal como vegetal, por lo que es muy raro encontrarse con
estados deficitarios. A veces se prescribe para mejorar la capacidad de regeneración
del tejido nervioso, para contrarrestar los efectos negativos de la radioterapia y contra
el mareo en los viajes.
Interviene en el metabolismo de los aminoácidos y en la transformación del triptófano
en ácido nicotínico, la piridoxina tiene toxicidad aguda baja y no desencadena efectos
farmacodinámicos notorios después de su suministro por vía oral o intravenosa.
Como coenzima, el fosfato de piridoxal participa en varias transformaciones
metabólicas de aminoácidos, entre ellas descarboxilación, transaminación
y racemización, así como pasos enzimáticos en el metabolismo de aminoácidos que
contienen sulfuro e hidroxi. En el caso de la transaminación, el fosfato de piridoxal unido
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a enzima es objeto de aminación hacia fosfato de piridoxamina mediante el aminoácido

donador, y el fosfato de piridoxamina unido sufre desaminación hacia el fosfato de
piridoxal mediante el aceptor -cetoácido.
La vitamina B6 también participa en el metabolismo del triptófano. Una reacción
evidente es la conversión del triptófano en 5-hidroxitriptamina. En seres humanos
con deficiencia de vitamina B6, y en animales, diversos metabolitos del triptófano
se excretan en cantidades anormalmente grandes. La medición de esos metabolitos
en la orina, en particular el ácido xanturénico, después de saturación con triptófano,
se utiliza como una prueba del estado en cuanto a vitamina B6. La conversión de
metionina en cisteína también depende de la vitamina.
Ocurren interacciones bioquímicas entre el fosfato de piridoxal y algunos fármacos
y toxinas. El uso prolongado de penicilamina puede causar deficiencia de vitamina B6.
Los compuestos cicloserina e hidralazina también son antagonistas de la vitamina, y la
administración de vitamina B6 reduce las acciones adversas neurológicas vinculadas
con el suministro de esos compuestos. La vitamina B6 aumenta la descarboxilación
periférica de levodopa y reduce su eficacia para tratar la enfermedad de Parkinson.
La carencia de esta vitamina da origen a dermatitis seborreicas, glositis, estomatitis,
vómitos y pérdida de peso; sus efectos se agrupan en tres grupos:
- Efectos en la piel: en el transcurso de algunas semanas de alimentación con
una dieta con bajo contenido de complejo B6, más dosis diarias del antagonista de
vitamina 4-desoxipiridoxina, es posible que se produzcan lesiones cutáneas parecidas
a la seborrea alrededor de ojos, nariz y boca, acompañadas de glositis y estomatitis.
Las lesiones desaparecen con rapidez luego de la administración de piridoxina, pero no
muestran respuesta a otros miembros del complejo B.
- Efectos en el sistema nervioso: pueden aparecer crisis convulsivas cuando se
mantienen dietas con deficiencia de piridoxina, y es posible evitar esas convulsiones
mediante la vitamina. La inducción de crisis convulsivas por déficit de piridoxina puede
depender de una concentración disminuida de ácido -aminobutírico; la glutamato
descarboxilasa, enzima que requiere fosfato de piridoxal, sintetiza este neurotransmisor
inhibidor del sistema nervioso central. Además, la deficiencia de piridoxina genera
cifras disminuidas de los neurotransmisores noradrenalina y serotonina.
- Efectos en el sistema circulatorio: aun cuando la deficiencia de piridoxina en la dieta
de seres humanos rara vez puede causar anemia, parece producirse una pérdida de glóbulos
rojos como consecuencia de una eritropoyesis que se evita suplementando vitamina B6.
Las necesidades de piridoxina aumentan con la cantidad de proteína en la dieta, y
se cifran en aproximadamente 1.800 ng/día. Los alimentos ricos en vitamina B6 son:
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la sardina y el boquerón con 950 ng/100 g, las nueces con 870 ng/100 g, las lentejas
y las vísceras y despojos cárnicos con 600 ng/100 g, los garbanzos y la carne de pollo
con 500 ng/100 g, el atún, el bonito, las avellanas y la carne de cerdo o de ternera con
unos 450 ng/100 g, y los plátanos con 370 ng/100 g.
La piridoxina, el piridoxal y la piridoxamina se absorben con facilidad a partir
del tubo digestivo después de hidrólisis de sus derivados fosforilados. El fosfato de
piridoxal explica al menos el 60% de la vitamina B6 en la circulación. Se cree que el
piridoxal es la forma primaria que cruza las membranas celulares. El principal producto
excretado cuando se alimenta a seres humanos con cualquiera de las tres formas de
la vitamina es el ácido 4-piridóxico, formado por el efecto de la adenilato oxidasa
hepática sobre el piridoxal libre.
Si bien es indudable que la piridoxina es esencial en la nutrición de seres humanos,
el síndrome clínico de deficiencia simple de piridoxina es infrecuente. Con todo, puede
considerarse que un individuo con una deficiencia de otras vitaminas del complejo B
también puede presentar deficiencia de piridoxina. Por tanto, la piridoxina ha de ser un
componente complementario del tratamiento para quienes padecen una deficiencia de
otras vitaminas del complejo B.
La vitamina B6 también influye sobre el metabolismo de algunos fármacos, y
viceversa, como medida preventiva, la vitamina B6 se administra de modo profiláctico
en pacientes que reciben isoniazida, para evitar la aparición de neuritis periférica.
Además, la piridoxina es un antídoto en las crisis convulsivas y la acidosis en sujetos
que han ingerido una dosis excesiva de isoniazida.
La concentración sanguínea de fosfato de piridoxal es baja en embarazadas o en
usuarias de anticonceptivos orales, aunque las ingestiones recomendadas de vitamina
B6 parecen bastar para satisfacer los requerimientos en esas mujeres.
9.2.1.6. Vitamina B8: biotina o vitamina H

En 1916, Bateman observó que las ratas alimentadas con una dieta que contenía
clara de huevo cruda como la única fuente de proteína presentaron un síndrome
caracterizado por trastornos neuromusculares, dermatitis grave y pérdida de pelo.
El síndrome podía evitarse al cocer la proteína o al administrar levadura, hígado o
extractos de los mismos. Posteriormente se aisló a partir de la yema de huevo un factor
en forma cristalina que fue esencial para el crecimiento de levadura, que llamaron
biotina, demostrándose que la biotina y el factor que protegía contra toxicidad por clara
de huevo eran lo mismo, a partir de lo cual se estableció la fórmula estructural y se
sintetizó la biotina (Ver figura 9.12).
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Figura 9.12. Estructura molecular de la biotina (B8).
También se identificó la naturaleza del antagonista de la biotina en la clara de huevo,

que resultó ser una glucoproteína denominada avidina, que se une con gran afinidad a
la biotina evitando su absorción.
Se han encontrado tres formas de biotina, además de la biotina libre, en materiales
naturales. Esos derivados son biocitina (e-biotinil-L-lisina), y los sulfóxidos D y L de la
biotina. Si bien las formas derivadas de la biotina son activas para apoyar el crecimiento
de algunos microorganismos, se desconoce su eficacia como sustitutivos de la biotina
en la nutrición humana. La biocitina puede ser un producto de desintegración de un
complejo de biotina-proteína, puesto que, en su función como coenzima, la vitamina está
unida de manera covalente a un grupo -amino de un residuo de lisina de la proteína.
En el hombre, la biotina es un cofactor para la carboxilación enzimática de cuatro
sustratos: piruvato, acetil-CoA (CoA), propionil-CoA y -metilcrotonil-CoA. Como
tal, tiene importancia en el metabolismo tanto de carbohidratos como de lípidos. La
fijación a CO2 ocurre en una reacción de dos pasos; la primera comprende unión del
CO2 a la mitad de biotina de la holoenzima, y el segundo, transferencia del CO2 unido
a biotina hacia un aceptor apropiado.
La carencia produce lesiones de la piel y las mucosas, y se relaciona con las personas
que consumen huevos crudos, ya que la clara contiene avidina, proteína antagonista de
la biotina, la cual impide su absorción. No se conocen casos de toxicidad a pesar de la
administración de grandes dosis por largos periodos de tiempo.
En el hombre, los signos y síntomas de deficiencia incluyen dermatitis, glositis
atrófica, hiperestesia, dolor muscular, laxitud, anorexia, anemia leve y cambios en el
electrocardiograma. Se sabe que hay errores congénitos de las enzimas dependientes
de biotina y responden al suministro de dosis muy altas de esta última.
Se ha observado la deficiencia sintomática de biotina en niños y adultos que
han recibido alimentación parenteral prolongada sin biotina; los cuales presentaron
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enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y la síntesis inadecuada de biotina por la

flora intestinal. Las lesiones constan de dermatitis exfoliativa grave y alopecia, y son
similares a las propias de la deficiencia de zinc; empero, muestran reacción a dosis
pequeñas de biotina.
Las vísceras (hígado, riñón), la yema de huevo, la leche, el pescado, los guisantes
secos, las setas, la levadura de cerveza y los frutos secos son fuentes con alto contenido
de biotina. La biotina es estable a la cocción, pero menos a la exposición a álcalis. La
biotina ingerida se absorbe con rapidez a partir del tubo digestivo, y aparece en la orina
principalmente en forma de biotina intacta y menor cantidad como los metabolitos bis-
norbiotina y biotina sulfóxido.
9.2.1.7. Vitamina B9: ácido fólico

Actúa conjuntamente con la vitamina B12, como co-factor de enzimas que participan
en el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos nucleicos, es imprescindible en
los procesos de división y multiplicación celular. El ácido fólico (Ver figura 9.13)
permite el crecimiento normal, mantiene la capacidad de reproducción e impide ciertos
trastornos sanguíneos.
Figura 9.13. Estructura molecular del ácido fólico.
Se encuentra en las hojas de las verduras, lechuga, espinaca, verduras verdes,

brócoli, guisante, cereales (trigo, arroz, maíz), zanahoria, tomate, nueces, avellanas
e hígado. En pequeñas cantidades está en la carne, huevo y en la mayoría de las
frutas.
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Su carencia produce anemia macrocítica, debilidad, fatiga e irritabilidad. Es una

vitamina imprescindible en el embarazo, porque interviene en el desarrollo del feto.
El ácido fólico es una vitamina B que ayuda a prevenir los defectos congénitos
relacionados con el cerebro y la médula espinal (llamados defectos del tubo neural).
El ácido fólico es útil en la prevención de estos defectos sólo si se toma antes de la
concepción y durante las primeras semanas del embarazo. El folato es la forma natural
del ácido fólico que se encuentra en ciertos alimentos.
Debido a que los defectos del tubo neural se originan durante el primer mes de
embarazo (antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas) es importante
que las mujeres tengan suficiente ácido fólico en su organismo antes de la concepción.
El tubo neural es la parte del embrión a partir de la cual se forman el cerebro y
la médula espinal. Esta estructura, que comienza como una diminuta cinta de tejido,
normalmente se dobla hacia adentro para formar primero un canal y después un tubo,
aproximadamente 28 días después de la concepción. Si este proceso no se realiza bien
y el tubo neural no se cierra por completo, se pueden producir defectos en el cerebro y
en la médula espinal.
Los defectos del tubo neural más habituales son la espina bífida y la anencefalia.
La espina bífida, a menudo conocida como espina dorsal abierta, afecta a la columna
vertebral y, en ocasiones, a la médula espinal.
Los niños que tienen el tipo grave de espina bífida presentan cierto grado de parálisis
en las piernas y problemas de control de la vejiga e intestinos y, a veces, problemas
neurológicos y de desarrollo. La anencefalia es una enfermedad fatal en la que el bebé
nace con el cerebro y el cráneo sumamente subdesarrollados.
El ácido fólico también puede ayudar a prevenir otros defectos congénitos, como
labio leporino, paladar hendido y ciertos defectos cardiacos.
9.2.1.8. Vitamina B12: cianocobalamina o cobalamina

Resulta indispensable para la formación de glóbulos rojos y para el crecimiento
corporal y regeneración de los tejidos. El déficit de esta vitamina da lugar a la
llamada anemia perniciosa (palidez, cansancio, etc.), pero a diferencia de otras
vitaminas hidrosolubles se acumula en el hígado, por lo que hay que estar periodos
muy prolongados sin su aporte en la dieta para que se produzcan estados carenciales.
Los requerimientos mínimos de vitamina B12, son de 2 µg para el adulto. Durante la
gestación y la lactancia las necesidades aumentan en unos 2,2-2,6 µg.
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Las fuentes más importantes de esta vitamina son los alimentos de origen animal,
por eso en muchas ocasiones se afirma que una dieta vegetariana puede provocar su
carencia. Actualmente, se afirma que la flora bacteriana de nuestro intestino grueso
puede producirla en cantidades suficientes.
En realidad, sólo se ha detectado esta carencia en vegetarianos estrictos que no
consumen ni huevos ni lácteos y que padecen algún tipo de trastorno intestinal. El
consumo de alcohol hace aumentar las necesidades de esta vitamina.
La vitamina B12 procedente de la dieta precisa un mecanismo complicado para su
absorción. Se debe unir a una proteína segregada por el estómago (factor intrínseco) que
permite su absorción en el intestino. Por causas genéticas, algunas personas pueden tener
problemas para producir este factor intrínseco y padecer síntomas de deficiencia.
Muchos preparados farmacéuticos para el tratamiento de dolores o inflamaciones de
los nervios (ciática y lumbalgias) contienen vitamina B12, normalmente asociada a la
B1 y la B6.
Interviene en la síntesis de ADN, indispensable para la formación de glóbulos rojos,
crecimiento corporal y regeneración de los tejidos. Una vez absorbida se almacena en
el hígado. Las fuentes de esta vitamina son: hígado, riñón, carne, huevos, mariscos y
productos lácteos. Algunos autores consideran a la B12 (Ver figura 9.14) la llave del
cerebro humano.
Se ha observado deficiencia de esta vitamina en vegetarianos estrictos; infecciones
intestinales crónicas y ancianos; asimismo el consumo de alcohol aumenta sus
necesidades. Es la responsable de problemas de absorción y anemia perniciosa.
Figura 9.14.
Estructura
molecular de la
cianocobalamina o
cobalamina (B12).
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La historia del descubrimiento de la vitamina B12 es la historia de una continua

dificultad. Comenzó con Combe en 1824 y Addison en 1855, que publicaron varias
descripciones de casos de una misteriosa enfermedad, la anemia megaloblástica (es
decir, una anemia en la que los glóbulos rojos aunque eran poco numerosos tenían un
tamaño anormalmente grande). Unos años más tarde, en 1860, Flint comprobó que en
estos pacientes era frecuente una alteración del estómago que consistía en una severa
atrofia. Relacionó así la enfermedad con trastornos digestivos, una relación que se
confirmaría y ampliaría en trabajos posteriores.
En 1872, Biermer bautizó la enfermedad con el nombre que ha persistido hasta
hoy, anemia perniciosa, una enfermedad incurable y progresiva que no sólo afectaba
a la sangre y al sistema digestivo, sino que en sus fases avanzadas dañaba también al
sistema nervioso, llegando a causar una demencia irreversible.
Pasó más de un siglo sin que se pudiera hacer nada por curar a estos enfermos, cuyo
desenlace era realmente desgraciado, pues al entrar en las psicosis que lentamente les
llevaban al estado demencial entraban también en los manicomios, donde eran tratados
por la psiquiatría del momento, incapaz ni siquiera de aliviar sus sufrimientos.
George Whipple, en 1920, observó que los perros anémicos por sangrado
experimental con una dieta de hígado de vaca se recuperaban mejor y más rápidamente
que con cualquier otra dieta que él suponía que les serviría para recuperar la pérdida
de hemoglobina.
Se hacen eco los clínicos y empiezan a utilizar el hígado de vaca para intentar tratar
a los pacientes con anemia perniciosa, que sufrían falta de glóbulos rojos. El resultado
fue no sólo la atenuación de la anemia, sino el restablecimiento absoluto. Se deduce
la existencia de un factor extrínseco contenido en los alimentos formando el principio
antianémico, cuya falta originaría la anemia perniciosa.
En 1948, en los laboratorios de la compañía Merck, Rickes y Folkers aislaron la
tan buscada vitamina, que ya había recibido el nombre de vitamina B12 antes de ser
identificada, porque mostraba algunas propiedades similares a las de otras vitaminas
del grupo B. Y ellos la llamaron cianocobalamina, pues al quemar sus muestras puras
en las cenizas aparecían restos de cobalto.
Esta vitamina muestra características diferenciales con respecto al resto del
complejo. Es el único compuesto que contiene cobalto que se ha encontrado en un
tejido vivo, y ni los animales ni las plantas pueden fabricar vitamina B12, sólo ciertos
microorganismos son capaces de hacerlo. Las únicas fuentes útiles para la alimentación
humana son algunos elementos de origen animal, especialmente la carne y las vísceras
de los rumiantes, ya que estos animales hospedan en el rumen los microorganismos
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que producen la vitamina B12. También existe en determinados mariscos, moluscos

y peces.
Nuestro organismo se esfuerza por absorberla, desde la saliva de la boca hasta
el final del intestino delgado entra en funcionamiento todo un equipo de proteínas
cuya exclusiva misión es conseguir atrapar la vitamina B12. Primero las proteínas R
secretadas en la saliva y el jugo gástrico se unen a ella y la acompañan hasta el duodeno,
donde las proteasas del jugo pancreático rompen sus enlaces. Entonces otra proteína,
el factor intrínseco, que procede del jugo gástrico, es la que se une a la vitamina B12,
y la lleva hasta unas nuevas proteínas que hacen de receptores del factor intrínseco en
las células del tramo final del intestino delgado.
Las proteínas receptoras de factor intrínseco introducen a la vitamina B12 en
las células intestinales, y de allí pasa a la sangre. En la sangre la espera la proteína
denominada transcobalamina II, que la transporta a los tejidos que van a utilizarla,
y allí las proteínas receptoras de transcobalamina para que por fin la vitamina B12
entre en las células de cada tejido. La vitamina B12 está estrechamente relacionada
con la psiquiatría, de manera que un pequeño error en el diagnóstico tiene la máxima
importancia, porque significa que tras varios años de déficit de ella el enfermo llegará
al peor de los estados, a una demencia crónica irreversible.
Esto es lo que le ha venido sucediendo durante muchos años a quienes sufrían
operaciones de gastrectomización si luego no recibían inyecciones intramusculares de
vitamina B12; pues al ser suprimida parte de la maquinaria encargada de la absorción
de la vitamina (el factor intrínseco) los enfermos caían víctimas de depresiones,
que seguían un curso progresivamente más negativo, pasando por varios grados de
demencia hasta la demencia total, a no ser que este proceso se revirtiese mediante el
suministro de vitamina B12 de forma intramuscular.
La vitamina B12 se transforma en el interior de aquellas células que habitualmente
la utilizan (las del hígado, médula ósea, oligodendroglía y tubo digestivo) en dos
coenzimas activas, la 5-desoxiadenosilcobalamina y la metilcobalamina.
Cada una de estas coenzimas activas es necesaria para que tenga lugar una reacción
bioquímica básica, pero además la cobalamina interviene por sí misma en otra
reacción decisiva, que está relacionada con el buen funcionamiento del metabolismo
de la vitamina B9. Estas tres reacciones bioquímicas son fundamentales para nuestro
organismo, ya que los compuestos que se obtienen de ellas son en algunos casos
imprescindibles para el desarrollo de otras reacciones. Las reacciones bioquímicas
básicas iniciales en las que intervienen la vitamina B12 o sus derivados son:
a) La 5-desoxiadenosilcobalamina, que actúa como coenzima activa catalizando
la reacción en la que la enzima metilmalonil CoA mutasa realiza un reordenamiento
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químico, la conversión de L-metilmalonil CoA en succinil CoA. La ausencia de

5-desoxiadenosilcobalamina causa la interrupción de esta reacción bioquímica y
consecuentemente de toda la vía, de forma que el L-metilmalonil CoA, al no poder ser
transformado en succinil CoA, se estanca y acumula en forma de metilmalonato. Se
produce así una enfermedad metabólica característica.
b) La cobalamina hace el papel de aceptor en la transferencia de grupos metilo a partir
de N5-metiltetrahidrofolato, el análogo de la vitamina B9, suministrado por la sangre a
las células, que en esta reacción se convierte en tetrahidrofolato. El tetrahidrofolato es
el precursor o sustrato a partir del que se formarán los folilpoliglutamatos intracelulares,
para lo cual le hacen falta grupos monocarbónicos procedentes de la metionina; pero la
producción de metionina depende de la actuación de la metilcobalamina.
De manera que si se produce una deficiencia de cobalamina en la célula, la
disponibilidad de tetrahidrofolato se verá reducida, impidiendo la fabricación de ADN
en las cantidades habituales, especialmente en las células que se dividen con más
frecuencia, como son las células hematopoyéticas de la medula ósea, que construyen
los glóbulos rojos. La primera consecuencia de ello es que se construyen pocos glóbulos
rojos, y se produce así una anemia; la segunda es que los glóbulos rojos que salen de la
médula ósea son morfológicamente defectuosos, ya que su núcleo es muy grande como
consecuencia de que el ADN que contiene no ha podido dividirse correctamente.
c) La metilcobalamina es la coenzima activa que colabora con la coenzima
homocisteína transmetilasa en la reacción bioquímica que permite la transformación
de homocisteína en metionina, en la que el grupo metil de la metilcobalamina pasa a la
homocisteína. Para regenerar la metilcobalamina es necesario el aporte de otro grupo
metil, que es suministrado por el N5-metiltetrahidrofolato. A partir de la metionina
obtenida se forma con facilidad S-adenosilmetionina, al ser transferido el grupo
adenosilo del ATP, al átomo de azufre de la metionina.
La importancia de la S-adenosilmetionina reside en que al poseer un elevado
potencial de transferencia de grupos metil, está en condiciones ventajosas para cederlo
a toda una gama de posibles aceptores. Por ello se considera que la reacción controlada
por la metilcobalamina es fundamental para el desarrollo de numerosos procesos de
biosíntesis, que en su ausencia no se podrían llevar a cabo.
Una deficiencia de vitamina B12 puede manifestarse en unas pocas semanas en los
casos en que todas estas circunstancias adquieran matices negativos, y en unos meses
en la mayoría de la población. Ventosa (1990) asocia la deficiencia de la vitamina
B12 con los síntomas de la depresión sufridos por el mismo y que desglosa en cinco
principales:
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1- Cansancio generalizado.
2- Alteraciones marcadas del sueño y pérdida de bienestar mental.
3- Inflamación general del tubo digestivo, garganta y lengua.
4- Enrojecimiento e irritación de la piel.
5- Dolor de cabeza y alteraciones inespecíficas del sistema nervioso central.
Los trastornos del sueño y los del tubo digestivo demuestran que se deben
al bloqueo de la reacción bioquímica catalizada por la coenzima activa
5-desoxiadenosilcobalamina. Como la reacción está integrada en una vía de
degradación de varios aminoácidos esenciales, la metionina, la valina, la treonina y la
isoleucina, que al ser interrumpida causa un acúmulo general de grandes cantidades de
metilmalonato, cuya presencia a estas concentraciones elevadas es la que provoca las
alteraciones, conseguiríamos evitar estas si fuésemos capaces de cortar el suministro
de los aminoácidos implicados durante al menos unos días.
Al disminuir sustancialmente la cantidad de los aminoácidos mencionados presente
en las células disminuiría también el funcionamiento de sus vías de degradación, lo que
significaría a su vez una disminución de las concentraciones de metilmalonato, ya que
habríamos logrado que se excretase más metilmalonato por la orina que el que se genera
por la vía de degradación. Parece algo complicado diseñar una dieta que no contenga
pequeñas cantidades de los cuatro aminoácidos esenciales afectados, pero se puede
conseguir aplicando un ayuno total, excepto agua, durante un mínimo de una semana.
Según Ventosa (1990), los responsables directos de que se desencadenen los
trastornos que desequilibran el funcionamiento del cerebro de los enfermos mentales
que les impiden valerse por sí mismos se originan por la insuficiencia de los sistemas
de aislamiento químico frente a las sustancias liposolubles. Una insuficiencia que
aunque en los primeros meses de evolución de la enfermedad sólo se manifiesta ante
agresiones más o menos evidentes como el consumo de alcohol, tras unos años de
silenciosa progresión llega a producirse con estímulos prácticamente imperceptibles.
Todavía no se ha precisado cual es la vía concreta de biosíntesis dependiente
de metilcobalamina que al ser bloqueada provoca el fallo del aislamiento químico
liposoluble mediante la necrosis de la neuroglía.
La vía de biosíntesis cuya suspensión conduce a la necrosis o muerte de las células
de la oligodendroglía no sólo requiere el aporte adecuado de metilcobalamina, sino que
también depende de la presencia de una cantidad suficiente de alguno, varios o todos
los aminoácidos esenciales; metionina, valina, treonina e isoleucina.
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Esto se traduce en que la vía de biosíntesis implicada no sólo necesita

metilcobalamina y algunos aminoácidos esenciales, sino que además debe de ser una
vía vital para el metabolismo y la supervivencia de los oligodendrocitos, aunque es
pronto para saber si la vía es la de la biosíntesis de mielina.
9.2.2. Vitamina C
El escorbuto, la enfermedad por déficit causado por falta de vitamina C, se ha
conocido desde hace muchos siglos, especialmente entre las poblaciones que subsistían
a base de dietas que carecían de frutas y verdura fresca durante gran parte del año. La
incidencia de escorbuto se redujo mediante la introducción de la patata (una fuente de
vitamina C) en Europa en el transcurso del siglo XVII. Sin embargo, los prolongados
viajes marítimos de exploración durante los siglos XVI al XVIII, que se emprendían
sin abastecimiento de frutas y verduras frescas, dieron por resultado la muerte por
escorbuto de gran número de integrantes de las tripulaciones.
Durante mucho tiempo se había sospechado que el escorbuto dependía de una
causa relacionada con la dieta. En 1535, Cartier aprendió de los indígenas de Canadá
cómo curar el escorbuto en su tripulación, al hacer un extracto de hojas de abeto. En
1747, Lind, un médico británico, llevó a cabo un estudio clínico en pacientes con
escorbuto y comprobó que los que consumieron frutas cítricas se recuperaron con
rapidez.
El siguiente episodio de importancia en la historia de la vitamina C fue la identificación
por Holst y Frölich, en 1907, de un animal de experimentación idóneo; hallaron que
los cobayas presentan escorbuto cuando reciben una dieta de avena y salvado, sin
complementos de verduras frescas. Después se demostró que la mayoría de los mamíferos
sintetiza ácido ascórbico; los seres humanos, los primates no humanos, la cobaya y los
murciélagos de frutas de India son excepciones.
El término vitamina C debe usarse como un nombre descriptivo genérico para todos
los compuestos que muestran desde el punto de vista cualitativo la actividad biológica
del ácido ascórbico.
El ácido ascórbico es una cetolactona de seis carbonos, que tiene relación
estructural con la glucosa y otras hexosas, y se oxida de modo reversible en el
organismo hacia ácido deshidroascórbico. Este último compuesto posee actividad
completa de vitamina C (Ver figura 9.15).
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Figura 9.15. Ácido ascórbico y deshidroascórbico.
El ácido ascórbico tiene un átomo de carbono con actividad óptica, y la acción

contra el escorbuto reside casi por completo en el isómero L. Otro isómero, el ácido
eritórbico (ácido D-isoascórbico, ácido D-araboascórbico), tiene actividad muy débil
en el escorbuto, pero muestra un potencial de óxido-reducción similar. Por ende, ambos
compuestos se han usado para prevenir formación de nitrosamina a partir de nitritos en
carnes curadas como el tocino. La falta de un efecto más potente del ácido eritórbico
contra el escorbuto quizá depende de la incapacidad de los tejidos para retenerlo en las
cantidades en que se almacena el ácido ascórbico. Una consecuencia de la oxidación
fácil de este último es la facilidad con la que puede destruirse por exposición al aire,
especialmente en medio alcalino, y si hay cobre como agente catalítico.
La vitamina C posee pocos efectos farmacológicos. El suministro del compuesto
en cantidades mucho mayores a los requerimientos fisiológicos causa pocas acciones
demostrables salvo en individuos con escorbuto, cuyos síntomas se alivian con rapidez.
El ácido ascórbico funciona como un cofactor en diversas reacciones de hidrolización
y amidación al transferir electrones a enzimas que proporcionan equivalentes reductores
(Levine y cols, 1986). De este modo, se requiere para la conversión de algunos residuos de
prolina y lisina que se encuentran en el procolágeno, para la oxidación de cadenas laterales
de lisina en proteínas, para proporcionar hidroxitrimetillisina para la síntesis de carnitina,
la conversión de ácido fólico en ácido folínico, para el metabolismo microsómico de
fármacos y para la hidroxilación de dopamina para formar noradrenalina.
El ácido ascórbico favorece la actividad de una enzima amidante que se cree
participa en el procesamiento de algunas hormonas peptídicas, como oxitocina, hormona
antidiurética y colecistocinina (Levine y col., 1993). Al reducir el hierro férrico al estado
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ferroso en el estómago, el ácido ascórbico también favorece la absorción intestinal

de hierro. Además, dicho ácido participa, aunque de una manera poco definida, en la
esteroidogénesis suprarrenal.
A nivel tisular, una función importante del ácido ascórbico se relaciona con la síntesis
de colágeno, proteoglucanos y otros constitutivos orgánicos de la matriz intercelular
en tejidos tan diversos como dientes, huesos y endotelio capilar. Aun cuando el efecto
del ácido ascórbico sobre la síntesis del colágeno se ha atribuido a su participación en
la hidroxilación de prolina, las pruebas también sugieren que hay estimulación directa
de la síntesis de péptidos de colágeno.
El escorbuto se relaciona con un defecto de la síntesis de colágeno, que queda de
manifiesto por la falta de cicatrización de heridas, defectos de la formación de los
dientes, y rotura de capilares, también se cree que en el escorbuto hay defectos del
tejido fibroso pericapilar, lo cual produce apoyo inadecuado de los capilares, y su
rotura bajo presión.
El ácido ascórbico se absorbe con facilidad desde el intestino por medio de un
proceso dependiente de energía, que es saturable y dependiente de la dosis. La absorción
del ascorbato de la dieta es casi completa (Kallner y col., 1977). Cuando se administra
vitamina C en una dosis única por vía oral, la absorción disminuye desde el 75% a
1 g, hasta el 2% a 5 g. El ácido ascórbico se encuentra en el plasma y está distribuido de
modo omnipresente en las células del organismo. Las concentraciones de la vitamina
en los leucocitos a veces se utilizan para representar a las que hay en los tejidos y son
menos sensibles a agotamiento que el plasma.
Cuando la dieta no contiene ascorbato, disminuyen las concentraciones plasmáticas,
los síntomas de escorbuto son obvios cuando se alcanza una cifra de 0,15 mg/dl
(8,5 mM), y las reservas corporales totales de la vitamina se aproximan a 300 mg.
Cuando aumenta el consumo de ascorbato, también lo hace la concentración
plasmática: al principio de manera lineal. El ascorbato se oxida hacia CO2 en ratas y
cobayas pero en el hombre hay mucha menos conversión. Una vía de metabolismo de
la vitamina comprende su conversión en oxalato, y la excreción a la postre en la orina;
el deshidro ascorbato probablemente es un intermediario. También se ha identificado
ácido ascórbico-2-sulfato como un metabolito de la vitamina C en la orina humana.
Los seres humanos y otros primates, así como los cobayas y algunos murciélagos,
son los únicos mamíferos conocidos que son incapaces de sintetizar ácido ascórbico;
en consecuencia requieren vitamina C en la dieta para la prevención del escorbuto.
Como es característico en animales que no requieren vitamina C en la dieta, se sintetiza
ácido ascórbico a partir de glucosa por medio de la formación intermediaria de ácido
D-glucurónico, ácido L-gulónico y L-gulonolactona.
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Como hemos visto, una deficiencia de consumo de vitamina C puede generar

escorbuto. Se encuentran casos de este último entre ancianos que viven solos,
alcohólicos, drogodependientes, y otros con dietas inadecuadas, incluso lactantes.
En casos espontáneos de escorbuto, por lo general hay aflojamiento de los dientes,
gingivitis y anemia, que pueden deberse a una función específica del ácido ascórbico
en la síntesis de hemoglobina. El cuadro del escorbuto espontáneo en la práctica clínica
a menudo también se complica por deficiencia de otros nutrientes.
El escorbuto puede sobrevenir en lactantes que reciben dietas a base de fórmulas
preparadas en el hogar, con cifras inadecuadas de ácido ascórbico. El lactante es irritable
y no tolera que lo toquen, debido a dolor. Este último se origina por hemorragias bajo
el periostio de los huesos largos, y los hematomas resultantes a menudo son visibles
como inflamaciones en las diáfisis de esos huesos.
La ingestión diaria de ácido ascórbico debe ser igual a la cantidad que se excreta
o destruye por oxidación. En circunstancias especiales, parece requerirse más ácido
ascórbico para alcanzar concentraciones plasmáticas normales. Las cifras plasmáticas
más bajas de vitamina C que se encuentran en fumadores dependen del incremento
de la velocidad de recambio metabólico de la vitamina. Las concentraciones
plasmáticas de ascorbato también disminuyen en usuarias de anticonceptivos orales.
Los requerimientos pueden aumentar en algunas enfermedades, en particular las
infecciosas, así como luego de intervención quirúrgica (Levine y col., 1993).
El ácido ascórbico se obtiene a partir de frutas cítricas, tomates, fresas, verduras
verdes, col (repollo) y patatas. Los jugos de naranja y limón son fuentes con alto
contenido de la vitamina y contienen alrededor de 0,5 mg/ml (2,8 mM). El ácido
ascórbico se destruye con facilidad por calor, oxidación y álcalis. Además de su
participación en la nutrición, el ácido ascórbico suele utilizarse como un antioxidante
para proteger el sabor y color naturales de muchos alimentos.
La vitamina C regularmente se administra por vía oral; de cualquier modo, en
situaciones que evitan la absorción adecuada a partir del tubo digestivo, pueden
proporcionarse soluciones por vía parenteral. Más aún, debe administrarse ácido
ascórbico en sujetos que reciben alimentación parenteral. Debido a la pérdida en la
orina de gran parte del ácido ascórbico administrado.
9.3. Vitaminas liposolubles

Son las que se disuelven en disolventes orgánicos, grasas y aceites. Se almacenan
en el hígado y tejidos adiposos, por lo que es posible, tras un aporte suficiente, subsistir
una temporada importante sin su aporte.
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Si se consumen en exceso, y se sobrepasa como mínimo en diez veces el aporte

habitual o necesario, pueden resultar tóxicas. Esto les puede ocurrir sobre todo a
deportistas, que aunque mantienen una dieta equilibrada recurren a suplementos
vitamínicos en dosis elevadas, con la idea de que así pueden aumentar su rendimiento
físico. Esto es totalmente falso, así como la creencia de que los niños van a crecer
más cuantas más vitaminas les hagamos tomar.
9.3.1. Vitamina A: retinol

La vitamina A sólo está presente como tal en los alimentos de origen animal,
aunque en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos. Los
diferentes carotenos se transforman en vitamina A en el cuerpo humano. Se almacena
en el hígado en grandes cantidades y también en el tejido graso de la piel, palmas de
las manos y pies principalmente, por lo que podemos mantener largos períodos sin su
aporte. Se destruye muy fácilmente con la luz, con la temperatura elevada y con los
utensilios de cocina de hierro o cobre.
La función principal de la vitamina A es la protección de la piel y su intervención
en el uso de los pigmentos retinianos y consecuentemente en el proceso de la visión.
También participa en la elaboración, en el hígado, de enzimas y en las suprarrenales de
hormonas sexuales y metabólicas. El déficit de vitamina A produce ceguera nocturna,
sequedad en los ojos y en la piel y afecciones diversas de las mucosas. En cambio,
el exceso de esta vitamina produce trastornos, como alteraciones óseas, o incluso
inflamaciones y hemorragias en diversos tejidos. El consumo de alimentos ricos en
vitamina A es recomendable en personas propensas a padecer infecciones respiratorias
(gripes, faringitis o bronquitis), problemas oculares (fotofobia, sequedad o ceguera
nocturna) o con la piel seca y acné incluido.
Su función principal consiste en la protección del tejido epitelial, en la intervención de
los mecanismos que permiten el crecimiento y la reproducción y en el ciclo bioquímico
de la retina, en la formación del pigmento rodopsina. Aun cuando esta vitamina debe
obtenerse a partir del ambiente, casi todas sus acciones, al igual que las de la vitamina
D, se ejercen por medio de receptores parecidos a los hormonales. La vitamina A tiene
diversos efectos en la regulación y diferenciación celulares, que van mucho más allá de
su función clásicamente definida en la visión. Los análogos de la vitamina A, debido
a sus acciones notorias sobre la diferenciación epitelial, han encontrado importantes
aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversos padecimientos dermatológicos,
y se están valorando en la quimioprofilaxia contra el cáncer.
Si bien el término vitamina A se ha usado para denotar compuestos químicos
específicos, como el retinol o sus ésteres, en la actualidad este término se utiliza más
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como un nombre descriptivo genérico para compuestos que muestran las propiedades
biológicas del retinol. Retinoide se refiere al retinol y a otros derivados estrechamente
relacionados con el que aparecen en la naturaleza. Los retinoides también incluyen
análogos sintéticos que muestran relación estructural, aunque no necesariamente
tengan actividad parecida a la vitamina A o retinol.
La observación simple efectuada por Steenbock (1919) de que el contenido de
vitamina A de vegetales varía con el grado de pigmentación, preparó el camino para el
aislamiento de la vitamina y el descubrimiento de la naturaleza química de la misma.
Después, se demostró que el pigmento vegetal purificado, el caroteno (Ver figura 9.16)
es una fuente muy potente de vitamina A, pero que es sólo una provitamina A.
CH3
CH3 CH3 CH3
H3C
CH3
CH3 CH3 CH3
CH3
Figura 9.16. Estructura molecular del beta caroteno.
El retinol o vitamina A1 (Ver figura 9.17) es un alcohol primario que existe en

forma esterificada en los tejidos de animales y en el hígado de los pescados de agua.
Figura 9.17. Estructura molecular del retinol.
Un compuesto estrechamente relacionado, el 3-deshidrorretinol (vitamina A2), se

obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se encuentra
mezclado con el retinol.
445
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Hay diversos isómeros geométricos del retinol debido a las posibles configuraciones
cis-trans alrededor de los dobles enlaces en la cadena lateral. Los aceites de hígado
de pescado contienen mezclas de estereoisómeros; el retinol sintético es el isómero
holo-trans. En el organismo ocurre con facilidad interconversión entre isómeros. En
el ciclo visual, la reacción entre retinal (aldehído de vitamina A) y opsina, para formar
rodopsina, sólo tiene lugar con el isómero 11-cis.
Los éteres y ésteres derivados del alcohol también muestran actividad in vivo.
La estructura en anillo del retinol ( -ionona), o el anillo más insaturado en el
3-deshidrorretinol (deshidro- -ionona), es esencial para la actividad; y su hidrogenación
destruye la su actividad biológica. De todos los derivados conocidos, el holo-trans-
retinol y su aldehído, retinal, muestran la mayor potencia biológica.
El ácido retinoico (vitamina A ácida), en el cual el grupo alcohol se ha oxidado,
comparte algunos de los efectos del retinol. El ácido retinoico es ineficaz para restituir
la función visual o reproductora en ciertas especies en las cuales el retinol es útil.
Con todo, el ácido retinoico tiene mucha potencia para favorecer el crecimiento y
controlar la diferenciación del tejido epitelial y la conservación del mismo en animales
con deficiencia de vitamina A.
De hecho, el ácido holo-trans-retinoico (retionina) parece ser la forma activa
de la vitamina A en todos los tejidos salvo en la retina, y es de 10 a 100 veces más
potente que el retinol en diversos sistemas. La isomerización de este compuesto en el
organismo proporciona ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína), que es casi tan potente
como la tretinoína en muchas de sus acciones sobre tejidos epiteliales, pero puede
ser hasta cinco veces menos potente en la producción de los síntomas tóxicos de la
hipervitaminosis A.
Se han sintetizado muchos análogos del ácido retinoico, entre ellos el etretinato, que
es el etil éster del compuesto activo acitretina. Esos compuestos son representativos
de la llamada segunda generación de retinoides, en la cual el anillo -ionona está
aromatizado; tales compuestos son más activos que la tretinoína en algunos sistemas,
pero menos activos en otros.
Los retinoides potentes de tercera generación muestran dos anillos aromáticos que
sirven para restringir la flexibilidad de la cadena lateral polienoica; estos retinoides
aromáticos se han denominado arotinoides.
La vitamina A tiene varias funciones importantes en el organismo. Es esencial en
la función de la retina. Es necesaria para el crecimiento y la diferenciación del tejido
epitelial, y se requiere en el crecimiento del hueso, la reproducción y el desarrollo
embrionario. Junto con algunos carotenoides, la vitamina A aumenta la función
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inmunitaria, reduce las consecuencias de algunas enfermedades infecciosas y puede

proteger contra la aparición de ciertas enfermedades malignas.
Como resultado, hay considerable interés por el uso farmacológico de retinoides
para la profilaxia del cáncer, y para tratar diversos padecimientos premalignos. Debido
a las acciones de la vitamina A sobre tejidos epiteliales, los retinoides y sus análogos
se utilizan para tratar diversas enfermedades cutáneas, entre ellas algunas de las
consecuencias del envejecimiento y de la exposición prolongada a la luz solar.
Las funciones de la vitamina A están mediadas por diferentes formas de la molécula.
En la visión, la vitamina funcional es el retinal y su papel en la síntesis de rodopsina
es esencial (Ver figura 9.18). El ácido retinoico parece ser la forma activa en funciones
relacionadas con el crecimiento, la diferenciación y la transformación.
Figura 9.18. Síntesis de la rodopsina. Ciclo de la visión.
a) Mecanismo de acción
En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de
algunas proteínas, como la, fibronectina, y reducen la de otras como la colagenasa y
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ciertas queratinas; el ácido retinoico parece ser mucho más potente que el retinol para
mediar esas acciones.
El ácido retinoico influye sobre la expresión de genes al combinarse con receptores
nucleares. Se han descrito múltiples genes que codifican los receptores de ácido
retinoico, denominados , y , y se han localizado en los cromosomas 17, 3 y 12,
respectivamente. Muestran extensa homología de secuencia entre sí tanto en su ADN
como en los dominios de afinidad receptora, y pertenecen a una superfamilia de
receptores que incluye receptores para esteroides y hormonas esteroides.
Los retinoides tal vez influyan sobre la expresión de los receptores para ciertas
hormonas y factores de crecimiento; de este modo, afectarían al crecimiento, la
diferenciación y la función de células blanco, mediante acciones tanto directas como
indirectas.
Dado que la vitamina A regula la diferenciación de células epiteliales y la
proliferación de las mismas, la capacidad aparente del retinol y compuestos relacionados
para interferir con la carcinogénesis ha despertado considerable interés. La deficiencia
de vitamina A aumenta la sensibilidad a la carcinogénesis; las células basales de
diversos epitelios sufren hiperplasia notoria y diferenciación celular reducida.
La administración de retinol u otros retinoides en animales de experimentación revierte
esos cambios en el epitelio de vías respiratorias, glándulas mamarias, vejiga urinaria y
piel. De este modo, la progresión de células premalignas hacia células con características
invasoras, malignas, se retrasa, suspende o incluso invierte. El efecto antitumoral se
observa en enfermedades malignas de origen tanto epitelial como mesenquimatoso,
inducidas por sustancia químicas y por virus, así como en la transformación inducida
por radiación o por factores del crecimiento. La reversión del crecimiento de neoplasias
establecidas, y de metástasis de las mismas, ha sido limitada.
Todavía no está claro el mecanismo exacto del efecto anticarcinógeno. La
acción es observable incluso si el retinoide se administra muchas semanas después
de la exposición a un carcinógeno, lo cual sugiere interferencia en la promoción
de la fase de carcinogénesis o la progresión de la misma. Un mecanismo posible
que puede contribuir al efecto antitumoral es la inducción de la diferenciación en
células malignas para formar células normales maduras desde el punto de vista
morfológico.
Por ejemplo, los retinoides regulan las síntesis de proteínas específicas, como,
queratina, necesarias para la diferenciación de tejidos epiteliales. Además, la vitamina
A parece tener una función bioquímica específica en la síntesis de glucoproteínas y
glucolípidos de superficie celular que pueden participar en la adherencia de células
y la comunicación entre estas últimas. La conversión de retinol en fosfato de retinil
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en células epiteliales va seguida por formación de manosil retinil fosfato en los

microsomas, un derivado de retinol glucosilado que media la transferencia de manosa
hacia glucoproteínas de superficie celular específicas.
La formación de esas proteínas se reduce de manera aguda cuando hay deficiencia
de vitamina A. Las reacciones de este tipo pueden explicar la función de la vitamina
en diversos procesos que dependen de la integridad de la superficie celular, y podrían
contribuir a la supresión del fenotipo maligno previamente inducido por un carcinógeno.
También pueden mejorar los mecanismos de defensa inmunitarios del huésped. En
cualquier caso, parece poco probable un efecto citotóxico directo.
Aun cuando muchos estudios epidemiológicos han demostrado una relación inversa
entre la ingestión de vitamina A en la dieta y morbilidad y mortalidad por cáncer (en
especial, cáncer pulmonar), la correlación con la ingestión de retinol en sí ha sido
poco constante. Como resultado, en la actualidad se está enfocando la atención en los
efectos biológicos del -caroteno y otros carotenoides no compartidos por el retinol.
b) Implicaciones funcionales de la vitamina A
Durante muchos años, se ha sabido que la deficiencia de vitamina A se relaciona
con incremento de la sensibilidad a infecciones bacterianas, parasitarias y virales. Se
ha demostrado disminución de la resistencia a infecciones en muchos modelos de
deficiencia de vitamina A en animales, e incluso el estado marginal en cuanto a vitamina
A aumenta la gravedad de enfermedades infecciosas y la duración de las mismas.
c) Necesidades de vitamina A
Los requerimientos de vitamina A se han calculado a partir de estudios en los que
se ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las
recomendaciones se basan en la cantidad de retinoide necesaria para conservar la
adaptación normal a la oscuridad, más un factor de seguridad adicional para cubrir
variaciones de la absorción de retinol y la utilización del mismo.
Un adulto recibe alrededor del 50% de la ingestión diaria de vitamina A como retinol
o retinil ésteres, y el resto como carotenoides. Las principales fuentes de vitamina A
en la dieta son hígado, mantequilla, queso, leche entera, yema de huevo y pescado. El
-caroteno se encuentra en diversas frutas y vegetales amarillos o verdes; zanahoria,
espinaca, escarola, pimiento, lechuga, cardo, tomate y perejil. Esos alimentos también
contienen muchos carotenoides que no pueden convertirse en retinol. No obstante,
muchos de ellos funcionan como antioxidantes y es posible que tengan efectos útiles
que favorecen la salud.
Está presente en los alimentos animales como leche, mantequilla, yema de huevo,
hígado; en los vegetales se encuentra como provitamina A, en forma de carotenos,
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transformándose en vitamina A en el organismo. Existen dos tipos de deficiencias, la

primaria: por ingesta deficiente de alimentos ricos en ella, y la deficiencia secundaria,
debida a cualquier causa que interfiera en la absorción intestinal de las grasas o bien su
almacenamiento en el hígado.
Los síntomas pueden llegar a ser graves, como la ceguera nocturna y los problemas
de córnea, o de la membrana conjuntiva. También su deficiencia ocasiona lesiones de
la piel y mucosas, sequedad y atrofia de la epidermis.
El exceso de esta vitamina puede producir trastornos como anorexia, o pérdida de
peso, náuseas, vómitos, alteraciones óseas, inflamaciones o hemorragias.
Su consumo es recomendable en personas con infecciones respiratorias, problemas
oculares o piel seca y escamosa.
Cuando se ingiere retinol en cantidades que se aproximan a los requerimientos
diarios, la absorción es completa; con todo, parte de este compuesto escapa hacia
las heces cuando se toman grandes dosis. La concentración de retinol esterificado
alcanza un máximo en el plasma unas cuatro horas después de la ingestión de retinol.
La absorción de este último se reduce con anormalidades de la digestión de grasas y
la absorción de las mismas, como sucede en personas con enfermedad pancreática
o hepática, infecciones intestinales y fibrosis quística. En esos individuos han de
utilizarse preparaciones que se pueden mezclar con agua.
Hasta que las reservas hepáticas de retinil ésteres quedan saturadas, la administración
de retinol va principalmente a su acumulación en el hígado más que en la sangre.
Si un individuo ingiere una dieta sin retinol o sus precursores, las concentraciones
plasmáticas se conservan muchos meses a expensas de las reservas hepáticas. Por
tanto, los valores sanguíneos no constituyen una guía sensible con respecto al estado
de un individuo en cuanto a vitamina A, pero los valores plasmáticos bajos indican
posible agotamiento de las reservas hepáticas de la vitamina.
d) La vitamina circulante
Antes de entrar en la circulación desde el hígado, los retinil ésteres hepáticos se
hidrolizan, y del 90 al 95% del retinol se une a una 1-globulina, que tiene un sitio de
unión único para la vitamina. Esta proteína de unión a retinol se sintetiza en el hígado
y se secreta a partir del mismo al sistema circulatorio.
La formación de este complejo protege a la proteína de unión a retinol y al propio
retinol circulante contra el metabolismo y la excreción renal. En situaciones normales,
más del 95% de los retinoides plasmáticos están vinculados a proteína de unión a
retinol. Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y el sistema transportador quedan
saturados debido a ingestión excesiva de retinol o a daño hepático, hasta el 65% de los
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retinoides en plasma pueden hallarse como retinil ésteres relacionados con lipoproteína.
De manera similar, luego de administración intensiva de alcohol, se acumulan retinil
ésteres, que son tensoactivos, y generan gran parte de la toxicidad que se observa.
El retinol unido a proteína de unión al mismo, llega a la membrana celular de
diversos órganos diana, donde el complejo se une a sitios específicos sobre la superficie
celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a membrana, que parece tener
relación estrecha con la proteína celular de unión a retinol soluble y se convierte en
un retinil éster. A continuación, una hidrolasa relacionada con la membrana desdobla
a este último, siempre y cuando haya proteína celular de unión a retinol citosólica no
unida a ligando, para aceptar el retinol.
La proteína celular de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las excepciones
comprenden músculo cardiaco y esquelético, así como la mucosa ileal. Además de su
participación en la captación de retinol, la proteína celular de unión a retinol funciona
como un reservorio para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados
para su conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol se convierte en 11-cis-
retinal, que se incorpora en la rodopsina; en otros tejidos, el retinol se oxida hacia ácido
retinoico.
La concentración plasmática de proteína de unión a retinol es crucial para la
regulación del retinol en el plasma y su transporte hacia los tejidos. En la deficiencia de
vitamina A, se conserva la síntesis de proteína de unión a retinol, aumenta el contenido
de esta última en el hígado y disminuye su concentración plasmática, al parecer debido
al bloqueo de la secreción de dicha proteína desde el hígado. Una vez que queda
disponible de nuevo el retinol, el hígado libera con rapidez proteína de unión a retinol
hacia el plasma para el transporte de retinol hacia los tejidos.
Cuando hay deficiencia de proteína, la concentración de proteína de unión a retinol
se hace insuficiente, y las cifras plasmáticas de retinol disminuyen a pesar de existir
reservas normales en hígado. Se requiere entonces rebastecimiento de calorías y
proteínas. La deficiencia tanto de proteína de unión a retinol como de este último no se
puede corregir mediante la administración de retinol solo.
Otros estados patológicos también alteran las concentraciones plasmáticas de retinol
y proteína de unión al mismo. En fibrosis quística, cirrosis relacionada con alcohol y
enfermedades hepáticas, se observa disminución de la síntesis de proteína de unión a
retinol en el hígado o de la liberación a partir de este último, y hay reducción de las cifras
plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrés, se produce una reducción
drástica de la concentración sanguínea de retinol, debido parcialmente a incremento de la
excreción urinaria. Cuando hay nefropatía crónica, se observan alteraciones del catabolismo
de la proteína de unión a retinol, y las cifras de la proteína y de retinol están altas.
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Los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan las concentraciones

plasmáticas de proteína de unión a retinol, pero las acciones en el embarazo son
complejas. Durante el primer trimestre, disminuye el contenido medio de retinol
en plasma, seguido por un incremento lento y regreso a lo normal en el momento
del parto. Las barreras placentarias evitan la transferencia excesiva de retinol o
carotenoides. Tanto el calostro como la leche ofrecen al recién nacido un aporte
adecuado de retinol. El valor de retinol en la leche se conserva a una cifra máxima fija
si la ingestión materna de retinol en la dieta es adecuada para permitir almacenamiento
en el hígado.
El retinol se conjuga en parte para formar un -glucurónido, que se oxida hacia
retinal y ácido retinoico. No se unen a receptores de ácido retinoico pero los retinoil
glucurónidos manifiestan muy poca toxicidad en comparación con otros retinoides.
Varios otros metabolitos hidrosolubles también se excretan en la orina y las heces.
En situaciones normales, es imposible encontrar retinol intacto en la orina de seres
humanos.
e) Vitamina A y visión
Desde hace mucho se ha sabido que la deficiencia de vitamina A interfiere en la
visión en luz tenue, padecimiento conocido como ceguera nocturna (nictalopía).
La fotorrecepción se logra por medio de dos tipos de células retinianas especializadas,
llamadas bastones y conos. Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja
intensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta intensidad, y de ellos
depende la visión del color. El paso inicial es la absorción de luz por un cromóforo fijo
a la proteína receptora. El cromóforo, tanto en bastones como en conos, es el 11-cis-
retinal. El holorreceptor en bastones se denomina rodopsina, una combinación de la
proteína opsina y 11-cis-retinal unido a un grupo prostético.
Tenemos tres tipos de conos que se diferencian por su respuesta específica a las distintas
longitudes de onda de la luz, la respuesta aparece a las bandas del rojo, verde y azul y esto
es así por contener proteínas fotorreceptoras con esa especificidad de respuesta.
En la síntesis de rodopsina, el 11-cis-retinol se convierte en 11-cis-retinal en
una reacción reversible que requiere nucleótidos piridina. A continuación, el 11-cis-
retinal se combina con el grupo -amino de un residuo de lisina específico en la
opsina para formar rodopsina. La mayor parte de esta última se encuentra en las
membranas de los discos situados en los segmentos externos de los bastones. La
cadena polipeptídica de la proteína abarca siete veces la membrana, una característica
compartida por todos los receptores conocidos cuyas funciones se transducen por
medio de proteínas.
452
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El ciclo visual (Ver figura 9.18) se inicia mediante la absorción de un fotón de

luz, seguida por la fotodescomposición, o blanqueamiento, de la rodopsina mediante
una cascada de estados de conformación inestables, que conduce finalmente a la
isomerización del 11-cis-retinal hacia la forma holo-trans, y disociación de la mitad
de opsina.
La rodopsina activada interactúa con rapidez con otra proteína del segmento
externo del bastón retiniano, una proteína G llamada transducina o Gt. La transducina
estimula a una fosfodiesterasa específica para guanosín 3´,5´-monofosfato (GMP
cíclico, GMPc). La declinación resultante de las cifras de GMPc causa disminución de
la conductancia de los canales del Na+ sensibles a GMPc en la membrana plasmática,
y un potencial transmembrana aumentado. Después de su procesamiento dentro del
sistema de circuitos retinianos, este potencial receptor primario conduce finalmente a
la generación de potenciales de acción que viajan hacia el cerebro mediante el nervio
óptico. El holo-trans-retinal puede isomerizarse de manera directa hacia 11-cis-retinal,
que puede recombinarse entonces con opsina para formar rodopsina. De manera
alternativa, el holo-trans-retinal se puede reducir hacia holo-trans-retinol, que se
convierte primero en 11-cis-retinol, y después en rodopsina.
Cuando tomamos dietas con deficiencia de vitamina A, disminuye de modo gradual
la capacidad para la adaptación a la oscuridad. Hay una mayor afección de la visión
dependiente de bastones que de la dependiente de conos. La deficiencia, de opsina,
que carece del efecto estabilizador del retinal, genera un deterioro anatómico de los
segmentos exteriores de los bastones. Después de privación a corto plazo de vitamina
A, es posible restituir la adaptación a la oscuridad mediante la adición de retinol a la
dieta. Sin embargo, la visión no vuelve a lo normal sino hasta varias semanas después
de que se han proporcionado cantidades adecuadas de retinol.
f) Vitamina A y piel
La integridad funcional y estructural de las células epiteliales en todo el organismo
depende de un aporte adecuado de vitamina A. Esta posee importancia en la inducción
de la diferenciación epitelial y el control de la misma en los tejidos que secretan moco
o están queratinizados. En presencia de retinol o ácido retinoico, las células basales
se estimulan para que produzcan moco. Las concentraciones excesivas de retinoides
generan una capa gruesa de mucina, inhibición de la queratinización y aparición de
células calciformes.
En ausencia de vitamina A, las células mucosas calciformes desaparecen y quedan
reemplazadas por células basales que se han estimulado para que proliferen. Esas células
alteran y reemplazan el epitelio original por un epitelio estratificado queratinizado. La
supresión de las secreciones normales conduce a irritación e infección. La reversión de
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estos cambios se logra mediante la administración de retinol, ácido retinoico y otros

retinoides.
9.3.2. Vitamina D: calciferol

La vitamina D es fundamental para la absorción del calcio y del fósforo. Se
encuentra íntimamente ligada al metabolismo del colesterol, siendo el ergosterol el
sustrato de síntesis o precursor, también denominado provitamina D2 (Ver figura 9.19),
de la vitamina D2 o ergocalciferol (Ver figura 9.20).
Figura 9.19. Estructura molecular del ergosterol, provitamina D2.
Figura 9.20. Estructura molecular del ergocalciferol o vitamina D2.
454
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Una segunda presentación molecular de la vitamina D, es la vitamina D3 o

colecalciferol (Ver figura 9.21), cuyo precursor es el 7-dehidrocolesterol. Se forma
en la piel con la acción de los rayos ultravioleta en cantidad suficiente para cubrir las
necesidades diarias. Si tomamos el sol de vez en cuando, no tendremos necesidad de
buscarla en la dieta.
Figura 9.21. Estructura molecular del colecalciferol o vitamina D3.
En países no soleados o cuando a las personas no se les expone nunca al sol, el

déficit de vitamina D puede producir descalcificación de los huesos (osteoporosis),
caries dentales graves o incluso raquitismo, ya que la vitamina D, actúa junto con
la hormona paratoridea y la calcitonina en la absorción de calcio y fósforo (Ver
figura 9.22).
Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participación pasiva en el
metabolismo del calcio y se creía que su presencia a concentraciones adecuadas
permitía la absorción eficaz de calcio en la dieta, así como la expresión completa de
la acción de la hormona paratiroidea.
Hoy se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más activa en la
homeostasis del calcio. Aun cuando se denomina “vitamina”, es una hormona
que, junto con la hormona paratiroidea, es un importante regulador de las cifras
plasmáticas de Ca2+.
455
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Figura 9.22. Vías metabólicas y metabolismo de la vitamina D.
Las características que siguen de la vitamina D son congruentes con su naturaleza

hormonal: se sintetiza en la piel, se transporta en la sangre hacia sitios distantes en
el organismo, donde se activa por medio de un sistema enzimático estrechamente
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regulado, que en su forma activa se une a receptores específicos en los tejidos, que da
como resultado final un incremento de la concentración de Ca2+ plasmático.
Además, hoy se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D
se expresan en muchas células del organismo, entre ellas las células hematopoyéticas,
linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos, músculos y neuronas; esos
receptores median efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+.
Vitamina D es el nombre que se aplicó a dos sustancias liposolubles relacionadas,
colecalciferol y ergocalciferol, que muestran en común la capacidad para prevenir
raquitismo o curarlo. Antes del descubrimiento de la vitamina D, un alto porcentaje
de niños que vivían en zonas templadas urbanas presentaban raquitismo. Algunos
investigadores creyeron que la enfermedad se debía a falta de aire fresco y de luz solar;
otros afirmaron que la enfermedad dependía de un factor en la dieta. La observación
de que la adición de aceite de hígado de bacalao a la dieta o la exposición a la luz solar
prevenía la enfermedad o la curaba. Se identifican las estructuras del colecalciferol
y el ergocalciferol, como los constituyentes de la vitamina D y se comprueba que
esos compuestos requieren un procesamiento adicional en el organismo para que sean
activos.
La radiación ultravioleta de varios esteroles de origen animal y vegetal da por
resultado su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El desdoblamiento
del enlace entre los carbonos C 9 y C 10 es la alteración esencial producida por el
proceso fotoquímico. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de
animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel
a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3).
El ergosterol, que se encuentra en plantas, es la provitamina para la vitamina D2
(ergocalciferol). El ergosterol y la vitamina D2 difieren del 7-deshidrocolesterol y de la
vitamina D3, respectivamente, sólo porque cada uno posee un doble enlace entre C 22
y C 23, y un grupo metil en C 24. La vitamina D2 es el constitutivo activo en diversas
preparaciones comerciales de vitaminas, así como en pan y leche radiados.
Más tarde se mostró que el material denominado históricamente vitamina D1 era
una mezcla de las vitaminas D2 y D3. En el hombre no hay una diferencia práctica
entre ambas, y en términos generales se emplea vitamina D como una mezcla de sus
presentaciones estructurales o vitámero.
a) Absorción y metabolismo de la vitamina D
La bilis es esencial en la absorción adecuada de vitamina D; el ácido desoxicólico
es el principal constitutivo de la bilis a este respecto. Así, la disfunción hepática o biliar
altera mucho la absorción de vitamina D.
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La vitamina D absorbida circula en la sangre unida a una -globulina específica.

La vitamina desaparece del plasma con una vida media de 19 a 25 h, pero se almacena
en depósitos de grasa en periodos prolongados. La vía de excreción primaria de la
vitamina D es la bilis; únicamente un porcentaje pequeño de una dosis administrada
se encuentra en la orina. La vitamina D y sus metabolitos sufren recirculación
enterohepática extensa.
La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrínseca,
requiere activación para hacerse biológicamente activa. El metabolito activo primario
de la vitamina es el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D) (Ver figura 9.23), producto
de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina D. El paso inicial en la activación
de la vitamina D se realiza en el hígado, y el producto es el 25-hidroxicolecalciferol
(25-OHD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la
25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y
mitocondrial de homogeneizados, y requiere la forma reducida del NAD fosfato, es
decir, del NADPH, y oxígeno molecular.
La activación final hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riñones. Los
riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulación. El sistema
de enzimas que se encarga de la 1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol está en las
mitocondrias de los túbulos proximales. Es una oxidasa con función mixta y requiere
oxígeno molecular y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una flavoproteína,
así como la ferredoxina son componentes del complejo enzimático.
Figura 9.23. Estructura molecular del calcitriol.
458
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La 1 -hidroxilasa está sujeta a controles reguladores, que originan cambios de la

secreción de calcitriol apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La actividad
enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vitamina D, de calcio y de fosfato en la
dieta; se estimula por medio de la hormona paratiroidea, y también por la prolactina y
los estrógenos. Al contrario, su actividad queda suprimida cuando hay una ingestión
alta de calcio, fosfato y vitamina D.
La regulación es tanto a largo como a corto plazo, es decir, de forma crónica y
aguda. En el caso de la hormona paratiroidea, un incremento rápido de la producción
de calcitriol está mediado por AMPc, al parecer mediante la estimulación indirecta
de una fosfoproteinfosfatasa. La hipocalcemia puede activar de modo directo a la
hidroxilasa, además de afectarla indirectamente al desencadenar secreción de hormona
paratiroidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de la hidroxilasa. El
calcitriol ejerce control mediante retroalimentación negativa de la enzima, que refleja
una acción directa sobre los riñones, así como inhibición de la producción de hormona
paratiroidea.
La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis
del Ca2+. La vitamina afecta al metabolismo del fosfato de una manera paralela a la
del Ca2+. Aun cuando se considera que la regulación de la homeostasis del Ca2+ es
su función primaria, hay cada vez más pruebas que indican que la vitamina D posee
importancia en varios otros procesos.
Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar concentraciones
plasmáticas normales de Ca2+ y fosfato facilitan su absorción por el intestino delgado,
la interacción con la hormona paratiroidea para aumentar su movilización desde
los huesos y la disminución de su excreción por los riñones. No está constatada la
participación directa de la vitamina en la mineralización ósea; más bien, la opinión
que predomina es que ocurre formación de hueso normal cuando las concentraciones
plasmáticas de Ca2+ y fosfato son adecuadas. Sin embargo, ahora está claro que la
vitamina D muestra acciones tanto directas como indirectas sobre las células que
intervienen en el remodelamiento óseo. El mecanismo de acción del calcitriol semeja
el de las hormonas esteroideas y tiroideas. El calcitriol se une a receptores citosólicos
dentro de células diana, y el complejo receptor-hormona interactúa con el ADN, ya
sea para aumentar o para inhibir la transcripción de genes. El análisis estructural del
receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma familia de supergenes que los
receptores de hormonas esteroideas y tiroideas.
b) Patologías relacionadas con la vitamina D
La vitamina D se obtiene mediante la acción de los rayos ultravioleta sobre la piel;
si tomamos el sol, es suficiente fuente, no obstante la podemos encontrar en hígado
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de pescado, mantequilla, leche y yema de huevo. Su carencia produce raquitismo,

osteoporosis y osteomalacia, con descalcificación del hueso, que se deforma aun
permaneciendo con la misma masa. Falta de crecimiento en los niños y deformidades
del esqueleto, en el adulto se puede producir durante el embarazo y la lactancia, con
síntomas de lumbalgia, espasmo y debilidad muscular y deformaciones de la columna
vertebral y la pelvis.
La vitamina D a dosis fisiológicas favorece la movilización de Ca2+ desde los
huesos, y las dosis grandes causan recambio óseo excesivo. Aunque en animales
con paratiroidectomía es posible disminuir la resorción ósea inducida por calcitriol,
la reacción se restituye cuando se corrige la hiperfosfatemia. De este modo, tanto la
hormona paratiroidea como el calcitriol actúan de manera independiente para aumentar
la resorción ósea.
Se han definido parcialmente los mecanismos por los cuales el calcitriol aumenta el
recambio óseo, y comprenden interacción de múltiples factores. El calcitriol no parece
influir de manera directa sobre los osteoclastos maduros mismos, y estos últimos no
contienen receptores de calcitriol. En su lugar, el calcitriol favorece el reclutamiento de
células precursoras de osteoclastos hacia sitios de resorción, así como el desarrollo de
funciones diferenciadas que caracterizan a los osteoclastos maduros.
La osteopetrosis es una enfermedad caracterizada por resorción ósea deficiente, en
la cual hay alteraciones profundas de la capacidad de respuesta de los osteoclastos al
calcitriol y otros agentes que producen resorción del hueso. Las células que se encargan
de la formación del hueso (osteoblastos) contienen receptores de calcitriol, y este último
hace que elaboren varias proteínas, entre ellas osteocalcina, una proteína dependiente
de vitamina K que contiene residuos de ácido -carboxiglutámico, e interleucina 1, una
linfocina que favorece la resorción ósea.
La vitamina D aumenta la retención de Ca2+ independientemente del fosfato, y
quizá incrementa la resorción de cada uno en los túbulos proximales. Las acciones
del calcitriol se extienden más allá de la homeostasia del calcio. Los receptores del
calcitriol están distribuidos ampliamente en todo el organismo y el calcitriol influye
sobre la maduración de células mononucleares y la diferenciación de las mismas, así
como sobre la producción de citocinas.
La posibilidad de disociar la acción hipercalcémica del calcitriol de sus acciones
sobre la diferenciación celular ha estimulado la búsqueda de análogos que podrían ser
útiles en el tratamiento del cáncer. El calcitriol inhibe la proliferación de la epidermis
y favorece la diferenciación de la misma, lo cual establece una base para valorarlo
como una terapéutica potencial en la psoriasis vulgar. La deficiencia de vitamina D
origina una absorción inadecuada de Ca2+ y fosfato. El descenso subsecuente
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del Ca2+ plasmático estimula la secreción de hormona paratiroidea, que actúa para
restituir el Ca2+ plasmático a expensas del hueso; las concentraciones plasmáticas
de fosfato permanecen por debajo de lo normal debido a la acción fosfatúrica de la
hormona paratiroidea circulante aumentada. En niños, un resultado es la falta de
mineralización del hueso y la matriz de cartílago recién formado, lo cual suscita el
defecto del crecimiento conocido como raquitismo. Como consecuencia de calcificación
inadecuada, los huesos de individuos con raquitismo son blandos y la tensión propia de
la carga de peso da lugar a las deformidades características.
En adultos, la deficiencia de vitamina D origina osteomalacia, que se caracteriza
por acumulación generalizada de matriz ósea submineralizada. La osteomalacia grave
puede relacionarse con dolor óseo e hipersensibilidad extremos. Es característico que
haya debilidad muscular, en particular de los músculos proximales grandes. No se
entiende por completo su base, pero puede reflejar hipofosfatemia y acción inadecuada
de la vitamina D sobre los músculos. La deformidad macroscópica de los huesos sólo
aparece en etapas avanzadas de la enfermedad.
c) Vitamina D y psicofármacos
Se ha demostrado una interacción importante entre vitamina D y fenilhidantoína
o fenobarbital. Se han informado raquitismo y osteomalacia en quienes reciben
tratamiento anticonvulsivo prolongado. Con mayor frecuencia, los fármacos
inducen un estado de osteoporosis con recambio alto, a consecuencia de la
disminución de la absorción intestinal de Ca2+. Las concentraciones plasmáticas
de 25-hidroxicolecalciferol están disminuidas en quienes reciben esos fármacos, y
se ha propuesto que la fenilhidantoína y el fenobarbital aceleran el metabolismo
de la vitamina D hacia productos inactivos. Con todo, las cifras plasmáticas de
calcitriol permanecen normales en sujetos que reciben tratamiento anticonvulsivo.
Los fármacos también aceleran el metabolismo hepático de la vitamina K y reducen
la síntesis de proteínas dependientes de la vitamina K, como osteocalcina.
d) Fuentes dietéticas de vitamina D
Con la adición de la vitamina D a los alimentos, en especial leche, productos lácteos,
cereales y dulces, los individuos de todas las edades reciben cantidades variables e
incluso excesivas de vitamina D, sin una adición especial a la dieta. De este modo,
los requerimientos de complementos aunque varían no sólo con la edad, el embarazo
y la lactancia, sino también con la calidad de la dieta, no generan dificultades para
su mantenimiento sin suplementos terapeúticos. No obstante los alimentos ricos en
vitamina D son los pescados, en particular las sardinas y los boquerones, el atún y los
bonitos, tanto frescos como congelados, los quesos, la mantequilla y margarina, los
huevos y la leche y el yogur.
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9.3.3. Vitamina K
La vitamina K (Ver figura 9.24) es un principio esencial en la dieta para la biosíntesis
normal de varios factores necesarios en la coagulación de la sangre.
Figura 9.24. Estructura molecular de la vitamina K.
En 1929, Dam observó que los pollos alimentados con dietas inadecuadas
presentaron una enfermedad por deficiencia, en la cual el síntoma notorio fue
hemorragia espontánea, debido a un contenido bajo de protrombina en la sangre.
El trastorno podía aliviarse con rapidez mediante alimentación con una sustancia
liposoluble no identificada, a la que denominó vitamina K.
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Coinciden estos primeros trabajos con la investigación sobre la causa de la tendencia

hemorrágica en sujetos con ictericia obstructiva y enfermedades del hígado. En las que
detectaron que el defecto de coagulación en individuos con ictericia se debía a un
descenso de la concentración sanguínea de protrombina. Esos estudios experimentales
culminaron con la idea de que el tratamiento combinado con vitamina K y sales biliares
era eficaz para tratar diátesis hemorrágica en pacientes con ictericia. De este modo, se
estableció la relación entre vitamina K, función hepática adecuada y los mecanismos
fisiológicos que operan en la coagulación normal de la sangre.
a) Interacciones metabólicas y efectos fisiológicos
La actividad de la vitamina K se relaciona con al menos dos sustancias naturales,
designadas vitamina K1 y K2. La primera, o fitonadiona (filoquinona), es la 2-metil-
3-fitil-1,4-naftoquinona; se encuentra en plantas, y es la única vitamina K natural
disponible para uso terapéutico. La vitamina K2 representa una serie de compuestos
(las menaquinonas), en los cuales la cadena lateral fitil de la fitonadiona ha quedado
sustituida por una cadena lateral.
Las bacterias grampositivas sintetizan cantidades considerables de menaquinonas,
y las grandes cantidades de vitamina K contenidas en las heces de seres humanos y
de animales son generadas por las bacterias en el tubo digestivo. Las vitaminas K
naturales y la menadiona son liposolubles. Es posible elaborar derivados hidrosolubles
activos de la menadiona al formar la sal bisulfito de sodio o la sal tetrasodio del éster
del ácido difosfórico. Esos compuestos se convierten en menadiona en el organismo.
En animales y seres humanos con deficiencia de vitamina K, el efecto farmacológico
de esta última es idéntico al de su función fisiológica normal, es decir, favorece la
biosíntesis de factores II (protrombina), VII, IX y X en hígado.
Los factores de la coagulación dependientes de vitamina K, en ausencia de esta
última (o en presencia del anticoagulante tipo cumarina), son proteínas precursoras
biológicamente inactivas en el hígado. La vitamina K funciona como un cofactor
esencial para un sistema de enzimas microsómico que activa a esos precursores mediante
la conversión de múltiples residuos de ácido glutámico cerca del aminoterminal de
cada precursor en residuos -carboxiglutamil en la proteína completada.
La formación de este nuevo aminoácido, el ácido -carboxiglutámico, permite que
la proteína una al Ca2+, y que a su vez quede unida a una superficie de fosfolípidos;
esos dos sucesos son necesarios en la cascada de fenómenos que conducen a la
formación de coágulos. La forma activa de la vitamina K parece ser la vitamina K
hidroquinona reducida, que, en presencia de O2, CO2, y la enzima carboxilasa
microsómica, se convierte en su 2,3-epóxido al mismo tiempo que ocurre la
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-carboxilación. La forma hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del

2,3-epóxido mediante una epoxidorreductasa sensible a cumarina.
El carboxiglutamato se encuentra en diversas proteínas además de los factores de la
coagulación dependientes de vitamina K. Una de esas es la osteocalcina en los huesos,
que es un producto secretor de los osteoblastos. Su síntesis está regulada por el calcitriol,
la forma activa de la vitamina D, y su concentración plasmática se correlaciona con
la velocidad de recambio óseo. En la sangre, las proteínas tanto S como C también
contienen carboxiglutamato; esas proteínas poseen una función anticoagulante al
inactivar a los factores VIII y V.
No se ha identificado con precisión el requerimiento de vitamina K, que parece
ser en extremo pequeño. La ración diaria recomendada se aproxima a 1 mg/kg de
peso corporal. Esas estimaciones se han basado en la conservación del tiempo de
protrombina o la restitución del mismo, que puede no ser suficientemente sensible como
para detectar deficiencia subclínica de vitamina K. La fitonadiona y las menaquinonas
no son tóxicas para los animales, en el hombre, la administración de fitonadiona por
vía intravenosa ha producido rubor, disnea, colapso cardiovascular y, rara vez, muerte.
No está claro si esas reacciones se deben a la vitamina en sí o a los compuestos que se
utilizan para dispersar y emulsificar la preparación.
La menadiona irrita la piel y las vías respiratorias. Sus soluciones tienen propiedades
vesicantes. La menadiona y sus derivados han quedado comprendidos en la producción
de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia y kernicterus en recién nacidos, en especial
prematuros. La menadiona también puede inducir hemólisis en sujetos con deficiencia
genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En pacientes con hepatopatía grave, la
administración de dosis grandes de menadiona o fitonadiona puede deprimir más la
función del hígado.
El mecanismo de absorción intestinal de compuestos con actividad de vitamina K
varía con su solubilidad. La fitonadiona y las menaquinonas sólo se absorben de
manera adecuada a partir del tubo digestivo en presencia de sales biliares. No
obstante, la menadiona y sus derivados hidrosolubles se absorben incluso en
ausencia de bilis. La fitonadiona y las menaquinonas se absorben casi por completo
por medio de la linfa; la menadiona y sus derivados hidrosolubles entran de manera
directa en el torrente sanguíneo.
La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia metabolitos más polares, que se
excretan en la bilis y la orina. Los principales metabolitos urinarios se originan por
acortamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de carbono, lo cual produce
ácidos carboxílicos que se conjugan con glucuronato antes de la excreción. La terapéutica
con un anticoagulante cumarínico da por resultado gran aumento de la cantidad de
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fitonadiona-2,3-epóxido en el hígado y la sangre. Ese tipo de tratamiento también

aumenta la excreción urinaria de metabolitos de fitonadiona, principalmente productos
de la desintegración de fitonadiona-2,3-epóxido. La menadiona al parecer se reduce a la
forma diol (hidroquinona) y se excreta como conjugados glucurónido y sulfato.
Aparentemente, hay poco almacenamiento de vitamina K en el organismo. Las
reservas limitadas de vitamina presentes en los tejidos se destruyen con lentitud.
Bajo circunstancias en las cuales la falta de bilis interfiere en la absorción de
vitamina K, aparece hipoprotrombinemia con lentitud durante un periodo de varias
semanas.
Los fármacos con actividad de vitamina K pueden evaluarse químicamente y no
requieren biovaloración. Para cuantificar el contenido de la vitamina K en los alimentos,
se emplea una valoración basada en la capacidad de la preparación para aumentar las
concentraciones de protrombina en pollos con deficiencia.
La combinación de una dieta inadecuada y el uso prolongado de fármacos que inhiben
el crecimiento de las bacterias intestinales pueden conducir a deficiencia de vitamina K.
En ocasiones, el uso de un antibiótico de amplio espectro puede producir por sí mismo
una hipoprotrombinemia que desaparece con facilidad a dosis pequeñas de vitamina K
y restablecimiento de la flora intestinal normal. El uso de ese tipo de antibióticos en
pacientes que tienen otras causas de hipoprotrombinemia o una deficiencia de vitamina K
puede tener profundas consecuencias. Es posible que sobrevenga hipoprotrombinemia
en quienes reciben alimentación por vía intravenosa durante periodos prolongados.
b) Necesidades especiales
Los recién nacidos saludables muestran concentraciones plasmáticas disminuidas de
los factores dependientes de vitamina K, durante algunos días después del nacimiento,
el periodo que se requiere para obtener una ingestión adecuada de la vitamina en la
dieta y para establecer una flora intestinal normal. Después, las cifras empiezan a
aumentar hacia los valores propios de los adultos.
En prematuros y en lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido, las
concentraciones de los factores de la coagulación están en particular disminuidas.
La enfermedad hemorrágica del recién nacido se ha relacionado con alimentación al
pecho materno; la leche humana tiene concentraciones bajas de vitamina K y además,
la flora intestinal de lactantes alimentados al pecho materno carece de microorganismos
que sintetizan la vitamina.
La administración de vitamina K en recién nacidos normales evita el déficit de
factores de la coagulación durante los días que siguen al nacimiento; sin embargo, no
aumenta esas concentraciones hasta las cifras propias de adultos.
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Los lactantes de uno a cinco meses de edad parecen ser vulnerables a la deficiencia
de vitamina K, en especial si no han recibido administración profiláctica de la misma
en el momento del nacimiento. El contenido de vitamina de casi todas las fórmulas para
lactantes disponibles en el comercio satisface la ingestión recomendada si se consumen
en cantidades adecuadas; es por tanto recomendable y profiláctica la administración de
vitamina K.
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Capítulo 10
Conceptos básicos en psicofarmacología
10.1. Farmacocinética
La farmacocinética es la ciencia que trata de describir el movimiento y curso en
el tiempo de un fármaco, medicamento o cualquier producto exógeno, que ingresa en
nuestra economía corporal. Se siguen cinco fases que comprenden la administración la
absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción del mismo.
Su objetivo es garantizar el uso farmacoterapeútico del producto, con el
fin de conseguir, sobre todo, seguridad y eficacia. Utiliza principalmente dos
modelos para explicar el movimiento de una sustancia en el organismo; el modelo
monocompartimental, que se refiere a la consideración de un solo espacio en
el que se establece el equilibrio entre lo que entra y lo que sale, y el modelo
multicompartimental, que se refiere a la consideración de todo el organismo. Este, a
pesar de su mayor complejidad, es el que más se ajusta a la realidad.
10.1.1. Administración
La ruta de administración va a influir en el efecto, tiempo y duración del efecto.
La vía de administración modifica el tiempo de su actuación, pudiendo adelantarlo o
atrasarlo, también puede modificar la intensidad de sus efectos. En definitiva tiene una
importancia trascendental en la aplicación terapeútica de un producto.
Diferenciamos un uso tópico y un uso sistémico, que hacen referencia respectiva-
mente a la aplicación externa y localizada y a la aplicación interna y de distribución
general si bien con la finalidad de que su acción tenga una estructura o una función diana.
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La administración sistémica puede ser a su vez enteral, que es a través del aparato
digestivo y parenteral que incluye cualquier vía fuera del aparato digestivo.
a) Administración enteral
- Oral: desde la boca va a pasar por el aparato digestivo. Mediante esta forma va a
tardar mucho tiempo en producir efecto. La cantidad que después de su absorción va a
llegar a la sangre es menor que con otras administraciones. El fármaco va a estar sometido
a todas las secreciones del tracto gastrointestinal, y si no va protegida, por ejemplo
encapsulada, va a sufrir muchas y variadas agresiones. De cualquier manera puede ser
absorbida en el estómago, aunque va a ser más rápida la absorción en el intestino, que
por otra parte es el lugar natural de la absorción de los nutrientes, ingresando con ellos en
el sistema porta-hepático.
La absorción va a depender de múltiples factores que depende de las propias
características del estómago, la comida en el estómago, las secreciones enzimáticas
y las características básicas del producto a absorber como su liposolubilidad, tamaño,
ionización y concentración.
La administración por el tracto gastrointestinal es la más generalizada, primero
porque es cómoda, fácil, inocua y económica, es en todos los casos autoadministrada
y consecuentemente es la vía de elección. La gran desventaja de esta administración
es la posible destrucción del fármaco o su transformación por los cambios de acidez
del medio y por la acción de las propias secreciones; de cualquier manera la velocidad
de absorción va a depender de la capacidad del fármaco para disolverse en el medio
gastrointestinal y particularmente en el intestinal.
Una vez absorbido su destino es el hígado donde con toda seguridad el producto va
a sufrir un primer ataque metabólico, a partir del cual se encuentra en disposición de
pasar al sistema circulatorio, es decir, a la sangre. Hay fármacos que en el hígado son
metabolizados, transformados y destruidos, de tal manera que no llegan a la circulación
sanguínea. Naturalmente para estos fármacos, medicamentos o productos hay que
buscar otra vía de administración.
- Rectal: la administración rectal es la principal vía de administración enteral cuando
hay alteraciones digestivas, reacciones adversas, vómitos malestar e incluso dolor, y
conviene señalar que es la forma de administrar un producto de manera enteral, evitando
las agresiones digestivas y los cambios de acidez, alcalinidad y a su vez llevando el
producto a una pared especializada en la absorción, como es la pared intestinal, aunque
esta sea su parte terminal. De esta manera el producto administrado va a evitar su
inmediato destino, que es su transporte al hígado.
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CAPÍTULO 10 Conceptos básicos en psicofarmacología
La importancia de esta situación es que el fármaco, medicamento o principio activo se

evita la posible acción del metabolismo hepático, que puede incluso anular su actividad.
El problema radica en que la absorción es mucho más limitada que en el intestino delgado
y la irregularidad en la absorción se convierte en la norma de la administración rectal.
- Sublingual: La absorción de un fármaco a través de la mucosa bucal tiene gran
importancia en algunos de ellos; en realidad el espacio de absorción es muy limitado si
bien garantizamos su mantenimiento gracias a la retención con la lengua. La absorción
sublingual es muy eficaz en fármacos no ionizados y que sean bastante liposolubles,
la rapidez de su acción está condicionada por la facilidad del drenaje de las venas
sublinguales a la vena cava, lo que por otra parte no evita la intervención hepática
como en la gran mayoría de los casos.
b) Administración parenteral
Las principales formas de administración parenteral son la intravenosa, la subcutánea
y la intramuscular. La administración parenteral hace referencia a cualquier vía que no
sea el tracto gastrointestinal, en estas condiciones es seguro que vamos a alcanzar con
la misma cantidad de ingesta una mayor concentración, también una mayor precisión
y en realidad va a depender de cuánto flujo de sangre encontremos en el lugar de
administración; consecuentemente la administración vascular, en vena, va a ser la más
precisa. Cualquier forma de administración parenteral salvo la intraarterial va a pasar
directamente por el filtro pulmonar antes de dirigirse a ningún otro tejido corporal y el
problema subyacente es su posible eliminación.
- Intravenosa: la administración intravenosa evita todos los factores adversos que se
pueden presentar en la administración oral; por tanto, se puede obtener la concentración
deseada con gran exactitud y en algunos casos como es la administración de un
anestésico, que conlleva un gran riesgo, se puede ir ajustando la administración de
acuerdo con la respuesta inmediata del receptor. Se puede también con este tipo de
administración evitar los problemas de irritación ante la fácil y rápida dilución en la
sangre.
También presenta sus desventajas, la primera está ligada a las altas concentraciones
que se consiguen y que pueden exacerbar las respuestas esperadas y la más peligrosa
es que una vez inyectado el fármaco la posibilidad de revertir la administración es
prácticamente nula.
- Intramuscular: la administración intramuscular es realmente la forma de elección
principal para la administración de cualquier fármaco que sea altamente hidrosoluble y
que tengamos que administrar de una manera repetitiva y en el tiempo. No obstante es
importante dilucidar el efecto esperado para elegir el músculo de acceso. Normalmente
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se eligen los glúteos por ser una musculatura no demasiado irrigada y sobre todo porque
la misma no tiene las fluctuaciones tan intensas en sus cambios de actividad.
Naturalmente la capacidad de su distribución va a ser también dependiente de
la estructura muscular del receptor y de la acumulación de grasa en las propias
estructuras musculares, no es lo mismo administrar en glúteo a un individuo obeso
que a uno extremadamente flaco.
- Subcutánea: la vía subcutánea está perfectamente indicada para todo tipo de
fármacos que no tengan ninguna reacción en los tejidos del receptor con lo que se
garantizan las posibles lesiones irritantes, necróticas y dolorosas. La mejor característica
de este tipo de administración es la constante distribución que se consigue por lo
que se preparan concentrados subcutáneos que en algunos casos tardan semanas en
distribuirse, también consigue que se alcancen mayores concentraciones que con la
oral pero menos que con la intramuscular.
- Intraperitoneal: se administra en el abdomen, y los productos administrados
acceden a la cavidad abdominal en la que se encuentran con el mesenterio que ofrece
una enorme superficie, la cual converge, para ingresar en el sistema porta hepático,
con lo que no se garantizan las posibles pérdidas metabólicas en el mismo. Es muy
frecuente su uso en el laboratorio con los animales de investigación y en el hombre
se aplica sobre todo con la administración de anticoagulantes.
- Pulmonar: los fármacos, medicamentos o productos gaseosos y volátiles
pueden ser administrados a través de la mucosa nasal respirados, inhalados e incluso
esnifados, la absorción es muy buena debido a la enorme superficie que se pone a
su disposición y su distribución va a ser muy rápida puesto llegan inmediatamente
a la sangre en la circulación pulmonar. Una ventaja añadida es la evitación de una
primera acción enzimática por parte del hígado y en los casos de tratamiento de
problemas respiratorias hablamos de aplicación directa, es decir de aplicación tópica.
Entre las desventajas podemos citar la fácil irritación del epitelio pulmonar y la poca
seguridad de aplicación de una dosis adecuada.
10.1.2. Absorción
La absorción se describe como el movimiento de una sustancia desde el sitio de
administración hasta el lugar de actuación, donde va a ser medida. Los fármacos que
se administran por vía oral se desintegran y disuelven en los jugos gástricos antes
de la absorción. La absorción oral depende de la concentración del fármaco, de su
liposolubilidad, del pH intestinal y gástrico, de la motilidad intestinal y del área de
absorción. Todo fármaco posee propiedades diferentes de desintegración (conversión
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a gránulos), disgregación (en partículas) y disolución (en iones o moléculas), las cuales
dependen también del vehículo o excipiente que acompaña al principio activo.
La absorción propiamente dicha se refiere a la capacidad de un fármaco para
difundirse a través de una serie de membranas y llegar al torrente sanguíneo. Las
membranas celulares son bicapas lipídicas cuya permeabilidad depende del volumen,
la carga eléctrica, la liposolubilidad de la sustancia a ser absorbida, el gradiente de
concentración y la temperatura.
La difusión a través de una membrana puede hacerse por medio de un transporte
pasivo como en el caso de pequeñas moléculas solubles en agua que siguen la difusión
de esta a través de pequeños poros y depende del gradiente de concentración, o a
través de un proceso facilitado por un portador (una proteína) que depende de la
concentración, la carga eléctrica, el pH y el potencial transmembrana, o por un proceso
activo por medio de pinocitosis o de la utilización de canales intramembranales
dependientes de las condiciones físico-químicas, las cuales van a determinar el
acceso al interior de las células intestinales y posteriormente al torrente sanguíneo.
El pH del medio (intestinal o celular) determina la concentración de las formas
iónicas y no iónicas de una sustancia. A mayor pH, mayor ionización de los ácidos
y a menor pH, mayor ionización de las bases (la mayoría de los psicofármacos son
bases débiles). A su vez, los ácidos se ubican en mayor concentración en el medio
alcalino y las bases en un medio ácido debido a que en tales medios predominarían
sus formas iónicas, las cuales no logran atravesar las membranas.
La absorción alterada de un fármaco es importante principalmente para aquellos
que son administrados en dosis única, por pequeños periodos de tiempo o en forma
intermitente. Cuando se administran fármacos en forma crónica el efecto en la tasa
de absorción no es tan significativo.
La tasa de absorción de un fármaco determina la rapidez de aparición en sangre,
que se denomina “Tmáx”, y la magnitud de los picos de concentraciones plasmáticas,
que se conoce como “Cmáx”. La vía de administración influye significativamente en
la tasa de absorción, la cual es más alta con fármacos de administración intravenosa
> vía pulmonar > vía rectal > vía intramuscular >intraperitoneal > vía oral > vía
subcutánea > vía dermatológica.
La absorción puede determinar la presencia de significativas interacciones
medicamentosas. Los antiácidos que contienen magnesio y aluminio se unen a la
clorpromazina formando un complejo insoluble, disminuyéndose la cantidad de principio
activo disponible para la absorción. La administración oral de hierro teóricamente
podría reducir la absorción de varios psicofármacos. Los psicofármacos con efectos
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anticolinérgicos pueden disminuir la motilidad gastrointestinal, incrementado el tiempo

de exposición de los fármacos administrados a la mucosa intestinal y por lo tanto su
absorción, tiempo en el que pueden aparecer procesos que facilitan la dispersión,
disgregación e incluso la desintegración del fármaco, con lo que afecta directamente a
su absorción.
Como hemos mencionado, una vez absorbido se produce su movimiento, que a
su vez se puede producir de varias maneras. La más natural es la difusión pasiva que
obedece a su propio gradiente de concentración, puesto que, donde es absorbida es
donde está concentrada y se expande para homogeneizar su presencia, por difusión
pasiva sin ningún gasto de energía. Una segunda manera es que donde aparezca se
encuentre con estructuras cuyos componentes se liguen al fármaco y el transporte
entonces se dice que está facilitado o incluso lo arrastran con el consiguiente gasto
de energía, con lo que el transporte pasa a ser un transporte activo y entramos
directamente en la segunda fase, que es la distribución.
10.1.3. Distribución
En la distribución intervienen como factores principales, en primer lugar, la
solubilidad que está definiendo su capacidad de disolverse en el medio interno. Es
obvio que cuanto más hidrosoluble, y por consiguiente cuanto menos liposoluble,
es más fácil que circule. En segundo lugar está el tamaño molecular del producto
administrado; aquí como es lógico nos encontramos con que es mucho más fácil la
distribución de una molécula pequeña que no una grande. En tercer lugar, la ionización
del producto, es decir su carga eléctrica y en este sentido vemos que es más sencillo
que un producto apolar, sin carga, neutro, sufra menos dificultadas al no verse atraído
o repelido por las cargas iónicas propias de nuestro medio interno. Y en cuarto lugar
por la concentración administrada del producto que nos señala una mayor distribución
y una menor posibilidad de difundirse en el medio cuanto mayor es la misma.
Técnicamente lo primero a considerar es el volumen que tiene, o el espacio que ocupa
el fármaco una vez absorbido. Se habla de volumen de distribución aparente (VD), que
hace referencia al dato teórico previo a la administración no corresponde a un valor real
sino a un valor hipotético que permite comprender el grado de distribución del fármaco
en nuestro interior.
El volumen de distribución disminuye si el fármaco se une, por ejemplo, a las
proteínas plasmáticas (UAP); no ocupa un lugar nuevo sino que se ha incorporado a uno
ya existente. Además esta unión puede ser tan fuerte que lo retiene en el espacio vascular,
hacemos referencia a la concentración en el volumen sanguíneo (g/l). Si se encuentra un
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paso a través del endotelio capilar, la distribución alcanza el espacio intersticial. Ahora su
volumen de distribución tiene que hacer referencia en g/Lt al volumen del nuevo lugar.
La determinación del volumen de distribución de un fármaco se obtiene mediante
la razón de su cantidad administrada o dosis (D) y su concentración plasmática
inicial. Cuando el fármaco logra atravesar las membranas celulares y es captado
por los tejidos, el volumen de distribución es tan amplio que los valores no se
consideran. Todos los psicofármacos son bases débiles altamente liposolubles que
tienen un alto volumen de distribución debido a su capacidad de atravesar la barrera
hematoencefálica.
Los fármacos viajan libremente en el plasma o unidos a proteínas son normalmente
la albúmina para fármacos ácidos y las glicoproteínas para fármacos básicos. La parte
del fármaco, o todo el fármaco, que no se une a proteínas plasmáticas se denomina
fracción libre y se distribuye a los tejidos por medio de la difusión, la cual depende
de la concentración del fármaco, del coeficiente de difusión, de las características de
la membrana y de la capacidad de perfusión de cada tejido. De esta manera tenemos
que considerar los psicofármacos con acción esperada en el cerebro que precisamente
por la barrera hematoencefálica se va a encontrar en una estructura con la menor
capacidad de perfusión de todas.
La unión a las proteínas plasmáticas es un proceso reversible, cuando los enlaces
que establece son débiles como los puentes de hidrógeno o las fuerzas de Van der
Waals, o irreversible, cuando los enlaces son fuertes como las covalencias o las uniones
polares y la unión a proteínas plasmáticas está determinada por la concentración y las
propiedades del fármaco, la calidad y cantidad de proteína, la constante de asociación
del fármaco a la proteína, las interacciones medicamentosas, es decir, la competencia
en la afinidad por los ligandos de las proteínas cuando coexisten diferentes fármacos,
y la condición fisiopatológica del receptor. Normalmente el fármaco que está unido
a la proteína es inactivo.
Esta circunstancia tiene una segunda lectura y es que aumenta la duración del
efecto, pues la sustancia unida no sufre procesos de filtración glomerular y se libera
a medida que se aclara la que está en forma de fracción libre.
La albúmina se encuentra en gran concentración en comparación con las
glucoproteínas, tiene una vida media bastante larga (más de dos semanas) y tiene
preferencia por fármacos ácidos, los que se cargan negativamente (cationes). Las alfa-
glucoproteínas tienen preferencia por fármacos básicos como los psicofármacos, los que
ofrecen una carga positiva (aniones) y se encuentra en concentraciones mucho menores
que la albúmina, pero por el contrario tienen una gran variabilidad individual en sus
niveles plasmáticos, incrementándose o reduciéndose en diferentes situaciones.
473
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Las lipoproteínas, especialmente cuando se satura la albúmina, las inmunoglobulinas

y los eritrocitos son también capaces de unirse a los fármacos. La unión a los glóbulos
rojos está en relación inversa a la unión a la albúmina. La albúmina se une también a la
bilirrubina, las hormonas, los ácidos grasos y aminoácidos, entre otros, y es responsable
de la presión oncótica que mantiene el volumen intravascular.
La distribución es inicialmente mayor en órganos y tejidos altamente irrigados,
como corazón, riñones y encéfalo, en este último dependiendo de la capacidad del
fármaco de atravesar la barrera hematoencefálica, del flujo sanguíneo cerebral y de la
afinidad por receptores cerebrales, y menor en los de menor o menos profusa irrigación,
como músculo y tejido graso; pero luego la redistribución equilibra la concentración
en todos los tejidos.
La enfermedad hepática, que lleva consigo una menor síntesis de proteínas y a
una menor calidad de las mismas, el catabolismo proteico, la distribución de líquidos
intersticiales y la enfermedad renal son factores que disminuyen la concentración de
proteínas plasmáticas y permiten niveles de fracción libre mucho mayores, trayendo como
consecuencia un mayor riesgo de toxicidad y de efectos secundarios no esperados.
La enfermedad renal grave, por ejemplo, puede alterar la unión a las proteínas
plasmáticas de muchos de los psicofármacos y en una gran proporción, por ejemplo
en ansiolíticos como diazepam y oxazepam, en prácticamente el 100% y en sedantes
como pentobarbital y fenobarbital, en más del 50%. Sin embargo, los antidepresivos
tricíclicos y los antipsicóticos clásicos no se ven afectados, ya que los niveles de alfa-
glucoproteínas permanecen más estables, aun en esas condiciones.
La barrera hematoencefálica (BHE) se encuentra en todos los vertebrados y desde el
primer trimestre de gestación en el hombre. Se caracteriza por la presencia de uniones
estrechas entre las células epiteliales del endotelio capilar cerebral, lo que hace que los
capilares no presenten poros.
Además se encuentran prolongaciones de los astrocitos protoplasmáticos que cubren
completamente la red de capilares cerebrales, con excepción de algunos sitios como la
hipófisis, la epífisis y los plexos coroideos, lo que impide completamente la difusión de
las más pequeñas moléculas propias y con mayor motivo de los fármacos o productos
exogénos. Esto no ocurriría si no hubiese BHE y de hecho en otros tejidos, como el
muscular, no aparece esta dificultad y las pequeñas moléculas, péptidos y fármacos
logran penetrar.
Las sustancias que penetran la BHE lo tienen que hacer con transporte activo bien por
su bajo peso y alta liposolubildad bien por la existencia de un transportador específico
que presenta una importante afinidad. Sea como sea, la BHE exige un gasto de energía
para traspasarla.
474
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Las características morfológicas del endotelio capilar cerebral son debidas

a factores tróficos producidos por los astrocitos protoplasmáticos que a su vez
envuelven toda la estructura capilar determinando una exquisita barrera entre el
capilar y las neuronas. Por tanto el recambio de sustancias está obligado a utilizar
transportadores, sobre todo para las sustancias no liposolubles o de gran tamaño
molecular. El transporte mediado por un transportador permite el acceso de la
glucosa al cerebro y de nutrientes como el ácido láctico, colina, arginina, adenosina
o adenina y de hormonas tiroideas.
Estos transportadores son regulados por mecanismos de retroalimentación que
están esencialmente fijados por las necesidades propias del metabolismo cerebral
así como de la oferta de nutrientes por parte del sistema vascular, como puede ser
el incremento o la disminución de la glucosa. Estos transportadores poseen distintas
características como la saturación, la estéreo-especificidad y la competitividad, que
es responsable de la modificación de los niveles de actividad, desde la presencia o
ausencia de inductores e inhibidores.
Otro de los mecanismos de transporte es el transporte mediado por receptor que
permite el transporte de aminoácidos, péptidos circulantes como la insulina y otras
moléculas, inicia la activación de señales intracelulares o altera la permeabilidad de
la membrana a las distintas sustancias ya sean nutrientes, metabolitos o sustancias
exógenas. El transporte mediado por proteínas plasmáticas permite la interacción de
estas con el endotelio capilar, el cual induce cambios conformacionales transitorios
en el sitio de unión del ligando modificando su constante de disociación.
Esto nos dice que no sólo la fracción libre puede ser introducida en el cerebro,
sino que también lo pueden ser las sustancias unidas a las proteínas plasmáticas que
son capaces de ser reconocidas por receptores del tejido endotelial, en el que un
cambio conformacional sin desmontar la estructura la puede colocar en el exterior
del capilar y consecuentemente puede seguir su distribución una vez pasada esa
primera barrera, que no es otra cosa que una membrana celular.
Las nuevas estrategias que se emplean para la distribución pasan por la vehiculización
del producto, sustancia o fármaco a través de estructuras celulares o componentes
inocuos, hidrosolubles o liposolubles, de acuerdo con la naturaleza del producto y
que en estas condiciones viaja de incógnito. Se han definido varias estrategias para
la administración de fármacos no liposolubles al tejido cerebral. Lo más habitual es
ingresar el producto en cuestión con liposomas, que son profármacos liposolubles o la
formación quimérica de péptidos o polipéptidos de alta solubilidad que posteriormente
separan la molécula de interés farmacoterapéutico.
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10.1.4. Biotransformación (metabolismo o aclaramiento)

La biotransformación hace referencia a cualquier cambio molecular y estructural
que pueda darse en el fármaco administrado y que ha pasado la segunda fase, es
decir la distribución; por tanto ha sido absorbido y se encuentra por algún lugar de
nuestra economía. Es precisamente entonces cuando puede verse afectado por sistemas
enzimáticos y por condiciones físico-químicas que modifican su estructura y cambio
molecular del fármaco, de tal forma que se convierte en otra molécula, que puede ser
igual o más activa que la administrada o por el contrario puede perder su actividad y
quedar como un producto inactivo. En cualquier caso al resultado del cambio se le
llama metabolito.
La biotransformación puede darse en cualquiera de los tejidos corporales, pero
existen órganos con una acción metabólica predominante y significativa que son
el hígado, los pulmones, el intestino y los riñones. La acción metabólica genera
metabolitos activos o inactivos o transforma profármacos en compuestos activos a
través de la acción enzimática de las mitocondrias y microsomas hepáticos. Las enzimas
que metabolizan el fármaco absorbido se encuentran en la estructura microsomal del
retículo endoplásmico, las mitocondrias, el citosol y la membrana plasmática de las
células constituyentes de los diferentes tejidos.
Una forma de determinar la tasa metabólica de un órgano como el hígado es a
través del aclaramiento, el cual relaciona la concentración del fármaco con la tasa de
eliminación en un órgano y determina la eficiencia y eficacia del mismo para eliminar
el fármaco del organismo. Normalmente el resultado de una biotransformación es la
consecución de productos finales de una cadena metabólica que ponga el producto
administrado a disposición de los órganos de excreción que terminarán con la expulsión
del producto. Normalmente hay aclaramientos parciales y el aclaramiento total es
la suma de los aclaramientos de diferentes órganos. El aclaramiento se expresa en
términos de volumen por unidad de tiempo.
Las reacciones de biotransformación son de dos tipos: la denominada fase I de
funcionalización y la denominada fase II de conjugación o biosíntesis; el resultado
de las mismas es la inactivación del fármaco. No obstante, hay compuestos que se
sintetizan con el objeto de hacer llegar la mayor cantidad posible de un principio activo
a un determinado lugar del cuerpo y lo que se hace es incorporarlo como profármaco
para que la biotransformación de funcionalización lo haga activo. Son habituales la
hidrólisis, oxidación y reducción como reacciones de funcionalización o de fase I.
Las reacciones de conjugación o de fase II son principalmente la unión del
producto a ácidos, a aminoácidos y a sales, con los que se establecen enlaces polares
y covalentes que suelen dar un producto final inactivo que es rápidamente excretado
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por orina o heces. En todos los casos la biotransformación es realizada por los
sistemas enzimáticos en el hígado, aunque hay algunos otros órganos con notable
capacidad metabólica como los riñones, el tracto gastrointestinal y los pulmones.
A nivel celular, es decir en el interior de la célula, dentro de la estructura citoplasmática
se distinguen dos dominios de alta actividad enzimática, uno denominado microsomal
y otro denominado citosólico. El microsomal lo constituye el retículo endoplasmático,
esencialmente, que es a su vez la organización donde se realizan las reacciones de
la denominada fase I del fármaco, y el citosólico es un medio acuoso del citoplasma
cargado de sistemas enzimáticos y en el que se pueden incluir algunos orgánulos
celulares como las mitocondrias donde se realizan las reacciones de la denominada
fase II del fármaco. Por tanto un fármaco va a ser, por ejemplo, oxidado en la fracción
microsomal y conjugado en la fracción citosólica de la célula.
La familia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal catalizador de
las reacciones de biotransformación de un fármaco, a lo largo del tiempo con la
existencia de vida en el gen de la citocromo P450, que como la mayoría de los
genes ha sufrido un proceso evolutivo que ha dado como resultado una importante
diversidad alélica que le hace accesible a un gran número de sustancias tanto naturales
como sintéticas, ofreciendo una enorme capacidad óxido-reductora, o de oxidación
y reducción.
Las enzimas del citocromo P450 son proteínas de membrana con un grupo hemo
en su molécula, que se localizan en la fracción microsomal y que en su actividad se
encadenan con la de los nucleótidos NAD y FAD.
Las reacciones oxidativas necesitan del citocromo P450, la reductasa del NADPH
y el oxígeno, y la secuencia se inicia con la unión del fármaco, producto o principio
activo a la forma oxidada del citocromo P450. Es entonces cuando actúa la reductasa
del citocromo y el complejo fármaco-citocromo capta un electrón del NADPH y la
forma reducida fármaco-citocromo reacciona con el oxígeno que cede un electrón
al FAD y el oxígeno activado produce la oxidación del fármaco liberándose agua
y regenerándose el citocromo. Se da por tanto la biotransformación oxidativa que
incluye la hidroxilación aromática y de la cadena lateral, la desalquilación del
nitrógeno, oxígeno y azufre, la oxidación del nitrógeno y la desulfuración.
a) Fase I, de funcionalización
La hidrólisis es la fragmentación o rotura de una molécula incorporando agua;
el agua (H2O), se ioniza en (-OH-) y en (-H+), la reacción tiene que ser regulada y
ejecutada por un potente y específico sistema enzimático como una peptidasa que
rompe un potente enlace como el peptídico que se da entre un grupo ácido y un
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grupo alcohol. Es precisamente el enlace de unión de los aminoácidos con el que

forman los péptidos, polipéptidos y proteínas, la fuerte unión R1–CO-NH-R2, se
rompe por la acción de una peptidasa incorporando agua en dos nuevas moléculas,
la R1-COOH y la R2-NH2.
Oxidación, reducción e hidrólisis, a través de la exposición o introducción de un
grupo funcional (-OH, -NH2, -SH o -COOH). La hidrólisis consiste en la partición
de una molécula por la adición de una de agua. Es llevada a cabo por enzimas como
las carboxilesterasas, las peptidasas y las hidrolasas epóxido.
La reducción permite la conversión de sustituyentes nitro (-NO2) a grupos
amino (-NH2), entre otros. Está conformada por azorreducción y nitrorreducción,
disulfidorreducción, sulfóxidorreducción, N-oxidorreducción, quinona reducción y
dehalogenación. La oxidación es llevada a cabo por enzimas hepáticas pertenecientes a
la superfamilia de la citocromo P450 y está compuesta por procesos de hidroxilación,
dealquilación y sulfoxidación.
La hidroxilación conduce a la adición de un grupo hidroxilo (-OH) y se utiliza en
el metabolismo de psicotrópicos La dealquilación está relacionada con la remoción de
un grupo metil (-CH3) o etil (-CH2-CH3) unido a un átomo de oxígeno (O), nitrógeno
(N) o azufre (S) de la molécula. La oxidación además permite la oxidorreducción de
alcoholes por acción de la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa.
El etanol se oxida a acetaldehído por la acetaldehído deshidrogenasa en hígado,
pulmón, riñón y mucosa gástrica.
Otras enzimas oxidativas son las monoaminoxidasas, que permiten la deaminación
oxidativa de aminas primarias a amonio y aldehído. Se encuentran a nivel mitocondrial
en el hígado, riñón, intestino, plaquetas y tejido neuronal. Son fuente de peróxidos
(H2O2). La monoaminoxidasa metaboliza tiramina, dopamina, noradrenalina, adrenalina,
triptamina, serotonina y haloperidol.
b) Fase II, de biosíntesis o conjugación
Se da por enzimas ubicadas en el citosol, la principal característica de estas
reacciones es la necesidad del aporte energético que necesita su realización. Conducen
a un incremento de la hidrofilia de los fármacos o sustancias xenobióticas facilitando
su excreción por riñón o bilis de acuerdo con su tamaño. Se lleva a cabo mediante la
conjugación con un ácido: glucurónido, acético, sulfúrico, aminoácidos.
La glucuronidación es la reacción de conjugación más importante y es la vía de
mayor actividad metabolizadora. Las glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina
catalizan la transferencia del ácido glucurónido a los alcoholes aromáticos y alifáticos,
a los ácidos carboxílicos, a las aminas y a los grupos sulfidrilo, tanto de los productos
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exógenos como endógenos y forma los conjugados del glucurónido con oxígeno,
nitrógeno y azufre. Los productos conjugados son altamente hidrosolubles y son
fácilmente excretados por orina y bilis. Se lleva a cabo en la fracción citosólica de las
células en hígado, riñón, intestino, piel, cerebro, bazo y mucosa nasal, curiosamente
utilizando las glucuronosiltransferasas, que son enzimas microsómicos. Además de
los fármacos o xenobióticos son conjugados también compuestos endógenos como
la bilirrubina, las hormonas tiroideas y las esteroideas.
La metilación es una vía común pero no muy generalizada de biotransformación
de xenobióticos, y tiene la facultad de disminuir la hidrosolubilidad de estos. Utiliza
como factor la S-adenosilmetionina. Las reacciones de metilación convierten la
S-adenosilmetionina en S-adenosilhomocisteína. Tienen como sustrato a catecolaminas
y otras aminas aromáticas. La catecol-o-metiltransferasa conduce a la o-metilación de
catecolaminas y se ubica en el citosol; es codificada por un solo gen que sigue las leyes
mendelianas y por ende se aprecia un polimorfismo genético.
La acetilación permite la biotransformación de xenobióticos que contienen una
amina aromática (r-NH2) o un grupo hidrazina (R-NH-NH2). Produce metabolitos
poco hidrosolubles. La reacción es catalizada por N-acetiltransferasas que se
encuentran en el citoplasma de hepatocitos principalmente y metaboliza fármacos que
han sido biotransformados por reacciones de tipo I como nitrazepam, clonazepam,
fenelcina, cafeína e isoniazida.
c) Biodisponibilidad
La cantidad de fármaco administrado por vía oral, por ejemplo, que alcanza la
circulación sistémica con respecto a la alcanzada con la vía intravenosa (100% de
biodisponibilidad) y el promedio de la concentración plasmática mantenido en el
tiempo estudiado constituyen la biodisponibilidad. Se calcula por medio de la razón
entre el preparado oral y el preparado intravenoso. Si la razón es igual a 1, se dice
que el fármaco o medicamento tiene completa biodisponibilidad y no sufre alteración
hepática. Es también un predictor de la concentración plasmática en el estado de
equilibrio durante la administración crónica de un fármaco.
La biodisponibilidad depende de la presentación farmacéutica, de la desintegración
y disolución del fármaco, del pH gastrointestinal, de la motilidad gastrointestinal, del
estado de la flora intestinal, de la secrección biliar, de la administración concomitante
con alimentos, del efecto de primer paso y de variables tales como la edad, la
posición corporal y la actividad física tras la administración de la sustancia, de la
presencia de una patología cardiovascular (que compromete la perfusión intestinal)
y del embarazo.
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La administración intramuscular puede ser considerada equivalente a la intravenosa en

este contexto, pero la gran mayoría de los psicofármacos tienen una biodisponibilidad oral
considerablemente menor que la unidad; esto es debido a una absorción incompleta (poco
frecuente) y a la extracción presistémica, la cual involucra el metabolismo dado en la
mucosa gastrointestinal por citocromo P450 y el metabolismo de primer paso hepático.
Así, el valor de biodisponibilidad absoluta sería igual a 1 menos el rango de extracción,
el cual depende del aclaramiento de una dosis intravenosa del fármaco en evaluación
sobre el flujo sanguíneo hepático. Los medicamentos con un alto aclaramiento hepático
exhibirán pues una menor biodisponibilidad oral; tal es el caso para los antipsicóticos,
antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y algunas
benzodiacepinas.
El efecto de primer paso se refiere al fenómeno que se presenta después de la
administración oral de un fármaco en el que un metabolismo parcial o total elimina una
cantidad importante de esta durante su primer paso por el hígado. La acción bacteriana
en el lumen intestinal, las enzimas de la pared intestinal y el tejido pulmonar contribuyen
al efecto de primer paso. Esto conduce a una disminución de la biodisponibilidad y a
una disminución de la respuesta terapéutica.
10.1.5. Excreción
Cualquier fármaco, medicamento o sustancia activa que ingresa en el organismo va
a ser eliminado como tal, es decir, intacto o modificado como metabolito intermediario
o final. El órgano fundamental de excreción es el riñón pero no es el único; pulmones,
piel y tracto gastrointestinal también participan en la excreción.
La primera y principal diferencia en el proceso de excreción depende de las
características del fármaco y sitúa dos vías diferentes de acuerdo con su liposolubilidad
o su hidrosolubilidad. El ser tanto o más hidrosoluble facilita la excreción y su
eliminación es rápida incluso con el fármaco intacto; sin embargo, si es tanto o más
liposoluble, es cada vez más difícil y lento al necesitar ser transformado y exigir
procesos metabólicos.
La excreción por heces es consecuencia de la imposibilidad de absorción del
fármaco; no es normal que esta sea completa y en su caso se hace necesario utilizar
una vía parenteral y por tanto con la vía enteral si la absorción es parcial el fármaco
va a aparecer en heces sin modificación. Es importante considerar la excreción láctea,
no por su importancia cuantitativa, ya que solo aparece en la mujer y restringida al
postparto, sino por las consecuencias que tiene como vehículo transmisor de fármaco,
medicamento o droga a través de la leche y que directamente va a afectar al recién
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nacido con escasas y limitadas capacidades metabólicas. La pulmonar, la epitelial y la

lagrimal, son también estructuras de excreción si bien son muy minoritarias.
a) Excreción renal
La excreción renal comprende tres procesos encadenados que son la filtración
de la sustancia en los glomérulos, la secreción activa del producto por los túbulos
renales proximales y la reabsorción pasiva por los túbulos renales distales.
La cantidad de producto que llega a los túbulos renales va a depender de la
hidrosolubilidad del fármaco. Como hemos mencionado es mucho más fácil la
excreción cuanto más hidrosolubles; del pH de la orina, según el pH, cuanto menor
sea más ioniza la estructura molecular del fármaco y más facilita su excreción; de las
enfermedades del hígado y del riñón del receptor, pues, no se metaboliza igual, por
lo que el efecto es diferente y depende de la edad del sujeto: al principio de la vida
los órganos todavía no están totalmente formados y a medida que pasa el tiempo no
todas las personas metabolizamos y excretamos igual, por distintos motivos.
Al llegar al glomérulo el fármaco o medicamento se encuentra con iones orgánicos,
de tal manera que un ácido débil cuando se encuentra en orina ligeramente alcalina
se excreta con rapidez porque prácticamente se bloquea su reabsorción pasiva. Lo
mismo ocurre cuando la orina se torna ligeramente ácida; son entonces las bases
fácilmente excretadas mientras que los ácidos son más fácilmente absorbidos. Esta
circunstancia es importante cuando se quiere desintoxicar un organismo pues hay
que alcalinizar o acidificar de acuerdo con el comportamiento iónico del producto.
b) Excreción biliar y fecal
Una gran parte de los fármacos y medicamentos son biotransformados en el hígado, de
tal manera que muchos metabolitos son excretados al tubo digestivo o son depositados en la
vesícula biliar y excretados con la bilis, algunos de los mismos son nuevamente reabsorbidos
y son finalmente excretados por la orina. La excreción por heces o por bilis no es nada
selectiva de modo que se establece una potente competencia con los transportadores.
En ambos medios de acuerdo con su carga iónica, el transporte en ambas direcciones
dependerá de la difusión pasiva de elementos no ionizados y por lo tanto del pH, el cual
si es elevado altera la eliminación de las bases débiles como los psicotrópicos, mientras
la secreción tenía un mecanismo activo para ácidos y bases orgánicas débiles.
Además de la filtración glomerular, los ácidos y bases débiles sufren un proceso
de secreción en el túbulo contorneado proximal que requiere energía, es susceptible a
inhibición metabólica, tiene una capacidad limitada de transporte, es utilizado por varias
sustancias (competitivo) y puede ser inhibido por agentes farmacológicos. La difusión
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pasiva, en cambio, depende del gradiente de concentración de especies no polares

determinado por el pH urinario, la tasa de flujo urinario y el flujo sanguíneo renal.
La difusión pasiva es el mecanismo utilizado para la reabsorción, la cual suele
darse en una porción del túbulo distal. La reabsorción de partículas cargadas, los iones,
se produce a través de poros paracelulares permeables al agua y a otras sustancias de
bajo peso molecular. Existen mecanismos secretores para ácidos y bases orgánicas
que no dependen del pH ni de la polaridad de las sustancias.
c) Excreción por otras vías
La excreción por el sudor, la saliva o las lágrimas es cuantitativamente muy poco
importante ya que la excreción de los fármacos va a depender de la difusión no
ionizada. Sin embargo, y aunque todavía es menos significativa cuantitativamente,
la excreción capilar es cualitativamente muy importante e interesante puesto que
entra directamente en el campo de la valoración forense y en este sentido se puede
conocer con todo detalle la ingesta de un producto particularmente tóxico o de la
administración excesiva de una droga.
El crecimiento del cabello es constante en función del tiempo de ahí que la aparición
de indicios de depósito a una determinada distancia de la raíz sirva para determinar su
administración e incluso su cantidad.
10.1.6. Vida media de un fármaco o droga

La vida media de un fármaco o droga es importante para determinar el efecto del
mismo. La magnitud va a depender del nivel de fármaco en sangre. Según esto va a
cambiando, se va eliminando, cambia el nivel en sangre y su efecto. La vida media
por definición es el tiempo que requiere el organismo para eliminar la mitad de un
determinado nivel del fámaco o la droga en sangre.
La mayoría de los fármacos se excretan en un tiempo constante, por ejemplo, la
nicotina llega al 50% en 30 minutos y en una hora llega al 25%, y así se establece la
vida media de cualquier fármaco. Es importante definir su constante particular, sobre
todo por la denominada adaptación fisiológica de los órganos de biotransformación
y excreción para una determinada sustancia, ya que esta adaptación fisiológica hace
que se modifiquen los tiempos con el paso del propio tiempo.
La vida media es importantísima para saber el tiempo que dura el fármaco en
sangre y de esta manera establecer las sucesivas administraciones, en su caso, sin
correr riesgos ni generar efectos no deseados. En algunas sustancias no se puede
hablar de vida media puesto que la excreción es constante y por tanto no se modifica
la concentración del producto en la sangre sino que lo que se modifica es su cantidad
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en sangre. Este es, por ejemplo, el caso del alcohol con una excreción constante de
15 mg por 100 ml hora.
El estado de meseta se establece cuando los niveles plasmáticos se mantienen, se
presentan en estado de equilibrio; es decir, que se presenta cuando las concentraciones
plasmáticas se vuelven estables. Un 50% de la eventual concentración en estado de
equilibrio se alcanza con una vida media, el 90% con 3,3 vidas medias y más de un
97% con cinco vidas medias.
Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio dependen de la biodisponibilidad
y el metabolismo de un fármaco, pero no de su distribución. En cambio, la vida
media es influenciada tanto por el metabolismo como por la distribución. Así, en
sujetos de edad, donde la proporción de grasa corporal es más alta, el estado de
meseta es similar al de los adultos jóvenes, pero la vida media suele ser mayor con
la misma dosis.
Algunos factores pueden alterar la vida media de un fármaco o droga. Es desde
luego uno de ellos la habituación a su administración o consumo, hasta el punto de
en algunos productos la misma dosis es inocua para uno y tóxica e incluso letal para
otro; se ha producido una capacitación de la actividad enzimática en el primero que
es resistente a una cantidad en aumento que para el que no ha tenido contacto con el
fármaco se puede transformar en una sobredosis.
Es también de interés la depresión de los sistemas enzimáticos: cuando dos fármacos
simultáneamente utilizan la misma enzima para su metabolización, los dos fármacos se
metabolizan menos, siendo por consecuencia sus efectos más duraderos.
10.2. Farmacodinámica
La farmacodinámica o farmacodinamia se define como el estudio de los efectos
bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. La acción
farmacológica de cualquier sustancia y en concreto la de un fármaco, en su análisis,
trata de conocer las interacciones físico-químicas y fisiológicas entre el fármaco y
las estructuras constituyentes del órgano diana o blanco al que va dirigido su efecto
y, dentro de ese conocimiento, busca identificar y establecer la secuencia y sucesión,
lo más completa posible, de los mecanismos y procesos implicados; y es en ese
conocimiento analítico donde se asientan las bases de una utilización terapéutica
racional, eficiente y eficaz.
En muchos casos no se requiere que los fármacos sean uniformemente distribuidos
en todo el organismo, pero sí que se unan a constituyentes particulares de las células. El
conocimiento de estas interacciones particulares es la esencia de la farmacodinamia.
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En la interacción de los fármacos participan esencialmente cuatro tipos de proteínas,

tanto estructurales como funcionales, las enzimas, las proteínas transportadoras y las
proteínas constituyentes de los canales iónicos y de los receptores.
El mecanismo de acción de los diferentes fármacos puede determinarse a través de
trabajos de experimentación in vitro e in vivo, en tejidos animales o humanos. Los avances
en la biología molecular y las técnicas de neuroimágenes han permitido ir conociendo la
forma como se comportan los diferentes psicofármacos ante su sitio de interacción.
Inicialmente, por ejemplo, los receptores eran clasificados según su interacción con un
ligando radiomarcado. Hoy se cuenta con técnicas de clonación molecular que permiten
conocer la secuencia aminoacídica de los receptores y proteínas intracelulares y descubrir
con más detalle la presencia de subtipos de receptores con diferentes funciones.
10.2.1. Comportamiento de los receptores

En el análisis del comportamiento del receptor se pueden diferenciar dos
condiciones, las derivadas de la propia constitución del receptor y las interacciones
que puede llegar a generar con el fármaco.
En el primer caso se refiere a las propiedades básicas del receptor según sus
diferentes estados conformacionales, activo o inactivo. Los receptores metabotrópicos,
por ejemplo, tienen una tremenda facilidad para interactuar espontáneamente con
muchas proteínas, sobre todo la proteína G, sin necesidad de acoplarse a un ligando,
produciendo una respuesta con activación de sistemas de transducción intracelular.
Los fármacos pueden alterar ese comportamiento intrínseco. Si un fármaco tiene
una afinidad selectiva por el receptor inactivo, disminuirá la actividad espontánea del
mismo.
En el segundo caso se refiere al efecto de la interacción entre un receptor blanco
o diana específico de un fármaco y el funcionamiento de una célula diferente a la
de su origen. Se presentan efectos de la célula sobre el receptor que modifican su
capacidad de interactuar con un ligando (fármaco). Esto se debe a la ausencia de una
proteína G apropiada para su actividad o una estequeometría aberrante de la misma.
La interacción ligando-receptor hace referencia a los cambios que se producen en un
receptor o en el sistema de transducción de una célula tras la interacción del receptor con
un ligando específico. La interacción puede darse a través de enlaces iónicos, puentes de
hidrógeno, fuerzas de Van der Waals, interacciones hidrófobas o enlaces covalentes.
Distintos modelos se han propuesto para describir esa interacción, todos ellos
basados en la observación de que dicha interacción tiende a equilibrarse con el tiempo,
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de lo que resultará que una proporción entre receptores y ligandos estará en forma
disociada y otra en forma asociada, algo que dependerá de sus concentraciones.
La constante de equilibrio define una proporción igual a 1 en la que el 50% de los
receptores están ocupados por el ligando.
La interacción del ligando por el receptor también depende de su afinidad, siendo
la constante de equilibrio de menor a mayor afinidad. El número total de sitios de
unión o receptores se puede determinar a partir de la constante y la concentración de
fármaco unido y no unido por fórmulas matemáticas.
10.2.2. Eficacia de los fármacos

El concepto de eficacia no se refiere sólo a la propiedad de un fármaco para originar
una respuesta fisiológica, es la propiedad del fármaco que modifica la subsecuente
interacción de los receptores con otras proteínas de membrana. Existen tres tipos de
eficacia o respuesta ante la interacción de un fármaco con un receptor. Un fármaco
agonista positivo puede ser antagonista o agonista inverso, y puede presentar esa
condición de agonista y antagonista de forma total o parcial, reversible e irreversible,
dependiendo del sistema celular en el que se encuentren.
Se dice que no tiene eficacia, o la eficacia es cero, cuando no modifica en forma alguna
las proporciones de los receptores en forma activa e inactiva, ni altera la interacción del
receptor con las proteínas transmembranosas, pero bloquea los efectos de un agonista.
Existen varios tipos de antagonismo: 1) competitivo reversible, en el que la tasa de
disociación del antagonista es lo suficientemente alta para que la adición de un agonista
conduzca a un nuevo equilibrio; 2) competitivo irreversible, cuando el antagonista se
disocia lentamente y no hay cambios al ser administrado un agonista.
Se dice que la eficacia es positiva cuando interactúa con los mecanismos de
acción para alcanzar un cambio observable. Claro está que la no observación de ese
cambio no indica siempre pérdida de eficacia y puede ser debida a que el sistema
para observarlo no es adecuado. Un agonista positivo es aquel que puede favorecer
el cambio conformacional del receptor, tanto activo como inactivo, permitiendo un
acople a otras proteínas transmembranosas.
El agonismo puede ser selectivo o no dependiendo de la capacidad del agonista
para dirigir las señales hacia una proteína específica o no. El agonismo positivo
puede ser total o parcial dependiendo de la afinidad del fármaco por el complejo
formado por el receptor activado y la proteína transmembranosa y de su capacidad
para iniciar los cambios transduccionales que lleven a la respuesta esperada.
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Se dice que la eficacia es negativa cuando el efecto de los agonistas en los sistemas
de receptores constitutivamente activos provoca una disminución de la actividad
constitutiva del complejo receptor proteína transmembranosa. El agonismo inverso,
al igual que el positivo, también puede ser bloqueado por antagonistas neutrales.
El descubrimiento de la actividad constitutiva sugiere una posibilidad etiológica
para entidades psiquiátricas como la esquizofrenia, donde el incremento de receptores
D4 puede dar cuenta de una concentración mayor que en sujetos sanos y explicaría la
eficacia de los antipsicóticos atípicos, los cuales no deberían considerarse entonces como
bloqueadores dopaminérgicos, sino como agonistas inversos de los receptores D4.
10.2.3. Efectos adversos e interacciones medicamentosas

La acción de los diferentes fármacos no es sólo de tipo terapéutico; muchos de
ellos poseen interacciones con otros receptores o sitios de acción que dan lugar a
la aparición de efectos secundarios no deseables, muchas veces intolerables, y que
obligan a la suspensión o cambio del plan terapéutico. Una reacción adversa puede
ser definida como una reacción a un fármaco o a una combinación de fármacos que
no era esperada, potencialmente peligrosa y que puede presentarse incluso a dosis
terapéuticas. Cuando las reacciones son esperables se denominan efectos colaterales,
no siendo siempre indeseables.
Las dosis elevadas suelen ser la primera causa de aparición de efectos adversos.
Hasta un 75% de los efectos adversos son relacionados con las dosis y son teóricamente
prevenibles. La polifarmacoterapia y los tratamientos prolongados también contribuyen
a una mayor presentación de efectos adversos. Los grupos de pacientes con mayor
susceptibilidad son los que se encuentran en situaciones especiales, como ancianos,
niños y embarazadas, o son los que padecen una enfermedad sistémica, un trauma
encefalocraneano, o la presencia de estresores psicosociales.
Algunos de los efectos adversos más comunes son causados por el bloqueo de los
receptores colinérgicos y receptores monoaminérgicos.
a) Bloqueo colinérgico
La boca seca, visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento, delirium, alteraciones
sexuales, glaucoma, taquicardia sinusal y la hipertermia, entre otros, son los efectos
anticolinérgicos de la atropina o la benzotropina que pueden ser potenciados por la
administración de antidepresivos tricíclicos.
El síndrome colinérgico puede presentarse si varios de estos medicamentos son
utilizados a la vez. Los síntomas pueden incluir delirium, retención urinaria, hipertensión,
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taquicardia, hipertermia, disminución de la salivación, sudoración disminuida y

reducción del peristaltismo. La administración de fisostigmina, un medicamento que
inhibe las colinesterasas, incrementa la concentración de acetilcolina y disminuye el
bloqueo muscarínico.
b) Bloqueo dopaminérgico
El bloque dopaminérgico presenta una secuencia de signos y síntomas entre
los que destacan la hiperprolactinemia, disfunción menstrual, disfunción sexual,
acatisia, distonía, parkinsonismo, discinesia tardía y síndrome neuroléptico maligno.
El efecto antagonista dopaminérgico, o agonista inverso de los antipsicóticos, puede
ser contrarrestado con la administración de agonistas dopaminérgicos como la
levodopa.
c) Bloqueo de otros receptores
El bloqueo de los receptores 1-adrenérgicos presenta mareo, predisposición
a caídas con eventuales fracturas o hematomas subdurales en ancianos,
hipotensión postural, vértigo y taquicardia refleja y también potencia el efecto
de los antihipertensivos. Por su parte los 2-adrenérgicos tienen unas directas
consecuencias con la potenciación de los antihipertensivos. El bloque de los receptores
histaminérgicos, genera hipotensión, sedación, ganancia de peso y potenciación de
sustancias con efecto depresor del SNC.
Por otra parte un gran grupo de efectos adversos e indeseables se deben a la
estimulación del sistema serotoninérgico, con disfunción sexual, ansiedad, alteraciones
del sueño, mioclonus nocturno, acatisia, náuseas, vómitos y diarrea.
d) El síndrome serotoninérgico
Se describió inicialmente en los pacientes que consumían triptófano en grandes
dosis y consiste en un estado de confusión, inquietud motora, mioclonus, hiperreflexia,
diaforesis, estremecimientos y temblor. Al parecer es debido a la estimulación de
receptores serotoninérgicos (5HT1A) y es desde luego una consecuencia directa de
la asociación entre los inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) y los inhibidores
de la recaptación de serotonina. Se han utilizado con éxito en el control del síndrome
serotoninérgico la metilsergida y el propranolol.
En definitiva las interacciones farmacoterapéuticas y medicamentosas están
mediadas por los receptores y se presentan cuando un fármaco altera la respuesta del
paciente a otro fármaco.
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10.2.4. Cambios iónicos

Los receptores de algunos neurotransmisores son en realidad canales regulados
por agonistas con una selectividad iónica en la membrana celular; son los canales
iónicos para la entrada de ligandos cuyas consecuencias son la modificación del
potencial de membrana sobre la base de la movilización de la concentración de iones
a ambos lados de la membrana en una célula en reposo.
El ejemplo más significativo es la propia neurona que mantiene su tranquilidad y
homeostasis en el mantenimiento de unas concentraciones particulares de los iones
a ambos lados de la membrana. Pues bien, un ligando que activa un canal iónico lo
que hace es cambiar drásticamente esa concentración de equilibrio y con ello lo que
genera es la despolarización de la membrana, que es esencialmente la condición de
la activación neuronal y con ello la transmisión de un impulso nervioso.
Los neurotransmisores más significativos ligados a este mecanismo son, entre otros,
los que actúan sobre el receptor colinérgico nicotínico, el del ácido gamma amino
butírico (GABA-A) y receptores para el glutamato, aspartato y glicina. Estructuralmente
estas grandes proteínas de membrana están compuestas de varias subunidades o
cadenas, algunas de las cuales son iguales entre sí. Por ejemplo en el caso del receptor
nicotínico son cinco subunidades, 2 cadenas , 2 cadenas y 1 cadena , y estas proteínas
atraviesan todo el grosor de la membrana plasmática encajando las distintas subunidades
y en su especificidad con los ligandos específicos extracelulares. Lo que originan es la
movilización iónica entre el interior y exterior utilizando el canal interno e iónico que
configuran entre las distintas subunidades o cadenas conformacionales.
Este es uno de los caminos de mayor trascendencia terapéutica utilizados, en
particular, por la psicofarmacología, concretamente en la acción de los ansiolíticos y
sedantes que con seguridad componen el grupo de mayor utilización por el hombre.
10.2.5. Sistemas enzimáticos

Los receptores de hormonas peptídicas que regulan el crecimiento, la diferenciación,
el desarrollo y el metabolismo son proteín quinasas ligadas a la membrana plasmática
que se activan por fosforilación de proteínas blanco o diana que suelen ser enzimas
y por proteínas reguladoras e incluso estructurales, que forman parte de la propia
membrana. La mayoría de las proteín quinasas activan la fosforilación de restos
de tirosina en las proteínas blanco y cambian su estructura, actividad e incluso sus
propiedades individuales.
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Entre los receptores que son proteín quinasas están los específicos de la insulina,
que tienen una trascendencia fundamental en el funcionamiento del cerebro ya que de
su actividad depende el paso de glucosa a la neurona, siendo la glucosa la fuente de
energía metabolica de la misma y de la que no tiene reserva; también están los receptores
de los factores de crecimiento, que son imprescindibles en diferentes células tisulares y
el de diferentes linfocinas, que son por su parte imprescindibles en el funcionamiento
de nuestro sistema inmunológico.
Por otra aparece un gran grupo de proteín quinasas que activan la fosforilación en
los residuos de la serina y la treonina, si bien son cuantitativamente menos importantes
que los ligados a la tirosina, no desmerecenen nada las fundamentales funciones en
las que intervienen. Son las isoformas para el factor transformador del crecimiento.
Dichas quinasas se arman y ensamblan utilizando un dominio extracelular que reconoce
las hormonas y que una vez activado comunica la actividad a un dominio intracelular
catalítico, mediante aminoácidos hidrófobos que cruzan la membrana plasmática a
través de la capa bilipídica.
Algunas de estas proteín quinasas actúan con monómeros idénticos y otras lo
hacen con subunidades o cadenas polipeptídicas diferentes. Esta gran homología
entre los dominios de las proteín quinasas ha permitido la elaboración de
receptores quiméricos a partir de los dominios extracelulares y activos de los
dominios catalíticos intracelulares. La especificidad de estas proteín quinasa
sobre hormonas, neurotransmisores y otras sustancias hablan de la máxima
importancia que tiene en el funcionamiento celular y sobre todo en la plasticidad
de la célula, lo que es verdaderamente transcendente en la célula nerviosa, en la
neurona.
Asimismo aparecen proteín quinasas que no tienen los dominios intracelulares
y actúan a través de otras quinasas citosólicas cuando reconocen la presencia de un
ligando específico en el dominio extracelular; es decir que las hormonas, los transmisores
u otras sustancias sí que activan la proteín quinasa como proteína de membrana y en
estas condiciones en vez de utilizar un dominio intracelular para la modificación
funcional lo que ocurre es que se liga a otra quinasa intracelular que en realidad es un
segundo mensajero. Parecen responder de esta manera los receptores antigénicos de los
linfocitos.
También se presentan proteín quinasas de superficie que utilizan como señales
de salida la guanidil ciclasa a partir de la cual aparece un segundo mensajero que
es el guanidil monofosfato cíclico o GMP-c, el cuale tiene un gran interés en el
reconocimiento de feromonas que se ofrecen como trascendentales en el mundo de
los invertebrados.
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10.2.6. Proteínas de membrana

Son sin lugar a dudas las de mayor trascendencia por la gran mediación de
procesos celulares que determina su participación. Son los receptores de membrana
que regulan las proteínas efectoras por mediación de las llamadas proteínas G, que
son las proteínas ligadas a la guanidil trifosfato (GTP), las cuales van a originar la
activación de un segundo mensajero que es el AMP-c y que modifica la actividad
fisiológica de la célula a través de múltiples mecanismos de acción.
Las aminas biogénicas, los eicosanoides, las hormonas peptídicas y numerosos
fármacos, sustancias y drogas facilitan la unión del GTP a la proteína G específica
que encadena la acción de múltiples efectores como son la adenil ciclasa, que por
su parte transforma el ATP en AMP-c, las fosfolipasas A2, C y D, canales iónicos
específicos, calcio, potasio y sodio y algunas proteínas de transporte.
Las proteínas G constituyen una gran familia con subfamilias que a su vez se
diversifican en proteínas G específicas para ligandos concretos. Los receptores son
proteínas hidrófobas que abarcan todo el grosor de la membrana plasmática y están
contituidos por siete subunidades , de configuración helicoidal (Ver capítulo 6).
Cuando el ligando se une al receptor y forman el complejo ligando-receptor, la GTP
desplaza a la GDP de la cadena y se una a la misma, después de lo cual la activación
de la subunidad unida al GTP se disocia de la unión con las cadenas y , con lo
que se originan dos complejos -GTP y - , que trascienden en los múltiples cambios
celulares con los segundos mensajeros y que a su vez activan la guanidil trifosfatasa
(GTPasa), que hidroliza la GTP liberando fosfato y transformando el complejo -GTP
en -GDP; en este nuevo punto se produce la unión al complejo - , para restaurar la
condición inicial de GDP- .
a) Segundos mensajeros o factores de acción
Se establecen dos grupos fundamentales de segundos mensajeros: el primero es
el derivado de la activación de la adenil ciclasa, que es el AMP-c, y el segundo es el
derivado del fosfo inosito difosfato y son el diacil glicerol (DAG) y el inositol trifosfato
(IP3).
El AMP-c actúa por activación de las proteín quinasas A citosólicas dependientes
del AMP-c, que van a catalizar un sinfín de reacciones metabólicas como consecuencia
de la fosforilación de innumerables proteínas intracelulares (Ver figura 10.1).
El DAG y el IP3 van a actuar utilizando las proteínas quinasas C, catalizando a su
vez un gran número de reacciones metabólicas e igualmente fosforilando numerosas
proteínas intracelulares y generando una actividad metabólica que en ambos casos
tiene una importante trascendencia plástica o funcional.
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b) Terceros mensajeros o factores de transcripción

En realidad los terceros mensajeros son en sí mismos la consecuencia inmediata de
la acción de los segundos mensajeros y es a partir de los mismos cuando empiezan a
ser realidad las modificaciones funcionales generadas por una determinada sustancia,
endógena o exógena, que se ha ligado de manera específica a las proteínas de membrana
y que por distintas vías pone en marcha los mecanismos anteriormente expuestos.
Figura 10.1. Mecanismos de acción de los segundos mensajeros. Fuente: Modificado

de Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 9ª Edición, (1996). Ed.
Interamericana McGraw-Hill.
Entre los denominados terceros mensajeros nos encontramos con el calcio como uno
de los más significativos, ya que a partir de su movilización se promueve un conjunto de
mecanismos de entre los que cabe destacar su acción directa sobre los receptores, canales
y estructuras de membrana que a su vez modifican clarísimamente la sensibilidad de las
células afectadas y su activación de la proteín quinasa C y la calmodulina.
Son en última instancia terceros mensajeros los que promueven la actividad génica de
las células y que por tanto tienen una clara trascendencia en los procesos de transcripción
en el núcleo celular.
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10.3. Desarrollo y aplicación de fármacos

El proceso de aprobación de un nuevo fármaco consta de varias fases. La evaluación
en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:
a) Ensayos preclínicos
Se trata de la realización de estudios in vitro y ensayos en animales de sustancias o
compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duración
amplia de 1 a 3 años y en el caso del desarrollo y aprobación de fármacos psicotrópicos
toma más tiempo que el de otras moléculas en investigación, ya que los estudios
preclínicos no tienen el control y la facilidad que supone una réplica en animales de
laboratorio. En cualquiera de los casos es imprescindible la aprobación o visto bueno
de una importante comisión que además de garantizar los principios bioéticos tiene un
funcionamiento perfectamente legislado.
b) Ensayos clínicos
Se trata de realizar estudios en seres humanos una vez que se han cumplido
los requisitos de los estudios preclínicos. La duración es bastante más larga que la
preclínica y oscila entre los 2 y 10 años. Consta de varias fases y en todos los casos se
garantiza el control de datos y el consentimiento informado:
- Fase 1, ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos
biológicos, metabolismo y cinética.
- Fase 2, ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia terapéutica,
intervalo de dosificación, cinética y metabolismo.
- Fase 3, ensayos en un gran número de pacientes seleccionados para determinar
seguridad y eficacia.
c) Periodo de revisión
Se trata de hacer un seguimiento estricto a la aplicación del fármaco, durante este
tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los
registros de investigación y poder detectar efectos adversos secundarios y adicionales
que no se hayan podido registrar en las fases clínicas. Si no hay una continuidad en
laa investigación o no se cumplen los formularios de registros y recogida de datos, el
periodo de revisión se suspende y con ello el proceso de su aprobación.
d) Vigilancia posterior a la comercialización
Lanzamiento y confirmación de la eficacia, en pacientes a los que se les administra
el fármaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilización del
fármaco y descubrir indicaciones adicionales. El número de pacientes que han sido
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expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clínico (fases 1 a 3)

son relativamente pocos, unos cientos. La mayoría de estos pacientes han sido expuestos
al agente por lo menos durante tres meses y han sido evaluados exhaustivamente con el
fin de garantizar un adecuado estado físico y prevenir en lo posible el mayor número de
interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros,
los cuales sólo llegan a ser aparentes cuando el fármaco es comercializado.
10.4. Evaluación de la eficacia de un fármaco

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propósito en
condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, sólo que se refiere a
las condiciones naturales. La eficiencia hace referencia al máximo rendimiento logrado
con el menor número de insumos o recursos disponibles.
Un fármaco se considera eficaz cuando revierte la condición fisiopatológica que
ha exigido su prescripción, prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de
la misma, paliando la sintomatología de la enfermedad. La eficacia no se mide por
los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación entre el beneficio clínico
que produce un fármaco en la población y los riesgos derivados de su uso. La eficacia
clínica se documenta con estudios clínicos controlados que comparan una población de
pacientes recibiendo el fármaco, grupo experimental, y otros que no lo reciben, reciben
un placebo o un tratamiento fisiológico, grupo control.
Se precisa una distribución al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento
previo consentimiento informado. La selección de los pacientes se establece a través
de rigurosos criterios de inclusión y exclusión que definen la población del ensayo
y su representatividad respecto a la población general. Los criterios de evaluación
de la eficacia y la seguridad del fármaco en estudio hacen referencia a instrumentos
(escalas) de evaluación o exámenes de laboratorio de indiscutida relevancia clínica y
fácil determinación.
El riesgo se define como la probabilidad de que los miembros de un grupo específico
desarrollen un trastorno en particular durante un periodo determinado, y es calculado
en forma de razón (1:100; 1:1.000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresión del cálculo
del riesgo es la incidencia, proporción de casos nuevos de un trastorno específico en un
grupo delimitado durante un periodo determinado. Para entidades de carácter crónico
se utiliza el concepto de prevalencia, proporción de casos nuevos y viejos de cierto
trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado.
El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la población, que debido
a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparación
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con otros subgrupos. La identificación de factores de riesgo es fundamental para

efectuar la llamada prevención primaria, que es la que se realiza antes de la aparición
del trastorno.
El riesgo relativo hace referencia a la razón existente entre el riesgo de los tratados
y el riesgo de los controles, o a la razón entre la incidencia de episodios en los tratados
y la incidencia de episodios en los controles.
10.5. Adhesión al tratamiento

La adhesión al tratamiento queda definida por la fidelidad y el rigor con la cual
el paciente lleva a cabo el régimen de prescripción. La adherencia al tratamiento es
fundamental para la adecuada evolución de la enfermedad, para la prevención de
efectos adversos por incremento, disminución o suspensión de la dosificación y para
evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensión o
adición de otro fármaco, contemplado o no por el prescriptor.
Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento. Entre
ellas se incluyen:
1) Rechazo del paciente a tomar la medicación por un sentimiento de culpabilidad
que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquiátrico, y también como una
expresión contestataria de rebeldía ante las exigencias del propio tratamiento.
2) Desencanto ante la falta de signos de mejoría o alivio y carencia de comentarios
esperanzadores en torno al efecto terapéutico esperable con la medicación.
3) Seguimiento insuficiente, pérdida de continuidad en el cuidado del paciente sin
una atención continua.
4) Régimen de tratamiento muy complejo, que le hace muy díficil mantener una
secuencia ordenada de las tomas y dosis.
5) Costos muy elevados de atención y medicación.
6) La asunción de la condición crónica e incurable de su enfermedad.
7) Síntomas comórbidos como ataques de pánico, ansiedad severa, abuso de drogas
o alcohol.
8) Percepción de los efectos terapéuticos en forma inapropiada, pensar que los
medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia.
9) No hacer énfasis en la importancia de la toma consistente de la medicación.
10) Carencia de una relación empática entre el terapeuta y el paciente.
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11) Medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al día.

12) Efectos adversos intolerables.
Para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento se pueden sugerir los
siguientes pasos:
1) Educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquiátricos,
instruir sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos y sobre el tiempo
necesario para lograr la recuperación del episodio actual y para mantener el efecto
profiláctico sin mayores riesgos de recurrencia.
2) Hacer énfasis en la toma puntual y constante de la medicación.
3) Discutir con el paciente tratamientos alternos.
4) Darle relevancia a la creación de una relación empática con el paciente.
5) Advertir sobre el tiempo indispensable para la aparición de los efectos
terapéuticos.
6) Insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicación a pesar de la
recuperación de los síntomas.
7) Crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar
cualquier duda con su médico.
495
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Bases Farmacológicas de la Conducta
BIBLIOGRAFÍA LIBRO I
Principios y conceptos generales
Addison, T. (1849). On anaemia: disease of the supra-renal capsules. London Medical

Gazette 43:517-5.
Adelman, G. (1987): Encyclopedia of neuroscience. Birkhäuser. Boston.
Andreasen N, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Davidsson P, Blennow K. Cerebrospinal
fluid levels of total-tau, phospho-tau and A beta 42 predicts development of Alzheimer’s
disease in patients with mild cognitive impairment. Acta Neurol Scand Suppl. 2003;179:
47-51.
Andreassi, J. L. (1989): Psychobiology. 20 ed. Lawrence Erlbaum Associates. Hillsdale.
New Jersey.
Asherson y cols., McGuffin, P. Asherson, P. Owen, M. y cols. The strength of the genetic
effect: Is there room for an environmental influence in the aetiology of schizophrenia?
Br J Psychiatry 1994; 164: 593-599.
Avendaño, M. C. (1996). Introducción a la química farmacéutica. Mc Graw Hill. Madrid.
Azanza, J. R. Guía práctica de farmacología del sistema nervioso central. 2ª edición.
Madrid, 1999.
Barrett-Connor E and M Laakso. Ischemic heart disease risk in postmenopausal women.
Effects of estrogen use on glucose and insulin levels Arterioscler Thromb. Vasc Biol 1990;
10; 531-534
Basbaum, A. I. y Fields, H. L. Endogenous pain control systems: Brainstem spinal
pathways and endorphincircutry. Annual Review of Neuroscience, 1984, 7, 309-338.
497
ERRNVPHGLFRVRUJ
Tomo1_Bibliografia_497-502.indd 497 17/2/12 10:59:59

BIBLIOGRAFÍA
Bassett, A. S. Chow EW, Weksberg R. Chromosomal abnormalities and schizophrenia.

Am J Med Genet. 2000; 97(1): 45-51.
Bateman, W. G. 1916. The digestibility and utilization of egg proteins. J Biol Chem 26:
263-291
Biermer M. A. (1872). Eine eigenthunliche Form von progressiver pernicioser Anaemie,
Correspondenz - Blatt 4. Schweizer Aerzte, Basel 2:15-18.
Blouin, J. L. Dombroski, B. A. Nath, S. K. Lasseter, V. K. Wolyniec, P. S. Nestadt
G, et al. Schizophrenia susceptibility loci on chromosomes. 13 q32 and 8p21. Nat Genet.
1998; 20(1): 70-3.
Bradford, H. F. “Fundamentos de Neuroquímica”. Ed. Labor, 1988. Siegel, G. J.;
Agranoff, B. W.; Wayne, R.; Molinoff, P. B. (eds.): “Basic Neurochemistry” 5th Edition.
Raven Press, New York, 1993.
Broca, P.: Remarques sur le siege de la faculté du langage articulé, suivies dúne
observation dáphemie (perte de la parole). Bulletin de la Societé Anatomique (Paris),
1861, 36, 330-357.
Brown, T. S. y Wallace, P. T. (1985): Psicología fisiológica. Interamericana. México.
Bucciantini, M. Giannoni, E. Chiti, F. Baroni, F. Formigli, L. Zurdo, J. Taddei, N. Ramponi,
G. Dobson, C. M. y Stefani, M.: Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism
for protein misfolding diseases. Nature. 2002 Apr 4; 416(6880):507-11.
Carlson, N. R. (1996): Fisiología de la conducta. Ariel. Barcelona.
Chung Hung y cols., Hung, C. C. Chen, H. Y. Chen, C. H. Systematic mutation analysis
of the human glutamate receptor, ionotropic, N-methyl- D-aspartate 1 gene (GRIN1) in
schizophrenic atients. Psychiatr Genet. 2002; 12:225-30.
Christian Essrich, Matthias Lorez, Jack, A. Benson, Jean-Marc Fritschy & Bernhard Lüscher.
Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the 2 subunit and
gephyrin. Nature Neuroscience 1. 563 - 571 (1998) doi:10.1038/2798
Clausen, F. Lundqvist H, Ekmark S, Leweń A, Ebendal T, Hillered L. Oxygen free radical-
dependent activation of extracellular signal regulated kinase mediates apoptosis-like cell
death after traumatic brain injury. J Neurotrauma (2004) 21:1168 –1182.
Coffey, C. E. y Cummings, J. L. (Eds.) (1994): Textbook of geriatric neuropsychiatry.
The American Psychiatric Press. Washington.
Combe, J. S. (1824). History of a case of anaemia. Transcripts of the Medical-Chirurgical
Society, Edinburgh 1:193-198.
Devlin, T. M. (1988). Bioquímica clínica. Reverté. Madrid.
Diamond, M. C.; Scheibel, A. B. y Elson, L. M. (1996): El cerebro humano. Libro de
trabajo. Ariel. Barcelona.
498
ERRNVPHGLFRVRUJ

BIBLIOGRAFÍA
Elliott, M. B. (Ed.) (1986): Developmental psychobiology and developmental

neurobiology. Plenum Press. New York.
Finean, J. B., y Michell, R.H. (eds.). Membrane structure. (1981), Elsevier. Amsterdam
Flint, A. (1860). Amer. med. Times, 1, 181.
Fruton, J. S. y Simmonds, S. Bioquímica general. (2ª edición). Ediciones Omega, SA.
Barcelona, 1961.
García-Blanco Oyarzábal, J. (Ed) Química fisiológica (Vols. I y II) (6ª edición). Editorial
Saber. Valencia, 1962.
Gazzaniga, M. S. y Blakemore, C. (1975): Handbook of psychobiology. Academic Press.
New York.
Goldberg, D., Benjamin, S. y Creed, F: Psychiatry in Medical Practice. Ed. Routledge.
(London), 1994.
Goodman & Gilman (1996). Las Bases Farmacológicas de la Terapeútica. Mac Graw-
Hill Interamericana. México.
Griffiths, A. J. F., Miller, J. H., Suzuki, D. T., Lewontin, R. C., y Gelbart, W. M. Genética.
(1995). Interamericana. McGraw-Hill. 5ª Ed. Madrid
Guyton A. C., Tratado de Fisiología Médica (1995). Interamericana McGraw-Hill.
8ª Ed. Madrid
Hamilton J. A. Whitty, G. White, A. R. Jobling, M. F. Thompson, A. Barrow, C. J.
Alzheimer’s disease amy,loid beta and prion protein amyloidogenic peptides omote
macrophage survival, DNA synthesis and enhanced proliferative response to CSF-1
(M-CSF). Brain Res. 2002;940:49-54.
Hemmings, S. Kinnear, C. Lochner, C. et al: Early– versus late–onset obsessive–
compulsive disorder: Investigating genetic and clinical correlates. Psychiatry Res 2003;
128:175–182
Herrera, E. (Ed.). Bioquímica. Aspectos estructurales y vías metabólicas. (Vols. I y II) (2ª
edición). Interamericana-McGraw-Hill. Madrid, 1991.
Hershey, A. D., y Chase, M. (1952) Independent functions of viral protein and nucleic
acid in growth of bacteriophage. J Gen Physiol. 36:39-56.
Holst, A. & T. Fröhlich (1907) J. Hyg.-Camb. 7: 634-71.
Jovana Gasic-Milenkovic, Sladjana Dukic-Stefanovic, Winnie Deuther-Conrad, Ullrich
Gärtner, Gerald Münch: Beta-amyloid peptide potentiates inflammatory responses induced
by lipopolysaccharide, interferon -gamma and ‘advanced glycation endproducts’ in a
murine microglia cell line. The European journal of neuroscience. 03/2003; 17(4):813-21.
Kallner, A., D. Horing & D. Hartman (1982) “Kinetics of ascorbic acid in humans”. In
“Ascorbic acid: Chemistry, metabolism and uses” (P.A. Seib & B.M. Tolbert, eds.). Advances
499
ERRNVPHGLFRVRUJ

BIBLIOGRAFÍA
in Chemistry Series No.200, American Chemical Society, Washington, DC, pp. 385-400
Kandel, E. R. y Schwartz, S. H. (1985): Principles of neural science. Elsevier. Nueva
York.
Kaplan, N., and Lipmann, F. (1948) The assay and distribution of coenzyme A. J Biol.
Chem. 174, 3 7-44
Kostner, G.M. Apolippoproteins and lipoproteins of human plasma: significance in
health and in disease. (1983). Adv. Lipid Res. 20: 1.
Lauwerys, R. R. Toxicología industrial e intoxicaciones profesionales. (1994) Ed. Masson
Barcelona.
Lickey, M. E. y Gordon, B.: Medicamentos para las enfermedades mentales. Ed. Labor.
(Barcelona), 1986.
Loewe, S. (1925) Nachweis brunsterzeugender Stoffe im weiblichen Blute. Klin.
Wschr. 4, 1407.
Ondarza, R. N. Biología Moderna. (8ª edición). Editorial Trillas. México, 1993.
Levine M (1986) New concepts in the biology and biochemistry of ascorbic acid. N Engl
J Med 314:892-902.
Levine, M. Dhariwal, K. R. Welch, R. W. et al. (1995) Determination of optimal vitamin
C requirements in humans. Am J Clin Nutr 62:1347S-56S.
Lipmann, F, Kaplan, N., Novelli, G. D., Constance, L. C.,and Guirard, B. M. (1947)
Coenzyme for acetylation, a pantothenic acid derivative. J Biol. Chem. 167, 869-870 186,
235-243.
Loewi, O., Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung, Pflügers Arch.
ges. Physiol.,1921; 189: 239–242.
López Alonso J. C., y Gómez-Jarabo G., Trastornos de Pánico, un azote de la mente. Ed.
Promolibro (Valencia). 1988
Maddalena, A. Papassotiropoulos, A. Muller-Tillmanns, B. Jung, H. H. Hegi, T. Nitsch,
R. M. Hock, C. Abstract Biochemical diagnosis of Alzheimer disease by measuring the
cerebrospinal fluid ratio of phosphorylated tau protein to -amyloid peptide42. Arch
Neurol. 2003; 60(9):1202-6.
Márquez López-Mato, A., Psiconeuroinmunoendocrinología. (2003). Polemos.
Buenos Aires.
Mayer-Gross, W., Slater, E. y Roth, M.: Psiquiatría Clínica. Ed. Paidós. (Buenos Aires), 1974.
Mecocci, P. MacGarvey, U. Beal, M. F. Oxidative damage to mitocondrial DNA is
increased in Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 1994; 36: 747 51.
500
ERRNVPHGLFRVRUJ

BIBLIOGRAFÍA
De la Monte, S. M, Wands, J. R. “The AD7c-NTP neuronal thread protein biomarker

for detecting Alzheimer’s disease” Journal of Alzheimer’s Disease 2001; 3: 345-353.
Miyashita, Y.: Inferior temporal cortex: where visual perception meets memory. Annual
Review of Neuroscience, 1993, 16, 245-264.
Moruzzi, G. y Magoun, H.W.: A Brain stem reticular formation and activation of the
EEG. Electroencephalography and clinical Neurophysiology. 1949, 1, 455-473.
Nauta, W. J. H. y Feirtag, M. (1986): Fundamental neuroanatomy. W.H. Freeman. New York.
Nick Craddock Bassett, A. S. McGillivray, B. C. Jones, B. D. Pantzar, J. T. Partial trisomy
chromosome 5 cosegregating with schizophrenia. Lancet 1988:1(8589): 799-801.
Noback, C. R. y Demarest, R. J. (1982): Sistema nervioso humano. Mc Graw Hill. Madrid.
Perutz, M. Structure and mechanism of hemoglobin. (1976). Br Med Bull 32: 195.
Quarantini, L. C.; Sena, E. P. de; Oliveira, I.R. de, Tratamento do transtorno esquizoafetivo.
Rev. Psiq. Clín, 2005. 32, supl 1; 89-97.
Rang, H. P. y Dale, M. M. (1995) Pharmacology. Churchill Livingstone. London.
Rickes, E. L. Brink, N. G. Koniuszy, F. R. Wood, T. R. Folkers, K. (1948). Crystalline
vitamin B12. Science 107:396-397
Rosenzweig, M. R. y Leiman, A. F. (1992): Psicología Fisiológica. McGraw-Hill. Madrid.
Selle H, Lamerz J, Buerger K, Dessauer A, Hager K, Hampel H, Karl J, Kellmann M, Lannfelt
L, Louhija J, Riepe M, Rollinger W, Tumani H, Schrader M, Zucht Hans-Dieter. Identification
of Novel Biomarker Candidates by Differential Peptidomics Analysis of Cerebrospinal
Fluid in Alzheimer’s Disease. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening.
2005, 8, 801-806.
Simonsen, A. H. McGuire, J. Podust, V. N. Hagnelius, N. O. Nilsson, T. K. Kapaki, E.
Vassilopoulos, D. Waldemar, G. A Novel Panel of Cerebrospinal Fluid Biomarkers for the
Differential Diagnosis of Alzheimer’s Disease versus Normal Aging and Frontotemporal
Dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2007; 24(6):434-440.
Simonsen, A. H. McGuire, J. Hansson, O. Zetterberg, H. Podust, V. N. Davies, H. A.
Waldemar, G. Minthon, L. Blennow, K. Novel panel of cerebrospinal fluid biomarkers
for the prediction of progression to Alzheimer dementia in patients with mild cognitive
impairment. Arch Neurol. 2007; 64(3):366-70.
Smirnov, A. A.; Luria, A. R. y Nebulitzin, V. D. (1983): Fundamentos de psicofisiología.
Siglo XXI de España. Madrid.
Smith, E. L. (1948). Purification of anti-pernicious anaemia factors from liver. Nature
161:638-639.
501
ERRNVPHGLFRVRUJ

BIBLIOGRAFÍA
Squire, L. R. y Butters, N. (1992): Neuropsychology of memory. Guilford Press. New York.

Stein, N.L.; Leventhal, B. y Trabasso, T. (Eds.) (1990): Psychological and Biological
Approaches to Emotion. Hillsdale. New Jersey.
Steenbock, H. (1919). White corn vs. yellow corn and a probable relation between the
fat-soluble vitamine and yellow plant pigments. Science 50:352-353.
Steenbock, H. and E. G. Gross. (1919). Fat-soluble vitamine. II. The fat-soluble vitamine
content of roots, together with some observations on their water-soluble vitamine content.
J Biol Chem 40:501-531.
Sthal, S. M., Psicofarmacología esencial. Ed. Ariel Neurociencia. Barcelona 1998.
Stomrud, E. Hansson, O. Blennow, K. Minthon, L. Londos, E. Cerebrospinal Fluid
Biomarkers Predict Decline in Subjective Cognitive Function over 3 Years in Healthy
Elderly. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2007;24: 118-124.
Thomas Renton, E.: On the Action of Adrenalin. Proceedings of the Physiological Society,
21 May 1904, in The Journal of Physiology 1904, 31, xxi.
Vázquez-Palacios, G., Bonilla-Jaime H. Receptores nicotínicos cerebrales y trastornos
neuropsiquiátricos. Rev Neurol 2004, 39 (12): 1146-1160.
Ventosa, Ricardo J. Vitamina B12, la llave del cerebro humano. Editorial: Gráficas APEL.
Gijón, 1990.
Zachary, F. Mainen, Zhengping Jia, John Roder & Roberto Malinow. Use-dependent
AMPA receptor block in mice lacking GluR2 suggests postsynaptic site for LTP expression.
Nature Neuroscience 1, 579 - 586 (1998) doi: 10. 1038/2812.
Watson J. D. and Crick, F. H. C. A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid. Nature 171,
737-738 (1953).
Wernicke, C. (1874): Der Aphasische Symptomenkomplex. Cohn & Weigert. Breslau,
Poland.
Whipple, G. H. Hooper, C. W. Robscheit (1920). Blood regeneration following simple
anemia. American Journal of Physiology 53:151-262.
Wilson, D. B. Cellular transport mechanism. (1978) Annu Rev Biochem 47: 933.
Woo, T., Walsh, J.P., y Benes, F. Density of glutamic acid decarboxilase 67 messenger
RNA-containing neurons that express the N-Methyl-D-Aspartate receptor subunit NR2A
in the anterior cingulate cortex in schizophrenia and bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry,
2004; 61: 649-657.
Woolley, D. W. 1941. New growth factor required by certain hemolytic streptococci.
Exptl. Med. 73: 487.
502
ERRNVPHGLFRVRUJ

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Libro I. Principios y conceptos generales

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 3 23/02/12 12:14

ISBN de Obra completa: 978-84-975681-1-1

Impreso en España-Printed in Spain

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 4 20/02/12 17:31

A mi esposa Paz, por su paciencia.

A mis hijos Eduardo, Carmen, Paz y Gregorio por su cariño.

A mis nietos Pablo, Eduardo, Luis, Gabriel, Hugo y Carmen Flor,

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 5 20/02/12 17:31

LIBRO I. Principios y conceptos generales

Capítulo 1. Conceptos y principios generales

Capítulo 2. Organización morfológica del sistema nervioso

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 7 20/02/12 17:31

2.1.2. Sistema nervioso central. Organización medular 96

Capítulo 3. Organización funcional del sistema nervioso

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 8 20/02/12 17:31

4.2. Proteínas de acoplamiento 210

Capítulo 5. Hormonas esteroideas

Capítulo 6. Nucleótidos y ácidos nucleicos

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 9 23/02/12 12:15

6.1.2. Nucleótidos pirimidínicos 296

Capítulo 7. Glúcidos y lípidos

Capítulo 8. Aminoácidos y proteínas

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 10 23/02/12 12:15

8.6. Análisis de los aminoácidos y su implicación clínica 400

Capítulo 10. Conceptos básicos en psicofarmacología

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 11 20/02/12 17:31

10.1.4. Biotransformación (metabolismo o aclaramiento) 476

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 12 20/02/12 17:31

Capítulo 1. Estimulantes y Trastorno por Déficit de Atención

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 13 23/02/12 12:15

1.5.3. Criterios diagnósticos: CIE-10 55

Capítulo 2. Sueño y sedantes, hipnóticos y somníferos

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 14 23/02/12 12:15

2.12.4. Abuso y sobredosis 94

Capítulo 3. Psicodélicos y drogas de diseño

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 15 20/02/12 17:31

3.10. Derivados del cannabis 149

Capítulo 4. Depresión y antidepresivos

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 16 20/02/12 17:31

4.4.3. La depresión situativa 203

Capítulo 5. Ansiedad y ansiolíticos

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 17 23/02/12 12:15

5.4. Ansiolíticos. Introducción 262

Capítulo 6. Psicosis y agentes antipsicóticos (neurolépticos)

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 18 20/02/12 17:31

6.4.1. Esquizofrenia paranoide 305

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 19 23/02/12 12:15

Capítulo 7. Manía y trastorno bipolar. Sales de litio y otros reguladores

Capítulo 8. Epilepsia y antiepilépticos, anticonvulsivantes

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 20 20/02/12 17:31

8.4. Tratamiento 399

Capítulo 9. Psicoenergizantes, vasodilatadores y tratamiento

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 21 20/02/12 17:31

9.2.3. Psicotónicos 463

Capítulo 10. Dolor y analgésicos no opiáceos y opiáceos

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 22 20/02/12 17:31

10.8. Derivados del ácido arilpropiónico 508

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 23 20/02/12 17:31

Tomo1_2Indices_Prologo_Intro_1-34.indd 24 20/02/12 17:31