Dirigida orto metalación

Salvar

La metalación dirigida ( DoM ) es una adaptación de la sustitución aromática

electrófila en la que los electrófilos se unen exclusivamente a
la posición orto de un grupo de metalación directa o DMG a través de un
compuesto de arillitio. [1] El DMG interactúa con el litio a través de
un heteroátomo . Ejemplos de DMG son el grupo metoxi , un grupo amina
terciaria y un grupo amida .

El principio general se describe en el esquema 1. Un sistema de anillo

aromático con un grupo DMG 1 interactúa con un alquillitio como el n-
butillitio en su estado de agregación específico (por lo tanto (R-Li)) hasta el
intermedio 2 desde el heteroátomo en el DMG es una base de Lewis y el litio es
el ácido de Lewis . El alquillitio muy básico luego desprotonizael anillo en la
posición más cercana a la orto formando el arillitio 3mientras mantiene la
interacción ácido-base. Un electrófilo reacciona en la siguiente fase en
una sustitución aromática electrófila con una fuerte preferencia por
la posición del litio ipso reemplazando el átomo de litio.
Las sustituciones electrófilas ordinarias con un grupo activador muestran
preferencia tanto para la posición orto como para, esta reacción demuestra un
aumento de la regioselectividad debido a que la posición orto solo es el
objetivo.

Este tipo de reacción fue informada independientemente por Henry

Gilman y Georg Wittig alrededor de 1940. [2] [3]
Ejemplos
DOM se ha aplicado tradicionalmente a anilinas terciarias y bencil
aminas. [4] [5]
El método también se ha aplicado a la síntesis de enantiopuros aminas
bencilo [6] en el esquema 3, [7] que implica orto-litiación de terc-butilo sulfóxido
de fenilo. Al aproximarse al intermediario de litio, el grupo tosilovoluminoso de
la imina electrófila es responsable de la inducción asimétrica que tiene lugar.
En otra aplicación [8] DOM se aplica al colocar un grupo voluminoso de terc-
butilo en una posición orto (esquema 4). La litiación es una sustitución
aromática nucleofílica y la posterior reacción al sulfóxido esuna sustitución
aromática electrófila . En el paso final, el terc-butil-litioactúa como
un nucleófilo en otra sustitución aromática nucleófila a través de un
intermediario aniónico.

DoM también se ha aplicado combinado con una reacción de Suzuki en

una síntesis de un solo recipiente : [9] [10]
Derivados de tiofenol
DOM también se ha usado con tiofenoles para preparar compuestos que son
útiles como ligandos impedidos. [11]
Reacción relacionada
La metalación dirigida no está limitada a intermedios de litio o incluso a una
preferencia orto. En un estudio [12] se encuentra que el producto de reacción
de N, N-dimetilanilina con un complejo de TMEDA , sal de sodio de TMP y di-
terc-butilzinc es una meta complejo zincada como un compuesto cristalino
estable. Este complejo reacciona con yodoelectrófilo con N, N-dimetil-3-
yodoanilina: [13]

Referencias
1. Dirigida orto metalación. Directores de amida terciaria y O-carbamato en
estrategias sintéticas para compuestos aromáticos polisustituidos Victor
Snieckus Chem. Rev .; 1990 ; 90 (6); 879-933. Abstracto
2. Reactividades relativas de compuestos organometálicos. XX. *
Metalación Henry Gilman , Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc. ; 1939 ; 61
(1); 109-112. doi : 10.1021 / ja01870a037
3. G. Wittig y col. Chem. Ber. 1940 , 73, 1197
4. El-Hiti, Gamal A .; Smith, Keith; Hegazy, Amany S .; Alshammari,
Mohammed B .; Masmali, Ali (2015). "Litiación dirigida de aromáticos
simples y heterociclos para la síntesis de derivados sustituidos". ARKIVOC:
Revista en línea de Química Orgánica. 2015 : 19-48. doi : 10.3998 /
ark.5550190.p008.744 .
5. JV Hay y TM Harris "dimetilamino-5-metilfenil) difenilcarbinol"
Org. Synth. 1973, volumen 53, 56. doi : 10.15227 / orgsyn.053.0056
6. orto-Metalación de sulfóxidos aromáticos enantiopuros y adición
estereocontrolada a Imines Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain
Turck, Vincent Reboul y Patrick Metzner J. Org. Chem. ; 2006 ; 71 (7) pp
2609 - 2616; Abstracto
7. Esquema 3. Esquema de reacción: reacción de yodobenceno con n-butil-
litio y (S) -tert-butil terc-butano-tiosulfinato para enantiopurar
un sulfóxido seguido de reacción de DOM iniciada de nuevo por n-butil-litio
con N-tosilimina electrofílica . El grupo sulfóxido se elimina
por hidrogenación con níquel Raney . ts es un grupo tosilo , ee
significa exceso enantiomérico
8. Contra-Friedel-Crafts terc-butilación de anillos aromáticos sustituidos a
través de metalación dirigida y sulfinilación Jonathan Clayden, Christopher
C. Stimson y Martine Keenan Chemical Communications , 2006 , 1393 -
1394 Resumen
9. Directed ortho Metalation-Boronation y Suzuki-Miyaura Cross Acoplamiento
de Derivados de piridina: un protocolo de un solo pozo para los azabérilos
sustituidos Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A.
Green, Sunny Lai, Simon Lopez y Victor Snieckus J. Org. Chem. ; 2007 ; 72
(5) pp 1588 - 1594. doi : 10.1021 / jo0620359
10. En esta secuencia, el material de partida nicotinamida se litia, luego se hace
reaccionar con triisopropoxiborano a un éster de boronato , luego se
reacciona con pinacol y finalmente se reacciona con yodobenceno y tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0)
11. Dirigió orto-lithiation de litio thiophenolate. Nueva metodología para la
preparación de tiofenoles orto-sustituidos y compuestos relacionados Garret
D. Figuly, Cynthia K. Loop, JC Martin J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp
654-658 doi : 10.1021 / ja00184a038 . Equivalentes Ortho-Lithiothiophenol:
Generación, Reacciones y Aplicaciones en Síntesis de Ligandos de Tiolato
Impedidos Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon,
Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J.
Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 658-665. doi : 10.1021 /
ja00184a039. Litiación dirigida de arenetoles Keith Smith, Charles M.
 Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 665-
669; doi : 10.1021 / ja00184a040 . 2-Phosphino- y 2-Phosphinyl-
benzenethiols: Nuevos tipos de ligando Eric Block, Gabriel Ofori-Okai y Jon
Zubieta J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 2327-2329; doi : 10.1021 /
ja00188a071. Co-complejos de tiofenol orto-dilitiado o 2-trimetilsililtiofenol
con moléculas de TMEDA litiadas: síntesis, estructuras cristalinas y
estudios teóricos (TMEDA = N, N, N ', N'-tetrametiletilendiamina) Alexandra
Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi-Dumitrescu, Ioan Silaghi-
Dumitrescu y Evamarie Hey-Hawkins Dalton Transactions ; 2006 ; 967-
974; doi : 10.1039 / B511827A
12. Meta-Metalación dirigida usando Zincación mediada por metal alcalino
David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M.
Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie
Edición internacional Volumen 45, Edición 23 , Páginas 3775 - 3778
2006 doi : 10.1002 / anie.200600720
13. a) Reacción de hexano solvente a temperatura ambiente . Longitud de
enlace seleccionada en 2: enlace Zn-C 203,5 μm en plano con plano de
arilo, enlace Na-C 269 μm a 76º en el plano de arilo