NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 44 – Octubre de 2011

Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar

Esta nueva entrega del Noticiero va dirigida a los amigos y colegas del área de Genética
Humana, en Argentina, Uruguay y otros países latinoamericanos. Con este número 44
continuamos este esfuerzo que esperamos siga siendo de utilidad para los destinatarios.

En esta oportunidad incluimos comentarios sobre artículos con tres temas:

- Síndrome con fenotipo reconocible, por microdeleción en 8q21
- ¿Cuán definido es el diagnóstico en el recién nacido malformado?
- Estudios diagnósticos prenatales: aspectos éticos

Además incluimos una gacetilla recibida del RENAC (Registro Nac.de Anomalías Congénitas)

Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Se pueden solicitar a
Martín Roubicek <meroubicek@gmail.com> o a José E Dipierri <dipierri@inbial.unju.edu.ar>
Permitir demoras de hasta un mes.

El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo el nombre http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por
sección NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009; o bien los Noticieros anteriores, o
directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
A pesar del tiempo transcurrido, estas direcciones siguen siendo accesibles hasta la fecha.
Se prevé incluir en breve los Noticieros Genéticos en la página de la SAG, Sección Genética Humana.

Los dos índices (cronológico y temático) que abarcan todos los Noticieros (del 1 al 42)
hasta Agosto de 2011, se han enviado con la edición anterior del Noticiero.

Hemos añadido al listado de los destinatarios, algunas direcciones nuevas que nos han sido
referidas recientemente. Si alguno de los receptores prefiriera ser excluido de la lista, les
agradeceremos nos lo hagan saber para satisfacer su pedido.
En cambio, si alguien conoce a una persona a quien le interesara recibir el Noticiero, le
agradeceremos nos lo haga saber.
Hemos eliminado direcciones que nos vuelven reiteradamente rebotadas, sea por dirección
desconocida, o porque tienen bloqueada la recepción de mensajes. Lamentamos no poder
evitar este proceder y al mismo tiempo solicitamos que nos sea comunicada toda falencia.
Nuestro último envío volvió, sin ser entregado, de varias direcciones electrónicas; en su
mayoría se trata de motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares
liberar sus casillas ya que de otro modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero.

El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética

Humana que se realizan en instituciones y laboratorios en Argentina, con datos
que nos fueron remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado en el Noticiero Nº36.
Solicitamos a los respectivos institutos, tengan a bien comunicarnos posibles
cambios que hayan sido realizados recientemente.

Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible adjuntar un pequeño
comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro sistema.
Enfatizamos esta invitación, ya que deseamos evitar un posible sesgo en la selección de
temas, que pueda depender de nuestras preferencias personales.
Compartimos la información recibida del RENAC (Registro Nacional de Anomalías Congénitas). El
Reporte Periódico de Agosto 2011 (12 páginas) está a disposición de los interesados que nos lo
quieran solicitar.
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Registro Nacional de Anomalías Congénitas de Argentina (RENAC-Ar)

Reporte Periódico - Agosto-2011
Rosa Liascovich, Pablo Barbero, Boris Groisman

Gacetilla de Prensa (información anexada) [recibido el 16 de Septiembre de 2011]

31 de agosto y 1º de septiembre en Buenos Aires
ENCUENTRO NACIONAL SOBRE EL
REGISTRO NACIONAL DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS (RENAC)

Las anomalías congénitas (AC) son todas las alteraciones morfológicas o funcionales, esporádicas o
hereditarias, presentes desde el nacimiento. En Argentina actualmente son la segunda causa de
mortalidad infantil (MI) y explican aproximadamente un 25% de las defunciones (DEIS, 2009).
Aunque tradicionalmente se consideraba a las AC como enfermedades “no reductibles”, actualmente
se conocen múltiples acciones de prevención que pueden llevarse a cabo en diferentes etapas del
ciclo de vida.

El REGISTRO NACIONAL DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS (RENAC) es un registro permanente de

AC al nacimiento y sus unidades de funcionamiento son las instituciones hospitalarias que poseen
servicios de maternidad. La recolección de datos se lleva a cabo a través de un formulario especial
que se adjunta a la historia clínica de las mujeres internadas con motivo de la finalización de un
embarazo. En cada hospital el RENAC está integrado por un equipo formado por dos médicos
neonatólogos, o por un médico neonatólogo y un personal de apoyo, que mensualmente envían
sus datos al Centro Nacional de Genética Médica (ANLIS), del Ministerio de Salud de la Nación.
La meta es la implementación del RENAC en todo el país, comenzando por los hospitales
públicos con 1.000 partos anuales o más.

El 30 de agosto y 1ro de septiembre se llevó a cabo el Taller Anual de Capacitación del RENAC
organizado por el Programa Red Nacional de Genética del Ministerio de Salud de la Nación.
Asistieron al encuentro 153 médicos neonatólogos y representantes de las áreas de maternidad e
infancia de las 24 jurisdicciones del país, pertenecientes a los 42 hospitales que ya integran el
Registro desde 2009, y a 37 hospitales más que comenzarán el RENAC a partir del 1ro de octubre
próximo. A fines del 2011 se prevé una cobertura total anual de aproximadamente 215.000
nacimientos, que representa alrededor del 52% de los nacimientos del subsector público del país y
del 29% de todos los nacimientos del país.

El encuentro incluyó conferencias de genetistas, discusión de casos clínicos y el análisis de los

primeros resultados correspondiente a los datos recolectados por 31 hospitales entre el 1ro. de
noviembre de 2009 y el 30 de abril de 2011. En un total de 79.878 nacimientos se detectaron 1.388
recién nacidos con malformaciones mayores, lo cual corresponde a una prevalencia de 1,74
afectados cada 100 recién nacidos. Esta frecuencia coincide con la observada en otros países del
mundo. Hay que recordar que se trata de niños en su mayoría con trastornos graves,
frecuentemente crónicos e invalidantes, que requieren de muchos recursos para tratamientos
médico quirúrgicos y de rehabilitación. En un conjunto de 38 malformaciones mayores
seleccionadas, se observó que las más frecuentes fueron las cardiopatías (con una frecuencia de 1
en 291 recién nacidos), el síndrome de Down (1 en 512), las fisuras labiopalatinas (1 en 701) y los
defectos del tubo neural (1 en 791).

Para el propósito final de la prevención de las anomalías congénitas y la reducción de la

morbimortalidad infantil, el RENAC pretende constituirse en un sistema permanente de vigilancia
epidemiológica, que permitirá en el futuro comparar frecuencias de malformaciones entre distintas
regiones del país, detectar tendencias temporales, evaluar intervenciones de salud y servir de base
para la asistencia de los niños afectados a nivel local y nacional.

Síndrome con fenotipo reconocible, por microdeleción en 8q21

En el consultorio de genética clínica, las consultas por retraso intelectual, sin rasgos
físicos definidos, suelen producir desazón al no haber una manera simple de ofrecer un
estudio accesible a la familia para arribar a un diagnóstico etiológico y asesoramiento
adecuado. Un aporte favorable en este sentido puede ser una presentación de ocho
casos que ante un examen detallado, presentaban rasgos fenotípicos compartidos, y
tienen una microdeleción en el cromosoma 8. Los 25 autores, varios de ellos conocidos
en nuestro medio, se desempeñan en su mayoría en diversas instituciones en España,
aunque también participaron otros de varios países europeos.
Los 8 casos son de ocurrencia esporádica en 7 y familiar en uno. Los rasgos fenotípicos
considerados característicos de este síndrome, aparte del déficit intelectual de grado
variable, son: facies redonda (7 de 8), frente elevada (6/8), fisura palpebral corta (6/8),
ptosis palpebral (7/8), puente nasal ancho (6/8), alas nasales poco desarrolladas (6/8),
filtrum corto (7/8), boca en “arco de Cupido” (6/8), micrognatia (6/8), orejas
prominentes de implantación baja (8/8); varios presentaban alteraciones de conducta,
hipoacusia y otras alteraciones menos frecuentes.
Cuando se utilizó un array-CGH (hibridización genómica) de alta densidad (espaciado
medio 0,14 kb) para abarcar el intervalo de 20 Mb entre 8q13.3 y 8q21.3, resultó que
los 8 casos tenían deleciones, todas submicroscópicas, de longitudes entre 660 Kb y
13,55 Mb. La región mínima que todas comparten (solapamiento) es de sólo 540 Kb y
contiene 3 genes de los que sólo uno es un candidato probable: ZFHX4, un factor de
transcripción expresado en cerebro y otros órganos. 7 de los 8 casos también tienen
delecionado el gen PEX2 del síndrome Zellweger que en heterocigosis no suele producir
alteraciones, aunque en los 3 casos que tienen opacidades corneales podrían atribuirse,
en parte, a esta circunstancia. La deleción más corta, con transmisión a lo largo de 4
generaciones, es la de una familia que ya fue publicada previamente.
El artículo incluye fotografías de 7 de los pacientes, a diversas edades.
Es de esperar que los costos de tales estudios de a-CGH bajen a niveles accesibles a
nuestras familias consultantes.

Characterization of a 8q21.11 Microdeletion Syndrome

Associated with Intellectual Disability and a Recognizable Phenotype
Palomares M, Delicado A, Mansilla E, de Torres ML, Vallespín E, Fernández L, Martínez-Glez V,
García-Miñaur S, Nevado J, Santos Simarro F, Ruiz-Perez VL, Lynch SA, Sharkey FH, Thuresson A-C,
Annerén G, Belligni EF, Martínez-Fernández ML, Bermejo E, Nowakowska B, Kutkowska-Kazmierczak
A, Bocian E, Obersztyn E, Martínez-Frías ML, Hennekam RCM, Lapunzina P.
American Journal of Human Genetics 2011;89:295–301

We report eight unrelated individuals with intellectual disability and overlapping

submicroscopic deletions of 8q21.11 (0.66–13.55 Mb in size). The deletion was
familial in one and simplex in seven individuals. The phenotype was remarkably
similar and consisted of
a round face with full cheeks, a high forehead, ptosis, cornea opacities, an
underdeveloped alae,
a short philtrum, a cupid’s bow of the upper lip, down-turned corners of the
mouth, micrognathia, low-set and prominent ears, and mild finger and toe
anomalies (camptodactyly,
syndactyly, and broadening of the first rays). Intellectual disability, hypotonia,
decreased balance, sensorineural hearing loss, and unusual behavior were
frequently observed. A high-resolution oligonucleotide array showed different
proximal and distal breakpoints in all of the individuals. Sequencing studies in
three of the individuals revealed that proximal and distal breakpoints were
located in unique sequences with no apparent homology. The smallest region of
overlap was a 539.7 kb interval encompassing three genes: a Zinc Finger Homeobox
4 (ZFHX4), one microRNA of unknown function, and one nonfunctional pseudogen. ZFHX4
encodes a transcription factor expressed in the adult human brain, skeletal
muscle, and liver.
It has been suggested as a candidate gene for congenital bilateral isolated
ptosis. Our results suggest that the 8q21.11 submicroscopic deletion represents
a clinically recognizable entity and that a haploinsufficient gene or genes within
the minimal deletion region could underlie this syndrome.
¿Cuán definido es un diagnóstico en el recién nacido malformado?

Los varios registros de malformaciones neonatales, por regiones, países o áreas

geográficas, se basan en diagnósticos clínicos hechos por pediatras o neonatólogos en
los primeros días postnatales o aún prenatalmente en casos sospechados mediante
ecografías. Aun tratándose de diagnósticos efectuados por expertos en neonatología,
surge la pregunta de si podrán ser considerados como definidos, es decir hasta qué
punto podrían requerir ser modificados o ampliados en el futuro.
En un trabajo publicado por colegas participantes del ECLAMC (Estudio Colaborativo
Latinoamericano de Malformaciones Congénitas) se encara este interrogante, en base a
un subestudio de un proyecto prospectivo más amplio de hendiduras craneofaciales en
el ámbito de este Registro.
Durante un período de tres años consecutivos, los 710 recién nacidos vivos con
hendiduras orofaciales en 48 hospitales seleccionados en Sudamérica fueron asignados
para su seguimiento durante un año, desde el punto de vista médico, psicológico y
social. En este artículo se presentan los datos relativos a sus diagnósticos iniciales al
nacer, y sus posibles ampliaciones o modificaciones durante ese lapso. Inicialmente,
74% fueron considerados como malformaciones aisladas, y 26% como asociadas a otros
defectos (trisomías u otros cromosómicos, aquinesia fetal, Moebius, y otros síndromes
conocidos, o bien clasificados como “defectos congénitos múltiples de causa incierta” –
en gran parte debidos a defectos cardíacos). En el transcurso del seguimiento de un
año, 7% de los neonatos que habían sido considerados casos aislados fueron
reclasificados como asociados a otros defectos, en base a estudios adicionales
(citogenéticos, genealógicos u otros), como sindrómicos o “defectos múltiples”, o
mediante corrección del diagnóstico inicial. Ello eleva la proporción de casos “asociados”
de 26 a 31%. La mortalidad postnatal fue de 2,6% en los casos de hendidura aislada, y
mucho mayor en los casos asociados a otros defectos (87 de 185; 47%).
Los autores informan sobre la proporción de casos perdidos de seguimiento, enfatizando
que la mayor proporción se perdió después del primer mes de seguimiento, en el cual
ocurrió la mayor parte de las muertes y de los diagnósticos adicionales. Sugieren
distinguir los términos de defectos aislados/asociados cuando se refiere a
ausencia/presencia de anomalías asociadas, y de sindrómicos/no sindrómicos al
referirse a la etiología.

Associated anomalies among infants with oral clefts at birth and during a 1-year follow-up.
Rittler M, Cosentino V, Lopez-Camelo JS, Murray JC, Wehby G, Castilla EE
Am J Med Genet Part A 2011;155:1588–1596.

Reports of birth defects rates may focus on defects observed in the newborn period or include defects
diagnosed at older ages. However, little information is available on the rates of additional anomalies
detected after birth or on the ages at which such anomalies are diagnosed. The aims of this work were
to describe the initial diagnoses of oral clefts, isolated or associated with other defects, in newborn
infants ascertained in hospitals of the ECLAMC network, and diagnostic changes that occurred due
to detection of additional defects during a 1-year follow-up period. Seven hundred ten liveborn
infants with cleft lip only (CLO), cleft lip with cleft palate (CLP), or cleft palate (CP) were
ascertained between 2003 and 2005. Prevalence estimates of isolated and associated (ASO) clefts,
diagnoses in infants with associated clefts, and the percentage of isolated clefts that were reclassified
as associated were established. Birth prevalence estimates (per 1,000) were as follows: Total: 1.7;
CLP: 0.94 (ASO=23.5%); CP:0.46 (ASO=42.3%); CLO: 0.28 (ASO=7.6%). Initial diagnoses in
infants with associated clefts included 38 infants with chromosomal abnormalities, 33 with non-
chromosomal syndromes, 16 with malformation sequences, and 98 with multiple anomalies of
unknown etiology. Seven percent of newborns initially classified as isolated were
later reclassified as associated. Ten infants without associated defects or
clinically suspected syndromes were diagnosed as syndromic only through
laboratory findings or family history, illustrating the difference between the
terms associated versus isolated, which refers to presence or absence of
associated anomalies, and syndromic versus non-syndromic, which refers to
etiology.
Estudios diagnósticos prenatales: aspectos éticos
Una perspectiva que encara los dilemas e interrogantes desde la ética, sobre los
recientes avances en pruebas destinadas a hallar diagnósticos genéticos en la etapa
prenatal. Los 5 autores son integrantes de instituciones vinculadas con o pertenecientes
a la Universidad de Maastricht, en esa ciudad o en Nijmegen, ambas en Países Bajos.
Describen brevemente los métodos más novedosos, como la Detección rápida de
aneuploidía o RAD (por FISH, PCR fluorescente cuantitativa, o MLPA) – para trisomía 21,
18 y 13 (y ocasionalmente aneuploidías X o Y); pruebas genómicas (“genome-wide”)
mediante array CGH ; o diagnóstico no invasivo analizando ADN fetal en plasma
materno, previsto para ser ofrecido dentro de pocos años.
Dedican luego la discusión a los aspectos éticos de los diversos procedimientos, en
cuanto a:
1. Importancia de que sirvan para tomar decisiones reproductivas valederas de
acuerdo con el marco de valores y culturales de los progenitores que hayan sido
plenamente informados sobre los beneficios, riesgos y costos involucrados, y
sobre las diferentes alternativas.
2. Para no sobrecargar a los consultantes con un exceso de informaciones, sugieren
aplicar 6 categorías “genéricas” en la consulta previa, para indagar sobre las
preferencias de la consultante acerca de:
- alteraciones congénitas letales
- alteraciones que requieran cuidado médico intensivo
- alteraciones cuya atención requiera cuidados limitados
- diagnósticos de susceptibilidad a enfermedades complejas
- alteraciones que ocasionan sólo problemas de salud menores
-alteraciones cuya significación clínica no se conoce
3. Desarrollan luego el tema de los derechos o autonomía del futuro niño,
particularmente cuando se trate de diagnósticos enfocados a enfermedades
serias e imposibles de ser prevenidas o tratadas, como por ejemplo la
enfermedad de Huntington.
4. A continuación encaran la cuestión de la accesibilidad y equidad en la
disponibilidad de las pruebas más complejas y costosas.
5. Finalmente analizan las críticas al desarrollo creciente de las pruebas prenatales,
por parte de grupos de apoyo de discapacitados y de otros, y por parte de
instituciones a cargo del costo de las pruebas diagnósticas y del costo de la
atención de las personas afectadas. Esto se plantea de maneras diferentes en
países con sistemas de salud dependientes mayormente del mercado, y en
aquéllos que tienen sistemas de salud pública o comunitaria, como la mayoría de
los países europeos.
No por ser temas que sorprendan, sino por la manera lúcida y sincera con que se
presentan estos temas, creemos que este ensayo merece ser tenido en cuenta en
nuestras instituciones dedicadas a los estudios prenatales.

Advances in prenatal screening: the ethical dimension

de Jong A, Dondorp WJ,. Frints SGM, de Die-Smulders CEM, de Wert GMWR
Nature Reviews Genetics 2011 Sept;12:657-63
Prenatal screening strategies are undergoing rapid changes owing to the introduction of new
testing techniques. The overall tendency is towards broadening the scope of prenatal testing
through increasingly sensitive ultrasound scans and genome-wide molecular tests. In addition,
non-invasive prenatal diagnosis is likely to be introduced in the near future. These developments
raise important ethical questions concerning meaningful reproductive choice, the autonomy
rights of future children, equity of access and the proportionality of testing.