Management în sănătate

MANAGEMENT CLINIC XVII/1/2013; pp. 28-32

NOUTĂŢI ASUPRA MANAGEMENTULUI

TERAPEUTIC AL TULBURĂRII
OBSESIV‑
OBSESIV‑COMPULSIVE
COMPULSIVE
Scopul acestui articol este de a informa cititorul asupra unui algoritm
Prof. Dr . Lidia Nica UDANGIU - Spitalul Clinic terapeutic medicamentos bazat pe evidenţe, în scopul de a fi utilizat la pacienţii cu
de Urgenţă Al. Obregia Bucureşti, Universitatea de tulburare obsesiv-compulsivă (TOC). Studiile relevante au fost identificate printr-o
Medicină şi Medicină Dentară Titu Maiorescu revizuire cuprinzătoare şi au fost clasificate în funcţie de tipul de pacienţi cercetaţi,
de calitatea design-ului studiului şi în funcţie de invazivitatea, disponibilitatea şi
Dr. Mona MOLDOVAN- CS III, medic primar complexitatea abordării terapeutice. Atunci când sunt ineficiente, încercările
sănătate publică SNSPMPDSB terapeutice de prima linie (cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei
[SSRI] şi venlafaxina) sau terapia cognitiv-comportamentală ar trebui să fie
urmate de alte abordări terapeutice, precum: clomipramină, adăugarea de
antipsihotice sau pindolol, sau folosirea unor doze crescute de SSRI. Aceste
strategii terapeutice ar trebui să fie de folos majorităţii pacienţilor cu TOC.
1. INTRODUCERE Abordări suplimentare includ: clomipramină intravenos, morfină pe cale orală,
Tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC) este "strategii medicamentoase eroice", stimularea profundă a creierului şi
caracterizată prin prezenţa de gânduri recurente, neurochirurgia funcţională. Studii independente sunt urgent necesare pentru a
persistente şi nedorite, impulsuri sau imagini ajuta la identificarea celor mai promiţătoare secvenţe terapeutice pentru
(obsesiile) pe care persoana încearcă să le ignore, să le tratamentul TOC.
suprime sau să le neutralizeze cu alte gânduri sau Cuvinte cheie: tulburare obsesiv-compulsivă (TOC), inhibitorii selectivi ai
acţiuni; precum şi prin comportamente repetitive (de recaptării serotoninei [SSRI], terapii complementare pentru tratament TOC.
exemplu: spălarea mâinilor, ordonarea sau verificarea)
sau acte mentale (de exemplu: rostirea de rugăciuni, (SSRI) administraţi în dozele maxime tolerate timp de cel
numărarea sau repetarea cuvintelor în surdină) pe care puţin 10-12 săptămâni ar trebui să constituie strategia
persoana simte nevoia să le efectueze ca răspuns la o obsesie tratamentului de primă linie pentru TOC [5,6]. De fapt, în
sau în conformitate cu normele care trebuie aplicate întocmai ciuda acestui consens bazat pe dovezi în rândul experţilor,
(compulsii). Pentru a îndeplini criteriile de diagnostic pentru îngrijirea psihiatrică primară în TOC trebuie să ramână
TOC, un pacient trebuie să prezinte fie obsesii fie compulsii subiectul unei permanente îmbunătăţiri.
care conduc la anxietate sau stres marcat, sunt consumatoare De exemplu, Blanco şi colaboratorii au analizat datele
de timp (durează mai mult de o oră pe zi), sau interferă în raportate de medici din 1997 şi 1999 cuprinse în studiul de
mod semnificativ cu rutina zilnică, cu funcţionarea reţea al cercetării practice a pacienţilor şi tratamentelor
ocupaţională (sau academică), cu activităţile sociale uzuale psihiatrice, realizat de către Institutul Psihiatric American
sau cu relaţiile sale [1]. de Cercetare şi Educatie (APIRE), şi au descris
Conform studiilor epidemiologice care au utilizat caracteristicile demografice, clinice şi terapeutice a 123 de
Instrumentul Internaţional Compozit de Diagnosticare pacienţi diagnosticaţi cu TOC, trataţi de către un eşantion
(CIDI), drept instrument de diagnosticare, deşi prevalenţa reprezentativ al psihiatrilor nordamericani [7].
pe durata unei luni a TOC este de 0,3-3,1% în populaţia Potrivit Blanco şi colaboratorilor, doar 39,4% dintre
generală [2], incidenţa pe durata unui an este de - 0,2% [3]. pacienţi au primit o doză de SSRI considerată a fi cea mai
S-a susţinut că această discrepanţă poate fi rezultatul unui eficientă pentru TOC, sau le-a fost mărită progresiv doza
număr de factori, precum: nivelurile diferite de competenţă [7]. Prescrierea de benzodiazepine sau antipsihotice a fost
tehnică ale operatorilor de interviu (profesionişti de comună în rândul acestor pacienţi, adesea fără utilizarea
sănătate mintală comparativ cu personalul necalificat), concomitentă a unui SSRI. Concluzii similare, sugerând că
circumstanţele diferite de evaluare (interviuri realizate tratamentul TOC în practica clinică se departează, de
personal faţă de interviuri prin telefon), utilizarea în multe ori, de îngrijirea bazată pe dovezi, au fost raportate,
creştere a mijloacelor de ajutor tehnologic, cum ar fi de asemenea, în alte părţi ale SUA [8,9] şi în Olanda [10].
evaluările asistate de calculator, şi, în sfarşit, Chiar şi în cazul în care majoritatea psihiatrilor începe
caracteristicile intrinseci ale populaţiei aflate în studiu. să prescrie medicaţia actualizată, bazată pe dovezi,
Lăsând la o parte contradicţiile epidemiologice, este tratamentul farmacologic de primă linie pentru TOC (de
clar că, un număr semnificativ de persoane în comunitate exemplu: doze mari de SSRI timp de cel puțin 10-12
suferă de TOC. Atunci când aceste persoane decid să caute săptămâni), 40-60% dintre pacienţi nu ar prezenta un
ajutor profesionist şi să devină pacienţi, adesea TOC a răspuns pozitiv. Deşi definiţia răspunsului terapeutic
ajuns la niveluri de severitate substanţială [4], ceea ce face variază în mod considerabil [11], există o nevoie
corecta lor diagnosticare şi promptitudinea tratamentului stringentă de a oferi clinicienilor informaţii care să îi ajute
de maximă importanţă. să decidă asupra secvenţei optime de tratament.
Un număr de articole recente şi importante a sugerat Obiectivul acestui articol-analiză este dublu.
28 că inhibitorii selectivi de reabsorbţie a serotoninei Primul obiectiv este de a oferi profesioniștilor de
 Management în sănătate
XVII/1/2013; pp. 28-32
sănătate mintală, în special psihiatrilor, o actualizare
privind cele mai sigure şi mai eficiente strategii de
tratament disponibile pentru pacienții cu TOC. Al doilea
obiectiv este de a prezenta cititorului un algoritm de
tratament flexibil, bazat pe evidenţe, care poate fi utilizat
în situaţii "reale", ori de câte ori clinicienii se confruntă cu
TOC refractară sau rezistentă la tratament.
Studiile selectate au fost clasificate în funcţie de
următoarele caracteristici: i) tipul de pacienţi înrolaţi în
studiul terapeutic (de exemplu: fără istoric terapeutic sau
TOC rezistent la tratament); ii) invazivitatea abordării
terapeutice: redusă (medicamente orale fără potenţial de
dependenţă), moderată (intravenos sau oral cu risc de a
produce dependenţă, toleranţă sau reacţii adverse care să
determine renunţarea la terapie) sau crescută (abordări
chirurgicale sau non-chirurgicale care implică proceduri de
anestezie, precum terapia electroconvulsivantă [ECT],
stimularea profundă a creierului sau neurochirurgia); iii)
design-ul studiului (studii controlate sau alte studii cu design
terapeutic mai putin sofisticat); iv) disponibilitatea abordării
terapeutice: pe scară largă (medicaţie orală sau electroşocuri)
sau limitată (de exemplu, abordări terapeutice care sunt
oferite doar în centre specializate sau academice, cum ar fi
stimularea profundă a creierului sau neurochirurgia), și v)
complexitatea tratamentului: redusă [medicamente pe cale
orală sau intravenoasă], moderată ["strategii terapeutice
eroice", ECT şi stimularea magnetică transcranială (TMS)]
sau ridicată [efectuată numai de către personal specializat, de
exemplu stimularea profundă a creierului și neurochirurgia].
Fiecare tip de tratament a fost plasat la nivelul
corespunzător al algoritmului terapeutic conceput de către
autori, în funcţie de caracteristicile enumerate mai sus. Au
fost preferate abordările terapeutice cu invazivitate redusă,
eficacitate demonstrată prin studii controlate, disponi-
bilitate pe scară largă şi complexitate redusă de ad-
ministrare. Cu cât prezența mai multor din aceste
caracteristici, cu atât o anumită strategie terapeutică a fost
plasată mai aproape de palierele iniţiale ale algoritmului
terapeutic.
Au fost luate în calcul un total de 1236 de studii
disponibile pe PubMed. Studii suplimentare au fost, de
asemenea, selectate prin intermediul unor strategii
alternative de căutare.
2. TRATAMENTE DE PRIMA LINIE
Tratamentele de primă alegere au cuprins acele
abordări cu eficienţă demonstrată prin studii controlate, pe
cele cu invazivitate minoră, cu disponibilitate pe scară
largă şi complexitate minimă de administrare. Aşa cum se
mentionează în cele mai multe recenzii recente şi în
ghidurile de tratament farmacologic al TOC, SSRI-urile
îndeplinesc toate aceste criterii. În prezent, există mai
multe studii dublu-orb, controlate cu placebo, ce arată
rezultatele pozitive cu fluvoxamină, fluoxetină, sertralină,
paroxetină, citalopram şi, mai recent, escitaiopram. Toate
SSRI--urile (precum şi clomipramină) au fost aprobate de
către FDA (Food and Drug Administration) pentru
MANAGEMENT CLINIC
utilizarea la adulţi cu TOC, cu excepţia citalopramului şi
escitaiopramului. Deşi unele dintre aceste medicamente nu
au fost testate printr-o metodă controlată, cu doză fixă,
pentru a evalua dozele optime (de exemplu, fluvoxamina),
cele mai multe studii cu SSRI-uri indică faptul că,
pacienţii ar trebui să fie trataţi cu dozele maxime tolerate
cel puţin 12 săptămâni. Totuşi, există unele dovezi că
îmbunătăţiri suplimentare pot să apară chiar după această
perioadă, astfel încât mai multe ghiduri recomandă
continuarea tratamentului timp de cel puţin 1-2 ani
[23,27,29].
Având în vedere numărul tot mai mare de studii care
demonstrează eficacitatea diferitelor SSRI-uri în
tratamentul TOC, este firesc să ne întrebăm care dintre ele
este asociată cu efectul cel mai puternic. Din păcate, există
un deficit de studii comparative între aceste medicamente,
putându-ne baza doar pe rezultatele recenziilor meta-
analitice provenite din studii controlate-placebo. Aceste
meta-analize sugerează faptul că nu există diferenţe
semnificative între SSRI-uri, în ceea ce priveşte
eficacitatea. Cu toate acestea, având în vedere că acestea
diferă în ceea ce priveşte profilul de tolerabilitate,
clinicianul poate opta pentru un medicament sau altul.
Unele studii recente au investigat dacă adăugarea unui alt
medicament (cum ar fi mirtazapina) la un SSRI, încă de la
începutul tratamentului, ar duce la o îmbunătăţire
suplimentară a simptomelor la pacienţii cu TOC. De
exemplu, într-un studiu simplu-orb, de 12 săptămâni cu
citalopram (20 - 80 mg/zi), plus mirtazapina (15 - 30 mg/
zi) sau citalopram plus placebo, Pailanti și colaboratorii au
raportat că grupul de tratament combinat a prezentat un
debut mai precoce al răspunsului şi o atenuare a unor
efecte secundare nedorite găsite în grupul tratat doar cu
citalopram. Cu toate acestea, nu s-a constatat nici o
diferenţă între aceste abordări la sfârşitul a 8 şi respectiv
12 săptămâni de tratament.
Au fost efectuate şi alte studii cu scopuri similare
folosind diferite alte medicamente, dar limitări metodologice
serioase au împiedicat interpretarea rezultatelor acestora.
De exemplu, Crockett şi colaboratorii au efectuat un
studiu dublu-orb, randomizat, paralel controlat,
comparând rezultatele asocierii clonazepamului (în doză
medie de 2,7 mg/zi) respectiv placebo, în combinaţie cu
sertralina (în doză medie de 95,6 mg/zi), în TOC. Deşi
combinaţia nu a adus un beneficiu mai mare în ceea ce
priveşte ameliorarea simptomelor TOC, 48% dintre pacienţi
nu au reuşit să finalizeze tratamentul, iar această rată înaltă de
renunţare complică interpretarea acestor rezultate. Cu toate
acestea, a fost găsit un mic subgrup de pacienţi cu TOC și
tulburare de panică drept comorbiditate, la care prescrierea de
clonazepam, fie singură fie în combinaţie cu doze mici de
antidepresive non-SSRI, a fost asociată cu rate impresionante
de remitere a simptomelor TOC. În cazul în care
clonazepamul reprezintă un tratament eficient de prima linie
în TOC, doza optimă şi tipul corespunzator de TOC pentru
tratamentul cu clonazepam rămâne a fi stabilit în studii
viitoare. Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo
de 8 săptămâni, realizat de Noorbala şi colab., 29

MANAGEMENT CLINIC
15 subiecţi au fost repartizaţi aleator unui tratament cu
clomipramină (150 mg/zi), plus nortriptilină (50 mg/zi) şi
15 pacienţi la clomipramină (150 [mg/zi) plus placebo.
Autorii au constatat o reducere semnificativă a scorurilor
pe scara obsesiv--compulsivă Yale-Brown (Y-BOCS) cu 2
săptămâni mai devreme în grupul de tratament combinat,
în comparaţie cu clomipramina în monoterapie. Cu toate
acestea, nu este clar ce rezultat s-ar obţine în cazul în care
am compara grupul cu tratamentul combinat, cu un al
treilea grup de pacienţi trataţi cu 200 mg/zi de
clomipramină.
Deşi o serie de studii de caz, o serie de cazuri şi de
studii de comparare activă au sugerat că venlafaxina, un
inhibitor al recaptării scrotoninei şi noradrenalinei (SNRI),
ar putea ajuta pacienţii cu TOC, singurul studiu dublu-orb
controlat cu placebo publicat asupra eficienţei venlafaxinei
în TOC nu a reuşit să adune diferenţe semnificative
statistic între medicamentul activ şi placebo la sfârşitul a 8
săptămâni. Interpretarea acestei constatări este limitată de
durata scurtă a tratamentului şi este posibil ca tendinţa
statistică ce favorizează venlafaxina la sfârşitul a 8
săptămâni să ajungă semnificativă dacă pacienţii ar fi
trataţi perioade mai lungi de timp (de exemplu, 12
săptămâni).
3. TRATAMENTE DE LINIA A DOUA
Tratamente de linia a doua în TOC sunt similare cu cele
de prima linie în ceea ce priveşte evidenţa terapeutică,
invazivitatea, disponibilitatea şi complexitatea de
administrare. Cu toate acestea, aceste strategii terapeutice au
fost testate la pacienţii cu TOC rezistent la tratament [spre
exemplu, persoanele la care nu s-a reuşit o reducere mai
mare de 35% (sau 25%, conform unor autori) pe scara obse-
siv-compulsivă Yale-Brown (Y-BOCS)] şi o îmbunătăţire
finală a CGI<2 după cel puţin un studiu efectuat cu un SSRI.
Deşi clomipramina, antipsihoticele, pindololul şi dozele mari
de SSRI sunt prezentate ca alternative care pot fi angajate în
această etapă de tratament, autorii acestui articol sunt de
părere că majoritatea studiilor cu rezultate pozitive, dispo-
nibile în acest moment, favorizează primele două opţiuni.
Clomipramina, antidepresivul triciclic, este medica-
mentul cel mai studiat în tratamentul pacienţilor cu TOC.
Cele mai multe predicţii făcute de Fernandez-Cordoba și
Lopez-lbor cu aproape 40 de ani în urmă, s-au dovedit a fi
adevărate, conform studiilor şi experienţei clinice. De
exemplu, Fernandez-Cordoba şi Lopez-lbor au subliniat
faptul că: i) tratamentul TOC necesită doze mari de
clomipramină (până la 300 mg/zi) pentru perioade mai
lungi de timp; ii) eficacitatea clomipraminei era mai mare
decât a altor tratamente disponibile la acel moment
(independent de prezenţa depresiei drept comorbiditate);
iii) utilizarea acestui medicament a dus la îmbunătăţirea
limitată a simptomelor; şi iv) întreruperea tratamentului
determină de obicei o agravare precoce a simptomelor.
Potrivit mai multor cercetări meta-analitice a unor
studii controlate dublu-orb, efectuate la pacienţii cu TOC,
dimensiunea efectului clomipraminei a fost mai mare
30
Management în sănătate
XVII/1/2013; pp. 28-32
decât în cazul SSRI [12-16]. Cu toate acestea, câteva studii
de comparaţie directă arată că, aceste medicamente sunt
echivalente în termeni de eficacitate. Există mai multe
teorii pentru a explica această superioritate aparentă,
variind de la proporţia mai mare de răspuns placebo în
studiile recente cu SSRI, comparativ cu studiile anterioare
cu clomipramină, la anumite proprietăţi farmacodinamice
ale clomipraminei (de exemplu, efectul de inhibiţie al
noradrenalinei de recaptare al principalului său metabolit:
desmethylclomipramine, sau activitatea de blocare a
dopaminei).
Din păcate, autorii articolului sunt de părere că
profilul efectelor secundare, care rezultă din efectele
anticolinergice (constipaţie, vedere înceţoşată, gură uscată
şi somnolenţă), antihistaminergice (creştere în greutate şi
somnolenţă) şi anti-adrenergice (ameţeli şi reducerea
tensiunii arteriale) ale clomipraminei, fac din aceasta un
tratament de linia a doua, părere care este împărtăşită de
mai multe studii [25,29].
Au fost publicate cel putin 10 studii dublu-orb
controlate cu placebo de suplimentare cu antipsihotice la
pacienții cu TOC rezistentă la tratament, inclusiv studii
cu haloperidol, risperidonă, olanzapină şi quetiapină.
Unele recenzii recente, meta-analitice, ale acestor studii
[19-21] sugerează că antipsihoticele pot fi utile în aceste
cazuri. Studiile realizate de Bloch și colab. [19] şi de
Skapinakis şi colab. [20] se suprapun în mare măsură, cu
excepţia studiului simplu-orb controlat cu placebo
efectuat cu quetiapină de Atmaca şi colab., care a fost
inclus numai în a doua recenzie. Aceste două meta-
analize au găsit dovezi ce susţin eficacitatea risperidonei
şi a haloperidolului [19,20], mai ales atunci când sunt
administrate în doze mai mari [20] pentru mai mult de 8
săptămâni [20], la pacienţii cu ticuri [19,20] şi/sau cu
grad mai mare de rezistenţă la SSRI [19,20]. Doar o
treime din pacienţii cu TOC rezistentă la tratament au
prezentat un răspuns semnificativ la suplimentarea cu
tratament antipsihotic. Capacitatea mai mare de blocare a
receptorilor D2 realizată de risperidona şi haloperidol ar
putea explica superioritatea efectelor lor.
Pe de altă parte, Fineberg și colab. şi-au concentrat
analiza pe cele trei studii randomizate dublu-orb,
controlat cu placebo, a quetiapinei la pacienţii cu TOC
rezistentă la tratament [21]. Desi aceşti autori au susţinut
că quetiapina a fost superioară faţă de placebo, au
recunoscut că nu au putut fi convinşi cu privire la
eficacitatea acesteia.
4. TRATAMENTE DE LINIA A TREIA
Deşi tratamentele de linia a treia cuprind, de
asemenea, strategii cu dovezi solide de eficacitate
provenite din studii controlate, de disponibilitate pe scară
largă şi de complexitate redusă în utilizare, acestea sunt fie
mai invazive (clomipramina intravenos), fie asociate cu
alte riscuri substanţiale, cum ar fi dezvoltarea dependenţei,
apariţia toleranţei sau a unor efecte adverse ce impun
retragerea (morfina pe cale orală). În plus, spre
 Management în sănătate
XVII/1/2013; pp. 28-32
deosebire de prima şi de a doua linie de tratament, aceste
abordări terapeutice sunt rareori folosite în practica clinică
de zi cu zi, şi este puţin probabil că acestea vor fi incluse
în ghidurile de tratament în viitorul apropiat.
Într-un studiu dublu-orb controlat cu placebo, Fallon şi
colab. au distribuit aleator pacienţii cu TOC rezistent la
clomipramină, fie la efectuarea a 14 perfuzii zilnice de
până la 250 de mg. Clomipramină, fie la administrarea de
placebo. Nu s-au efectuat perfuzii în cursul weekend-
urilor. Efectele terapeutice au fost observate după 4
săptămâni de tratament: >21% (6 din 28) dintre pacienţii
trataţi cu clomipramină au răspuns (în conformitate cu CGI
[Clinical Global Impression Scale]), comparativ cu 0% (0
din 23) dintre pacienții trataţi cu placebo. Efectele
clomipraminei intravenoase au fost investigate în
continuare de către Koran şi colab, care au randomizat
pacienţii cu TOC rezistentă, fie unei terapii de încărcare
puls (până la 200 mg/zi în ziua 2), fie unei creşteri treptate
a dozelor intravenoase de clomipramină (până la 200 mg/
zi, în ziua 14), urmate de administrarea de clomipramină
orală, până la împlinirea a 6 luni de tratament. Cu toate că
primul grup a înregistrat o ameliorare semnificativă după 6
săptămâni, nu a fost observată o diferenţă semnificativă pe
termen lung.
Koran și colab. au investigat dacă clomipramina în
terapie de puls-încărcare intravenoasă a fost mai eficace
decât clomipramina orală puls-încărcată în randul
pacienţilor cu TOC obişnuită, şi în cea rezistentă la
tratament. Deşi în primul grup clomipramina puls-
încărcată intravenos a fost superioară clomipraminei
puls-încărcate oral, în cel de-al doilea grup nu a dovedit
vreun beneficiu suplimentar. Prin urmare, deşi există
unele dovezi că clomipramina intravenoasă poate fi utilă
pacienţilor cu TOC rezistent la tratament, se pare că
strategia de puls-încărcare intravenoasă nu este
semnificativ superioară uneia de puls-încărcare orală.
Aceiaşi autori au atribuit în mod aleator 23 de
pacienţi cu TOC rezistentă la cel puţin două SSRI-uri, în
trei grupuri ce au urmat o terapie de 2 săptămâni în care
s-a administrat, o dată pe săptămână, morfină pe cale
orală, lorazepam și placebo. În acest studiu, 30% dintre
pacienţi au răspuns la morfină pe cale orală, 17% la
lorazepam şi 0% la placebo. Autorii au speculat că
efectele terapeutice ale morfinei ar putea fi datorate: i)
suprimării receptor-mediate a inhibării GABA-ergice şi
optimizării consecutive a disponibilului de serotonină
din striatum și globus palidus sau ii) reducerii nivelului
glutamatului la nivelul cortexului medial prefrontal. Cele
mai semnificative efecte adverse includ: sedarea,
ameţelile, greaţa şi oboseala. Deşi autorii nu au
înregistrat efecte euforice la niciunul dintre subiecţi,
durata limitată a studiului ar fi putut preveni astfel de
complicaţii. Prin urmare, merită a fi mai mult studiate
medicamente cu potenţial mai redus de a da dependenţă
decât morfina, cum ar fi metadona, un m-agonist,
precum şi buprenorfina, un agonist/antagonist al
receptorilor m.
MANAGEMENT CLINIC
5. TRATAMENTE DE LINIA A PATRA
În acest stadiu, tratamentul a inclus acele abordări
terapeutice testate doar la pacienţii cu TOC rezistent la
tratament. Intervenţiile de linia a patra cuprind: i)
alternativele mai puţin invazive şi non-complexe care, în
ciuda faptului că sunt disponibile pe scară largă, nu sunt
susţinute de studii clinice controlate (de exemplu, aşa-
numitele "strategii terapeutice eroice"); ii) alternativele
mai puţin invazive şi moderat complexe care, în ciuda
faptului că sunt susţinute de studii controlate, nu sunt
disponibile pe scară largă (de exemplu: TMS - stimularea
magnetică transcranială); şi iii) alternative mai invazive şi
moderat complexe care, în ciuda faptului că sunt
disponibile pe scară largă, nu sunt susţinute de studiile
clinice controlate, de exemplu, ECT. Aceste tratamente au
fost grupate în acest stadiu, deoarece fiecare dintre ele
prezintă cel puţin un dezavantaj major.
Combinaţiile de medicamente care, în ciuda faptului că
au fost raportate a fi eficace în studiile deschise, nu le-a fost
evaluată eficacitatea şi siguranţa în mod sistematic, în
condiţii controlate, sunt denumite în continuare "strategii
terapeutice eroice". Deși aceste strategii terapeutice eroice
sunt, probabil, mai frecvent utilizate de medici decât
clomipramina intravenoasă şi morfină pe cale orală care şi-
au dovedit eficacitatea, acestea au fost considerate
tratamente de linia a patra din cauza calităţii slabe a
evidenţelor privind utilizarea lor. Aceste combinaţii de
medicamente constau, în general, dintr-o SSRI, venlafaxina
sau clomipramină plus un medicament cu o acţiune pe un alt
sistem neurotransmiţător, incluzând diferiţi receptori
dopaminergici (amilsulpiridul, serotoninergici (clomi
pramina, triptofanul, triptanii, fenfluramina, și perospirona,
noradrenergici (reboxetina), glutamatergici (riluzola,
memantina, lamotrigina și topiramatul), GABAergici
(valproatul) şi nicotinici (guma de nicotină), sau canale
ionice (carbabamazepina şi oxcarbazepina). Monoterapia cu
venlafaxină în doze mari, o strategie similară bazată pe
interesarea unui neurotransmiţător suplimentar non-
serotoninergic (de exemplu, sistemul noradrenergic) a fost,
de asemenea, folosită cu succes în studiile deschise.
Într-un studiu recent, Dell'Osso și colab. au evaluat
utilitatea TEC şi TMS la pacienţii cu TOC rezistent la
tratament. Ei au găsit utilă folosirea TEC la pacienţii cu
TOC rezistent la tratament în 5 rapoarte de cazuri izolate și
într-o singură prezentare a unei serii de 32 de pacienţi [80].
Cu toate acestea, autorii au pus la îndoială eficacitatea
TEC la aceşti pacienţi bazându-se pe: i) lipsa de înţeles a
unui control dublu-orb; ii) numărul redus de pacienţi
trataţi; iii) posibilitatea unor omisiuni la publicare
(rapoartele negative de caz nu ar fi fost publicate); şi iv)
faptul că, TEC ar reduce simptomele TOC prin tratarea
comorbidităţilor TOC (de exemplu: schizofrenia, depresia
și sindromul Tourette).
Deşi a fost acordată o mare atenţie utilizării stimulării
magnetice transcraniale în afecţiunile neuropsihiatrice,
există un deficit semnificativ de studii clinice privind
această strategie terapeutică în TOC.
31
 Management în sănătate
MANAGEMENT CLINIC XVII/1/2013; pp. 28-32

Concluziile lor sunt inconsistente, probabil din cauza ce priveşte designul studiilor, durata tratamentului, locul
numărului mic de pacienţi înscrişi și varietăţii mari în ceea de stimulare şi alţi parametri.
Bibliografie
1. American Psychiatric Association - Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington. DC: American Psychiatric Association: 2000,
2. EISEN, J.L., MANCEBO, M.A., PINTO, A. et al.- Impact of obsessive-compulsive disorder on quality of life. Compr Psychiatry. 47 (4) :270-275., 2006,
3. FONTENELLE, L.F., HASLER, G. -The analytical epidemiology of obsessive-compulsive disorder: Risk factors and correlates. Prog Neutopcychopharmacol
Biol Psychiatry.:32(1):1-15., 2008,
4. SKOOG, G., SKOOG, I.- A 40-year follow-up of patients with obsessive-compulsive disorder [see comments]. Arch Gen Psvchiatrv. 56(2):121-127., 1999,
5. MENZIES, L., CHAMBERLAIN, S.R., LAIRD, A.R., THELEN, S.M., SAHAKIAN, B.J., BULLMORE, E.T. -Integrating evidence from neuroimaging and
neu-ropsychological studies of obsessive-compulsive disorder: The orbitofronto-striatal model revisited. Neurosci Biohehav Rev.:32(3):525-549., 2008,
6. MAIA, T.V., COONEY, R.E., PETERSON, B.S.,- The neural bases of obsessive-compulsive disorder in children and adults. Des Psvchopathol.:20(4): 1251-
1283., 2008,
7. SHIH, R.A., BELMONTE, P.L., ZANDI, P.P.- A review of the evidence from family, twin and adoption studies for a genetic contribution to adult psychiatric
disorders. ha Rev Psychiatry.:16(4):260-283., 2004,
8. GELLER, D.A., WIELAND, N., CAREY, K.et al. -Perinatal factors affecting expression of obsessive compulsive disorder in children and adolescents. J Child
Adolesc Psvchopharmacol.:18(4): 373-379., 2008,
9. BOULOUGOURIS, V., CHAMBERLAIN, S.R., ROBBINS, T.W. -Cross-species models of OCD spectrum disorders. Psychiatry Rev. :30:170(I): 15-21., 2009,
10.FINEBERG, N.A., GALE, T.M. -Evidence-based pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder. Int J Neuropszvchopharmacol:8(1):107-129., 2005,
11.PIGOTT, T.A., SEAY, S.M. -A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder, J Clin Psychiatry.:60(21:101
106)., 1999,
12.TOLIN, D., ABRAMOWITZ, J.S., DIEFENHACH, G.J.,-Defining response in clinical trials for obsessive-compulsive disorder: A signal detection analysis of
the Yale-Brown obsessive compulsive scale, J Clin Psychiatry.66(12 ):1549-1557., 2005,
13.SOOMRO, G.M., ALTMAN, D., RAJAGOPAL, S., OAKLEY-BROWNE, M. -Selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) versus placebo for obsessive
compulsive disorder (OCD). Cochrane Database Syst Rev.23(1): C D001765., 2008,
14.ZAIDER, T.I., HEIMBERG, R.G., FRESCO, D.M., SCHNEIER, F.R., LIEBOWITZ, M.R. -Evaluation of the clinical global impression scale among
individuals with social anxiety disorder. Psychol Med. 33(4):61 1-622., 2003,
15.LOPEZ-IBOR, J.J. Jr., SAIZ, J., COTTRAUX, J. et al.-Double-blind comparison of fluoxetine yersus clomipramine in the treatment of obsessiye compulsiye
disorder. Eur Neurps ychopharmacol.6(2):111-118, 1996,
16.KORAN, I.M., McELROY, S.L., DAYIDSON, J.R., RASMUSSEN, S.A., HOLLANDER, E., lENIKE, M.A.,- Fluvoxamine versus clomipramine for obsessive-
compulsive disorder: A double-blind comparison. J Clin Psychopharmacol.:16(2 ):121-129., 1996,
17.MUNDO, E., ROUILLON, F., FIGUERA, M.L., STIGLER, M.,-Fluvoxamine in obsessive-compulsive disorder: Similar efficacy but superior tolerability in
comparison with clomipramine. Hum Psychopharmacol. 16(6):461-468.,2001,
18.GARTLEHNER, G., THIEDA, P.,- Hansen RA, et al. -Comparatiye risk for harms of second-generation antidepressants: A systematic reyiew and meta-
analysis. Drug Saf. 3 l( l0):851-865., 2008,
19.CHEETA, S., SCHIFANO, F., OYEFESO, A., WEBB, L., GHODSE, A.H.- Antidepressant-related deaths and antidepressant prescriptions in England and
Wales, 1998--2000. Br J Psychiatry.:184:41-47, 2004,
20.BARBEY, .T., ROOSE, S.P.,-SSRI safety in overdose. J Clin Psychiatry.,59 Suppl 15:42-48., 1998,
21.HEMERYCK, A., BELPAIRE, F.M.,- Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450 mediated drug-drug interactions: An update. Curr Drug
Metuh.3(1 ):13., 2002,
22.SPINA, E., SANTORO, Y., D'ARRIGO, C.,- Clinically relevant pharmacokinetic drug interactions with second-generation antidepressants: An update. Clin
Ther. 30(7):1206-1227., 2008,
23.GILLMAN, P.K.,- Tricyclic antidepressant pharmacology and thera-peutic drug interactions updated. Br.J.Pharmacol.,151 (6): 737-748., 2007,
24.HOLLANDER, E., ALLEN, A., STEINER, M., et al.- Acute and long-term treatment and prevention of relapse of obsessive-compulsive disorder with
paroxetine. JC/in Psychiatry.64(9):l 1 13 -1121., 2003,
25.STEIN, D.J., ANDERSEN, E.W., TONNOIR, B, FINEBERG, N.,- Escitalopram in obsessive-compulsive disorder: A randomized placebo-controlled.
paroxetine-referenced fixed-dose. 24-week study. Curr Med Res Opin.:23(4):701-71 I., 2007,
26.NINAN, P.T., KORAN, L.M., KIEV, A. et al.-High-dose sertraline strategy for nonresponders to acute treatment for obsessive-compulsive disorder: A
multicenter double-blind trial. JC/in Psychiatry., 67(1):15-22., 2006,
27.MARCH, J.S., FRANCES, A., KAHN, D.A., CARPENTER, D., editors.- The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psych;58 Suppl, 1997,
28.STEIN, D.J., IPSER, I.C., BALDWIN, D.S., BANDELOW, B.,- Treatment of obsessive-compulsive disorder. CNS Spear;12(2 Suppl 3):28-35., 2007,
29.PALLANTI, S., HOLLANDER, E., BIENSTOCK, C., et al.-Treatment non-response in OCD: Methodological issues and operational definitions. Int J
Neuropsychopharmacol. 5(2): 181-191., 2002,
30.RABINOWITZ, I., BARUCH, Y., BARAK, Y.,- High-dose escitalopram for the treatment ofobsessive-compulsive disorder. Int Clin Psychopharmacol., 23
(1):49-53., 2008,
31.McDOUGLE, C.J., GOODMAN, W.K., LECKMAN, J.F., LEE, N.C., HENINGER, G.R., PRICE, L.H.,- Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory
obsessive-compulsive disorder. A double-blind placebo-controlled study in patients with and without tics. Arch Gen Psychiatry.,51(4):302-308., 1994,
32.McDOUGLE, C.J., EPPERSON, C.N., PELTON, G.H., WASYLINK, S., PRICE, L.H.- A double-blind. placebo-controlled study of risperidone addition in
serotonin reuptake inhibitor-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry,57(8):794-801., 2000,
33.ERZEGOVESI, S., GUGLIELMO, E., SILIPRANDI, F., BELLODI,L.,- Low-dose risperidone augmentation of fluvoxamine treatment in obsessive-compulsive
disorder: A double-blind, placebo-controlled study. Eur Neuropsychopharmacol., 15 (1):69-74., 2005,
34.ATMACA, M., KULOGLU, M., TEZCAN, E., GECICI, O.,- Quetiapine augmentation in patients with treatment resistant obsessive-compulsive disorder: A
single-blind placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol.17 (3):l 15-119., 2002,
35.MATSUNAGA, H., NAGATA, T., HAYASHIDA, K., OHYA, K., KIRIIKE, N., STEIN, D.J.,- A long-term trial of the effectiveness and safety of atypical
antipsychotic agents in augmenting SSRI-refractory obsessive-compulsive disorder. JClin Psychiatry.,: 0(6):863-868., 2009,
36.SEEDAT, S., STEIN, D.J.,- Inositol augmentation of serotonin reuptake inhibitors in treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: An open trial. Int Clin
Psychopharmacol, 14(6):353-356., 1999,
37.KORAN, L.M., ABOUJAOUDE, E., BULLOCK, K.D., FRANZ, B., GAMEl, N., ELLIOTT, M.,- Double-blind treatment with oral morphine in treatment-
resistant obsessive-compulsive disorder. JClin Psychiatry,66(3):353-359, 2005,
38.MULA, M., PINI, S., CASSANO, G.B.,- The role ofanticonvulsant drugs in anxiety disorders: A critical review of the evidence., JClin Psychopharnacol., 27
(3):263-272.,2007,
39.McDOUGLE, C.J., GOODMAN, W.K.,- Leckman JF, et al. limited therapeutic effect of addition of buspirone in Iluvoxamine-refractory obsessive-compulsive
disorder. Am J Psvchiatry, 150(4 ):647-649, 1993,
40.TYE Si. FRYE, M.A., LEE, K.H.,- Disrupting disordered neurocircuitry: Treating refractory psychiatric illness with neuromodulation. Mayo Clin Proc.
32 84(6):522-532, 2009.