1 Inmunoterapia humoral
Manuel Hidalgo
The Johns Hopkins University. Baltimore (MD). Estados Unidos
Centro Integral Oncológico Clara Campal.
Hospital de Madrid Norte Sanchinarro. Madrid
Resumen
El uso de anticuerpos monoclonales es ac-
tualmente una modalidad terapéutica de enor-me
importancia en el tratamiento de pacientes con
enfermedades neoplásicas. Los anticuerpos se
han utilizado como agentes únicos o conju-
gados con agentes radioactivos o como vehícu-
los de fármacos y toxinas. Actualmente existen
anticuerpos frente a receptores de factores de
crecimiento, factores de crecimiento per se y
otras dianas celulares, como antígenos de mem-
brana. Estos fármacos han demostrado actividad
clínica en pacientes con tumores de mama, co-
lon, pulmón, linfomas y leucemias. Las áreas de
investigación y desarrollo incluyen la generación
de agentes con mejores propiedades farmaco-
lógicas y menos tóxicos.
Introducción
El desarrollo de anticuerpos con fines te-
rapéuticos ha crecido de forma importante en la
última década. Inicialmente se utilizaron
anticuerpos de origen murino, aunque estas
moléculas tienen el inconveniente de que ge-
neran una respuesta inmunitaria a ellos. Los
anticuerpos murinos se pueden transformar en
moléculas «humanizadas», de forma que no son
reconocidos por el sistema inmunitario. Los
anticuerpos humanos (o «humanizados») se
caracterizan también por una vida media más
prolongada. Recientemente se han desarrolla-do
estructuras con capacidad para reconocer
múltiples antígenos, con distintos tamaños y
propiedades. Junto a la creciente identificación
de dianas terapéuticas, el empleo de anticuer-
pos, tanto «desnudos» como conjugados con
toxinas, fármacos y compuestos radioactivos, ha
aumentado notablemente. Los anticuerpos uti-
lizados con mayor frecuencia en el tratamiento
contra el cáncer son las inmunoglobulinas G
(IgG). Los avances en genética humana y mo-
lecular han permitido la síntesis de fragmentos
de IgG. Estos anticuerpos modificados se ca-
racterizan por tener distinta afinidad antigénica,
un número variable de sitios de unión al an-
tígeno y distintas propiedades farmacológicas.
Las más utilizadas son los fragmentos variables
de cadena única (scFV), que están compuestos
por cadenas variables pesadas y ligeras unidas
por un péptido. Estas moléculas tienen un peso
molecular de  25 kDa y son eficaces como
vehículos de radionucleótidos. También se han
desa-rrollado estructuras de mayor enverga-
dura, como los llamados diabodis y minibodis; el
menor peso molecular de estas estructuras
facilita su eliminación renal y su especificidad en
la localización tumoral, a la vez que mues-tran
menor toxicidad que la asociada a las IgG
completas.
Inmunoterapia humoral 9

Mecanismos de acción
de los anticuerpos
monoclonales
como agentes terapéuticos
Los anticuerpos monoclonales ejercen sus
actividades de forma muy diversa y variada en
función de las dianas afectadas. Los anticuerpos
dirigidos contra receptores de factores de cre-
cimiento, como el del factor de crecimiento epi-
dérmico (EGFR), impiden la unión de ligandos
con sus receptores y, en consecuencia, impiden
sus funciones, dando como resultado inhibición
de la proliferación celular y apoptosis. Los anti-
cuerpos también generan actividad antitumoral
por medio de mecanismos inmunológicos, in-
duciendo anticuerpos antiidiotipo, citotoxicidad
dependiente de células (ADCC) y citotoxicidad
mediada por complemento. Como ya se ha
mencionado, los anticuerpos también se utilizan
como vehículos de otros agentes terapéuticos
como fármacos, toxinas y sustancias radioacti-
vas. En estos casos, los mecanismos de acción
están en función de las moléculas asociadas.
Limitaciones del
empleo de anticuerpos
terapéuticos
Inicialmente, los anticuerpos terapéuticos ad-
ministrados en oncología eran anticuerpos mu-
rinos. Una de las limitaciones más importantes
de estos fármacos es la generación de HAMA
(human antimouse antibodies), problema que re-
duce el número de tratamientos que pueden
recibir los pacientes. Técnicas más modernas
han permitido la generación de anticuerpos qui-
méricos, que comparten estructuras humanas y
murinas y que presentan menor inmunoge-
nicidad. Actualmente es posible la producción
10 9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
de anticuerpos totalmente humanizados que no
generan HAMA. Un segundo problema es la
unión del anticuerpo a antígenos circulantes, con
la consiguiente reducción en la disponibili-dad
del anticuerpo para llegar al tumor. Otras
limitaciones a la distribución de los anticuerpos
en el tejido tumoral son las alteraciones en la
vasculatura de los tejidos, la elevada presión
hidrostática y la distribución heterogénea de los
antígenos dentro de los tumores. Además, la
inmunoterapia humoral está limitada por las
dificultades de acceso de las células efectoras a
los tejidos tumorales. Finalmente, es bien cono-
cido que los tumores secretan sustancias que
disminuyen la respuesta inmunitaria.
Anticuerpos terapéuticos
Neoplasia hematológica
CAMPATH-1
Es un anticuerpo monoclonal específico fren-te
al antígeno CD52, un glucopéptido que se
expresa en linfocitos B y T. Se ha empleado en
enfermos con leucemia mieloide crónica (LMC),
leucemia promielocitica y linfomas no Hodgkin
(LNH), así como para deplecionar la médula de
células T en trasplantes alogénicos. El fármaco
tiene aproximadamente un 50% de respuesta en
pacientes con LMC resistente a fludarabina.
También ha demostrado actividad en pacientes
con enfermedad no tratada, si bien es menor en
los que presentan afectación esplénica y de los
ganglios linfáticos. En pacientes con LNH se ha
estudiado una versión humanizada del an-
ticuerpo: el 20% respondió, aunque de forma
transitoria. Los principales efectos secundarios
observados fueron anemia, trombocitopenia e
infecciones oportunistas.
Rituximab
El rituximab es un anticuerpo monoclonal hu-
manizado frente al antígeno CD20. En estudios
fase II, el fármaco mostró un 40-50% de res-puestas
positivas en pacientes con recidivas de LNH de bajo
grado, con muy buena tolerancia. En algunas
ocasiones, el tratamiento con rituxi-mab comportó
reacciones a la perfusión carac-terizadas por fiebre,
escalofríos, lisis tumoral, pla-quetopenia,
broncoespasmo e hipoxemia. Estos síntomas se
suelen resolver con tratamiento de soporte y los
pacientes pueden continuar el tra-tamiento sin
secuelas. En raras ocasiones se han descrito
reacciones cutáneas de gran intensidad, algunas
incluso fatales. En pacientes con linfo-mas de grado
alto e intermedio, las respuestas positivas fueron del
30%, independientemente de la dosis empleada. En
combinación con qui-mioterapia CHOP
(ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,
prednisona), el índice de respuestas fue superior al
90%, con un 55% de respuestas completas de larga
duración; es importante re-saltar que pacientes con
translocación del gen blc2 negativizaron dicho
marcador en sangre medido por PCR. En ancianos,
el tratamiento combinado de quimioterapia con
rituximab ha demostrado superioridad frente al
tratamien-to con quimioterapia sola. En linfomas de
bajo grado, el tratamiento combinado de rituximab y
fludarabina dio como resultado un 93% de res-
puestas globales, con una duración de más de 14
meses. En el desarrollo clínico del rituximab, una
observación importante es que la presencia de
células CD20 positivas circulantes puede afectar a
la actividad del fármaco, actuando como un
santuario en el que se deposita el anticuerpo, por lo
que puede necesitar dosis más altas de éste. De
hecho, en otros estudios se ha obser-vado una
relación entre valores séricos del anti-cuerpo y
actividad clínica, de forma que pacien-tes con
enfermedad avanzada pueden precisar dosis de
anticuerpo más altas. Ocasionalmente, los
pacientes desarrollan resistencia a rituximab debido
a la proliferación de poblaciones linfoci-tarias sin
expresión del antígeno. En estas situa-ciones puede
considerarse la combinación de este agente con
otros fármacos dirigidos contra las poblaciones
linfocitarias emergentes.
Tumores sólidos
Trastuzumab
El Her2/Neu, también llamado ErbB2, es uno
de los miembros de la familia del EGFR. Este
receptor de membrana se encuentra sobreex-
presado, debido a una amplificación genética, en
aproximadamente el 30% de pacientes con cán-
cer de mama. El trastuzumab (Herceptin®) es una
versión humanizada del anticuerpo murino 4D5.
El anticuerpo va dirigido frente a epítopos en el
dominio extracelular del Her2. En estu-dios de
fase II en pacientes con carcinoma de mama
avanzado, el tratamiento con este fárma-co
mostró un 10-15% de respuestas objetivas y,
aproximadamente, 9 y 13 meses de tiempo a la
progresión y supervivencia, respectivamente. El
fármaco es activo en los tumores que sobre-
expresan el Her2, determinado mediante inmu-
histoquímica o mediante amplificación genética
por FISH. En combinación con quimioterapia, el
tratamiento con trastuzumab ha mostrado
superioridad frente al tratamiento con quimio-
terapia exclusivamente en pacientes con cán-cer
de mama avanzado. En un estudio fase III, el
tratamiento combinado de trastuzumab con
paclitaxel o ciclofosfamida-adriamicina también
se demostró superior en respuestas objeti-vas,
así como en supervivencia. El tratamiento
combinado con antraciclinas produjo casos de
disfunción miocárdica, y no se recomienda su
utilización. Recientemente se han publicado es-
tudios con trastuzumab en combinación con
quimioterapia en pacientes con carcinoma de
mama operado, demostrando una mejor su-
pervivencia libre de enfermedad en pacientes
tratadas con este fármaco, por lo que ha me-
recido su aprobación para uso clínico. La mejor
supervivencia de las pacientes tratadas indica
que posiblemente se logre un mayor número de
curaciones de la enfermedad.
Cetuximab
El EGFR, o sus ligandos, está sobreexpresa-
do en la gran mayoría de tumores sólidos epi-
Inmunoterapia humoral 11
teliales y es una diana muy interesante para el
desarrollo de fármacos antitumorales. Farma-
cológicamente, se han desarrollado dos estra-
tegias contra esta diana, basadas en el empleo
de anticuerpos monoclonales contra el domi-nio
extracelular del receptor o de moléculas
pequeñas dirigidas frente al dominio intracelu-lar
de éste. Ambas estrategias han demostrado ser
efectivas y actualmente están aprobados
fármacos inhibidores de este receptor en las dos
categorías. Los anticuerpos monoclonales
bloquean la interacción del ligando receptor e
inhiben su función. Además, los anticuerpos mo-
noclonales inducen la degradación del receptor,
y éste es otro mecanismo de atenuación de la
señal. En las células, estos episodios provocan
una inhibición de la proliferación celular. Estu-
dios preclínicos han demostrado además que
estos fármacos reducen la expresión del factor
de crecimiento del endotelio vascular, con lo que
se produce una disminución del potencial
angiogénico. En estudios preclínicos se ha vis-to
también que los anticuerpos monoclonales
ejercen efectos sinérgicos con quimioterapia y
radioterapia frente al EGFR.
Existen varios anticuerpos de esta clase en
desarrollo y entre los más avanzados están el
cetuximab (Erbitux®) y el panitumumab. El pri-mero
ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes
con carcinoma de colon refractario a irinotecán en
combinación con este agente o con radioterapia en
pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y
cuello con enferme-dad localmente avanzada;
también, como agente único, en pacientes con
enfermedad avanzada. En diferentes estudios
clínicos se ha observado que este anticuerpo tiene
actividad, como agen-te único y también en
combinación con irinote-cán, en pacientes con
cáncer de colon avanzado. En un reciente estudio
fase III, la combinación de cetuximab con irinotecán
resultó ser superior a cetuximab solo en pacientes
con cáncer de colon avanzado que habían
progresado al trata-miento con irinotecán. El
fármaco tiene también actividad en otros tumores,
tanto como agente único como en combinación con
quimioterapia
12 9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana
y radioterapia. En particular, varios estudios re-
cientes han demostrado que este fármaco tiene
actividad como agente único en pacientes con
tumores de cabeza y cuello. Asimismo, la adición de
cetuximab al tratamiento con quimioterapia basada
en platino, en pacientes con carcinoma de cabeza y
cuello, mostró un aumento de las respuestas
positivas. Finalmente, en un estudio fase III, la
combinación de cetuximab con radio-terapia resultó
superior a la radioterapia sola en pacientes con
carcinoma de cabeza y cuello lo-calmente
avanzado. La toxicidad principal obser-vada con
este fármaco es cutánea y se manifiesta como acné.
Curiosamente, en estudios clínicos se ha observado
que los pacientes que desarrollan toxicidad cutánea
tienden a evolucionar mejor. Los datos más
recientes demuestran aumento de supervivencia en
pacientes con carcinoma de pulmón tratados con
cetuximab en combinación con quimioterapia. Así
mismo, se ha demostrado que los pacientes con
carcinoma de colon que se benefician del
tratamiento con estos agentes presentan gen Kras
normal.
El otro anticuerpo monoclonal aprobado para
uso clínico es panitumumab. Este anticuerpo, a
diferencia de cetuximab, es totalmente humano,
lo cual disminuye la incidencia de reacciones de
hipersensiblidad. En un reciente estudio fase III
en pacientes con carcinoma de colon resisten-te
a tratamiento con quimioterapia, el panitu-
mumab mostró un aumento significativo en el
tiempo a la progresión frente a placebo. Estos
resultados han llevado a la aprobación clínica
para pacientes con carcinoma de colon refrac-
tario a quimioterapia.
Edrecolomab
El anticuerpo 17-1A (Panorex®) reconoce el
antígeno Ep-CAM. El anticuerpo desarrolla-do
clínicamente es un anticuerpo humanizado que
tiene una larga vida media, induce ADCC y no
produce HAMA. Debido a observaciones
preclínicas que indican una mayor actividad del
anticuerpo cuando se combina con citoquinas
como interferón, interleucinas y factores de
crecimiento hemopoyéticos, este anticuerpo se
ha desarrollado en combinación con los otros
agentes. Los estudios clínicos realizados con
esta molécula han dado resultados conflictivos.
La combinación con citoquinas ha mostrado
mejores respuestas inmunitarias, pero no me-
jores respuestas clínicas. Los estudios iniciales
en pacientes con estadio III de cáncer de colon
demostraron aumento en la supervivencia del
grupo tratado con anticuerpo frente al control.
Estudios posteriores en pacientes en estadio II
de cáncer de colon y en combinación con qui-
mioterapia en pacientes con estadio III no han
confirmado dicha actividad.
Bevacizumab
El VEGF es uno de los mediadores más im-
portantes de la angiogénesis. Bevacizumab es
un anticuerpo monoclonal dirigido contra este
factor de crecimiento que ha sido reciente-mente
aprobado para el tratamiento de pa-cientes
afectados de carcinoma de colon en
combinación con quimioterapia. El fármaco ha
demostrado, en estudios fase III en pacientes
con carcinoma de colon avanzado, mama y pul-
món, un mayor índice de respuestas objetivas y
de supervivencia. El fármaco también tiene
actividad en pacientes con carcinoma de pul-
món y se está estudiando con intensidad en
estas otras enfermedades. Los principales efec-
tos secundarios son hipertensión, hemorragias
(tumorales, epistaxis, hemoptisis) y cuadros de
perforación intestinal.
Otros anticuerpos en tumores sólidos
Actualmente se está desarrollando un gran
número de anticuerpos monoclonales frente a
otros múltiples antígenos, entre los que desta-
can IGF1R, VEGFR, HGF y mesotelina.
Radioinmunoterapia
Radioinmunoconjugados
En esta modalidad terapéutica, los anticuer-
pos se utilizan como vehículos de sustancias
radioactivas. Los anticuerpos utilizados pueden
ser sin actividad terapéutica per se o con ella,
como por ejemplo rituximab. La gran disponibi-
lidad actual de anticuerpos y radioisótopos, con
propiedades físicas y biológicas muy diversas,
permite mucha flexibilidad en su combinación, de
manera que es posible generar reactivos de muy
diversa índole. Hasta hace poco, el único
radioisótopo disponible era el 131 I. Recientemen-
te, está disponible también el 90 Y, cuyo uso está
aumentando de forma progresiva. Estos agentes
de clasifican en dos grandes categorías depen-
diendo del tipo de energía que emiten, alfa o
beta. Estas sustancias se han utilizado mayor-
mente en el tratamiento de neoplasias hemato-
lógicas. Tositumomab (Bexxar®) está compuesto
por I-anti CD20. Dosis mieloablativas de este
131
agente han sido eficaces en el tratamiento de
pacientes con linfoma refractario al tratamiento
convencional y también ha demostrado activi-dad
a dosis más bajas en pacientes con linfomas
refractarios. Ibritumomab (Zevalin®) combina un
anticuerpo frente al CD20 con 90 Y. El más
relevante estudio con este fármaco es de asig-
nación aleatoria, fase III, en pacientes con linfo-
ma de bajo grado. Se distribuyeron de modo
aleatorio 143 enfermos para recibir tratamien-to
con ibritumomab o rituximab, resultando en un
mayor índice de respuestas positivas (tanto
completas como parciales) en el grupo tratado
con ibritumomab. Otros fármacos RAIT inclu-yen
Lym-1 y M195. Esta modalidad terapéutica se ha
ensayado también en tumores sólidos, con
menor éxito hasta el momento.
Conclusiones
Los anticuerpos monoclonales se han esta-
blecido como una importante modalidad tera-
péutica y actualmente existen varios aprobados
para el tratamiento de pacientes con diversos
tipos de tumores. Los anticuerpos ofrecen una
gran versatilidad en cuanto a su posible utiliza-
ción como agentes únicos o combinados con
radioinmunoconjugados, fármacos y toxinas.
Inmunoterapia humoral 13

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