CLASES 21/08/18

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGÍA

 Toxicología: Estudio de los efectos adversos de químicos sobre los organismos vivos.
 Toxicólogo: Estudia la naturaleza de estos efectos adversos a nivel celular, bioquímico y molecular.
 La toxicología tiene diferentes áreas: Descriptiva, de los mecanismos, regulatoria.

Áreas de la toxicología
En evaluación de riesgos es importante para demostrar un
Identificación y
resultado adverso
entendimiento los
mecanismos
Toxicología celulares, bioquímicos Relevante para demostrar efectos adversos en animales,
Mecanística y moleculares en que pero sin relevancia en humanos
actúan los efectos
Útil para el diseño y producción de químicos alternativos que
tóxicos sobre los
sean más seguros, y en la terapia de envenenamiento
organismos
químico y tratamiento de enfermedades
Directamente con la
evaluación (test) de
toxicidad. Entrega
información
Toxicología En Evaluación de riesgo es importante para evaluar los riesgos
concerniente a la
Descriptiva de la exposición de químicos a humanos, y el ambiente
evaluación de
seguridad y
requerimientos
regulatorios

Toxicología Tiene la responsabilidad de decisión, sobre la base de los datos entregados por los
Regulatoria aspectos descriptivos y mecanísticos.

Híbrido entre química

Toxicología analítica y principios Se utiliza para establecer la causa de la muerte y determinar
forense toxicológicos sus circunstancias en una investigación post mortem.
fundamentales.
Pertenece al área
médica concerniente
Entrenamiento en tratamiento y manejo de venenos
Toxicología a las enfermedades
Desarrollo de técnicas para tratar las intoxicaciones
Clínica causadas o
asociadas a
substancias tóxicas.
Comúnmente asociado a estudios de impacto de químicos
Enfoca sobre los sobre organismos no humanos como peces, aves y animales
impactos de los terrestres (aunque también pueden ser humanos).
Toxicología contaminantes Ecotoxicología, es una subdisciplina especializada sobre el
Ambiental químicos en el impacto de las substancias tóxicas sobre la dinámica
ambiente sobre los poblacional en un ecosistema.
organismos.  Transporte, destino e interacción de los químicos en el
ambiente
 Toxicología
de los
mecanismos

Evaluación
de Riesgos
Toxicología Toxicología
regulatoria descriptiva

¿Cuáles son los riesgos asociados cuando un producto se prohíbe por causar un efecto? (obtención
de información dura, contradicciones entre estudios, enfermedades, cáncer, etc.)

Definición de veneno:

1) Veneno según la RAE: Sustancia que, incorporada a un ser vivo en pequeñas cantidades, es
capaz de producir graves alteraciones funcionales, e incluso la muerte.
2) Veneno según Klaassen (2001): un agente capaz de producir una respuesta deletérea en un
sistema biológico, dañando las funciones o causando la muerte.

Las diferencias las encontramos en que en la segunda definición la dosis no es necesariamente

pequeña, y, en que no ingresa necesariamente al sistema.

Paracelso (1493 – 1541): “Que hay que no sea veneno? Todas las cosas son veneno y nada se
encuentra sin este. Solamente la dosis determina que algo no sea un veneno”. Para los diferentes
químicos hay una gran variación en la dosis requerida para producir efectos deletéreos, daño serio o
muerte. Para estandarizar criterios una de las medidas es la de LD50.

LD50: la dosis necesaria de un agente para producir la muerte del 50% de los organismos.

Esta medida puede no reflejar el espectro completo de toxicidad, ya que puede resultarse en efectos
carcinogénicos o teratogénicos (malformaciones en el embrión o feto) en dosis que no produce
evidencia de toxicidad aguda. Los efectos pueden ser muchos años después; es por esto que el
efecto inmediato es mucho más fácil de cuantificar, en cambio, los efectos a largo plazo son más
difíciles de cuantificar y determinar.

A veces la toxicidad afecta a sólo una población específica, como sólo a la tercera edad, o, sólo a
niños, etc.
 Clasificación de agentes tóxicos

La clasificación de agentes tóxicos puede darse de diferentes formas según el objetivo, interés y
necesidades del clasificador. Algunas clasificaciones pueden darse según:

1. Órganos objetivos (ej. hígado, riñones, etc.).

2. Fuente (ej. toxinas de plantas o animales).
3. Efectos (cáncer, mutación, muerte, daño hepático, etc.).

Toxina: Veneno producido por organismos vivos.

Toxico: Substancia tóxica producida por el hombre o producto secundario resultado de éstos. Adj.
Perteneciente o relativo a un veneno o toxina.

Los agentes tóxicos también pueden ser clasificados de acuerdo a:

1. Estado físico (ej. gas, polvo, líquido).

2. Estabilidad química o reactividad (ej. explosivo, combustible, oxidante).
3. Estructura química general (ej. amina aromática, hidrocarburo halogenado).
4. Potencial venenoso (ej. Extremadamente tóxico, muy tóxico, levemente tóxico, etc.).
5. Mecanismos bioquímicos: útil y más informativo (ej. Agente alcalinizante, inhibidor sulfhidrilo).
6. Clasificación general (contaminante aéreo, agentes ocupacionales, venenos agudos y
crónicos), enfocan en el problema de interés.

Lo ideal es usar una combinación de clasificaciones que aborden los aspectos químicos y biológicos
de los químicos, así como de las características de exposición al producto. Es útil para fines legislativos
o de control y manejo.

FDS  Ficha de datos de seguridad o, en inglés, MSDS, Material Safety Data Sheet. (hojas).

Características de exposición

La ocurrencia de una respuesta tóxica dependerá de la naturaleza química y física del agente tóxico,
la situación de exposición, la manera como el agente es metabolizado por el sistema.

Muchos químicos poseen poca toxicidad, pero al ser transformados por las enzimas corporales, son
convertidas a formas intermedias que interfieren con la bioquímica y fisiología corporal normal.

Biotransformación: Substancia transformada por metabolización en el organismo (ej. Medicamento y

alcohol, la interacción entre ambos puede causar efectos tóxicos mayores).

Por lo tanto, para caracterizar el riesgo potencial de un agente químico necesitamos saber:

- El tipo de efecto que produce.

- La dosis requerida para producir el efecto.
- Información sobre el agente.
- Exposición.
- Las vías de eliminación por el organismo.

Rutas y sitios de exposición

Las principales rutas por la ingresan los agentes tóxicos son:

- El tracto intestinal (ingestión).

- Pulmones (inhalación).
- Piel (tópico, percutáneo o dermal).
- Otras vías parenterales.
La respuesta más rápida se obtiene por lo tanto mediante la vía intravenosa.

Por lo tanto, el orden descendiente de rapidez de acción son las vías:

- Inhalación.
- Intraperitoneal.
- Subcutánea.
- Intramuscular.
- Intra-dermal.
- Oral.
- Dermal

El vehículo (el material donde se encuentra disuelto el químico) y otros factores de formulación
pueden afectar la absorción y el grado de toxicidad del agente después de la exposición. Para que
un agente tenga un mismo efecto se requerirá mayor dosis oral, que si es administrada por inhalación
(barrera cutánea).

Duración y frecuencia de exposición

La exposición de animales experimentales a químicos se divide en 4 categorías:

- Aguda: Definida como exposición por > 24 h (ej. Intraperitoneal, intravenoso, subcutáneo,
intubación oral aplicación dermal). Puede ser con aplicación repetitiva durante el mismo
período, pero con agentes menos tóxicos o casi no-tóxicos.

La exposición repetida o mayor a 24 h se divide en las siguientes categorías:

- Subaguda: exposición por < 1 mes.

- Subcrónica: 1 mes a 3 meses.
- Crónica: > 3 meses.

En el caso de exposición humana (ej. Laboral):

- Aguda: 1 incidente o episodio.

- Subcrónica: ocurrencia repetida a lo largo de semanas o meses.
- Crónica: ocurrencia a lo largo de meses o años.

Los efectos de un solo evento tóxico son usualmente diferentes al de su exposición repetida:

- La manifestación a la exposición aguda al benceno es la depresión del sistema nervioso

central.
- La manifestación de la exposición repetida al benceno (Subcrónica o crónica), es toxicidad
a nivel de médula ósea y un aumento del riego de leucemia.

También es importante,

- La frecuencia de exposición al agente tóxico.

- La vida media de eliminación (o vida media).

Vida media de eliminación (T1/2): Tiempo requerido para eliminar el químico en la sangre o el plasma,
a la mitad de su concentración inicial.
 Interacción entre vida media y frecuencia (medicamentos)

- Diseño del medicamento es variado dependiendo del organismo.

- Tiempo y concentración de este de acuerdo con las características del organismo y
objetivo destino.
- Nunca llegamos a rangos tóxicos de respuesta.

 Un químico que es letal en una dosis, no necesariamente lo es si se administra la misma dosis en

intervalos de tiempo.
 La dosis suministrada es acumulativa sobre el residual de la dosis anterior.
 Sin embargo, es posible que exista daño residual en los tejidos o células, por lo que la vida media
varíe con el tiempo de exposición.
 Por lo tanto, la frecuencia de administración también dependerá de la tasa de reparación
celular.
 Es posible que el efecto tóxico sea más dependiente de la frecuencia de exposición que de la
duración de ésta.

Efectos tóxicos crónicos pueden ocurrir:

- Si el químico produce efectos irreversibles.

- Si el sistema no tiene el tiempo suficiente para recuperarse del daño tóxico en el intervalo
de exposición.
- Si el químico se acumula en el sistema biológico.

Acumulación: La tasa de absorción excede a la tasa de biotransformación y/o excreción.

PRINCIPIOS DE TOXICOLOGÍA 2

Espectro de efectos indeseados: Deletéreos y no deletéreos (deletéreos: mortífero, venenosos

(adversos).

Reacciones alérgicas

Alergia química: reacción adversa a un químico mediada inmunológicamente y que resulta de la

sensibilización previa a ese químico o uno de estructura similar.

- Hipersensibilidad.
- Reacción alérgica.
- Reacción de sensibilidad.

(*) Describen el estado alérgico.

Una vez ocurrida la sensibilización, se necesitan dosis muy bajas para desencadenar una reacción,
por lo que muy rara vez se ha obtenido curvas de dosis-respuesta poblacionales. En consecuencia,
muchos piensan que la reacción alérgica no responde a la dosis, lo cual es erróneo, ya que depende
del individuo.

- Alergia al polen: la respuesta al polen en individuos sensibilizados está relacionada a la

concentración de polen en el aire.
- La respuesta es tóxica: la respuesta alérgica es indeseable, adversa, deletérea.
 Reacciones Idiosincráticas

Idiosincrasia Química: se refiere a la reacción anormal, genéticamente determinada, a químicos.

La respuesta es similar en todos los individuos con la aberración, pero puede tener diferentes
modalidades (sensibilidad extrema a bajas dosis o a altas dosis de un químico).

Toxicidad inmediata vs. Retardada

Toxicidad Inmediata: la respuesta ocurre rápidamente después de una única exposición o

administración.

Toxicidad Retardada: los efectos ocurren después de un tiempo de ocurrida la exposición (Ej. El
desarrollo de cáncer puede ocurrir 20 o 30 años después de la exposición).

Efectos tóxicos reversibles vs. Irreversibles

Si el tóxico produce daño patológico celular, la habilidad del tejido para regenerarse determinará si
el efecto es reversible o irreversible.

- El hígado posee una alta capacidad de regeneración, por lo tanto, la mayoría de los daños
son reversibles.
- Daños al sistema nervioso central ya que sus células no se dividen ni se reemplazan.

Toxicidad local vs. Sistémica

Determinado por el sitio de acción.

Toxicidad local: ocurre en el sitio donde ocurrió el contacto del sistema biológico con el agente tóxico
(Ej. Ingesta de substancias corrosivas o inhalación de substancias irritantes (inflamación de tejidos,
pero sin traspaso al torrente sanguíneo) (soda caustica, quemazón exterior, fosas nasales).

Toxicidad Sistémica: transporte del agente tóxico a sitios distantes del sistema biológico (la mayoría
de los casos, torrente sanguíneo) (paso por todo el cuerpo por medio del torrente sanguíneo).

Interacciones de químicos: Los químicos pueden interactuar por diferentes mecanismos:

- Alteración de la absorción.
- Interacción de Ligando con proteínas.
- Biotransformación y/o excreción de uno o ambos químicos.
- La respuesta del organismo a la combinación de químicos puede aumentar o disminuir
respecto a su efecto individual, dependiendo del efecto específico sobre el sitio de acción.

Un número de términos se han empleado para describir las interacciones farmacológicas y

toxicológicas:

- Efecto aditivo: el efecto aditivo de los químicos es igual a la suma de ellos por separado
(2+3=5). ej. dos pesticidas organoclorados actúan sobre colinesterasa.
- Efecto sinérgico: La suma de los efectos es mayor que los efectos por separado (2+3=20) ej.
TCC + etanol (hepatotóxicos) juntos producen mayor daño hepático que por separado.
- Potenciación: el efecto de un tóxico es aumentado por la interacción con una substancia
inocua (0+3 = 10). ej. TCC (hepatotóxico) +Isopropanol (no hepatotóxico) aumenta
toxicidad de TCC.
- Antagonismo: interferencia de una substancia con la acción de la otra (4+6= 8; 4+4=0).
Es la base de muchos antídotos. Existen 4 tipos de antagonismo:
  Antagonismo Funcional: 2 químicos se balancean al producir 2 efectos contrarios que
resulta en un efecto fisiológico menor. ej. La administración de un medicamento que
produce convulsiones. Administrar un medicamento que las reduzca.
 Antagonismo Químico o inactivación: básicamente la reacción química entre dos
compuestos produce un tóxico de menor efecto.
 Antagonismo Disposicional: la disposición del elemento tóxico es alterada, por lo que la
concentración yo duración de exposición es disminuida.

Disposición: absorción, biotransformación, distribución o excreción de un químico.

 Antagonismo de receptor: también denominados Bloqueadores, se produce cando 2

químicos se ligan al mismo receptor compitiendo por él. La suma de éstos resulta en un
efecto reducido. Ej. Atropina compite con organofosforados por el mismo receptor
(colinesterasa). Usado como antídoto en casos de envenenamiento.

Tolerancia: Estado de respuesta disminuida frente al efecto tóxico de un químico, resultado de la

exposición previa a éste o a uno de estructura similar.

Dos mecanismos son responsables:

- Tolerancia disposicional: resulta de la menor cantidad de tóxico que llega al sitio de acción.
- Tolerancia por respuesta reducida: resulta por la menor respuesta del tejido al químico. ej.
Cadmio induce formación de la proteína melatonina, al cual se liga nuevas cantidades de
Cd, y no a macromoléculas críticas.

Relación dosis-respuesta

Se refiere a la correlación entre las características de exposición y espectro de efectos.

Concepto dominante en toxicología: La relación entre el grado de respuesta de un sistema biológico

y la cantidad de un tóxico administrado asume una forma consistente, y predecible.

Dosis: cantidad de químico administrado por unidad de peso del organismo (ej. mg/Kg).

Existen dos tipos de relaciones dosis-respuesta:

1. Relación dosis-respuesta individual o graduada: describe la respuesta de un individuo a

variadas dosis de un químico
- Caracterizada por un aumento de la severidad de la respuesta con el aumento de la dosis.
- Frecuentemente resulta de la alteración del proceso bioquímico específico.
2. Relación dosis-respuesta cuántica o grupal: describe la respuesta de una población de
organismos individuales a variadas dosis de un
químico
- Relación ‘todo o nada’: los individuos se
clasifican como responsivos o no
responsivos. Ej. Una medida es el LD50.
- Lo típico es observar la mortalidad en grupos
de animales con diferentes dosis.
 Transformación de variables

 Permite un análisis mejor y más simple de los datos en los puntos de interés (ej. LD50).
 Transformación en una variable aproximadamente normal.
 Ejemplos (rj = animales muertos; nj = total de animales)
 Transformación Probit.
- Basado en la campana de Gauss (Bell).
- Probit (rj/nj) = Φ-1(rj/nj)
- Útil en test de letalidad aguda.
 Transformación Logit.
- Logit (rj/nj) = ln [(rj/nj)/1-(rj/nj)]
 Transformación Weibull.
- Modelo exponencial usado para describir procesos o de etapas múltiples.