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Facultad de Química
Materia: Inmunología General (1708) Grupo: 04
Profesor: Enrique Ortega Soto
Semestre: 2018-1
Fecha: 18/Noviembre/2017
1.- ¿Qué es un linfocito T?: Tipo de linfocito que se caracteriza por la presencia de un receptor para
linfocitos T (TCR) en su superficie y por madurar en el timo a partir de los timocitos. Hay varios
subtipos de linfocitos T que se diferencian entre sí a través de los arreglos de las cadenas en sus TCR.
-Timocito inmaduro: Son células progenitoras hematopoyéticas que ya migraron al timo pero todavía
no pasan por el proceso de beta selección para comprometerse a linfocitos T a través de la selección
beta, la selección, positiva, y selección positiva. Si no se encuentran en el timo y no reciben la
señalización en receptor Notch1 con las células del estroma del timo para comprometerse al linaje de
los linfocitos T; las células progenitoras también pueden derivarse un células pre-NK o pre-B. La
señalización de Notch1 da lugar a factores de transcripción TCF1, Bc11b, y GATA3, los cuales
expresan genes que codifican componentes del complejo CD3. El término de timocito inmaduro
también incluye a todos los timocitos que todavía no expresan una molécula de TCR completa: los
timocitos doble negativo (sin CD3, CD4 o CD8) que se desarrollan posterior a la señalización de
Notch1 y los timocitos doblemente positivos que expresan CD4 y CD8 pero no han pasado por
selección positiva. Estos timocitos doble negativo dan lugar a dos linajes diferentes: el linaje
gammadelta y el linaje alfabeta de timocitos; los primeros dan lugar a linfocitos que nunca expresan
CD4 o CD8 incluso al madurar, y los segundos eventualmente darán lugar a linfocitos CD4 o CD8
positivos. En el linaje alfabeta, se pasan por 4 etapas diferentes de timocitos doble negativos que
involucran un rearreglo de la cadena beta y que componen la beta selección. DN1 es Kit+ CD44+ y
CD25- y todavía no está completamente comprometida con el linaje de linfocitos T. DN2 ya se
compromete por completo al expresar CD25. DN3 es CD44low, Kitlow y CD25+, dando lugar a una
molécula pre TCR a través de rearreglos de las cadenas alfa y beta de esta molécula. Una rápida
proliferación celular y CD25-, así como la falta de rearreglos en la cadena beta da lugar a las células
DN Continuando con timocitos maduros doble positivos, estos son puestos a prueba a través de
selección positiva; donde se busca que puedan reconocer complejos de péptidos propios con MHC
propio pero con baja afinidad. Aquellos timocitos maduros doble positivo que pasen la selección
positiva expresan altos niveles de TCR pero dejan de expresar CD4 y CD8 al mismo tiempo, dando
lugar a timocitos singularmente positivos que expresan CD4 o CD8. Si los doble positivo interactúan
con MHC II, darán lugar a timocitos que expresan CD4, pero si interactúan con MHC I; se obtienen
timocitos que expresan CD8. Es también en este paso donde ya expresan TCR a altos niveles y por
ende ya no se consideran timocitos inmaduros.
-Linfocitos T naïve: Una vez que se tienen los timocitos singularmente positivos, estos pasan por
selección negativa. Se exponen una vez más a complejos MHC con las células epiteliales del timo,
poniendo timocitos CD4 con MHC II y timocitos CD8 con MHC I. En caso de que reaccionen con
demasiada afinidad, los timocitos reciben una señal apoptótica. Si pasan la selección negativa, se
convierten en linfocitos T naïve al salir del timo. Estos timocitos ya expresan TCR a altos niveles,
tienen afinidad adecuada para MHC y ya se definieron como CD4 o CD8 positivos, pero necesitan
encontrar una célula dendrítica que presente un antígeno para volverse linfocitos maduro.
-Linfocitos T maduros: Se consideran linfocitos T maduros a los linfocitos del linaje gammadelta o
alfabeta que ya expresan únicamente CD4 o CD8, expresan altos niveles de TCR, ya pasaron por
selección positiva y negativa y además ya fueron activados con ayuda de una célula dendrítica y
coestimulación. A partir de este punto, ya pueden diferenciarse en otros tipos de linfocitos T,
incluyendo linfocitos T efectores, helper, citotóxicos, reguladores o de memoria; pero todos estos
linfocitos se consideran “linfocitos maduros”.
-Linfocitos T efectores: Son linfocitos T que incluyen a los regulatorios, helper, y citotóxicos. Son
una subcategoría dentro de los linfocitos T maduros, y por ende ya no requieren encontrar a una célula
dendrítica o la coestimulación para jugar sus respectivos papeles en la respuesta inmune. Ahora, estos
linfocitos T efectores pueden encontrar el mismo antígeno con el cual maduraron, siendo presentado
por cualquier célula (citotóxicas CD8), macrófagos o linfocitos B (linfocitos T helper CD4) y ejercer
una acción efectora.
-Linfocito T regulador: Este subtipo de linfocito T efector, que a su vez es un subtipo de linfocito
CD4 positivo, se encarga de prevenir enfermedades autoinmunes manteniendo tolerancia inmune a
antígenos propios, suprimir reacciones alérgicas, y mantener una tolerancia de la madre hacia el feto,
entre otras funciones. Actualmente, resulta complicado hacer una clara separación de los linfocitos T
reguladores, ya que muchas de sus funciones también pueden ser llevadas a cabo por linfocitos T
helper particulares. Por lo general, se considera que la expresión positiva y negativa del factor de
transcripción FOXP3 es lo que permite distinguir a este grupo de linfocitos.
-Linfocito T de memoria: Estos linfocitos son originados a partir de linfocitos T naïve o linfocitos T
efectores que mantienen una sensibilidad a IL-7Ralfa (CD127) o IL-15. Por ende, pueden
considerarse un subtipo de linfocitos CD8, CD4, y hasta naïve. IL-7 es esencial para la supervivencia
de células de memoria CD4 y CD8, mientras que IL-15 es esencial para la supervivencia para las
células de memoria CD8. Ambos tipos requieren contacto con complejos MHC-péptidos para
reactivarse contra un patógeno, pero son mucho más sensibles que los linfocitos naïve y producen
citosinas más rápida y vigorosamente que las CD4 efectoras y tienen función citotóxica más rápida
(menos requerimientos de presencia de antígenos) que las CD8 efectoras. Los linfocitos T de memoria
se pueden dividir en tres tipos, los linfocitos T de memoria central, los linfocitos T de memoria
efectores, y los linfocitos T residentes en tejido.
-Linfocito T CD8: Son un subtipo de los linfocitos T efectores. Se caracterizan por reconocer péptidos
presentados por antígenos MHC I y por tener el correceptor CD8 para TCR . Cuando reconocen estos
péptidos, activan 3 mecanismos principales para destruir a la célula que expresó el antígeno MHC I;
secretar citosinas como TNF-alfa e INF-gamma (actividad antimicrobial y antitumoral), producir
gránulos citotóxicos con perforina y granzimas para destruir a la célula eliminando su membrana o
afectando síntesis proteíca, y con interacciones Fas/FasL que causa la activación de una cascada de
caspasas que da lugar a apoptosis. En caso de que sobrevivan a una infección o exposición antigénica,
se pueden volver linfocitos T CD8 de memoria.
-Linfocito T CD4+: Son otro subtipo de linfocitos T efectores. Se caracterizan por reconocer péptidos
presentados por antígenos MHC II y por tener el correceptor CD4 para TCR Tienen varias funciones
en la respuesta inmune adaptativa. Estimulan el cambio de clases de anticuerpos en linfocitos B,
activan y promueven el crecimiento de linfocitos T citotóxicos, y maximizan la actividad
antibacteriana de diversos fagocitos. Cuando estos linfocitos entran en contacto con una célula
presentadora de antígeno y forman el complejo péptido: MHC clase II, los linfocitos T CD4 llevan a
cabo una serie de interacciones celulares coestimuladoras con CD40 y CD40 L y liberan citosinas
que le permiten al linfocito llevar a cabo las funciones recién descritas. En caso de que sobrevivan a
una exposición antigénica o infección patogénica, pueden convertirse en linfocitos de memoria T
CD4.
Partiendo del progenitor de linfocito temprano que se piensa, expresa CD34 todavía en médula ósea;
los linfocitos T comparten los mismos pasos previos que las células B en su desarrollo. Del progenitor
de linfocito temprano, se pasa al precursor de línea T temprano (el cual sólo da lugar a linfocitos T).
Se piensa que tanto el precursor como el progenitor expresan CD34. Este progenitor migra al timo,
donde existe un reordenamiento de genes para cambiar los receptores de la célula. Aquí ocurre la
selección positiva, donde se ponen a prueba los MHC de los ahora llamados timocitos, para ver si
reconocen MHC propio con suficiente afinidad; y selección negativa para ver si reaccionan contra
MHC con exceso de afinidad. Esta selección positiva ocurre a través de la corteza y médula del timo,
donde el timocito es fagocitado por células dendríticas o macrófagos en caso de no pasar la selección
positiva/negativa. Hay linajes distintos de timocitos: los doble negativo son los iniciales (no
expresaCD3, CD4, o CD8 pero si CD2, HSA, y CD44Hi en etapas tempranas y CD25, CD44lo, y
HSA en etapas tardías), y da origen a células T gammadelta (no expresan CD4 ni CD8 incluso al
madurar), y a timocitos doble positivo alfabeta (los cuales expresan CD3, CD4 y CD8 al mismo
tiempo, así como HSA y pre-Talfa en etapas tempranas y CD69 y HSA en etapas tardías)). Del
timocito doble positivo alfabeta se puede pasar a los timocitos doble positivo en reposo (expresan
bajas cantidades de TCR y requieren pasar por selección positiva para expresar alto TCR). Si una
célula de este tipo tiene receptores que interactúan con MHC propio con suficiente afinidad, pasa la
selección positiva y pierden la expresión de CD4 o CD8. Esto da lugar a timocitos positivo único,
que solo expresan o CD4 o CD8. De ahí, se exportan a la periferia y sufren cambios en sus proteínas
de superficie CD4 o CD8 siendo linfocitos naïve que tienen que reconocer antígenos para
diferenciarse en células efectoras con ayuda de células dendríticas. Los linfocitos T CD4 naïve
expresan CD4. Cd62L, CD45RA, y CD5, mientras que los linfocitos T CD8 naïve solamente expresan
CD8 y CD45RA. Los linfocitos T maduros, que ya fueron sensibilizados a un antígeno específico con
ayuda de una célula dendrítica incluyen a linfocitos de memoria, efectores, reguladores, helper y
citotóxicos tienen diferentes marcadores de superficies. Los linfocitos T CD4 de memoria expresan
CD4, CD45RO, y CD44, y los efectores expresan CD4, CD45RO, CD44Hi, Fas, y FasL. Los
linfocitos T CD8 de memoria expresan CD8, CD45RO, y CD44, mientras que los CD8 efectores
expresan FasL, Fas, CD8, y CD44.
4.- Describa los procesos de selección positiva y de selección negativa de los linfocitos T en el
timo. ¿En que se basa la selección en cada caso? ¿Cuál es la consecuencia de estos procesos de
selección? Posterior al rearreglo de las cadenas beta en timocitos doble negativos, debe de haber un
rearreglo de la cadena alfa para poder tener los timocitos doble positivos. Una vez que se tienen los
timocitos doble positivos, es que inicia la selección positiva. Esta selección se basa en elegir timocitos
que sean capaces de producir una señal al interactuar con receptores MHC clase I o II. Estos
receptores MHC tienen antígenos propios y están en células epiteliales del timo. Solo los timocitos
que produzcan una señal con suficiente afinidad pero sin excederse, no recibirán una señal para iniciar
apoptosis. La señal producida por los timocitos doble positivos da lugar a una represión del gen RAG,
y la migración de los timocitos hacia la médula del timo. Adicionalmente, la selección positiva es
donde se determina si el timocito doble positivo se convierte en un timocito CD4 o CD8 positivo,
dependiendo de si interactúa con un MHC II o I, respectivamente. Se lleva a cabo una eliminación
del correceptor CD8 o CD4 empezando a regular negativamente la expresión de los mismos. Si se
interrumpe esta regulación, se invierte, dando un timocito CD4 cuando se tenía pensando tener uno
CD8. El punto de este proceso es asegurar que los timocitos doble positivo hayan arreglado
adecuadamente las cadenas alfa de lo que eventualmente será el TCR exponiendo los timocitos a
MHC y viendo que tengan suficiente afinidad.
Posterior a este proceso, se lleva a cabo la selección negativa. Esta remueve timocitos que son capaces
de reaccionar con demasiada afinidad a antígenos propios presentados por complejos de MHC. Este
proceso ocurre en la frontera entre la frontera de la corteza y la médula. En la médula, se vuelven a
exponer a MHC con antígenos, con ayuda de las células epiteliales en la médula del timo. Estas
células epiteliales deben ser AIRE+ para poder expresar antígenos propios de todos los tejidos
corporales con MHC I. Algunas células epiteliales son fagocitadas por las células dendríticas en el
timo para poder presentar antígenos con MHC clase II. Si los timocitos tienen afinidad excesiva para
los antígenos propios, reciben una señal apoptótica que los elimina. Es en este proceso de selección
negativa, donde algunas de las células que tienen respuesta excesiva, pueden derivar en linfocitos T
reguladores. Cuando termina la selección negativa, los linfocitos T salen del timo como linfocitos T
naïve hacia la periferia. El punto de la selección negativa es asegurar que no se generen linfocitos T
auto-reactivos que pueden causar padecimientos autoinmunes. Ambas selecciones dan lugar a
linfocitos auto-restringidos, auto-tolerantes, y positivos solamente para CD4 o CD8, con altos niveles
de expresión de TCR.
5.- Haga un esquema para describir a grandes rasgos la estructura del complejo TCR-CD3.
¿Cuál es la función de la cadena alfa del TCR y cual la función de la cadena beta? ¿Cuántas
cadenas conforman el CD3 y cuál es la función de esas cadenas?
CD8 también es un correceptor para TCR. El dominio extracelular de la cadena alfa de CD8 interactúa
con la cadena alfa3 de la molécula MHC clase I. Esta afinidad mantiene una unión fuerte y cercana
entre el TCR, el linfocito T citotóxico, y la célula blanco durante la activación específica con
antígenos. El sitio principal de reconocimiento es un ciclo flexible en el dominio alfa3 de la molécula
de MHC I. Además de mantener una unión más cercana y estable entre los linfocitos citotóxicos, y la
célula blanco, CD8 también tiene un papel en la señalización de linfocitos T citotóxicos. Las colas
citoplasmáticas de CD8 interactúan con Lck para fosforilar las cadenas zeta de CD3 citoplasmático,
iniciando una cascada de fosforilación y llevando a la activación de NFAT, NF-kB y AP-1 para
promover una mejor respuesta inmune.
La sinapsis inmune son una serie de interacciones moleculares que ocurren en el espacio entre
linfocitos T y células presentadoras de antígenos. Si estas interacciones moleculares se regulan
adecuadamente, el huésped estará protegido contra una gran variedad de patógenos y células
infectadas. Si existen problemas al regular estas interacciones moleculares, se crea susceptibilidad a
patógenos o presencia de tumores. La sinapsis inmune se compone de 3 “anillos” con grupos
segregados de proteínas. c-SMAC (isoforma teta de la proteína cinasa C, CD2, CD4, CD8, CD28,
Lck y Fyn), p-SMAC (LFA y talina), d-SMAC (CD43, y CD454). Se está llevando a cabo una gran
cantidad de investigación para determinar la función de la sinapsis inmune, pero de momento se
teoriza que la sinapsis inmune está involucrada en la regulación de la activación de linfocitos, la
transferencia de complejos péptido-MHC desde las células presentadoras de antígeno hacia los
linfocitos, así como la secreción directa de citosinas y gránulos líticos.
9.- Cuando un linfocito T CD4+ naive se activa, prolifera y se diferencia en lifocitos T CD4+
efectores. ¿Cuántos fenotipos conoce de linfocitos T CD4+ efectores? ¿Qué características
tienen los distintos linfocitos T CD4+ efectores? ¿Cuáles son los factores o estímulos que
regulan el fenotipo que va a adquirir un linfocito T naive que es estimulado? Se pueden tener 4
linajes principales de linfocitos T CD4, los linfocitos Th1, Th2, Treguladores, y Th17. Dentro de
estos linajes, también están subgrupos los Tfh, Th9, Tr1, Th3, pero debido a que producen las mismas
citosinas que los linajes principales, no son considerados linajes separados. Los linfocitos Th1 son
derivados en presencia de IL-12, liberando IFN-gamma y promoviendo la inmunidad a patógenos
intracelulares y tumores. Th2 se obtiene en presencia de IL-4 y excreta IL-4 para promover inmunidad
a patógenos extracelulares y alergias. Los Treguladores se obtienen con altos niveles de 10-10 y TGF
beta, y excretan IL-10 y TGF-beta para apoyar la regulación inmune. Th17 proviene de Treguladores
en el timo y en presencia de IL-1 y IL-23, es que se diferencían. Una vez generados, excretan IL-17
y ayudan a la inflamación y regular autoinmunidad. Los fenotipos obtenidos dependen del ambiente
de citosinas en el ganglio linfático.
10. ¿Que son los linfocitos T reguladores? ¿A quiénes regulan? ¿Como los regulan?: Son un
linaje de linfocitos T CD4+ que modulan el sistema inmune, mantienen tolerancia a antígenos
propios, y previenen enfermedades autoinmunes. Expresan marcadores de superficie CD4, FOXP3,
y CD25. Regulan a linfocitos T efectores, y células dendríticas usando 4 mecanismos principales.
Inhibición de las citosinas que activan los linfocitos T efectores, alteraciones metabólicas para afectar
el desempeño de linfocitos T efectores, y citólisis de los linfocitos T efectores. A las células
dendríticas, se les inhiba su maduración y función general.
11. ¿Cuál es la función de los linfocitos T CD8+ efectores? Al estar expuestos a células somáticas
infectadas o disfuncionales, interactuando con ellas a través del complejo péptido-MHC clase I y su
TCR; liberan citotoxinas como perforina, granzimas, y granulisina. De esta forma, crean poros en la
membrana celular, y crean cascadas de cinasas que llevan a apoptosis; respectivamente. También
pueden inducir apoptosis a través de sus ligandos FAS.
12. Describa el mecanismo por el que los linfocitos citotóxicos inducen la muerte de su célula
blanco. ¿Como reconocen a la célula blanco? Los linfocitos T citotóxicos primeramente reconocen
a una célula somática que expresa MHC I con su TCR. Una vez reconocido, se inicia la liberación de
las citosinas anteriormente mencionadas, que causan porosidad en membrana y dan lugar a cascadas
de cinasas que causan apoptosis. La unión de FasL, se une a los receptores Fas en la célula para
reclutar complejos de señalización de muerte con el dominio de muerte asociado a Fas, y permitiendo
el reclutamiento de procaspasas 8 y 10. Estas caspasas activan caspasas 3,6 y 7, cortando lamina A,
B1 y B2, así como PARP y DNAPK. El corte de estos sustratos causa apoptosis.
Bibliografía:
1. Petrie, H. T., Pearse, M., Scollay, R., & Shortman, K. (1990). Development of immature
thymocytes: initiation of CD3, CD4, and CD8 acquisition parallels down-regulation of the
interleukin 2 receptor α chain. European Journal of Immunology,20(12), 2813-2815.
doi:10.1002/eji.1830201243
2. Corthay A. How do Regulatory T Cells Work? Scandinavian Journal of Immunology.
2009;70(4):326-336. doi:10.1111/j.1365-3083.2009.02308.x.
3. CD8 T Cells. (n.d.). Retrieved November 19, 2017, from
https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/cells/cd8-t-cells
4. Lederman, S. (1992). Identification of a novel surface protein on activated CD4^+ T cells
that induces contact-dependent B cell differentiation. J. Exp. Med., 175, 1991.
5. Murphy, K., & Weaver, C. (2016). Janeways immunobiology. New York, NY: Garland
Science/Taylor & Francis Group, LLC.
6. Starr, T. K., Jameson, S. C., & Hogquist, K. A. (2003). Positive and negative selection of T
cells. Annual review of immunology, 21(1), 139-176.
7. Boćko, D., & Frydecka, I. (2003). Structure and function of lymphocyte TCR/CD3
complex. Postepy higieny i medycyny doswiadczalnej, 57(5), 519-529.
8. Structure of and Function TCR-CD3 Complex. (2016, March 21). Retrieved November 20,
2017, from http://www.histocompatibilityandimmunogenetics.com/fundamentals/chapter 2-
basic-transplant-immunology/structure-of-and-function-tcr-cd3complex/
9. Gao, G. F., & Jakobsen, B. K. (2000). Molecular interactions of coreceptor CD8 and MHC
class I: the molecular basis for functional coordination with the T-cell receptor. Immunology
today, 21(12), 630-636.
10. Barber, E. K., Dasgupta, J. D., Schlossman, S. F., Trevillyan, J. M., & Rudd, C. E. (1989).
The CD4 and CD8 antigens are coupled to a protein-tyrosine kinase (p56lck) that
phosphorylates the CD3 complex. Proceedings of the National Academy of Sciences, 86(9),
3277-3281.
11. Dustin, M. L. (2014). The immunological synapse. Cancer immunology research, 2(11),
1023-1033.
12. Kirkbride, K. C., Ray, B. N., & Blobe, G. C. (2005). Cell-surface co-receptors: emerging
roles in signaling and human disease. Trends in biochemical sciences, 30(11), 611-621.
13. Hutloff, A., Dittrich, A. M., Beier, K. C., Eljaschewitsch, B., Kraft, R., Anagnostopoulos, I.,
& Kroczek, R. A. (1999). ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and
functionally related to CD28. Nature, 397(6716), 263-266.
14. Miyara, M., Gorochov, G., Ehrenstein, M., Musset, L., Sakaguchi, S., & Amoura, Z. (2011).
Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmunity reviews,
10(12), 744-755.
15. Milstein, O., Hagin, D., Lask, A., Reich-Zeliger, S., Shezen, E., Ophir, E., ... & Reisner, Y.
(2011). CTLs respond with activation and granule secretion when serving as targets for T-
cell recognition. Blood, 117(3), 1042-1052.