Universidad Nacional Autónoma de México

Facultad de Química
Materia: Inmunología General (1708) Grupo: 04
Profesor: Enrique Ortega Soto
Semestre: 2018-1
Fecha: 17/Octubre/2017

Cuestionario para la Unidad 4 referente a órganos y células linfoides

1.- Cuáles fueron las ideas o postulados que expuso Charles Janeway en 1989 sobre las
condiciones necesarias para el inicio de una respuesta inmune adaptativa?: La coestimulación
es inducible, la señal coestimuladora es inducible por productos microbianos con estructuras
conservadas (PAMPs). Estos PAMPS son detectados con receptores codificados en la línea germinal
(PRRs)

2.- ¿En que eran diferentes estas ideas a las ideas de Burnet que constituyen la Teoría de
selección clonal? Burnet pensaba que la memoria inmune es el resultado de la clona de dos tipos de
linfocitos, uno combate la infección directamente y otro a largo plazo. Propuso también que los
anticuerpos tienen variedad suficiente para complementarse a prácticamente todos los epitopos
existentes. Cada tipo o patrón de anticuerpos es producido y puesto en membrana por una clona
particular de linfocitos. Cuando un antígeno entra al cuerpo, se unirá directamente con los sitios
reactivos (paratopos) de los anticuerpos que son específicos para ese antígeno particular, a su vez
causando proliferación de los linfocitos que cargan ese anticuerpo. Los descendientes de esta
proliferación podrán liberar una versión soluble del anticuerpo.

Las diferencias entre lo que propuso Janeway y lo que propuso Burnet residen en que Burnet no
consideró la existencia de la señal 1 y 2: coestimulación de células T y B con presentación de antígeno
y quimiocinas, y la señal 3 es la liberación de citosinas que controlan la diferenciación en células
efectoras. Estas señales, a su vez son producto de detección de patógenos y sus PAMPs con ayuda
del sistema inmune innato haciendo uso de los toll-like receptors. Este elemento de la respuesta
inmune adaptativa tampoco es considerado en la teoría de Burnet. Cuando Burnet propuso su teoría,
todavía no se sabía de las primeras y segundas señales, o de las señales policlonales o antígeno
específicas, o siquiera de la existencia de las células dendríticas o de la activación de macrófagos y
neutrófilos. Las diferencias entre la teoría de Janeway y Burnet no son más que el resultado de
prácticamente 30 años de descubrimientos nuevos en la inmunología.

3.- ¿Como demostró Janeway que sus ideas eran fundamentalmente correctas? Posterior a sus
postulados en 1989, Janeway y el alumno de post-doctorado Yang Liu experimentaron con
anticuerpos monoclonales anti-CD3 para activar TCR in vitro con ayuda de linfocitos B. Se dieron
cuenta de que sin los esplenocitos, la proliferación y respuesta inmune de estos linfocitos T in vitro
se veía reducida considerablemente; y que la señal coestimuladora (B7.1 y B7.2) de los linfocitos B
era inducible con LPS. El punto era, que la respuesta inmune requería más que un antígeno para
ocurrir.

Hubo grupos independientes que también ayudaron a asentar y demostrar las ideas de Janeway. Jules
Hoffman y sus colaboradores, quienes descubrieron que los TLRs en moscas de la fruta Drosophila
eran esenciales para poder tener una respuesta inmune. Al mismo tiempo en 1997, Janeway y Ruslan
Medzhitov estaban haciendo progreso en entender los TLRs en seres humanos; específicamente el
TLR4. Al unirse ambas aportaciones, se logró hipotetizar que ambos tipos de TLR eran
coestimuladores del sistema inmune adaptativo. En 1998, Paul Godowski y sus colegas demostraron
que el TLR2 es capaz de reconocer LPS e iniciar la vía de señalización NF-kB, siendo esta una
evidencia unificadora de las ideas de Janeway.

4.- ¿Cuál es la diferencia más importante entre los receptores de la inmunidad innata y los
receptores de la inmunidad adaptativa? Los receptores de inmunidad innata tienen diferentes
arreglos proteícos, pero su variación (relativamente limitada) está atada al progreso evolutivo y la
línea germinal; por lo que no tienen distribución clonal o rearreglo de genes. Son capaces de reconocer
patógenos variados a través de PAMPs, pero tienen poca o nula especificidad para patógenos
particulares. La respuesta inmune que causan es inmediata

Los receptores de la inmunidad adaptativa están más relacionados entre sí a nivel proteíco, y se
encuentran en la superficie de los linfocitos. Tienen una variabilidad mucho mayor que la de los
receptores innatos y son capaces de unirse específicamente a patógenos de clases particulares. Su
variabilidad es el resultado de cortes, splicing, y modificación de genes que ocurren durante el
desarrollo de los linfocitos. La respuesta inmune que inducen es mucho más tardada.

5.- ¿Qué es un PAMP? ¿Cuáles son las características comunes de los PAMPs? Son moléculas
asociadas a grupos de patógenos que son reconocidas por células del sistema inmune innato. Son
estructuras repetitivas, altamente conservadas a lo largo de muchas especies, esenciales para ciclos
vitales de patógenos, capaces de inducir respuesta inmune innata, y usualmente no son secretados
activamente por el patógeno.

6.- ¿Que es un DAMP? Cuáles serían las características de una molécula para considerarla un
DAMP? Son biomoléculas del hospedero que pueden iniciar y perpetuar una respuesta inmunitaria
contra daño tisular, trauma, o isquemia; sin importar si hay o no un patógeno presente. Alertan al
sistema inmune innato de muertes celulares no programadas o de invasiones microbianas. Los
DAMPs son considerablemente variados en su naturaleza química y origen dentro del cuerpo. Pueden
ser intra o extracelulares, por lo general son altamente conservados, son esenciales para procesos
bioquímicos del hospedero, y su presencia debe ser capaz de inducir una respuesta inmune
inflamatoria independientemente de si hay o no un patógeno presente.

7.- ¿Es lo mismo un PAMP y un antígeno? Explique su respuesta. No son lo mismo. Un antígeno
es mucho más variado que un PAMP, ya que la cantidad y variedad de biomoléculas que pueden
causar una respuesta inmune como antígenos es enorme. Adicionalmente, los antígenos generalmente
tienden a causar respuesta en el sistema inmune adaptativo después de ser procesados por células
presentadoras de antígenos y reconocidos por las células T y B. Los PAMPs causan respuesta inmune
en el sistema innato, afectando directamente a células dendríticas, neutrófilos, macrófagos, o
monocitos. También se involucran con diferentes estructuras para causar respuesta antigénica. Los
PAMPs se unen con PRRs, y los antígenos tienden a unirse con TCR y BCR después de ser
procesados.

8.- ¿Qué es un PRR? De 3 ejemplos de PRR solubles, 3 PRRs de membrana, y 3 PRRs

citosólicos. Indique cual es su o sus ligandos, y que función median? (es decir, cual es la
consecuencia de que el PRR reconozca a su ligando): Son receptores codificados en la línea
germinal capaces de detectar y ligarse con PAMPs o DAMPs.

Algunos ejemplos de PRRs solubles incluyen las proteínas fijadoras de Manosa (MBL), la proteína
C reactiva (CRP), y las ficolinas H y L.

-MBL: Es un receptor de lectina tipo C (CLR) soluble. Es esencial en la respuesta inmune innata
contra diferentes tipos de levaduras, promoviendo la activación del complemento por la vía de la
lectina y de células polimorfonucleares. También promueven la fagocitosis de “escombros” celulares
y de células viejas o en apoptosis, y puede opsonizar microorganismos. Sus ligandos incluyen
patrones de carbohidratos expresados en diferentes tipos de microorganismos, en específico;
secuencias repetitivas de manosa o de N-acetilglucosamina.

-CRP: Sus niveles aumentan en respuesta a la inflamación y liberación de IL-6. Su principal función
es unirse a la lisofosfaftidilcolina o fosfocolina expresada en la superficie de células apoptóticas y
algunas bacterias para poder activar el complemento a través del complejo C1Q. En general,
promueve la activación del complemento y fagocitosis a través de macrófagos para deshacerse de
microorganismos y células apoptóticas. Los principales ligandos para CRP son la fosfocolina y
lisofosfatidilcolina, pero también se ha reportado que se une a cromatina y a histonas.

-Ficolinas H y L: Las ficolinas son lectinas compuestas de colágeno, fibrinógeno, y lectina. El

dominio de fibrinógeno otorga especificidad para oligosacáridos con azúcares acetilados pero no se
une a carbohidratos con manosa. Tienen como funciones la activación del complemento por la vía
de las lectinas (en conjunto con MBL) al unirse a sus ligandos en la superficie de microorganismos
La Ficolina L tiene como ligandos N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina, y D-fucosa y D-
galactosa para Ficolina H.

En membrana, resaltan los TLR (Toll-Like Receptors), los receptores de lectina tipo C (CLR) tipo I
y II, y los receptores basurero (Scavenger Receptors).

-TLRs: son esenciales para reconocer moléculas ampliamente presentes en patógenos (PAMPs), o
hasta adyuvantes en vacunas para poder promover la inmunización de un organismo. Al activarse, los
TLRs reclutan proteínas adaptadoras para propagar diferentes vías de señalización que causan
respuesta inflamatoria, producción de citosinas, y amplifican la respuesta inmune adaptativa. Los
ligandos para los TLRs incluyen PAMPs y DAMPs altamente conservados (LPS, Lipoproteínas,
lipopéptidos, ARN); así como ligandos endógenos (fibrinógeno, ADN propio no degradado,
componentes de matriz extracelular).

-CLRs: Son receptores que se unen a carbohidratos y que en su mayoría dependen de Ca2+ para
funcionar. Frecuentemente encontrados en macrófagos y neutrófilos, son usados para fagocitar
microorganismos y presentar sus antígenos una vez que un PAMP se une a ellos. Los ligandos de los
CLRs son carbohidratos, entre los que resaltan las manosas, los beta glucanos, o la fucosa. Los CLRs
de tipo I tienen múltiples dominios de reconocimiento de carbohidratos, mientras que los CLRs de
tipo II solamente tienen un solo dominio de reconocimiento de carbohidratos.

-Scavenger Receptors (SR) (Receptores Basureros): Son receptores capaces de reconocer y ligarse
con macromoléculas negativamente cargadas, particularmente lipoproteínas de baja densidad; pero
incluyendo proteínas endógenas y algunos tipos de patógenos. Su función principal es remover
sustancias extrañas y de desperdicio, así como regular estados patológicos como la aterosclerosis,
infecciones patogénicas, o hasta cáncer.

En cuánto a los PRRs citosólicos, resaltan los receptores de gen inducible de ácido retinoico I (RLRs),
los receptores de unión a nucleótidos con dominio de oligomerización (NLRs), y los receptores de
unión a nucleótidos con dominio de pirina (NLRPs).

-RLRs: La función de estos PRRs citosólicos es detectar la replicación viral dentro del citoplasma de
células humanas. Tienen dominios N-terminales de reclutamiento de caspasa (CARD) los que tienen
dsARN (para MDA5) o ARN 5-trifosfato (para RIG-I) como ligandos; los cuales son producidos por
virus para formar sus genomas como parte de su ciclo de replicación. Además de MDA5 y RIG-I está
LGP2, que es un tercer RLR que puede disminuir la activación de RIG-I. Al unirse con sus ligandos,
los RLRs liberan citosinas inflamatorias e interferón I (IFN I), los cuales ayudan a promover una
respuesta inmune antiviral.

-NLRs: Son proteínas citoplasmásticas capaces de reconocer segmentos de peptidoglucanos de origen

bacteriano y que pueden montar una respuesta proinflamatoria y una respuesta inmune
antimicrobiana, así como una respuesta apoptótica. Específicamente hablando, tienen N-
acetilglucosamina, y ácido N-acetilmurámico como ligandos. Los principales NLRs son NOD1-4 y
también tienen dominios CARD.

-NLRPs: Son esenciales para la formación del inflamosoma, en conjunto con los IPAF. Son similares
a NLRs, pero tienen un dominio de pirina en vez de un dominio CARD. NLRP3, uno de los NLRPs
más estudiados; está en un estado inactivo hasta que se reduce el K+ intracelular, se generan especies
reactivas de oxígeno, o se daña el lisosoma a causa de partículas cristalinas. Se disocian las proteínas
chaperonas HSP90 y SGT1, activando NLRP3 y causando que se formen agregados de la misma.
Este agregado causa proteólisis de pro-caspasa 1, lo cual libera citosinas inflamatorias como IL-1 o
IL-18. Tienen como ligandos a toxinas microbianas o a veces microorganismos completos. También
pueden reconocer DAMPs como urato monosódico, glucosa extracelular, pirofosfato dihidrato,
colesterol, o irritantes externos.

9.- ¿Qué es un TLR? ¿Qué significan las siglas? ¿Cómo es estructuralmente un TLR? Un TLR
(toll-like receptor) es un tipo de PRR transmembranal que es capaz de detectar PAMPs de bacterias
en el medio extracelular o por fagocitosis. Los TLRs le permiten al sistema inmune reconocer
moléculas compartidas de forma generalizada por diferentes tipos de patógenos.

Hay TLR1-13, los cuales tienen como ligandos diferentes PAMPs específicos para cada TLR
particular (Tabla 1). Pueden encontrarse en la transmembrana o en el endosoma de macrófagos,
células dendríticas, neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, o basófilos. Cada TLR tiene un dominio
señalización citoplasmática C-terminal, una hélice transmembranal, y un dominio N-terminal de
señalización citoplasmática. El dominio de reconocimiento de ligandos C-terminal, o dominio
receptor para Toll-IL-1 (TIR), interactúa con otros dominios similares a TIR. Las hélices
transmembranales tienen aproximadamente 20 residuos apolares de naturaleza hidrofóbica. Estas
hélices transmembranales pueden reconocer ácidos nucleícos que sean PAMPs a través de la proteína
UNC93B. Los dominios de reconocimiento de ligandos N-terminales, también llamados
“Ectodominios” (ECD) son glicoproteínas de 550-800 aminoácidos. Se encuentran en el entorno
extracelular o en endosomas donde reconocen moléculas liberadas por patógenos invasores.
Estructuralmente, los ECDs tienen de 18-25 copias de repeticiones ricas en leucinas (LRR), las cuales
a su vez están compuestos de 20-25 aminoácidos diferentes. Múltiples LRRs forman un andamio en
forma de herradura de caballo que puede adaptarse para unión de ligandos y reconocimiento en sus
superficies internas y externas.

Tabla 1.1: Receptores TLR descubiertos hasta ahora en ratón y seres humanos y sus respectivos
ligandos.

10. ¿Como se activan los TLRs? Cuál es la consecuencia intracelular de la activación del TLR5?
Y del TLR3? ¿Y la respuesta celular?

Generalmente hablando, la activación de los TLRs induce producción de citosinas inflamatorias,

factores quimiotácticos, péptidos antimicrobianos, y citosinas antivirales (IFN-alfa e IFN-beta, las
cuales son interferones tipo I, IFN-I).

La activación de los TLRs, especialmente en mamíferos, requiere que uno de los ligandos específicos
para un TLR se una y forme un dímero o un cambio conformacional en un dímero de ese tipo de TLR
previamente formado. El dímero se forma específicamente en los ECDs, uniendo también los
dominios TIR citoplasmáticos. Esto permite que los dominios TIR interactúen con otros dominios
TIR localizados en moléculas citoplasmáticas adaptadoras y que se inicie la señalización intracelular.
MyD88, MAL, TRIF, y TRAM son ejemplos de moléculas plasmáticas adaptadoras cuyos dominios
TIR interactúan con los dominios TIR de los TLRs. La mayoría de los TLRs interactúan únicamente
con MyD88, o combinaciones de MyD88 con MAL o TRIF con TRAM.

La activación de los TLRs también activa el factor de transcripción NFkB y los factores regulatorios
para interferones (IRF), así como la familia de proteínas activadoras (AP-1) y las proteínas cinasas
activadas por mitógenos (MAPKs). NFkB y AP-1 inducen la expresión de citosinas proinflamatorias
y factores quimiotácticos. Factores regulatorios de interferones (IRF) como IRF3 y 7 inducen IFN I
(IFN alfa y beta), mientras que IRF5 induce citosinas proinflamatorias.

MyD88 tiene un “dominio de muerte”, que se activa una vez que los TLRs que usan MyD88 como
adaptador son activados. Recluta dos proteínas cinasas de serina-treonina: La cinasa asociada a
receptor IL-1 (IRAK) 4 y 1 a través de sus “dominios de muerte” respectivos. Este complejo entre
IRAK 4 y 1 tiene dos funciones, reclutar enzimas que produzcan un andamio de señalización que a
su vez reclutarán más moléculas que serán fosforiladas por IRAK 4 y 1. Para formar el andamio,
IRAK recluta al factor 6 asociado a receptor de factor necrótico tumoral (TRAF6), la cual actúa con
las ubiquitín ligasas E3, UBC13, y el cofactor Uve1A; formando un complejo llamado (TRIKA1). Se
forman cadenas de poliubiquitina que a su vez forman el andamio. El andamio recluta TAB1-2 y
TAK-1, las cuales son fosforiladas por IRAK y activan MAPKs para activar factores de transcripción
AP-1. La TAK-1 activada activa y fosforila el complejo de IkB cinasa (IKK o NEMO), compuesto
de IKK alfa, beta, y gamma. También se fosforila (y por ende inactiva) IkB (inhibidor de kB),
liberando NFkB al citoplasma y promoviendo la liberación de citosinas proinflamatorias. En el caso
de las infecciones virales, se activan los IRF en vez de los NFkB.

En el caso específico de TLR5, la flagelina monomérica (subunidad proteíca de los flagelos

bacterianos) es su ligando específico. Al unirse con flagelina, se inicia la dimerización de TLR5, que
usando a MyD88 como adaptador sigue el proceso descrito en el párrafo anterior para dar lugar a la
producción y liberación de NF-kB en el citoplasma y a la liberación de citosinas proinflamatorias.

En cuánto al TLR3, conocido también como clúster de diferenciación 283 (CD283); reconoce ARN
de doble cadena (dsARN) como su ligando. El dsARN es producido en el ciclo replicativo de los
virus, y llega a la célula por endocitosis de un virus o fagocitosis de células previamente infectadas
con un virus. Al unirse al dsARN por sus ECDs, se dimeriza, y usando TRIF como único adaptador
(a diferencia de otros TLR que usan MyD88 como adaptador), induce la activación de IRF3. TRIF
interacciona con la E3 ubiquitina ligasa TRAF3, que genera un andamio de poliubiquitina. Este
andamio recluta IKK épsilon, NEMO y TBK1, los cuales fosforilan a IRF3; promoviendo la
producción de IFN tipo 1 antivirales. Es diferente de otros TLRs porque no sigue la vía descrita
anteriormente para producir NFkB.

11.-¿Qué es el inflamasoma?: El inflamasoma es un oligómero multiproteico que generalmente

consiste de caspasa 1, PYCARD (CARD con dominio de Pirina), y a veces caspasa 5. El inflamasoma
promueve la maduración de IL-1Beta e IL-18 y puede dar lugar a piropoptosis (muerte celular
programada antiinflamatoria). Se encuentra en células mieloides, y es parte del sistema inmune
innato. La composición exacta del inflamasoma depende de quién activa la formación del mismo. El
inflamasoma puede formarse con el proceso de activación de NLRP3 (descrito en párrafos anteriores).
Cuando ya se tiene el agregado de NLRP3, unido a través de sus dominios LRR, los dominios de
pirina interactúan con PYCARD, y forman un filamento polimérico de PYCARD. Los dominios de
pirina y de CARD quedan separados. Los dominios CARD interactúan con la pro-caspasa 1, dando
lugar a caspasa 1. Caspasa 1 causa el procesamiento proteolítico para dar lugar a IL-1beta y IL-18 a
partir de pro-IL-1Beta y pro-IL-18.

NLRP1 también puede formar el inflamasoma con MDP, o el “factor letal” de B. anthracis. NLRP7
también puede formar el inflamasoma al entrar en contacto con lipopéptidos acetilados. Las proteínas
PYHIN también pueden estar involucradas en la formación del inflamasoma. Un inflamasoma no
canónico puede formarse con caspasa 11 y detectando LPS intracelulares.

Mutaciones de dominios NLR en NLRP2 o 3 también pueden activar inapropiadamente el

inflamasoma, y se piensa que los cristales de urato en el cuerpo también pueden activar el NLRP3 y
dar lugar al inflamasoma; causando gota.

12.- Haga una tabla como sigue:

Célula Imagen Imagen Numero/frecuenci Localización Algunos Funciones

microscopio microscopio a. Características anatómica receptores que
optico electrónico o marcadores expresa:
distintivos.

Neutrófilo 2-7*109 en sangre. Maduran en la Receptores de Fagocitar

40-80% de médula ósea. quimiocinas y microorganismo
leucocitos. 12- Migran a los quimioatrayentes s y destruirlos
15𝜇𝑚 diámetro, sitios de asociados a con enzimas
núcleo lobulado infección. proteínas G, degradativas,
conectado por receptores para detectar
cromatina, gránulos Fc de infección,
con enzimas, pocas anticuerpos, producir
mitocondrias y receptores de mediadores
ribosomas, SIN adhesión inflamatorios
retículo (selectinas e
endoplásmico, integrinas, TLRs,
tiempo de vida de receptores de
5-90 horas, lectinas tipo C.
amorfos si están
activados, receptor
fMLF guía a sitio
de infección.
Reclutados por
CXCL8.

Monocito 0.2-1*109 . 2-10% Desarrollo en Receptores de Fagocitar

de leucocitos. médula ósea y quimiocinas, microorganismo
Forma similar a movimiento CD14 en s, diferenciarse a
amibas, gránulos en circulación. monocitos macrófagos,
azorófilos, “clásicos”, CD14 volverse
diferenciables a y CD16 en monocitos
macrófagos al pasar monocitos inflamatorios
de circulación a “patrullero” C, para producir
tejido, Ly6C como receptor formil- citosinas
marcador, receptor metionil-leucil- inflamatorias.
fMLF guía a sitio fenilalanina También pueden
de infección Tienen (fMLF), NO aumentar # de
cadenas alfa expresan F4/80.
 integrinas como TLR-8. NLRP1. células
marcadores. CD11c dendríticas

Macrófag 0.5-1.5*109 . 8- Tejido CD14, CD40, Fagocitar

o 20% de leucocitos. adiposo, CD11b, CD64, “escombro”
Ciclo de vida más hígado, F4/80, MAC-1, celular,
largo, involucrados médula ósea, MAC-3, CD68, sustancias
en inflamación. nódulos TLR-1, TLR-2, foráneas,
Formas maduras de linfáticos, TLR-4, microorganismo
monocitos. Sus alvéolos receptores s, células
quimiocinas dirigen pulmonares, basurero, carcinógenas o
la migración de los tejido receptores de muertas.
neutrófilos. Tienen conectivo, glucanos, NLR, Presentar
un único núcleo piel, mucosa, receptores de antígenos para
granulado. 20 𝜇𝑚 SNC, manosa. linfocitos,
de diámetro. placenta, liberar citosinas
Pleomorfos, donde riñónes, inflamatorias
su forma afecta su huesos, (M1), especies
función y estado granulomas, reactivas de O2,
fisiológico. cavidad reparación de
Secretan IL-18, peritoneal. tejidos (M2).
TNF alfa, IL-6, Liberación de
CXCL8, y IL-12. factores de
crecimiento y
citosinas en
heridas.

Célula 7-10*109 . 0.42% Desarrollo en TLR 2 y 4 en Producen

dendrítica de leucocitos. médula ósea, células citosinas
Membranas activación en dendríticas mediadoras,
estiradas. Un único sitios de convencionales, fagocitosis en
núcleo. Presentes infección y TLR7 y TLR9 en etapa inmadura,
en tejidos y nódulos plasmacitoides, presentación de
circulación. linfáticos, receptores MHC antígenos para
Ayudan a presentes en I y II. BDCA 2-4 linfocitos T y
maduración de circulación en diferentes los activan,
linfocitos en tipos de células macropinocitosi
nódulos linfáticos. dendríticas. s, producir
Se parecen a moléculas
células plasmáticas, coestimuladoras,
o mieloides. reconocer
Producen IL-12 o PAMPs con
IFN-alfa. PRRs.

Basófilo 0.02-0.1*109 . 1- Se originan y TLR-1, 2, y 6. Responsables de

2% de leucocitos. maduran en la Receptores para reacciones
Tienen gránulos médula ósea. IgE (Fcépsilon). inflamatorias,
con enzimas y Circulan en CD200 inhibe a alergias agudas
proteínas tóxicas. sangre en su basófilos. y crónicas
Importantes contra forma madura. (anafilaxis y
parásitos, y asma).
relacionados a Fagocitan
alergias. microorganismo
Reclutados por s, producen
mucosa, y CXCL8. histaminas y
Leucocitos más serotonina.
grandes. Median
Susceptibles a reacciones de
teñirse con tintes hipersensibilida
básicos. Vida de 2 d inmune.
semanas. Producen También son
 IL-4 al encontrarse importantes en
con quitina. activación de
Tamaño de 10-12 eosinófilos.
𝜇𝑚.

Eosinófilo 0.02-0.5*109 . 6% Se producen y TLR-1,2, 4, 6, 7, Eliminación de

de leucocitos. maduran en la 9, 10. MD-2 y parásitos
Tienen gránulos médula ósea. CD14. Receptor cubiertos de
con enzimas y Presentes en FcÉpsilon para anticuerpos.
proteínas tóxicas. bulbo IgE. Migran a sitios
Importantes contra raquídeo, de infección.
parásitos, y corteza Producen
relacionados a cerebral, timo, especies
alergias. Producen tracto reactivas de O2,
IL-4 al encontrarse gastrointestina mediadores
con quitina. l, ovarios, lipídicos,
Reclutados por útero, y elastasa, TGF
mucosas. Diámetro nódulos beta, VEGF, IL
de 12-15 𝜇𝑚. linfáticos. Son 1,2,4,5,6,8,13 y
Sobreviven 8-12 atraídos por TNF-alfa.
días. Núcleo bi- CCL11, 24, 6. Mediación de
lobulado, aumentan reacciones
en enfermedades alérgicas.
parasitarias.
Atraídas por CCL5.
Activados y
atraídos por IL-5.
Afinidad por
colorantes acídicos.

Célula Activadas por IL- Se diferencían No expresan Formar poros en

NK 12. Linfocito en médula TCR , CDE o células
citotóxico. 0.08- ósea. Maduran Inmunoglobulina marcadas, para
0.43*106 . 1-6% de ahí mismo, así s. Expresan luego inducir
leucocitos. como nódulos CD16, 56. Ly49, apoptosis por
Respuesta rápida (3 linfáticos, NCR granzimas,
días) contra bazo, y timo. (citotoxicidad), liberación de
infección y Entran a CD94 (NKG2). moléculas
tumores. circulación. KIRs, ILT, y antimicrobianas.
Reconocen células Ly49 (isoforma) CD16, IL-12,
sin necesidad de son receptores 15, 18 y 2 las
MHC. Gránulos inhibitorios. activan.
con perforinas y Contención de
granzimas. infecciones
virales.
Secreción de
IFN gamma y
TNF alfa.
Activar
macrófagos.
Reducir
autoinmunidad
en embarazo.

13.- De cada una de las células de la tabla anterior, haga un resumen de máximo 4 renglones,
mencionando como participa cada tipo celular en los mecanismos de defensa ante infecciones.
Neutrófilos: Receptor fMLF los guía a sitio de infección. Reclutados por CXCL8 durante
inflamación para migrar a los tejidos infectados usando receptores de quimiocinas y quimioatrayentes
asociados a proteínas G. Fagocitan microorganismos y los destruyen con enzimas degradativas.
También producen mediadores inflamatorios.

Monocitos: Al llegar a tejidos infectados, se diferencian a macrófagos. Receptor fMLF, así como
CD14 y CD16 guían a sitio de infección. Fagocitan microorganismos, se diferencian a macrófagos
para fagocitar más y activar inmunidad adaptativa, se diferencian a monocitos inflamatorios para
producir citosinas inflamatorias. También pueden aumentar # de células dendríticas.

Macrófagos: Son monocitos maduros, con quimiocinas que dirigen la migración de neutrófilos.
Fagocitan “escombro” celular, sustancias foráneas, microorganismos, células carcinógenas o muertas.
Presentan antígenos para linfocitos, liberan citosinas inflamatorias (M1), especies reactivas de O2,
reparan tejidos (M2). Liberan de factores de crecimiento y citosinas en tejidos dañados.

Célula dendrítica: Ayudan a maduración de linfocitos en nódulos linfáticos, se activan en sitios de

infección y nódulos linfáticos. Producen citosinas mediadoras, fagocitosis en etapa inmadura,
presentan antígenos para linfocitos T y los activan, hacen macropinocitosis, producen moléculas
coestimuladoras, reconocen PAMPs con PRRs.

Basófilos: Reclutados por mucosa, y CXCL8. Responsables de reacciones inflamatorias, alergias

agudas y crónicas (anafilaxis y asma). Fagocitan microorganismos, producen histaminas y serotonina.
Median reacciones de hipersensibilidad inmune. También son importantes en activación de
eosinófilos. Son importantes para lidiar contra infecciones parasitarias.

Eosinófilo: Atraídos por CCL5 y IL-5 (IL-5 también activa Eosinófilos) hacia sitios de infección.
Eliminan parásitos cubiertos de anticuerpos usando IgE. Producen especies reactivas de O2,
mediadores lipídicos, elastasa, TGF beta, VEGF, IL 1,2,4,5,6,8,13 y TNF-alfa. Están involucrados en
la mediación de reacciones alérgicas.

Célula NK: Reconocen células sin necesidad de MHC. Forman poros en células marcadas, para
luego inducir apoptosis por granzimas, liberan moléculas antimicrobianas. CD16, IL-12, 15, 18 y 2
las activan. Contienen las infecciones virales. Secretan IFN gamma y TNF alfa. Activan macrófagos.
Reducen autoinmunidad en embarazo.

14. ¿Cuál es la función distintiva de las células dendríticas?: La función distintiva de las células
dendríticas es la activación de la respuesta inmune primaria en linfocitos T naïve. Son las únicas
células presentadoras de antígeno que son capaces de activar a los linfocitos T. Esto se lleva a cabo
no solamente presentando el antígeno para el TCR, sino también presentando moléculas de
coestimulación (B7.1 y B7.2). Las células dendríticas foliculares pueden mantener memoria inmune
en conjunto con los linfocitos B.

15. Se considera que utilizando las células dendríticas, se podrían diseñar o implementar
estrategias terapéuticas para muchas enfermedades, como enfermedades autoinmunes, o
cáncer. Explique cómo: Las células dendríticas tolerogénicas (tolDC) inducen y mantienen la
tolerancia central y periférica en el cuerpo. Mantienen tolerancia inmune induciendo anergia o
apoptosis de linfocitos T que reaccionan contra antígenos propios. Por ende, se ha pensando en usar
las tolDCs como vacunas terapéuticas que puedan establecer la tolerancia antígeno específica en un
desorden autoinmune. Las principales complicaciones para esta estrategia es la elección de antígenos
adecuado, la falta de estandarización en procesos de generación de células dendríticas y en regímenes
de administración, entre otros.

Las células dendríticas han sido usadas desde los 90’s en terapias para crear inmunidad antitumoral.
Las respuestas de los pacientes han sido decepcionantes, con menos de un 15% de respuesta en los
tumores. La estrategia general que se ha tomado, es aprovechar la capacidad de las células dendríticas
para dirigir a linfocitos T citotóxicos, y células NK, convirtiéndolas en efectores antitumorales.
Usando las células dendríticas, se aumenta la respuesta efectora inmune aumentando las citosinas
asociadas a linfopenia, lo cual a su vez retrasa la inmunosupresión. Las células NK, las MDSC, las
CTL, y las Treg, se dirigen a los tumores para reducir la masa de los mismos, causando también
muerte celular inmunogénica. Esta aplicación está limitada a pacientes con enfermedad mínima
residual (números reducidos de células cancerígenas en la médula ósea como resultado de tratamiento
o remisión), o a pacientes que están en etapas tempranas del cáncer. Esta estrategia debe combinarse
con quimioterapia, radioterapia, y terapia hormonal para que realmente sea efectiva.

16. ¿Por que se dió el nombre de “asesinas naturales” a estas células (NK)? Explique en qué se
diferencia la citotoxicidad mediada por células NK a la citotoxicidad mediada por los linfocitos
T citotóxicos? Se les nombró de esa forma porque la noción inicial indicaba que no requieren
activación alguna para matar células a las que les falte marcadores “propios” de la clase MHC.

Los linfocitos efectores citotóxicos usan perforinas y granzimas para poder destruir a las células
infectadas. La perforina crea poros en membranas celulares, la granzima se une a proteínas del ADN
y causa el rompimiento de la doble cadena, la granzima B activa la molécula apoptótica BID. También
hacen uso de los ligandos Fas, los cuales causan la activación de las FADD, las caspasas, y la
apoptosis de la célula con ligando Fas. También hay ligandos inductores de apoptosis ligados a TNF,
los cuales pueden matar a la célula con receptor TRAIL. Los linfocitos T citotóxicos producen
citocinas inflamatorias como IFN gamma y TNF. Expresan CD8 para interaccionar con antígenos en
MHC I, presentados en células infectadas.

Por otra parte, las células NK se dividen en dos subtipos generales. Las células NK CD56bright con
CD16dim KIR +/-, son el subtipo más predominante, producen citosinas (IL-15, 12 y 18) para
desarrollar más células NK, promover su activación, su citotoxicidad, y la producción de IFN-gamma.
Las células NK CD56dim CD16bright KIR+ son el subtipo de más citotóxico. Ningún subtipo
requiere pre-activación, pero su actividad se incrementa con citocinas. En ambos subtipos, CD16 se
liga con IgG y promueve la citotoxicidad dependiente de anticuerpos, CD56 es una molécula de
adhesión. El reconocimiento de células infectadas con células NK depende de la presencia de MHC
I, pero también de la activación de los receptores de activación con moléculas virales, proteínas
relacionadas al estrés, y motivos activadores de inmunotirosina. Las células NK también hacen uso
de perforina, y granzimas excretadas por exocitosis para matar a las célula. Estas granzimas y
perforinas también pueden activar caspasas que promueven la apoptosis. Otra vía incluye la
activación de receptores Fas y CD95 que inducen apoptosis por caspasas.

Ambos tipos de células tienen vías de citotoxicidad relativamente similares y que hacen uso de las
mismas moléculas, por lo que diferencias en citotoxicidad entre las células NK y los linfocitos T
citotóxicos yacen en sus receptores, ligandos, y la acción tomada en ausencia o presencia de MHC
clase I. Las células NK tienen receptores numerosos, a diferencia de los linfocitos T citotóxicos; que
solo tienen el TCR CD8. Los ligandos en células NK son los MHC clase I, así como MICA/B,
complejos inmunes, entre muchos otros; mientras que los linfocitos T citotóxicos solamente
reconocen MHC clase I. Si no hay MHC clase I presente en una célula, la célula NK activa la
citotoxicidad; pero el linfocito T citotóxico solamente no lo reconoce. La presencia de MHC I inhibe
a las células NK, mientras que hace que los linfocitos T citotóxicos procedan a destruir a la célula.

17. ¿Qué es el sistema del complemento? El sistema del complemento es un componente del sistema
inmune compuesto de varias proteínas en circulación que apoya a los anticuerpos y células fagocíticas
a eliminar microorganismos, células dañadas, o muertas promoviendo la respuesta inflamatoria y
formando el MAC (complejo de ataque membranal).

18. Existen tres vías de activación del complemento. Explique y haga un esquema o un diagrama
de los primeros pasos de cada una de ellas hasta la formación de la convertasa de C3, en que
las tres vías convergen.

-Complemento (vía clásica): Puede ser activado por IgM o IgG. Primero se une un complejo
antígeno-anticuerpo con C1q y forma el complejo C1; el cual es una combinación de una molécula
de C1q con dos moléculas de C1r y dos de C1s. C1r generan C1s esterasa el cual recluta a C4 y C2 y
los segmenta (C4a y C4b y C2a y C2b). C4b se une a superficie de patógeno y se une con C2b para
formar la C3 convertasa. Este complejo separa a C3 en C3b y C3a. C3b se junta con C3 convertasa
para dar lugar a la C5 convertasa (C4b2b3b). C5 convertasa segmenta C5 en C5a y C5b. C5b se une
a C5 convertasa, para dar lugar a C4b2b3b5b; el cual recluta C6, y C7 para formar C42b3b5b67.
C4b2b3b (C5 convertasa) es segmentado y sirve como agente quimiotáctico para PMN; dejando 5b67
como el otro fragmento. 5b57 recluta a C8 y C9, para formar el MAC.

-Complemento (Vía alterna): Esta vía opsoniza y mata a los patógenos. Se activa cuanto la proteína
C3b se une directamente un microorganismo, o cuando hay materiales foráneos o tejido dañado. Se
da la hidrólisis de C3, lo que da 3a y C3b. Se forma C3Bb con la unión del factor B, pero el factor D,
catalizado por Mg2+ se une para sacar a Ba; dando lugar a C3bBb. La properdina también se une,
dando C3bPBb, conocido como la C3 convertasa para la vía alterna; la cual sigue separando C3 en
C3a y C3b. Se forman cadenas de C3b en el complejo, lo cual origina la C(3b)nPBb; la C5 Convertasa.
C5 convertasa separa C5 en C5a y C5b. C5b se une a C5 convertasa, y en conjunto con C6 y C7 da
origen a C(3b),PBb5b67. Este complejo se separa en C5b67, el cual recluta a C8 y C9 para formar el
MAC.

-Complemento (Vía de las lectina): MBL o ficolina se une a manosa en la superficie de

microorganismo. Varias moléculas de MBL forman MASP1-3. Los MASPs son similares a C1r y
C1s de la vía clásica. MASP1 y 2 segmentan C4 y C2 para dar C4a, C4b, C2a y C2b. C4b tiende a
unirse a membranas celulares bacterianas. Si no lo hace, será inactivado. Se combina con C2b para
formar C3 convertasa (C4b2b) en la superficie del patógeno, a diferencia de la C3 convertasa de la
vía alterna (C3bBb). C4a degranula mastocitos y basófilos, mientras que C2b aumenta la
permeabilidad vascular. C3 convertasa segmenta C3 en C3a C3b. C3b se une con C3 convertasa para
dar lugar a C4b2b3b (C5 convertasa), la cual segmenta C5 en C5a y C5b para dar C4b2b3b5b. Este
complejo recluta a C6 y C7 para dar lugar a C42b3b5b67, el cual se separa y recluta a C8 y 9 con su
segmento 5b67 (mientras que el segmento C4b2b3b sirve de quimiotáctico) para formar el MAC.

19.- Haga un esquema de los pasos desde la formación de la convertasa de C3 a la formación

del complejo de ataque a membrana.

20.- Al activarse C3 y formarse la C3 convertasa, la liberación de fragmentos C3b pueden

conducir a la formación de otra nueva C3 convertasa, y asi suscesivmente, hasta que se
terminara todo el C3 disponible. ¿Como se regula que la activación del complemento no prosiga
indefinidamente?: Cuando C3 es abundante en plasma, está siendo segmentado continuamente para
dar lugar a C3b. Una hidrólisis espontánea del enlace tioéster en C3 da C3(H2O), que permite unirse
al Factor B. Cuando esto ocurre, una proteasa llamada Factor D segmenta factor B en Ba y Bb para
formar el complejo C3(H2O)Bb. Este complejo puede segmentar todavía más C3 en C3b y a. Una
porción del C3b es inactivado por hidrólisis, mientras que otras porciones se unen a superficies
celulares. Estas porciones unidas se unen al factor B, para que luego el factor D vuelva a segmentar
el factor B en Ba y Bb, pero como ahora C3b estaba en una superficie celular; ya no se forma
C3(H2O)Bb, sino C3bBb (la C3 convertasa de la vía alterna). Todo este proceso es denominado el
ciclo de auto-amplificación de la vía alterna del complemento, el cual tiene un impacto directo en
todas las demás vías de activación. Si este ciclo se repite, la C3bBb seguirá produciendo moléculas
de C3b y a, las cuales además de poder opsonizar patógenos; podrán servir para activar las vías
clásicas y de lectina.

C3 es la proteína más abundante del complemento (1.2 mg/mL), pero aún así debe de haber
mecanismos regulatorios para evitar problemas como que el complemento ataque células propias o
que consuma por completo alguna de sus proteínas. La hidrolización de C3b, por ejemplo es una
forma excelente de asegurar que los únicos C3b que continúen con la formación del complemento;
sean aquellos unidos a superficies celulares.

También hay una serie de proteínas controladoras del complemento que regulan ciertas actividades
del mismo. En la vía clásica, C4b2b, (C3 Convertasa Clásica) se une con DAF, C4BP y CR1 para
disociar C2b del complejo, o C4d también puede ser disociado con proteasa I. El factor I (una serina
proteasa) puede convertir C3b en su forma inactiva (iC3b) cuando C3b está unido a proteínas que son
cofactores. Estos cofactores son CR1 y MCP; y están presentes en células hospederas únicamente.
Los microorganismos no tienen estos cofactores CR1 y MCP, por lo que C3b no es inactivado cuando
se unen a sus superficies y no se evita la formación del MAC. C4b también es inactivado al unirse a
CR1 y MCP. En el plasma, C4BP es un cofactor unido a C4b, y C3b está unido al factor H. El factor
H compite con el factor B. Si el factor B se une a C3b, se continúa formando C3bBb, pero si se une
el factor H (lo cual ocurre en células del hospedero), C3b se cataliza a iC3b.

Es con esta serie de mecanismos, que se puede regular el ciclo de auto-amplificación, evitando que
se termine el suministro de C3.

21. ¿Cuáles son los efectos de la activación del sistema del complemento que participan en la
defensa ante infecciones? Describa cada uno, que factores o fragmentos participan y que
actividad desarrollan?

La activación del complemento lleva a la liberación de diferentes mecanismos que protegen al

hospedero contra patógenos. Naturalmente, la formación del MAC es el efecto más importante. Al
formarse el MAC por cualquiera de las tres vías, se forman poros en la superficie de los patógenos y
estos mueren al perder fragmentos de su citoplasma a través de ése poro. Adicionalmente, hay otros
efectos directos de la activación del complemento que participan para defender al hospedero.

C5a, C3a y C4a son mediadores peptídicos de la inflamación. Al ser liberados durante la activación
del complemento, promueven una respuesta inflamatoria; lo que a su vez atrae otras células del
sistema inmune y dificulta el progreso de la infección. C3b y C4b pueden unirse a la superficie de
patógenos y causar opsonización de los mismos; lo que implica la atracción de macrófagos para que
fagociten al microorganismo cubierto de C3b o C4b.
22.- ¿Como se evita que las células propias sean dañadas por la activación del complemento?
Cuando C3b se une a células del hospedero, se activan las proteínas reguladoras del complemento
discutidas en la pregunta 20. Estas incluyen ejemplos como el receptor de complemento 1 (CR1) o el
factor acelerador de decaimiento (DAF) los cuales compiten con el factor B cuando intenta unirse
con C3b en la superficie celular; pudiendo también desplazar a Bb cuando ya se ha formado la C3
convertasa de la vía alterna. El factor I también es capaz de inactivar a C3b cuando está unida con
factores CR1 o el cofactor de proteólisis membranal (MCP); presentes únicamente en células
hospederas y no en patógenos invasores. El factor H también compite con el factor B cuando C3b
está unido a CR1 en células del hospedero, evitando la formación de C3 convertasa. Todas estas
proteínas reguladoras son capaces de evitar que las células propias sean dañadas por el sistema del
complemento.

Haciendo un contraste, la Properdina (factor P) sirve para estabilizar la C3 convertasa en patógenos.

23. Hay varios receptores para factores o fragmentos del complemento. Mencione las funciones
de CR1, CR2, CR3 y CR4. ¿Que reconocen? ¿Que células los expresan? ¿Que función median?

CR1 (CD35) es un receptor capaz de reconocer C3b y C4b. se encuentra en la superficie de eritrocitos,
leucocitos, podocitos, y células dendríticas foliculares. CR1 puede actuar como un cofactor para
regular el complemento, sirviendo para inactivar C3b cuando éste está unido a CR1 con ayuda de
proteínas reguladoras del complemento como el factor H, o simplemente compitiendo con el factor
B cuando intenta unirse a C3b. La expresión de CR1 se ve afectada en pacientes con Lupus
Eritomatoso.

CR2 (CD21) es un receptor capaz de reconocer a iC3b (la forma inactiva de C3b), C3dg y C3d
(fragmentos inactivos de C3b). Se encuentra en la superficie de linfocitos B maduros, células
dendríticas foliculares y células epiteliales. Al unirse con CD19 y CD81, forma el complejo co-
receptor de linfocitos B, el cual aumenta la sensibilidad de los linfocitos B hacia un antígeno particular
exponencialmente. CR2 se une a los antígenos a través de C3d, iC3b, o C3dg.

CR3 (unión de CD11b y CD18, las cuales también se denominan integrinas alfaM y beta2;
respectivamente) se encuentran en la superficie de los macrófagos, células NK y granulocitos en
general (especialmente los neutrófilos); y se unen principalmente a iC3b y C4b y a ICAM-1. CR3
también es un PRR capaz de reconocer PAMPs en bacterias patógenas. Cuando iC3b se une a CR3,
usualmente lo hace en la superficie de células extrañas; causando que el macrófago fagocite a la célula
que tiene pegado el iC3b.

CR4 (unión de CD11c y CD18) es un receptor encontrado mayormente en la membrana de

macrófagos embebidos en tejidos, pero también en neutrófilos. Al igual que CR3, se unen a iC3b,
C4b, y a ICAM-1, y también es un PRR que reconoce PAMPs. El efecto de la unión también es el
mismo, causando la fagocitación de la célula con iC3b en su superficie.

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